Diabetes Materna

Descargar como pdf o txt
Descargar como pdf o txt
Está en la página 1de 11

DIABETES MATERNA Y NEURODESARROLLO ISSN 1669-9106

685

ARTÍCULO ESPECIAL - REVISIÓN MEDICINA (Buenos Aires) 2020; 80: 685-695

DIABETES MATERNA Y TRASTORNOS DEL NEURODESARROLLO EN LOS HIJOS

PABLO J. CAFIERO1, GABRIELA KROCHIK2

1
Servicio de Clínicas Interdisciplinarias del Neurodesarrollo, 2Servicio de Nutrición y Diabetes, Hospital de Pediatría
S.A.M.I.C. Profesor Dr. Juan P. Garrahan, Buenos Aires, Argentina

Resumen La diabetes durante el embarazo se asocia a un mayor riesgo perinatológico para los niños. Este
puede reducirse significativamente con un control glucémico adecuado en estadios tempranos de la
gestación. En la última década nuevos estudios han mostrado los efectos deletéreos de la diabetes materna en
la salud de los hijos a largo plazo, como las alteraciones del neurodesarrollo y los efectos sobre el pronóstico
educacional y ocupacional. Las mismas pueden ser clasificadas, desde el punto de vista clínico-diagnóstico en
tres grupos principales: trastornos del aprendizaje y del desarrollo intelectual, trastorno por déficit de atención e
hiperactividad y trastornos del espectro autista. El presente trabajo tiene como objetivo realizar una actualización
no sistemática de la evidencia más reciente en el tema y comprender los mecanismos subyacentes que provocan
el daño, con el fin de desarrollar estrategias preventivas.

Palabras clave: diabetes materna, embarazo, neurodesarrollo infantil, trastorno del espectro autista, trastorno
por déficit de atención e hiperactividad, trastorno del desarrollo intelectual

Abstract Maternal diabetes and neurodevelopmental disorders in offspring. Diabetes during pregnancy
is associated with adverse effects on offspring perinatal outcomes. These could be reduced sig-
nificantly with an adequate glycemic control in early stages of gestation. In the last decade, new studies have
shown the effects of maternal diabetes in the long-term health of the offspring, like impaired neurodevelopment
and its impact on educational and occupational outcome. This can be classified, from the clinical and diagnostic
perspective, in three main groups: learning and cognitive disorders, attention deficit hyperactivity disorder and
autism spectrum disorders. This paper has the objective to give a non-systematic upgrade of the current evidence
on the subject, and to understand the underlying mechanisms of adverse neurodevelopmental outcomes which
in turn may lead to strategies for its prevention.

Key words: maternal diabetes, pregnancy, child neurodevelopment, autism spectrum disorder, attention deficit
hyperactivity disorder, intellectual disability

PUNTOS CLAVE En la actualidad, se estima que casi 500 millones de


Conocimiento actual personas en el mundo presentan diabetes mellitus (DM),
lo que representa alrededor del 9% de la población entre
• La prevalencia de diabetes mellitus se encuentra en
20 y 79 años. Su prevalencia se encuentra en aumento,
aumento en todo el mundo. Las formas gestacional y
pre-gestacional se asocian a peores resultados perina- previéndose un número cercano a los 700 millones para
tológicos, a prematurez, macrosomía y a un espectro 20451.
amplio de malformaciones asociadas que incluyen el De acuerdo a la Organización Mundial de la Salud y la
sistema nervioso central.
Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia, la
Contribución del artículo al conocimiento actual hiperglucemia o diabetes en el embarazo (DE) se clasifica
como diabetes mellitus gestacional (DMG), diagnosticada
• Los hijos de madres con diabetes pueden presentar, ade- durante el embarazo, o diabetes mellitus pregestacional
más, efectos a largo plazo en el neurodesarrollo. Estos
(DMPG)2,3. Alrededor de un 75% a 90% de las hiperglu-
abarcan un espectro de alteraciones que incluye trastornos
del aprendizaje, por déficit de atención e hiperactividad y cemias de embarazo son DMG, y del porcentaje restante,
del espectro autista. La revisión aborda las asociaciones más de la mitad de los diagnósticos, a pesar de tratarse
descriptas por la bibliografía reciente, los mecanismos de DMPG, se realizan al comienzo de la gestación4.
etiopatogénicos propuestos y las implicancias preventivas
Para el diagnóstico en esta etapa, se recomienda la
en el pronóstico educacional y ocupacional.
realización de una prueba de sobrecarga de glucosa
entre las semanas 24° y 28° de la gestación, o más
Recibido: 26-V-2020 Aceptado: 31-VIII-2020 tempranamente en mujeres de alto riesgo5. A pesar de
esto, existen diferentes criterios diagnósticos, lo que difi-
Dirección postal: Pablo J. Cafiero, Av. Dr. Honorio Pueyrredón 1132,
1414 Buenos Aires, Argentina culta la comparación en los estudios. Independientemente
e-mail: pcafi67@gmail.com de estas diferencias, el Atlas de la Federación Internacio-
686 MEDICINA - Volumen 80 - Nº 6, 2020

