Revista Médica 2018 10(1):29-34pp

MD Publicado en línea 01 de noviembre, 2018;

www.revistamedicamd.com

Diabetes neonatal monogénica

Gálvez-López Ana Gabriela, Villalobos-Lizardi José Carlos, Aguila-Cano Renata,
Ramírez-Ruíz Marisa.

Autor para correspondencia

Ana Gabriela Gálvez López, Servicio de Pediatría Médica, División de Pediatría, Hospital Civil de
Guadalajara Fray Antonio Alcalde, Hospital 278, Col. El Retiro. CP 44328, Guadalajara, Jalisco, MX.
Contacto al correo electrónico: anagabygl@gmail.com

Palabras clave: Diabetes neonatal, diabetes monogénica, endocrinología, hiperglucemia.

Keywords: Endocrinology, Hyperglycemia, monogenic diabetes, neonatal diabetes.

REVISTA MÉDICA MD, Año 10, número 1, agosto - octubre 2018, es una publicación trimestral
editada por Roberto Miranda De La Torre, Sierra Grande 1562 Col. Independencia, Guadalajara,
Jalisco, C.P. 44340. www.revistamedicamd.com, md.revistamedica@gmail.com. Editor
responsable: Javier Soto Vargas. Reservas de Derecho al Uso Exclusivo No. 04-2013-
091114361800-203. ISSN: 2007-2953. Licitud de Título y Licitud de Contenido: en Trámite.
Responsable de la última actualización de este número: Comité Editorial de la Revista Médica MD,
Sierra Grande 1562 Col. Independencia, Guadalajara, Jalisco, C.P. 44340. Fecha de última
modificación 31 deoctubre de 2018. Revista Médica
 Artículo de revisión

Diabetes neonatal monogénica

Gálvez-López AG, Villalobos-Lizardi JC, Aguila-Cano R, Ramírez-Ruíz M

Resumen
La diabetes mellitus neonatal es una patología rara que forma parte de las diabetes monogénicas
resulta de uno o más defectos en un solo gen. Representa alrededor entre 1-4% de todos los casos de
diabetes en pediatría. Todos los pacientes diagnosticados con este padecimiento en los primeros 6
meses de vida deben tener un estudio genético molecular para definir el subtipo de la diabetes neonatal.
En los pacientes entre los 6 y 12 meses de edad, el estudio genético se limita únicamente aquellos que no
tienen anticuerpos contra los islotes pancreáticos, debido a que en esta edad la mayoría tienen diabetes
tipo I. La importancia del diagnóstico molecular radica en que arroja información acerca de qué
pacientes tienen mutación en el canal de potasio, los cuales pueden ser tratados con altas dosis de
sulfonilureas así como en qué pacientes se presentará la diabetes mellitus de manera transitoria, lo que
otorga una guía para su tratamiento y pronóstico. La presente revisión aborda los aspectos más
importantes de la diabetes neonatal tales como la clasificación, fisiopatología, diagnóstico y manejo,
con énfasis el estudio genético.

Palabras clave: Diabetes neonatal, diabetes monogénica, endocrinología, hiperglucemia

Monogenic neonatal diabetes

Abstract
Neonatal diabetes (ND) is a rare condition that is part of the monogenic diabetes resulting from one or more defects in a
single gene. They represent about 1-4% of all the cases of diabetes in pediatrics. All patients diagnosed with diabetes
within the first 6 months of life should have a molecular genetic study to define the subtype. In patient diagnosed
between 6 and 12 months of age, the genetic study is limited only to patients who do not have pancreatic islets
antibodies, because at this age most patients have type 1 diabetes. The importance of having a molecular diagnosis is
that this study provides information about which patients have a mutation in the potassium channel which can be
treated with high doses of sulfonylureas and which patients will present transient diabetes mellitus, this will help us
guide the treatment and prognosis of these patients. The following is a revision of the most important aspects of the
classification, pathophysiology, diagnosis and treatment of neonatal diabetes with emphasis on the importance of
realizing genetic study on these patients

