Tema 1. Insuficiencias Medulares: Aplasia e Hipoplasia Medular.

La aplasia medular es un grupo heterogéneo de enfermedades raras que se caracteriza por

Insuficiencia de la médula ósea que se manifiesta con:
- Pancitopenia (anemia, leucopenia, trombopenia).
- Médula ósea hipocelular.
Clasificación
• Congénitas
o Anemia de Fanconi.
o Disqueratosis congénita.
• Adquiridas.
• Tipos especiales (formas parciales):
o Aplasia pura de serie roja (Eritroblastopenia)
§ Congénitas: Anemia de Blackfan-Diamond.
§ Adquiridas.
o Trombopenia amegacariocítica.
§ Congénita: Trombopenia con Ausencia del radio (TAR).
§ Adquirida.
Epidemiología
La incidencia en Europa y Norteamérica es de aproximadamente 2 por cada millón de personas,
mientras en Asia oriental es 2-3 veces más alta. Se observa una distribución bifásica por edades, con
máximos a los 10-25 años y > 60 años.
No existen diferencias significativas en la incidencia entre varones y mujeres.
Etiología [Imp]
La mayoría de los casos son IDIOPÁTICOS (50%). Dentro de las causas conocidas, ordenadas por
frecuencia, encontramos las siguientes.
1. Tóxicos químicos. Disolventes orgánicos como el Benzol, Pesticidas.
2. Medicamentos:
a. Mecanismo inmunoalérgico: idiosincrásico à Cloranfenicol (no se usa prácticamente),
AINES (Nolotil), antitiroideos. Esta reacción es independiente de la dosis.
b. Mielotoxicidad directa: Citostáticos. Dosis-dependiente.
3. Virus: VHB, Parvo B19, CMV.
4. Radiaciones ionizantes: Chernobyl, bomba de Hiroshima.
5. Hemoglobinuria paroxística nocturna. Trastorno relacionado con las proteínas del
metabolismo del fosfatidilinositol.
6. Paraneoplásica: Timoma (cursa con depleción de serie roja, eritroblastopenia por mecanismo
inmune).
Patogenia
La patogenia es compleja, en la mayoría de casos
mediada por el sistema inmune. Los linfocitos T
actúan sobre la célula hematopoyética, ponen en
marcha diversas vías que hacen que la célula entre
en apoptosis.

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Fisiopatología y Clínica
- Disminución de la eritropoyesis à Anemia (cansancio).
- Disminución de la granulopoyesis à Neutropenia (infecciones).
- Disminución de la trombopoyesis à Plaquetopenia (hemorragias).
Infecciones en la aplasia
Hay una predisposición de sufrir cualquier infección. Los hongos aparecen sobre todo en aplasias
prolongadas.

EF: Palidez cutáneo-mucosa, taquicardia, soplos funcionales, petequias o equimosis. La mayoría de los
signos de la exploración son secundarios a la anemia
Analítica
Ø Hemograma:
o Anemia normocítica con RETICULOCITOS BAJOS (hematies jóvenes). Nos indica que el
problema es medular, no se están regenerando los hematíes que faltan). Cuando se
solicita un hemograma no se miden de forma estándar, hay que pedirlo.
o Leucopenia con neutropenia.
o Trombopenia.
Ø Médula ósea. En estos casos es obligatorio realizar un estudio de MO, que puede comprender:
o Citomorfología por aspiración. Aspirado de sangre medular, donde se visualizan las
células. Esto lo hace el HEMATÓLOGO, que va a valorar:
§ Médula hipocelular. Escasa celularidad hematopoyética.
§ Linfocitos y algunas plasmáticas.
§ Células del estroma.
o Anatomía patológica. En este caso no es aspirado, es una biopsia con cilindro para el
patólogo, que es el que lo va a analizar. El patólogo va a encontrar:
§ Médula hipocelular, con predominio de grasa, y te va a dar un dato objetivo
à porcentaje de celularidad.
El diagnóstico por tanto se hace mediante el hemograma, los reticulocitos y la biopsia de medula ósea.
Una vez diagnosticado lo siguiente es buscar la causa (muy importante).

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Grados de Severidad [IMP]

Formas Especiales
Anemia de Fanconi
Trastorno hereditario de la hematopoyesis, caracterizado por fragilidad cromosómica. Cursa con:
- Hematología: Aplasia medular fundamentalmente, aunque también desarrollan SMD y
Leucemia Aguda.
- Malformaciones congénitas: Renales, óseas (radio corto), epiteliales (hiperpigmentación,
manchas color café…), neoplasias…
Enfermedad de pronóstico nefasto, con una muerte ineludible sin tratamiento (como veremos en el
tema de trasplante de MO, hace 30 años se realizó un trasplante a un niño y sigue vivo).
Anemia de Blackfan-Diamond
Eritroblastopenia congénita. Aplasia de serie roja congénita que cursa con alteraciones óseas,
parecida al Fanconi pero sin hiperpigmentación ni fragilidad cromosómica.
Tratamiento de la Aplasia Medular
v Tratamiento de la causa si la conocemos. Eliminar el tóxico.
v Aplasia medular grave:
o Trasplante de médula ósea alogénico. Se utiliza fundamentalmente en las personas
más jóvenes.
§ En los menores de 20 años: Sí o sí.
§ De 20 a 50 años: También.
§ Más de 50 años: A valorar caso a caso.
§ Evitar las transfusiones de sangre de familiares. Ya NUNCA se realizan, porque
en caso de necesitar en el futuro un trasplante de MO el paciente se puede
haber sensibilizado previamente y rechazarlo.
o Inmunosupresores. La combinación de los tres siguientes es esencial:
§ Globulina Antitimocito. Puede producir la enfermedad del suero como
principal complicación.
§ Ciclosporina. Actúa frente e a los linfocitos T.
§ Esteroides.
OJO. Estamos tratando a pacientes que pueden estar inmunosuprimidos con
inmunosupresores, pero se ha demostrado científicamente que en los pacientes que toman
inmunosupresores hay menor incidencia de infecciones, sobre todo de hongos (por lo que
vimos antes, que la patogenia está relacionada con la función de los LT).

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 o Análogos de trombopoyetina sintética: ELTROMBOPAG por vía oral [IMP].
Medicamento moderno que ha demostrado eficacia en la aplasia medular. Mejoran la
cifra de plaquetas pero también la de neutrófilos y hemoglobina.
o Factor de crecimiento hematopoyético: G-CSF y EPO (poca eficacia en esta situación).
o Terapia de soporte:
§ Transfusiones de hematíes. Cuando Hb menos de 8 g/dL.
§ Trasfusión plaquetas. Cuando hay:
• Menos de 10.000.
• Entre 10.000-50.000 solo si sangra; petequias o sangrado visible.
• Más de 50.000 no hace falta.
§ Antibióticos, antifúngicos, quelantes del hierro.
v Aplasia medular no grave: Esteroides o andrógenos. Hormonas que estimulan la eritropoyesis,
por eso los varones tienen mayor Hb que las mujeres (a parte de que no tienen menstruación).
Pronóstico
Probabilidad de supervivencia a 5 años en una aplasia medular:
- Menores de 50 años: 75%
- De 50 a 59: 57%
- Mayores de 60: 50%

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Tema 2. Síndromes Mielodisplásicos.
El síndrome mielodisplásico se considera dentro de las clasificaciones como neoplasias. Se trata de un
grupo heterogéneo de enfermedades clonales de la hematopoyesis, es decir, se deben a una alteración
clonal de la hematopoyesis. (Debemos considerarlas neoplasias aunque no tengamos una masa en si). Son
por lo general poco conocidas y se caracterizan por:
- Maduración anómala* de los precursores de una o varias de las series hematopoyéGcas – mieloide,
eritroide, megacariocíGca.
- Citopenias en sangre periférica
- Frecuente evolución a leucemia mieloide aguda.
Anteriormente han sido denominadas de diferentes maneras [IMP]:
o Anemias refractarias. Pues la mayoría cursaban con una anemia que NO remiRa con el tratamiento
habitual (vitamina B12, ácido fólico, hierro,…)
o Pre-leucemias. No se conocían las caracterísGcas de la alteración medular de estos pacientes, pero
sí se sabía que algunos de ellos desarrollaban leucemias agudas con el paso de los años.
Aclaración: Mielodisplasia es un término diferente al de síndrome mielodisplásico. El primero es un
concepto morfológico: alteración maduraGva (displásica) de la médula ósea, que puede o no ser
transitoria, y suele guardar relación con otras patologías o fármacos. Sin embargo, el segundo hace
referencia a la presentación simultánea de las tres caracterísGcas mencionadas anteriormente. Además, se
trata en cualquier caso de una enfermedad permanente y de evolución grave.
Epidemiología
Son más frecuentes a edades avanzadas – tan sólo un 10% de los casos ocurre en <50 años.
Incidencia (va aumentando con la edad): 2-4 casos nuevos por cada 100.000 habitantes/año; que aumenta
hasta 32 casos en pacientes >50 años.
En consonancia con el aumento de la población envejecida en nuestro medio, la prevalencia de esta
enfermedad crece cada año.
E8ología
La mayoría se deben a causas idiopáGcas (SMD primarios). Hay una línea imprecisa de disGnción entre el
envejecimiento de los progenitores hematopoyéGcos y un SMD.
No obstante, se conocen casos relacionados con factores genéGcos hereditarios que predisponen al
desarrollo de este síndrome:
- Anemia de Fanconi (Anomalía cromosómica compleja asociada a malformaciones congénitas
renales, aplasia medular, entre otras).
- Neurofibromatosis.
Otras causas:
- Radiaciones ionizantes. Estos síndromes se dieron con frecuencia en supervivientes a bombas
atómicas, (de desarrollo incluso 50 años más tarde). También ocurren con mayor incidencia en
personas someGdas a tratamientos radioterápicos. Hiroshima y Nagasaki.
o Los carioGpos complejos ocurrieron mas en los que vivían a menos de 1’5km de la
explosión.
o Tratamiento radioterápicos.
- Infección por VIH.

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 - Fármacos citotóxicos: muchas de las enfermedades neoplásicas se tratan con este Gpo de
fármacos. No hay que confundirlo con una situación transitoria displasica por estos agentes
(recordamos que si no se recupera tras la supresión del agente hablaríamos de SMD).
o Agentes alquilantes.
o Inhibidores de la topoisomerasa II (Etopósido).
o Antraciclinas.
Patogenia
Compleja y no bien conocida. Sabemos que se basa en la desestabilización de la cadena de ADN por los
agentes causales mediante:
• Mutaciones en el ADN nuclear y/o mitocondrial.
• Alteración de los mecanismos de reparación del ADN, no funciona correctamente. Los clones
ganan ventaja sobre las demás.
• InacGvación de la expresión génica de oncogenes supresores a nivel del EPIGENOMA [IMP] à
Conjunto de reguladores de expresión de genes, hay cosas que se expresan o no dependiendo del
epigenoma, como las histonas o las meGltransferasas. Se encargan del silenciamiento de genes.
- MeGlación por las ADN me;l-transferasas
- DesaceGlación por desace;lasas de histonas. Sufren procesos de aceGlación y
desaceGlacion que hace que se apagen genes. Los genes hipermeGlados son genes
suprimidos. Si se suprimen genes que son supresores de tumores, pues queda liberada la
proliferación del tumor.
• Alteraciones inmunológicas:
- Células supresoras de origen mieloide (MDSC) LIN-HLA-DR-CD33+, que inhiben la
formación de BFU-E (progenitores hematopoyéGcos; ).
En ocasiones coexisten fenómenos autoinmunitarios: células supresoras de origen mieloide – no
demostrado. En los síndromes mielodisplasicos el epigenoma es fundamental.
Mutaciones genéGcas recurrentes [IMP]
o Gen TET2 – Relacionado con el proceso de meGlación. Es frecuentemente mutado en los síndromes
mielodisplasicos.
o Gen ASXL1.
o Gen RUNX1 – Muy importante en leucemias agudas y en mielodisplasicos.
o Gen p53 (ocasionalmente puede estar
mutado, como en otras neoplasias).
o Gen SF3B1** – Aparece en un Gpo de
SMD específico caracterizado por la
formación de sideroblastos. Es un gen
del espiciosoma (mecanismo de corta-
pega de los genes).
o Gen EZH2.
o Gen DNMT3A.

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Fisiopatogenia
Las células madre mieloides de una hematopoyesis normal poseen la capacidad de autorrenovación y
diferenciación en células progenitoras.
Las células progenitoras no pueden autorrenovarse; únicamente seguir diferenciándose en células
maduras que salen de la médula hacia sangre periférica.
En los SMD se altera la hematopoyesis normal de diferentes maneras:
a. Incremento de la autorrenovación de la célula madre hematopoyéGca + defecto en la
diferenciación de las progenitoras. Consecuencia: las células maduras no pueden salir de la médula
Fisiopatología de los SMD
por no estar diferenciadas. Se acumulan progenitores inmaduros que no se diferencian dentro de
ella dando lugar a CITOPENIA. Célula madre Células progenitoras

b. Adquisición de capacidad Células

Hematopoyesis normal
autorrenovadora por las células maduras

progenitoras. Consecuencia: bloqueo

maduraGvo que da lugar a CITOPENIA. Incremento de la
autorrenovación y defecto de
Citopenias
la diferenciación
c. Incremento de la proliferación de
células progenitoras + bloqueo
maduraGvo de la diferenciación. Autorrenovación adquirida y
defecto de la diferenciación
Citopenias

Consecuencia: se trata del mecanismo

más grave y de peor pronósGco
(evolución hacia LEUCEMIA). Al estar Incremento de la
proliferación y bloqueo Leucemia
incrementada la proliferación se de la diferenciación
produce LEUCEMIA.
Prof J Pérez de Oteyza
Clasificación
Clasificación Clásica de la FAB (no aprender).
En la imagen de la derecha está la clasificación clásica.
CLASIFICACIÓN OMS 2008 (no aprender)
Valor pronósGco. Está basada en la caracterización de las alteraciones morfológicas.
• CITOPENIA REFRACTARIA. Afectación displásica de una única serie, siendo más frecuente la anemia
refractaria.
• ANEMIA REFRACTARIA CON SIDEROBLASTOS EN ANILLO (ARSA). Se caracteriza por apoptosis
eritroide en la médula ósea con acumulación de hierro mitocondrial à visualización de los
sideroblastos en forma de anillo.
• CITOPENIA REFRACTARIA CON DISPLASIA MULTILÍNEA (CRDM). Presentan displasia en más de una
serie (anemia, trombopenia, leucopenia) a la vez.
• ANEMIA REFRACTARIA CON EXCESO DE BLASTOS I (AREB-1). Pacientes con citopenia
(generalmente anemia) cuyo rasgo fundamental es el aumento de blastos en médula. La
normalidad es de hasta 5%, y estos pacientes presentan entre 5-10% de ellos.
• ANEMIA REFRACTARIA CON EXCESO DE BLASTOS II (AREB-2). El porcentaje de blastos en médula
aumenta hasta un 20%. Nota: en la clasificación actual, una AREB con >30% blastos en médula se
considera leucemia mieloblásGca aguda.

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 • SÍNDROME 5 q [IMP, se ve más adelante]– . Deleción del brazo largo del cromosoma 5. Esta
anomalía genéGca se caracteriza por presentar los cuatro signos siguientes:
- Anemia.
- VCM alto (>100).
- Megacariocitos hipolobulados en médula ósea.
- Deleción 5q.
• SMD inclasificable: Se trata de un “cajón de sastre” en el que se meten los SMD que no concuerdan
con ninguna de las anteriores.
AREB-t pasa a ser leucemia aguda mieloide y a LMMC desaparece. Deja de ser un SMD.
OMS 2016 (esta es la actual)
• SMD CON DISPLASIA UNILINEA: Solo esta afectada una serie.
• SMD CON DISPLASIA MULTILINEA: Varias líneas afectadas (2 o 3).
• SIDEROBLASTOS EN ANILLO Y DISPLASIA UNILINEA: En la maduración de la serie roja, la línea
eritroide va pasando por precursores de hemaRes, hay veces que los eritroblastos ortocrómicos
Genen unos acúmulos de hierro en las mitocondrias que bordean el núcleo, si hacemos una Gnción
de Pearls (sirve para medir depósitos de Fe) se encuentran sideroblastos en anillo, que no se
debería ver en un eritroblasto normal. Sideroblasto=Eritroblasto con hierro. ESTOS SE ASOCIAN A
UNA MUTACION DEL SF3B1!!!
• SMD CON EXCESO DE BLASTOS: Si hay mas de un 5% de blastos (y menos de un 20%) es anormal,
es tumoral. Si Gene mas de un 20% es una leucemia aguda.
• SMD CON DELECIÓN 5Q AISLADA: Solo Gene esa anomalía cromosómica aislada. Tiene unas
caracterísGcas sindrómicas determinadas.
• SMD INCLASIFICABLE.

Esta tabla, que NO hay que aprenderse, está aquí para aclarar que los disGntos Gpos de SMD se determinan
en función de blastos en SP, blastos en MO y los sideroblastos en anillo.

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Clínica
Cuadro Clínico
Lo caracterísGco son las penias (las 3 o una o dos…):
1. Síndrome anémico: astenia, mareos, disnea, cefalea, insomnio,…
2. Diátesis hemorrágica si hay trombocitopenia. Aparición de petequias, equimosis, epistaxis,…
3. Predisposición a infecciones si hay neutropenia. Sobre todo a aquellas causas por microbios
oportunistas. En muchos casos son la causa final de muerte.
4. Posible hepato y/o esplenomegalia. No muy frecuente.
5. Fenómenos autoinmunes (rara vez): vasculiGs, poliarteriGs, eritroblastopenia (desaparición de la
serie roja).
Ante una anemia macrocíGca, pensaremos en el síndrome de 5q–.
Exploraciones Complementarias
Ø AnalíGca – sangre periférica:
o CITOPENIAS (alguna o todas):
§ Anemia normo/macrocíGca.
§ Leucopenia (neutropenia).
§ Trombopenia.
o MORFOLOGIA del froGs:
§ Hipogranulación de neutrófilos.
§ Vacuolización.
§ Fenómenos de pseudo-Pelger (los núcleos son pequeños y redonditos) – más
Rpico de otros síndromes.
§ Plaquetas gigantes.
o Monocitosis. Puede haber monocitosis absoluta, pero esto solo aparece en LMMC
(Leucemia MielomonocíGca Crónica).. Si hay >1000/mm3 pensar en LMMC.
o Leucocitosis NO suele haber, es más Rpico de LMMC y síndromes mieloproliferaGvos/
mielodisplásicos).
o FerriGna (suele estar) elevada.
Ø Bioquímica:
o LDH alta: Por hipercatabolismo.
o Ac. Úrico alto.
o Bilirrubina alta por aborto intramedular. No maduran se produce este “aborto” pero hace
que aumente la bilirrubina.
Ø Serología: HIPOGAMMAGLOBULINEMIA; en un 20% habrá hipergammaglobulinemia.
Ø Test de Coombs: PosiGvo en algunos casos.

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Aspirado de médula ósea. OBLIGADO para el diagnósGco, lo más importante.
ü MÉDULA HIPERCELULAR. Paradójico en contraste con la presente citopenia. Contrasta con la clínica
de citopenia. Excepción de un 20% de los casos en los que existe hipocelularidad.
ü DISERITROPOYESIS. Alteración de la serie roja entre el núcleo y el citoplasma:
o Asincronía maduraGva núcleo/citoplasma.
o GiganGsmo celular.
o MulGnuclearidad.
o Puentes internucleares.
o Tinción de Perls: Exceso de sideroblastos en anillo. Lo vemos en la
imagen de la derecha.
ü DISGRANULOPOYESIS:
o Pérdida de granulación.
o Vacuolización.
o Pseudo-Pelger (MIR): los núcleos son menos densos que los normales o los del peger huet,
el citplasma puede ser hipogranular. Pueden encontrarse en situaciones de gran estrés,
SMD, leucemia granulocita crónica y leucemia aguda.
ü DISTROMBOPOYESIS:
o Megacariocitos hipolobulados-monolobulados.
o Megacariocitos polilobulados.
o Micromegacariocitos.
ü CULTIVO DE PROGENITORES. Se trata de un estudio de funcionalidad (hoy poco uGlizado): Colonias
CFU (unidad formadora de colonias) disminuidas o ausentes (salvo en LMMC).
Biopsia de médula ósea. Histología.
La histología ayuda a idenGficar el pequeño porcentaje de pacientes con un SMD hipoplásicos y los
pacientes con SMD asociado a mielofibrosis.
Además. permite observar precursores inmaduros de localización anómala (ALIP), es decir, células
inmaduras localizadas en los espacios sinusoidales en posición central en vez de paratrabecular.
EJEMPLOS: En clase puso unas imágenes que luego no incluyó en el ppt. He buscado las más parecidas a
las que puso él como ejemplo.
• Imagen I. Eritroblasto mul;nucleado. Es un ejemplo de diseritropoyesis.
• Imagen 2. Sideroblastos en anillo. Se observa un depósito hierro en las mitocondrias alrededor del
núcleo lo que le da que da el aspecto de collar.
• Imagen 3. Glóbulos blancos inmaduros o blastos mieloides.

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Estudio CitogenéGco. Hoy en día también una prueba OBLIGATORIA, porque la obtención del carioGpo
directo de la médula Genen implicaciones pronósGcas [IMP*] (examen fijarse si es patológico o no).
Podemos encontrar:
- CarioGpo normal. ES BUENA. El pronósGco es menos malo.
- Una deleción del brazo largo del 5 (5q-) ES BUENA. PronósGco menos malo.
- Trisomía del 8.
- Monosomía del 7: patológica, MAL pronósGco.
- Deleción de Y en varones. ES BUENA. Puede ocurrir espontáneamente en
varones sanos de edad avanzada y ser propio del envejecimiento sin
suponer patología (esto complica el diagnósGco).
- Deleción del 17p (asociado a la vía de p53). MUY MAL pronósGco..
- CarioGpos complejos: > o igual a 3 alteraciones. Presentan peor
pronósGco. MUY MALO. El ejemplo seria el de la foto.
En caso de no obtener metafases para el estudio, puede realizarse la detección de anomalías genéGcas
mediante una prueba FISH.
Síndrome Deleción - 5Q [EXAMEN]
Síndrome mielodisplásico asociado a la deleción del brazo largo del cromosoma 5, como única anomalía
(si Gene otra cosa ya no vale). Aquel síndrome que incluya cualquier otra alteración del carioGpo, NO podrá
ser diagnosGcado como síndrome del 5q-. Cursa con:
• Anemia macrocíGca.
• VCM elevado (95-105 fL).
• Cifra de plaquetas normal (o un poco alta).
• Megacariocitos hipolobulados.
Tratamiento: Responde al tratamiento farmacológico con LENALIDOMIDA*** (examen, dice que siempre
cae); se trata de un agente inmunomodulador en comprimidos. Responden muy bien a este tratamiento
(es un derivado de la talidomida). No se transforma en leucemia aguda, Gene buen pronosGco si es aislado.
Diagnós8co
Persona mayor con citopenias à Pensar en síndromes mielodisplásicos, con más moGvo si han tenido
tratamiento quimioterápico previo y no han tenido carencias dietéGcas.
Hacemos las pruebas complementarias:
• CITOPENIA. Cifras bajas de elementos formes sin ninguna otra causa explicable.
• ASPIRADO MEDULAR con displasia. Dx definiGvo mediante observación directa de la displasia.
DiagnósGco Diferencial
- Anemia megaloblás;ca. Presenta niveles bajos de B12 y ácido fólico.
- Anemia sideroblás;ca adquirida. Responde al tratamiento con Piridoxal (vitamina B6). En caso de
no respuesta al tratamiento, considerar anemia sideroblás;ca adquirida.
También debemos descartar mediante la anamnesis otras posibles causas de los signos observados:
• Infección por VIH. Obligatoria su determinación serológica con anGcuerpos.
• Quimioterapia. Puede dar lugar a una citopenia en el momento del •o que, más tarde, se recupera.
No obstante, puede evolucionar hacia un SMD pocos meses o incluso años después del •o.

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Pronós8co
Supervivencia:
- Mediana de supervivencia actual de 19 meses (año y medio).
- El riesgo de evolución a Leucemia aguda es del 35% a los 5 años.
- En 5 años, 1 de cada 3 pacientes desarrollará leucemia independientemente de otros factores.
Esta supervivencia está determinada en asociación a tratamiento de soporte (transfusión, eritropoyeGna,
factores de crecimiento,…), que no modifican la evolución de la enfermedad pero si aumentan la
supervivencia.
Factores de mal pronósGco
• Mayor porcentaje de blastos. Es peor tener 10% blastos que no tener blastos puesto que los blastos
pueden ser futuras células leucémicas. A mas blastos peor pronosGco.
• Más citopenias. Cuantas más etapas citopenias y más necesidades transfusionales peor.
• Mayor canGdad de series afectadas (citopenias). Es peor tener penia de 2 series que de 1.
Índice PronósGco Internacional (IPSS)
Se han establecido criterios para determinar, mediante
una puntuación, los grupos de riesgo. Los de riesgo bajo,
por ejemplo, Genen una mediana de supervivencia de 9,4
años, mientras que los de riesgo alto tan solo de 0,4 años.
No hay que saber calcular el índice, simplemente conocer
que se valoran parámetros como porcentaje de blastos,
carioGpo y citopenias.
CarioGpo [IMP]:
• “Favorable”: deleción en 5q, carioGpo normal,
pérdida del cromosoma Y.
• Desfavorable: monosomía del 7, carioGpo
complejo y deleción del 17.
Mortalidad en los pacientes con SMD
• Infecciones.
• Hemorragias (diátesis hemorrágica) los que Genen plaquetopenia severa.
• Hemosiderosis por transfusiones repeGdas a lo largo de los años.
• Evolución a leucemia aguda.

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Tratamiento
Instaurado en el año 2009; anteriormente el tratamiento era sólo de soporte y suponía una mediana de
vida de 15 meses. Actualmente se realizan tratamientos en función del riesgo del paciente:
En pacientes de bajo riesgo:
Terapia de soporte fundamentalmente:
• Transfusiones.
• Factores de crecimiento hematopoyéGco:
o EritropoyeGna, si hay anemia.
o G-CSF (factor de crecimiento granulocíGco), si hay neutropenia.
o A veces se pueden combinar ambos.
• Tratamiento de infecciones, si las hay.
Síndrome 5q-: LENALIDOMIDA en ciclos de 10 mg/día por vía oral durante 21 días cada 28 días (se descansa
una semana). Es una forma de mejor pronósGco en sí por la mutación, pero en caso de presentarse este
síndrome está indicado tratamiento, excepto si no necesita transfusiones de sangre.
En pacientes de riesgo intermedio 2 o alto:
• TRASPLANTE DE MÉDULA ÓSEA ALOGÉNICO (si hay donante): Tratamiento curaGvo. Solo se realiza
con pacientes < 65 años, más de 70 años NO (Entre 65-70 se piensa). Si Gene más de 70 años no
serian candidatos ya que no aguantarían el acondicionamiento para el trasplante.
• TERAPIA HIPOMETILANTE: 5-AzaciGdina 75 mg/m2/día durante 7 días c/ 28 días (4 semanas/1
semana de tratamiento). Mientras se busca el donante o los que no lo Genen se les trata con este
fármaco. Trata de desmeGlar los genes hipermeGlados del epigenoma. Mecanismo de acción:
unión a la ADN meGl-transferasa (DNMT) y la degrada, lo que se transmite como una citotoxicidad
para células con alta tasa de división y aumento de expresión genes supresores tumorales. Actúan
sobre los EPIGENOMAS. No cura al paciente pero mejora la supervivencia en 9-10 meses.

