RDF 14 2 Antocianos

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Revista de Fitoterapia 2014; 14 (2): 101-113 101

Antocianos: su
potencial en la
prevención de
enfermedades
neurodegenerativas
FIGURA 1. Mirtilo (Vaccinium myrtillus). Foto: B. Vanaclocha.

Ana López Resumen


Mª Emilia Carretero Los antocianos son compuestos polifenólicos, de origen vegetal, am-
Teresa Ortega pliamente distribuidos en la naturaleza, tanto en plantas medicinales
como en alimentos, responsables de los colores rojizos, azulados y
violáceos de diferentes frutos, hojas, raíces o bulbos.
Departamento de Farmacología
Universidad Complutense de Madrid Numerosos estudios científicos han constatado sus propiedades sa-
ludables, principalmente relacionadas con sus actividades antiinfla-
Dirección de contacto: matorias y antioxidantes. En base a ello han sido propuestos como
Teresa Ortega
candidatos para la prevención y tratamiento de enfermedades neuro-
degenerativas.
Departamento de Farmacología
Facultad de Farmacia En este artículo se revisan los últimos conocimientos científicos pu-
Universidad Complutense de Madrid blicados sobre sus efectos beneficiosos sobre las funciones del SNC.
Plaza de Ramón y Cajal s/n Es interesante señalar que dichos estudios parecen confirmar, tanto
28040-Madrid en animales como en el hombre, su capacidad de atravesar la barrera
email: tortega@ucm.es  hematoencefálica, cuestionada hasta hace poco.

Palabras clave
Antocianos, antocianósidos, antocianinas, enfermedades neurodege-
nerativas, farmacocinética.

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Antocianinas: potencialidades para a preven- Anthocyanins: potential for the prevention of


ção de doenças neurodegenerativas neurodegenerative diseases
Resumo Abstract
As antocianinas são compostos polifenólicos de origem Anthocyans are polyphenolic compounds widely distrib-
vegetal, amplamente distribuídas na natureza, tanto em uted in nature, found both in food and in medicinal plants.
plantas medicinais como em alimentos, responsáveis pe- They are responsible for the red-blue colors of different
las cores vermelha, azul e violácea de diversos frutos, fo- fruits, leaves, roots or bulbs.
lhas, raízes ou bolbos. Many scientific studies have confirmed its healthy proper-
Numerosos estudos científicos evidenciaram as suas pro- ties, mainly related to their anti-inflammatory and antioxi-
priedades benéficas para a saúde, principalmente relacio- dant activities. For these reasons, they could be proposed
nadas com as suas atividades anti-inflamatórias e antioxi- as agents for the prevention and treatment of neurodegen-
dantes. Nesta base, foram propostos como candidatos para erative diseases.
a prevenção e tratamento de doenças neurodegenerativas. In the present paper, the latest scientific knowledge on
Neste artigo fez-se a revisão dos mais recentes conheci- the effects of these compounds on central nervous system
mentos científicos publicados sobre os efeitos benéficos functions has been reviewed. Despite what was thought
sobre as funções do SNC. É interessante assinalar que until recently, several studies, both in animal and in hu-
estes estudos parecem confirmar, tanto em animais como mans, seem to confirm their ability to pass the blood-brain
no homem, a sua capacidade de atravessar a barreira he- barrier.
matoencefálica, questionada até recentemente. Keywords
Palavras-chave Anthocyans, anthocyanins, anthocyanosides, neurodegen-
Antocianinas, antocianósidos, doenças neurodegenerati- erative diseases, pharmacokinetics
vas, farmacocinética.

Introducción tocianinas). Al ser sus geninas (antocianidinas) derivadas


El aumento de la esperanza de vida en la población nos del catión 2-fenilbenzopirilio (ión flavilio), algunos autores
hace pensar que, en unos años, se producirá una expansión les otorgan categoría propia, fuera del grupo de los flavo-
de la población envejecida y por tanto, se incrementará noides.
la prevalencia de las enfermedades neurodegenerativas Como consecuencia de su carácter polifenólico y de sus
asociadas al envejecimiento, como la enfermedad de Par- propiedades antiinflamatorias y antioxidantes, los antocia-
kinson y la de Alzheimer. Aunque todavía no se conocen nos podrían proponerse como candidatos potenciales para
exactamente las causas de estas enfermedades, se pos- la prevención y tratamiento de la neurodegeneración. Sin
tula que el declive neuronal asociado a las enfermedades embargo, aunque existen estudios científicos in vitro que
neurodegenerativas podría estar desencadenado por múl- evidencian sus efectos neuroprotectores sobre células y
tiples factores, como la neuroinflamación, excitotoxicidad tejidos (2, 3), hasta hace relativamente poco tiempo no se
glutaminérgica, aumento en la concentración de hierro y/o había evidenciado su capacidad para atravesar la barrera
depleción de los antioxidantes endógenos (1). Así pues, pa- hematoencefálica, así como su cinética de distribución en
rece de sumo interés la búsqueda de remedios capaces de los tejidos cerebrales, por lo que se cuestionaba su efica-
revertir algunos de los factores citados. cia en la prevención de los procesos del envejecimiento
Los antocianos son compuestos fenólicos de origen vegetal cerebral (4).
biosintetizados a través del metabolismo del ácido sikímico. En este artículo se revisarán los últimos conocimientos
Su estructura es consecuencia de la elongación del fenil- científicos publicados sobre los efectos de estos com-
propano con tres unidades de acetilCoA, estructura común puestos, ampliamente distribuidos en la naturaleza tan-
de todos los compuestos flavonoídicos. En las plantas se to en plantas medicinales como en alimentos, sobre las
encuentran en forma de heterósidos (antocianósidos o an- funciones del SNC. Se incluirán preferentemente los es-

