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Manuscrito del autor
Dement de Alzheimer. Manuscrito del autor; disponible en PMC 2016 01 de septiembre.
Manuscrito del autor

Publicado en forma editada final como:


Dement de Alzheimer. 2015 septiembre; 11 (9): 1007–1014. doi: 10.1016 / j.jalz.2014.11.009.

Dieta MIND asociada con una menor incidencia de la enfermedad de


Alzheimer

Martha Clare Morris, SD1, Christy C. Tangney, Ph.D.2, Yamin Wang, Ph.D.1, Frank M. Sacks,
médico5, David A. Bennett, médico3,4, y Neelum T. Aggarwal, MD3,4
1Departamento de Medicina Interna, Centro Médico de la Universidad Rush

2Departamento de Nutrición Clínica, Centro Médico de la Universidad Rush


Manuscrito del autor

3Departamento de Ciencias del Comportamiento, Centro Médico de la Universidad Rush

4Departamento de Neurología y el Centro de Enfermedad de Alzheimer Rush en el Centro Médico de la Universidad Rush

5Departamento de Nutrición, Escuela de Salud Pública de Harvard

Abstracto

Fondo-En un estudio anterior, una mayor concordancia con la dieta MIND, una dieta híbrida mediterránea-
DASH, se asoció con un deterioro cognitivo más lento. En este estudio, relacionamos estos tres patrones
dietéticos con la enfermedad de Alzheimer incidente.

Métodos-Investigamos las relaciones dieta-EA en un estudio prospectivo de 923 participantes, de 58 a 98 años,


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seguidos en promedio 4.5 años. La dieta se evaluó mediante un cuestionario semicuantitativo de frecuencia
alimentaria.

Resultados—En los modelos ajustados de riesgos proporcionales, el segundo (HR = 0,65; IC del 95%: 0,44; 0,98) y los terciles más

altos (HR = 0,47; IC del 95%: 0,26; 0,76) de las puntuaciones de la dieta MIND tenían tasas más bajas de EA en comparación con el

tercil 1, mientras que solo el Los terceros terciles de las dietas DASH (HR = 0,61; IC del 95%: 0,38; 0,97) y mediterránea (HR = 0,46;

IC del 95%: 0,26; 0,79) se asociaron con tasas más bajas de EA.

Conclusión-Una alta adherencia a las tres dietas puede reducir el riesgo de enfermedad de Alzheimer. La adherencia moderada a la dieta MIND

también puede reducir el riesgo de enfermedad de Alzheimer.

Palabras clave

cognición; Enfermedad de Alzheimer; nutrición; dieta; estudio epidemiológico; envejecimiento


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Autor para correspondencia: Martha Clare Morris, Sc.D., Rush University Medical Center, 1645 W. Jackson, Suite 675, Chicago, Il 60612.Posibles
conflictos de intereses Los autores no tienen divulgaciones relevantes de posibles conflictos de intereses.

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Introducción
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Los patrones dietéticos se han asociado con relaciones protectoras con el deterioro cognitivo y la demencia

incidente en estudios epidemiológicos.1; 2 Recientemente, los informes de análisis secundarios de dos ensayos

de intervención dietética proporcionaron un apoyo alentador para estos hallazgos. En el ensayo PREDIMED,3 los

participantes con alto riesgo vascular fueron asignados al azar para recibir asesoramiento dietético sobre la

dieta mediterránea (complementada con aceitunas extra vírgenes o nueces mixtas) o una dieta de control baja

en grasas. Después de 6,5 años de intervención nutricional, los asignados al azar a la dieta mediterránea

obtuvieron puntuaciones significativamente más altas en el Mini Examen del Estado Mental (MMSE) y la Prueba

de Dibujo del Reloj (CDT) en comparación con los participantes de la dieta de control. En el segundo ensayo,4

124 participantes con sobrepeso y presión arterial elevada fueron asignados al azar a la dieta DASH (Enfoques

dietéticos para detener la hipertensión) sola o en combinación con ejercicio y restricción calórica, o a un grupo

de control de dieta habitual. Después de 4 meses de la intervención, los participantes de la dieta DASH

mostraron mayores mejoras en la velocidad psicomotora en comparación con el control de la dieta habitual.
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Los resultados de estos ensayos de intervención dietética proporcionan evidencia de que los patrones dietéticos pueden reducir el riesgo de demencia. Sin embargo, mientras

que tanto la dieta mediterránea basada en la cultura como la dieta DASH para reducir la presión arterial han demostrado efectos protectores sobre las afecciones

cardiovasculares que pueden afectar negativamente a la salud del cerebro, es posible que sus componentes dietéticos no capturen específicamente los niveles y tipos de

alimentos que se ha demostrado que optimizan la salud del cerebro. . En un estudio anterior, describimos un híbrido de las dietas mediterránea-DASH, llamado MIND

(Intervención mediterránea-DASH para el retraso neurodegenerativo) que enfatiza los componentes dietéticos y las porciones vinculadas a la neuroprotección y la prevención

de la demencia. Similar a las dietas mediterránea y DASH, El puntaje de la dieta MIND enfatiza los alimentos naturales de origen vegetal y la ingesta limitada de alimentos

animales y con alto contenido de grasas saturadas, pero especifica de manera única el consumo de bayas y verduras de hoja verde, y no especifica un alto consumo de frutas

(3-4 porciones / día en DASH y Mediterráneo. dietas), alto contenido de lácteos (2+ raciones / d en DASH), alto consumo de patatas (2 raciones / d en el Mediterráneo) o más de

1 harina de pescado a la semana (> 6 comidas / semana en el Mediterráneo). El puntaje de la dieta MIND se asoció con una tasa más lenta de deterioro cognitivo equivalente a

7.5 años de menor edad entre los participantes en el tercio superior de los puntajes de la dieta MIND en comparación con el tercio más bajo. alto contenido de lácteos (2+
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porciones / d en DASH), alto consumo de patatas (2 porciones / d en el Mediterráneo) o más de 1 harina de pescado a la semana (> 6 comidas / semana en el Mediterráneo). El

puntaje de la dieta MIND se asoció con una tasa más lenta de deterioro cognitivo equivalente a 7.5 años de menor edad entre los participantes en el tercio superior de los

puntajes de la dieta MIND en comparación con el tercio más bajo. alto contenido de lácteos (2+ porciones / d en DASH), alto consumo de patatas (2 porciones / d en el

Mediterráneo) o más de 1 harina de pescado a la semana (> 6 comidas / semana en el Mediterráneo). El puntaje de la dieta MIND se asoció con una tasa más lenta de deterioro

cognitivo equivalente a 7.5 años de menor edad entre los participantes en el tercio superior de los puntajes de la dieta MIND en comparación con el tercio más bajo.5 En este

estudio, examinamos las asociaciones relativas de las dietas MIND, DASH y mediterránea con el riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer (EA) incidente.

