RDF 14 2 Antocianos
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Antocianos: su
potencial en la
prevención de
enfermedades
neurodegenerativas
FIGURA 1. Mirtilo (Vaccinium myrtillus). Foto: B. Vanaclocha.
Palabras clave
Antocianos, antocianósidos, antocianinas, enfermedades neurodege-
nerativas, farmacocinética.
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tudios en los que se utilizan antocianinas o antocianidinas Las antocianidinas más abundantes en la naturaleza son
aisladas, pues aunque existen numerosas investigaciones cianidina, pelargonidina, malvidina, delfinidina, peonidina
realizadas con diferentes extractos o zumos de plantas, y petunidina (FIGURA 2). Se ha comprobado que la colo-
presumiblemente ricos en estos compuestos, no es posible ración depende del tipo de sustituyentes incluidos en el
atribuirles una acción farmacológica concreta al ser mez- anillo B. El color es más intenso a medida que aumenta el
clas complejas, por lo general muy ricas en otros compues- número de grupos hidroxilo libres, disminuyendo cuando
tos con actividades similares.
éstos se encuentran metilados (6).
Características químicas de los antocianos Estos compuestos fenólicos son susceptibles de oxidarse
Los antocianos son pigmentos que se encuentran en di- dando lugar a un radical fenoxi, estabilizado por la posi-
ferentes concentraciones en casi todas las angiospermas, bilidad de resonancia, lo que le confiere propiedades an-
excepto en algunas familias del orden Caryophyllales. Son tioxidantes y captadoras de radicales libres, así como de
sustancias coloreadas que proporcionan coloración roja, protección a los tejidos frente a la peroxidación lipídica (6).
azul, malva, rosa, púrpura o violeta a la mayor parte de fru-
tos y flores. También pueden encontrarse ocasionalmente Actividades farmacológicas
en brácteas (Bromeliáceas), hojas (Coleus spp.), peciolos Son numerosas las actividades farmacológicas atribuidas
(rapóntico), raíces (rábanos) o bulbos (cebolla roja). Sus a los antocianos, sin embargo, hasta finales del siglo XX,
funciones fisiológicas en los vegetales podrían estar rela- sus principales indicaciones terapéuticas se limitaban al
cionadas con un mecanismo de defensa para protegerse
tratamiento de síntomas ligados a la fragilidad capilar-ve-
de la luz ultravioleta (hojas) o con la atracción de insectos
nosa, ya que disminuyen la permeabilidad de los capilares
polinizadores en el caso de las flores.
y aumentan su resistencia. También, algunos extractos con
Son inestables en medio neutro y alcalino, en presencia de
alto contenido en antocianos, se han utilizado tradicional-
oxígeno, a temperaturas elevadas y tras su exposición a
mente por sus propiedades beneficiosas en el manteni-
luz UV. En forma de heterósidos son solubles en agua y en
miento de la visión (7).
alcoholes, no así la mayoría de sus geninas. En disolución,
se encuentran en equilibrio cuatro formas: catión flavilio,
base quinoidal, base hemiacetal y chalcona. La cantidad
de cada una de estas formas en equilibrio depende del pH
y de la estructura de la antocianidina. En la naturaleza, las
antocianidinas a pH <2 se presentan en forma de catión
flavilio, característica única de estos compuestos que de-
termina su absorción, metabolismo, biodisponibilidad y por
tanto su acción biológica.
Las antocianidinas, por lo general, establecen una unión
heterosídica mediante el hidroxilo dispuesto sobre el C-3
del anillo C (FIGURA 2). No obstante, en casos especiales,
dicha unión se realiza sobre los hidroxilos situados en C-5 o Compuesto R1 R2
C-7 del anillo A. También se han observado glicosidaciones Cianidina OH H
en las posiciones 3´, 4´ y 5´ del anillo B. Los azúcares mas
Pelargonidina H H
frecuentes son glucosa, ramnosa, arabinosa, galactosa y
xilosa, en forma de mono u oligosacáridos, principalmente Malvidina OCH3 OCH3
di- y trisacáridos. Estos azúcares pueden estar también aci- Delfinidina OH OH
lados con un gran rango de ácidos aromáticos o alifáticos,
Peonidina OCH3 H
aunque lo mas frecuente es la acilación por ácidos cinámi-
cos. La gran variabilidad de sustituyentes puede dar lugar a Petunidina OH OCH3
más de 600 antocianinas naturales diferentes cuyos pesos
moleculares pueden variar entre 400 y 1.200 (5). FIGURA 2. Estructura de las principales antocianidinas.