nal de Diabetes del año 2019 calcula que un 15.8% de Varias décadas después, con el avance en la preven-
los nacidos vivos ha estado expuesto a diabetes materna ción, el seguimiento y el tratamiento de la DE, se produjo
durante su gestación, lo que resulta en 20 400 000 niños1. una importante reducción en la frecuencia de estas com-
Cualquiera sea el tipo de diabetes durante el embara- plicaciones comenzando a reportarse el aumento de la
zo, todas se asocian a peores resultados perinatológicos. prevalencia de trastornos del neurodesarrollo. Para su
Aun los valores de hiperglucemia limítrofes durante esta análisis, utilizaremos la clasificación del Manual Diagnós-
etapa, presentan mayor asociación con nacimiento pre- tico y Estadístico de los Trastornos Mentales DSM-V22,
término y macrosomía6. agrupando a los mismos, desde el punto de vista clínico
En países en desarrollo la frecuencia de defectos en tres grupos principales:
congénitos y la morbi-mortalidad materno-fetal continúan a. Trastorno del aprendizaje, definido como dificultad
siendo elevados debido al inadecuado control de la mujer en el aprendizaje y en la utilización de las aptitudes aca-
en edad fértil, a que dos tercios de los embarazos en démicas, y trastorno del desarrollo intelectual, entendido
madres con diabetes no son planificados y la mayoría de como deficiencia de las funciones intelectuales y del
éstas no realiza controles pre-concepcionales7, 8. Por otro comportamiento adaptativo.
lado, el aumento de la prevalencia de obesidad y diabetes b. Trastorno por déficit de atención e hiperactividad,
tipo 2 y la edad materna avanzada en el mundo industria- definido como patrón persistente de inatención y/o
lizado, convierten al embarazo de “madre diabética” en hiperactividad-impulsividad que interfiere con el funcio-
un desafío para la salud pública. namiento o el desarrollo.
La DE se asocia a un aumento en la frecuencia de c. Trastornos del espectro autista, que el DSM-V define
abortos espontáneos, muerte intraútero, retraso de creci- como deficiencias persistentes en la comunicación y en
miento intrauterino, asfixia perinatal y anomalías congéni- la interacción social en diversos contextos, con patrones
tas9. El espectro de malformaciones es amplio, e incluye restrictivos y repetitivos de comportamiento, intereses o
el compromiso cardíaco, el de las estructuras cráneo- actividades.
faciales, del sistema nervioso central, gastrointestinal,
músculo-esquelético y urogenital10. Estos efectos nocivos
Asociación de diabetes materna con
se relacionan directamente con los niveles de glucemia y
trastornos del aprendizaje y del desarrollo
de hemoglobina glicosilada, por lo que su frecuencia se
intelectual
reduce significativamente con el tratamiento apropiado
de la embarazada con diabetes, sobre todo a través del
En el año 1998, Ornoy publicó el primero de una serie
control glucémico adecuado en estadios tempranos de
de estudios de casos y controles realizados en Israel, en
la gestación11.
el que compararon un grupo de niños preescolares con
El incremento de la supervivencia de los niños en el
antecedente de DE con un grupo control, encontrando
período perinatal ha permitido, en la última década, co-
en los primeros menor rendimiento en las pruebas de
nocer los efectos de la diabetes materna en la salud de
motricidad fina y gruesa, con correlación inversa con el
los hijos a largo plazo, sobre todo, los relacionados con
valor de hemoglobina glicosilada (HbA1C) materna, sin
la nutrición, la composición corporal y el metabolismo12, 13.
distinguir el tipo de DE23. Un año después, focaliza su
Mucho menos numerosos y concluyentes, han sido los
atención en la DMG, analizando las funciones cognitivas
estudios que abordan el efecto a largo plazo de la DE en
de niños entre los 6 y 9 años con antecedente de expo-
el neurodesarrollo de los niños14, el que puede tener un
sición a DMG diagnosticada en el segundo trimestre de
efecto directo sobre el pronóstico educacional y ocupa-
embarazo. Los hallazgos confirman un menor rendimiento
cional. Es a este último efecto al que nos referiremos en
en pruebas cognitivas y en motricidad fina y gruesa,
el presente trabajo.
sobre todo en los más pequeños, con una tendencia a
disminuir la significancia estadística al aumentar la edad
Alteraciones del desarrollo en niños de los niños24. En 2001, con el objetivo de diferenciar los
expuestos a diabetes materna durante la efectos de la DMPG y la DMG, publica la evaluación en
gestación dos grupos de niños entre 5 y 8 años y entre 9 y 12 años,
estratificados de acuerdo al tipo de DE. Aunque refieren
Ya en 1969, Schulte y col15, informaron alteraciones fun- en ambos grupos una alteración de la motricidad fina y
cionales del neurodesarrollo en los primeros cinco años gruesa, solo los hijos de madres con DMG presentaron
de vida de hijos de mujeres con DE. Estudios posteriores un menor cociente intelectual que los controles de ambos
tuvieron resultados controvertidos16-21, en un momento en grupos etarios estudiados25.
el que aún era frecuente la asociación de DE con anoma- A mediados del 2000 se publicaron varios análisis
lías congénitas y complicaciones perinatales, asociadas de cohortes poblacionales, que aumentan el número de
con diferentes grados de alteración del neurodesarrollo. casos analizados. En 2007, Dahlquist y Källén publicaron
DIABETES MATERNA Y NEURODESARROLLO 687

un estudio realizado en Suecia, basado en un registro fueron estudiados entre los 13 y 19 años de vida, encon-
nacional de más de 1 300 000 niños, en el que analiza- trándose una disminución en el rendimiento de variables
ron un subgrupo de 6397 hijos de madres con DE, sin predictoras de aprendizaje: coeficiente intelectual total,
diagnóstico específico de la misma. Los mismos presen- inteligencia verbal y no verbal y memoria. Dado que no se
taron un aumento del 25% del riesgo de no completar la encuentra asociación de las alteraciones con los valores
escolaridad obligatoria, mayor en varones (OR 1.32) que de HbA1C materna, los autores plantearon, por primera
en mujeres (OR 1.17), menor puntaje promedio escolar, vez, la importancia de las fluctuaciones glucémicas, más
menor rendimiento en actividad física, sueco, inglés y que el promedio de glucemias, como predictoras de las
matemáticas y un descenso del 30% en la posibilidad de alteraciones neurocognitivas31.
acceder a cursos avanzados, en inglés y matemáticas26. En el mismo año, Adane publicó una revisión sistemá-
En el mismo año, el grupo danés de Nielsen y Peder- tica en la que incluyó 14 estudios realizados entre 1969
sen, analizó la persistencia de estas alteraciones a lo largo y 2015, la mayoría cohortes prospectivas, concluyendo
del tiempo evaluando 295 jóvenes de 18 a 20 años de que tanto la DMPG como la DMG alteran el desarrollo
edad expuestos a DE comparados con 870 controles, en cognitivo y del lenguaje en los niños pequeños, des-
el ingreso al servicio militar obligatorio. Los primeros se apareciendo esta relación con el tiempo. Los autores
encuentran más frecuentemente en el grupo exceptuado plantearon dos hipótesis para este último hallazgo: el
de realizar la conscripción, por diagnósticos incluidos efecto de la DE podría ser reversible a medida que otros
dentro de las categorías “alteraciones psiquiátricas y factores favorecen el desarrollo posterior o actúan como
del comportamiento” y “alteraciones neurológicas” de la confundidores, disminuyendo la significancia estadística
Clasificación Estadística Internacional de Enfermedades de la asociación32.
CIE1027. El estudio informó además diferencias leves de En 2019 una revisión sistemática que incluyó 19
cociente intelectual, que se amplían si la HbA1C materna artículos, analizando 18 681 niños expuestos a DMPG
fue mayor a 7%, disminuyendo un 2.6% por cada punto y más de 2 millones de controles, encuentra una aso-
que aumenta la HbA1C. Esta diferencia desaparece si ciación negativa de la DMPG tipo1, con una media de
la madre presentó valores de HbA1C menores a 7%28. diferencia de -3.07 en el coeficiente intelectual de los
En 2012, el grupo de Fraser, publicó resultados de hijos33.
la cohorte de Avon, en una población de 8515 mujeres, Más recientemente, en 2020, el grupo finlandés de
encontrando un 0.3% de DMPG, un 0.4% de DMG y un Kong, en una cohorte prospectiva de 649 043 nacidos
3.1% de mujeres con glucosuria positiva en los contro- vivos entre 2004 y 2014, encontró una prevalencia de
les de embarazo, muchas de las cuales probablemente alteraciones del neurodesarrollo del 5.39%. La obesidad
fueron DMG, no diagnosticadas en un período anterior al materna preconcepcional se asoció con riesgo de tras-
estudio universal de las mujeres embarazadas. Aunque torno del desarrollo intelectual con un OR de 1.56, que
inicialmente comunican una asociación de los tres grupos aumentó a OR 3.2 si se sumaba a DMPG tipo 2 y a OR
con menores puntajes en la evaluación neurocognitiva, el 3.64 asociada a DMPG tipo 134.
ajuste posterior por posibles mediadores y confundidores Hasta el momento, aunque todos los tipos de DE
sugiere que, solo la DMG se asocia con menor cociente muestran asociación a trastornos del desarrollo intelectual
intelectual total y verbal a los 4 y a los 8 años y con menor y/o el rendimiento escolar, los estudios que comparan
nivel educativo a los 16 años, confirmando la persistencia específicamente el efecto de los 2 tipos de DE, vienen
en el tiempo del efecto sobre el neurodesarrollo29. remarcando la preponderancia de la DMG por sobre la
En el año 2016, se publicó el análisis de dos cohortes DMPG como factor de riesgo para alteraciones de las
prospectivas. La de Kai, con el GUSTO Study Group, se funciones cognitivas. Esto podría estar relacionado con
planteó como objetivo analizar la relación entre DMG, el comienzo de la primera en el segundo trimestre del
niveles de glucemia durante la gestación y funciones embarazo35, momento en el que se producen eventos
cognitivas en los primeros 2 años de vida. Analizaron 473 mayores del desarrollo de la corteza cerebral. La misma,
sujetos con mediciones electrofisiológicas a los 6, 18 y 24 además, se asocia frecuentemente a obesidad materna
meses de vida. Su principal hallazgo fue la disminución de pregestacional, constituyendo una de sus posibles com-
los niveles de atención a los 6 y 18 meses de vida y del plicaciones. Esta última ha demostrado ser, per se, un
coeficiente de desarrollo a los 2 años, relacionadas inver- factor de riesgo para alteraciones del neurodesarrollo de
samente con las concentraciones de glucemia materna los niños36. Por otro lado, los estudios que analizan la DE
durante el embarazo30. La segunda es la cohorte danesa asociada a obesidad, encuentran un efecto potenciador
del EPICOMStudy (EPIgenetic, genetic and environmental del riesgo para el neurodesarrollo conferido por obesidad
effects on COgnitive and Metabolic functions in offspring materna, de todos los tipos de diabetes, mayor en el
of mothers with type 1 diabetes), que analizó las conse- caso de DMPG tipo 1. Es probable que los mecanismos
cuencias neurocognitivas a largo plazo, en este caso de implicados en este caso sean diferentes y actúen sinér-
la DMPG tipo 1 materna. Un grupo de 278 adolescentes gicamente, amplificando el riesgo.
688 MEDICINA - Volumen 80 - Nº 6, 2020