Métodos
Población de estudio
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El estudio se realizó entre los participantes del Rush Memory and Aging Project (MAP), un estudio de voluntarios

que viven en comunidades de jubilados y unidades de vivienda pública para personas mayores en el área de

Chicago. El estudio de cohorte abierto en curso comenzó en 1997 e incluye exámenes neurológicos clínicos

anuales como se describió anteriormente.6 Desde 2004 hasta febrero de 2013, se invitó a los participantes del

estudio MAP a completar cuestionarios de frecuencia alimentaria. Durante el transcurso del estudio de la dieta,

1.545 personas mayores se inscribieron en el estudio MAP, 80 murieron y 159 se retiraron antes de que

comenzara el estudio de la dieta, lo que dejó a 1306 participantes elegibles para los análisis de la dieta y la EA

incidente. De estos, 1068 completaron los cuestionarios dietéticos de los cuales 923 habían

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al menos dos evaluaciones neuropsicológicas y se determinó clínicamente que no tenían EA al inicio del estudio.
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La Junta de Revisión Institucional del Centro Médico de la Universidad Rush aprobó el estudio y todos los

participantes dieron su consentimiento informado por escrito.

Enfermedad de Alzheimer

El diagnóstico clínico de EA probable se determinó en cada evaluación anual como se describió


anteriormente.7 Brevemente, el diagnóstico de EA fue realizado por un médico experimentado utilizando
datos de un examen neurológico estructurado y antecedentes médicos, pruebas de rendimiento
cognitivo y con la ayuda de una calificación de deterioro cognitivo basada en algoritmos. El diagnóstico de
EA se basó en los criterios del grupo de trabajo conjunto del Instituto Nacional de Trastornos
Neurológicos y Comunicativos y Accidentes Cerebrovasculares y la Asociación de Enfermedad de
Alzheimer y Trastornos Relacionados.8 que requieren antecedentes de deterioro cognitivo con deterioro
de la memoria y al menos otro dominio cognitivo. Según estos criterios diagnósticos, hubo 144 casos
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incidentes de EA y 14 casos incidentes de demencia no tipo Alzheimer que se analizaron como no casos.

Puntuaciones de dieta

Los puntajes de la dieta se calcularon a partir de las respuestas a un cuestionario semicuantitativo de frecuencia de

alimentos (FFQ), una versión modificada del Harvard FFQ que se validó para su uso en residentes mayores de la

comunidad de Chicago.9 Se pidió a los participantes que informaran la frecuencia habitual de ingesta durante los 12

meses anteriores de 144 alimentos. Los niveles de nutrientes y la energía total para cada alimento se basaron en el

tamaño natural de las porciones (por ejemplo, una rebanada de pan) o de acuerdo con el tamaño de las porciones

específicas por edad y sexo de las encuestas dietéticas nacionales. La Tabla 1 enumera los componentes dietéticos y las

puntuaciones máximas para cada dieta.

La puntuación de la dieta MIND tiene 15 componentes dietéticos, incluidos 10 grupos de alimentos saludables para el
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cerebro (verduras de hoja verde, otras verduras, nueces, bayas, frijoles, cereales integrales, pescado, aves, aceite de

oliva y vino) y 5 grupos de alimentos no saludables (carnes rojas, mantequilla). y palitos de margarina, queso, bollería y

dulces y fritos / comida rápida). El consumo de aceite de oliva se calificó con 1 si el participante lo identificó como el

aceite principal que se usa habitualmente en el hogar y 0 en caso contrario. Para todos los demás componentes del

puntaje de la dieta, sumamos la frecuencia de consumo de cada porción de alimento asociado con ese componente y

luego le asignamos un puntaje de concordancia de 0, 0.5 o 1. (Tabla 1) El puntaje total de la dieta MIND se calculó

sumando todos 15 de las puntuaciones de los componentes.

La puntuación de la dieta DASH,10 se basó en 7 grupos de alimentos y 3 componentes dietéticos (grasas totales, grasas

saturadas y sodio), cada uno obtuvo una puntuación de 0, 0,5 o 1, y se sumó para obtener una puntuación total que

variaba de 0 (la más baja) a 10 (la más alta) concordancia de la dieta. El MedDiet Score se calculó sobre la base de la
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puntuación descrita por Panagiotakos y sus colegas.11 La puntuación utiliza cantidades por porción de la dieta

mediterránea griega tradicional como métrica de comparación. Incluye 11 componentes dietéticos, cada uno con una

puntuación de 0 a 5 que se suman para obtener una puntuación total que va de 0 a 55 (la concordancia dietética más

alta). Hemos encontrado relaciones protectoras de este MedDiet Score y deterioro cognitivo tanto en el estudio MAP2 y

el Proyecto de Salud y Envejecimiento de Chicago.12

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Covariables
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Las variables no dietéticas en los análisis se obtuvieron a partir de preguntas de entrevistas estructuradas y

mediciones en las evaluaciones clínicas iniciales de los participantes. La edad (en años) se calculó a partir de la

fecha de nacimiento autoinformada y la fecha de la evaluación cognitiva inicial. La educación (años) son años de

escolaridad regular autoinformados. El genotipado APOE se realizó utilizando secuenciación de alto rendimiento

como se describió anteriormente. La participación en actividades de estimulación cognitiva se calculó como la

clasificación de frecuencia promedio, basada en una escala de 5 puntos, de diferentes actividades (por ejemplo,

leer, jugar, escribir cartas, visitar la biblioteca).13

La actividad física (horas por semana) se calculó a partir de los minutos autoinformados dedicados durante las

dos semanas anteriores a cinco actividades: caminar para hacer ejercicio, trabajar en el jardín, calistenia, andar

en bicicleta y ejercicio acuático.14 Los síntomas depresivos (número) se evaluaron mediante una versión

modificada de 10 ítems de la escala Center for Epidemiological Studies-Depression.15 Índice de masa corporal