CASO CLÍNICO
Paciente de 80 años de edad presenta carioGpo complejo,
citopenia, anemia, neutropenia (y malestar general).
DiagnósGco: síndrome mielodisplásico, anemia refractaria
Gpo II con exceso de blastos (7%). Tratamiento de paciente
alto riesgo con 5-Azaci;dina (3 ciclos de Uo).
3 meses después: paciente presenta carioGpo normal. Así
se mantuvo durante los 2 años siguientes. El paciente
evoluciona muy favorablemente con el tratamiento aunque
tendrá que someterse al mismo de forma regular el resto
de su vida. Se conGene la enfermedad hasta que el
tratamiento deja de ser efecGvo y regresa.

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Tema 3. Trasplante de MO.
Trasplante de MO es el nombre inicial, aunque actualmente se le conoce como trasplante de
progenitores hematopoyéticos, porque podemos utilizar otros lugares para extraer los progenitores
que no son la médula ósea. Es un tratamiento para restaurar la hematopoyesis. Es eficaz contra
enfermedades hematológicas, congénitas o adquiridas y malignas sensibles a inmunoterapia.
El trasplante consiste en trasferir a un paciente células madre hematopoyéticas (dándole progenitores
hematopoyéticos) con capacidad de generar hematopoyesis completa, con el fin de infundir en el
paciente, tras destruir su medula ósea, para que exista un injerto de precursores en el hueso del
paciente y se vuelva a producir sangre.
Hematopoyesis
La hematopoyesis supone el proceso a partir del cual se van creando todos los elementos formes de
las tres series de la sangre, partiendo de un único precursor celular (a partir de una única célula madre
se generan diferentes poblaciones y tejidos con sus distintas propiedades).
CELULA MADRE à Tiene dos propiedades exclusivas:
1. Capacidad de auto-renovación, es decir, se divide para dar lugar a una célula igual a sí misma
(que a su vez conserva esa capacidad de auto-renovarse). Las células madre más primigenias
tienen una capacidad de autorrenovación casi ilimitada, mientras que las no primitivas al final
“se gastan”.
2. Capacidad de Proliferación. Por otro lado, las células madre también pueden dividirse para
generar una célula mas diferenciada que si que puede proliferar y diferenciarse y que se dirige
hacia una de las vías de la diferenciación celular sanguínea. Es decir, se autorenueva y es
multipotencial (porque da origen a diferentes linajes sanguíneos).
Ambas propiedades se deben a un fenómeno de mitosis asimétrica (la célula madre se divide en dos
que son diferentes) exclusivo de estas células. En el adulto la hematopoyesis (y por lo tanto las células
madre hematopoyéticas) se encuentra en la médula ósea, pero su localización va variando en las
diferentes etapas del desarrollo. En una primera fase de embrión, la hematopoyesis se produce en el
saco vitelino pero después se traslada al hígado, posteriormente a bazo y ganglios y por ultimo a la
médula ósea adulta. El tejido hematopoyético está formado por células madre hematopoyéticas.
La célula madre no se puede caracterizar morfológicamente (aunque sí podemos detectar el
progenitor), pero podemos hacer una caracterización funcional à Técnica de la CITOMETRÍA DE
FLUJO, que detecta su marcador CD34+. Esto es muy útil, porque nos permite extraerlas e implantarlas
(trasplante de progenitores hematopoyéticos).
De esta célula madre hematopoyética derivan:
- Eritrocitos.
- Plaquetas.
- Leucocitos granulares (neutrófilos,
basófilos y eosinófilos).
- Monocitos y macrófagos.
De la célula madre linfoide derivan: LB, LT y L NK.
OJO. Los linfocitos T del injerto y del paciente son
importantes para el implante: necesitamos que
haya linfocitos T para que las CD34+ implanten
en la médula ósea. Si infundimos médula ósea
mieloablativa (la quimioterapia arrasa con todo) y ponemos solo CD34, nos la jugamos a que haya un
fallo de implante por ausencia de linfocitos T.

1
 Ø CFU-GEMM: son los primeros progenitores que produce. después da lugar a otros progenitores
comprometidos hacia un tipo de linaje.
Ø BFU-E y CFU-E: los BFU-E son los progenitores eritroides más primitivos y se denominan
unidades formadoras de brotes eritroides (mantienen una alta tasa de proliferación en
respuesta a citoquinas), mientras que los CFU-E son las unidades formadoras de colonias
eritroides y su potencial de proliferación es limitado. Estos progenitores dan lugar a los
precursores eritroides (proeritroblastos, eritroblastos etc.).
Ø CFU-GM: son progenitores granulo-monocíticos, que a su vez dan lugar a unidades formadoras
de colonias granulocíticas (CFU-G) y monocíticas (CFU-M). Posteriormente las G siguen su vía
de diferenciación y generan mieloblastos, promielocitos, mielocitos, metamielocitos y células
maduras (eosinófilos, basófilos y neutrófilos), mientras que las CFU-M generan monoblastos,
promonocitos, monocitos y finalmente macrófagos.
Ø CFU-MK: son progenitores megacariocíticos, de modo que cuando maduran cada uno da lugar
a miles de plaquetas.
Hay progenitores hematopoyéticos en:
- Sangre.
- Medula ósea.
- Cordón umbilical. En 1989 se hizo el primer trasplante con sangre de cordón, a un niño con
anemia de Fanconi. Hoy en día sigue vivo, pese a ser una enfermedad mortal sin tratamiento.
La hematopoyesis puede estar dañada por muchos motivos, dando lugar a:
- Hipoplasia/Aplasia. Médula que funciona poco, normalmente se considera 1 línea afectada
hipoplasia y 2 o más aplasia.
- Displasia. Médula que funciona mal à Síndrome mielodisplásico.
- Neoplasia. Proliferación sin control, que se hace tumoral à Leucemias.

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Historia
Edward Donnall Thomas (murió en el 2012), que trabajaba en Seattle, desarrolló el trasplante de
médula ósea y ganó el Nobel de Medicina de 1990. Empezó a hacer sus estudios en animales (en
perros) viendo su evolución, sus complicaciones, etc.
Se quedaba los perros que sobrevivían a sus experimentos de los trasplantes.
Los primeros trasplantes se le murieron todos. Él estaba super convencido aunque sus pacientes se le
murieran. Siguió perfeccionando las cosas, evolucionando, no se rindió y finalmente lo consiguió.
El éxito también reside en Baruj Benacerraf, quién recibió el Nobel en 1980 por descubrir los HLA.
El HLA es muy importante en el trasplante de médula ósea. Hay HLA-1 (que son A, B, C) y HLA-2(que
son D). Todos nosotros tenemos dos alelos de A, dos alelos de B, dos alelos de C y dos alelos de D. se
les otorgan números. Cada uno podemos tener A35, A2; B7, B14;
Los HLA son los sistemas de reconocimiento que el organismo tiene para reconocer antígenos extraños
y tal, por eso son importantes en los trasplantes.
¿Qué es el TPH?
Lo primero que tenemos que hacer es el ACONDICIONAMIENTO, que es “limpiar”, eliminar la medula
ósea enferma del paciente para hacer sitio para la medula ósea nueva. Esto se hace de forma brusca
con quimioterapia.
Al donante sano le sacamos los progenitores hematopoyéticos, se hacen aspiraciones con anestesia y
se recogen en una bolsa de transfusión de un volumen variable, esta bolsa la infundimos al paciente
por una vía, es así de sencillo, no hace falta operar al paciente. También se podría inyectar
directamente en la medula ósea pero es más complejo.
En definitiva son células hematopoyéticas (o progenitores hematopoyéticos) transferidas a un
paciente para restaurar su hematopoyesis.
Con el trasplante de médula podemos conseguir:
Ø Restaurar la hematopoyesis, en pacientes con anemias aplásicas.
Ø Restaurar el SI, en niños con inmunodeficiencias primarias.
Ø Tratamiento antitumoral y terapia celular (no son lo mismo). Se busca el efecto injerto contra
tumor, es decir, introducimos células defensivas en el organismo para que ataquen al tumor.
Tipos de Trasplante
Según el Tipo de Donante
Hay distintos donantes posibles, y según el tipo de donante la clasificación de trasplantes es:
• Gemelo idéntico: se denomina SINGÉNICO (dos sujetos genéticamente idénticos; no hay
rechazo nunca). Se ha visto que los singénicos recaen más que los alogénicos, ya que las células
compatibles de los alogénicos (pero no idénticas como en los singénicos) tienen un efecto
antitumoral.
• Familiar o no familiar (otra persona): se denomina ALOGÉNICO (cuando el donante es otra
persona del género humano).
o Si es familiar: alogénico EMPARENTADO. Según la identidad de HLA puede ser:
§ HLA idéntico: si comparte todos los alelos (alelos iguales de HLA A, B, C y D).
§ HLA compatible, pero con alguna disparidad (no idéntico). Depende de qué
disparidades se puede aceptar.
§ Haploidéntico: comparten la mitad de alelos. Si una persona es A32, A15; B47,
B2 y DR1 y DR7 puede coincidir en el A15, BB47 y DR07. Los padres son
haploidenticos, porque de ellos hemos heredado los alelos.

3
 o Si no es familiar: alogénico NO EMPARENTADO. Siempre se hace con HLA idéntico o a
veces con una pequeña disparidad.
• Si el donante somos nosotros mismos se denomina AUTÓLOGO O AUTOGÉNICO. Si el donante
es la misma persona que el paciente no se puede hacer en el caso de aplasia medular.
Según la procedencia de las células hematopoyéticas
Los tipos de trasplante según la procedencia de las células hematopoyéticas:
Ø De sangre periférica (es lo que se hace actualmente). Se estimulan los progenitores
hematopoyéticos mediante la estimulación con G-CSF. Se consigue que las células madre de la
MO salten a la sangre, y así las podremos recoger mediante leucoaféresis.
Ø De médula ósea (en desuso). 200 pinchazos en las crestas ilíacas para conseguir la médula ósea
de donante sano. La médula ósea tiene células suspendidas en un tejido líquido, que a la vista
parece sangre, pero no es exactamente así, porque contiene progenitores.
Ø De codón umbilical, donde hay células madre.
Indicaciones
Sirve para restaurar la hematopoyesis (aplasia, tras tto citotóxico), el sistema inmune (por
inmunodeficiencia primaria, enf autoinmune), como tto antitumoral directo o como terapia celular
(efecto injerto contra tumor).
• APLASIA MEDULAR (insuficiencias medulares): Situaciones en las que la médula falla, deja de
funcionar, se queda vacía y “se tiene que poner otra nueva”. Las aplasias pueden ser adquiridas
o congénitas. El trasplante que se debería realizar en esta situación es el TPH ALOGÉNICO. Por
ejemplo, anemia de Fanconi, A. Blackfand-Diamond.
• HEMOPATÍAS CONGÉNITAS: lo mejor es ALOGÉNICO EMPARENTADO, si no es emparentado es
solo si no hay hermanos.
• NEOPLASIAS HEMATOLÓGICAS: Por enfermedades tumorales que nacen en la médula ósea o
la afectan, como por ejemplo en las LEUCEMIAS (que pueden ser agudas o crónicas), linfomas,
mieloma.Tras poner una MEGA DOSIS DE QUIMIOTERAPIA para eliminar células cancerígenas
por completo.
Si es TPH AUTÓLOGO à no EICH.
Objetivo: poner quimioterapia en altas dosis para aniquilar a las células cancerígenas que la
quimioterapia convencional no haya podido eliminar.
¿Qué sentido tiene hacer un TPH AUTÓLOGO cuando la médula ósea está afectada de forma
neoplásica (neoplasia mieloide, metástasis, meduloblastoma o tumores germinales)? Para
reponer las células madre tras haber dado una quimioterapia megafuerte (para mater a la
célula cancerígena residual que no ha podido eliminar la quimioterapia convencional).
o Linfoma con afectación mieloide (NO). No tiene ningún sentido, ya que no contaríamos
con la inmunidad que nos proporcionarían linfocitos ajenos.
o Neoplasia mieloide (SÍ). Extraemos médula y ponemos quimio a altísimas dosis para
destruir la médula patológica y posteriormente reinsertar la médula para evitar la
aplasia medular.
o Meduloblastoma (SÍ).
o Tumores germinales de 2ª línea (SÍ).
o Neoplasia de mama (sí/no). Antiguamente, ya no se hace.
Si es TPH ALOGÉNICO à objetivo: quimioterapia a altas dosis + crear enfermedad del injerto
contra el huésped (el tumor) en bajo grado.

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 • INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS. Trastornos del
sistema inmune, pero que suelen nacer en la médula
ósea. Grupos de enfermedades (como SCID o IDCV)
que se pueden curar con trasplante de la médula
ósea: inmunodeficiencia congénita. Se les hace à
TPH AUTÓLOGO = “reset” del sistema inmunológico
à volver a vacunar: para inmunodeprimir al
paciente (por ejemplo en la enfermedad de Crhon u
Osteopetrosis).
• Enfermedades que no afectan al sistema inmune:
errores congénitos del metabolismo
(metabolopatías), que son algunos déficits enzimáticos que dan lugar a la acumulación de
líquidos, por ejemplo. Ejemplos: la enfermedad de Gaucher, enfermedad de Fabry, la
enfermedad de Krabbe, entre otras.
• Otros tumores sólidos que no afectan a la médula ósea pero que podemos querer tratarlos
con quimioterapia intensiva, que produce aplasia medular. Según la dosis esa aplasia será
reversible o irreversible.
Podemos dar dosis mieloablativas que producen ablación de la médula ósea. Dosis muy muy
altas de quimioterapia que “se llevan por delante la médula ósea”, por lo que debemos poner
una médula nueva a los pacientes. A estos se les puede hacer un TPH AUTÓLOGO.
El rechazo es raro en este trasplante. El problema fundamental de este trasplante es que los
progenitores ataquen al receptor: enfermedad de injerto contra huésped.
En aplasia es más frecuente el rechazo (dentro de lo que cabe).
• Otras enfermedades misceláneas, como la hemoglobulinemia paroxística nocturna en la que
tiene gran importancia el FOSFATIDIL INOSITOL [IMP].
En algunas enfermedades se puede usar cualquier tipo de trasplante (alogénico, etc). El
trasplante autólogo no se puede usar en la aplasia medular. Con leucemia se puede hacer un
trasplante autólogo si primero damos quimio y ponemos al paciente en situación de remisión
completa; si está en esta situación y no tiene un donante le podemos autotrasplantar.
¿Cómo se hace un trasplante?
Hay 3 pasos fundamentales en el trasplante de médula ósea:
1. Obtención de precursores hematopoyéticos.
ü De médula ósea (TRASPLANTE ALOGÉNICO).
Hay un donante al que se debe extraer progenitores
hematopoyéticos de la sangre o de la médula ósea,
mediante punciones o aspiraciones (donante con
anestesia general, se le realiza una punción en las
crestas ilíacas posteriores; si el donante es un niño se
pueden usar las tibias también).
Pinchamos las crestas iliacas posteriores en donantes
en decúbito prono. En cada extracción se extraen 5
ml de sangre medular. Vamos recogiendo y al final sacamos 1000 ml (200 punciones en cresta
ilíaca posterior y aspirado medular à 2 h en el quirófano). Se hacen 3 pequeños orificios en
cada lado del tamaño de la cabeza de un alfiler.
Se deja la médula ósea en una bolsa. Al día siguiente está bien el donante, con un poco de
analgesia.

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 ü De sangre periférica (FÉRESIS): Hoy en día es más común usar este tipo de obtención.
Primero debemos observar la cantidad de CD34 en sangre; si hay más de 10 células/microlitro,
hay muchas posibilidades de que la leucoaféresis tenga éxito.
Consiste en conectar al donante a una máquina de féresis, que se encarga de recoger los
progenitores hematopoyéticos que van por la sangre. Es decir, la máquina tiene una centrífuga
en su interior y separa leucocitos y plaquetas de plasma y hematíes. De ahí se recoge la capa
blanca con los leucocitos y las células madre (va a una bolsa donde se almacenan) y se vuelve
a dar al donante sus hematíes y plasma. Se hacen 3 volemias (es decir, la sangre del paciente
tiene que pasar 3 veces por la máquina).
Para que los progenitores salgan a la sangre con más “ganas” usamos un G-CSF (Factor
Estimulante de Colonias Granulocíticas), (10mg/kg) durante 5 días aproximadamente; esto
hace que suban los leucocitos de la sangre para que al sacarle no se quede inmunodeprimido
à se dan entre 5-10 microgramos durante 4 días y al 5º se le enchufa a la máquina de féresis
(que, como ya se ha comentado antes, saca la sangre, la centrifuga y devuelve los hematíes al
paciente). El procedimiento dura unas 4-5 horas.
Por tanto, la LEUCOAFÉRESIS es el proceso que recoge células madre circulantes por sangre
periférica; se trata de una máquina a la que la sangre entra por un catéter y se separan
leucocitos del resto de sangre que vuelve a ser trasfundida al paciente.
En la aplasia medular es preferible que se done desde médula ósea, en otras enfermedades
como leucemias es indiferente que sea de sangre periférica. Aun así, la última palabra siempre
la tiene el donante según su preferencia. En la medula ósea se requiere anestesia general y en
la de sangre periférica no.
La sangre periférica tiene como ventajas:
- No hay que meter a nadie a quirófano.
- Es menos “cruenta”.
- No hacer anestesia general, etc.
- Sacamos muchas células madres con linfocitos T. Si
ponemos muchos linfocitos T alogénicos se produce
enfermedad de injerto contra huésped.
- Hace que las células progenitoras tarden más en su
diferenciación (en su ciclo vital), por lo que se gana
tiempo.
2. Acondicionamiento.
La terapia de acondicionamiento consiste en eliminar la médula ósea enferma y el sistema inmune del
paciente para reemplazar la médula por otra nueva y que el organismo acepte el injerto. Es decir, el
principal objetivo es crear espacio para que la nueva médula ósea se pueda implantar.
Los objetivos del acondicionamiento son:
- Inmunodeprimir al paciente para que implante el injerto (“se mata el sistema inmune del
paciente para que acepte células extrañas”).
- Si tiene una enfermedad neoplásica/cancerosa, ya de paso destruimos esa enfermedad.
- Erradicar el clon maligno: eliminar la médula ósea maligna que tenía, con el fin de crear espacio
para que la nueva médula pueda implantarse (dosis megafuerte para matar a célula resistente a
la quimioterapia convencional): busulfán, melfalán, ciclofosfamida, etopósido, Ara-C,
fludarabina, irradiación corporal total.
Se efectúa los días previos a la infusión de progenitores hematopoyéticos y se realiza dando
quimioterapia y/o radioterapia (para mejorar la movilización). La quimioterapia tiene un efecto

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inmunosupresor, y puede darse sin radioterapia. Suele consistir en irradiación corporal total y
ciclofosfamida (principalmente).
Una vez empezado este paso, el donante NO puede echarse para atrás en el proceso de donación.
En el trasplante autólogo el acondicionamiento es para eliminar los restos de tumor que pueda haber
en el paciente. En estos casos el paciente ha tomado tratamiento para su neoplasia, y cuando están
libres de esta se preparan para el trasplante.
• Si el paciente tiene un LINFOMA: el tratamiento de acondicionamiento es BEAM (BCNU,
Etoposido, ARA-C, Melfalan) [IMP].
• En el autotrasplante de MIELOMA se emplea como tratamiento el Melfalan.
También hay minitrasplantes, que son trasplantes en los que se da acondicionamiento reducido, se
usan en personas mayores (hasta 65 años).
PROTOCOLOS DE ACONDICIONAMIENTO [EXAMEN]:
• Trasplante alogénico:
o Mieloablativos. Elimina la hematopoyesis de manera permanente. NUNCA recupera.
§ Irradiación corporal total 12Gy + Ciclofosfamida 60 mg/kg/día x2.
§ Busulfan+Ciclofosfamida
o De intensidad reducida o no mieloablativos. El paciente se recuperaría. Sirven para
trasplantes en personas de mas edad.
§ Fludarabina Melfalán.
§ Fludarabina-Busulfán.
• Trasplante autólogo.
o Linfomas à BEAM: etoposido, araceim y melfalan [IMP].
o Mieloma à Melfalán 200 mg/m2 .
o LMA: BEA.
3. Infusión de los Progenitores. Se infunde por una vía venosa, así de sencillo.
Complicaciones
v TOXICIDAD TEMPRANA DEL ACONDICIONAMIENTO: las primeras complicaciones que pueden
surgir son las derivadas de la quimioterapia megafuerte, que mata a las células que se replican
más rápido (como por ejemplo las del pelo, uñas, MUCOSA DIGESTIVA – provoca mucositis;
también provoca insuficiencia renal, aplasia medular, alopecia, cistitis hemorrágicas).
o Cistitis hemorrágica: por quimioterapia por ciclofosfamida (Ep de la vejiga que se
desprende); o por virus poliomavirus tipo BK o JC.
o COMPLICACIONES PRECOCES MULTIFACTORIALES: Son debidas a causas solapadas de
escasa precisión:
§ Toxicidad quimioterápica.
§ Hemorragia alveolar difusa.
§ Liberación de citocinas del tejido lesionado.
§ Alteración endotelio-vascular.
§ Obstrucción (trombótica) de sinusoides hepáticos → sd. venooclusivo (alta
mortalidad).
§ Hiperpermeabilidad capilar.
§ Alo-TPH = Reactividad.
§ Síndrome de implante. Cuando las defensas están injertando aparece fiebre y
malestar general.
§ Microangiopatía trombótica.
§ Síndrome de neumopatía idiopática
§ HEMORRAGIAS.

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v FASE DE APLASIA: puede durar unas 2 semanas. Depende del tipo de trasplante; el de médula
ósea 11 días. Hay:
o Neutropenia severa y profunda.
o Disminución de la cifra de hematíes y hemoglobina.
o Disminuyen las plaquetas à riesgo de hemorragias.
o Anemia: complicaciones derivadas de la anemia.
Durante esta etapa es primordial la prevención de infecciones y transfusión de plaquetas y
sangre.
v COMPLICACIONES TARDÍAS:
o Alteraciones hormonales.
o Esterilidad.
o Cataratas.
o Alteraciones pulmonares, dentales, óseas, hepáticas…
o Segundas neoplasias.
v COMPLICACIONES INFECCIOSAS: infecciones oportunistas por gran positivos 62%, gran
negativos (21%) y hongos (cándida)(9%).
o Fúngicas (neutropenia profunda-prolongada).
o Bacterianas.
o Víricas. Los más importante son los del grupo herpes:
§ Citomegalovirus (CMV) en sujetos sanos no pasa nada, pero en pacientes
trasplantados de medula ósea puede provocar neumonía, gastroenteritis,
daño hepático, fallo de la médula ósea incluso la muerte.
§ Reactivaciones de virus herpes simple y zóster, incluso muchos meses después
del trasplante. Recomendable vacunar frente al zóster.
§ Actualmente el COVID-19 o SARS-COV-2 se ha estudiado y se ha demostrado
que los pacientes trasplantados están más expuestos, mostrando una
respuesta inmune deficiente.
Las complicaciones infecciosas varían en función del tiempo desde el trasplante, no
predominan los mismos patógenos el día 2 que el año después:
o Período de NEUTROPENIA (días 0 - 30): neutropenia, alteración de las barreras
anatómicas, bacterias, hongos, virus (CMV, VHS, VRS).
o Período INTERMEDIO (días 31-100): inmunodeficiencia: es debida a EICH y su
tratamiento; bacterias, hongos (aspergillosis), virus (CMV, VVZ, HHV6, VRS,
adenovirus, BK).
o Período TARDÍO (> 100 días): asplenia funcional, infección por bacterias encapsuladas
y virus (VVZ, CMV, VRS), hongos (aspergillosis), inmunodeficiencias debidas a EICH
crónico y/o asplenia funcional.
PROFILAXIS:
o Infecciones bacterianas à FQ (levofloxacino).
o Infecciones fúngicas à Posaconazol, AnfoB-Liposomal, Equinocandinas (Caspofungina
y Micafungina) y Cotrimoxazol (Prevención de Pneumocystis jiroveci).
o Infecciones víricas:
§ VHS y Zóster à Aciclovir 1 año.
§ CMV à Dosis altas de Aciclovir (no muy eficaz).

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v EVO (SOS): enfermedad veno-oclusiva hepática o síndrome de obstrucción sinusoidal [­IMP].
Destruyen los sinusoides hepáticos y se produce hepatomegalia dolorosa y tal y cual. Hay
fenómenos protrombóticos pero no está muy claro su origen (también hay un componente
inmune).Aquellos que recibían inoculos de linfocitos T tenían menos incidencia de enfermedad
venoclusiva.
Diagnóstico por 3 características: aumento de más del 10% de peso, hepatomegalia dolorosa,
hiperbilirrubinemia (> 2 directa).
Tratamiento con DEFIBROTIDE.

v COMPLICACIONES DE ORIGEN INMUNOLÓGICO: como el rechazo del injerto (fallo del

trasplante), alteraciones inmunológicas, o EICH (EICR) o EICL: enfermedad de injerto contra
huésped/receptor o enfermedad de injerto contra leucemia.
La EICH no existe en la naturaleza como enfermedad, sino que la “hemos creado nosotros” (es
decir, la pueden tener únicamente las personas que han recibido un trasplante de médula
ósea).Es un fenómeno inmune en el que los linfocitos y las células efectoras del sistema inmune
atacan al receptor, y le producen fenómenos inflamatorios en determinados órganos, como el
hígado, la piel y el intestino.
Sólo existe en los trasplantes alogénicos (tanto de medula ósea, como de sangre periférica y
de cordón umbilical), no se da en los autólogos, ni en los singénicos. Ocurre en un 20-25% de
los pacientes. Pueden comprometer la vida del enfermo.
Puede ser:
o Aguda: en los primeros 90 días del trasplante. Exantemas en la
piel, afectación del hígado (ictericia y elevación de las
transaminasas) y afectación intestinal (diarreas, diabetes…).
o Crónica: más tarde. Afecta a la piel, al hígado y al intestino.
Puede afectar más órganos también como afectación pulmonar.
TRATAMIENTO:
a. De primera línea son los esteroides, si no responde a esto mal.
b. De segunda línea, globulina anti timocito, etanercept, micofenolato, sirolimus.
c. EICH crónica ibrutinib.
PROFILAXIS:
a. Ciclosporina + Metoteraxto.
b. Tacrolimus.
c. Sirolimus.
d. Micofenolato mofetilo.
e. Ciclofosfamida post-trasplante (en el trasplante haploidéntico).
Alguno de los que se trasplantaban de un donante hermano se morían de enfermedad de
injerto contra huésped. La enfermedad de injerto contra huésped también podía tener un
efecto de injerto contra leucemia (las células del SI del donante, que atacan a órganos sanos
del paciente así como a las células leucémicas). Debemos conseguir diseccionar del efecto
injerto contra tumor del efecto injerto contra huésped (uno es malo y el otro es bueno).

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Utilidades Inesperadas del TPH
Curación del SIDA – Paciente Berlin

PROBLEMAS DE LOS DISTINTOS TIPOS DE TRASPLANTE:

Ø TPH AUTÓLOGO à más tasas de recaída que el singénico, pero menor mortalidad (4%) que el
alogénico.
Ø TPH SINGÉNICO (gemelos) à te aseguras de que la infusión sea de células sanas. No vale si
queremos crear un poco de rechazo.
Ø TPH ALOGÉNICO à muchas tasas de rechazo y mayor mortalidad (20%) que el autólogo.
Anécdota: el sida se puede curar con un trasplante de médula ósea, aunque no a cualquier paciente
debido a que se necesita un donante con delección de CCR5, así pues el virus no puede entrar en las
células.