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tudios en los que se utilizan antocianinas o antocianidinas Las antocianidinas más abundantes en la naturaleza son
aisladas, pues aunque existen numerosas investigaciones cianidina, pelargonidina, malvidina, delfinidina, peonidina
realizadas con diferentes extractos o zumos de plantas, y petunidina (FIGURA 2). Se ha comprobado que la colo-
presumiblemente ricos en estos compuestos, no es posible ración depende del tipo de sustituyentes incluidos en el
atribuirles una acción farmacológica concreta al ser mez- anillo B. El color es más intenso a medida que aumenta el
clas complejas, por lo general muy ricas en otros compues- número de grupos hidroxilo libres, disminuyendo cuando
tos con actividades similares.
éstos se encuentran metilados (6).
Características químicas de los antocianos Estos compuestos fenólicos son susceptibles de oxidarse
Los antocianos son pigmentos que se encuentran en di- dando lugar a un radical fenoxi, estabilizado por la posi-
ferentes concentraciones en casi todas las angiospermas, bilidad de resonancia, lo que le confiere propiedades an-
excepto en algunas familias del orden Caryophyllales. Son tioxidantes y captadoras de radicales libres, así como de
sustancias coloreadas que proporcionan coloración roja, protección a los tejidos frente a la peroxidación lipídica (6).
azul, malva, rosa, púrpura o violeta a la mayor parte de fru-
tos y flores. También pueden encontrarse ocasionalmente Actividades farmacológicas
en brácteas (Bromeliáceas), hojas (Coleus spp.), peciolos Son numerosas las actividades farmacológicas atribuidas
(rapóntico), raíces (rábanos) o bulbos (cebolla roja). Sus a los antocianos, sin embargo, hasta finales del siglo XX,
funciones fisiológicas en los vegetales podrían estar rela- sus principales indicaciones terapéuticas se limitaban al
cionadas con un mecanismo de defensa para protegerse
tratamiento de síntomas ligados a la fragilidad capilar-ve-
de la luz ultravioleta (hojas) o con la atracción de insectos
nosa, ya que disminuyen la permeabilidad de los capilares
polinizadores en el caso de las flores.
y aumentan su resistencia. También, algunos extractos con
Son inestables en medio neutro y alcalino, en presencia de
alto contenido en antocianos, se han utilizado tradicional-
oxígeno, a temperaturas elevadas y tras su exposición a
mente por sus propiedades beneficiosas en el manteni-
luz UV. En forma de heterósidos son solubles en agua y en
miento de la visión (7).
alcoholes, no así la mayoría de sus geninas. En disolución,
se encuentran en equilibrio cuatro formas: catión flavilio,
base quinoidal, base hemiacetal y chalcona. La cantidad
de cada una de estas formas en equilibrio depende del pH
y de la estructura de la antocianidina. En la naturaleza, las
antocianidinas a pH <2 se presentan en forma de catión
flavilio, característica única de estos compuestos que de-
termina su absorción, metabolismo, biodisponibilidad y por
tanto su acción biológica.
Las antocianidinas, por lo general, establecen una unión
heterosídica mediante el hidroxilo dispuesto sobre el C-3
del anillo C (FIGURA 2). No obstante, en casos especiales,  
dicha unión se realiza sobre los hidroxilos situados en C-5 o Compuesto R1 R2
C-7 del anillo A. También se han observado glicosidaciones Cianidina OH H
en las posiciones 3´, 4´ y 5´ del anillo B. Los azúcares mas
Pelargonidina H H
frecuentes son glucosa, ramnosa, arabinosa, galactosa y
xilosa, en forma de mono u oligosacáridos, principalmente Malvidina OCH3 OCH3
di- y trisacáridos. Estos azúcares pueden estar también aci- Delfinidina OH OH
lados con un gran rango de ácidos aromáticos o alifáticos,
Peonidina OCH3 H
aunque lo mas frecuente es la acilación por ácidos cinámi-
cos. La gran variabilidad de sustituyentes puede dar lugar a Petunidina OH OCH3
más de 600 antocianinas naturales diferentes cuyos pesos
moleculares pueden variar entre 400 y 1.200 (5). FIGURA 2. Estructura de las principales antocianidinas.