(peso en kg / altura en m2) se calculó a partir del peso y la altura medidos y se modeló como dos variables
Manuscrito del autor

indicadoras, IMC≤20 e IMC ≥30. El historial de hipertensión se determinó mediante un diagnóstico médico

autoinformado, la presión arterial medida (promedio de 2 mediciones ≥160 mmHg sistólica o ≥90 mmHg
diastólica) o el uso actual de medicamentos para la hipertensión. Los antecedentes de infarto de miocardio se

basaron en un diagnóstico médico autoinformado o en el uso de glucósidos cardíacos (p. Ej., Lanoxina,

digitoxina). El historial de diabetes se determinó mediante un diagnóstico médico autoinformado o el uso actual

de medicamentos para la diabetes. El uso de medicamentos se basó en la inspección del entrevistador. El

diagnóstico clínico de accidente cerebrovascular se basó en la revisión del médico de la historia autoinformada,

el examen neurológico y el historial de pruebas cognitivas.dieciséis

Análisis estadístico
Usamos modelos de riesgos proporcionales en SAS © para investigar la relación entre las puntuaciones de la dieta y el tiempo en años hasta el diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer. Primero

examinamos las relaciones de los tres puntajes de patrones dietéticos en modelos separados ajustados por edad y básicos ajustados. El modelo básico incluyó posibles factores de confusión con la
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evidencia más establecida de asociación con la enfermedad de Alzheimer: edad, sexo, educación, participación en actividades de estimulación cognitiva, actividad física y APOE-ε4. La ingesta total de

energía también se incluyó como un posible factor de confusión en el modelo básico debido a su relevancia para la dieta. Otros análisis agregaron covariables a los modelos básicos ajustados: 1)

afecciones cardiovasculares, que tienen una alta probabilidad de mediar los efectos de la dieta sobre la demencia, y 2) la depresión y las medidas de peso que pueden actuar como mediadores de

efectos, pero además tienen relaciones complejas de causa y efecto con la demencia. Los puntajes dietéticos se modelaron tanto como variables continuas como en terciles en cada uno de estos

modelos con resultados similares. Presentamos los resultados de los análisis de terciles para permitir la comparación de las asociaciones de puntuación dietética con EA dados los diferentes rangos

de puntuación dietética. También informamos el valor p para la tendencia lineal basado en una variable categórica de los terciles con registros en cada tercil puntuado en la mediana del tercil. Se

investigó la modificación del efecto para la puntuación de la dieta MIND y cada covariable mediante la inclusión de un término multiplicativo entre la puntuación de la dieta y el modificador del

efecto potencial en el modelo de ajuste básico y la prueba ap <0,05. Los puntajes dietéticos se modelaron tanto como variables continuas como en terciles en cada uno de estos modelos con

resultados similares. Presentamos los resultados de los análisis de terciles para permitir la comparación de las asociaciones de puntuación dietética con EA dados los diferentes rangos de puntuación

dietética. También informamos el valor p para la tendencia lineal basado en una variable categórica de los terciles con registros en cada tercil puntuado en la mediana del tercil. Se investigó la

modificación del efecto para la puntuación de la dieta MIND y cada covariable mediante la inclusión de un término multiplicativo entre la puntuación de la dieta y el modificador del efecto potencial

en el modelo de ajuste básico y la prueba ap <0,05. Los puntajes dietéticos se modelaron tanto como variables continuas como en terciles en cada uno de estos modelos con resultados similares.
Manuscrito del autor

Presentamos los resultados de los análisis de terciles para permitir la comparación de las asociaciones de puntuación dietética con EA dados los diferentes rangos de puntuación dietética. También

informamos el valor p para la tendencia lineal basado en una variable categórica de los terciles con registros en cada tercil puntuado en la mediana del tercil. Se investigó la modificación del efecto

para la puntuación de la dieta MIND y cada covariable mediante la inclusión de un término multiplicativo entre la puntuación de la dieta y el modificador del efecto potencial en el modelo de ajuste

básico y la prueba ap <0,05. Presentamos los resultados de los análisis de terciles para permitir la comparación de las asociaciones de puntuación dietética con EA dados los diferentes rangos de puntuación dietética. También informamos el valor p

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RESULTADOS
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Un total de 144 casos incidentes de la enfermedad de Alzheimer se desarrollaron durante un seguimiento

promedio de 4.5 años en la muestra de 923 participantes del MAP. El tiempo medio hasta el diagnóstico de EA

desde la fecha en que se evaluó la dieta fue de 3,8 años (rango de 1 a 9, mediana 3,0). La puntuación media de la

dieta MIND para la muestra de AD fue de 7,4 (15 posibles) y osciló entre 2,5 y 12,5. Los participantes con las

puntuaciones más bajas tenían una educación más baja, tenían más probabilidades de ser obesos y tener

diabetes, y reportaron menos horas de actividad física y más síntomas depresivos. (Tabla 2) La puntuación media

para la dieta DASH fue 4,1 (10 posible; rango 1,0-8,5) y para la MedDiet, 31,5 (55 (posible; rango 18-46). La

puntuación de la dieta MIND se correlacionó con la dieta Med (r = 0,62) y las puntuaciones de la dieta DASH (r =

0,50).