Key words: Endocrinology, Hyperglycemia, monogenic diabetes, neonatal diabetes

Servicio de Pediatría Médica, División de

Pediatría, Hospital Civil de Guadalajara
Fray Antonio Alcalde, Guadalajara, MX

Autor para correspondencia

Ana Gabriela Gálvez López, Servicio de
Pediatría Médica, División de Pediatría,
Hospital Civil de Guadalajara Fray
Antonio Alcalde, Hospital 278, Col. El
Retiro. CP 44328, Guadalajara, Jalisco,
MX.
Contacto al correo electrónico:
anagabygl@gmail.com

Revista Médica MD Volumen 10, número 1; agosto- octubre 2018 30

 Gálvez-López y cols. Diabetes monogénica neonatal

Introducción sin embargo, se ha documentado transmisión por parte de los

La diabetes mellitus neonatal (DMN) se define como una padres en alrededor de un tercio de los pacientes.2 Las bases
hiperglucemia persistente diagnosticada dentro de los genéticas de la DMNT han sido estudiadas durante la última
primeros 6 meses de vida. Es una entidad poco frecuente, década y se ha reportado que aproximadamente en dos tercios
presenta una incidencia de 1/300,000-400,000 nacidos vivos de todos los casos existen anormalidades en el cromosoma 6,
y comúnmente es mal diagnosticada como diabetes tipo 1.1-4 región 6q24; el resto es causado por mutaciones en los genes
Representan alrededor del 1 y 4% de todas las diabetes en que codifican para los canales de potasio encontrados en la
pediatría.5,6 La edad media del diagnóstico es a las seis membrana de las células beta. Una minoría de estos pacientes
semanas. Clínicamente se presenta como retraso en el presentan otras mutaciones en los genes de factores de
c r e c i m i e n t o i n t r a u t e r i n o, g l u c o s u r i a , p o l i u r i a , trascripción como HNF1B o en el gen INS.6
deshidratación, falla en el crecimiento y cetoacidosis
diabética en los primeros tres a seis meses de vida.7,8 Se Diabetes mellitus neonatal permanente (DMNP)
considera un reto diagnóstico, no por las características Este subtipo de diabetes también se desarrolla en el periodo
clínicas, sino por tratarse de una patología poco común.7 neonatal, sin embargo, los pacientes nunca entran en
A diferencia de los tipos 1 y 2 de diabetes mellitus remisión, lo que los hace dependientes al tratamiento durante
(enfermedades multifactoriales), la diabetes neonatal forma toda su vida. No existen características clínicas que puedan
parte del grupo de diabetes monogénicas junto con las predecir si la diabetes neonatal será transitoria o permanente.
diabetes tipo MODY.9 Éstas resultan de la mutación de genes La única diferencia descrita es que los pacientes con DMNP
para factores de transcripción y otras proteínas que regulan la no siempre tienen retraso en el crecimiento intrauterino, lo
función o desarrollo del páncreas endocrino. El estudio que se ha descrito de manera universal en todos los casos de
genético molecular es tanto sensible como específico para el diabetes transitoria, y por ellos la importancia del estudio
diagnóstico de la diabetes monogénica; su identificación y genético.2
clasificación molecular mejora la atención médica al ayudar a En la DMNP la causa genética más común es la mutación
predecir el curso clínico de la enfermedad y con ello guiar al en los genes que codifican los canales de potasio sensibles a
tratamiento más apropiado. ATP, siendo implicados los genes JNC11 y ABCC8 en el 30-
58% de los casos de DMNP diagnosticados en los primeros 6
meses de vida.3
Clasificación
Se han descrito dos formas clínicas de DMN: una forma
transitoria y una forma permanente que se diferencian entre sí Fisiopatología y bases moleculares
por la duración de la dependencia al tratamiento en la etapa En la última década se han identificado 22 causas genéticas
temprana de la enfermedad.6 La diabetes mellitus neonatal de DMN y síndromes relacionados reportándose mutaciones
transitoria (DMNT) normalmente se desarrolla dentro de las en 21 genes y anormalidades en la metilación del locus
primeras semanas de vida y, después de algunos meses, los 6q24.3,10 El entendimiento de la fisiopatología ayuda a
pacientes entran en remisión con el riesgo de presentar demostrar la importancia del estudio genético en estos
recaída a un estado de diabetes permanente, principalmente al pacientes.
llegar a la adolescencia o en la etapa adulta. Por otra parte, en Las células β son un tipo de célula del páncreas que se
la diabetes mellitus permanente (DMP) no existe esa etapa de localizan en los islotes de Langerhans y son las encargadas de
remisión y los pacientes continúan con el daño y con sintetizar y segregar insulina. Para la producción de insulina
dependencia al tratamiento durante toda su vida.1,3,4,6 primero se forma una molécula precursora conocida como
Además de estos dos tipos de DMN existen varios proinsulina, constituida de 81 aminoácidos. Las células beta
síndromes en los cuales la característica principal es la procesan la proinsulina y la convierten en insulina por la
diabetes mellitus neonatal pero adicionalmente presentan sustracción enzimática del péptido C. En la membrana de
características extra-pancreáticas multisistémicas.6 estas células se encuentran canales de potasio sensibles a ATP
que están compuestos por subunidades formadoras de poros
Diabetes mellitus neonatal transitoria (DMNT) (Kir6.2) codificadas por el gen KCNJ11. Un total de cuatro
La diabetes mellitus neonatal transitoria corresponde subunidades del Kir6.2 forman un poro tetramérico que abre
alrededor del 50-60% de las diabetes neonatales. Se y cierra el canal y son moduladas por cuatro receptores
caracteriza por la remisión del cuadro, aunque más del 50% reguladores de sulfonilureas (SURs), estos receptores son
de las DMNT en remisión eventualmente recurren. 1-2 codificados por el gen ABCC8.7,10
Clínicamente se presentan con retraso en el crecimiento Un canal de potasio bien regulado controla la secreción de
intrauterino y tras el nacimiento se desarrolla hiperglucemia y insulina acoplando el metabolismo de glucosa de las células β
poliuria, glucosuria, baja ganancia de peso y en algunos casos del páncreas a la entrada de calcio de la siguiente manera: si se
cuadros de deshidratación.6 El inicio de las hiperglucemias detectan cifras elevados de glucosa en la sangre, se metaboliza
normalmente es durante las primeras 4 semanas de vida con dentro de las células beta aumentando el nivel intracelular de
remisión alrededor de la semana 12. Su recurrencia se ATP. Este aumento cierra los canales de potasio y la
presenta normalmente en la adolescencia, etapa que en disminución del flujo saliente de K+ de la célula inicia la
general se asocia con resistencia a la insulina.1 despolarización de la membrana, lo cual provoca que se abran
Es común que la DMNT se presente de manera esporádica, l o s c a n a l e s d e c a l c i o d e p e n d i e n t e s d e vo l t a j e,