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Actualmente en España, los antocianos aislados no se in- de picor y quemazón debidas a hemorroides, y para mejorar
cluyen en ningún tipo de medicamento. Lo que si se em- la fragilidad capilar cutánea.
plean son plantas medicinales y extractos obtenidos de Según diferentes autores, una gran parte de las activida-
ellas que tienen en su composición estos compuestos. Es des farmacológicas descritas hasta el momento para los
el caso por ejemplo del arándano (Vaccinium myrtillus L.), antocianósidos podrían estar relacionadas con sus propie-
cuyos frutos maduros y frescos, que según la Real Farma-
dades antioxidantes y antiinflamatorias (14-16).
copea Española deben contener como mínimo un 0, 3%
de antocianinas expresadas en cianidina-3-glucósido, se Actividad neuroprotectora
utilizan para la obtención de extractos ricos en antocianó- Como ya se ha comentado, la neurodegeneración parece
sidos indicados en insuficiencia venosa, hemorroides, vari- estar provocada por eventos multifactoriales que incluyen,
ces, flebitis y fragilidad capilar. También con un contenido el estrés oxidativo, la excitotoxicidad, la neuroinflamación,
abundante de antocianósidos se encuentran los brotes y los incrementos en hierro y/o el agotamiento de antioxi-
frutos de grosellero negro (Ribes nigum L.), indicados en dantes endógenos. Un estado de estrés oxidativo causa en
problemas asociados con la insuficiencia venosa (8). Tanto la célula efectos tóxicos por oxidación de lípidos, proteí-
a los frutos de Vaccinium myrtillus L. como a los de Ribes nas, carbohidratos y nucleótidos, lo cual produce acumu-
nigrum L. se les atribuyen tradicionalmente efectos bene- lación de agregados intracelulares, disfunción mitocon-
ficiosos para el tratamiento de alteraciones oculares como drial, excitotoxicidad y apoptosis (1). Estos eventos hacen
retinitis pigmentaria, retinopatías sean o no de origen dia- totalmente vulnerable al sistema nervioso central (SNC) y
bético, miopía y glaucoma. Tras la realización de diferentes
conllevan un inevitable deterioro funcional.
estudios experimentales y ensayos clínicos en humanos,
se podría decir que los antocianósidos de ambas especies Todos los tejidos del organismo sufren daño oxidativo, pero
reducen la fatiga ocular, mejoran la adaptación a la oscuri- el cerebro es especialmente sensible a este daño debido a
dad y la visión nocturna, restauran la agudeza visual tras la una serie de circunstancias:
exposición a luz intensa y mejoran el flujo sanguíneo en la - Su alto consumo de oxígeno (elevado consumo de ATP
retina en casos de glaucoma (6, 9, 10). por las neuronas).
En la actualidad, la Agencia Europea del Medicamento - Gran consumo de glutamato como neurotransmisor.
(EMA) solo ha aprobado el uso tradicional de la hoja de Cuando el neurotransmisor glutamato se encuentra en
grosellero negro (Ribes nigrum), ricas en flavonoides y alta concentración en el cerebro, puede provocar la muer-
ácidos hidroxicinámicos, para el tratamiento de dolores te celular por excitotoxicidad. Este proceso está mediado
articulares leves y para favorecer el flujo urinario en al- por receptores de glutamato del tipo N-metil-D-aspartato
teraciones urinarias también leves (11). Por el contrario, la (NMDA) que son capaces de permitir un aumento en la
Agencia Europea de Seguridad Alimentaria (EFSA) (12) no ha afluencia de iones calcio, dando lugar a un proceso neu-
admitido la alegación de salud relacionada con la mejora rodegenerativo en las neuronas con hiperactivación de
de la adaptación visual a la oscuridad para los antociani- la fosfolipasa A2, de la actividad de la calpaína y de la
nas de Ribes nigrum (delfinidina-3-rutinósido, delfinidina- actividad óxido nítrico sintasa neuronal (nNOS). Como
3-glucósido, cianidina-3-rutinósido y cianidina-3-glucósi-
consecuencia de todo ello, se produce un incremento en
do), debido a una insuficiente constatación científica de
la liberación de óxido nítrico (NO), peroxidación de ácidos
sus efectos en el hombre.
grasos y un aumento de la proteólisis.