La puntuación de la dieta MIND se asoció de manera lineal y estadísticamente significativa con un menor riesgo de

desarrollar la enfermedad de Alzheimer en el modelo ajustado por edad. (Tabla 3) En el modelo básico ajustado por edad,
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sexo, educación, APOE-ε4, ingesta total de energía, actividad física y participación en actividades de estimulación

cognitiva, los participantes en el tercil superior de las puntuaciones de la dieta MIND (rango de puntuación: 8,5 - 12,5)

tuvo una reducción del 53% (HR = 0,47; intervalo de confianza del 95%: 0,29, 0,76) en la tasa de desarrollo de EA en

comparación con los participantes en el tercil más bajo (rango de puntuación: 2,5 - 6,5). Los participantes de MAP en el

tercil medio de las puntuaciones de la dieta MIND también tuvieron una reducción estadísticamente significativa del 35%

en la tasa de EA en comparación con los del primer tercil (HR = 0,65, intervalo de confianza del 95%: 0,44, 0,98). (Tabla 3)

Solo los terciles más altos de las puntuaciones de la dieta DASH y MedDiet se asociaron significativamente con la

EA incidente en comparación con las puntuaciones de los terciles más bajos. (Tabla 3) Los efectos estimados

fueron algo más altos para la dieta MedDiet (reducción del 54% en la EA para el tercil 3 frente al tercil 1) que

para la dieta DASH (reducción del 39% para el tercil 3 frente al tercil 1) según los modelos básicos ajustados .
Manuscrito del autor

(Tabla 3 y Figura 1a-1c)

Investigamos si la asociación de la dieta MIND podría atribuirse a los efectos de la dieta en las afecciones

cardiovasculares que se han relacionado con un mayor riesgo de EA, incluida la diabetes, la hipertensión, el

accidente cerebrovascular y el infarto de miocardio. No hubo evidencia de que las asociaciones del patrón

dietético con la EA estuvieran mediadas por estas condiciones, ya que las razones de riesgo de los modelos

ajustados para estas afecciones cardiovasculares eran muy similares a los modelos básicos. (Tabla 3) Las
estimaciones de los efectos de las puntuaciones de la dieta DASH y MedDiet sobre la EA incidente no cambiaron

materialmente en los análisis del modelo básico más las covariables para los síntomas depresivos y el IMC bajo o

alto. (Datos no mostrados) Sin embargo, las estimaciones del efecto se modificaron para la puntuación de la dieta

MIND con un ajuste adicional para la depresión y el IMC (tercil 2 HR = 0,77 (95% CI: 0,51, 1,17); tercil 3 HR = 0,50

(95% CI: 0,30, 0. 83); valor p para la tendencia = 0,006).


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En un intento por evaluar hasta qué punto los efectos observados de la dieta MIND en la EA podrían
deberse a cambios en la dieta de los participantes con EA preclínica, volvimos a analizar los datos después
de eliminar 33 casos de EA que fueron diagnosticados en dos años de seguimiento, pero no hubo
cambios en los resultados generales (tercil 2 HR = 0,62, p = 0,04; tercil 3 HR = 0,53, p = 0,01). La
eliminación adicional de 60 casos de EA que fueron diagnosticados dentro de los tres años de
seguimiento tuvo un impacto mínimo en los efectos estimados (tercil 2 HR = 0.63 (p = 0.08) y tercil 3 HR =
0.53 (p = 0.04), aunque para el segundo tercil fue sólo marginalmente estadísticamente significativo.

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En análisis posteriores no encontramos evidencia estadística de que la asociación entre la dieta MIND y la EA
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incidente fuera modificada por edad, sexo, educación, actividad física, obesidad, IMC bajo o antecedentes de

accidente cerebrovascular, diabetes o hipertensión. Se observaron interacciones marginalmente

estadísticamente significativas para APOE-ε4 (la dieta MIND fue menos protectora en ε4 participantes

positivos) y antecedentes de infarto de miocardio (la dieta MIND fue más protectora en participantes con

antecedentes); valor de p para la interacción = 0,06 para ambos términos interactivos.

DISCUSIÓN
Este estudio prospectivo de la puntuación de la dieta MIND proporciona evidencia de que una mayor

adherencia al patrón dietético general puede proteger contra el desarrollo de la EA. El efecto estimado fue una

reducción del 53% en la tasa de EA para las personas en el tercil más alto de puntajes MIND y una reducción del

35% para el tercil medio de puntajes en comparación con el tercil más bajo. El efecto estimado fue

independiente de otros comportamientos de estilo de vida saludable y afecciones relacionadas con el sistema
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cardiovascular. Estos datos sugieren que incluso una adherencia modesta a la puntuación de la dieta MIND

puede tener beneficios sustanciales para la prevención de la EA. Por el contrario, solo la concordancia más alta

con las dietas DASH y MedDiet se asoció con la prevención de la EA.

Se desarrolló el patrón de dieta MIND a priori a los análisis e independientemente de los datos del
estudio MAP. Es un híbrido de componentes básicos de las dietas mediterránea y DASH pero con
modificaciones basadas en revisiones exhaustivas de la literatura sobre nutrición y envejecimiento
cerebral.17-19 A diferencia de las puntuaciones de la dieta mediterránea y DASH, la dieta MIND especifica
el consumo semanal frecuente de verduras de hoja verde además de otros tipos de verduras. Dos
grandes estudios de cohortes estadounidenses informaron un deterioro cognitivo significativamente más
lento con el consumo de 2 o más porciones diarias de verduras, con las asociaciones más fuertes
Manuscrito del autor

observadas para seis o más porciones semanales de verduras de hoja verde.20; 21 Además, dado que
estos20; 21 y otros prospectos22-24 Los estudios no encuentran asociación entre las frutas como categoría
general y el deterioro cognitivo, la dieta MIND no especifica las porciones diarias de frutas como lo hacen
las dietas DASH y mediterránea. Sin embargo, la dieta MIND tiene un componente de puntaje separado
para el consumo de bayas para reflejar las asociaciones positivas reportadas entre la ingesta de
arándanos y fresas y un deterioro cognitivo más lento en el Nurses 'Health Study.25 Este hallazgo está
respaldado por varios modelos de roedores que muestran un mejor rendimiento de la memoria y
neuroprotección cerebral de múltiples tipos de bayas.26-29 La dieta MIND es más similar a la dieta DASH
en lo que respecta al consumo de pescado, con una ración óptima de una sola comida a la semana frente
a las 6 comidas a la semana especificadas por la dieta mediterránea. Este nivel de consumo de pescado
refleja los hallazgos de estudios epidemiológicos prospectivos que examinaron su relación con la
prevención de la EA.30-32
Manuscrito del autor

Mientras que una alta concordancia dietética con las dietas MIND y MedDiet protegieron de manera
similar contra el riesgo de desarrollar EA, incluso una concordancia leve con la dieta MIND resultó en una
reducción estadísticamente significativa de EA. En un estudio anterior, observamos una asociación
inversa más fuerte entre la dieta MIND y el deterioro cognitivo que para las dietas MedDiet o DASH.5 Esto
sugiere que la dieta MIND no es específica de la patología subyacente de la EA, sino quizás un mejor
funcionamiento general y protección del cerebro.