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Tema 4. Neoplasias mieloproliferativas crónicas I: Leucemia Mieloide Crónica.
Conjunto de enfermedades clonales originadas en una única célula madre hematopoyética
pluripotencial caracterizada por la proliferación de uno o varios linajes hematopoyéticos.
Cursan con leucocitosis, eritrocitosis y/o trombocitosis, así como frecuente esplenomegalia y
ocasionalpresencia de fibrosis medular. Tienen un curso crónico y pueden evolucionar a leucemia
aguda.
Son un grupo de enfermedades que antes eran síndromes mieloproliferativos crónicos, ahora se sabe
que son neoplasias por eso se llaman hoy en día neoplasias mieloproliferativas crónicas. Son formas
de cáncer.
Todas las NMC son enfermedades clonales de la hematopoyesis. Todas las que vamos a ver nacen de
una sola célula hematopoyética. En todas hay una proliferación anómala de linajes hematopoyéticos
que puede afectar a uno o varios linajes: eritroide, linfoide o megacariocítica.
Clasificación
• Leucemia mieloide crónica (LMC): proliferan mas leucocitos
• Policitemia vera (PV): proliferan más los glóbulos rojos
• Trombocitemia esencial (TE): proliferan mas las plaquetas
• Mielofibrosis primaria (MF)
De las tres últimas se habla en el siguiente tema. Puede haber transformación de una entidad a otra:
por ejemplo policitemia vera a mielofibrosis primaria ó trombocitemia esencial, también a
mielofibrosis primaria. Otros tipos de evoluciones de una a otra no se suelen ver.
Hay situaciones en las que es difícil discernir qué tipo de enfermedad tienen el paciente.
A partir de aquí todo el tema es la Leucemia Mieloide Crónica, en el siguiente tema veremos otras.
Introducción a la LMC
Primer tipo de cáncer en el que se ha demostrado que esta originado por una alteración cromosómica.
Es una enfermedad clonal que se origina en una sola célula hematopoyética (pluripotencial) y hay
proliferación en los 3 linajes, con predominio de la serie mieloide.
Se asocia a una translocación cromosómica adquirida t(9;22)* denominado Cromosoma Filadelfia. No
es hereditaria, aparece de repente y da lugar a este cuadro de LMC.
IMP**: Cursa con LEUCOCITOSIS, TROMBOCITOSIS y ESPLENOMEGALIA y evoluciona (sin tto) a la larga
a una CRISIS BLÁSTICA, es decir, se transforma en una LEUCEMIA AGUDA en una mediana de 4 años***.
Finalmente el paciente fallecería.

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Epidemiología y Etiología
• IDIOPATICA.
• La causa desconocida pero la exposición a RADIACIONES IONIZANTES favorecen su aparición.
• La exposición a agentes químicos (BENCENO) también predispone. Recordar que es un toxico
medular, también causa aplasia. Es como el benzol, enemigo numero uno de la hematología.
Constituye el 15-20% de las leucemias. Lo importante es que hay 1 caso nuevo por 100.000
habitantes/año, suele ser en edades de entre los 30-60 años. La MEDIANA SON LOS 50-55 AÑOS. Ligero
predominio en varones. Muy raro verla en niños.
JANET ROWLEY descubrió el CROMOSOMA PHILADELPHIA = translocación entre el cromosoma 9 y
22** (primer ejemplo en el que un tipo de cáncer se asocia a una mutación genética). Es una alteración
cromosómica ADQUIRIDA que NO SE HEREDA.
En la t(9;22) hay un intercambio de material entre cromosoma 9 y 22. En el cromosoma 9 afecta a un
sitio que es ABL que es una región con un gen que determina una quinasa. Esta región ABL se
entrecruza con la región BCR del cromosoma 22 y se forma un cromosoma que ha perdido un poco de
cromosoma 9 y se le ha añadido un poco del 22 y viceversa.
Esta translocación genera un GEN DE FUSIÓN à BCR-ABL que es un gen quimérico (porque procede
de dos cromosomas). Este gen de fusión no existe en la naturaleza, por lo que se crea un gen nuevo.
Este gen codifica la síntesis de un ARNA quimérico que codifica la proteína p210 (peso = 210), que tiene
actividad tirosina kinasa (la proteína disregula la hematopoyesis, aumentándola). El cromosoma 22
con la región de ABL es la que denominamos cromosoma Philadelphia.
Las tirosin quinasas intervienen mucho en la hematopoyesis, regulándola. Esta actividad quinasa
anómala de p210 induce la proliferación de las líneas hematopoyéticas. Incrementa la hematopoyesis.
Se desencadenan una serie de vías de proliferación intracelular que son las que producen esa
disregulación de la hematopoyesis.
Agente externo → origina translocación → se fusiona ABL-BCR→ síntesis proteica anómala con
actividad tirosin quinasa→ desregula la hematopoyesis → proliferación de líneas hematopoyéticas.
Clínica
Muchos casos ASINTOMÁTICOS, probablemente todos lo son inicialmente. Algunos casos se descubren
por casualidad, en el típico análisis de la empresa.
Los que no se diagnostican en esta fase asintomática comienzan a presentar tienen SÍNTOMAS
GENERALES (pródromos): Cansancio, perdida de peso, dolores óseos, sudoración nocturna, dolor en
hipocondrio izquierdo.
Cuando la ENFERMEDAD ya está más AVANZADA y hay mucha carga tumoral puede haber otros
síntomas: dolor óseo, diátesis hemorrágicas (poco frecuente), crisis de gota tienen hiperuricemia,
priapismo (que es una erección muy duradera y dolorosa irreversible, que si no se pone tratamiento
acaba en daño irreversible con impotencia).
Si la cifra de leucocitos sube mucho hay fenómenos de leucostasis que es atrapamiento de éstos
leucocitos en los capilares sanguíneos taponando pequeños capilares dando lugar a cefaleas,
obnubilación , insuficiencia respiratoria e incluso angina.
EXPLORACIÓN FÍSICA
El paciente se presenta pálido y suele tener ESPLENOMEGALIA (signo clínico más relevante que tiene
signficado pronóstico) y menos frecuente hepatomegalias.
CASI NUNCA ADENOPATÍAS, lo cual nos sirve para diferenciarla de otras enfermedades.
(Mieloide no genera adenopatías, no confundir con lo linfoide que si genera adenopatías).

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EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS
• LEUCOCITOSIS entre 50 y 200 x 109 / L. Puede ser leve (15.000-20.000) o amplia (50000-
200.000). Se ve que esos leucocitos que están aumentados, lo que predomina es la SERIE
MIELOIDE en todos los estadios madurativos: Segmentados (neutrófilos).
Se observa que hay predominio de formas comunes, con desviación izquierda: SEGMENTADOS,
CAYADOS y unas células que no suelen aparecen en la sangre pero en esta enfermedad si que
salen a la sangre, y son los METAMIELOCITOS, mielocitos, PROMIELOCITOS e incluso
mieloblastos (a este fenómeno se llama MIELEMIA: Médula en la sangre”, células de la médula
ósea en la sangre)
***Metamielocitos, mielocitos, promielocitos, mieloblastos (muy segmentados, más bien
granulados)… = CASI DIAGNÓSTICO PATOGNOMÓNICO y además sirve para distinguir este
síndrome de otros tipos de leucemia crónica. EXAMEN! Si vemos esto hacer biopsia.
• Trombocitosis: Es muy frecuente que aumenten las plaquetas, generalmente > 450x109/L.
• BASOFILIA. Normalmente basófilos en la sangre se ven muy pocos y en estos casos llegan al
2%, en ocasiones puntuales también aumentan los EOSINÓFILOS.
• Fenómenos añadidos: ­ B12, ­ LDH (por el hipercatabolismo), ­ Ácido úrico por la gran
población tumoral que hay en la sangre, ¯ colesterol.
• Otro fenómeno es la PSEUDOHIPERPOTASEMIA: el potasio se encuentra anormalmente alto
(>5’5) y realmente es un artefacto, es decir, hay muchos leucocitos en la sangre que se rompen
en el tubo de ensayo y liberar potasio dando un resultado
falsamente positivo.
La imagen de la derecha es un frotis sanguíneo, aunque pueda parecer
una aspiración de médula. Se observa un gran número de neutrófilo, de
cayados, de metamielocitos, mieloblastos… No hay que saber distinguir
las células, pero en el examen o MIR podría caer una imagen así.
Diagnóstico
Estudio de MO
• Aspirado. Médula hipercelular, con ausencia de grasa.
o Hiperplasia mieloide en todos los estadíos madurativos (MIELEMIA), con
basofilia/eosinofilia y BLASTOS <5%.
o Hiperplasia megacariocítica. Megacariocitos hipolobulados o monolobulados. Lo
diferenciamos del síndrome 5q (que también tiene megacariocitos hipolobulados) en
que la leucemia tiene un exceso de leucos en sangre.
• Biopsia. Médula hipercelular y fibrosis reticulínica.
En el cilindro óseo, la médula ósea está llena de células y hay poca grasa. A más aumento se
ven megacariocitos hipolobulados característicos de la leucemia mieloide crónica.
Citogenética
Siempre se debe hacer un cariotipo**, en el 95% DE LOS CASOS SE VE EL CROMOSOMA PHILADELPHIA
por técnicas citogenéticas (cariotipo convencional). Es lo que nos da el dx definitivo.
En ese 5% QUE NO SE VE el cromosoma Philadelphia, se puede detectar por métodos moleculares.
También puede haber alteración de otros cromosomas, sobretodo trisomía del 8, pero también
podemos ver un segundo cromosoma filadelfia, trisomía del 19, isocromosoma 17.

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ANÁLISIS MOLECULAR
Podemos cuantificar el número de células que tienen un BCR-ABL y esto nos es útil para pautar el
tratamiento. Incluso existe un porcentaje de pacientes sin Cr Ph que tienen BCR-ABL.
Ø Para hacer el cariotipo se analizan 20 células en metafases, de las cuales el cromosoma
Philadelphia no tiene por que estar en todas las células.
Ø Por FISH no necesitamos que haya metafases ya que se analizan núcleos en interfase y se
analizan 200 células, por lo que hay más sensibilidad.
Ø Con PCR podemos encontrar 1 entre 100.000 células. Mediante PCR cuantitativa siempre se
encuentra el reordenamiento del gen de fusión BCR-ABL en todos los casos de LMC Ph+ y en
los casos que no se encuentra Ph por cariotipo, se encuentra por técnica molecular PCR (30%
de los casos LMC Ph-).
Diagnóstico. A modo resumen, se diagnostica por [IMP]:
• LEUCOCITOSIS CON NEUTROFILIA con presencia de FORMAS JÓVENES MIELOIDES
(promielocitos, metamielocitos, mielocitos, cayados → mielemia). Blastos vamos a ver pocos
como un 1-2%.
• MÉDULA ÓSEA CARACTERÍSTICA, HIPERCELULAR.
• Aparece el CROMOSOMA PHILADELPHIA
Promielocitos, metamielocitos, cayados → PENSAR EN LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA.
Diagnóstico diferencial
• Otros SMP: Policitemia Vera o Trombocitemia esencial → no tienen cromosoma Philadelphia
• Otros cuadros que puedan originar LEUCOCITOSIS marcadas: REACCIONES LEUCEMOIDES
(ocurre en una persona que tiene una sepsis o una infección grave, desviación izquierda y
neutrofilia). Se trata de leucocitosis muy marcada generalmente secundaria a infección u otra
causa inflamatoria. Presentará clínica característica de esta condición inflamatoria y no de
SMP. Importante fijarnos en la clínica.
• Cuadros leucoeritroblasticos: situación en las que en la sangre vemos leucocitos y
eritroblastos. Esto puede verse en distintas circunstancias como por ejemplo cuando en un
cáncer de pulmón metastatiza en MO, o anemias de instauración muy rápida. La MO reacciona
y comienza a formar eritrocitos y puede escaparse algún eritroblasato.
• Leucemia linfoblástica crónica puede presentar tránscritos del cr Ph aunque la clínica no es
similar, por lo que no da lugar a confusión.
Evolución y Pronóstico
Si al paciente no se le tratara, viviría unos 2-3 AÑOS, al principio bien, asintomático, luego peor y luego
se da una CRISIS BLÁSTICA en el 90% de los casos. Ocasionalmente puede evolucionar a
MIELOFIBROSIS (fibrosis de MO) y finalmente fallecían por enfermedades intercurrentes. Con los
tratamientos esto fue cambiando:
- Hydrea los pacientes vivían 4-5 años.
- IFN-alfa. Fue una revolución en los años 80-90 ya que los pacientes viven más (6 años), pero
es incomodo porque tiene muchos efectos secundarios y hay que pincharlo.
- Imatinib (glivec) apapreció a finales de los 90 y actúa como inhibidor de BCR-ABL con los que
se ha conseguido que en estos pacientes desaparezca el cromosoma Philadelphia y se aumenta
su supervivencia hasta 15 años (NO se sabe la supervivencia máxima ya que hay algunos que
llevan hasta 20 años vivos y pueden estar hasta curados). Produce remisiones citogenéticas y
moleculares. Hoy en día esta es una enfermedad que se puede cronificar y hacer indetectable
con una pastilla al día.

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Criterios pronósticos → Índice pronóstico de Sokal: Se basa en cifra de leucocitos, basofilia y
esplenomegalia. Es una fórmula compleja, que se traduce en cuantos más leucocitos, basófilos y
esplenomegalia, peor pronóstico tendrá el paciente.
Fases de la Enfermedad
1. CRÓNICA: Supervivencia de varios años con tratamiento farmacológico, sin síntomas ni clínica,
pero aún con el CR Ph+. Al cabo de algunos años, la enfermedad entra en fase de
transformación.
2. DE TRANSFORMACIÓN o ACELERADA. Aparece en el 45% de los casos y dura unos meses.
Presentan malestar general y descontrol analítico aún con la medicación que controloba la
cifra de leucocitos y o plaquetas.
3. CRISIS BLÁSTICA: TRANSFORMACIÓN EN UNA LEUCEMIA AGUDA (90% de los casos). Puede
aparecer DIRECTAMENTE tras una fase crónica, sin pasar por la fase de trasformación.Puede
ser:
a. MIELOIDE: supervivencia de 5 meses.
b. LINFOIDE: supervivencia de 10 meses.
5-10% de los pacientes debutan directamente con una crisis blástica. Esta crisis es LINFOIDE y
no mieloide, como podríamos pensar, ya que la alteración reside originariamente en una célula
madre PLURIPOTENCIAL.
Tratamiento
Antiguamente se usaba busulfan, hidroxiurea, interferón… Hoy en día se utilizan inhibidores de tirosin
quinasa. Esta enfermedad es la primera en la que se ha diseñado fármaco específico contra diana
terapéutica, que es la diana molecular que origina el cáncer.
Se considera a esta una enfermedad “agradecida”, porque es la leucemia mejor controlable.
Ø ANTES: Busulfan, Hydroxiurea, Interferón. Comprimidos. Prolongaban la fase asintomática 4-5
años hasta la llegada de la fase de transformación. Mecanismo: reducción de la
hipercelularidad.
Ø Tratamiento con Interferón. Vía parenteral. Muchos EAs y mala tolerabilidad. Mecanismo:
desaparición del cr Ph, a lo que se denomina: REMISIÓN CITOGENÉTICA. Ahora ya no se usa,
solo si la paciente quiere tener hijos se da de forma transitoria.
Ø AHORA INHIBIDORES DE TIROSINA-KINASA:
§ IMATINIB (GLIVEC©): TRATAMIENTO DE ELECCIÓN [IMP]. Primer tratamiento de
diseño contra diana molecular especifica.
Dosis: 400 mg/día por VÍA ORAL, 1 comprimido/día DE POR VIDA.
MECANISMO: Inhibidor tirosina quinasa del gen BCR-ABL. Consigue remisiones
hematológicas (reducción del exceso), citogenéticas (desaparición del cr PH) y
moleculares (el transcrito de gen BCRABL se vuelve indetectable).
Elimina las células que tienen esa anomalía en el gen BCR-ABL de manera que toman
el control de la hematopoyesis las células que no tienen esta anomalía, que viene
generada por el cromosoma ph, por ello que el objetivo sea eliminarlas.
Puede producir diarrea, nauseas y edemas. Ocasionalmente puede tener toxicidad
hepática, suben las transaminasas. Nicotinib y dasatinib se toleran mejor. Por lo que si
no se tolera imatinib se emplean los otros (no se usan de primeras porque son mas
caros).

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 Supone un gran avance:
o Primera enfermedad con tratamiento específico para una única diana molecular.
o Demostró que los cánceres pueden tener etiología cromosómica.
o Aún no sabemos si cura la enfermedad por completo. Los pacientes que dejaron
de tomar el comprimido, la mayoría recayeron pero hay otros que no presentan
ninguna alteración (aun así se sigue considerando un tratamiento de por vida).
§ NILOTINIB (muy parecida; más potente): 300 mg/12h oral. Misma diana terapéutica.
Teórica mayor potencia inhibitoria sobre la quinasa. Mayor rapidez de respuesta.
Mayor porcentaje de respuesta al tratamiento. Mas incomodo por la administración
ya que son dos pastillas al día.
§ DASATINIB: 100 mg/día oral à inhibe las quinasas ABL y SRC, es decir, inhibe más
quinasas. Menos selectivo. Uso: pacientes que no respondan al primer fármaco.
§ Bosutinib
§ Ponatinib
IMP: Normalmente se usa de primero imatinib y se pasa a nilo o dasa si este fracasa. La
excepción son los pacientes con un índice Sokal alto à Nilotinib y Dasatinib de inicio. Se
pueden tolerar o no, la mayoría lo toleran aunque cursan con diarrea.
Ø Medidas Complementarias:
• Hidratación: 3L/día sobre todo al principio, debido a la fuerte destrucción celular muy
grande.
• Alcalinización de la orina para proteger el riñón – evitaremos aparición IR.
• Alopurinol para la hiperuricemia.
• LEUCOAFÉRESIS en casos extremos de priapismo. Reduce drásticamente (en 5-6h) los
niveles de leucocitos.
Ø TRASPLANTE DE MÉDULA ÓSEA ALOGÉNICO: ÚNICO TTO. CURATIVO comprobado (esta por
ver si algún paciente con imatinib se cura con el tiempo). La mortalidad es de un 10-20% y es
mayor en adultos.
SÓLO se realiza en casos resistentes o intolerantes a inhibidores de T-K. Los pacientes
controlados con Glivec© no se trasplantan de primeras, si no que si no responden con glivec
pasamos a los inhibidores de segunda y tercera generación. Si ya no responde con ninguno de
estos intentaríamos hacer un trasplante en ultima instancia.
Objetivos a Conseguir con el Tratamiento
Ø 1ª etapa: RESPUESTA HEMATOLÓGICA à Normalización de las cifras de leucocitos,
hemoglobina y plaquetas.
Ø 2ª etapa: RESPUESTA CITOGENÉTICA COMPLETA à Normalización del cariotipo, con 0% del
cromosoma Filadelfia. Si no desaparece la enfermedad va a ir mal en unos años.
Ø 3ª etapa: RESPUESTA MOLECULAR MAYOR. Hacer periódicamente determinaciones
moleculares de BCR-ABL e intentar eliminar a los transcritos BCR-ABL. Objetivo: < 0.1% de
bcr/abl transcritos en sangre por PCR cuantitativa.
Si no se consigue una respuesta molecular mayor = RESPUESTA SUBÓPTIMA à Cambiar plan.

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Cambiar a tratamiento de 2 línea si no se consiguen los objetivos, es decir, si el paciente presenta:
A los 3 meses: A los 6 meses: A los 12 meses:
- Cr Ph > 35% - Cr Ph 1%-35% - Cr Ph >0%
- Bcr/abl > 10% - Bcr/abl 1-10% - Brc/abl 0’1%

Formas Clínicas Variantes y Otras

Ø LMC Ph NEGATIVA = 3% à es lo mismo pero con Ph- por ello tienen peor pronóstico ya que
no se les puede dar Glivec© (dado que no tienen BCR-ABL). Solo se les podría tratar con
Hydroxiurea o IFN.
Ø Leucemia neutrofílica/granulocítica crónica (Ph negativa): solo neutrófilos MADUROS en
sangre (no se ven formas jóvenes mieloides). Es muy rara.
Ø LEUCEMIA MIELOMONOCÍTICA CRÓNICA (LMMC): es un síndrome
mieloproliferativo/mielodisplásico à leucocitosis, neutrofílica pero cifra de monocitos >
1000/mm3 persistente en el tiempo (monocitosis). La maduración de la medula es mala, hay
atrofia. Se ve con relativa frecuencia. No tiene cromosoma Ph.
Ø Leucemia Mielomonocítica Crónica Juvenil: es una leucemia mielomonocítica subaguda. Se da
en jóvenes adolescentes.
Ø Síndrome Hipereosinofílico Primario: cuadro mieloproliferativo donde predomina la
EOSINOFILIA mantenida con mas de 1500 por mm3. Se asocia a un gen de fusión del factor de
crecimiento derivado de las plaquetas PDGFR/FIP1LIP1 à leucemia eosinofilia crónica. Se
puede tratar con imatinib que también hace efecto contra esta mutación genética.

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Tema 5. Neoplasias MP Crónicas Filadelfia Negativos: PV, TE, MP.
Policitemia Vera
Se caracteriza por una proliferación clonal de las tres series, pero afecta de forma especial a la serie
eritrocitaria. Cursa con incremento de las cifras de hematíes, hemoglobina y hematocrito,
esplenomegalia y predisposición a trombosis
Epidemiología
• 1-2 casos nuevos / 100.000 hab/año
• Predomina ligeramente en varones
• Edades entre 50-70 años, no aparecen en niños/adolescentes.
Etiopatogenia
No hay una alteración cromosómica específica pero sí hay una mutación muy
frecuente en el gen de la JAK2 (hay dos mutaciones: V617F o exón 12),
presente en el 90% de los casos. Este gen regula el receptor de la
eritropoyetina, cuando está mutado el receptor está activado aún en
ausencia de EPO.
En la imagen se ve que el receptor de EPO tiene unos dominios
transmembrana y en la parte interna se sitúa la quinasa JAK2. En la
policitemia vera lo que ocurre es que la mutación que hay en JAK2 hace que
el receptor aparezca siempre activado aunque no haya EPO. Como
consecuencia, proliferan los hematíes aumentando el número de estos, aun
en ausencia de EPO. También se aumentan el resto ya que JAK2 no es tan
específico, pero predominantemente la serie eritrocítica.
Clínica
El aumento del número de hematíes hace que aumente el hematocrito y con esto la viscosidad
sanguínea dando lugar a:
- Cefaleas, diplopía, cara roja.
- Conjuntivas inyectadas.
- Generalmente hipertensión.
- Predisposición a trombosis venosas en extremidades, v. cava, v. porta mesentérica,
suprahepáticas (Sd. Budd-Chiari; importante, porque a veces debutan con esto).
- Infarto de miocardio.
En la analítica, también se da un aumento de basófilos produciendo hiperhistaminemia que produce:
- Prurito al salir de la ducha (hidrogenia).
- Ulcus péptico. Por aumento de la histamina se aumenta la producción de HCl.
También hay disfunción plaquetaria que predispone a hemorragias.
El hecho de que haya esplenomegalia produce dolor en hipocondrio izquierdo y eventualmente
infartos esplénicos que cursan con un dolor intenso y agudo.
Exploraciones Complementarias
Analítica:
- Aumento de hematíes.
- Hb aumentada. Estos pacientes tienen más de 16,5 gr/dL en hombres o mujeres más de 16
gr/dL. Antes era >18,5 en hombres y 16,5 en mujeres, pero la OMS lo acaba de cambiar.
- Hematocrito 55-65%

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 - Leucocitosis neutrofílica con basofilia.
- Trombocitosis.
- VSG es baja porque la sangre es espesa. Al
contrario que en la anemia, que la velocidad
de sedimentación es alta.
- La FAG está aumentada, pero esto no se suele
usar, pero es característico.
- La vitamina B12 suele estar elevada, así como
el ácido úrico (siempre aumenta cuando hay
mucho catabolismo celular).
- ¯¯ EPO. Esto nos da el diagnóstico, encontramos a un paciente con exceso de hematíes que
tiene la EPO baja (o como mucho normal).
MO: hipercelular donde predomina la hiperplasia de la serie roja (eritroide).
El cariotipo puede estar alterado, pero solo el 10-20% lo tiene alterado. Lo que se ve con más frecuente
es trisomía del 9 o trisomía del 8, pero no son específicas.
Diagnóstico molecular: La mutación de JAK2 está presente casi en el 90% de los casos por lo que es
fundamental para el diagnóstico. Hay dos tipos de mutación JAK2: Exón 12 y V617F.
Los dos datos principales para el dx es la mutación de JAK2 y la determinación de EPO.
Por otro lado, hay un fenómeno que podemos poner de manifiesto en el laboratorio que son los
cultivos celulares de progenitores hematopoyéticos. Si añadimos factores de crecimiento
hematopoyético y se incuba se ve que crecen colonias que son las ¨hijas de la madre¨ y son las células
formadoras de colonias. Esto permite cuantificar el número de células madre que hay. Las células
progenitoras eritroides, para que crezcan en cultivo, hay que echar EPO. En estos pacientes se echa
BFU-E y CFU-E, y aunque no añadamos EPO,
crecen, ya que tienen activado el receptor por
la mutación.
A veces no es sencillo saber si el paciente tiene
una PV ó un aumento de hematíes secundario
a otra cosa. La trombocitemia esencial
también tiene elevadas las plaquetas, por lo
que también podemos dudar. Pero tenemos
criterio, de los cuales necesitamos dos de los
mayores y uno menor o el primero de los
mayores y dos de los menores:
Diagnóstico diferencial
• Policitemia espúrea. Falsa poliglobulia que se llama enfermedad de Gaisbock. Estas personas
tienen menos volumen plasmático, no tienen aumentado los hematíes, por lo que el
hematocrito parece que esté bien.
• Poliglobulias secundarias à Cualquier situación que da lugar al ­de EPO: EPOC, Tumor renal,
Tabaquismo, SAOS, Shunt derecha-izquierda (paciente Down que viene con anemia, le damos
hierro y se dispara la Hb por el shunt), hemoglobinopatías de alta afinidad por el O2 (raro).
o EPO alta
o No leucocitosis ni trombocitosis
o JAK2 no mutado.
• Talasemia: aumento de hematíes, pero Hb baja o normal.

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Causas que producen hipoxia y dan lugar a poliglobulia
● Vivir en altas alturas
● Situaciones en los que hay una mezcla de sangre venosa y arterial, porque al pasar esta sangre
por el riñón va a producir más EPO.
● Anomalías renales → tumores renales
● Hemoglobinas anormales con alta afinidad por el oxígeno, no sueltan el oxígeno al llegar a los
tejidos, lo cual crea una hipoxia y aumento de EPO.
Evolución y pronóstico
• Índice de riesgo:
o Bajo riesgo: <60 años y no historia de trombosis.
o Alto riesgo: > 60 años e historia de trombosis.
• Sin tratamiento, supervivencia de 18 meses.
• Con tratamiento, más de 15 años, incluso normal (porque se diagnostican en edades maduras).
• Evolución a mielofibrosis.
• Evolución a leucemia aguda. Ocasional.
Tratamiento
Ø Sangrías / Flebotomía. Deben hacerse con urgencia si el hematocrito es mayor del 60% cada
tres o cuatro días hasta que el hematocrito baje a 45%. Cada sangría se saca lo equivalente a
una donación de sangre, sacando unos 450 cc. Esta sangre de las sangrías se tira, no puede ser
usada para donación porque se trata de una neoplasia que se desconoce si se puede transmitir
por sangre.
Intentar que el hematocrito esté siempre por debajo del 50% e idealmente por debajo del 45%
porque sino se trombosan.
Ø Antiagregantes plaquetarios: conviene administrar aspirina (AAS) a dosis bajas para prevenir
trombosis.
Ø Hidroxiurea. Si las sangrías no son suficientes, hay que dar Hidroxiurea, agente alquilante que
se toma en cápsulas.
Ø Interferón-alfa. Se utiliza sobre todo en caso de mujeres que quieren quedarse embarazadas,
porque la hidroxiurea produce malformaciones.
Ø Anagrelide.
Ø RUXOLITINIB (AntiJAK2), oral. Se utiliza si esplenomegalia complicada (dolorosa, infartada, que
comprime otros órganos…), porque es la indicación aceptada actualmente por la AEMPS.