Revista Médica MD Volumen 10, número 1; agosto- octubre 2018 31

 Gálvez-López y cols. Diabetes monogénica neonatal

desencadenando un flujo entrante de Ca2+ y la secreción de mundo y debe ser casi obligatorio para todos los pacientes
insulina (Figura 1 ). diagnosticados antes de los 6 meses de vida, puesto que logra
Si el canal de potasio se mantiene abierto, la membrana detectar la causa molecular específica en más del 80% de los
permanece polarizada y la insulina no se puede liberar. casos.6,11-12
Mutaciones que inactivan estos dos genes resultan en el cierre Además de pacientes menores de 6 meses, se debe de
constante del canal de potasio y conllevan a una sospechar que el diagnóstico de diabetes mellitus tipo 1 es
sobreproducción de insulina e hiperinsulinismo congénito, incorrecto cuando exista historia familiar de diabetes en un
mientras que mutaciones que sobreactivan los genes padre y otro familiar de primer grado del padre afectado; en
interfieren en la sensibilidad de ATP, abren los canales pacientes con ausencia de anticuerpos contra islotes y en
deteniendo la liberación de insulina y pueden llevar a diabetes pacientes con función de las células beta requiriendo bajas
neonatal.1,10 dosis de insulina y con péptido C detectable. En pacientes con
Los genes más afectados son: KCNJ11, ABCC8, GCK, diagnóstico previo de diabetes tipo 2, se debe de sospechar
SLC2A2, HNF1A, HNFqB, PDX1, PAX4, WFS1 y PPARG.10 que se trate de diabetes monogénica si el paciente no tiene
Dentro de estos 10 genes, los más comunes principalmente obesidad severa, si no presenta acantosis nigricans, otros
detectados en la diabetes mellitus neonatal permanente son datos de síndrome metabólico o si el paciente cuenta con
los genes KCNJ11 y ABCC8, encargados directamente de antecedentes familiares de diabetes sin obesidad.6,12
codificar los canales de potasio sensibles a ATP implicados en
la regulación de la secreción de insulina.4 Tras el estudio genético, las diabetes neonatales se clasifican
en6:
Estudio genético Diabetes neonatal transitoria con anormalidades en 6q24: las
La identificación de pacientes con diabetes monogénicas anormalidades en este locus siempre resultan en diabetes
mejora su atención y ayuda a determinar el subtipo que transitorias. Estos pacientes presentan retraso en el
presenta dando información acerca del pronóstico y crecimiento intrauterino severo y desarrollan hiperglucemia
evolución esperada y del tratamiento más eficaz. A diferencia severa no cetósica principalmente en la primera semana de
de la diabetes tipo 1 y tipo 2, donde no existe una sola prueba vida.
diagnóstica, el estudio molecular es tanto específico como Diabetes neonatal con mutaciones en genes de canales de potasio:
sensible para las diabetes monogénicas. En la actualidad el es la causa más común de diabetes neonatales permanentes, la
estudio genético está disponible en la mayoría de los países del mayoría de los pacientes con mutación en el gen KCNJ11