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Las asociaciones protectoras con puntuaciones más altas en la dieta DASH fueron más modestas. Esto puede
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indicar que las recomendaciones únicas de productos lácteos y bajos en sal en la dieta DASH no son de

particular relevancia para la salud del cerebro. Considerando que el patrón de dieta mediterránea se ha

relacionado con un menor riesgo de EA incidente en algunos1; 33 pero no todos los estudios34 hasta la fecha no

ha habido otro estudio prospectivo que haya investigado la relación de la EA con la dieta DASH.

El estudio tiene una serie de fortalezas que le dan confianza a los hallazgos. En primer lugar, el
sesgo de selección se minimiza mediante el diseño del estudio prospectivo mediante el cual se
realiza un seguimiento de los residentes de la comunidad que no padecen demencia al comienzo
del estudio en busca de una enfermedad incidente. En segundo lugar, el diagnóstico de EA se basó
en pruebas neuropsicológicas anuales y evaluaciones neurológicas clínicas estructuradas
realizadas por médicos que no conocían las puntuaciones de los patrones dietéticos. En tercer
lugar, los puntajes del patrón de dieta se basaron en un cuestionario integral semicuantitativo de
frecuencia de alimentos que fue validado para su uso en residentes mayores de Chicago que viven
Manuscrito del autor

en la comunidad. Estas características reducen la posibilidad de una clasificación errónea sesgada y


aleatoria del estado de la enfermedad y la exposición a la dieta en los análisis. Y finalmente,

La principal limitación del estudio es que el diseño del estudio observacional excluye la interpretación de
los hallazgos como causa y efecto. Se necesitarían ensayos aleatorios de intervención dietética para
atribuir los efectos causales de los patrones de dieta al desarrollo de la enfermedad. Otra limitación es la
dependencia de información limitada del cuestionario de frecuencia alimentaria para determinar el
consumo de componentes alimentarios individuales en las puntuaciones de la dieta. Por ejemplo, la
pregunta sobre el consumo de bayas se basó en un solo artículo para las fresas (no otros tipos de bayas)
y las opciones de respuesta variaron de “nunca” a “2 o más veces por semana” (sin mayor frecuencia de
consumo). Asimismo, la valoración del consumo de aceite de oliva se basó en un único ítem sobre el tipo
Manuscrito del autor

de aceite que se suele utilizar en casa. Estas medidas restringidas del consumo de bayas y aceite de oliva
no capturan el rango superior completo de ingestas en la población. Sin embargo, es probable que la
subvaloración del consumo frecuente de bayas y aceite de oliva sesgue negativamente las asociaciones
de EA observadas con la puntuación de la dieta MIND, es decir, hacia el nulo de ningún efecto. Y
finalmente, el período relativamente corto (3.8 años en promedio) desde la evaluación de la dieta hasta el
inicio de la enfermedad puede estar capturando las dietas en individuos que tienen EA preclínica. Esto
plantea la posibilidad de que, en el momento de la evaluación inicial, los casos incidentes hubieran
experimentado cambios en la dieta como resultado de la enfermedad. Investigamos este problema
volviendo a analizar los datos después de eliminar los casos que ocurrieron dentro de los primeros 3 años
de seguimiento y observaron poca disminución en el efecto estimado de la dieta MIND. Además,5
Manuscrito del autor

Los resultados del estudio sugieren que incluso ajustes modestos en la dieta pueden ayudar a reducir el riesgo

de desarrollar EA. Por ejemplo, el puntaje de la dieta MIND especifica solo dos porciones de vegetales por día,

dos porciones de bayas por semana y una comida de pescado por semana. Estas recomendaciones de porciones

son mucho más bajas que de tres a cuatro porciones diarias cada una de frutas y verduras especificadas para

una puntuación máxima en los índices DASH y MedDiet y seis o más comidas de pescado por semana en la

puntuación de la dieta MedDiet.

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Morris y col. Página 8

Las recomendaciones dietéticas eficaces tienen implicaciones de gran alcance para la salud pública y la creciente carga de
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demencia en las poblaciones que envejecen. Es necesario considerar una literatura cada vez mayor sobre los alimentos y

nutrientes individuales relacionados con la neuroprotección cerebral para especificar los grupos de alimentos y las

porciones que tienen más probabilidades de proteger contra las enfermedades cerebrales. Según el estudio actual, las

dietas de alta calidad como la mediterránea y las dietas DASH pueden modificarse, como la dieta MIND, para

proporcionar una mejor protección contra la demencia.

Agradecimientos
El estudio fue financiado por subvenciones (R01AG031553 y R01AG17917) del Instituto Nacional sobre el Envejecimiento.