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Actualmente en España, los antocianos aislados no se in- de picor y quemazón debidas a hemorroides, y para mejorar
cluyen en ningún tipo de medicamento. Lo que si se em- la fragilidad capilar cutánea.
plean son plantas medicinales y extractos obtenidos de Según diferentes autores, una gran parte de las activida-
ellas que tienen en su composición estos compuestos. Es des farmacológicas descritas hasta el momento para los
el caso por ejemplo del arándano (Vaccinium myrtillus L.), antocianósidos podrían estar relacionadas con sus propie-
cuyos frutos maduros y frescos, que según la Real Farma-
dades antioxidantes y antiinflamatorias (14-16).
copea Española deben contener como mínimo un 0, 3%
de antocianinas expresadas en cianidina-3-glucósido, se Actividad neuroprotectora
utilizan para la obtención de extractos ricos en antocianó- Como ya se ha comentado, la neurodegeneración parece
sidos indicados en insuficiencia venosa, hemorroides, vari- estar provocada por eventos multifactoriales que incluyen,
ces, flebitis y fragilidad capilar. También con un contenido el estrés oxidativo, la excitotoxicidad, la neuroinflamación,
abundante de antocianósidos se encuentran los brotes y los incrementos en hierro y/o el agotamiento de antioxi-
frutos de grosellero negro (Ribes nigum L.), indicados en dantes endógenos. Un estado de estrés oxidativo causa en
problemas asociados con la insuficiencia venosa (8). Tanto la célula efectos tóxicos por oxidación de lípidos, proteí-
a los frutos de Vaccinium myrtillus L. como a los de Ribes nas, carbohidratos y nucleótidos, lo cual produce acumu-
nigrum L. se les atribuyen tradicionalmente efectos bene- lación de agregados intracelulares, disfunción mitocon-
ficiosos para el tratamiento de alteraciones oculares como drial, excitotoxicidad y apoptosis (1). Estos eventos hacen
retinitis pigmentaria, retinopatías sean o no de origen dia- totalmente vulnerable al sistema nervioso central (SNC) y
bético, miopía y glaucoma. Tras la realización de diferentes
conllevan un inevitable deterioro funcional.
estudios experimentales y ensayos clínicos en humanos,
se podría decir que los antocianósidos de ambas especies Todos los tejidos del organismo sufren daño oxidativo, pero
reducen la fatiga ocular, mejoran la adaptación a la oscuri- el cerebro es especialmente sensible a este daño debido a
dad y la visión nocturna, restauran la agudeza visual tras la una serie de circunstancias:
exposición a luz intensa y mejoran el flujo sanguíneo en la - Su alto consumo de oxígeno (elevado consumo de ATP
retina en casos de glaucoma (6, 9, 10). por las neuronas).
En la actualidad, la Agencia Europea del Medicamento - Gran consumo de glutamato como neurotransmisor.
(EMA) solo ha aprobado el uso tradicional de la hoja de Cuando el neurotransmisor glutamato se encuentra en
grosellero negro (Ribes nigrum), ricas en flavonoides y alta concentración en el cerebro, puede provocar la muer-
ácidos hidroxicinámicos, para el tratamiento de dolores te celular por excitotoxicidad. Este proceso está mediado
articulares leves y para favorecer el flujo urinario en al- por receptores de glutamato del tipo N-metil-D-aspartato
teraciones urinarias también leves (11). Por el contrario, la (NMDA) que son capaces de permitir un aumento en la
Agencia Europea de Seguridad Alimentaria (EFSA) (12) no ha afluencia de iones calcio, dando lugar a un proceso neu-
admitido la alegación de salud relacionada con la mejora rodegenerativo en las neuronas con hiperactivación de
de la adaptación visual a la oscuridad para los antociani- la fosfolipasa A2, de la actividad de la calpaína y de la
nas de Ribes nigrum (delfinidina-3-rutinósido, delfinidina- actividad óxido nítrico sintasa neuronal (nNOS). Como
3-glucósido, cianidina-3-rutinósido y cianidina-3-glucósi-
consecuencia de todo ello, se produce un incremento en
do), debido a una insuficiente constatación científica de
la liberación de óxido nítrico (NO), peroxidación de ácidos
sus efectos en el hombre.
grasos y un aumento de la proteólisis.
Además del grosellero negro, la EMA (13) ha aprobado el
- Además, este aumento del glutamato y la activación de
uso bien establecido del extracto seco de la hoja de vid
receptores NMDA implica la producción de especies re-
(Vitis vinífera L.) por vía oral, para el tratamiento de la in-
activas de oxígeno (ROS) mediada por NADPH-oxidasa
suficiencia venosa caracterizada por la presencia de venas
varicosas, dolor, cansancio, picor, hinchazón, sensación de
(17)
. Los ROS liberados actúan sobre diferentes proteínci-
pesadez y tensión y calambres en las pantorrillas. También nasas activadas por mitógenos (MAPKs), favoreciendo la
ha aprobado el uso tradicional por vía oral o en aplicación apoptosis e induciendo inflamación (18).
tópica para aliviar los síntomas relacionados con alteracio- - Muchos de los neurotransmisores son moléculas au-
nes menores de la circulación venosa, mejorar la sensación tooxidables.