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Trombocitopenia Esencial
Neoplasia mieloproliferativa crónica caracterizado por la proliferación de la serie megacariocítica. Los
pacientes tienen un aumento de plaquetas fundamentalmente. Esto da lugar a manifestaciones
trombóticas, ya que la elevación favorece trombosis y manifestaciones hemorrágicas porque aunque
las tenga, si no funcionan bien, dan lugar a hemorragias.
Epidemiología
• 1-2 casos nuevos/100.000 hab/año.
• Edad mediana 60 años. 15-20% son menores de 40 años.
• Predominio femenino ( 2/3 de los casos).
Etiopatogenia: mutaciones [EXAMEN]
Hay 3 posibles mutaciones que son
EXCLUYENTES:
- JAK-2.
- Calreticulina.
- MPL.
- Triples negativos.
En la policitemia, que tenían un 90% el
Jak2 mutado, si no estuviera esta mutación podría haber también mutación de calreticulina o MPL.
Clínica
● Trombosis arteriales y venosas. También hemorragias, sobre todo si el paciente tiene un
aumento muy muy excesivo de plaquetas, pues estas son disfuncionantes y no consiguen
taponar el baso.
● Acrocianosis: de repente se le ponen las manos, pies o punta de la nariz morados. No es como
el fenómeno de Raynaud pero se parece mucho. Se debe a una oclusión vascular por plaquetas
y si no se trata rápidamente se necrosan los dedos y hay que amputarlos.
● Eritromegalia.
● Fenómenos de claudicación intermitente.
● Esplenomegalia en <10% casos.
Analítica: Plaquetas > 450 x10^9/L. Pero son disfuncionales.
Médula ósea: Hiperplasia megacariocítica. Vemos en microscopía óptica masas de plaquetas.
Diagnóstico
Es un diagnóstico de EXCLUSIÓN, hay que excluir cualquier otra causa de trombocitosis à Hemorragia,
Tumor, Enfermedad Inflamatoria Crónica. En estas situaciones el organismo compensa la perdida de
sangre con un aumento de plaquetas.
● Ferritina normal. Si el paciente tiene la ferritina baja lo que tenemos que hacer es darle hierro,
porque en la anemia ferropénica suben las plaquetas como un mecanismo de defensa del
organismo. El análisis de ferritina hay que hacerlo obligatoriamente.
● Ausencia de cromosoma Phyladelphia.
● Mutación de JAK2 o CALR o MPL.

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Pronóstico
Supervivencia similar a población control. El 8% evoluciona a mielofibrosis. Y en este caso es muy raro
que se evolucione a leucemia aguda. Es la que tiene MEJOR pronóstico de las neoplasias
mieloproliferativas crónicas.
Tratamiento
Solo hay que tratar a los que tienen más de 1,5 millones de plaquetas o están sintomáticos, si no
generalmente no necesitan tratamiento. Los que tienen síntomas sí hay que tratarlos aunque no
tengan ese 1,5 millones de plaquetas.
Tratamiento:
Ø HIDROXIUREA 3 cápsulas al día (500-1500 mg/día). Es el más ampliamente utilizado por la baja
toxicidad y comodidad. En las personas <60a es el tratamiento de elección.
Ø Anagrelide. Agente que desciende de forma específica la cifra de plaquetas. Hay que darlo en
personas jóvenes sólo porque produce cardiotoxicidad. NO darlo en mayores de 60 años y en
<60a se puede utilizar, pero en realidad tiene un resultado muy parecido a la Hidroxiurea.
Ø Interferón. Elección en embarazadas, porque no es teratogénico (aunque tiene más efectos
secundarios).
Tratamiento Preventivo:
Ø AAS 100mg/día. Hay que valorar cada paciente individualmente, si el paciente tiene riesgo de
trombosis se lo damos, pero si tiene riesgo de hemorragia no.
Ø AAS 100-300mg/día. Todo paciente que presente ACROCIANOSIS debe recibir AAS.
Ø A veces es necesario hacer plaquetoféresis para disminuir el número de plaquetas.

Mielofibrosis Primaria
Antes se llama mielofibrosis idiopática u osteomielofibrosis ya que los huesos aparecen más densos
por la fibrosis de la MO. También se puede llamar metaplasia mieloide agnogénica del bazo.
El dato característico es una intensa fibrosis colágena de la médula ósea que desplaza la hematopoyesis
normal y aparece hematopoyesis extramedular en bazo e hígado, porque la médula no tiene “espacio”.
Por esto podemos encontrar anemia y esplenomegalia.
Epidemiología
MENOS frecuente que las otras. Incidencia de 0,5 casos nuevos por 100.000 hab/año.
Aparece alrededor de los 65 años. 20% de casos menores de 55 años.
Etiopatogenia
Se pueden encontrar mutaciones de JAK2 en algunos y también mutaciones de calreticulina. La causa
es desconocida, pero el por qué aparece fibrosis en estos casos y otros no es por la liberación de PDGF
de los megacariocitos y TGF-beta, y entre ambos favorecen la fibrosis medular.
No se ve tanta médula proliferativa, sino que predomina la fibrosis.
MUTACIONES: JAK2, Calreticulina, MPL (igual que en la TE, salía en el gráfico).

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Clínica
La fibrosis desplaza la MO normal, produciendo anemia y como consecuencia del aumento de la
hematopoyesis del bazo se produce esplenomegalia dolorosa, hepatomegalia.
También se dan masas de partes blandas por hematopoyesis extramedular.
Análisis
ü Analítica: Anemia, Trombopenia, Leucocitos pueden estar alto, normales o bajos.
ü Frotis: Hematíes en forma de lágrima. Frotis con poiquilocitosis. (mir).
ü Cuadro leucoeritroblastico. Cuadro analítico caracterizado por leucocitosis con desviación
izquierda + eritroblastos en sangre periférica (ortocrómicos, hematíes nucleados). Este cuadro
aparece cuando hay metástasis tumorales en MO
ü Médula ósea: Hueso duro, se nota con el trócar, y el aspirado se denomina aspirado seco (no
obtenemos nada porque está fibrosado). Cuando obtenemos el cilindro para AP en algunos se
ve fibrosis reticulínica y colágena, con megacariocitos aumentados y reacción osteogénica.
ü Bazo: No se suele hacer una biopsia salvo que se le haya esplenectomizado, por el riesgo de
rotura. Si se analiza se ve metaplasia mieloide en bazo e hígado: aparición de focos
hematopoyéticos.
Diagnóstico
● Anemia + esplenomegalia.
● Hallazgos de sangre periférica. Hematíes en lágrima.
● Biopsia de MO: fibrosis medular.
Pronóstico
Tiene una media de supervivencia de 5 años. En menores de 55 años, supervivencia de 10 años. Tiene
el PEOR pronóstico de todas las neoplasias mieloproliferativas crónicas.
Tratamiento
• Tratamiento Curativo: trasplante alogénicode médula ósea. El principal problema del
trasplante es conseguir un acondicionamiento correcto para que la médula anide. Los
resultados no son tan óptimos como en otras enfermedades, pero en <65 años siempre se
debe valorar.
• Terapia de Soporte: transfusiones, EPO recombinante.
• Hidroiurea. Anagrelide.
• Esplenectomía: solo si esplenomegalia dolorosa o compresiva.
• Radioterapia esplénica. Indicada, pero hoy en día se prefiere la embolización
• RUXOLITINIB: Anti JAK2. Este tratamiento es utiliza en pacientes que tienen anemia y que
necesita transfusiones o que presentan esplenomegalia compleja. Se utiliza diariamente y ha
cambiado significativamente el curso de la enfermedad. Se puede utilizar tanto en pacientes
que tengan Jak2 mutado como en el resto de pacientes (tema cambiante, se va aprobando
para más casos).
Es decir, que el tratamiento curativo es el trasplante, y en caso de no realizarse se pasa a tratamiento
de soporte y a utilizar todo tipo de técnicas.

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Tema 6. Enfermedades Benignas del Bazo y Ganglios Linfáticos
El bazo funciona en la inmunidad celular y humoral. Elimina células senescentes, bacterias. También es un
sitio de hematopoyesis extramedular. El tamaño standard del bazo en una persona adulta es de 12 cm.
• Hiperesplenismo (función esplénica aumentada)à Esplenomegalia
• Hipoesplenismo/asplenia: función esplénica disminuida o ausente.
ESPLENOMEGALIA
Causas:
Ø Hepáticas: todas las que cursan con HTP.
• Hepatopatía aguda y crónica (hepatitis, alcoholismo, cirrosis).
• Trombosis vena esplénica y porta.
• Sd Budd-Chiari.
Ø Infecciones:
• Fiebre tifoidea, brucelosis, endocarditis, mononucleosis (esplenomegalias masivas e incluso
rotura), CMV (moderada y blanda).
• Paludismo y kala-azar (grande-gigante), quiste hidatídico, Leismaniasis.
Ø Hematológicas:
• Anemias hemolíticas congénitas (ej. Talasemias, esferocitosis, etc).
• Síndromes mielo y linfoproliferativos.
• SMF.
• Amiloidosis.
Ø Miscelánea: Sarcoidosis. Colagenosis (AR, LES, etc). Tesaurismosis (enf Gaucher).
Hiperesplenismo
Estado de hiperfunción esplénica. Se caracteriza por:
1. Esplenomegalia (no toda esplenomegalia cursa con hiperesplenismo)
2. Incremento de la hemólisis extravascular fisiológicaàAnemia
3. Secuestro esplénico: leucopenia (poco significativo) +/- Trombopenia
4. Síntomas derivados de la compresión de órganos adyacentes
5. Dolor de distensión
6. Infartos esplénicos: puede causar un dolor muy intenso. Cuando es enorme.
7. Rotura esplénica: con golpes se puede romper, es raro, pero se puede romper de forma espontánea
àshock hipovolémico. La única solución es la esplenectomía.
Diagnóstico
• Anamnesis minuciosa: (viajes, contacto con animales, etc) si tocas el bazo en la exploración ya es
esplenomegalia.
• Pruebas de imagen (ecografía, TAC, RM): buscar otras megalias biopsiables)
• Frotis sanguíneo: cuando quitas el bazo hay cambios sanguíneos.
• Serologías infecciosas
• Pruebas de autoinmunidad (ANA, ANOES, etc) poco frecuente
• Esplenectomía diagnóstica y/o terapéutica (evitar otras pruebas invasivas). Último recurso.
A veces con estas pruebas se llega a la causa, pero en otras ocasiones no se llega a la causa. En este momento
nos planteamos si es necesario o no hacer una esplenectomía, que puede ser diagnóstica y tratamiento. No
se le puede hacer biopsia al bazo. Se le quitara a aquel del que no tengamos una causa, la esplenomegalia
sea masiva y le cause dolores. Curativo en PEI (trombocitopenia AutoInmune)
Tratamiento
Etiológico +/- esplenectomía.

1
ASPLENIA/HIPOSPLENIA
Disminución o ausencia de la función esplénica. Provoca una mayor propensión a las infecciones graves y
alteraciones hematológicas.
Causas
o Infartos de repetición: Drepanocitos: tienen infartos esplénicos por las células falciformes y acaban
con un bazo no funcional. Mielofibrosis.
o Esplenectomía diagnóstica, terapéutica o por trauma. Es la causa más frecuente de asplenia.
o Radioterapia.
o Enfermedades autoinmunes (LES; AR).
o Asplenia (congénita).
o Igs, CE, NTP.
o Otras (SIDA, aloTPH (al principio no funciona), alcoholismo, etc).
Laboratorio
o Frotis: cuerpos de Howell-Jolly (inclusiones basófilas en el interior de eritrocitos), Heinz,
Pappenhaimer*, acantocitos, dianocitos. Estos cuerpos nos llevan al diagnóstico de hiposplenia.
o Hemograma: leucocitosis neutrofílica, linfocitosis, monocitosis, trombocitosis. Es frecuente el aumento
de las cifras de plaquetas, sobre todo los primeros años. Importante la linfocitosis, muchas veces no se
piensa en ella y es la causa de linfocitosis del paciente (estaba esplenectomizado!)

Pappenhaimer
Clínica
o Infecciones graves por gérmenes encapsulados (meningitis y sepsis): neumococo, meningococo y
haemophilus. Vacunar frente a encapsulados e informar al paciente del riesgo. Tratar siempre que
tengan fiebre, sin esperar a tener los resultados de los cultivos. Antibioterapia profiláctica, si infección
agudaà ingreso y antibioterapia i.v.
o Más riesgo de trombosis (trombocitosis).
Manejo
• Informar de riesgos de sepsis.
• Inmunización.
• ATB profilácticos y terapéuticos: si no podemos vacunar o si se ha infectado.

ENFERMEDADES BENIGNAS DE LOS GANGLIOS LINFÁTICOS

Adenopatías: aumento del tamaño o consistencia de los ggss linfáticos. Es una manifestación clínica de
enfermedad regional o sistémica.
Mecanismo: aumento de los folículos linfoides, hiperplasia SMF o infiltración.

2
Evaluación
Tamaño: > 2 cm son patológicos (no malignos).
Localización:
• Supraclaviculares, mediastínicas, abdominales: patológicas.
• Laterocervicales y retrocervicales: reactivas, no suelen ser malignos.
• Inguinales: muchas veces son reactivos, como por ejemplo por una herida en un pie.
Características:
• Dolor, calor, enrojecimiento, móvil: infeccioso (reactivas).
• Dura, grande, no dolorosa, inmóvil: neoplásica.
• Generalizadas: infecciones, neoplasias hematológicas, enfermedades autoinmunes.
Actitud:
• Anamnesis minuciosa.
• Exploración física completa.
• Pruebas complementarias:
o Hemograma.
o Reactantes de fase aguda con VSG.
o Pruebas microbiológicas.
o Pruebas de imagen (eco, TAC, PET).
o Estudio AP: biopsia > PAAF. Realmente hay que quitar el ganglio entero (la PAAF no es muy
útil). Infección PAAF y Linfomas Biopsia.
Causas
Hay que descartar lo siguiente:
1. Enfermedades infecciosas
• Virus: adenopatía fiebre rash cutáneo linfocitosis
o VEB, CMV, rubeola, etc: Adenopatías cervicales, exantema morbiliforme y linfocitosis atípica
o VIH: Adenopatías generalizadas y persistentes (>3meses)
• Bacterias:
o Estreptococo, estafilococo, brucelosis: Adenitis satélite en zona de drenaje
o Tuberculosis: Adenopatías caseificantes cervicales, mediastino, mesenterio
o Enfermedad por arañazo de gato (Bartonella Henselae): Pápula tras arañazo gato, 2 semanas
más tarde adenopatía regional, fiebre, MEG

• Parásitos: toxoplasmosis** (puede llegar a confundirse con un linfoma), leishmaniasis, etc.

2. Enfermedades inmunológicas: AR, LES, Sd. Sjogren: Adenopatías generalizadas, pequeñas y reactivas.

3. Fármacos: fenitoinas, alopurinol. (Muy raro)

o Hiperplasia linfoide atípica de origen alérgico
o Fiebre + exantema + adenopatías + eosinofilia
o Revierte tras suspensión del fármaco o evoluciona a linfoma

4. Enfermedades endocrinas: Hipertiroidismo.

5. Enfermedades de depósito: Gaucher, Nieckman-Pick, Fabry, etc.

6. Otras enfermedades: Enfermedad Castleman, Histiocitosis benignas (Enfermedad Rosia Dorfman),

Enfermedad de Kawasaki, Enfermedad de Kikuchi-Fujimoto, Sarcoidosis, etc

3
ENFERMEDAD DE KAWASAKI
• Vasculitis sistémica
• Población infantil (<3años), asiáticos
• ¿Origen autoinmune?
Clínica
• Fiebre>5 días
• Conjuntivitis, trastornos mucosa oral, exantema polimorfo tronco, adenitis cervical no supurativa y
eritema-inflamación-descamación palmo-plantar.
Evolución Benigno y autolimitado. 25% desarrollan aneurismas en arterias mediano tamaño (coronarias) con
posterior aparición complicaciones cardiológicas.
Diagnóstico: De exclusión
Tratamiento: Igs + AAS
ENFERMEDAD DE KIKUCHI-FUJIMOTO
Linfadenitis necrotizante histocítica: en el gg linfático: linfocitos + necrosis no caseosa, inespecífica. Mujeres
asiáticas
Clínica
Síndrome febril bajo grado durante todo el día. Adenopatías cervicales de moderado tamaño, dolorosas.
10%: MEG, exantemas
Evolución
Es favorable. Tanto las recaídas como la evolución a LES es poco frecuente, es una enfermedad benigna. Poco
fr: Recaídas o evolución a LES (se asocia a LES, puede preceder al diagnóstico del mismo).
Tratamiento
CE e hidroxicloroquina (si no es suficiente con CE).
ENFERMEDAD DE CASTELMAN (más importante)
Hiperplasia angiofolicular linfoide. Células en capa de cebolla.
Etiopatogenia
Idiopática, asociada a VIH o asociada HHV8. Enfermedad no claramente maligna: Puede evolucionar a linfoma
por lo que no es “tan benigna”.
Tipos
Ø Forma localizada: Tumor solitario mediastínico o mesentérico
• Jóvenes, asintomáticos
• Tratamiento: Buen pronóstico. Escisión +/- RT.

Ø Forma multicéntrica:
• > edad 

• Adenopatías generalizadas, hepatoesplenomegalia, fiebre, MEG.
• Leucocitosis, anemia, VSG elevada, hipergammaglobulinemia, elevación IL-6 

• Forma plasmablástica: asociada a VIH+ con HHV8
• Forma hialinovascular: no asociada a estos virus
• Puede evolucionar a linfoma

• Tratamiento:
o Tórpida: infecciones recurrentes, aparición linfoma, sarcoma, plasmocitomas 

o CE, poliquimioterapia, Rituximab, Siltuximab (anti-IL6).

4
Tema 7. Linfoma de Hodgkin.
Es un linfoma de células B que se caracteriza por una composición celular diferenteàcélulas de Reed-
Sternberg (asemeja a ojos de búho), células de Hodgkin (las de RS son binucleadas y las de H mononucleadas)
rodeadas de linfocitos T y B policlonales, junto con algunos eosinófilos e histiocitos, que borran la
arquitectura ganglionar.
Cursa con adenopatías y ocasionalmente síntomas B (fiebre, sudoración (nocturna), pérdida de peso).
Epidemiología
• Incidencia de 1-2 casos por 100.000 hab/año.
• Constituye un 10% de todas las neoplasias linfoides. Es uno de los más frecuentes.
• Predominio en varones.
• Bimodal à dos picos de edad: 20 años y 65 años.
Patogenia
En función de las características morfológicas e inmunofenotipicas de las células del LH y de la composición
del infiltrado celular se distinguen dos formas histológicas:
Ø Linfoma Hodgkin clásico (95%)
- Las células de Reed-Sternberg y Hodgkin son células linfoides B modificadas (han perdido los
receptores de células B)
- Constituyen <1% de la celularidad total
- Expresan CD30+ y CD15+
- Se divide en 4 tipos: esclerosis nodular (75%), celularidad mixta, depleción linfoide y rico en linfocitos.
Ø Linfoma Hodgkin predominio linfocítico nodular
- Célula LP (célula en “palomita de maíz”)
- Es CD20+; CD30 – (importante porque CD30 tiene implicaciones terapéuticas)
Etiología
• Aumenta el riesgo en gemelos homocigotos (base genética). No ha sido contrastado.
• Casos agrupados en familias o en cónyuges (personas que conviven)
• Mayor incidencia en trabajadores en contacto con árboles
• HLA-A1, HLA-B5, HLA-B8, HLA-B18 à Mayor riesgo. Podría implicar una mayor predisposición genética
• Virus Epstein Barr se observa en tejido tumoral en un 50% en el LH clásico en países desarrollados.
Fisiopatología
No es del todo conocida, se sabe que las células tumorales se originan de células linfoides B, pero a lo largo
de su evolución pierden el marcaje de linfocito B y muestran marcadores inusuales (CD 30, CD 15, etc.).
Es característico que, dentro del tumor, las células tumorales sean minoría en comparación con el resto de
células que lo acompañan, este medio inflamatorio que lo acompaña está formado por linfocitos, eosinófilos,
neutrófilos, histiocitos y células plasmáticas que promueven su proliferación y el escape del sistema
inmunitario.
En algunos casos el VEB contribuye a la patogénesis del LH, sobre todo del tipo clásico (30-70%).
Genética
Linfoma de Hodgkin clásico: no expresa Igs (aunque estén reordenados sus genes), ­ expresión de los Genes
PDL1, PDL2 y JAK2.
Linfoma de Hodgkin de tipo predominio linfocítico nodular: si expresa Igs (genes reordenados), traslocación
del gen BCL6.

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Célula de Hodgkin y célula de Reed Sternberg
• Célula linfoide B altamente mutada que ha perdido el receptor B
• Célula de RS: CD30+, CD3+
• ¿Qué causa el influjo de linfocitos y otras células?
o Producción de quimiocinas CCL5, CCL17, CCL22, atraen linfocitos T y macrófagos y mastocitos
o También producen IL-8 atrae neutrófilos, IL-5 que atrae eosinofilos

¿Cómo elude la célula de RS-H el control del sistema inmune?

• Variaciones en el número de copias en el gen de la región 9q24 que regula la expresión de PDL-1 (ligando)
• Induce la expresión de PD-1 (receptor) en los linfocitos T
• Se inhibe la activación y proliferación de linfocitos T citotóxicos (linfocitos “exhaustos”). Evita el ataque
de los linfocitos T a la célula de RS-H.
Anatomía patológica
Ø Linfoma de Hodgkin clásico
Presencia de células de Hodgkin y de Reed-Sternberg que son CD30+, CD 15+ y PAX5+, acompañados de un
fonde reactivo rico en linfocitos T, histiocitos, eosinófilos, neutrófilos y células plasmáticas. La composición
del microambiente y la presencia de esclerosis es lo que define los 4 subtipos histológicos.
Ø Linfoma de Hodgkin predominio linfocítico nodular
Células en palomita de maíz (LP), rodeados de linfocitos T. Son CD20 +, CD 15-, CD30-, BCL6+.
Estratificación
- Clasificación de Ann Arbor
- TC tórax, abdomen y pelvis
- Biopsia MO
- PET-TAC
- Analítica completa: VSG se eleva en el LH
- LDH y beta-2-microglobulina normal
Clínica
• Generalmente asintomáticos.
• La mayoría debutan con adenopatías (cervical, supraclavicular, axilar…). Es característico que les duela
los ganglios al beber alcohol.
• Fiebre, sudoración nocturna y pérdida de peso (síntomas B) 40%.
• Prurito .
• LH clásico: frecuente masa mediastínica que produce síndrome de vena cava superior.
• LH predominio linfocítico nodular: como un linfoma B de bajo grado. Casi siempre localizado al Dx
• La afectación extraganglionar es poco frecuente y en un 55% localizado.
• Afectación de médula ósea poco frecuente.

2
Exploración
Completa, buscando ganglios en todas las cadenas linfáticas.
Alteraciones analíticas
§ VSG aumentada (implicación pronóstica).
§ Anemia.
§ Leucocitosis (eosinofilia y monocitosis).
§ Albúmina baja.
Diagnóstico
Por biopsia ganglionar (La PAAF no sirve, aunque la hiciéramos y encontrara células de RS-H no valdría,
porque pueden parecerse a células de linfomas no hodking y el tratamiento es completamente distinto).
Diagnóstico diferencial:
- Con linfomas no Hodgkin: histología
- Con linfadenopatías reactivas: serologías infecciosas y de autoinmunidad (LES), etc Se hacen estudios
serológicos para descartar otras infecciones: VEB, CMV, sífilis, toxoplasmosis, VHB…
Estudio de extensión
- TAC de tórax, abdomen y pelvis. à Buscar masas. Se llama masa voluminosa cuando ocupa más de 7,5
cm, o un 1/3 del diámetro del mediastino
- Biopsia de médula ósea.
- PET-TAC (elección)muy importante en los que producen fibrosis residual de la masa. LH, LF.
- Analítica: hemograma, bioquímica, VSG.
- Serología: VIH VHB VHC.
- Casos seleccionados: biopsia de otros órganos, endoscopias, RM (cerebral, hepática…), PL (infiltración
leptomeningea)
Clasificación Ann Arbor
o Estadio I: Afección de un único territorio linfático (I) o un único órgano extralinfático (I-E).
o Estadio II: Afección de 2 o más territorios linfáticos al mismo lado del diafragma (II) o afectación
extralinfática localizada (II-E) con una o más regiones linfáticas al mismo lado del diafragma.
o Estadio III: Afección linfática a ambos lados del diafragma (III) que puede estar acompañada por afectación
localizada de una región extralinfática (III-E) o esplénica (IIIS) o ambas (III-ES).
o Estadio IV: afectación extralinfática diseminada con o sin aumento de tamaño de los ganglios.

§ Sufijo A: sin síntomas B

§ Sufijo B: hay stx B (fiebre, sudoración nocturna, pérdida >10% de peso)
§ Sufijo E (extralinfático) à si la extensión es por contigüidad en los estadios I a III.
§ Sufijo S (spleen) à si está afecto el bazo
§ Sufijo X à Masa voluminosa (bulky) >10cm
Importante que estadios I y II (localizados) la afectación está al mismo lado del diafragma, estadios III y IV
(avanzados) son a ambos lados del diafragma.
Criterios de respuesta y seguimiento
Deauville (score): se hace un PET-TAC tras 2 ciclos de quimioterapia y se compara con el inicial, a esto se le
llama PET-TAC intermedio o interim. Este score compara la captación del tumor con la captación del
mediastino y del hígado.

PET negativo à remisión completa (Score 1,2 y 3).

PET positivo (Score 4 y 5):

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 • Respuesta parcial si
comparándola con la captación
inicial, sigue captando, pero
menos que al principio.
• Progresión/enf. refractaria si
hay mayor captación que al
principio.
• Enfermedad residual si al
terminar el tto da positivo el
PET-TAC.
Pronóstico
Estadios localizados (I y II) se clasifican en favorable y desfavorable en función de la presencia o no de factores
pronósticos adversos.
Factores de riesgo desfavorable:
§ Número de áreas ganglionares afectadas
§ Presencia de síntomas B (indica que hay más enfermedad general)
§ Presencia de masa voluminosa >10 cm
§ Edad >50 años
§ Elevación de VSG
§ Afección extraganglionar.

Ø Supervivencia estadios I-II del 90-95%

En estadios avanzados se clasifican por el IPS
§ Sexo masculino
§ Estadio IV
§ Edad >45 años
§ Leucocitosis > 15 x 109/L
§ Albúmina < 40 gr/L
§ Hemoglobina < 105 g/L
§ Linfopenia (< 0,6 x 109/L, 8% del recuento leucocitario total, o ambas)
El pronóstico empeora según se suman factores. IPS>4 son de mal pronóstico.
Tratamiento
Ø Estadios locales favorables (estadios I-II): Adriamicina, Bleomicina, Vinblastina, Dacarbacina
(esquema ABVD) x 2 ciclos. Hacer PET-TAC interim (ver Deauville):
• PET negativo (Deauville 1,2,3) à dar un total de 3-4 ciclos de ABVD (ya se han dado 2)
• PET positivo con Deauville 4 à dar hasta un total de 4 ciclos y añadir RT (30 Gy) o se puede
cambiar de tto a BEACOPP (otro tipo de QT) x2 ciclos y añadimos RT (30Gy).
• Si PET positivo con Deauville 5 àhacer biopsia del ganglio captante, si no se evidencia LH en la
bx, se considera como Deauville 3-4, pero si se evidencia enfermedad hay que parar el tto y pasar
a una segunda línea porque se considera como refractaria.