Asociación de diabetes materna y trastorno Asociación de diabetes materna y trastornos


por déficit de atención e hiperactividad del espectro autista

En el año 2012, Nomura publicó los resultados de En el año 2012, el grupo del estudio CHARGE (Chil-
una cohorte de niños menores de 6 años, en Nueva dhood Autism Risks from Genetics and the Environ-
York, encontrando que tanto la DE como el bajo nivel ment) encontró asociación de DE con trastornos del
socioecónomico, se asociaban en forma independien- espectro autista (TEA) y alteración de los aprendizajes
te con un aumento del doble del riesgo de trastorno tempranos y lenguaje expresivo, en niños de 24 a 60
por déficit de atención e hiperactividad (TDAH). En el meses 47.
estudio, la asociación de ambas variables aumentó En 2014, el meta-análisis de Xu confirmó dicho ha-
el riesgo 14 veces, resaltando así la importancia llazgo, tanto para DMPG como para DMG. El RR de TEA
de la interacción entre factores prenatales y socio- en hijos de madres con diabetes resultó en 1.48 cuando
ambientales 37. los autores analizaron los datos de cohortes y de 1.72 al
Analizando más específicamente la DMPG tipo 1, analizar las publicaciones de casos y controles48.
Damm, publicó en 2017 un segundo análisis de la cohorte Un año después, Xiang publicó resultados de una
prospectiva danesa del EPICOM, en el que 269 adoles- cohorte retrospectiva en California de 322 323 niños,
centes expuestos a DMPG tipo 1 fueron comparados entre los que se encontraban 3388 con diagnóstico de
con 293 controles. Aunque inicialmente no encontraron TEA. Coincidiendo con el estudio anterior, los autores
diferencias significativas en la evaluación funcional, un comunicaron un aumento del riesgo, tanto para DMPG
análisis posterior les permitió encontrar diferencias en (RR 1.52) como para DMG diagnosticada antes de la
el uso de medicación para TDAH justificando el hallazgo semana 26 de embarazo (RR 1.63), persistiendo solo
inicial38. esta última asociación al ajustar por otras variables so-
Un año después Sundquist analizó una cohorte retros- cioeconómicas confundidoras49. Más tarde, en 2019, Jo
pectiva sueca de 15 615 individuos de 25 años nacidos analizó en la misma cohorte, la interacción de DE y polu-
con padres con diabetes tipo 1, comparados con 1 380 ción ambiental. Esta última se asoció con afectación del
829 controles, informando un aumento significativo del neurodesarrollo, en todos los trimestres de gestación. La
riesgo de TDAH (OR 1.35), mayor para DMPG tipo 1, que DMG diagnosticada antes de la semana 24 de embarazo
persistía cuando era controlado por otras complicaciones aumentó la susceptibilidad a la polución, específicamente
perinatales asociadas a la misma39. asociada con O3, con un RR de 1.550.
En el mismo año, Kong, comunicó en la cohorte fin- En 2016, Li publicó resultados de la cohorte prospecti-
landesa, la asociación de obesidad materna con TDAH va de Boston, analizando 2734 niños seguidos durante 6
en hijos (HR1.88) que aumentó exponencialmente si años, entre los que se diagnosticó TEA a 102 de ellos. En
se asociaba a DMPG (HR 6)40. Un análisis posterior del este grupo se encontró que la coexistencia de obesidad
mismo grupo, encontró que dicha asociación era mayor y DE aumentaba el riesgo de TEA, tanto para DMG (RR
con DMPG tipo 1 que tipo 234. 3.04) como para DMPG (RR 3.91)51.
En 2019, el meta-análisis de Yamamoto confirmó el Esta misma asociación fue abordada en el mismo
aumento del riesgo para TDAH conferido por la DMPG año por Connolly en un estudio retrospectivo que analizó
tanto tipo 1 como tipo 233. historias clínicas del Hospital Pediátrico de Cincinnati,
En conjunto, la evidencia muestra que la asociación informando un RR de 1.5 para obesidad materna, que
de DMPG con TDAH es mayor que la de DMG y que aumentó a 2 cuando ésta se asociaba con DMG52.
otros factores biológicos y sociales, como la obesidad o También en 2016, Sacks realizó un estudio poblacional
la pobreza, potencian el mismo. El TDAH es un trastor- de cohorte en Israel que analizó 231 271 niños con un
no con etiología múltiple, en el que la combinación de 5.4% expuestos a DMG, estratificando a las madres entre
factores genéticos, neurológicos y ambientales contri- las que recibieron tratamiento solo con dieta y ejercicio
buyen tanto en su etiopatogenia como en sus diferentes (4.3%) y las que requirieron insulina o hipoglucemiantes
manifestaciones41. Diferentes estudios encontraron va- orales (1.1%). La exposición a DMG aumenta el riesgo
riantes genéticas predictivas42, alteraciones de vías de para TEA con un OR de 4.4 y éste se relaciona con la
neurotransmisión43, fenómenos de deleción y duplicación gravedad de la diabetes materna, por lo que los autores
en la transcripción genética44, alteraciones secundarias hablaron de un efecto de dosis respuesta53.
a tóxicos ambientales45 y a adversidad psicosocial46. En La revisión sistemática de Yamamoto, hizo un análisis
este contexto, la multiplicidad en los hallazgos refuerza específico de la relación de DMPG y TEA, encontrando
la idea de multicausalidad y variabilidad fenotípica del un aumento del riesgo para TEA de 1.36, similar para la
TDAH. diabetes tipo 1 y tipo 233.
DIABETES MATERNA Y NEURODESARROLLO 689