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- Las defensas antioxidantes en el cerebro son más bien proteína p-38 y por tanto a la inducción del iNOS, lo cual
modestas. sugiere que existe una interacción entre vías de señaliza-
- El hierro almacenado en diferentes áreas cerebrales, ción, factores de transcripción y producción de citocinas en
aunque en concentración elevada, se encuentra en forma la respuesta inflamatoria del sistema nervioso central (20).
de ferritina lo cual limita su capacidad para catalizar el Estudios realizados en cultivos celulares de astrocitos y
daño oxidativo. microglía estimulados por lipopolisacáridos (LPS), indican
- Las membranas cerebrales contienen una gran cantidad que algunos polifenoles como quercetina, catequina y ga-
de ácidos grasos poliinsaturados que son moléculas ex- lato de epigalocatequina (EGCG) son capaces de bloquear
tremadamente sensibles a la oxidación. Su peroxidación la respuesta inflamatoria al inhibir la iNOS y la expresión
de la ciclooxigenasa 2 (COX-2), inhibiendo la producción
inicia un deterioro acumulativo de sus funciones: dismi-
de NO, la liberación de citocinas proinflamatorias y la ge-
nución en la fluidez, reducción en el potencial electro-
neración de ROS. Parece ser que los flavonoides podrían
químico y aumento de la permeabilidad de la membrana
manifestar estos efectos a través de la modulación directa
para diferentes iones, entre los que destaca el Ca2+. Como
de las vías de señalización de las cinasas dependientes de
ya se ha comentado, el aumento en la concentración de
proteínas y de lípidos. Así por ejemplo, se ha comprobado
Ca2+ intracelular por periodos prolongados de tiempo ac-
que inhiben las cascadas de señalización de las MAPKs
tiva proteasas, lipasas, endonucleasas y especialmente
como la proteína p38 y las ERK 1 y 2, las cuales regulan,
la nNOS, responsable de sintetizar el NO, molécula im-
en células gliales estimuladas, la expresión de iNOS y de
portante para el progreso del estrés oxidativo que causa
TNFα (21).
degeneración neuronal.
También se han realizado algunos estudios sobre los efec-
- Algunas de las células que constituyen la microglía son
tos neuroprotectores de los antocianos tanto in vivo como
células tipo macrófagos, capaces de producir O2- y H2O2 y
in vitro, no obstante, como ya se ha comentado, en la ma-
en algunos casos NO. Cuando se activan tienen la capa- yoría de las investigaciones, se han empleado extractos
cidad además de segregar citocinas proinflamatorias. de composición química compleja, siendo muy escasos
- Finalmente los ROS reaccionan con intermediarios del los trabajos en los que se utilizan antocianos aislados. En
ciclo del citocromo P450 de ciertas regiones cerebrales, cuanto a los efectos inducidos en el hombre, solamente
generando peróxido de hidrógeno y anión superóxido (19). se han publicado algunos trabajos de investigación clínica
Por tanto, los procesos inflamatorios también desempe- en los que se han empleado extractos de frutos, zumos o
ñan un papel crucial en el desarrollo de las enfermedades plantas medicinales ricos en estos compuestos.
neurodegenerativas. Se ha demostrado que la activación Se comentan a continuación los más relevantes.
de las células gliales (astrocitos y microglía) conduce a la Ensayos in vitro:
liberación prolongada de citocinas proinflamatorias y otros
En un estudio realizado con células de neuroblastoma hu-
mediadores de la inflamación (IL-1β, TGF-β, TNF-α, IFN-γ
mano se ha evaluado el efecto neuroprotector frente al
y prostaglandinas), que pueden contribuir a la activación
estrés oxidativo inducido por peróxido de hidrógeno de una
progresiva de la apoptosis y provocar la muerte de las neu-
mezcla de antocianinas aisladas y purificadas de la testa
ronas. Su liberación desencadena una cascada de eventos
de semillas de soja (Glycine max (L.) Merr., cv Cheongja) (22).
moleculares en la propia glía y también en las neuronas,
Se evaluó además el posible efecto neuroprotector frente
activando la respuesta inflamatoria así como los mecanis- al estrés oxidativo de los ácidos siálicos libres celulares
mos para la producción de ROS. liberados por glicoproteínas o gangliósidos, así como la
Sin embargo, los mecanismos no son sencillos, ya que por posible relación entre los efectos de éstos y las antociani-
ejemplo la IL-1β, agente proinflamatorio que induce la nas. Los resultados demostraron que la mezcla de antocia-
expresión de iNOS y la producción de NO mediada por la ninas (delfinidina 3-O-glucósido, cianidina 3-O-glucósido
activación de la cinasa regulada por señales extracelulares y petunidina 3-O-glucósido) es capaz de disminuir el daño
(ERK) y por el factor nuclear kappa-B (NF-κB), puede tanto oxidativo inducido por peróxido de hidrógeno de una forma
contribuir como limitar la neurotoxicidad (1). Hay que tener concentración dependiente, así como disminuir la gene-
en cuenta que el NF-κB responde a la señalización de la ración intracelular de radicales libres. Para identificar su

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mecanismo de acción antioxidante, se midieron los niveles Ensayos experimentales in vivo