Lista de referencia

(1). Scarmeas N, Stern Y, Tang MX, Mayeux R, Luchsinger JA. Dieta mediterránea y riesgo de
enfermedad de Alzheimer. Ann Neurol. 2006; 59: 912–921. [PubMed: 16622828]
Manuscrito del autor

(2). Tangney CC, Li H, Wang Y y col. Relación de los patrones dietéticos DASH y de tipo mediterráneo en el
deterioro cognitivo en personas mayores. Neurología. 2014
(3). Martinez-Lapiscina EH, Clavero P, Toledo E, et al. La dieta mediterránea mejora la cognición: el ensayo
aleatorizado PREDIMED-NAVARRA. Psiquiatría J Neurol Neurosurg. 2013; 84: 1318-1325. [PubMed:
23670794]
(4). Smith PJ, Blumenthal JA, Babyak MA, et al. Efectos de los enfoques dietéticos para detener la dieta de
hipertensión, el ejercicio y la restricción calórica sobre la neurocognición en adultos con sobrepeso y
presión arterial alta. Hipertensión. 2010; 55: 1331-1338. [PubMed: 20305128]
(5). Morris MC, Tangney CC, Wang Y, et al. El puntaje de dieta MIND es más predictivo que los puntajes
de dieta mediterránea o DASH. Alzheimer y demencia. 2014
(6). Bennett DA, Schneider JA, Buchman AS, Barnes LL, Boyle PA, Wilson RS. Descripción general y
hallazgos del proyecto de memoria acelerada y envejecimiento. Curr Alzheimer Res. 2012; 9: 646–
663. [PubMed: 22471867]
(7). Bennett DA, Schneider JA, Aggarwal NT y col. Reglas de decisión que guían el diagnóstico clínico de la enfermedad de
Manuscrito del autor

Alzheimer en dos estudios de cohorte basados en la comunidad en comparación con la práctica estándar en un estudio
de cohorte basado en la clínica. Neuroepidemiología. 2006; 27: 169-176. [PubMed: 17035694]

(8). McKhann G, Drachman D, Folstein M, Katzman R, Price D, Stadlan EM. Diagnóstico clínico de la enfermedad de
Alzheimer: informe del Grupo de Trabajo NINCDS-ADRDA bajo los auspicios del Grupo de Trabajo del
Departamento de Salud y Servicios Humanos sobre la Enfermedad de Alzheimer. Neurología. 1984; 34: 939–44.
[PubMed: 6610841]

(9). Morris MC, Tangney CC, Bienias JL, Evans DA, Wilson RS. Validez y reproducibilidad de un cuestionario de
frecuencia alimentaria por cognición en una muestra birracial mayor. Soy J Epidemiol. 2003; 158:
1213-1217. [PubMed: 14652307]
(10). Folsom AR, Parker ED, Harnack LJ. Grado de concordancia con las pautas dietéticas DASH e incidencia de
hipertensión y enfermedad cardiovascular mortal. Soy J hipertensos. 2007; 20: 225-232. [PubMed:
17324731]
(11). Panagiotakos DB, Pitsavos C, Arvaniti F, Stefanadis C. La adherencia al patrón de alimentación
mediterránea predice la prevalencia de hipertensión, hipercolesterolemia, diabetes y obesidad,
entre adultos sanos; la precisión del MedDietScore. Prev Med. 2007; 44: 335–340. [PubMed:
Manuscrito del autor

17350085]
(12). Tangney CC, Kwasny MJ, Li H, Wilson RS, Evans DA, Morris MC. Adherencia a un patrón dietético de
tipo mediterráneo y deterioro cognitivo en una población comunitaria. Soy J Clin Nutr. 2011; 93:
601–607. [PubMed: 21177796]
(13). Wilson RS, Barnes LL, Krueger KR, Hoganson G, Bienias JL, Bennett DA. Actividad cognitiva
temprana y tardía y sistemas cognitivos en la vejez. J Int Neuropsychol Soc. 2005; 11: 400–407.
[PubMed: 16209420]
(14). Buchman AS, Boyle PA, Wilson RS, Bienias JL, Bennett DA. Actividad física y deterioro motor
en personas mayores. Nervio muscular. 2007; 35: 354–362. [PubMed: 17143881]

Dement de Alzheimer. Manuscrito del autor; disponible en PMC 2016 01 de septiembre.


Morris y col. Página 9

(15). Kohout FJ, Berkman LF, Evans DA, Cornoni-Huntley J. Dos formas más cortas del índice de síntomas
de depresión CES-D. J Envejecimiento de la salud. 1993; 5: 179-193. [PubMed: 10125443]
Manuscrito del autor

(dieciséis). Bennett DA. Tendencias seculares en la incidencia y supervivencia de accidentes cerebrovasculares y la aparición de
demencia. Carrera. 2006; 37: 1144-1145. [PubMed: 16601209]

(17). Barnes JL, Tian M, Edens NK, Morris MC. Consideración de los niveles de nutrientes en estudios de deterioro cognitivo: una
revisión. Nutr Rev.2014 doi: 10.1111 / nure.12144. [Publicación electrónica antes de la impresión].

(18). Morris MC, Tangney CC. Composición de las grasas alimentarias y riesgo de demencia. Neurobiología del envejecimiento.
2014 10.1016 / j.neurobiolaging.2014.03.038.

(19). Morris MC. Determinantes nutricionales del envejecimiento cognitivo y la demencia. Proc Nutr Soc. 2012; 71:
1-13. [PubMed: 22067138]

(20). Morris MC, Evans DA, Tangney CC, Bienias JL, Wilson RS. Asociaciones del consumo de frutas y verduras con
el cambio cognitivo relacionado con la edad. Neurología. 2006; 67: 1370-1376. [PubMed: 17060562]

(21). Kang JH, Ascherio A, Grodstein F. Consumo de frutas y verduras y deterioro cognitivo en mujeres que
envejecen. Ann Neurol. 2005; 57: 713–720. [PubMed: 15852398]
(22). Roberts RO, Geda YE, Cerhan JR, et al. Verduras, grasas insaturadas, ingesta moderada de alcohol
Manuscrito del autor

y deterioro cognitivo leve. Dement Geriatr Cogn Disord. 2010; 29: 413–423. [PubMed: 20502015]

(23). Nooyens AC, Bueno-de-Mesquita HB, van Boxtel MP, van Gelder BM, Verhagen H, Verschuren WM. Consumo
de frutas y verduras y deterioro cognitivo en hombres y mujeres de mediana edad: el estudio de cohorte
Doetinchem. Br J Nutr. 2011; 106: 752–761. [PubMed: 21477405]
(24). Chen X, Huang Y, Cheng HG. Menor ingesta de verduras y legumbres asociadas con el deterioro cognitivo entre los
ancianos chinos analfabetos: un estudio de cohorte de 3 años. J Nutr Health Envejecimiento. 2012; 16: 549–552.
[PubMed: 22659995]