Las variaciones en los hallazgos de los estudios Estrés oxidativo con aumento de radicales libres
mencionados, podrían estar explicadas por la hetero-
geneidad fenotípica del TEA, en la que, en individuos Diferentes estudios encuentran una asociación entre
genéticamente susceptibles, se combinan factores de marcadores de estrés oxidativo con aumento de radicales
riesgo medio ambientales que generan un punto de libres y autismo. Se describen el aumento de los niveles
umbral que determina la aparición de una disfunción urinarios de marcadores de peroxidación lipídica62 y la
durante períodos críticos del desarrollo del sistema ner- disminución de los niveles de ceruloplasmina y transfe-
vioso central, con tres ventanas biológicas del desarrollo rrina plasmáticos, en niños con TEA63.
cerebral: el período preconcepcional, el concepcional y La hiperglucemia provoca disminución en las de-
el período posnatal temprano54. fensas antioxidantes celulares del embrión al afectar la
gammaglutamil-cisteína sintetasa, enzima que cataliza la
síntesis de glutatión reducido64. En este sentido, diversos
Mecanismos etiopatogénicos propuestos
estudios demuestran aumentos en los niveles de radicales
libres como xantina-oxidasa en plasma de cordón umbili-
Aunque numerosos estudios de cohorte han encontrado
cal y tejido placentario de mujeres con diabetes gestacio-
asociación entre DE y alteraciones neurocognitivas y
nal65 o supresión de superóxido-dismutasa-2 en amígdala
psiquiátricas en los hijos, el conocimiento de los meca-
de crías de animales con DE y en células in vivo66.
nismos causales subyacentes aún no ha sido totalmente
aclarado24, 55. Excluyendo los efectos cognitivos asociados
Inflamación crónica
al impacto de las complicaciones perinatales, la afectación
del neurodesarrollo parece estar asociada a diferentes
La DE se asocia a una inflamación sistémica crónica y
efectos producidos por la hiperglucemia en períodos
moderada67, con elevación de ácidos grasos libres circu-
tempranos de la gestación y el desarrollo (Tabla 1). Nin-
lantes68, 69. El aumento de la glucemia y la hiperlipidemia
guno de estos, actuando independientemente o en forma
causan una sobreproducción de citoquinas proinflamato-
combinada, tiene un efecto particular a largo plazo, sino
rias placentarias y una alteración de los mecanismos fisio-
que predisponen a una variedad de alteraciones cere-
lógicos de restricción de la transferencia de las mismas
brales, cuya especificidad diagnóstica es dependiente
desde la madre hacia el feto a través de la placenta70, 71.
del contexto genético y ambiental56. Entre los descriptos,
Estas citoquinas inducirían una respuesta proinflamatoria
se encuentran:
en el sistema nervioso central, en el que la activación de
la microglía y las células inmunes locales serían eventos
Hipoxia fetal
tempranos que podrían posteriormente alterar la libera-
ción de factores tróficos y la fagocitosis controlada que
La exposición fetal a diferentes grados de hipoxia se
permiten, en situaciones de normalidad, realizar la poda
asocia a trastornos en el neurodesarrollo57. Se han de-
sináptica y el remodelado de la transmisión neuronal,
mostrado tres regiones cerebrales especialmente vulne-
esenciales para el neuro-desarrollo temprano72. Se pos-
rables a la misma: los ganglios basales, el hipocampo y
tula que el aumento de factores inflamatorios prenatales
los ventrículos laterales. En personas con autismo, estas
alteraría de forma permanente vías esenciales para el
regiones pueden presentar cambios no solo funcionales,
neurodesarrollo, como la serotoninérgica y la dopami-
sino anatómicos58, 59. El estado hiperglucémico/hiperinsu-
nérgica, además de modificar la respuesta de insulina
linémico durante la gestación provoca un aumento de la
y leptina fetales, con acción directa en el cerebro en
tasa metabólica fetal, con un aumento del consumo de
formación73. Estudios en animales han comprobado esta
oxígeno que puede exceder los límites fisiológicos pro-
hipótesis, con alteración a largo plazo de la sinapsis en
vocando hipoxia relativa. El aumento de la demanda de
hipocampo y afectación cognitiva posterior74.
los tejidos provoca un incremento de la concentración de
hemoglobina y del número de glóbulos rojos fetales, que
puede alcanzar valores de policitemia con aumento de la Alteración de la señalización de insulina con
viscosidad e isquemia secundaria de algunos órganos60. activación de Pl3K/mTOR en neuronas
Por otro lado, el aumento de la hematopoyesis requiere
un incremento de la disponibilidad de hierro, con utiliza- La plasticidad sináptica, implicada en el origen del TEA,
ción de los depósitos del mismo en otros órganos como se afecta por receptores metabotrópicos de glutamato
el cerebro, con alteraciones estructurales y funcionales (mGluR), acoplados a proteína G para los que el gluta-
secundarias al déficit, sobre todo en la vía dopaminérgica mato es ligando. La misma requiere síntesis proteica en
y la mielinización61. las dendritas y activación de la vía Pl3K/mTOR75.
690 MEDICINA - Volumen 80 - Nº 6, 2020

TABLA 1.– Mecanismos etiopatogénicos propuestos


Hipoxia fetal

Hipoxia con alteración de ganglios basales, hipocampo y 57


Burstyn I, et al
ventrículos laterales 58
Piven J, et al
59
Kemper TL, et al
Policitemia e isquemia secundaria a hipoxia 60
Wiswell TE, et al
Déficit de hierro secundario a hipoxia en vía dopaminérgica 61
Eidelman AI, et al

Estrés oxidativo y aumento de radicales libres

Peroxidación lipídica 62
Yao Y, et al
Disminución de niveles plasmáticos de ceruloplasmina y transferrina 63
Chauhan A, et al
Alteración de gammaglutamil-cisteína sintetasa 64
Chen, X, et al
Aumento de niveles de xantina-oxidasa en cordón umbilical y placenta 65
Biri A, et al
Supresión de superóxido-dismutasa-2 en amígdala 66
Wang X, et al

Inflamación crónica

Elevación de ácidos grasos libres circulantes con sobreproducción y 67


Radaelli T, et al
transferencia placentaria de citoquinas proinflamatorias 68
Ortega-Senovilla H, et al
69
Montelongo A, et al
70
Zaretsky MV, et al
71
Desoye G, et al
Activación de microglía con alteración de poda y remodelado sináptico 72
Paolicelli RC, et al
Alteración secundaria a inflamación de vías dopaminérgica y serotoninérgica 73
Carpita B, et al
Alteración secundaria a inflamación de sinapsis en hipocampo 74
Vuong B, et al

Alteración de la señalización de insulina con activación de PI3K/mTOR en neuronas