de expresión de las cinasas ASK1-JNK y p38 que, como En estudios realizados en ratones se ha observado que el
ya se ha comentado, participan en la vía de señalización consumo de arándanos, ricos en antocianos, tiene un efec-
de las MAPKs y regulan la muerte celular por apoptosis. to positivo sobre la memoria tanto a corto como a largo pla-
Las antocianinas fueron capaces de inhibir la fosforilación zo, después de ocho semanas de administración. También
inducida por peróxido de hidrógeno de las diferentes MA- parece ser eficaz para revertir el déficit en la funcionalidad
PKs, impidiendo la muerte celular por apoptosis. Se com- motora relacionada con el envejecimiento y la memoria es-
probó además que estimulaban la expresión de la enzima pacial (26). Estos beneficios sobre la memoria podrían estar
hemo-oxígenasa-1 (HO1) y la posibilidad de reclutar ácidos más relacionados con un incremento en la fosforilación de
siálicos libres en las células neuronales por activación de las cinasas extracelulares reguladas por señales ERK-1 y
la Neu-1 sialidasa. 2, que con una interacción con calcio-calmodulina-cinasas
También se ha estudiado la actividad neuroprotectora de (CaMKII y CaMKIV) o con proteincinasa A (FIGURA 3) (27).
varios extractos de frutos consumidos en alimentación (na- También se ha evaluado la capacidad de las antocianinas
ranja, plátano y fresas), sobre cultivos de células neurona- para modular la actividad y expresión de enzimas antioxi-
les PC12. Se comprobó que los extractos que contenían una dantes en animales. En un estudio realizado con 32 ratas
mayor concentración de fenoles totales y antocianinas, Wistar macho, alimentadas con antocianinas obtenidas de
principalmente cianidina-3-glucósido, correspondientes a un extracto de mora (Rubus fruticosus L.), se determinaron
las fresas, presentaban una mayor eficacia antioxidante e las actividades glutation peroxidasa, superóxido dismutasa
inhibidora de la apoptosis celular inducida por estrés oxi- y catalasa, los niveles de glutatión y la peroxidación lipí-
dativo (23). dica en tejido cerebral. Se observó que, en comparación
En otro estudio realizado sobre células BV2 de microglía de con el grupo control, la peroxidación lipídica en tejido ce-
ratón, se observó que las antocianinas aisladas de la testa rebral disminuía en un 34% y los niveles de glutatión se
de semillas de soja negra (Glycine max (L.) Merr.), eran ca- incrementaban significativamente (1,6 veces más) en el
paces de inhibir significativamente la inflamación inducida grupo de ratas tratado con el extracto de antocianinas. En
por LPS, mediante la disminución de la sobreexpresión de cuanto a la actividad sobre los sistemas enzimáticos anti-
iNOS, COX-2, TNF-α e IL-1β. Además, se evidenció su ca- oxidantes, se observó un ligero incremento en la actividad
pacidad para inhibir la translocación nuclear del NFκB, a superóxido dismutasa total y un incremento de la actividad
través de la disminución de la degradación del inhibidor del glutation peroxidasa. Por el contrario, la actividad catalasa
NFκB, así como la fosforilación extracelular de cinasas (24). no se vio afectada (28).
Recientemente, en un estudio realizado en un modelo de En otro estudio realizado con 6 ratones de 7 días de vida
Parkinson con cultivos primarios de neuronas dopaminérgi- a los que se indujo un cuadro neurotóxico con etanol, la
cas de rata, se observó que extractos ricos en antocianinas administración intraperitoneal de cianidina-3-glucósido
y proantocianidinas ejercían un mayor efecto neuroprotec- purificada (99%) mejoró significativamente el cuadro tó-
tor, frente a la toxicidad inducida por rotenona, que extrac- xico. Esto parece ser consecuencia de un efecto inhibidor
tos con mayor concentración en otros tipos de polifenoles. de la activación de la caspasa-3 mediada por etanol, del
Se emplearon en el estudio extractos enriquecidos en anto- cuadro neurodegenerativo provocado por este agente tó-
cianinas, proantocianidinas y ácidos fenólicos de Hibiscus xico y de la activación microglial en el cortex cerebral de
sabdariffa L., Morus alba L., Ocimum basilicum L., Prunus los animales tratados. En este estudio se comprobó que la
domestica L., Ribes nigrum L., Vaccinium corymbosum L. y cianidina-3-glucósido es capaz de inhibir la actividad de la
Vitis vinífera L. Los extractos de Vaccinium corymbosum L. glucógeno sintasacinasa 3β (GSK3β), mediador potencial
y Vitis vinífera L. produjeron una mejoría en la disfunción de la neurotoxicidad inducida por etanol, mediante un me-
mitocondrial, vía cadena de transporte electrónico. Tam- canismo que implica un incremento en la fosforilación de
bién se observó que el extracto de Vaccinium corymbosum un residuo de serina 9 y una disminución en la fosforilación
L., con antocianidinas y proantociandinas, era capaz de evi- de tirosina 216. Se observó además que disminuye la libe-
tar el proceso neuroinflamatorio asociado a la activación ración del malondialdehido originado como consecuencia
microglial en la línea celular BV2 de microglía de ratón (25). de la peroxidación lipídica inducida por etanol (29).

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Por otra parte, teniendo en cuenta que la administración ciego, controlado con placebo, con voluntarios sanos ma-
de etanol induce un incremento drástico en la expresión yores de 50 años alimentados con zumo de arándano rojo
de la proteína p47-phox, que actúa como reguladora de durante seis semanas, se observó que no había una corre-
la actividad de uno de los enzimas que participan la libe- lación entre el consumo de dicho zumo y una mejoría en la
ración de ROS en el cerebro, la NADPH oxidasa (FIGURA función neuropsicológica. Sin embargo, sí que se observó
3), la disminución en la expresión de p47-phox, observada una mejoría de las funciones memorísticas (30).
tras la administración de cianidina-3-glucósido, podría ser En otro ensayo clínico aleatorizado, cruzado, realizado con
uno de los mecanismos implicados en la protección de las 12 sujetos sanos no fumadores, se observó que la admi-
antocianidinas en el daño cerebral oxidativo inducido por nistración de diferentes zumos ricos en antocianidinas no
este agente neurotóxico (29). induce ningún cambio a nivel del sistema de defensa an-
En diferentes estudios realizados en ratones viejos, se ha tioxidante en plasma, si bien la muestra no se considera
observado que el consumo de frutos de arándano rojo (Va- suficientemente representativa (31).
ccinium macrocarpon Aiton) que contienen antocianósidos, Los ensayos clínicos mas relevantes relacionados con las
entre otros compuestos fenólicos, disminuye la progresión propiedades neuroprotectoras de las antocianidinas, realiza-
de enfermedades neurodegenerativas así como la pérdida dos en los últimos 12 años, quedan reflejados en la TABLA 1.
de la funcionalidad de los tejidos neuronales, modulando
Existen otros ensayos clínicos en los que se analizan los
además las respuestas inflamatorias (30).
beneficios de las antocianinas para otras enfermedades
Ensayos clínicos (cardiovasculares, cáncer, hiperlipidemia) o se evalúan sus
En cuanto a los ensayos realizados en el hombre, los resul- procesos de absorción y metabolización en el hombre (29,
tados no son del todo concluyentes. En un estudio doble 32, 33)
.