Ø Estadios locales desfavorables: ABVD x 2 ciclos y hacer PET-TAC interim:

• PET negativo (Deauville 1,2,3) à completar con 2 ciclos más de ABVD y añadir RT (30Gy) o
completar con 4 ciclos más (total de 6 ciclos) sin RT.
• PET positivo con Deauville 4 à completar con 2 ciclos de BEACOPP y añadimos RT (30Gy).
• Si PET positivo con Deauville 5 àhacer biopsia del ganglio captante, si no se evidencia LH en la
bx, se considera como Deauville 3-4, pero si se evidencia enfermedad hay que parar el tto y pasar
a una segunda línea porque se considera como refractaria.

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 Ø Estadios avanzados (III y IV): ABVD x 2 ciclos y hacer PET-TAC interim:
• PET negativo (Deauville 1,2,3) à completar con 4 ciclos de ABVD más (total de 6 ciclos).
• PET positivo con Deauville 4 à cambiar a BEACOPP x 3 ciclos (o 4).
A veces se puede quitar la Bleomicina del esquema cuando se van a recibir 6 ciclos en total para evitar
toxicidad (fibrosis pulmonar).
Bremtuximab vedotina (va a caer)
Anticuerpo conjugado monoclonal dirigido contra CD30.
Indicado como primera línea en pacientes con estadios IV (linfoma hodgkin clásico tipo esclerosis nodular)
añadiendo AVD x 6 ciclos.
Indicado como segunda línea en pacientes que han recaído, que tienen mayor riesgo de recaída o progresión
después de un trasplante autólogo de células madre.
Pronóstico
80% de curaciones y un 20% de recaídas o casos refractarios.
Tratamiento en recaída (2ª línea)
Ø DHAP (citarabina, cisplatino y dexametasona) x2 ciclos y hacer PET-TAC:
• PET negativo à Trasplante autólogo acondicionado con BEAM (BCNU, etopósido, ara-c y melfalán).
Supervivencia libre de progresión: 53%
• PET positivo à damos otro ciclo más y luego hacemos trasplante.
Requieren un buen estado general (<65 años, pruebas respiratorias adecuadas, no toxicidad pulmonar,
no hepatitis, etc.).
Ø Bremtuximab vedotin
• Tras el trasplante como mantenimiento por riesgo de recaída aumentado.
• Paciente con un estado general no apto para el trasplante, se opta por bremtuximab.

Ø Anti PD1-PDL1: nivolumab, pembrolizumab

• Sería una tercera línea, cuando recaen a pesar de todo lo anterior.
Efectos secundarios a largo plazo
Debido a todos estos efectos se han reducido las dosis de QT y RT.
• Patología pulmonar (fibrosis pulmonar): es debido a la Bleomicina, importante que dejen de fumar.
Derivar al neumólogo a los 5 años.
• Síndromes Mielodisplásicos: la QT puede producirla a largo plazo.
• Otras segundas neoplasias: muy importante en el LH, además sobre todo si es una persona joven, porque
tiene mayor probabilidad de otro cáncer a lo largo de su vida.
• Pericarditis. Otras cardiopatías: a veces por la propia irradiación ocurre a las semanas pero otras más a
l/p. Hay mayor incidencia de cardiopatía isquemia: evitar colesterol, tabaco, obesidad…
• Esterilidad: Puede ocurrir que se pierda la fertilidad y hay que advertirlo.
En estos pacientes se debe dar de forma profiláctica Trimetoprim-Sulfametoxazol, debido a que están
predispuestos a Pneumocistis Jirovecii.
Conclusiones:
Dos formas histológicasde LH. Dx y estadiaje por PET-TAC. Hay estadios localizados y avanzados. Siempre
PET-TAC interim. Bremtuximab más AVD es una opción en estadios avanzados.
Recaída tras el trasplante autólogo, el pronóstico es malo, dar en esta situación bremtuximab, si falla
pasara los anti PD1-PDL1.
El trasplante alogénico solo se considera si son pacientes jóvenes que recaen tras el trasplante autólogo y
no responden a tto de rescate.

5
Tema 8. Linfoma no Hodgkin de células B
Linfoma: proliferación de linfocitos en los ganglios que pueden dar lugar a masas tumorales. En la
médula ósea, son leucemias linfoblásticas. Si ocurre una vez fuera de la médula (en alguna parte de
todo el camino de diferenciación que recorre), donde ocurra la malignización (mutación) será un tipo
de linfoma u otro.
Los linfomas B son neoplasias que derivan del linfocito B maduro (también hay linfomas no Hodgkin
que derivan de los T y de las NK) y son más frecuentes que los linfomas T, excepto en la infancia. Son
cuatro veces más frecuentes que el LH, predominan en varones de edad media y el subtipo histológico
más frecuente es el difuso de células B grandes.
Como es una neoplasia de linfocitos maduros significa que éstos han salido de la médula ósea, han
salido a sangre y han pasado por el ganglio linfático (si no serían inmaduros), mientras que en las
leucemias la célula neoplásica responsable era inmadura.
Existe una clasificación establecida por la OMS en 2008 muy detallada de todos los tipos de linfomas
B, pero no hace falta sabérsela. Para estudiarlos los dividimos en linfomas de alto grado, de grado
intermedio y de bajo grado. No obstante, cada linfoma se comporta con su propia “personalidad” en
cada uno de los pacientes, lo que hace necesario actuar siempre muy guiados por la clínica.
Características generales de los linfomas:
a) Alto grado: proliferan muy rápido pero no se diseminan rápidamente. Crecimiento explosivo,
rápido, localizado y de diseminación asimétrica. Clínica grave con síntomas de compresión de
tejidos adyacentes. Muy sintomático. LDH alta. Tratamiento inmediato.
b) Bajo grado: crecimiento lento pero se diseminan, producen adenopatías simétricas. Poco
sintomático. LDH normal. Asintomático. Puedes no tratarlos al inicio.
c) Intermedio. Tienen cosas de los 2 tipos.
La clasificación del a OMS de neoplasias linfoides representa un consenso sobre el diagnóstico de estos
tumores:
• Linfomas B folicular:
o Patrón difuso (variante).
o Folicular Testicular.
o Folicular Diuodenal.
o Neoplasia folicular in situ.
o Folicular tipo pediátrico.
o Linfoma B centrofolicular, primariamente cutáneo.
• Linfoma B Marginal:
o Explénico.
o MALT.
o Ganglionar, tipo pediátrico.
• Linfoma del Manto:
o Clásico.
o CCDN1 negativo.
o Variante leucemia-ganglionar.
o In situ.
• Linfoma B difuso de célula grande.
• Linfoma B de células grandes. Muchos tipos… rico en células T, primario de SNC.
• Linfomas B de alto grado.
Hay distintos patrones que permiten diferenciarlos en la biopsia de órgano con microscopía óptica en:
Patrón folicular (linfoma folicular), Patrón nodular (EH nodular, esclerosis nodular), Patrón Difuso
(Enfermedad de Hodgkin, LBDCD).

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Etiología
• Idiopáticos: la gran mayoría
• Agentes infecciosos**
- Virus: EBV, Hepatitis C, Herpesvirus 6 y 8 (linfomas primarios de cavidades), VIH, HTLV-I
(leucemia-linfoma T del adulto)
- Bacterias: Helicobacter Pylori (linfomas gástricos primarios), Chlamydia Ps. , (linfomas en
anejos cutáneos y oculares), Borrelia B (linfoma de células B en la piel), Campylobacter Y
(linfomas intestinales)
• Tóxicos: ¿Pesticidas? No está tan clara la relación etiológica
• Inflamación crónica: Enfermedad celiaca. Existe el linfoma de células T asociado a enteropatía.
• Estímulo antigénico crónico: cuerpos extraños como Prótesis mamarias
• Hay mayor incidencia de linfomas en personas en tratamiento inmunosupresor (ej ciclosporina en
los trasplantes; azatioprina en enfermedades autoinmunes,
• Tratamientos con Ac monoclonales en enfermedades reumáticas: antiTNF.
• Tratamientos de la Esclerosis múltiple: Natalizumab
Patogenia
Los linfomas de células precursoras proceden de progenitores linfoides que están en la M.O. Los
linfocitos salen de la M.O. circulan por la sangre y maduran en los ganglios linfáticos a los cuales entran
atravesando los centros germinales.
En el área interfolicular tenemos células B naive alrededor del manto y estos son los que dan lugar a
los linfomas del manto.
Cuando entra en el centro germinal las células
En el centro germinal de los ganglios encontramos centroblastos (más inmaduros) y centrocitos (en
contacto con el antígeno). En esta área es donde se originan los linfomas foliculares, el linfoma de
Burkitt, el de Hodking y el difuso de células B.
Cuando la célula sale del centro folicular y circula se encuentra con células de memoria B y es en este
punto donde se originan los linfomas MALT y el linfoma linfomplasmocítico.

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Clínica General
o Linfomas de bajo grado: indolentes.
- Curso lento.
- Muchas veces asintomáticos.
- Cuadros poliadenopáticos.
- Muchas veces Estadios IV en el diagnóstico. Porque los gg no se ven ni se tocan.
- Frecuente leucemización: frecuentemente afectan a la MO y las células salen a la circulación,
se puede detectar en un hemograma.
- Difícilmente curables: solo se curan algunos, el curso de la enfermedad es muy lento, pueden
vivir con periodos de recaídas durante 10-15 años. Sd mieloproliferativo crónico
o Linfoma folicular,
o Linfoma marginal, linfoma MALT,
o Linfoma linfoplasmocítico
o Linfoma linfocítico/LLC,
o Tricoleucemia
o Linfomas de alto grado: agresivos
- Curso rápidamente progresivo, si no se tratan se mueren.
- Mortal en semanas o meses.
- Masas grandes con crecimiento rápido y daño orgánico colateral. Generan compresión de
órganos, muy típica la compresión de uréteres que produce IRA. Asimétricos.
- Al diagnóstico suelen estar en estadio I o II.
- Pueden aparecer en cualquier órgano o tejido (no solo en los sitios donde hay gg, sino también
linfomas de próstata, cerebro, tiroides, páncreas…).
- Linfomas curables con tratamiento inmuno-quimioterápico: se curan más o menos el 50%.
  Linfoma B difuso de células grandes: es el paradigma.
  Linfoma cerebral primario: generalmente son linfomas difusos de cél B. No se curan tan
fácil.
  Linfoma B primario de mediastino o tipo tímico.
  Linfoma primario de cavidades.
  Linfoma de Burkitt (el + agresivo).
  Linfoma linfoblástico.
o Linfomas de grado intermedio: YA NO Existen, son o de alto o de bajo grado.
• Linfoma del manto y Leucemia prolinfocítica B
• En verdad cada linfoma se comporta con su propia personalidad en cada uno de los pacientes.
Actuar por tanto según la clínica

LINFOMA FOLICULAR
Neoplasia de LINFOCITOS B que procede del CENTRO FOLICULAR LINFOIDE DEL GANGLIO LINFÁTICO.
Paradigma de linfoma de bajo grado/indolente, con adenopatías pequeñas, rápidamente diseminadas,
crecimiento lento, quimiosensible e incurable. Muy asintomático. Casi nunca hay leucimización.
Epidemiología
- Equivale al 30% de todos los linfomas no Hodgkinianos, siendo el segundo más frecuente de estos.
- Segundo linfoma en frecuencia en países desarrollados.
- Más frecuente en países desarrollados.
- Puede aparecer en cualquier edad adulta, con una mediana de edad de 60 años y excepcional <20
años. No ocurre en niños.
- Ligero predominio en hombres.

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Etiopatogenia
- En un 80-95% de los casos presentan translocación (14; 18) à reordenamiento del gen Bcl-2/IgH.
- Se produce una SOBREEXPRESIÓN del oncogen Bcl-2 (potente inhibidor de la apoptosis celular) à
activación constante del gen de las cadenas pesadas (Ig heavy) de las inmunoglobulinas [EXAMEN]
- La causa de la t (14;18)???: errores de reordenamiento de los genes de las Ig´s.
- Posteriores mutaciones, como del p53 o p16, se suman a la anterior, pudiendo aumentar el grado
de AGRESIVIDAD al tumor, normalmente a LBDCG, Linfoma B células grandes, que es un grado 3b.
- Importancia del microambiente celular y la respuesta inmune en la patogenia y evolución del LF.
Anatomía patológica
Patrón nodular o folicular, en ocasiones con zonas difusas.
Ø Grados 1, 2, 3a, en progresión a más áreas de zonas difusas. difusas.
Ø Grado 3b à Linfoma B difuso de células grandes (linfoma agresivo, de alto grado) [EXAMEN]
Inmunofenotipo: CD19+, CD20+, CD10+, CD5-, IgS
Para el diagnóstico: PCR reordenamiento sobreexpresión del BCL2 (para diferenciarlo de la linfadenitis
reactiva).
Entidad bastante HOMOGÉNEA y SIMÉTRICA, que sigue un PATRÓN NODULAR/FOLICULAR.
En ocasiones se distinguen ZONAS DIFUSAS con linfocitos de mayor tamaño. A mayor cantidad de estas
zonas, mayor será el grado del linfoma.
Clínica:
- Percepción de adenopatías. Las adenopatías suelen ser móviles, indoloras, y aparecer primero en
la cadena cervical. De ahí pasan a supraclavicular, y luego se diseminan poco a poco à adenopatías
de meses de evolución. Las adenopatías paraaórticas, paraepsinales,… (retroperitoneales
fundamentalmente) terminan por fusionarse formando grandes masas (si no se trata) à Clínica
por ocupación de espacio/compresión de estructuras vecinas.
- Con frecuencia asintomático, estado general preservado.
- Adenopatías en diversos territorios de meses de evolución, indoloras, simétricas y móviles.
- Suele haber afectación supra e infradiafragmática.
- Si se tarda en el diagnóstico, las adenopatías se trasforman en conglomerados, masas y provocar
clínica derivados de efecto masa (en retropritoneo, raramente en mediastino).
- Esplenomegalia 25% de los pacientes.
- Síntomas B poco frecuente (20%).
- Afectación de médula ósea frecuente estadios avanzados.
- Afectación extra-ganglionar poco frecuente.
Laboratorio:
• Hemograma suele ser normal.
• Biopsia de MO: infiltración en un 50-70%
• Expresión hemoperiférica (leucemización): 10%. Leucocitosis con linfocitosis.
• LDH puede estar aumentada, si bien, menos aumentada y menos frecuente que en linfomas
agresivos.
• Beta-2-microglobulina: aumentada en 40-50% de los casos (más de estadios avanzados, agresivos).

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Diagnóstico:
1. BIOPSIA de una ADENOPATÍA (entera) para valoración de la histología. Suele haber afectación
supra e infradiafragmática. PAAF totalmente insuficiente, hay que quitarla ENTERA.
2. Inmunofenotipo: CD19+, CD20+, CD10+, CD5-, IgS+.
(*) CD10 = típico marcador de origen centrofolicular.
(**) CD5 = típico en muchos otros linfomas de bajo grado molecular, MENOS en el folicular. En
consecuencia resulta PRIMORDIAL para el diagnóstico diferencial.
(IgS: inmunoglobulinas de superficie).
3. Estudios moleculares y cirogenéticos: t(14;18) [EXAMEN], sobreexpreión BCL2. Hallazgo por PCR
de la sobreexpresión de Bcl-2. Por IHQ aparece activado en los folículos linfoides.
Esta prueba sirve además como D.D. de la linfadenitis reactiva o hiperplasia folicular = Bcl-2
negativa.
4. Exploración física.
5. Anamnesis
6. Analítica. Serologías virales
7. TC de tórax y abdomen: descartar la presencia de más adenopatías de las descritas con la
exploración física.
8. BIOPSIA de médula ósea: suele haber infiltración (50-70% casos), pero de manera leve/moderada
9. PET-TAC recomendable. Aunque no tiene gran sensibilidad en neoplasias de bajo grado, en este
caso sí suele ser de utilidad.
Historia natural
La característica principal de los tumores de bajo grado es su elevada sensibilidad a la QT y gran tasa
de recaídas. Se suceden ciclos de remisión/recaída, de manera continuada, acortándose con cada
vuelta de ciclo el tiempo hasta la siguiente recaída L à los pacientes fallecen a causa de la progresión
del linfoma.
Supervivencia media: 10 años.
Se da un 10-15% de casos de regresiones espontáneas transitorias, vuelve a aparecer.
Además, la continua proliferación del tumor favorece la acumulación de nuevas mutaciones (del p53,
p16, c-myc) que confieren mayor agresividad al tumor original transformándose a linfoma B de células
grandes 20% los 5 años.
Poco a poco se “agotan” las armas terapéuticas eficaces, pues el tumor se va insensibilizando a los
fármacos. Es por esto, que en muchos centros se valora la opción conocida como “wait and see”, en la
que no se trata el cáncer nada más ser diagnosticado, y se espera a la aparición de los primeros
síntomas (= estadio terminal).

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FLIPI: ÍNDICE PRONÓSTICO INTERNACIONAL para linfomas foliculares.
En función de las variables afectas, se clasifican los
pacientes en grupos de riesgo bajo, medio y alto. Las
formas de riesgo bajo se les puede dejar bajo
observación.
Pronóstico
Factores que determinan el pronóstico:
Þ Puntuación FLIPI (valora la presencia de factores de
mal pronóstico).
Þ Comorbilidades asociadas (siempre será peor el px
del paciente con enfermedades de base).
Þ Duración de la respuesta al tto (cuanto antes aparezcan las recaídas, peor será el px).
TRATAMIENTO
Se realiza en función del estadio en el momento de Dx:
a) Estadios iniciales I/II (5-20%). Puede ser curativo.
• Radioterapia sobre la zona afecta (40-50 Gy): en estadios I (localizados). La RT en este estadio
puede ser curativa.
• Cirugía: extirpación de la adenopatía neoplásica (estadios I). La Cx Jamás cura linfomas
• Quimioterapia: en estadios II (no localizados).
• 60-80% supervivencia.
b) En estadios III/IV. Prácticamente incurable.
• Es la mayoría de los pacientes.
• Opción “wait and see”: 50% de los pacientes se mantienen estables sin tratamiento a los tres
años del dx, y el 10% de éstos hasta a 5 años.
• En pacientes jóvenes es mejor tratarlo, sobre todo si presenta factores de riesgo.
• En mayores: se puede ser
conservador (línea wait and see).
Esto se hace en mayores de 60-65.
Como habitualmente se descubren por
suerte es difícil plantearlo, porque como ya
hemos vistos son muy difíciles de curar, y si
el paciente se encuentra bien… Entonces
surgieron los criterios GELF, para estableces
la necesidad de tratamiento según la clínica.

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Líneas de tratamiento farmacológico: R + QT y luego mantenimiento. Si recae pongo otra QT diferente
1. R-CHOP (tratamiento estándar): 6 ciclos + Rituximab durante 2 años.
Indicado en: <70 años, sin cardiopatía de base ni comorbilidades.
Consta de los siguientes principios activos:
- Rituximab (anti CD20).
- Ciclofosfamida.
- (H) Adriamicina (cardiotóxica).
- (O) Vincristina.
- Prednisona .
2. R-COP: indicado en > 70 años o menores pero pacientes frágiles.
- Rituximab
- Ciclofosfamida
- (O) Vincristina
- Prednisona
3. Rituximab. Tras el R-CHOP se suele dejar R.
4. Otras armas: pentostatina, clorambucilo, cladribina, radioinmunoterapia.
5. AUTO-TPH: indicado durante las recaídas.
6. ALO-TPH: indicado en pacientes jóvenes con un linfoma de muy mal pronóstico, que respondan
mal a las medidas terapéuticas (tiempo libre de enfermedad < 4-5 meses). Es una medida muy
experimental
Medida de mantenimiento: pequeñas dosis de RITUXIMAB cada 2-3 meses por 2 años. Se usa después
de los 6 ciclos de R- CHOP Apenas genera toxicidad a dosis bajas, y logra alargar el tiempo libre de
enfermedad (especialmente importante en este linfoma). SI alarga la supervivencia.
A medida que las recaídas nos dejan sin medidas terapéuticas eficaces, se buscan estudios
experimentales que prueben nuevos tratamientos farmacológicos, como último intento de alongar la
vida del paciente:
• Regímenes no utilizados
• Radioinmunoterapia
• Alo-TPH si las respuestas duran muy poco.
• Ensayos clínicos.
LINFOMA DE LA ZONA MARGINAL
Linfoma de BAJO GRADO que aparece en el tejido linfático extraganglionar: MALT y SALT.
Etiología:
El MALT es un tejido linfático que aparece en áreas extraganglionar, sobre todo en mucosas
intestinales, que por inducción de agentes infecciosos o auto-Ag.
La constante inducción finalmente produce el linfoma MALT.
Agentes infecciosos [EXAMEN]:
F Helicobacter pylori: linfoma MALT gástrico.
F Campylobacter jejuni: en el intestino
F Borrelia burgdorferi: linfoma cutáneo
F Chlamydia psittaci: anejos cutáneos.
F VHC: asociado a glándulas salivales y estómago. También se asocia a otros linfomas.

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La t (11; 18) es la mutación más frecuente [EXAMEN], 30% casos. Comporta enfermedad diseminada.
Peor pronóstico.
Linfoma MALT gástrico H.pylori +:
Linfoma de bajo grado, con síntomas gástricos inespecíficos (pirosis, dolor, hemorragia)
Px favorable: normalmente localizado. No obstante, puede diseminar a ganglios, médula ósea y a otros
tejidos MALT à evolución a linfoma de ALTO GRADO.
1/3 en estadio III/IV à siempre debemos realizar un estudio de extensión completo.
Tratamiento:
• Tratamiento Erradicador. Tras el tratamiento erradicador de H.pylori se consiguen remisiones
completas en el 60-90% de casos con enfermedad localizada. La ausencia de H. Pylori,
presencia de t(11;18) y presencia de áreas de células grandes, penetración en estómago son
factores de falta de respuesta al tratamiento erradicador.
• QT. Cuando hay ganglios localizados o sigue habiendo linfoma pese al tratamiento erradicador.
R-CHOP. O si el paciente es mayor solo Rituximab.
Linfoma de la zona marginal ganglionar
Comportamiento de bajo grado. Suele tener afectación ganglionar extensa (rápida diseminación).
Linfoma de la zona marginal esplénica
Cursa con esplenomegalia, citopenias y linfocitosis (leucemización). Produce un cuadro muy parecido
a la tricoleucemia, tan parecido que a veces hay linfocitos vellosos. Infiltración de bazo, médula ósea,
y raramente de ganglios.
Curso indolente = comportamiento de bajo grado.
Tratamiento: cuando produce síntomas à ESPLENECTOMÍA consigue remisiones durante largos
periodos de tiempo. No obstante, en la actualidad se tiene a añadir QT para asegurar.
LINFOMA DEL MANTO
Representa el 5-10% de todos los linfomas.
Deriva de células B vírgenes en los folículos primarios o en el manto del folículo linfoide secundario.
Etiología: translocación (11;14)* [EXAMEN]à sobreexpresión de la ciclina D1 (mayoría de los casos;
típica el manto).
Clínica: normalmente presenta estadios avanzados en el momento del dx.
ü Cuadro poliadenopático difuso: adenopatías en todos los territorios, con mucha sintomatología.
ü Afectación extra-ganglionar.
ü Afectación frecuente de la médula ósea.
ü Tendencia leucemización (= expresión de linfocitos del manto en sangre periférica).
Diagnóstico por Inmunfenotipo: CD19+, CD5+, CD23-, CD10-. D.D.: linfoma folicular.
Traslocación (11;14), casi siempre: sobreexpresión de la ciclinaD1.
Suele diagnosticarse en estadios avanzados: adenopatías en todos territorios y afectación
extraganglionar
Pronóstico: Desfavorable. Este linfoma presenta cierto grado de QUIMIORRESISTENCIA à recaídas
precoces à supervivencia media <4 años.

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Tratamiento:
§ 1ª LÍNEA en jóvenes: R-Hiper-CVAD (R-CHOP alternando con metotrexato y Ara-C)
(+) Posteriormente: auto-TPH en pacientes candidatos. Importante incluir Citarabina en el régimen
de quimioterapia.
§ Otros ttos. novedosos indicados especialmente EN RECAÍDAS: bortezomib (fármaco que se da en
mieloma múltiple), y temstrolimus.
LINFOMA B DIFUSO DE CÉLULAS GRANDES (LBDCG)
Paradigma del linfoma de alto grado: rápido crecimiento. Es el linfoma más frecuente en los países
desarrollados: 1/3 de todos los linfomas [IMP, EXAMEN].
Ligera mayor incidencia en hombres (1,3:1); con mediana sobre los 55 años. En los últimos tiempos ha
aumentado algo la incidencia, también porque se diagnostica más y mejor.
Etiología
Desconocida en la mayoría de los casos. Posible relación con:
o Inmunodeficiencias congénitas (Síndrome Wiskott-Aldrich) y adquiridas (alo-TPH,
cisclosporina, azatioprina...), aumentan la incidencia.
o Enfermedades autoinmunes (LES, AR, Sjögren…), aumentan la incidencia.
o Infecciones por virus: VIH (por la fuerte inmunosupresión, no por el VIH).
Puede ser una trasformación desde un linfoma de bajo grado: Linfoma folicular, linfoma MALT…
Anatomía patológica Patrón ASIMÉTRICO.
- Invasión difusa de linfocitos grandes.
- Núcleo dos veces más grande que el de un linfocito normal que se ven además nucleolos
- Perfiles genéticos: Centro germinal o post-germinal
Clínica: derivada del “efecto masa” = compresión, obstrucción, síndrome de vena cava, etc.
- Gran afectación del estado general.
- Aparecen síntomas B en un 30% de los casos.
- Las adenopatías surgen en un único territorio (LOCALIZADAS), asimétricas, de manera súbita y
proliferan rápidamente.
Un 50% de los casos presentan afectación EXTRAGANGLIONAR: grandes masas (ganglios fusionados)
en abdomen, normalmente. Origen primeramente extraganglionar (25%): Anillo de Waldeyer, tubo
digestivo, piel, SNC, piel, esqueleto, pulmón, tiroides, gónadas.
o En el tubo digestivo: estómago e íleon. Dolor abdominal, hemorragia intestinal,
oclusión intestinal.
o En el SNC: signos de hipertensión endocraneal, focalidad neurológica. Más frecuente
si hay infiltración testicular y médula ósea. Diagnóstico: punción intramedular.
o Puede haber afectación hepática.
Requiere rapidísima actuación terapéutica.
Laboratorio
• Hemograma NORMAL, aunque a veces puede producir anemia (consecuencia del efecto masa).
• Elevación de LDH, B-2-microglobulina y ácido úrico, como resultado de la gran lisis tumoral, típico
de todos los linfomas de alto grado. Con tto +.
• Anemia por trastorno crónico inflamatorio: por bloqueo macrofágico.