Hiperactivación de la vía secundaria a hiperglucemia 77


Stern M

Alteraciones genéticas y Modificaciones epigenéticas

Genes relacionados con subunidades receptoras del GABA 78


Schanen NC

Disfunción inmunológica

Pasaje de IgG materna a través de barrera hematoencefálica fetal 79


Keil A, et al

Aumento de citoquinas en cerebro, líquido cefalorraquídeo y plasma con 80


Onore C, et al
alteración de supervivencia neuronal
Alteración de genes implicados en señalización colinérgica e inflamación 81
Money KM, et al

Esta vía es el principal efector intracelular de las seña- Anomalías genéticas y modificaciones epigenéticas
les de insulina, cuyo efecto en los receptores presentes
en hipocampo, cerebelo y corteza prefrontal ejerce acción La regulación adecuada de la expresión génica a través
regulatoria de la actividad sináptica de esas regiones76. de mecanismos epigenéticos es crítica para el desarrollo
Esta se encuentra hiperactivada en la elevación de la de los circuitos neuronales involucrados en el compor-
glucosa plasmática fetal secundaria a la hiperglucemia tamiento social, el lenguaje y la cognición en humanos.
materna, que provoca un aumento de la secreción in- Las anomalías citogenéticas recurrentes comunes en los
sulínica fetal77. TEA implican duplicaciones derivadas de la madre como
DIABETES MATERNA Y NEURODESARROLLO 691

la estudiada en el dominio del cromosoma 15q11-13, una Una vez presente la diabetes en las mujeres, el control
región crítica en la que se encuentra un cluster de genes glucémico pre y peri concepcional constituye la principal
que codifican las subunidades receptoras del GABA78. medida preventiva para evitar alteraciones en el desarrollo
Diferentes estudios encuentran que en etapas tempranas neurocognitivo de los niños. La Federación Internacional
del desarrollo, la hiperglucemia puede dañar el ADN y de Diabetes establece un valor de HbA1C menor a 6.5%
favorecer cambios epigenéticos. como objetivo preconcepcional general o menor a 7%
si la paciente se encuentra en tratamiento con insulina,
Disfunción inmunológica mientras que desaconseja activamente el embarazo con
valores mayores a 8%82. En el mismo sentido, las guías de
Por un lado, diferentes estudios encuentran un aumento la Asociación Americana de Diabetes83 y las guías NICE
de la prevalencia de enfermedades autoinmunes, como del Reino Unido coinciden en niveles de hemoglobina gli-
diabetes tipo 1 materna, en las familias de niños con cosilada por debajo de 6.5% como el nivel de menor riesgo
TEA. Entre los mecanismos posiblemente asociados reproductivo y las guías NICE sugieren contraindicar el
se plantea que la autoinmunidad materna constituiría embarazo con valores por encima de 10%84.
un medio ambiente uterino hostil para el desarrollo o Durante la gestación, se aconseja mantener estric-
alteraría la autoinmunidad temprana del niño provocando to control glucémico, con valores basales de glucosa
el pasaje de inmunoglobulina G a través de la barrera plasmática hasta 95 mg/dl, menores a 140 mg/dl a los
hematoencefálica79. 60 minutos postprandiales y menores a 120 mg/dl a los
Por otro lado, recientes trabajos han demostrado una 120 minutos post ingesta. Se aconseja además un valor
actividad inmunitaria innata y adaptativa disfuncional en de HbA1C durante el embarazo menor a 6%, que podría
las alteraciones del neurodesarrollo. En niños con TEA aumentarse a 7% en caso de hipoglucemias reiteradas83.
se han encontrado niveles atípicos de citoquinas en tejido Luego del nacimiento, la lactancia materna debe ser
cerebral, líquido cefalorraquídeo y plasma, que podrían estimulada e iniciada lo antes posible, en el recién nacido
alterar la supervivencia neuronal y su proliferación, de madres con diabetes, dado que además de sus efectos
contribuyendo a un desarrollo atípico80. La DE materna metabólicos positivos85, ésta ha demostrado producir efec-
se asocia a diferencias significativas en la expresión de tos promotores del desarrollo cerebral y de las funciones
genes del neurodesarrollo implicados en el patrón y la neurocognitivas a corto, mediano y largo plazo86,87.
señalización colinérgica y la inflamación81. Aun si no se lograran todos los objetivos enumerados,
es fundamental recordar que los efectos negativos de
un ambiente intrauterino inadecuado, pueden disminuir
Implicancias preventivas para el a medida que los niños crecen y se desarrollan en ám-
neurodesarrollo bitos que permiten cuidados apropiados promotores de
trayectorias cognitivas normales88. El medio ambiente
La epidemia global de diabetes y obesidad, tiene implican- familiar y escolar en los primeros años de vida convierten
cias a largo plazo sobre la salud de la población. Los niños en potencialmente reversibles los efectos de la diabetes
nacidos de madres con DE presentan un aumento del materna durante el embarazo.
riesgo para condiciones que afectan el neurodesarrollo, En conclusión, el conocimiento de la asociación
con efectos a largo plazo. Los períodos peri-concepcional, entre diabetes materna y afectación del neurodesarrollo
prenatal y postnatal temprano deberían abordarse con debería estimular una planificación adecuada de acciones
estrategias preventivas que brinden la oportunidad de de salud pública, a lo largo de la vida de las personas,
modificar trayectorias anómalas del desarrollo del sistema resultando particularmente críticas en medios socio-
nervioso central. económicos vulnerables.
Dado que los mecanismos descriptos en la etiopato- Se calcula que un 20 a 50% de las mujeres que tuvie-
genia son múltiples y poco específicos, la prevención de ron DMG, presentará diabetes en futuros embarazos y
la afectación del neurodesarrollo en los hijos de madres diabetes tipo 2 dentro de los 5 a 10 años post parto89. El
con DE, continúa basándose en recomendaciones ge- equipo de salud que atiende a las mujeres en esta etapa
nerales (Tabla 2). debería recomendar su tratamiento y seguimiento, con
El sobrepeso y la obesidad materna son fuertes predic- el objetivo de prevenir el desarrollo de la diabetes tipo 2,
tores de diabetes gestacional y se relacionan además, en especialmente si planean un nuevo embarazo. Informar
forma independiente con alteraciones del neurodesarrollo, adecuadamente a las madres con diabetes acerca de la
por lo que, el apoyo para el mantenimiento de una nutrición y relación entre los niveles elevados de glucemia durante
estilo de vida saludable de las mujeres desde su nacimiento períodos críticos de desarrollo cerebral y alteraciones del
y más aún en su edad fértil y la normalización del peso de la neurodesarrollo, estimularía un mejor autocuidado. Por úl-
mujer antes de la concepción, resulta central, para favorecer timo, la interacción entre equipos obstétricos y pediátricos
medidas de prevención primaria y secundaria. promovería la identificación temprana y oportuna de niños
692 MEDICINA - Volumen 80 - Nº 6, 2020

TABLA 2.– Resumen de las principales recomendaciones de la Asociación Americana de Diabetes para el manejo de la
diabetes durante el embarazo

Asesoramiento preconcepcional

Recomendación Grado de evidencia

La consejería preconcepcional debe incorporarse al cuidado rutinario de la diabetes A


desde la pubertad
Debe prescribirse y utilizarse anticoncepción efectiva hasta que el régimen de tratamiento de A
una mujer con diabetes y los niveles de A1C sean óptimos para el embarazo
El asesoramiento preconcepcional debe abordar la importancia de lograr niveles de glucosa tan B
cercanos al normal como sea posible y niveles de A1C de 6.5% (48 mmol/mol), para reducir el
riesgo de anomalías congénitas, preeclampsia, macrosomía y otras complicaciones