Factores de
crecimiento
TNFα, IL-1β

FAD TRADP
NADPH ANC ANC
oxidasa
ANC ERK P38 JNK

PFN PFN ANC

e⁻ NO PFN iNOS
ANC
ANC

NÚCLEO NFΚΒ

FIGURA 3. Mecanismos de acción implicados en los efectos de las antocianinas sobre la neurodegeneración provocada por estrés oxida-
tivo-inflamación. En un estado de estrés o daño celular, las células gliales se activan liberando al medio citocinas proinflamatorias (ILβ,
TNFα), especies reactivas de oxígeno y nitrógeno, y factores de crecimiento, que actúan sobre las neuronas dañándolas a largo plazo. ANC
(antocianinas), PFN (polifenoles), e⁻ (cadena de electrones mitocondrial), P38, JNK, ERK (MAPK, proteincinasas).

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Autor (referencia) Nº pacientes (edad) Tipo estudio (duración) Preparado Resultados


Engelhart et al. (34)
5395 adultos (> 55 años) Poblacional de cohortes (6 Dieta rica en Disminución de
años) antioxidantes la incidencia de
(espinacas, arándano enfermedad de
rojo, etc.) Alzheimer
Pappas et al .(30) Adultos (>50 años) Doble ciego, controlado con Zumo de arándano Mejoría en funciones
placebo (2 semanas) rojo memorísticas
Krikorian et al. (35) 16 ancianos (76, 2 ± 5, 2) Controlado con placebo (12 Zumo de arándano Mejoría en la memoria
semanas)
Gao et al. (36) 367 mujeres (30-45 años) Poblacional de cohortes Dieta rica en Disminuye el riesgo de
438 hombres (40-75 años) (6 años, mujeres; 4 años, subclases de Parkinson en hombres,
hombres) flavonoides pero no en mujeres
(antocianinas)
Ellinger et al. (31) Adultos (18-50 años, no Ensayo cruzado aleatorizado 400 mL zumo (44% Estabiliza el balance
fumadores) y controlado azai; 12% camu- pro/antioxidante
camu; 44% mora)

TABLA 1. Ensayos clíninos publicados sobre la eficacia de los antocianos sobre afecciones del SNC. Azai: frutos de Euterpe oleracea
(Arecáceas), camu-camu: frutos de Myrciaria dubia (Mirtáceas).

Otras actividades proceso inflamatorio mediante la inhibición de mediadores


Son numerosos los estudios dedicados a la comprobación de la inflamación (41). Esta antocianidina inhibe además la
de la actividad antioxidante de estos compuestos fenóli- agregación plaquetaria (9).
cos, actividad que parece estar relacionada, como ya se Por otra parte, diferentes estudios científicos han puesto
ha comentado, con las propiedades neuroprotectoras, an- de manifiesto que las antocianinas tienen actividad an-
ticancerosas y antiinflamatorias evidenciadas para estos tidiabética por su capacidad protectora de las células β
compuestos (37, 38). pancreáticas (42), normalizadora de niveles de glucosa plas-
mática e incrementadora de la sensibilidad de la insulina
A nivel cardiovascular, parece confirmado que el consumo
en los tejidos periféricos, evitando una gluconeogénesis
de frutos ricos en antocianidinas disminuye el riesgo de en-
excesiva (6).
fermedad cardiovascular asociada a la edad (6). Este efecto
cardioprotector está relacionado posiblemente, entre otros En cuanto a la obesidad, se ha comprobado que las anto-
cianinas inhiben la acumulación de grasa corporal, proba-
factores, con una actividad protectora del daño endotelial
blemente a través de un efecto inhibitorio de la síntesis
inducido por TNF-α e implicado en el proceso inflamatorio
lipídica en el hígado y en el tejido adiposo blanco (6, 22).
aterosclerótico (39). En estudios realizados con células en-
doteliales vasculares de aorta bovina y arteria hepática de Estudios farmacocinéticos
rata, se observó que la cianidina es capaz de bloquear la Aunque la actividad antioxidante, antiinflamatoria y neu-
acción del TNF-α y por tanto la apoptosis celular en estas roprotectora de los antocianos (antocianinas y antociani-
células, a través de diferentes mecanismos como la acti- dinas) ha sido confirmada en diferentes tipos de células y
vación de proteíncinasas (Akt) y la expresión de enzimas tejidos, antes de poder recomendar su utilización para la
[oxido nítrico sintasa endotelial (eNOS) y tioredoxina] (40). salud humana, es importante comprobar si estas molécu-
La delfinidina, como ocurre con otros compuestos fenóli- las o sus metabolitos activos son absorbidos en el aparato
cos, también es capaz de inhibir la apoptosis de células digestivo y una vez absorbidos, si pueden acceder a los te-
endoteliales mediante el incremento de la expresión de jidos cerebrales traspasando la barrera hematoencefálica.
eNOS a través de la activación de la proteincinasa acti- Hasta hace pocos años se pensaba que los antocianos,
vada por mitógeno 1 y 2 (MEK 1/2) y además, prevenir el tanto en sus formas heterosídicas como en forma de geni-