(25). Devore EE, Kang JH, Breteler MM, Grodstein F.Ingestas dietéticas de bayas y flavonoides en relación con
el deterioro cognitivo. Ann Neurol. 2012; 72: 135-143. [PubMed: 22535616]
(26). Joseph JA, Denisova NA, Arendash G, et al. La suplementación con arándanos mejora la señalización y previene los
déficits de comportamiento en un modelo de enfermedad de Alzheimer. Nutr Neurosci. 2003; 6: 153-162.
[PubMed: 12793519]

(27). Shukitt-Hale B, Cheng V, Joseph JA. Efectos de las moras sobre la función motora y cognitiva en ratas
Manuscrito del autor

envejecidas. Nutr Neurosci. 2009; 12: 135–140. [PubMed: 19356316]


(28). Shukitt-Hale B, Lau FC, Carey AN, et al. Los polifenoles de arándano atenúan las disminuciones en la cognición
inducidas por el ácido kaínico y alteran la expresión de genes inflamatorios en el hipocampo de rata. Nutr
Neurosci. 2008; 11: 172-182. [PubMed: 18681986]

(29). Joseph JA, Shukitt-Hale B, Denisova NA, et al. Reversiones de las disminuciones relacionadas con la edad en la
transducción de señales neuronales, los déficits cognitivos y del comportamiento motor con suplementos
dietéticos de arándanos, espinacas o fresas. J Neurosci. 1999; 19: 8114–8121. [PubMed: 10479711]

(30). Larrieu S, Letenneur L, Helmer C, Dartigues JF, Barberger-Gateau P. Factores nutricionales y riesgo de
demencia incidente en la cohorte longitudinal PAQUID. J Nutr Health Envejecimiento. 2004; 8: 150-154.
[PubMed: 15129300]
(31). Morris MC, Evans DA, Bienias JL, et al. Consumo de pescado y ácidos grasos n-3 y riesgo de incidencia
de la enfermedad de Alzheimer. Arch Neurol. 2003; 60: 940–946. [PubMed: 12873849]
(32). Kalmijn S, Lanzador LJ, Ott A, Witteman JC, Hofman A, Breteler MM. La ingesta de grasas en la dieta y el riesgo de
incidentes de demencia en el Estudio de Rotterdam. Annals of Neurology. 1997; 42: 776–82. [PubMed: 9392577]
Manuscrito del autor

(33). Tsivgoulis G, Judd S, Letter AJ, et al. Adherencia a la dieta mediterránea y riesgo de incidencia de
deterioro cognitivo. Neurología. 2013; 80: 1684-1692. [PubMed: 23628929]
(34). Feart C, Samieri C, Rondeau V, et al. Adherencia a la dieta mediterránea, deterioro cognitivo y
riesgo de demencia. JAMA. 2009; 302: 638–648. [PubMed: 19671905]

Dement de Alzheimer. Manuscrito del autor; disponible en PMC 2016 01 de septiembre.


Morris y col. Página 10

Revisión sistemática
Manuscrito del autor

La dieta MIND, un híbrido de las dietas cardiovascular mediterránea y DASH, se desarrolló a partir de una

revisión exhaustiva de modelos animales, estudios de laboratorio y estudios epidemiológicos prospectivos

para identificar los nutrientes, alimentos y patrones dietéticos relacionados con la salud cerebral y la

demencia.

Interpretación

En un estudio anterior, la dieta MIND fue más predictiva de un deterioro cognitivo más lento que las
dietas mediterránea o DASH. En el estudio actual, examinamos las relaciones de estos patrones de
dieta con la enfermedad de Alzheimer incidente. Las dietas MIND y mediterránea tenían relaciones
protectoras comparables con la EA, lo que sugiere que la dieta MIND no es específica de la patología
subyacente de la enfermedad de Alzheimer.
Manuscrito del autor

Futuro

Estos estudios indican que es posible una dieta que sea específica para la salud del cerebro, pero que más modificaciones en la

dieta pueden mejorar su función en la prevención de la EA a medida que se adquiere nueva información sobre la nutrición y la

demencia.
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Dement de Alzheimer. Manuscrito del autor; disponible en PMC 2016 01 de septiembre.


Morris y col. Página 11
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Morris y col. Pagina 12
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Figura 1a. - 1c.


Función de superviviente para el incidente de EA por tercil de a. la dieta MIND, b. la MedDiet, y c. la dieta DASH

basada en modelos de riesgos proporcionales de Cox ajustados por edad, sexo, educación, APOE-ε4 (cualquiera),

participación en actividades de estimulación cognitiva, actividad física e ingesta total de energía


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Morris y col. Página 13

tabla 1

Porciones de componentes dietéticos y puntuaciones máximas para las puntuaciones de la dieta DASH, mediterránea y MIND
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PIZCAa MedDietB MENTE