Objetivos glucémicos durante el embarazo

Recomendación Grado de evidencia

Objetivo de glucosa plasmática en ayunas 95 mg/dl (5.3 mmol/l) B


Objetivo de glucosa plasmática 1-h postprandial, 140 mg/dl (7.8 mmol/l) B
Objetivo de glucosa plasmática 2-h postprandial 120 mg/dl (6.7 mmol/l) B
Objetivo de A1C en el embarazo 6% (42 mmol/mol) si esto se puede lograr sin hipoglucemia, B
el objetivo puede llegar a 7% (53 mmol/mol) si es necesario prevenir la hipoglucemia

Controles de glucemia durante el embarazo

Recomendación Grado de evidencia

Las mujeres con diabetes preexistente deben realizar monitoreos de glucemia plasmática B
preprandiales y 1 o 2 horas después de las comidas
Sumado al automonitoreo glucémico, el monitoreo continuo de glucosa puede ser útil para B
alcanzar los objetivos glucémicos en esta etapa
El monitoreo continuo de glucosa no debe utilizarse como un sustituto del automonitoreo de E
glucemia plasmática

Tratamiento de la diabetes durante el embarazo

Recomendación Grado de evidencia

Los cambios en el estilo de vida constituyen un componente esencial del manejo de la A


diabetes durante la gestación, pudiendo ser suficientes, en mucho casos, para alcanzar
objetivos glucémicos
La insulina es el medicamento de elección para el tratamiento de la hiperglucemia en A
diabetes gestacional
Metformina y gliburida no deben utilizarse como agentes de primera línea, ya que ambos cruzan A
la placenta. Otras medicamentos orales e inyectables para reducir la glucosa carecen de
datos de seguridad
Cuando se utiliza metformina para tratar síndrome de ovario poliquístico e inducir la ovulación, A
esta debe ser descontinuada al final del primer trimestre
DIABETES MATERNA Y NEURODESARROLLO 693

expuestos a DE, como grupo de riesgo para alteraciones delay in diabetic pregnancy: Relation to psychomotor
del neurodesarrollo, organizando un seguimiento adecua- development at age 4. BMJ 1988; 296: 598-600.
18. Sells CJ, Robinson NM, Brown Z, Knopp RH. Long-term
do para planear, según corresponda, apoyos generales y developmental follow-up of infants of diabetic mothers.
específicos orientados a estas dificultades. J Pediatr 1994; 125: S9-17.
19. Cummins M, Norrish M. Follow-up of children of diabetic
Conflicto de intereses: La Dra. Krochik ha pertenecido al mothers. Arch Dis Child 1980; 55: 259-64.
Advisory Board de Laboratorios Novo Nordisk y Sanofi. Pablo 20. Persson B, Gentz J. Follow-up of children of insulin-de-
J. Cafiero, ninguno para declarar. pendent and gestational diabetes mothers. Acta Paediatr
Scand 1984; 73: 349-58.
21. Rizzo TA, Metzger BE, Burns WJ, Burns K. Correlations
between antepartum maternal metabolism and intel-
Bibliografía ligence of off spring. N Engl J Med 1991; 325: 911-6.
22. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statis-
1. Atlas de la Diabetes de la Federación Internacional de tical Manual of Mental Disorders. Arlington, VA (USA),
Diabetes, 9° ed, 2019. En: https://www.diabetesatlas.org/ 2013.
es/; consultado mayo 2020. 23. Ornoy A, Ratzon N, Greenbaum C, Peretz E, Soriano D,
2. Diagnostic criteria and classification of hyperglycaemia Dulitzky M. Neurobehaviour of school age children born
first detected in pregnancy: a World Health Organization to diabetic mothers. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed
Guideline. Diabetes Res Clin Pract 2014; 103: 341-63. 1998; 79: F94-F99.
3. Hod M, Kapur A, Sacks DA, et al. The International Fed- 24. Ornoy A, Wolf A, Ratzon N, Greenbaum C, Dulitzky M.
eration of Gynecology and Obstetrics (FIGO) Initiative Neurodevelopmental outcome at early school age of
on gestational diabetes mellitus: A pragmatic guide for children born to mothers with gestational diabetes. Arch
diagnosis, management, and care. Int J Gynaecol Obstet Dis Child Fetal Neonatal Ed 1999; 81: F10-4.
2015; 131 Suppl 3: S173-211. 25. Ornoy A, Ratzon N, Greenbaum C, Wolf A, Dultizky M.
4. Guariguata L, Linnenkamp U, Beagley J, Whiting DR, School-age children born to diabetic mothers and to
Cho NH. Global estimates of the prevalence of hyper- mothers with gestational diabetes exhibit a high rate of
glycaemia in pregnancy. Diabetes Res Clin Pract 2014; inattention and fine and gross motor impairment. J Pediatr
103:176-85. Endocrinol Metab 2001; 14 Suppl 1: 681-9.
5. American Diabetes Association. Diagnosis and classifica- 26. Dahlquist G, Källén B. School marks for Swedish chil-
tion of diabetes mellitus. Diabetes Care 2014; 37 Suppl dren whose mothers had diabetes during pregnancy: a
1: S81-90. population-based study. Diabetologia 2007; 50:1826-31.
6. Ju H, Rumbold AR, Willson KJ, Crowther CA. Borderline 27. Organización Mundial de la Salud (OMS). Clasificación
gestational diabetes mellitus and pregnancy outcomes. Estadística Internacional de Enfermedades y Problemas
BMC Pregnancy Childbirth 2008; 8: 31. Relacionados con la Salud (CIE-10). Décima Revisión,
7. Castori M. Diabetic embriopathy: a developmental perspec- 1994.
tive from fertilization to adulthood. Mol Syndromol 2013; 28. Nielsen G, Dethlefsen C, Sørensen H, Pedersen J, Molst-
4: 74-86. ed-Pedersen L. Cognitive function and army rejection rate
8. Márquez-Valadez B, Valle-Bautista R, García-López G, in young adult male offspring of women with diabetes:
Díaz N, Molina-Hernández A. Maternal diabetes and a Danish population-based cohort study. Diabetes Care
fetal programming toward neurological diseases: Beyond 2007; 30: 2827-31.
neural tube defects. Front Endocrinol 2018; 9: 664. 29. Fraser A, Nelson S, Macdonald-Wallis C, Lawlor D. As-
9. Halac E, Olmas J, Ottino C, Paisani J. El dilema del hijo sociations of existing diabetes, gestational diabetes, and
de madre diabética. Evolución, pasado, presente y futuro. glycosuria with offspring IQ and educational attainment:
Arch Argent Pediatr 2008; 106: 36-9. the Avon Longitudinal Study of Parents and Children. Exp
10. Nold J, Georgieff M. Infants of diabetic mothers. Pediatr Diabetes Res 2012; 2012: 963735.
Clin North Am 2004; 51: 619-37. 30. Cai S, Qiu A, Broekman B, Wong E, et al. The influence
11. Ornoy A, Ratzon N, Greenbaum C, Peretz E, Soriano D, of gestational diabetes on neurodevelopment of children
Dulitzky M. Neurobehaviour of school age children born in the first two years of life: a prospective study. PLoS
to diabetic mothers. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed One 2016; 1: e0162113.
1998; 79: F94-9. 31. Bytoft B, Knorr S, Vlachova Z, et al. Long-term cognitive
12. Morgan K, Rahman M, Atkinson M, et al. Association of implications of intrauterine hyperglycemia in adolescent
diabetes in pregnancy with child weight at birth, age 12 offspring of women with type 1 diabetes (the EPICOM
month and 5 years-a population-based electronic cohort study). Diabetes Care 2016; 39: 1356-63.
study. PLoS One 2013; 8: e79803. 32. Adane A, Mishra G, Tooth L. Diabetes in pregnancy and
13. Wright CS, Rifas-Shiman SL, Rich-Edwards JW, Taveras childhood cognitive development: a systematic review.
EM, Gillman WW, Oken E. Intrauterine exposure to ges- Pediatrics 2016; 137: e20154234.
tational diabetes, child adiposity and blood pressure. Am 33. Yamamoto J, Benham J, Dewey D, et al. Neurocogni-
J Hypertens 2009; 22: 215-20. tive and behavioural outcomes in offspring exposed to
14. Fraser A, Lawlor D. Long-term health outcomes in offspring maternal pre-existing diabetes: a systematic review and
born to women with diabetes in pregnancy. Curr Diab Rep meta-analysis. Diabetologia 2019; 62: 1561-74.
2014; 14: 489. 34. Kong L, Nilsson I, Brismar K, Gissler M, Lavebratt C. As-
15. Shulte FJ, Michaelis R, Nolte R, et al. Brain and behav- sociations of different types of maternal diabetes and
ioral maturation in newborn infants of diabetic mothers. body mass index with offspring psychiatric disorders.
Neuropadiatrie 1969; 1: 24-35. JAMA Network Open 2020; 3: e1920787.
16. Stehbens JA, Baker GL, Kitchell M. Outcome at age 1, 3 35. Cafiero P, Napoli S, Dartiguelongue JB. Fisiología del
and 5 years of children born to diabetic women. Am J Neurodesarrollo. En: Fisiología pediátrica aplicada a la
Obstet Gynecol 1977; 127: 408-13. clínica. Buenos Aires, Argentina: Editorial Journal, 2020,
17. Petersen MB, Pedersen SA, Greisen G, et al. Early growth Capítulo 1, p 1-39.
694 MEDICINA - Volumen 80 - Nº 6, 2020