Además del grosellero negro, la EMA (13) ha aprobado el
- Además, este aumento del glutamato y la activación de
uso bien establecido del extracto seco de la hoja de vid
receptores NMDA implica la producción de especies re-
(Vitis vinífera L.) por vía oral, para el tratamiento de la in-
activas de oxígeno (ROS) mediada por NADPH-oxidasa
suficiencia venosa caracterizada por la presencia de venas
varicosas, dolor, cansancio, picor, hinchazón, sensación de
(17)
. Los ROS liberados actúan sobre diferentes proteínci-
pesadez y tensión y calambres en las pantorrillas. También nasas activadas por mitógenos (MAPKs), favoreciendo la
ha aprobado el uso tradicional por vía oral o en aplicación apoptosis e induciendo inflamación (18).
tópica para aliviar los síntomas relacionados con alteracio- - Muchos de los neurotransmisores son moléculas au-
nes menores de la circulación venosa, mejorar la sensación tooxidables.
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- Las defensas antioxidantes en el cerebro son más bien proteína p-38 y por tanto a la inducción del iNOS, lo cual
modestas. sugiere que existe una interacción entre vías de señaliza-
- El hierro almacenado en diferentes áreas cerebrales, ción, factores de transcripción y producción de citocinas en
aunque en concentración elevada, se encuentra en forma la respuesta inflamatoria del sistema nervioso central (20).
de ferritina lo cual limita su capacidad para catalizar el Estudios realizados en cultivos celulares de astrocitos y
daño oxidativo. microglía estimulados por lipopolisacáridos (LPS), indican
- Las membranas cerebrales contienen una gran cantidad que algunos polifenoles como quercetina, catequina y ga-
de ácidos grasos poliinsaturados que son moléculas ex- lato de epigalocatequina (EGCG) son capaces de bloquear
tremadamente sensibles a la oxidación. Su peroxidación la respuesta inflamatoria al inhibir la iNOS y la expresión
de la ciclooxigenasa 2 (COX-2), inhibiendo la producción
inicia un deterioro acumulativo de sus funciones: dismi-
de NO, la liberación de citocinas proinflamatorias y la ge-
nución en la fluidez, reducción en el potencial electro-
neración de ROS. Parece ser que los flavonoides podrían
químico y aumento de la permeabilidad de la membrana
manifestar estos efectos a través de la modulación directa
para diferentes iones, entre los que destaca el Ca2+. Como
de las vías de señalización de las cinasas dependientes de
ya se ha comentado, el aumento en la concentración de
proteínas y de lípidos. Así por ejemplo, se ha comprobado
Ca2+ intracelular por periodos prolongados de tiempo ac-
que inhiben las cascadas de señalización de las MAPKs
tiva proteasas, lipasas, endonucleasas y especialmente
como la proteína p38 y las ERK 1 y 2, las cuales regulan,
la nNOS, responsable de sintetizar el NO, molécula im-
en células gliales estimuladas, la expresión de iNOS y de
portante para el progreso del estrés oxidativo que causa
TNFα (21).
degeneración neuronal.
También se han realizado algunos estudios sobre los efec-
- Algunas de las células que constituyen la microglía son
tos neuroprotectores de los antocianos tanto in vivo como
células tipo macrófagos, capaces de producir O2- y H2O2 y
in vitro, no obstante, como ya se ha comentado, en la ma-
en algunos casos NO. Cuando se activan tienen la capa- yoría de las investigaciones, se han empleado extractos
cidad además de segregar citocinas proinflamatorias. de composición química compleja, siendo muy escasos
- Finalmente los ROS reaccionan con intermediarios del los trabajos en los que se utilizan antocianos aislados. En
ciclo del citocromo P450 de ciertas regiones cerebrales, cuanto a los efectos inducidos en el hombre, solamente
generando peróxido de hidrógeno y anión superóxido (19). se han publicado algunos trabajos de investigación clínica
Por tanto, los procesos inflamatorios también desempe- en los que se han empleado extractos de frutos, zumos o
ñan un papel crucial en el desarrollo de las enfermedades plantas medicinales ricos en estos compuestos.
neurodegenerativas. Se ha demostrado que la activación Se comentan a continuación los más relevantes.
de las células gliales (astrocitos y microglía) conduce a la Ensayos in vitro:
liberación prolongada de citocinas proinflamatorias y otros
En un estudio realizado con células de neuroblastoma hu-
mediadores de la inflamación (IL-1β, TGF-β, TNF-α, IFN-γ
mano se ha evaluado el efecto neuroprotector frente al
y prostaglandinas), que pueden contribuir a la activación
estrés oxidativo inducido por peróxido de hidrógeno de una
progresiva de la apoptosis y provocar la muerte de las neu-
mezcla de antocianinas aisladas y purificadas de la testa
ronas. Su liberación desencadena una cascada de eventos
de semillas de soja (Glycine max (L.) Merr., cv Cheongja) (22).