Figura 1. A) Secreción de insulina estimulada por glucosa en una célula β normal. El canal de K+ sensible a ATP está compuesto por 4 subunidades Kir6.2 codificadas por el gen KCJN11, y 4 subunidades SUR1
codificadas por ABCC8. Niveles elevados de glucosa en sangre conlleva a un consumo de glucosa por las células β. Es aumento de glucosa intracelular es metabolizado por la vía glucolítica y metabolismo
mitocondrial, aumentando la producción de ATP, y disminuyendo MgADP. Esto resulta en el cierre del canal de potasio, la despolarización, la apertura de los canales de Ca+ dependientes de voltaje, entrada de
Ca2+ y liberación de insulina. B) La sobreproducción de insulina por las células β con mutaciones que inactivan los canales de K+. La pérdida de función del canal de potasio hace que este cierre, se despolarice la
membrana, haya sobreproducción de insulina e hiperinsulinismo congénito. C) Falla en liberación de insulina en células β con mutaciones que activan el canal de potasio. El aumento de la función del canal K+
por mutaciones tanto en el gen KCNJ11 que codifica para las subunidades Kir6.2, como del gen ABCC8 codificando para las subunidades SUR1, conllevan a la apertura de los canales de K+, una
hiperpolarización de la membrana, disfunción en la liberación de insulina y diabetes neonatal. D) Sulfonilureas orales estimulan la secreción de insulina en pacientes con mutaciones en los canales de K+. Se
une a las subunidades para el cierre del canal y permitir la liberación de insulina.10