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nas, no se absorbían cuando eran ingeridos por medio de la


dieta. Posteriormente y como ya se ha comentado en este
artículo, se ha verificado dicha absorción tanto en animales
como en el hombre. Las antocianinas son polifenoles que
se absorben intactos, detectándose en plasma en la misma
forma en la que aparecen en los vegetales (heterósidos), si
bien la cantidad absorbida es relativamente baja (43).
Efectivamente, estudios realizados en humanos con ex-
tractos y zumos de distintos tipos de bayas coloreadas
ricas en antocianos han puesto de manifiesto que, tras
su administración oral las formas heterosídicas, pueden
detectarse en plasma, siendo posteriormente excretadas
a través de la orina. Aunque esta absorción es rápida, el
porcentaje de compuestos absorbido es bajo y depende del
tipo de antocianina. En general, se ha observado que las
antocianinas cuya genina es la cianidina se absorben más,
siendo mayor la absorción cuanto mayor es la glicosidación
de la genina (5).
Las antocianinas glicosiladas se absorben rápidamente en
el estómago, siendo posteriormente excretadas a través de
la bilis de forma intacta o como metabolitos resultantes
de sulfoconjugación y glucuronización. Por ejemplo, se ha
comprobado que la cianidina-3-glucósido se metaboliza
mediante metilación y conjugación con ácido glucurónico FIGURA 4. Hibiscus sabdariffa. Foto: S. Cañigueral.
(44-46)
.
En un estudio realizado en ratas anestesiadas, se obser-
vó que tras la administración por perfusión en el yeyuno digestivo y se elimina en heces. No obstante, según in-
e íleon de dos extractos de mora y arándano enriquecidos dican los autores del trabajo, esta absorción puede verse
con cianidina-3-glucósido, un 19% de la cantidad perfundi- modificada si la ingestión se realiza en ausencia de otros
da se absorbía intacta, detectando posteriormente en orina alimentos y si la motilidad intestinal es reducida (48).
una pequeña concentración de la misma así como de sus Parece pues que el aclaramiento de antocianidinas es
metabolitos (47). rápido, de hecho, después de 6 horas, prácticamente no
En el caso de la delfinidina-3-rutinósido, la administración se detectan cantidades de estas moléculas en sangre. El
por vía oral e intravenosa en ratas originó un incremento porcentaje de excreción, aunque variable en función de la
rápido en la concentración plasmática, hasta conseguir cantidad ingerida, parece ser inferior al 0,1%. No obstante,
un máximo de absorción a los 30 minutos de su ingestión. ese porcentaje también puede variar según la estructura
A los 120 minutos se detectó en plasma la presencia de química de la antocianina, generalmente en función del
un metabolito metilado (4´-O-metil-delfinidina-3-rutinó- tipo de azúcar que lleve unido a la genina (glucosa, arabi-
sido). Los parámetros farmacocinéticos estimados para nosa, galactosa, rutinosa) (49).
esta antocianina fueron: Tmáx = 26,3 min y Cmáx = 0, 285 ± En un estudio reciente se ha confirmado que 6 horas
0,071 µmol, siendo la biodisponibilidad de la delfinidina- después de la ingestión por vía oral de zumo de naranja
3-rutinósido de un 0, 49% por vía oral y 18,14% por vía sanguina rica en cianidina 3-glucósido, una pequeña parte
intravenosa. Este compuesto se excreta mayoritariamente de este compuesto se puede detectar en plasma y heces.
por orina y su derivado metilado a través de la bilis. De los Sin embargo, a las dos horas de la ingestión, lo que se
resultados de esta investigación se deduce que el 99,5% encuentra en plasma son cantidades elevadas de un posi-
de la antocianina ingerida vía oral no se absorbe a nivel ble metabolito, el ácido protocatéquico (correspondiendo

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aproximadamente a un 72% de la cantidad de cianidina En relación a la accesibilidad de estos compuestos al SNC,