36. Sanchez C, Barry C, Sabhlok A, et al. Maternal pre-preg- protective environmental factors associated with autism
nancy obesity and child neurodevelopmental outcomes: spectrum disorder: evidence-based principles and recom-
a meta-analysis. Obes Rev 2018; 19: 464-84. mendations. J Clin Med 2019; 8: 217.
37. Nomura Y, Marks DJ, Grossman B, et al. Exposure to 55. Hopkins Tanne J. Maternal obesity and diabetes are linked
gestational diabetes mellitus and low socioeconomic to children´s autism and similar disorders. BMJ 2012;
status: effects on neurocognitive development and risk 344: e2768.
of attention-deficit/hyperactivity disorder in offspring. Arch 56. Horváth S, Mirnics K. Immune system disturbances in
Pediatr Adolesc Med 2012; 166: 337-43. schizophrenia. Biol Psychiatry 2014; 75: 316-23.
38. Bytoft B, Knorr S, Vlachova Z, et al. Assessment of atten- 57. Burstyn I, Wang X, Yasui Y, Sithole F, Zwaigenbaum L.
tion deficits in adolescent offspring exposed to maternal Autism spectrum disorders and fetal hypoxia in a pop-
type 1 diabetes. PLoS One 2017; 12: e0169308. ulation-based cohort: Accounting for missing exposures
39. Ji J, Chen T, Sundquist J, Sundquist K. Type 1 diabetes via Estimation-Maximization algorithm. BMC Med Res
in parents and risk of attention deficit hyperactivity dis- Methodol 2011; 11: 2.
order in offspring: a population-based study in Sweden. 58. Piven J, Arndt S, Bailey Jhavercamp S, Andreasen NC,
Diabetes Care 2018; 4: 770-4. Palmer P. An MRI study of brain size in autism. Am J
40. Kong, L, Nordstedt G, Schalling M, Gissler M, Lavebratt C. Psychiatry 1995; 152: 1145-9.
The risk of offspring psychiatric disorders in the setting 59. Kemper TL, Bauman ML, Neuropathology of infant autism.
of maternal obesity and diabetes. Pediatrics 2018; 142: In: Naruse H Onitz EM (eds). Neurobiology of Infant
e2018776. Autism. Amsterdam, The Netherlands: Elsevier Science
41. Akutagava-Martins GC, Rohde LA, Hutz MH. Genetics of Publisher 1992; p 43-57.
attention-deficit/hyperactivity disorder: an update. Expert 60. Wiswell TE, Cornish JD, Northam RS. Neonatal polycy-
Rev Neurother 2016; 16: 145-56. themia frequency of clinical manifestations and other
42. Gizer IR, Ficks C, Waldman ID. Candidate gene studies of associated findings. Pediatrics 1986; 78: 26-30.
ADHD: a meta-analytic review. Hum Genet 2009; 126: 61. Eidelman AI, Samueloff A.The pathophysiology of the fetus
51-90. of the diabetic mother. Semin Perinatol 2002; 26: 232-6.
43. Stergiakouli E, Hamshere M, Holmans P, et al. Investigating 62. Yao Y, Walsh WJ, McGinnis WR, Praticò D. Altered vascu-
the contribution of common genetic variants to the risk lar phenotype in autism: correlation with oxidative stress.
and pathogenesis of ADHD. Am J Psychiatry 2012; 169: Arch Neurol 2006; 63: 1161-4.
186-94. 63. Chauhan A, Chauhan V, Brown WT, Cohen I. Oxidative
44. Williams NM, Franke B, Mick E, et al. Genome-wide analy- stress in autism: Increased lipid peroxidation and reduced
sis of copy number variants in attention deficit hyperactiv- serum levels of ceruloplasmin and transferrin - the anti-
ity disorder: the role of rare variants and duplications at oxidant proteins. Life Sciences 2004; 75: 2539-49.
15q13.3. Am J Psychiatry 2012; 169: 195-204. 64. Chen X, Scholl TO. Oxidative stress: changes in pregnancy
45. Peterson BS, Rauh VA, Bansal R, et al. Effects of prenatal and with gestational diabetes mellitus. Curr Diab Rep
exposure to air pollutants (polycyclic aromatic hydrocar- 2005; 5: 282-8.
bons) on the development of brain white matter, cogni- 65. Biri A, Onan A, Devrim E, Babacan F, Kavutcu M, Durak I.
tion, and behavior in later childhood. JAMA Psychiatry Oxidant status in maternal and cord plasma and placental
2015; 72: 531-40. tissue in gestational diabetes. Placenta 2006; 27: 327-32.
46. Klein B, Damiani-Taraba G, Koster A, Campbell J, Scholz 66. Wang X, Lu J, Xie W, et al. Maternal diabetes induces au-
C. Diagnosing attention-deficit hyperactivity disorder tism-like behavior by hyperglycemia-mediated persistent
(ADHD) in children involved with child protection services: oxidative stress and suppression of superoxide dismutase
Are current diagnostic guidelines acceptable for vulner- 2. Procl Natl Acad Sci USA 2019; 116: 23743-52.
able populations? Child Care Health Dev 2015; 4: 178-85. 67. Radaelli T, Varastehpour A, Catalano P, Hauguel-de Mou-
47. Krakowiak P, Walker C, Bremer A, et al. Maternal metabolic zon S. Gestational diabetes induces placental genes for
conditions and risk for autism and other neurodevelop- chronic stress and inflammatory pathways. Diabetes.
mental disorders. Pediatrics 2012; 29: e1121-8. 2003; 52: 2951-8.
48. Xu G, Jing J, Bowers K, Liu B, Bao W. Maternal diabetes 68. Ortega-Senovilla H, Schaefer-Graf U, Meitzner K, et al.
and the risk of autism spectrum disorders in the offspring: Gestational diabetes mellitus causes changes in the
a systematic review and meta-analysis. J Autism Dev concentrations of adipocyte fatty acid-binding protein and
Disord 2014; 44: 766-75. other adipocytokines in cord blood. Diabetes Care 2011;
49. Xiang A, Wang X, Martinez M, et al. Association of mater- 34: 2061-6
nal diabetes with autism in offspring. JAMA 2015; 313: 69. Montelongo A, Lasunción MA, Pallardo LF, Herrera E.
1425-34. Longitudinal study of plasma lipoproteins and hormones
50. Jo H, Eckel S, Chen J, et al. Gestational diabetes mellitus, during pregnancy in normal and diabetic women. Diabe-
prenatal air pollution exposure, and autism spectrum tes 1992; 41: 1651-9.
disorder. Environ Int 2019; 133: 105110. 70. Zaretsky MV, Alexander JM, Byrd W, Bawdon RE: Transfer
51. Li M, Fallin D, Riley A, et al. The association of maternal of inflammatory cytokines across the placenta. Obstet
obesity and diabetes with autism and other developmen- Gynecol 2004; 103: 546-50.
tal disabilities. Pediatrics 2016; 137: e20152206. 71. Desoye G, Hauguel-de Mouzon S. The human placenta in
52. Connolly N, Anixt J, Manning P, Lin D, Marsolo K, Bowers gestational diabetes mellitus. The insulin and cytokine
K. Maternal metabolic risk factors for autism spectrum network. Diabetes Care 2007; 30 Suppl 2: S120-26.
disorder-analysis of electronic medical records and linked 72. Paolicelli RC, Bolasco G, Pagani F, et al. Synaptic pruning
birth data. Autism Res 2016; 9: 829-37 by macroglia is necessary for normal brain development.
53. Sacks K, Friger M, Shoham-Vardi I, et al. Prenatal expo- Science. 2011; 333: 1456-8.
sure to gestational diabetes mellitus as an independent 73. Carpita B, Muti D, Dell’Osso L. Oxidative stress, maternal
risk factor for long-term neuropsychiatric morbidity of the diabetes, and autism spectrum disorders. Oxid Med Cell
offspring. Am J Obstet Gynecol 2016; 215: 380.e1-7. Longev 2018; 2018: 717215.
54. Gialloreti LE, Mazzone L, Benvenuto A, et al. Risk and 74. Vuong B, Odero G, Rozbacher S, et al. Exposure to ges-
DIABETES MATERNA Y NEURODESARROLLO 695