Revista Médica MD Volumen 10, número 1; agosto- octubre 2018 32

 Gálvez-López y cols. Diabetes monogénica neonatal

tienen DMNP más que DMNT (90% contra 10%). En destrucción autoinmune de las células beta del páncreas, lo
cambio, mutaciones en ABCC8 causa más frecuentemente que origina una dependencia permanente a la insulina. Sin
DMNT. No existe diferencia entre estos dos subtipos en embargo, la fisiopatología de las diabetes neonatales es
cuando al retraso en el crecimiento intrauterino o la edad del diferente, se debe a una mutación que afecta la función de las
diagnóstico. Además de la diabetes, el 20% de los pacientes células beta, por lo que en estos pacientes la cantidad de
con mutación en KCNJ11 se asocia a síntomas neurológicos. células beta de manera inicial no está afectada. La mayoría de
El defecto más severo se conoce como DEND y se caracteriza los pacientes con DMN tienen mutaciones en el canal de
por la presencia de retraso en el neurodesarrollo, epilepsia y potasio lo que hace que tengan una buena respuesta a las
diabetes neonatal. La afectación neurológica en pacientes con sulfonilureas. El manejo temprano con estos
mutaciones en ABCC8 es mucho menos común y menos hipoglucemiantes orales restaura la respuesta secretora de
severa. insulina en pacientes que aún tienen células β funcionales lo
Aproximadamente el 90% de los pacientes con mutaciones cual no solo mejora el control glucémico sino que también
activadoras de los canales de potasio pueden ser tratados con reduce el riesgo de hipoglucemias.14,15
sulfonilureas vía oral en lugar de terapia con insulina. Este
cambio en el manejo normalmente mejor el control Test de las sulfonilureas
glucémico sin incrementar el riesgo de hipoglucemias. En pacientes que no cuentan con la disponibilidad o
Diabetes neonatal con mutación en gen INS: son la segunda resultado del estudio genético se recomienda retar con el test
causa más común de DMNP tras las mutaciones del canal de de las sulfonilureas. Este reto consta de la toma de insulina en
potasio, esta mutación resulta en defecto en la conversión de ayunas, péptido C y nivel de glucosa previo y posterior a la
proinsulina lo que hace que la molécula quede atrapada y se infusión de 0.5g/kg de dextrosa intravenosa. A los 20 minutos
acumule dentro del retículo endoplasmático llevando a la de la infusión se administra una dosis única de sulfonilurea y
apoptosis celular. La severidad del retraso del crecimiento se mide nuevamente la insulina, péptido C y nivel de glucosa.
intrauterino es parecida a los pacientes con mutación del Pacientes que resulten con elevación del péptido C tras el reto
canal de potasio, pero la edad de presentación es un poco habla de una probable mutación en los genes de los canales de
mayor. potasio. Esta prueba es una opción prometedora, de bajo
Diabetes neonatal con mutaciones en GCK: la enzima costo y con bajo riesgo para identificar ciertos defectos
glucocinasa se considera un sensor de las células beta que específicos en pacientes con diagnóstico reciente.3,14
permite que ésta responda de manera adecuada al nivel de
glucemia sérica. La mutación de esta enzima interfiere con la Conclusiones
secreción adecuada de insulina por parte de las células beta en El grupo de diabetes mellitus monogénicas son causadas
respuesta a la hiperglucemia. Estos pacientes presentan por la mutación de un solo gen que controla la producción o la
retraso intrauterino severo y requieren insulinoterapia desde liberación de insulina por las células beta del páncreas. Se
los primeros días de vida. Es responsable de menos de 2 a 3% clasifican en dos grandes grupos: las diabetes tipo MODY y la
de los casos de DMNP. diabetes mellitus neonatal. La primera es la forma más
La causa genética más frecuente depende si los padres del común, se transmite de forma autosómica dominante y se
paciente son consanguíneos. En padres no consanguíneos, las conocen 8 diferentes subtipos. La segunda es una condición
mutaciones en el KCNJ11 y ABCC8 representan el 48%, rara que se presenta dentro de los primeros 6 meses de vida y
mientras que en padres consanguíneos solo representan el se subdivide en dos tipos, dependiendo de la evolución,
12%. En este segundo grupo, la causa más común es la describiéndose una forma transitoria y una forma
mutación en el gen EIF2AK3, causando el síndrome Wolcott- permanente.
Rallison. Las mutaciones en el gen INS se presenta en A diferencia de las diabetes tipos 1 y 2, patologías
proporción similar en ambos grupos con un 11 y 10% multifactoriales donde además de un componente genético
respectivamente.5,12 existen factores ambientales, la diabetes neonatal es causada
Síndrome de Wolcott-Rallison: causado por la mutación en únicamente por una alteración o mutación genético. Se han
EIF2AK3, se caracteriza por diabetes mellitus en edad descrito alrededor de 30 mutaciones de genes, logrando
temprana, displasia espondilo-epifisial y disfunción renal o identificar la asociación entre la forma transitoria o la
hepática recurrente. La diabetes puede ser la primera permanente y la respuesta al tratamiento a base de
manifestación del síndrome por lo que se debe de considerar sulfonilureas en vez de insulina. Esto cobra importancia tanto
en los pacientes con DMNP en especial si los padres tienen en el pronóstico como el manejo y seguimiento de estos
consanguinidad. pacientes lo que obliga que en todos aquellos diagnosticados
La mayoría de los pacientes son enviados a estudios en los primeros 6 meses de vida se realice estudio genético
genéticos al diagnosticar la hiperglucemia y antes de que otras molecular. La identificación de un paciente con diabetes
características se desarrollen o sean reconocidas. El monogénica es clínicamente importante, puesto que en
diagnóstico genético temprano predice el mejor tratamiento y muchos casos pueden ser tratados de manera eficaz con
anticipa otros síntomas.12,13 sulfonilureas, una clase de hipoglucemiantes orales, en vez de
inyecciones de insulina. En caso de no contar con la
Tratamiento posibilidad de enviar dicho estudio, se recomienda iniciar
Actualmente se sabe que la diabetes tipo 1 se debe a una prueba empírica con sulfonilureas de manera temprana, ya