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Diagnóstico
§ ¡Siempre BIOPSIA completa de ganglio afecto!
§ Estudio de extensión: TAC de tórax y abdomen, biopsia de MO y PET-TAC (antes y después del tto,
para valoración de la evolución de las masas originales y apreciación de residuales).
Pronóstico
El 65-75% de los casos logran una REMISIÓN COMPLETA con los tratamientos actuales. No obstante,
1/3 de ellos recaerán a los 2 años de la última terapia.
La supervivencia global a los 10 años es del 40-50%. Es una enfermedad curable, son MUY
QUIMIOSENSIBLES (Pero si no responden bien al tratamiento el pronóstico es fatal).
Factores de mal pronóstico:
o Edad, síntomas B, mal estado general, comorbilidades.
o Índice de proliferación elevado, mutaciones de los genes p53 o Bcl2.
o Origen post-germinal del linfoma à También se denomina LBDCG activado.
o Estadio avanzado, afectación extra-ganglionar extensa, afectación en el SNC o hepática,
aumento de la Beta-2-microglobulina, o LDH.
Factores de mejor pronóstico:
o Origen centro-germinal del linfoma (sobreexpresión del gen Bcl-6).
o Rapidez en la respuesta al tratamiento.
IPI: Índice pronóstico Internacional de linfomas agresivos. Determinación de la supervivencia global a
los 5 años (de la última sesión de tratamiento) a partir de un resultado de suma de puntos.
• Edad>60 años.
• ECOG >2.
• Elevación de la LDH.
• >1 zona extranodal afectada.
• Estadiaje III/IV.
Supervivencia muy variable, es una enfermedad curable,
pero los que no responden bien al tto van muy mal
Tratamiento
Mayor demora en su instauración = mayor deterioro.
Mayor tiempo libre de enfermedad (tiempo que pasa entre curación y recaída) = menor probabilidad
de recaída próximamente = mayor proximidad a curación completa.
§ Estadios LOCALIZADOS I, IE, II :
- QT: R-CHOP* en 4-6 ciclos (ÚNICA combinación QT útil). Sobretodo por el Rituximab.
- RT aislada (insuficiente: la mitad de los tratados recaen). Suele utilizarse en combinación con la
QT.
§ Estadios AVANZADOS: R-CHOP* en 6-8 ciclos.
(*) Lo normal es hacer 6 ciclos: proporciona remisión completa al 60-80% de los pacientes.
§ RECAÍDAS: R-DHAP/R-ESHAP/R-ICE x 2-3 ciclos + auto-TPH (BEAM: recondicionamiento).
Para valorar como está yendo el tratamiento se hace PET-TAC después de 3 ciclos. Recordamos que en
el linfoma de Hodgkin era después de 2 ciclos.

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LINFOMA PRIMARIO DEL MEDIASTINO TIPO TÍMICO
El Linfoma de células grandes esclerosante mediastínico o LPM es un linfoma B DIFUSO de origen en
las células del TIMO. Más frecuente en MUJER joven (el único más frecuente en mujeres) que debutan
con masa mediastínica [EXAMEN]. Aparece una masa mediastínica compresiva e infiltrativa, que
normalmente se encuentra en estadio localizado.
CLÍNICA: sintomatología derivada de la compresión/infiltración de estructuras mediastínicas. Puede
simular un dolor de tipo cardiogénico, un síndrome de vena cava…
AP: patrón difuso con zonas esclerosantes.
Tratamiento:
• EPOCH-R a dosis ajustadas. Es como el RCHOP pero con etopósido.
• R-CHOP + RT. La radioterapia se da si queda masa residual después de los ciclos.
Tras el tratamiento, la masa suele disminuir de tamaño à problema: no se puede distinguir si el bulto
RESIDUAL es tejido cicatricial o si se trata de un remanente del tumor. Para resolver la duda: PET
LINFOMA DE BURKITT Forma sólida de la leucemia linfoblástica de Burkitt.
Linfoma más agresivo conocido, pero que SE CURA bastante; Ki67 = 100%. Esto le hace
extremadamente sensible a la QT à muy buen pronóstico si dx precoz y tto inmediato. Después de 1
año de remisión completa, puede considerarse que el paciente se ha curado (no aparecen recaídas).
Suele haber afectación extraganglionar.
Etiología: translocación (8;14)* à reordenamiento del oncogen C-Myc [EXAMEN] de la
inmunoglobulina pesada.
AP: patrón en cielo estrellado. Ki67 100% [EXAMEN]
Dos formas:
a) Linfoma de Burkitt endémico: Asociado al VEB en un 95%.
• Se observa en África ecuatorial.
• 4-7 años.
• Afectación mandíbula, piezas dentarias, exoftalmos, ovarios o riñones etc.
b) Linfoma de Burkitt esporádico: Asociado al VEB en un 20% y bajo nivel socioeconómico
• Distribución universal.
• Presentación habitual: tumor abdominal. También puede estar en mama, ileo terminal
y con frecuencia infiltra el SNC.
Clínica: masas de rapidísimo crecimiento.
El tratamiento QT brusco puede dar lugar al desarrollo de un SÍNDROME DE LISIS TUMORAL: gran
aumento súbito de ácido úrico, fosfatos, LDH,… à INSUFICIENCIA RENAL.
Tratamiento:
En cuanto se diagnostica debe iniciarse el tratamiento en menos de 24 horas en INGRESO (son muy
agresivas). El crecimiento es rapidísimo, si no se tratan se mueren en pocas semanas.
Ø Terapias QT intensivas con alquilantes asociados a citostáticos. Terapia más densa que, al igual
que la leucemia de Burkitt, requiere tratamiento triple intratecal.
*Se usan 6-8 drogas secuencialmente que no tenemos que saber y a ellas se añade Rituximab.
BURKIMAB 2014: Ciclofosfamida, vincristina, metotrexato, Ara-C, etopósido, adriamicina, prednisona.
Rituximab (anti-CD20)

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Cosas Importantes
- Translocaciones:
o 14-18. Linfoma folicular, sobreexpresión de Bcl2.
o 8-14. Burkitt, reordenamiento del oncogen C-Myc. En la AP presenta un patrón
en cielo estrellado.
o 11-14. Linfoma Manto. Sobreexpresión ciclina D1. UNICO linfoma más
frecuente en mujeres, que debutan con masa mediastínica.
- Linfoma folicular 3b es de alto grado, el resto son de bajo grado.
- Linfomas de alto grado ­LDH, ß-2 microglobulina y ácido úrico.
- LBDCG es el linfoma no Hodgkin más frecuente.

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Tema 9. Linfoma no Hodgkin de Células T.
“El cuidado del paciente comienza con un intento sistemático para determinar la naturaleza de la
enfermedad, mediante la realización de una adecuada historia clínica y exploración física”.

Son todos malos y la quimioterapia no es eficaz. En general, y por suerte, son pocos frecuentes. De
ellos los más frecuentes son los LT periféricos tipo NOS y la micosis fungoide [Este tema está dado muy
rápido, y parece poco importante, para el examen estudiarse esos dos sobre todo]
Los marcadores menos de CD10, son de linfocitos T.
LINFOMA LINFOBLÁSTICO T
La célula es idéntica a la de la leucemia linfoblástica T. No es leucemia, sino que es un tumor de blastos
T que se comporta igual que una leucemia aguda, pero con menos de 20% de blastos en médula ósea.
Más frecuente en niños (50% de todos los linfomas).
Clínica:
• DEBUTA CON UNA GRAN MASA MEDIASTÍNICA que crece muy rápido. Da lugar a síndrome de
vena cava superior, derrame pleural, pericardio, obstrucción traqueal.
• Síntomas B en un 50%, perdida de peso, sudoración, fiebre…
El 90 % están en Estadio IV cuando se diagnostican (bien MO u otros órganos). Siendo muy frecuente
la infiltración en el SNC (profilaxis del SNC cuando se tratan). Pero con un <20% de blastos en medula
ósea (porque si fuera mas del 20% seria leucemia).
Tratamiento: como leucemia linfoblástica. Tratamiento intratecal (hacemos PL analizando el LCR y por
el mismo pinchazo metemos la quimio à metotrexato, zitralina e hidrocortisona).

1
LINFOMAS T PERIFÉRICOS
Los linfomas T periféricos no son muy frecuentes afortunadamente (son muy muy malos): 10% de
todos los linfomas. Linfomas de grado intermedio. Quimiorrefractario, diseminan rápido y leucemizan.
Derivan de linfocitos T post-tímicos. Son maduros.
Inmunofenotipo: CD2+, CD3+ (marcador de Linf T maduros), CD4+, CD5, CD7, CD8+ (ojo que el CD 6
no existe). En general: los ganglionares son CD4+ y los extraganglionares no cutáneos son CD8+. Suelen
ser excluyentes pero aquí están positivos los dos.
Clínica: Suelen infiltrar la piel, con un característico exantema. Pero en la mayoría de ocasiones se
presentan en estadíos avanzados, con:
- Afectación general (extraganglionar frecuente) importante: hígado, pulmón, hueso.
- Síntomas B frecuentes: fiebre, MEG.
- Suele producir efectos autoinmunes
Tratamiento: CHOP à Ciclofosfamida, Adriamicina, Vincristina y Prednisona (OJO, no damos Rituximab
porque no tienen CD20, este es solo de las células B). MALA RESPUESTA AL TRATAMIENTO,
quimiorefractarios. Frecuentes recaídas. No hay una gran supervivencia a largo plazo. No confundir
con los linfomas T cutáneos primitivos.
Se puede plantear un auto-trasplante como primera línea de tratamiento incluso.
LINFOMA T PERIFÉRICO NO ESPECÍFICO (NOS)
El NOS es el más frecuente de estos y al diagnóstico el 75% están en estadío IV. Características:
• Parecido al manto.
• Adenopatías difusas.
• Se disemina rápidamente.
• Si está afectada la MO à Síntomas B frecuentes.
Tratamiento: CHOP; (Es insuficiente, responden muy mal, se están buscando otros tratamientos más
eficaces) se puede plantear el trasplante en primera línea; ensayos clínicos. Si responde se intenta
hacer trasplante en primera línea. Tienen muy malos resultados. Justificado en incluirse en ensayos
clínicos y/o autotrasplante en primera línea.
IMP: El tratamiento de los linfomas B es R-CHOP; pero como los linfomas T no son CD20, no se pone
rituximab, y por eso no es R-CHOP; sino que el tratamiento para los linfomas T es CHOP.
NOTA:
- CD45+: antígeno leucocitario común. Todas las células de la sangre lo tienen
- CD34+: marcador de blasto de leucemia aguda
- Cuando se sacan células madre buenas, también son CD34+
- CD56+16 y pueden ser CD4+ o CD8+: NK
LINFOMA T ANGIOINMUNOBLÁSTICO
Igual que el periférico NOS, pero asociado a fenómenos autoinmunes. Asociado al VEB.
Clínica (como el anterior): Adenopatías generalizadas difusas, síntomas B y alteración del estado
general (si afectación de MO), EXANTEMA cutáneo, HIPERGAMMAGLOBULINEMIA MONOCLONAL.
Tratamiento: Mala respuesta a tratamiento: CHOP. Si responden a CHOP se intenta trasplante
autologo. Se ha usado la ciclosporina pero es solo útil temporalmente. Ensayos clínicos.

2
LINFOMA EXTRAGANGLIONAR T/NK DE TIPO NASAL
Muy muy poco frecuente y muy agresivo (mal pronóstico). Más frecuente en nativos americanos y raza
oriental. También asociado al VEB.
Inmunofenotipo: Son células T/NK citotóxicas (CD8+) si es T y/o CD56+CD16+ si es NK.
La localización más frecuente es nasal y otras estructuras mediofaciales con diseminación cutánea.
Aun así, puede ser en otra localización y extraganglionar. (Situado en línea media à cavum,
nasofaringe, aspecto granulomatoso. Antes se conocía como granuloma nasal mortal en la línea media)
Tratamiento: INTENSIVO radioterapia (lo más indicado) + quimioterapia (se puede dar CHOP, pero
suele ir mal, es útil la L-Asparraginasa, citostático que destruye la aspiragina que necesitan las células
tumorales para vivir. Se usa en combinación con otros medicamentos).
Si se consigue respuesta con quimio y radio se lleva al paciente a trasplante logrando mejorar un pelín
la supervivencia.
LINFOMA T ANAPLÁSICO DE CÉLULAS GRANDES
Células grandes CD30+ (Recordar que también se expresaba en las células de Hodking y Stenberg). Es
igual al linfoma B difuso de célula grande, pero en T. Aparece en ADULTOS JÓVENES
Genética: Las que tienen la mutación ALK+ tienen buen pronóstico; las que no tienen la mutación ALK
tienen un pronóstico menos favorable**.[ EXAMEN]
Pronóstico: Si es una masa localizada 90% de supervivencia; las no localizadas 70-80% de remisiones
completas, pero luego recaen, por lo que no se justifica la consolidación con auto-TPH.
Se comportan con ADENOPATÍAS Y MASAS intratorácicas.
Tratamiento: CHOP como tratamiento inicial. Hay un tratamiento nuevo con BRENTUXIMAB (Ac
monoclonal, antiCD30) [EXAMEN].
OTROS LINFOMAS T
LINFOMA T INTESTINAL ASOCIADO A ENTEROPATIA
Linfoma del intestino delgado. Se asocia a celiaquía en ½ de las ocasiones. 1/3 afectación
extradigestiva. La recaída es frecuente y el pronóstico desfavorable.
LINFOMA T HEPATOESPLÉNICO
Muy infrecuente y muy agresivo, afecta al hígado y al bazo. Se suelen morir todos los pacientes,
normalmente por FALLO HEPÁTICO RÁPIDO. Invasión en médula ósea y no adenopatías
Son CD3+ pero CD4- y CD8-. ESTO ES MUY RARO (EL QUE SEAN DOBLE NEGATIVOS). PRONOSTICO
INFAUSTO.
LEUCEMIA/ LINFOMA T DEL ADULTO ASOCIADO A VIRUS HTLV-1
Enfermedad rara en nuestro medio, aparece donde está el virus HTLV-1 como en zonas tropicales o
sur de Japón.
Enfermedad leucémica y ganglionar producida por el virus HTLV-1 à Linfocitos con núcleos en forma
de trébol.
Clínica: Afectación cutánea, lesiones óseas, hipercalcemia, leucemización.
El curso de la enfermedad es variable, existen formas indolentes y formas aguda, pero el pronóstico es
infausto à Supervivencia desde 2 semanas a 1 año.

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LINFOMAS CUTÁNEOS PRIMARIOS
Junto con los linfomas gastrointestinales, son los linfomas extraganglionares más frecuentes. Los más
frecuentes son los T.
MICOSIS FUNGPIDE Y SINDROME DE SEZARY
• Infiltrado dérmico por linfocitos T pequeño tamaño con NÚCLEO CEREBRIFORME.
• Existe epidermotropismo: microabscesos de Darier Pautrier.
• En fases tumorales: infiltración de la dermis.
• Inmunofenotipo: CD3+, CD4+, CD8-,CD7-, CD30-

MICOSIS FUNGOIDE:
- Edad adulta.
- Lesiones cutáneas localizadas de larga evolución en tres fases clínicas: PLACAS, INFILTRATIVAS
algo elevadas que pueden generar tumores. Posteriormente afectación extracutánea,
ganglionar.
- Existe epidermotropismo (infiltración de la dermis hacia la epidermis): microabscesos de
Darier-Pautrier (IMPORTANTE)***
- Supervivencia a los 5 años: 87%; la causa de muerte es por infecciones (están
inmunosuprimidos y la piel como barrera no funcionan bien).
- Progresión. Normalmente parece un eccema y le das corticoides, mejora un poco, pero va
progresando y no acaba de funcionar. Se biopsia, y se trata de micosis fungoide
- Tratamiento. Primero tratamiento localizado, rayos UV, BCNU tópico o RDT, hasta que es tan
generalizado (pacientes con afectación adenopática) que se da quimioterapia: CHOP
(interferón o retinoides).Los tratamientos no son muy eficaces.

SÍNDROME DE SÉZARY
- AFECTACIÓN DISEMINADA. Variante más agresiva.
- Toda la piel roja. Es lo mismo que micosis fungoides, pero toda la piel roja
- La forma más agresiva de los linfomas cutáneos
- ERITRODERMIA GENERALIZADA, PRURIGINOSA, AFECTACIÓN ADENOPÁTICA, en médula ósea
y sangre periférica (leucémica)
- Puede hacer afectación en medula ósea y sangre periférica (leucémica)
- Destaca la célula neoplásica de Sezáry, con cromatina con forma cerebriforme
(prolongaciones). Se pide normalmente el frotis para verlo, tienen
plegamientos caracteristicos en el núcleo.
- Supervivencia a los 5 años: 10%. Aparecen adenopatías pequeñas.
- Suele leucemizarse.
- Tratamiento: PUVA, esteroides o lo que se esta utilizando mucho es la
fotoquimioterapia extracorpórea, lo que se hace es utilizar un
fotosensibilizante (como el PUVA), pero se le conecta a la maquina de
aféresis y luego se recogen los linfocitos que se están sacando de la
maquina en una bolsa y esta bolsa se le somete a radiación UVA fuera del paciente. Esta
fotosensibilidad destruye los linfocitos T, esto produce una inmunomodulación que funciona
y el paciente mejora.

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Tema 10. Mastocitosis e Histiocitosis.
Enfermedades muy poco frecuentes de las que hay que tener claras las 4 cosas subrayadas.
Mastocitosis
Las mastocitosis son un grupo heterogéneo de enfermedades poco frecuentes caracgerizada por la
presencia de mastocitos anormales (clonales) en diversos tejidos como la piel y la MO. Su incidencia
es desconocida, aunque se considera una enfermedad rara que afecta a <1/2.000 personas.
Clasificación
Ø Cutánea à Afectación exclusiva de la piel.
Ø Sistémica indolente à Afectación de órganos extracutáneos (MO y otros) en ausencia de otros
criterios de mastocitosis sistémica sin elevada carga tumoral.
Ø Sistémica quiescente à elevada carga tumoral en ausencia de daño orgánico.
Ø Sistémica asociada a otro hemopatía clonal à Hemopatías de estirpe mieloide/linfoide.
Ø Sistémica agresiva à Asociada a alteraciones derivadas de un daño orgánico como
consecuencias de la infiltración mastocitaria.
Ø Leucemia de mastocitos.
Ø Sarcoma de mastocitos à Infiltración tumoral de un órgano sólido extracutáneo con un
crecimiento destructivo.
Genética [Examen]
El 90% de estos pacientes tienen mutado el C-Kit, un protooncogen relacionado con tumores
estromales gastrointestinales, seminoma, melanoma, linfomas, procesos mieloproliferativos y
mastocitosis. Estas mutaciones producen una proliferación clonal.
En concreto la localización más frecuente en la mastocitosis son las del exón 17, sustitución de valina
por aspártico en la posición 816 (D816V) à 80% de los casos presentan esta mutación.
Clínica
2 picos de incidencia: 1ª década y 4-5º década.
CUADROS PSEUDOALÉRGICOS, como si le estuviera
dando un shock anafiláctico [Examen]. En la imagen
de la derecha aparece toda la clínica, pero hay que
quedarse con los cuadros pseudoalérgicos ante
cualquier estímulo.
Diagnóstico
Cuadros pseudoalérgicos de etiología no clara
solicitar la triptasa, si esta elevada puede ser
mastocitosis.
El diagnóstico es DIFERENCIAL, por descarte,
fijándonos en:
1. Clínica: Lesiones cutáneas y síntomas por activación de mastocitos.
2. Laboratorio: Triptasa sérica (IMP) y hemograma (eosinofilia, otras anomalías…).
3. Citología.
a. MO. Mastocitos atípicos, fusiformes, agregados, que tiñén para AZUL de TOLUIDINA.
b. Frotis. No se suele ver nada a no ser que haya una leucemia de mastocitos.
4. Histología e Inmunohistoquímica. CD117, Triptasa.
5. Biología Molecular. C-Kit y D816V.

1
Criterios Diagnósticos
Criterios Mayores:
- Agregados de mastocitos (MC>15) en MO u otros órganos extracutáneos.
Criterios Menores:
- TRIPTASA SÉRICA > 20 NG/ML persistentemente (no válido si hemopatía asociada o datos de
liberación mastocitaria aguda).
- > 25% MC con morfología anormal.
- Expresión de CD25 (y/o CD2) por citometría de flujo en MC de MO, sp u otros tejidos
- Detección de mutaciones del c-kit en el codón 816.
Diagnóstico si hay criterio mayor + criterio mayor o ≥3 criterios menores.
Tratamiento
Tratamiento sintomático: Antihistamínicos, corticoides, adrenalina…
Tratamiento etiológico:
1. Fármacos citostáticos:

2. Terapias dirigidas:
a. Imatinib. Inhibidor tirosin kinasa BCR/ABL, PDGFR, KIT.
b. MIDOSTAURINA. Inhibidor de kinasa autorizado para la mastocitosis.
c. Anti-CD25 à Daclizumab.
d. Anti-CD30 à Brentuximab-vedotina.
e. Anti-CD33 à Gemtuzumab-ozogamicina.
Histiocitosis
Grupo heterogéneo de enfermedades que se caracteriza por la acumulación en diferentes órganos o
tejidos de células dendríticas, macrófagos o células derivadas de monocitos en diversos órganos y
tejidos.
Comportamiento clínico muy variable, desde formas leves de resolución espontánea a formas graves
amenazantes para la vida y neoplasias malignas.
El sistema mononuclear fagocítico se ha dividido en células dendríticas, monocitos y macrófagos:
Ø Células dendríticas. Derivan de la hematopoyesis linfo-mieloide en médula ósea y se localizan
en sangre, tejidos y órganos linfoides. Función: actúan como puente entre sistema inmune
innato y adaptativo.
Ø Monocitos. Derivan de precursores mieloides de la MO y pasan a los tejidos, donde
desarrollaran su función fagocítica.
Ø Macrófagos. Derivan del saco vitelino y residen en diferentes tejidos.
Ø Histiocitos. “Célula de los tejidos” que se utiliza para describir las células fagocíticas con
características morfológicas mononucleares.

2
Son un grupo muy extenso de
enfermedades raras, nosotros solo vamos
a conocer la histiocitosis de Langerhans y
luego en general la histiocitosis.

Histiocitosis de Células de Langerhans

Formas de histiocitosis más frecuente. Se caracteriza por la acumulación de células dendríticas en
diversos órganos y tejidos. Se considera una neoplasia mieloide que puede afectar a cualquier órganos.
Tiene dos picos de incidencia: <15 años y adultos. Puede aparecer antes, después o coincidiendo con
otras neoplasias, sobre todo hematológicas.
Clínica
Según la extensión:
1. Unifocal. La mayoría a nivel óseo (granuloma eosinófilo) o piel.
2. Multifocal de un mismo sistema. Lesiones óseas de diferentes huesos.
3. Multisistémica. Varios órganos o sistemas.
Diagnóstico
Integración de datos clínicos, analíticos, radiológicos e histológicos para valorar si la enfermedad afecta
a un único órgano, a varios… El diagnóstico definitivo es siempre histológico, viendo las células
patológicas de inmunofenotipo CD1+, CD207+ y S-100.
Los estudios moleculares muestran mutaciones en la vía de transducción de quinasas RAS-RAF-MEK
à Especialmente MUTACIÓN DE BRAF [EXAMEN], por eso se asocia a otras neoplasias.
Tratamiento
El manejo terapéutico es muy variable. Algunas lesiones regresan espontáneamente y otras formas,
multiorgánicas sobre todo, tienen un curso fatal.
Dada la rareza de la enfermedad, variabilidad de su presentación clínica y curso evolutivo, solo existen
recomendaciones de expertos. Diferentes tipos de tratamiento como corticoides, quimioterapia
(vinblastina, citarabina, cladribina) o antiinflamatorios (indometacina). En los últimos años se han
desarrollado ensayos clínicos con inhibidores de BRAF y MEK.
Pronóstico
Depende del número de órganos afectos al momento del diagnóstico. La supervivencia de la unifocal
es cercana al 100%, pero desciende en la multiorgánica. La respuesta precoz al tratamiento es un
importante factor pronóstico.
Las secuelas en los órganos diana (ósea, pulmonar, hepático…) pueden afectar a la calidad de vida de
los pacientes.

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Tema 11. Gammapatías Monoclonales.
Es la presencia anómala de una inmunoglobulina idéntica en grandes cantidades en la sangre que produce
un pico monoclonal (en un proteinograma) y produce clínica característica. La Ig es producida por un clon de
células plasmáticas, por lo tanto, la Igs son exactamente igual, lo cual se ve en una electroforesis de proteínas
en suero.
Aun siendo procesos clonales pueden ser malignos o no.
• Gammapatías monoclonales malignas:
- Mieloma múltiple y sus variantes
- Macroglobulinemia de Waldenström
- Enfermedad de las cadenas pesadas
- Amiloidosis (primaria o asociada a mieloma)
• Gammapatías monoclonales de significado incierto, en principio son benignas, pero puede transformarse
en maligna. Algunas gammapatías monoclonales pueden proceder de procesos inflamatorios crónicos.
Pueden desaparecer si se trata la causa subyacente. Estas son:
- Gammapatía monoclonal idiopática (MGUS)
- Gammapatías monoclonales transitorias y/o secundarias
Este conjunto de enfermedades tiene, en la base de su etiología, un clon de células plasmáticas que produce
una inmunoglobulina monoclonal. El paradigma es el mieloma múltiple.
MIELOMA MÚLTIPLE
Es una neoplasia de células plasmáticas productora de una inmunoglobulina monoclonal, que cursa con
dolores óseos, insuficiencia renal, anemia e infecciones.
Es una enfermedad indefectiblemente mortal, con una supervivencia media de 5 años.
Epidemiología
• Incidencia de 3-5 nuevos casos /100.000 habitantes año.
• Ha aumentado en los últimos años y no se sabe por qué.
• A pesar de que es poco frecuente, es la segunda neoplasia hematológica más frecuente, también a pesar
de su extrema gravedad. 1º Linfomas.
• Afecta a personas de ambos sexos en la 6ª-7ª décadas de la vida. Raro antes de los 40 años, puede estar
relacionado con que los métodos diagnósticos han mejorado y, por tanto, la enfermedad se detecta
antes.
Repaso estructura inmunoglobulinas
Tienen 4 cadenas: 2 pesadas y 2 ligeras. Hay una fracción constante (azul) y otra variable
(rojo) (donde están los sitios de unión al Ag).
Hay distintas Ig con distinta especificidad. IgA es un dímero. IgM es un pentámero (mucho
más grande, mayor peso molecular).
Dependiendo de la inmunoglobulina que segreguen las células neoplásicas, la clínica será diferente. Por
ejemplo, la IgM, al ser un pentámero, espesará más la sangre.
La prueba que se hace es un proteinograma, en el cual se detecta un pico en la fracción gamma. Puede
hacerse también una inmunoelectroforesis o una inmunofijación y podremos ver qué clase de Ig es, o bien,
si son cadenas ligeras o pesadas, ya que esto no es posible hacerlo con el proteinograma.
El primer pico es la albumina. En región gamma tiene un pico o banda monoclonal (estrecho y puntiagudo).
Normal:
Monoclonal:

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Etiología
Aún desconocida, pero se piensa que puede ocurrir por distintas causas:
• Radiaciones ionizantes.
• Un estímulo antigénico prolongado: ej proceso inflamatorio crónico, en el cual el Ag está actuando
de manera permanente.
• Factores genéticos heredofamiliares. El mieloma múltiple no es una enfermedad hereditaria, no
tiene un patrón mendeliano ni poligénico o de cualquier otro tipo. Pero sí que es relativamente
frecuente ver en una familia a alguien con un mieloma múltiple y a otro miembro con una
gammapatía monoclonal de significado incierto (15%) o LLC. Mutaciones de línea germinal que
pueden predisponer (actualidad) aunque no haya ningún patrón claro.
• Tóxicos ambientales. Derivados del petróleo y pesticidas (granjeros y trabajares del cuero) .
Alteraciones cromosómicas en Mieloma
Todos los mielomas parten de una Gammapatia monoclonal de significado incierto
• Translocaciones primarias en el gen de las Ig (IgH cr14) para que sea eficaz necesita un protooncogen
que modifique àciclina D1 o D3, FRG3, MMSET, C-maf, MafB, otros.

• Provocarán inestabilidad cromosómica (deleciones 13q)

• Aparecen nuevas mutaciones somáticas: N-ras, K-ras, FGF3

• Translocaciones secundarias en el gen de inmunoglobulinas que será ya mieloma (antes GM).