moleculares en la propia glía y también en las neuronas,
Se evaluó además el posible efecto neuroprotector frente
activando la respuesta inflamatoria así como los mecanis- al estrés oxidativo de los ácidos siálicos libres celulares
mos para la producción de ROS. liberados por glicoproteínas o gangliósidos, así como la
Sin embargo, los mecanismos no son sencillos, ya que por posible relación entre los efectos de éstos y las antociani-
ejemplo la IL-1β, agente proinflamatorio que induce la nas. Los resultados demostraron que la mezcla de antocia-
expresión de iNOS y la producción de NO mediada por la ninas (delfinidina 3-O-glucósido, cianidina 3-O-glucósido
activación de la cinasa regulada por señales extracelulares y petunidina 3-O-glucósido) es capaz de disminuir el daño
(ERK) y por el factor nuclear kappa-B (NF-κB), puede tanto oxidativo inducido por peróxido de hidrógeno de una forma
contribuir como limitar la neurotoxicidad (1). Hay que tener concentración dependiente, así como disminuir la gene-
en cuenta que el NF-κB responde a la señalización de la ración intracelular de radicales libres. Para identificar su
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Por otra parte, teniendo en cuenta que la administración ciego, controlado con placebo, con voluntarios sanos ma-
de etanol induce un incremento drástico en la expresión yores de 50 años alimentados con zumo de arándano rojo
de la proteína p47-phox, que actúa como reguladora de durante seis semanas, se observó que no había una corre-
la actividad de uno de los enzimas que participan la libe- lación entre el consumo de dicho zumo y una mejoría en la
ración de ROS en el cerebro, la NADPH oxidasa (FIGURA función neuropsicológica. Sin embargo, sí que se observó
3), la disminución en la expresión de p47-phox, observada una mejoría de las funciones memorísticas (30).
tras la administración de cianidina-3-glucósido, podría ser En otro ensayo clínico aleatorizado, cruzado, realizado con
uno de los mecanismos implicados en la protección de las 12 sujetos sanos no fumadores, se observó que la admi-
antocianidinas en el daño cerebral oxidativo inducido por nistración de diferentes zumos ricos en antocianidinas no
este agente neurotóxico (29). induce ningún cambio a nivel del sistema de defensa an-
En diferentes estudios realizados en ratones viejos, se ha tioxidante en plasma, si bien la muestra no se considera
observado que el consumo de frutos de arándano rojo (Va- suficientemente representativa (31).
ccinium macrocarpon Aiton) que contienen antocianósidos, Los ensayos clínicos mas relevantes relacionados con las
entre otros compuestos fenólicos, disminuye la progresión propiedades neuroprotectoras de las antocianidinas, realiza-
de enfermedades neurodegenerativas así como la pérdida dos en los últimos 12 años, quedan reflejados en la TABLA 1.
de la funcionalidad de los tejidos neuronales, modulando
Existen otros ensayos clínicos en los que se analizan los
además las respuestas inflamatorias (30).
beneficios de las antocianinas para otras enfermedades
Ensayos clínicos (cardiovasculares, cáncer, hiperlipidemia) o se evalúan sus
En cuanto a los ensayos realizados en el hombre, los resul- procesos de absorción y metabolización en el hombre (29,
tados no son del todo concluyentes. En un estudio doble 32, 33)
.
Factores de
crecimiento
TNFα, IL-1β
FAD TRADP
NADPH ANC ANC
oxidasa
ANC ERK P38 JNK
e⁻ NO PFN iNOS
ANC
ANC
NÚCLEO NFΚΒ
FIGURA 3. Mecanismos de acción implicados en los efectos de las antocianinas sobre la neurodegeneración provocada por estrés oxida-
tivo-inflamación. En un estado de estrés o daño celular, las células gliales se activan liberando al medio citocinas proinflamatorias (ILβ,
TNFα), especies reactivas de oxígeno y nitrógeno, y factores de crecimiento, que actúan sobre las neuronas dañándolas a largo plazo. ANC
(antocianinas), PFN (polifenoles), e⁻ (cadena de electrones mitocondrial), P38, JNK, ERK (MAPK, proteincinasas).
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TABLA 1. Ensayos clíninos publicados sobre la eficacia de los antocianos sobre afecciones del SNC. Azai: frutos de Euterpe oleracea
(Arecáceas), camu-camu: frutos de Myrciaria dubia (Mirtáceas).
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Fuente: www.fitoterapia.net