Revista Médica MD Volumen 10, número 1; agosto- octubre 2018 33

 Gálvez-López y cols. Diabetes monogénica neonatal

que se ha visto que previene la destrucción de células beta

pancreáticas a través del tiempo en pacientes tratados con
insulinoterapia.
Referencias bibliográficas (6):274-280 Infant. Hor mone Research in Paediatrics.
1. Steck A, Winter W. Review on monogenic diabetes. 8. Nyangabyaki-Twesigye C, Rugambwa Muhame M, 2015;84(4):283-288.
Current Opinion in Endocrinology, Diabetes and Obesity. Bahendeka S. Permanent neonatal diabetes mellitus - 14. Fendler W, Borowiec M, Baranowska-Jazwiecka
2011;18(4):252-258. a case report of a rare cause of diabetes mellitus in A. Prevalence of monogenic diabetes amongst
2. Polak M, Shield J. Neonatal and very-early-onset East Africa. African Health Sciences. 2016;15(4):1339. Polish children after a nationwide genetic screening
diabetes mellitus. Seminars in Neonatology. 9. Rubio-Cabezas O, Hattersley A, Njølstad P. The campaign. Diabetologia. 2012;55(10):2631-2635.
2004;9(1):59-65. diagnosis and management of monogenic diabetes 15.Remedi M, Thomas M, Nichols C, Marshall B.
3. Arce K, Pantalone K. Not All Diabetes in Infants is in children and adolescents. Pediatric Diabetes. Sulfonylurea challenge test in subjects diagnosed
Type 1: A Case Re por t. Diabetes Therapy. 2014;15(S20):47-64. with type 1 diabetes mellitus. Pediatric Diabetes. 2017;
2016;7(2):369-375. 10. Yang Y, Chan L. Monogenic Diabetes: What It
4. RESERVED I. Orphanet: Neonatal diabetes mellitus Teaches Us on the Common Forms of Type 1 and
[Internet]. Orpha.net. 2017 [cited 12 May 2017]. Type 2 Diabetes. Endocrine Reviews. 2016;37(3):190-
Available from: http://www.orpha.net/consor/cgi- 222.
bin/OC_Exp.php?Lng=EN&Expert=224 11.Gohar N, Rabie W, Sharaf S. Identification of
5. Ganesh R, Suresh N, Vasanthi T. Neonatal diabetes: insulin gene variants in neonatal diabetes. The
A case series. Indian Pediatrics. 2016;54(1):33-36. Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine.
6. Rubio-Cabezas O, Hattersley A, Njølstad P. The 2016;30(9):1035-1040.
diagnosis and management of monogenic diabetes 12. De Franco E, Flanagan S, Houghton J. The effect of
in children and adolescents. Pediatric Diabetes. early, comprehensive genomic testing on clinical care
2014;15(S20):47-64. in neonatal diabetes: an international cohort study.
7. Jiménez-Uscanga RD, Ordoñez-Gutierrez EA, The Lancet. 2015;386(9997):957-963.
Jiménez-Urueta PS, Gómez-Guillermoprieto L. 13.Anderson de la Llana S, Klee P, Santoni F. Gene
Diabetes mellitus neonatal. Seguimiento a largo Variants Associated with Transient Neonatal
plazo de un paciente. Acta Pediatr Mex 2010;31 Diabetes Mellitus in the Very Low Birth Weight

Revista Médica MD Volumen 10, número 1; agosto- octubre 2018 34