Patogenia
Una parte de las alteraciones que dan lugar al mieloma
surgen en el centro germinal de un folículo linfoide, puedes
ser trisomías (3,5,7,9,11,15,19,21) en los Cr impares
(exceptuando el 17) dando lugar a células hiperdiploide (>46
Cr). Estas alteraciones provocan una aparición de una MGUS
y si persisten o aparecen nuevas mutaciones da lugar al
mieloma. La célula plasmática se hace tumoral en base a
una interacción con las células que la rodean (es un tumor
de la MO porque está implicado todo el entorno,
retroalimentándola). Interacciona con las células del
estroma, osteoclastos y osteoblastos (remodelación ósea),
células endoteliales (VEGF à angiogénesis) y con las células
T. Esta interacción se produce por la presencia de citoquinas,
destaca la interleuquina IL-6 (factor de crecimiento de las
células del mieloma). Las células mieloma van a
interaccionar (por medio de RANKL, MIP1alfa e IL-6) con los
osteoclastos y van a promover la reabsorción ósea (predomina la actividad osteoclástica à dolor y fracturas
óseos).
Otro papel importante en la génesis del mieloma es el del proteasoma, esta vía está alterada, el factor NF-
κB, en condiciones normales tiene que estar inactivado, pero en el mieloma se activa, pasa al núcleo y genera
factores antiapoptoticos, lo que otorga a la célula la inmortalidad (la célula tumoral se hace independiente
del microambiente). Lo importante es saber que en el tratamiento se utilizan fármacos contra el proteosoma.

2
Importante el estado del SI, cuando falla se expresan
moléculas checkpoint (PD1), esto quiere decir que los
linfocitos están extenuados y no son capaces de controlar el
tumor. En el mieloma sucede esto, demostrado en un
estudio que hizo el profesor.
Características clínicas
- Invade los huesos
¨ Dolores óseos, fracturas patológicas.
Aplastamientos vertebrales (en ocasiones
esto da lugar a compresión medular
pudiendo debutar con un cuadro de
paraplejia).
¨ Anemia: por invasión de la médula ósea.
¨ Hipercalcemia: por haber aumentado la
reabsorción de hueso. Puede ser
asintomática o dejar al paciente obnubilado.
- Paraproteinemia:
¨ Síndrome de hiperviscosidad sanguínea: porque la proteína monoclonal tiene un peso
molecular alto (sobre todo si es Ig M), es una urgencia, se debe tratar con rapidez.
§ Mareos, cefalea, alteraciones visuales (visión borrosa, diplopía), disminución del
nivel de conciencia (en los casos más graves), a veces hemorragias.
- Riñón de mieloma: insuficiencia renal.
- Alteración de la inmunidad: infecciones graves, ya que la inmunoglobulina es ineficaz.
Alteraciones analíticas
Ÿ Anemia.
Ÿ Velocidad de sedimentación muy elevada.
Ÿ Proteínas totales altas: gammaglobulina alta, albúmina baja (se agota)
Ÿ Paraproteinemia (=inmunoglobulina monoclonal, banda o componente monoclonal), en suero IgG (N
700-1200mg/dl), IgA, IgM, IgD. (IgG e IgA las más frecuentes; IgM sería Macroglobulinemia de
Waldenström; la IgD es rarísima). Inmunoparesis: la afectada alta y las otras bajas (puede no ocurrir).
Ÿ Proteinuria de Bence-Jones (K o λ): exceso de cadenas ligeras que se excretan por orina. Hay un tipo de
mieloma que solo produce esta proteinuria y se llama mieloma de Bence-Jones. Esta proteinuria puede
darse en cualquier mieloma, pero en el mieloma de Bence-Jones solo se da esta proteinuria.
Ÿ Descenso de las otras Inmunoglobulinas.
Ÿ Hipercalcemia.
Ÿ Aumento de β-2 microglobulina (útil para el pronóstico).
Ÿ Aumento proteína C reactiva.
Ÿ Aumento de plasmáticas en médula ósea. En la médula ósea normal no puede tener más de un 5%, se
considera mieloma, por definición, a más de un 10%. Esas células son aberrantes.
Ÿ Anomalías cromosómicas (confieren mal pronóstico): t(4:14), deleción (17p)à se afecta el gen p53.
Al pico monoclonal de la electroforesis (proteinograma) se le llama componente M. Como el proteinograma
no es suficiente para el diagnóstico porque no permite conocer el
tipo de inmunoglobulina aumentada, hay que hacer la
inmunofijación.
Imagen: se ve una banda en la G y en la K por o que es IgG Kappa.

3
Fenómeno de Rouleaux: se forman pilas de monedas de hematíes
(es decir, se unen) que provoca hiperviscosidad sanguínea.
Aumenta VSG (N 20-30ml/h).
En una biopsia de MO aparece
infiltración por células plasmáticas
anormales à plasmoblasto
(inmaduras), tienen un halo claro alrededor del núcleo, que realmente es el
aparato de Golgi.
Las lesiones óseas son osteolíticas y se llaman lesiones en sacabocados (bordes
muy nítidos). Cráneo apolillado. Fractura patológica

Mieloma múltiple: criterios CRAB

C: componente monoclonal
R: Renal
A: anemia
B: Bone

Formas clínicas (va a caer en el examen fijo)

• Mieloma múltiple: del que hemos estado hablando.

• Mieloma quiescente o indolente: no produce complicaciones clínicas y puede estar en este estado años.
Hay invasión de células plasmáticas, paraproteína en suero, pero no hay anemia ni hipercalcemia, IRenal
o dolor/lesiones óseas ni paraproteinemia. No se trata, pero se debe vigilar porque puede convertirse en
mieloma múltiple (en meses, en años o nunca).

• Plasmocitoma solitario, tiene una lesión tumoral en alguna zona, pero la medula ósea está intacta. Es un
tumor único de células plasmáticas que suele estar en un hueso, pero también puede estar en partes
blandas. Puede tener pico monoclonal o no. A veces se dan plasmocitomas múltiples en las que tampoco
hay aumento de plasmáticas en la M.O. pero se encuentran varias lesiones en vez de una.

• Mieloma de Bence-Jones.
o Solo produce cadenas ligeras (kappa o lambda) que se eliminan en la orina.
o No hay paraproteina en sangre (por lo que hay que estar atento y no descartar un mieloma por
no encontrar componente M en el proteinograma). No hay pico monoclonal en suero.

• Mieloma no secretor: no produce ninguna Ig, no produce ninguna Gammapatía monoclonal. Es más difícil
de diagnosticar. Nunca se convierte en excretor. Biopsiar lesión ósea.

• Mieloma osteoesclerótico. Hay aumento de densidad ósea (osteoesclerosis).

o Síndrome POEMS: Polineuropathy (suele ser MMII), Organomegaly (hígado, bazo o ganglios)
Endocrinopathy (suprarrenal, diabetes…), Monoclonal gammapathy, Skin lesions. Los pacientes
de mieloma osteoclástico tienen este conjunto de síntomas, hay que buscarlo siempre que
diagnostiquemos este tipo de mieloma. Es un tipo raro.

• Leucemia de células plasmáticas. Es un mieloma que se ha leucemizado, las células plasmáticas han salido
a la sangre (>2000 c. plasmática mm3). Es la expresión a sangre periférica de las células mielomatosas.
Es una situación muy mala, evoluciona mal en muy poco tiempo (mueren en pocos meses).

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Diagnóstico
• Paciente tipo: 60-70 años, con dolores óseos (inespecífico porque a esta edad es lo normal), anemia y
VSG elevada (100-120). En Rx se hallan lesiones osteolíticas.
• Electroforesis en suero u orina con componente monoclonal.
• Aspirado de médula ósea con > 10% de células plasmáticas patológicas, clonales.
Las células plasmáticas son aberrantes también en su inmunofenotipo (no solo en su morfología), son
CD19-*, a veces son CD56+ (marcador de NK), generalmente son CD38+*. A veces se tiene menos de un
10% de plasmáticas, pero se ve que son aberrantes y también se diagnostica.
Estadios clínicos (ISS)
• I: Albúmina > 3,5 g/dL. y β-2 microglobulina < 3,5 mg/L.
La albúmina podría estar también descendida como consecuencia del mieloma, que esté por encima de
este valor nos indica un mejor pronóstico.
• II: pacientes no clasificados como I ni como III.
• III: β-2 microglobulina > 5,5 mg/L (peor pronóstico).
Ahora se usa el ISS-R, o sea el ISS revisado, que tiene en cuenta la LDH y las traslocaciones cromosómicas
(deleción 17p o t(4-14)). Para ser estadio III tiene que tener la LDH alta o una de esas alteraciones
cromosómicas, si solo tiene β-2 microglobulina > 5,5 mg/L es estadío II. También se pueden rebajar de nivel
si no tienen LDH o traslocaciones.
Pronóstico
• Hoy en día, es incurable (con excepciones).
• Supervivencia si tratamiento 1 año.
• Con tratamientos clásicos (QT) 4 años.
• Con nuevos fármacos se está llegando a 7-8, incluso 10 años y en un futuro no muy lejano hablaremos
de curaciones con mayor frecuencia. Los tratamientos actuales no curan, pero hacen desaparecer la
enfermedad durante muchos años.
Tratamiento
• Quimioterapia: ya no se usa.
• Radioterapia: lesiones locales que duelan o aplastamientos vertebrales.
• Trasplante de progenitores hematopoyéticos.
• Inmunoterapia: MoAbs (Daratumumab) y antitoxinas
• Medidas de soporte (muy importante).
Nuevos agentes terapéuticos
• Inhibidores del proteasoma
¨ Bortezomib (Velcade). Reacción adversa: reactivación H. zoster (requiere profilaxis),
polineuropatía periférica
¨ Carfilzomib
• Inmunomoduladores (IMIDS): antiangiogénicos (riesgo de trombosis)
¨ Talidomida: es antiangiogénico. Muy eficaz en combinación.
¨ Lenalidomida: es antiangiogénico e inmunomodulador v.o. (ahora se usa más este que la
talidomida).
¨ Pomalidomida
• Combinaciones:
o VMP: Velcade, Melfalán, Prednisona
o VTD: Velcade, Talidomida, Dexametasona
o PAD: Velcade, Adriamicina, Dexametasona
o Lenalidomida y Dexametasona
Siempre combinado con Dexametasona/Prednisona. Los corticoides son esenciales en el tratamiento del
mieloma.

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Inmunoterapia
¨ MoAbs:
o Daratumumab (CD38) à acción directa inmunomoduladora aumentando la citotoxicidad del
complemento y de anticuerpos
o Isatuximab (CD38)
o Elotuzumab (Anti SLAMF7) à modula la interacción de las células NK.
¨ Inmunotoxinas:
o Belantamab (Anti-BCMA).
Algoritmos terapéuticos
• No candidatos a trasplante ≥70 años:
- VMP: Velcade-Melfalan-Prednisona.
- Daratumumab (Ac anti CD38) + VMP
- Lenalidomida-dexametasona

• Candidatos a trasplante à <70 años: antes del tx hay que darles Melfalán a dosis altas para limpiar la
M.O. en la medida de lo posible y reducir las células plasmáticas y la paraproteína antes de Tx.
- Velcade + Lenalidomida+ Dexametasona (VTD)
Trasplante de progenitores hematopoyéticos
Ÿ Autogénico: en <70 años, no requiere donante y tiene una baja mortalidad. Inconveniente à no curativo
y recaida muy probable
Ÿ Alogénico: en <60 años y puede curar. Inconveniente à requiere donante y tiene una alta mortalidad
(20-40%)
Radioterapia
• Útil como coadyuvante. Solo se usa como único tratamiento en plasmocitomas solitarios.
• Como tratamiento combinado con quimioterapia en casos de:
o Compresión medular
o Invasión intracraneal
o Masas de partes blandas
• Tratamiento paliativo: antiálgico. Ej. Paciente con mucha afectación vertebral con mucho dolor.
Medidas de soporte
• Prevención de eventos óseos: es lo fundamental
o Bifosfonatos i.v.: el más usado es el ácido zoledrónico (Zoledronato) i.v.
o Calcio + vitamina D3: siempre que no tengan hipercalcemia.
• Tratamiento de eventos óseos
o Cifoplastia, vertebroplastia
• Tratamiento del dolor (es un tumor que produce mucho dolor, hay que ser muy generosos con los
analgésicos y adelantarse a ese dolor, no esperar a que el paciente sufra). Se usa la escalera de la OMS
à 1º paracetamol, 2º tramadol, paracetamol + tramadol, 3º mórficos. A veces el dolor es irruptivo, les
duele al empezar a moverse y es importante insistir en que se muevan para que no se vayan deteriorando
(se recomiendan parches de fentanilo).
• Prevención de la insuficiencia renal: prohibidos los AINEs porque favorecen la aparición de IR.
• Hemoterapia: transfusiones de hematíes y plaquetas
• Eritropoyetina: generalmente responden bien a ella.
• Prevención y tratamiento de las infecciones, sobre todo, herpes:
o Aciclovir si reciben Velcade porque tienen predisposición de reactivación de herpes zoster.
• Prevención de trombosis si reciben talidomida o lenalidomida:
o Ácido acetil salicílico
o Heparina de bajo peso molecular

6
GAMMAPATÍA MONOCLONAL DE SIGNIFICADO INCIERTO (GMSI o MGUS)
Es la presencia de una Ig monoclonal en el suero sin que haya criterios de Mieloma ni de otros síndromes
linfoproliferativos. Se detectan en el 3% de los mayores de 50 años y en 6% de los mayores de 70 años.
Características
● El componente monoclonal es menor de 3 gr/L y puede ser IgM, IgG, IgA o IgD
● Plasmocitosis medular <10%
● Ausencia de IR o anemia
● Ausencia de lesiones osteolíticas
● El resto de Ig son normales. (no hay inmunoparesis)

Estas personas solo requieren observación (controles cada 6 meses), no requieren tratamiento. Cada año un
1% de ellas se transformaran en mieloma.
“No todos las gammapatías monoclonales derivan en un mieloma, pero sí todos los mielomas proceden de
una gammapatía monoclonal”.
GAMMAPATÍAS MONOCLONALES QUE SON SECUNDARIAS Y/O TRANSITORIAS
● Síndrome linfoproliferativo:
○ LNH
○ LLC
○ Leucemia de linfocitos grandes granulares T
○ Gammapatia postrasplante
● Conectivopatías:
○ LES
○ Artritis reumatoide
○ Síndrome de Sjögren
○ Esclerodermia
○ Artritis psoriásica
● Infecciones: Hepatitis C, VIH.
● Enfermedades dermatológicas: Liquen mixedematoso, pioderma gangrenoso.
● Miscelánea: crioglobulinemia, Enfermedad de Von Willebrand.
MACROGLOBULINEMIA DE WALDENSTRÖN (linfoma linfoplasmocitico)
Enfermedad caracterizada por la presencia de un pico monoclonal de IgM debida a una proliferación
monoclonal de células linfoides B productoras de IgM (células linfo-plasmáticas que es un estado
intermedio de maduración entre linfocito y célula plasmática). Es rara, menos de 1 caso nuevo por 100.000
hab/año. Aparece en personas de edad avanzada 60-70 años.
Linfoma linfoplasmocítico y pico monoclonal IgM = Macroglobulinemia de Waldenströn
Patogenia
Probablemente debido a un estímulo antigénico prolongado se sufren mutaciones, esto da lugar a la
proliferación de un clon de células plasmáticas que producen IgM y esto da lugar a esta enfermedad. En el
90% de los casos existe una mutación en el Gen MYD88.
También hay una alteración en los mastocitos produciéndose un aumento de estos que a veces es
mastocitosis sistémica secundaria.
Histología: qué se ve en la biopsia MO
Lo que se ve en la biopsia es equivalente al linfoma linfoplasmocítico que infiltra la MO. Puede estar también
en ganglios linfáticos.SI no se hace biopsia se encuentran en la sangre células linfo-plasmáticas.
A veces no nos damos cuenta y si solamente leemos los informes de las pruebas sin interpretarlos se pueden
tomar decisiones erróneas.

7
 Flecha amarilla: linfocito.
Flechas gordas: células plasmáticas
Flechas finas: célula linfoplasmática

Fisiopatología
● Infiltración de la médula ósea y/o ganglios: provoca anemia (más característico), adenopatías.
● Derivado de la macroglobulina (IgM):
o Hiperviscosidad à cefaleas, visión borrosa, diplopía y disnea.
o Insuficiencia cardiaca congestiva
o Diátesis hemorrágica porque puede interferir con factores de coagulación.
o Polineuropatía desmielinizante
o Fenómeno de Raynaud: la IgM es una Ig que es activa y puede precipitar con el frío (crioglobulina)
por lo que cuando se exponen al frío se les precipita en los capilares periféricos produciendo este
fenómeno en manos, orejas y también nariz.
o Anemia hemolítica (crioaglutininas)
Analítica
● Anemia normocítica
● VSG aumentada
● Componente monoclonal IgM
● MO:
○ Infiltración por linfocitos y células linfo-plasmáticas
○ Abundantes mastocitos
○ En inmunofenotipo: CD19+ (linaje LB) y el FMC7+.
● Diagnóstico diferencial con :
○ Gammapatías IgM secundarias a otros linfomas
○ Mieloma múltiple por el patrón infiltrativo de la médula.

En el examen de fondo de ojo se ven las arterias y venas de un paciente con hiperviscosidad. Se ven como manguitos
alrededor de las arteriolas y a veces se ven hemorragias. El paciente ve doble o borroso.
Pronóstico y tratamiento
Es una enfermedad maligna y lenta (indolente). Mediana de s.v. de 11 años. Tratar solo si hay síntomas (en
personas muy mayores no necesitan tratamiento si no tienen síntomas).
¨ Clorambucil
¨ Fludarabina
¨ Bortezomib
¨ Rituximab.
¨ Ibrutinib (El inhibidor de la kinasa de Bruton se puede usar como 2ª línea).
¨ Combinaciones: DRC (dexametasona, rituximab, ciclofosfamida)
¨ En pacientes <70 años se plantea el trasplante autólogo después del tratamiento quimioterápico.
¨ Plasmaféresis: cuando el paciente tiene síndrome de hiperviscosidad para quitar la proteína del
plasma (IgM). Después de la plasmaféresis se da tratamiento para quitar la enfermedad porque si
no en una semana vuelve a tenerla.

8
AMILOIDOSIS PRIMARIA (AL)
Es una enfermedad asociada al depósito de fibrillas material amiloide constituido por una cadena ligera de
inmunoglobulina kappa o lambda. Hay muy poca celularidad tumoral. Tiene una incidencia de 0,9 casos
nuevos/ 100.000 hab/año. El depósito de amiloide en los distintos órganos va produciendo a la larga
disfunción del órgano en cuestión:
● Síndrome del túnel del carpiano
● Insuficiencia cardiaca. Podemos ver engrosamiento septal, derrame pericárdico…
● Insuficiencia renal. Síndrome nefrótico
● Polineuropatía: si se acumula en nervios periféricos.
● Púrpura cutánea (equimosis bilateral periorbitaria = hematomas en antifaz como si les hubieran dado
un puñetazo en cada ojo) debido a alteración de la coagulación. Sobre todo, factor X.
Se puede acumular en cualquier sitio, especialmente en el riñón y corazón. No muere por el tumor, muere
por depósito.
Diagnóstico
La amiloidosis es una enfermedad compleja, difícil de diagnosticar, aunque los síntomas son muy específicos.
Al principio el paciente se encuentra cansado, fatigado, o con síntomas cardíacos… Pero en la exploración no
vemos nada.
Se diagnostica porque suele haber un componente monoclonal en suero u orina (aunque a veces no lo hay).
Puede ser detectable por el proteinograma, pero a veces en este no se ve y hay que hacer una inmunofijación
que es más sensible (90%) aunque no se puede cuantificar. Si no se solicita, a inmunofijación, pasa
desapercibida.
El diagnóstico es por biopsia de los tejidos donde se ponen de manifiesto los depósitos de amiloide que se
detecta por una tinción Rojo Congo +.
suelen hacerse biopsias de la grasa subcutánea (80% de los casos de amiloidosis primaria está afectada),
biopsia rectal (70% de los casos), mucosa oral, grasa renal. No tinción de M.O.
Hay un análisis que es determinante de cadenas libres en suero que es una manera de medir kappa y lambda
en el suero libre. El cociente entre estas es anormal en estos pacientes.
Pronóstico
Mediana de supervivencia de 2 años. Es una enfermedad que pasa desapercibida y es difícil de diagnosticar,
por lo que a veces cuando se diagnostica ya es demasiado tarde.
A veces la diagnostican los cardiólogos por hipertrofia restrictiva del septo y tabique interventricular con
diámetro mayor de 11 cm. Puede también dar arritmias o IC.
Tratamiento
¨ Ciclofosfamida + bortezomib + deszametasona (Cy-Bor-D) à más usado.
¨ Autotrasplante de progenitores hematopoyéticos de sangre periférica: en menores de 70 sin
afectación cardiaca o renal grave.
¨ Nuevos fármacos: Daratumumab (se empieza a usar).

9
Tema 12. Síndromes Linfoproliferativos Crónicos con Expresión Leucémica
De células B

• Leucemia linfática crónica B

• Leucemia prolinfocítica crónica B
• Tricoleucemia

• Linfomas leucemizados
De células T (menos frecuentes)

• Leucemia prolinfocítica crónica T

• Leucemia de linfocitos grandes granulares
• Linfomas leucemizados. S. Sézary
De células NK

• Leucemia de linfocitos grandes granulares
LEUCEMIA LINFÁTICA CRÓNICA
1967: Dameshek. Acumulación progresiva de linfocitos inmunológicamente incompetente. Los linfocitos no
mueren y no actúan correctamente, son incompetentes.
Epidemiología:
• Leucemia más frecuente del adulto en Occidente
• Rara en Asia
• Más frecuente en edades avanzadas; Mediana 70 años
• Incidencia de 3-4 casos nuevos/100000 hab/año en mayores de 70 años
• Más frecuente en varones 1,7/1
• 95% son de estirpe B (LLC-B). El profe dijo que siempre es de LB
• Un 3% de la población sana tiene linfocitos B con características LLC-B, no se sabe que significa.
Aspectos genéticos
• Es una enfermedad adquirida
• ¿Factores hereditarios?:
o No se hereda, pero hay agrupación de casos familiares
o 15% de los familiares de los pacientes tienen linfocitos de LLC-B
Etiología y patogenia
• Causa desconocida
• No relación causal con irradiación
• Posible asociación con herbicida: Agente Naranja, desfoliante usado en Vietnam
• Resultado no de proliferación linfoide sino de reducción de la apoptosis
o La apoptosis está reducida porque hay altos niveles de BCL-2, un bloqueante de la apoptosis
Origen celular
• Linfocito B maduro en grado intermedio de diferenciación
• Semejante a los linfocitos B1:
o CD20+ (escaso), CD5+. CD19+. En la LLC hay algunos casos mutados y otros no mutados.
o Expresan genes de inmunoglobulinas no mutados (peores) o mínimamente mutados.
o Expresión débil de Ig de superficie
El complejo receptor de las células B pone en marcha unas vías de señalización intracelular (PI3K, BTK),
también forma parte de este complejo la molécula ZAP70. En todas estas vías de señalización están
relacionadas con la supervivencia, proliferación, adhesión y migración de las células de la LLC.

1
Crecimiento y diferenciación
• Células detenidas en fase G0 (no mueren y muy pocas están proliferando).

• En cultivo sufren apoptosis por deplección de BCL-2.
• Interferón-γ e IL-4 les inhiben apoptosis por incremento de BCL-2.
• La angiogénesis influye en la progresión. Hay incremento de VEGF y de metaloproteasas 2 y 9.

• Acortamiento de los telómeros asociado a mal pronóstico. 

• Inestabilidad genómica en 90% de los casos.
• Vías de señalización implicadas en la génesis: MAPKs, JAKs-STATs, NFkB, PI3K (hay fármacos
dirigidos).
Durante el desarrollo de los linfocitos B, sufren una mutación somática del gen de las inmunoglobulinas y la
LLC puede ser de dos tipos: aquellos que no han tenido todavía la mutación (peor pronóstico) y aquellos que
ya han mutado.
Características clínicas
• Linfocitosis: sombras de Grumpecht (cae fijo): núcleos aplastados al hacer la extensión.
• Adenopatías
• Hepato-esplenomegalia

• Anemia

• Plaquetopenia

• Predisposición a infecciones
• En la MO se ve mucha infiltración de linfocitos maduros.
Inmunofenotipo
Expresión habitual: CD5+, CD 19+, CD20 débil, CD23, IgS débil
Expresión ocasional: CD11c, CD25, CD27, CD38, CD 40, CD 54, CD 58, CD 69, CD 71, CD 62
La citometría de flujo es muy importante en esta enfermedad.
A veces expresan un marcador que se llama ZAP 70, asociado a mal pronóstico.
• Forma parte del complejo receptor de células T 

• Ausente en linfocitos B normales 

• Asociado a formas de LLC-B no mutadas 

Alteraciones cromosómicas
Las peores son la delección del 17p y la deleccion del 11q.
• Delección de 13q14 en 55% de casos (indiferente)
• Delecciónde 11q (afecta al gen de la ataxia- telangiectasia ATM) en el 18%.
• Delección 17p (mutación gen P53)
• Trisomía12q (indiferente)
Factores pronósticos adversos
• Ausencia de mutación gen VIgH (formas “no mutadas”). Es malo que no esté mutado.
• Expresión de ZAP-70 y expresión de CD38 .
• Tiempo de duplicación menor de 1 año. A lo largo de la vida la cifra de linfocitos va aumentando, se
puede saber cuánto tardan en duplicarse. Si hoy tiene 10000 linfocitos y en 3 meses tiene 20000, el
tiempo de multiplicación son 3 meses.
• Delección 17p = mutación de p53: resistencia al tratamiento con fludarabina. 

• Delección 11q.
• Prolinfocitos en sangre > 10%.

• Niveles altos de β-2 microglobulina 

• Niveles altos de CD23 soluble.
• Niveles altos de timidin-cinasa. 


2
Inmunodeficiencia
Ÿ Hipogammaglobulinemia:
o Descenso global de Inmunoglobulinas
o Anticuerpos disfuncionales

o Pérdida de inmunidad específica

o Irreversible a veces se les cura la leucemia, pero continúan con la hipogammaglobulinemia
• Descenso de linfocitos CD4 

• Alteraciones en receptor de célula T 

• Descenso de células NK 

• Alteraciones en células dendríticas 

• Respuesta a antígenos y mitógenos reducida 

Predisposición a infecciones
• Bacterianas: haemophilus y neumococo (importante los encapsulados)
• Micóticas: Cándida, Aspergillus
• Virales: Herpes, CMV
Autoinmunidad
• Autoanticuerpos antieritrocitarios:
o Anemia Hemolítica autoinmune
• Autoanticuerpos antiplaquetarios:
o Trombopenia autoinmune
Criterios diagnósticos
• Linfocitosis absoluta en sangre periférica > 5x109/L con morfología de linfocitos maduros durante al
menos 4 semanas. Si tiene menos se llama linfocitosis clonal, no hay que hacerle nada, a veces no
es nada y a veces avanza a LLC.
• Al menos 30% linfocitos en médula ósea.
• Fenotipo B monoclonal con expresión de CD5 y débil expresión de inmunoglobulinas de superficie.
Estadíos clínicos
¨ Rai

¨ Binet

Pronóstico:
• Mediana de superviviencia global de 10 años.
• Remisiones espontáneas excepcionales en 1% de los casos.
• 3-10% de casos se transforma en linfoma de alto grado (Síndrome de Richter: cuando la LLC se
transforma en linfoma). Asociado a virus Epstein Bar.
• 10% segundas neoplasias: carcinomas de pulmón, piel o tubo digestivo.