Max Dieta mediterránea Max MENTE Max


Componentes DASH
Puntaje componentes Puntaje componentes Puntaje

Granos totales ≥7 / d 1 Granos no refinados> 4 / d 5 Granos integrales ≥3 / d 1

Verduras ≥4 / d 1 Verduras> 4 / d 5 De hojas verdes ≥6 / semana 1

Patatas> 2 / d 5 Otras verduras ≥1 / d 1

Frutas ≥4 / d 1 Frutas> 3 / d 5 Bayas ≥2 / semana 1

Lácteos ≥2 / d 1 Lácteos enteros ≤10 / semana 5

Carne de ave Carnes rojas


1 Carnes rojas ≤ 1 / semana 5 1
& pescado ≤ 2 / d y productos <4 / semana

Pescado> 6 / semana 5 Pescado ≥1 / semana 1


5 1
Manuscrito del autor

Aves de corral ≤3 / semana Aves de corral ≥2 / semana

Semillas de nuez
Frijoles> 3 / semana 1
1 5
Legumbres, frutos secos

y legumbres ≥4 / semana & frijoles> 6 / semana


Nueces ≥5 / semana 1

Comida rápida / frita <1 / semana 1

Grasa total ≤ 27% de kcal 1

Grasa saturada
1
≤ 6% de kcal

Aceite de oliva ≥1 / d 5 Aceite primario de aceite de oliva 1

Mantequilla, margarina <1T / d 1

Queso <1 / semana 1

Dulces ≤ 5 / semana 1 Pasteles, dulces <5 / semana 1

Sodio ≤ 2400 mg / d 1
Manuscrito del autor

Alcohol / vino
Alcohol <300 ml / d pero> 0 5 1
1/d

Puntaje TOTAL DASH 10 Puntaje TOTAL de MedDiet 55 Puntaje total MIND 15

a
Epstein DE, Sherwood A, Smith PJ, Craighead L, Caccia C, Lin P, Babyak MA, Johnson JJ, Hinderliter A, Blumenthal JA. Determinantes y
consecuencias de la adherencia a los enfoques dietéticos para detener la hipertensión en adultos afroamericanos y blancos con presión arterial alta:
resultados del ensayo ENCORE. Dieta J Acad Nutr 2012; 112: 1763-73.

B
Panagiotakos DB, Pitsavos C, Arvaniti F, Stefanadis C.La adherencia al patrón de alimentación mediterránea predice la prevalencia de hipertensión,
hipercolesterolemia, diabetes y obesidad entre adultos sanos; la precisión del MedDietScore. Prev.Med 2007 Abr; 44 (4): 335-40
Manuscrito del autor

Dement de Alzheimer. Manuscrito del autor; disponible en PMC 2016 01 de septiembre.


Morris y col. Página 14

Tabla 2

Características basales de 923 participantes de MAP por tercil de puntuación de dieta MIND
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PUNTUACIÓN DE LA DIETA MENTE

Característica de la línea de base Tercil 1 Tercil 2 Tercil 3

significar 5,6 7.5 9,6


Puntuación de dieta MIND
(mínimo máximo) (2,5, 6,5) (7.0, 8.0) (8,5; 12,5)

Envejecer años medios 81,7 81,4 80,4


Machos por ciento 26 25 22
Educación años medios 14.3 15,1 15,6
APOE-ε4 por ciento 21 27 21
Consumo total de energía calorías medias 1644 1777 1792
Frecuencia de actividad cognitiva calificación media 3.1 3.2 3.4
Actividad física semanal horas medias 2,5 3,5 4.3
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Sintomas depresivos número medio 1.3 0,9 0,9


Índice de masa corporal

porcentaje de IMC ≤ 20 9 5 7
porcentaje de IMC ≥30 31 22 24
Condiciones médicas

Diabetes por ciento 24 21 17


Hipertensión por ciento 79 75 72
Uso de medicación hipertensiva por ciento 57 53 53
Infarto de miocardio por ciento 17 11 dieciséis

Carrera por ciento 10 6 8

Todas las variables se estandarizaron por edad utilizando categorías de edad de 5 años.
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Dement de Alzheimer. Manuscrito del autor; disponible en PMC 2016 01 de septiembre.


Morris y col. Página 15

Tabla 3

Cocientes de riesgos proporcionales (HR) e intervalos de confianza (IC) del 95% de los efectos estimados de la puntuación de la dieta MIND en el
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tiempo hasta la aparición de la enfermedad de Alzheimer en casos ajustados por edad (n = 923; 151 casos de EA) y ajustados básicos* (n = 789;

135 casos de EA) en participantes de MAP durante una media de 4,5 años de seguimiento, 2004-2013

MODELO Tercil 1 Tercil 2 Tercil 3 P para lineal


Tendencia

PUNTUACIÓN DE LA DIETA MENTE

Rango de puntuación 2.5-6.5 7-8 8.5-12.5

Ajustado por edad

HORA 1.0 0,75 0,47


(IC del 95%) (referente) (0,52; 1,09) (0,30, 0,73) 0,0006

Ajuste básico*

HORA 1.0 0,65 0,47


(Intervalo de confianza del 95%) (referente) (0,44; 0,98) (0,29; 0,76) 0,002
Manuscrito del autor

Ajuste básico +

Condiciones cardiovasculares

HORA 1.0 0,64 0,48


(Intervalo de confianza del 95%) (referente) (0,42; 0,97) (0,29; 0,79) 0,003

PUNTUACIÓN DE LA DIETA DASH

Rango de puntuación 1.0 - 3.5 4.0 - 4.5 5,0 - 8,5

Ajustado por edad

HORA 1.0 0,93 0,56


(IC del 95%) (referente) (0,64; 1,36) (0,36; 0,86) 0,02

Ajuste básico*

HORA 1.0 0,98 0,61


(Intervalo de confianza del 95%) (referente) (0,66; 1,46) (0,38; 0,97) 0,07
Manuscrito del autor

Ajuste básico +

Condiciones cardiovasculares

HORA 1.0 0,98 0,60


(Intervalo de confianza del 95%) (referente) (0,64; 1,46) (0,37; 0,96) 0,06

PUNTUACIÓN MEDDIET

Rango de puntuación 18 - 29 30 -34 35 - 46

Ajustado por edad

HORA 1.0 0,77 0,46


(IC del 95%) (referente) (0,54; 1,11) (0,29; 0,74) 0,001

Ajuste básico*

HORA 1.0 0,81 0,46


(IC del 95%) (referente) (0,54; 1,24) (0,27; 0,79) 0,006
Manuscrito del autor

Ajuste básico +

Condiciones cardiovasculares

HORA 1.0 0,81 0,49


(Intervalo de confianza del 95%) (referente) (0,53, 1,21) (0,29; 0,85) 0,01

*
El modelo básico ajustado incluyó términos para edad, sexo, educación, APOE-ε4 (cualquiera), participación en actividades de estimulación cognitiva, actividad física
y la ingesta energética total

Dement de Alzheimer. Manuscrito del autor; disponible en PMC 2016 01 de septiembre.

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