tational diabetes mellitus induces neuroinflammation, 82. International Diabetes Federation. Global Guideline. Preg-
derangement of hippocampal neurons and cognitive nancy and Diabetes. 2017.
changes in rat offspring. J Neuroinflammation. 2017; 83. American Diabetes Association. Management of Diabetes in
14: 80. pregnancy: Standards of Medical Care in Diabetes. Diabetes
75. Hou L, Klann E. Activation of the phosphoinositide 3-kinase- Care 2020; 43 Suppl 1: S183-92.
Akt-mammalian target of rapamycin signaling pathway is 84. National Institute for Health and Care Excellence. UK.
required for metabotropic glutamate receptor-dependent Diabetes in pregnancy: Management from preconception
long-term depression. J. Neurosci 2004; 24: 6352-61. to the postnatal period. En: www.nice.org.uk/guidance/
76. Dou JT, Chen M, Dufour F, Alkon DL, Zhao WQ. Insulin ng3; 2015.
receptor signaling in long-term memory consolidation 85. Mitanchez D, Yzydorczyk C, Siddeek B, Boubred F, Be-
following spatial learning. Learn Mem 2005; 12: 646-55. nahmed M, Simeoni U. The offspring of the diabetic
77. Stern M. Insulin signaling and autism. Front Endocrin mother-short-and long-term implications. Best Pract Res
(Lausanne) 2011; 2: 54. Clin Obstet Gynaecol 2015; 29: 256-69.
78. Schanen NC. Epigenetics of autism spectrum disorders. 86. Kafouri S, Kramer M, Leonard G, et al. Breastfeeding and brain
Hum Mol Genet 2006; 15: R138-50. structure in adolescence. Int J Epidemiol 2013; 42: 150-9.
79. Keil A, Daniels JL, Forssen U, et al. Parental autoimmune 87. Herba C, Roza S, Govaert P, et al. Breastfeeding and early
diseases associated with autism spectrum disorders in brain development: The Generation R study. Matern Child
offspring. Epidemiology 2010; 21: 805-8. Nutr 2013; 9: 332-49.
80. Onore C, Careaga M, Ashwood P. The role of immune 88. WHO, UNICEF, World Bank Group. Advancing Early Child-
dysfunction in the pathophysiology of autism. Brain Behav hood Development: from Science to Scale. The Lancet
Immun 2012; 26: 383-92. 2016; 389: 10064.
81 Money KM, Barke TL, Serezani A, et al. Gestational dia- 89. Kim C, Newton KM, Knopp RH. Gestational diabetes and
betes exacerbates maternal immune activation effects in the incidence of type 2 diabetes: a systematic review.
the developing brain. Mol Psychiatry 2018; 23: 1920-8. Diabetes Care 2002; 25: 1862-8.

----
Because we are so verbotoxic, the word is mightier than the thought, and the pen mightier
than the mind. Look not only at poetry but at any proposition written down. While thinking it
over, it seemed doubtful and subject to reserves, attenuations, modifications. Once in black
and white it becomes both adequate and convincing. If you read the same over after years,
having meanwhile forgotten how precarious was the idea at the time, you may even wonder
at the maturity and clarity of your thought so long ago.

Porque somos verbotóxicos, las palabras son más poderosas que el pensamiento, y la
pluma más poderosa que la mente. Véalo no solo en la poesía sino en cualquier proposición
escrita. Cuando se la piensa es dudosa, sujeta a reservas, atenuaciones, modificaciones.
Una vez que está en blanco y negro se vuelve adecuada y convincente. Si usted la lee años
después, habiendo mientras tanto olvidado cuan precaria fue la idea en su tiempo, incluso
se sorprenderá de la madurez y claridad de su pensamiento hace tanto tiempo.

Bernard Berenson (1865-1959)

Sketch for a portrait. New York: Pantheon, 1949; Part II, 3, p 110

También podría gustarte