3-glucósido ingerida). Dicho metabolito procede probable- estudios realizados con animales de experimentación
mente de la desglicosidación en el intestino delgado de la (cerdo y rata) han confirmado la distribución inespecífica
antocianina (mediante β- glicosidadas) y posterior trans- de polifenoles en diferentes regiones cerebrales, si bien
formación en el lumen intestinal o en sangre en el ácido las concentraciones detectadas se sitúan por debajo de
fenólico. Parece descartado que el ácido protocatéquico 1 nmol/g de tejido. Ensayos efectuados in vitro mediante
detectado en plasma pueda ser derivado de la degradación modelos de paso por barrera hematoencefálica, han de-
microbiana intestinal de la antocianidina y su posterior ab- mostrado que la permeabilidad de los polifenoles depende,
sorción en el colon (30). Apoyando esta teoría, Dreiseitel et como es lógico, del grado de lipofilia de los compuestos, de
al., (50) confirman la absorción mayoritaria de antocianinas su interacción con los transportadores de difusión y de su
a nivel del intestino delgado, señalando como mayor zona estereoquímica (14).
de absorción el yeyuno.
Los primeros ensayos in vivo se refieren a ratas alimen-
En cuanto al mecanismo implicado en la absorción a nivel tadas con extractos de frutos de arándano, observando
del tracto gastrointestinal, parece probable la intervención que pasados 30 minutos de su administración oral ya se
de uno o varios transportadores de mayor o menor especifi- pueden identificar, tanto los antocianósidos como las for-
cidad, como son el gluco-transportador sodio dependiente mas metiladas (producto de su metabolismo hepático) en
SGLT1, que transporta glucósidos a través del intestino los cerebros de los animales tratados (53). Por ejemplo, la
delgado (50, 51) o la proteína de alta afinidad bilitranslocasa, concentración de la cianidina-3-glucósido en cerebro, prin-
localizada en las células endoteliales de la mucosa gástri- cipalmente distribuida en áreas relacionadas con la memo-
ca (52). En un estudio realizado por Talavera et al. (53) se ha ria y aprendizaje, superó incluso la concentración obtenida
confirmado que las antocianinas sin metabolizar se absor- en plasma, lo cual indica una buena biodisponibilidad de
ben en el estómago a través de la bilitranslocasa, mientras estos compuestos a nivel del SNC. En varias regiones del
que a nivel del yeyuno se encuentran las formas metila- cerebro, incluido el cerebelo, cortex, hipocampo y cuerpo
das y glucuronidadas, así como los glucósidos de éstas, estriado de ratas adultas alimentadas durante diez sema-
aunque en menor concentración ya que a pH fisiológico nas con una dieta que contenía un 2% de arándanos, se
son inestables. En estudios posteriores con ratas tratadas
identificaron, además de cianidina-3-glucósido, cianidina-
mediante perfusión intestinal con antocianinas de mora,
3-galactósido, cianidina-3-arabinósido, malvidina-3-glu-
se identificaron en plasma estas formas metiladas y glu-
cósido, malvidina-3-galactósido, malvidina-3-arabinósido,
curonidadas.
peonidina-3-arabinósido y delfinidina-3-galactósido.
Estudios realizados en humanos, en los cuales se admi-
Se ha comprobado además que las antocianinas de la uva
nistró zumo de uva roja y vino tinto, se observó que la
alcanzan el cerebro solo unos minutos después de su ab-
biodisponibilidad de las antocianinas era baja, por lo que
sorción en el estómago (4, 5).
los autores propusieron la búsqueda de otras fuentes de
antocianinas que aumenten la biodisponibilidad de éstas En un estudio realizado con ratas macho anestesiadas a las
(54)
. No obstante Manach et al. (55) indican que en esa va- que se administró vía intragástrica antocianinas aisladas
loración se podrían haber ignorado las concentraciones de Vitis vinífera L. (cv. Cabernet Sauvignon), se detectaron
de algunos metabolitos importantes, o que los métodos cantidades significativas en el cerebro, diez minutos des-
utilizados para dicho análisis no fueron suficientemente pués de su administración, lo que no es lógico, ya que el
optimizados, teniendo en cuenta las diversas estructuras cerebro es impermeable a más del 98% de moléculas pola-
químicas que adoptan las antocianinas en equilibrio a di- res pequeñas del flujo sanguíneo. La explicación dada por
ferentes pH. En la mayor parte de los estudios, los análisis los autores a este hecho es que la anestesia administrada
se han realizado utilizando técnicas de espectrometría UV, a las ratas podría haber alterado la barrera hematoence-
ya que las antocianinas en medio ácido se transforman en fálica, aunque existen evidencias de que la anestesia per
cationes flavilio coloreados, sin embargo es posible que se no altera la integridad de dicha barrera, a no ser que se
algunas estructuras existan a pH neutro y no se conviertan añadan a la anestesia otros tratamientos como soluciones
en catión flavilio, o que se establezcan combinaciones con osmóticas, soluciones salinas hipo- o hipertérmicas o cam-
componentes del plasma u orina (56). bios en el pH del fluido cerebroespinal (57).

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Posteriormente, en un estudio realizado con cerdos macho Conclusiones


de 32-41 días de vida, alimentados durante 8 semanas Las antocianinas y antocianidinas son un grupo de com-
con una dieta suplementada con un extracto de Vaccinium puestos derivados del metabolismo secundario de las plan-
corymbosum L. (2%), se identificaron en tejido cerebral tas que presentan una importante actividad antioxidante
diferentes antocianinas, las mayoritarias, malvidin-3- ga- y antiinflamatoria a nivel de diferentes tipos de células y
lactósido, peonidina-3-glucósido y petunidina-3-glucósido. tejidos.
El hecho de que las dos últimas no se encuentren en con-
centración elevada en el extracto administrado sugiere la Estudios recientes sobre los procesos de absorción y me-
existencia de procesos metabólicos antes de acceder al tabolización revelan su capacidad para acceder al sistema
tejido cerebral o en el propio cerebro. En concreto petu- nervioso central, tanto en forma intacta como transforma-
nidina-3-glucósido podría ser un producto de la metaboli- das en sus metabolitos. Por ello, ha de contemplarse su
zación (metilación) de delfinidina-3-glucósido y peonidina- importante potencial en la prevención de aquellos proce-
3-glucósido, de cianidina-3-glucósido. En tejido cerebral sos en los cuales el sistema de defensa antioxidante del
también se identificaron antocianinas conjugadas con áci- organismo se ve comprometido o en los que intervienen
do glucurónico, principalmente delfinidina y metabolitos los procesos inflamatorios, como son las enfermedades
originados por metilación de cianidina (58). neurodegenerativas, si bien sería necesaria la realización
de más ensayos clínicos para confirmar estos beneficios.
En algunos estudios realizados en ratas para evaluar el
efecto neuroprotector de los constituyentes de un extracto
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Fuente: www.fitoterapia.net

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