3
¿A quién y cuándo tratar?
Observación sin tratamiento:
Ÿ Estadios 0-I de Rai ó A de Binet

Ÿ Asintomáticos

Ÿ Con tiempo de duplicación mayor de 1 año
Iniciar tratamiento si:
• Paciente sintomático: astenia, fiebre, sudoración, pérdida de peso 

• Empeoramiento de anemia o trombopenia 

• Anemia hemolítica o trombopenia autoinmunes 

• Adenopatías voluminosas crecientes 

• Esplenomegalia masiva 

• Linfocitosis progresiva > 150.000 /mm3 ó con tiempo de duplicación <1 año
Tratamientos
• Alquilantes: Clorambucil, Ciclofosfamida 

• Esteroides: actúan, aunque estén en G0
• Análogos de purinas: Fludarabina, Cladribina
• Bendamustina 

• Anticuerpos monoclonales 

– CD20: Rituximab

• Terapia combinada (en <65 años): el que más se usa es el FCR (fludarabina, ciclofosfamida y
rituximab) o Bendamustina + Rituximab
• Ibrutinib: inhibidor de kinasa de Bruton (BTK) v.o. Este fármaco ha revolucionado el tratamiento.
Consigue controlar la enfermedad, se puede utilizar de manera prolongada.
• Trasplante de médula ósea (apenas se usa)
El tratamiento está en continuo cambio.
LEUCEMIA PROLINFOCÍTICA B
Es muy rara y es peor. Hay que tratarlos a todos.
• Predomino en varones (4:1) 

• Hiperleucocitosis > 100.000/mm3 

• > del 55% de los linfocitos son prolinfocitos
– Tamaño mayor, cromatina menos densa, nucleolos 

• Curso progresivo y pronóstico malo 

• Fenotipo: CD20+, Ig de superficie+ de alta densidad, FMC7+, CD23-, CD5+ 

• Alteración cromósomica frecuente 14q+ 

LEUCEMIA PROLINFOCÍTICA T
Responde muy mal al tratamiento. Si se puede hacer TMO, hay que hacerlo. Muy rara.
• Semejante a la prolinfocítica B 

• La ataxia-telangiectasia predispone a ella 

• 2 variantes:

o de células pequeñas

o de células cerebriformes 

• Inmunofenotipo: CD2+, CD3+, CD5+, CD7+, CD4+, CD8-. Tαβ+ Algunos casos son CD8+CD4- 

• Cariotipo: inversión 14 en el 80%. Trisomía 8 en el 50% 

• Curso agresivo: supervivencia de 7 meses, no hay tto específico. Muy mal pronóstico.

4
TRICOLEUCEMIA (Leucemia de células peludas)
• Síndrome linfoproliferativo crónico con expresión a sangre periférica caracterizado por:
o Citopenias: leucopenia.
o Esplenomegalia.
o Infecciones de repetición.
o Infiltración por linfocitos con prolongaciones citoplásmicas a modo de vellosidades,
asemejan a pelos.
• Predomino en varones (4:1) de 40-60 años.
• Mutación de BRAF-1 (EXAMEN) presente en casi todos los casos.
• Es rara, pero responde muy bien al tratamiento.
Tratamiento
• PENTOSTATINA (NIPENT®) 

• 2-CLORODESOXIADENOSINA (CLADRIBINA) 0,1 mg/kg/día x 7 días iv es súper efectivo, se curan
muchísimos pacientes. Se están empezando a usar los inhibidores de BRAF.
• Tasas de respuestas completas del 80% 

• INTERFERÓN 

• Esplenectomía en algunos casos 

• Pronostico excelente.
LEUCEMIA DE LINFOCITOS GRANDES GRANULARES (LGL)
• Proliferación de LGL bien de fenotipo T (LTC) o NK (peor pronóstico).
• Etiología desconocida 

• Edad media 60 años 

• Asociada a fenómenos autoinmunes (artritis reumatoideà Síndrome de Felty)
• Mayor frecuencia de HLA DR4 

Clínica
Asintomáticos, aunque a veces puede ser muy agresiva.
• Linfocitosis y/o adenopatías
o Presencia de linfocitos grandes granulares
• Infecciones intercurrentes

• Fenómenos autoinmunes frecuentes:
o Aplasia de serie roja

o Neutropenia inmune (S. de Felty à LGL asociada a artritis reumatoide)
o Trombopenia
• Hipergammaglobulinemia policlonal
Evolución y pronóstico
Curso variable, supervivencia >10 años. Hay formas asintomáticas y otros sin embargo tienen una
transformación a linfoma de alto grado en el 5% de casos.
Tratamiento
Los que tienen linfocitosis moderada y sin citopenias no precisan tratamiento.
En los agresivos se trata con esteroides, ciclosporina, moabs, aún así tienen mal pronóstico.

5
Tema 13. Anemias Ferropénica, de Trastornos Crónicos y Deficitarias.
INTRODUCCIÓN
Definimos anemia como descenso de la masa eritrocitaria, la cual resulta insuficiente para aportar el
oxígeno necesario a las células. En la práctica clínica se acepta como anemia cifras inferiores a 13g/dL
en varones y 12g/dL en mujeres.
En ciertas circunstancias (ICC, gestación, hipoalbuminemia) puede aparecer una pseudoanemia
dilucional por aumento del volumen plasmático. Por ejemplo, en el embarazo se consideran normales
hasta valores de 11g/dL.
Índices del Hemograma: Hematíes, Hb, HCT, VCM, HCM, CHCM, RDW. Normalmente nos centramos
en hemoglobina, pero en estas clases vamos a aprender lo que significan los demás.
Fisiopatología del Síndrome Anémico

Clínica
La clínica depende fundamentalmente de la RAPIDEZ de la INSTAURACIÓN, además del estado de salud
y edad del paciente.
Síntomas generales:
- Astenia progresiva.
- Palidez de piel y frialdad.
- Calambres en las pantorrillas, sobre todo por la noche y en mujeres (Sd. piernas inquietas,
relacionado con anemia ferropénica). En algunos casos existe claudicación intermitente.
- Cambios de humor, irritabilidad, disminución de la líbido, falta de concentración, memoria…
- Cefalea y acúfenos.
- Palpitaciones, dolor anginoso (angor hemodinámico, casos graves sobre todo), IC, soplo
sistólico funcional en foco pulmonar.
A esta clínica añadimos los síntomas específicos de
cada causa.

Clasificación de las Anemias según Etiopatogenia à

Ø Regenerativas (­reticulocitos).
Ø Arregenerativas (reticulocitos N/¯).

1
Clasificación de las Anemias según Índices Eritrocitarios
Ø Microcíticas (VCM <80fl). Ferropénica, talasemia y algunas anemias de trastornos crónicos
fundamentalmente. Entre las anemias microcíticas también está la intoxicación por plomo que
es muy rara (antes más frecuente porque había tuberías de plomo, ahora prohibidas). En la
imagen que es un frotis se ve una anemia microcítica con un punteado basófilo característico.
Ø Normocíticas (VCM 80-100fl). Cajón de sastre, poco específico.
Ø Macrocíticas (VCM>100 fl). ¯B12, ¯B9 y otras muchas.
Vamos a ver las anemias de trastorno crónico
(fundamentalmente normocíticas) y las
anemias megaloblásticas. Las anemias
megaloblásticas incluyen la anemia por déficit
de vitamina B12 y la anemia por déficit de
ácido fólico.
Algunos síndromes mielodisplásicos, están
dentro de la clasificación de anemias
arregenerativas, y también pertenecen a la
clasificación macrocítica, es decir, los
síndromes mielodisplásicos son
arregenerativos y macrocíticos. Pero a veces,
la anemia refractaria simple, que es un tipo de
síndrome mielodisplásico, puede llegar a ser
microcítica.
Pero básicamente en las anemias microcíticas nos quedamos con la anemia ferropénica, talasemia y
hemoglobinopatías y a veces la anemia de trastorno crónico. La anemia de trastorno crónico también
es arregenerativa así como la anemia por déficit de vitamina B12 y la anemia por déficit de ácido fólico.
Siempre son las mismas entidades aunque las clasificaciones sean distintas.
Hay que hacer diagnóstico diferencial entre estos tipos de anemia (por déficits o anemia de trastorno
crónico) con la anemia ferropénica.
ANEMIA FERROPÉNICA
Alteraciones del Metabolismo del Hierro
El hierro es un elemento esencial para nuestro organismo: forma parte del grupo HEMO de la Hb,
reacciones de intercambio de electrones (metabolismo oxidativo) y catalizador de otras reacciones.
- Un exceso de hierro puede producir toxicidad (hemosiderosis). Un exceso de hierro es
potencialmente muy tóxico, por lo que nunca se encuentra circulando libre, va asociado a
proteínas
- Un defecto de hierro produce disminución de la síntesis de hemoglobina (anemia).
Tenemos unos 3,5g distribuidos en Hb (65%), ferritina (22%), mioglobina (10%), transferrina
(3%)… Controlado por un sistema muy estricto de regulación.
Fuentes de hierro: Ingesta oral y proceso de reciclado de destrucción celular, tanto de
hematíes como de otras células. Los requerimientos de hierro varían en función del estado
fisiológico.
Pérdidas de hierro: Descamación cutánea e intestinal, caída de pelo, recambio ungueal, sudoración,
saliva…

2
Homeostasis del Hierro
1. Absorción. En la dieta consumimos 6-12mg/día, pero solo se absorbe entorno al 5-10%
(1mg/día). Se absorbe en duodeno y yeyuno, fundamentalmente el hierro orgánico (grupo
hemo) y en su forma ferrosa (Fe2+). Cuando ingerimos hierro en forma férrica (Fe3+) actúa la
ferrorreductasa para convertirlo en Fe2+. Sustancias como los ácidos (Vit C, acético, cítrico)
pueden también reducir el hierro y favorecen su absorción.
A parte de la forma del hierro, el organismo interfiere en la absorción directamente en la célula
intestinal gracias a la HEPCIDINA. Sustancia producida por el hígado, que inhibe la absorción.
2. Transporte. La célula intestinal saca el hierro por el canal FERROPORTINA de su membrana
basal y, una vez fuera, la hifaestima la vuelve a oxidar à Fe3+.
En sangre el hierro se transporta en forma TRANSFERRINA-Fe3+; la transferrina es una proteína
también de síntesis hepática que esta regulada por la cantidad de hierro intracelular. No todas
las moléculas de transferrina se encuentran saturadas con hierro à Índice de Saturación de la
Transferrina (IST), cuyos valores normales son 30-35%.
3. Penetración intracelular. Las células tienen un receptor de membrana para transferrina (las
células que más Fe necesitan más receptores tienen), que al detectar la molécula se endocita.
4. Reciclaje del Fe. En MO existe el islote eritroblástico, una estructura de eritroblastos que
rodean un macrófago, que es el encargado de recoger hierro, acumularlo y cederlo.
Prácticamente nada de hierro se destruye.
5. Utilización y reserva de hierro. El hierro se almacena en:
a. Ferritina. Todas las células prácticamente, hepatocitos y macrófagos los que más. El
hepatocito funciona igual que el enterocito con el Fe, tiene un transportador en
membrana basal (DMT-1) y una molécula (CERULOPLASMINA) que es la encargada de
oxidar el hierro para que se una a la transferrina.
b. Mioglobina: músculo.
c. Hemoglobina: sangre.
d. Hemosiderina. Pueden formarse depósitos de hemosiderina en citoplasma, que son
potencialmente más inestables que la ferritina.
e. Citocromos y otras proteínas.
Epidemiología.
Tipo de anemia MÁS FRECUENTE, porque más de 1000 millones de personas tienen algún déficit de
hierro. En España hay una prevalencia en prescolares de 7-12% y en adultos de <1% en varones y 4%
en mujeres.
Fases de Desarrollo
1. Ferropenia prelatente. Disminución de los depósitos de hierro. Ferritina baja, pero con
sideremia y hierro circulante (transferrina e IST respectivamente) normales.
2. Ferropenia latente. Disminución de Fe circulante à ¯ IST, normalmente por debajo del 12%.
3. Eritropoyesis ferropénica (fase de anemia): ¯Hb, microcitosis, hipocromía, ¯HCM, ¯CHCM.
Causas de Anemia Ferropénica
Ø Aumento de las necesidades (fisiológico): crecimiento corporal (infancia/adolescencia),
menstruación, embarazo, lactancia…
Ø Dieta inadecuada.
Ø Malabsorción: Gastrectomía, aclorhidia (como vimos antes los ácidos mejoraban la absorción),
enfermedad celiaca (importantísimo en varones con ferropenia).

3
 Ø Pérdidas por sangrado. La causa más frecuente en adultos en países occidentales es la pérdida
crónica de PEQUEÑAS cantidades de sangre. En el tercer mundo son las parasitosis.
o Digestivo: hernia de hiato, varices esofágicas, AINEs, úlceras, EII, pólipos, divertículos,
hipertrofia de muscosa gástrica, hemorroides, Ca, parasitosis (3º mundo)….
o Respiratorio: Ca, epistaxis, hemosiderosis pulmonar (Sd. Goodpasture),
telangiectasias (enf. de Rendu-Osler).
o Genitourinario: Neoplasias, hipermenorreas, hematuria, hemolisis mecánica.
o Donantes de sangre (actualmente es raro) y pérdidas yatrógenas por análisis de sangre
durante hospitalización (esto es más frecuente de lo que se piensa).
Clínica
Común al resto de anemias: astenia, palidez, frialdad, cefalea, acúfenos, palpitaciones, taquicardia…
Síntomas propios de la falta de hierro:
- Alteraciones tróficas de piel, pelo (no solo se cae, también se encanece) y uñas (frágiles, estrías
longitudinales, aplanamiento, coiloniquia…).
- Disfagia, asociada o no a membranas postcricotiroideas (Sd. Plummer-Vinson). Esto
es rarísimo de ver hoy, porque es reflejo de ferropenia muy crónica y avanzada.
- Pica à Típico la pagofagia (ingerir hierro).
- Alteraciones inmunitarias de la función granulocitaria y linfocitaria à
Susceptibilidad a infecciones y mayor duración de estas. De hecho los pacientes con exceso de
hierro también tienen estos problemas.
Diagnóstico
1. Confirmar que la anemia se asocia a la depleción férrica.
a. Hemograma: ¯Hematíes, ¯Hb, ¯HCM, ¯CHCM, ­RDW (indica anisocitosis).
b. Frotis: Microcitosis e hipocromía.
c. ¯ Reticulocitos (arregenerativa).
d. Trombocitosis (bastante característico) y ­ Hb1aC (Hb glicosilada).
e. Perfil férrico (pedir TODO, porque ferritina es reactante de fase aguda): ¯Sideremia,
­Transferrina, ­Receptor de Transferrina, ­Capacidad de transporte de Fe, ¯IST,
¯Ferritina (si está baja confirma ferropenia, si está alta no descarta) y ¯ Hepcidina. La
hepcidina cuando apareció creo mucha ilusión, pero a nivel de laboratorio es muy
difícil de medir y no se suele pedir.
f. Aspirado medular. No se pide habitualmente, es bastante raro, solo si hay muchas
dudas.
2. Determinar la causa de la pérdida de hierro à Diagnóstico Etiológico:
a. Varones <40a. Si no hay etiología evidente debemos sospechar que es patología
digestiva, habitualmente alta y benigna. Mínimo pediremos 2 veces una SOH. Si sale
positiva o quedan dudas (aunque de negativo el test) se valorará realizar tránsito
esofagogastroduodenal, enema opaco y/o endoscopia digestiva.
b. Mujeres en edad fértil. Si existe evidencia clara de origen ginecológico mandar al
ginecólogo; aún así no está de más determinar SOH y seguir el procedimiento de los
varones en caso de que de positivo.
c. Varones >40a y mujeres post-menopáusicas à Riesgo de lesiones de colon (patología
baja) y buscaremos siempre una neoplasia con una colonoscopia.
Diagnóstico diferencial: Otras anemias microcíticas, como la talasemia y anemias de trastorno crónico.

4
Tratamiento
v Etiológico. Siempre intentamos tratar la causa.
v Sintomático.
o Fe V.O. Sales ferrosas en ayunas con vitamina C. Aunque en la anemia puede curarse
en 6 semanas debe mantenerse durante 6 meses, para restituir los depósitos de
hierro. Hay que advertir a estos pacientes que el Fe oscurece las heces.
OJO. Si a los 7-10 días iniciado el tratamiento ­ cifra de reticulocitos (crisis
reticulocitaria) es que ha surgido efecto, pero hay veces que los pacientes toman
hierro antes de ir al hematólogo à Problema diagnóstico, tenemos una anemia
ferropénica con ­ de reticulocitos.
o Fe IV o IM. En casos de malabsorción, intolerancias.
o Rara vez precisa transfusión.
v Profiláctico. Gestantes (sobre todo 3º trimestre), tras cirugía gástrica, autotransfusiones…
HEMOCROMATOSIS HEREDITARIA
La hemocromatosis es una enfermedad hereditaria, en general, autosómica recesiva que se caracteriza
por un incremento en la absorción intestinal de Fe intestina, la sobrecarga progresiva de los depósitos
en diversos órganos y finalmente disfunción orgánica.
Afecta especialmente al hígado, páncreas, corazón y articulaciones à cirrosis hepática,
hepatocarcinoma, diabetes mellitus, insuficiencia gonadal, miocardiopatía, hiperpigmentación
cutánea y mayor susceptibilidad a infecciones. En nuestro medio es raro, los diagnosticamos antes.
La lesión tisular depende del grado de sobrecarga. Cuanto más Fe haya, mayor afectación de tejido.
Clasificación y Etiología
Estudiamos el gen HFE1, la mutación C282Y explica el 80% de
los casos de esta enfermedad. La hemocromatosis presenta
expresión clínica heterogénea y a la que contribuyen factores
ambientales (Ej. los varones lo sufren más porque acumulan
más hierro). Si es joven HFE2.
Diagnóstico
Hay que hacerlo cuanto antes, para evitar daño tisular.
Sospecha à 2 analísticas separadas mínimos 3 meses que presenten:
- Ferritina > 400µg/L.
- IST > 50%.
Confirmación Genética à Estudio del gen HFE. En caso de sospecha de enfermedad pero el test
geneético salga negativo podemos mandarlos a centros especializados a que estudien otras
mutaciones.
Confirmación acúmulo de Fe à RM Hepática (hierro hepático), Tinción de Perls de MO, RM de otros
órganos como corazón…
Tratamiento
Si comienza en etapas tempranas se iguala la supervivencia con la del resto de la población.
• Flebotomías terapéuticas. Objetivo: Ferritina <300 µg/L en hombres y <200µg/L en mujeres
y/o IST <50%.
• Quelantes de hierro (IV o VO). Se usan menos porque son caros y asocian insuficiencia renal.

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Otras Causas de Sobrecarga Férrica
- Transfusiones repetidas. >10 transfusiones ya son candidatos de quelar hierro.
- Hemodiálisis.
- Porfiria cutánea tarda.
- Hepatitis B o C.
- Alcoholismo.
- Síndrome Dismetabólico.
- Anemias sideroblásicas.
ANEMIAS DE TRASTORNO CRÓNICO o ATC (Normocítica/Microcítica Arregenerativa)
Anemia arregenerativa. Son las anemias asociadas a enfermedades de larga evolución (procesos
crónicos), como PROCESOS INFECCIOSOS CRÓNICOS, conectivopatías y neoplasias, caracterizadas por
la presencia de anemia con sideremia baja (hierro circulante bajo) junto a depósitos de hierro normales
o aumentados. El problema no es que no haya hierro sino que el hierro lo acumulamos en los depósitos
de los macrófagos y no lo liberamos (no sabemos por qué no lo liberamos).
En realidad, cualquier trastorno que ocasione destrucción o daño tisular de varias semanas de
duración, no hace falta que sean muchas semanas, con un par de semanas que dure el trastorno, puede
dar origen a este tipo de anemia. Es la ANEMIA MÁS FRECUENTE DESPUÉS DE LA FERROPÉNICA.
Son sinónimos de anemias de trastorno crónico (ATC): anemia por bloqueo o anemia inflamatoria y
últimamente se le llama anemia por bloqueo medular o anemia por bloqueo de hierro macrofágico.
Tras la anemia ferropénica, es la más frecuente.
Etiología [DE TODO]
• Infecciones crónicasPulmonares (empiema, bronquiectasias, enfisema, tuberculosis…),
endocarditis bacteriana aguda, osteomielitis, pielonefritis e infecciones urogenitales crónicas,
infecciones crónicas por hongos, meningitis, SIDA.
• Procesos inflamatorios crónicos no infecciosos: LES, AR, Fiebre Reumática, Traumatismos
graves, Hipo/Hipertemia graves.
• Neoplasias: Linfomas, Hodgkin y no Hodgkin, Leucemias, Carcinomas, Mieloma múltiple.
• Otros procesos: ICC, DM descompensada, trombosis, TEP descompensado.
Fisiopatología
Durante el proceso inflamatorio o infeccioso se produce la liberación de mediadores, en especial, la
interleucina 1 (IL-1), interferón gamma (IFN-γ) y otras citocinas, que, a su vez, ponen en marcha la
liberación secundaria en cascada de otras citocinas, que interaccionan de forma intrincada
(complicada) en un fenómeno complejo denominado red o complejo de citocinas. Las concentraciones
séricas de estas citoquinas se correlacionan directamente con el grado de anemia.
Cada una de estas sustancias (citoquinas) tienen varias acciones en este caso destaca su influencia
sobre la hematopoyesis:
ð La IL-1 inhibe exclusivamente la eritropoyesis con lo cual a nivel central deja de haber
producción de serie roja.
ð El IFN-γ inhibe la eritropoyesis y también la proliferación de los precursores de la serie mieloide
(mielopoyesis), va a haber pancitopenia.
Con lo cual, todos los procesos crónicos podrían tener anemia y un grado de leucopenia y neutropenia.
Además de estas acciones directas, la IL-1 y el IFN inhibirían parcialmente la producción de
eritropoyetina (Epo) por parte del riñón y bloquearían el efecto de la epo sobre los precursores
eritroides (es casi casi anemia segura).

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Finalmente, a nivel de los macrófagos producen liberación de una proteína que es la lactoferrina que
es un primo hermano de la ferritina. La lactoferrina se une al hierro y es una proteína que posee una
avidez por el hierro superior a la de la transferrina y ferritina, pero que es incapaz de ceder el hierro al
eritroblasto para su función, por lo que queda atrapado en los macrófagos.
Por lo tanto, las CONSECUENCIAS DE ESTO SON:
1- Disminución en la producción de eritrocitos por la médula ósea.
2- Disminución en la producción de Eritropoyetina (EPO) + resistencia a la EPO (si la
hubiera)
3- Acortamiento de la vida media del hematíe.
4- Afectación en la movilización y utilización del hierro.

Cuadro Clínico
El cuadro clínico en las anemias de las enfermedades crónicas es generalmente el DEL PROCESO DE
BASE (puesto que este tipo de anemias está asociada a procesos de larga evolución), la anemia en sí
suele ser asintomática en estos pacientes, se quejarán de la enfermedad de base más que de la anemia
que esta ha originado.
La anemia en sí misma suele ser moderada (8-9g/dl) y NO suele producir manifestaciones clínicas ni
supone un problema real de hipoxia grave. Lo importante no es la cantidad de hemoglobina, si no la
hipoxia tisular.
Existe correlación entre severidad de enfermedad de base y el grado de la anemia, a más gravedad de
la enfermedad de base más grave será la anemia.
Lo fundamental de esta anemia es el DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL, para excluir otras causas de anemia
(especialmente ferropénica), es decir, en el caso de que la causa no sea por la enfermedad de base.
Cuando la anemia es grave (Hb<8g/dL) debe considerarse la existencia de otros factores
contribuyentes (hemólisis, hemorragia y, sobre todo, deficiencia de hierro asociada) a parte de una
simple ATC, por lo que hay que pedir estudios complementarios.
Diagnóstico
Hacer DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL con la anemia ferropénica.
Ø Hemograma
o ¯ Hb. ¯ Hematíes (= que AF).
o VCM N/¯. En la mayoría de las ocasiones la anemia es normocítica y normocrómica.
o HCM y CHCM normales (en la ferropénica bajas).
o RDW normal (aumentado en anemia ferropénica).
Ø Frotis: NORMAL, como mucho escasa anisopoiquilocitosis
Ø ¯ Reticulocitos (anemia arregenerativa) igual que en ferropenia.
Ø Perfil férrico:
o Sideremia normal / baja (hierro circulante) porque está atrapado por macrófagos.
o ¯ TRANSFERRINA. Si tenemos exceso en los tejidos, el hígado deja de fabricar
transferrina (el mejor marcador para distinguirlo de ferropénica).
o ¯Receptor de la transferrina.
o ¯ Capacidad total de transporte de hierro.
o IST N/¯.
o ­/N Ferritina, como reactante de fase aguda.
o ­ Hepcidina (no se suele pedir).

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 Ø Eritropoyetína sérica: Baja para el grado de anemia (si la Hb es de 7 lo fisiológico sería una EPO
aumentada, no en rango normal, por lo que su mantenimiento en los límites normales no es
un dato positivo en este caso).
Ø Niveles elevados de IL-1 e Interferón, y elevación de otros RFA (PCR, fibrinógeno , …)
Anemia de trastorno crónico: hematíes más o menos normales. Hay un
linfocito y un segmentado, el segmentado se ve con refuerzo de la
granulación como si hubiera habido un proceso infeccioso o inflamatorio y
los hematíes están mucho más llenos de hemoglobina comparado con los
de la anemia ferropénica.
Anemia ferropénica: hematíes vacíos, son un círculo muy finito de
hemoglobina.
***NOTA: del diagnóstico ha hecho hincapié sobre todo en la hemoglobina,
el frotis, el hierro circulante, la ferritina. Lo que realmente nos va a marcar
el diagnóstico diferencial entre la anemia ferropénica y la ATC es el
transportador, la transferrina.
En la anemia ferropénica falta hierro y aumenta la transferrina para absorber más hierro en el tubo
digestivo, en la ATC no nos interesa absorber hierro en el tubo digestivo por lo que la transferrina está
baja, ésta es la principal diferencia con la anemia ferropénica. El receptor de la transferrina y la
capacidad total del transporte de hierro también están bajas. El IST (índice de saturación de la
transferrina) está normal o bajo y la hepcidina, que está implicada en el bloqueo de absorción y
liberación del hierro a nivel intestinal está alta, pero hoy por hoy la hepcidina no es una prueba de
rutina.
Si un paciente tiene anemia lo normal es que el riñón responda fabricando mucha eritropoyetina pero
como tienen IL-1 e IF-γ se inhibe la síntesis de epo por lo que esta va a estar baja o por lo menos baja
para el grado de anemia que tiene el paciente. Si midiésemos la IL-1, el IF-γ u otros reactantes de fase
aguda estarían altos (pero esto no se suele medir en el laboratorio).
Lo más importante son los transportadores del hierro y el receptor de transferrina que van a estar
bajos.
Tratamiento
La anemia de los procesos inflamatorios crónicos se corrige al TRATAR Y CONTROLAR LA ENFERMEDAD
DE BASE (si es una infección poner antibiótico, etc).
Las transfusiones de sangre están CONTRAINDICADAS, salvo en casos excepcionales de anemia intensa
(hemoglobina de 6, por ejemplo) ya que cuanto más trasfundamos más hierro aportamos que es
precisamente lo que no nos interesa, cuanto más hierro aporto, más bloqueo y peor será la
recuperación.
La administración de hierro es ineficaz y está contraindicada por lo mismo de antes, se aumenta el
bloqueo de hierro macrofágico y no nos interesa, excepto en aquellos casos en que se demuestre una
ferropenia coexistente.
Se puede intentar EPO subcutánea, a dosis muy altas para que la eritropoyesis responda.
Así que actualmente se sugiere no tratar la anemia leve-moderada en los procesos crónicos. De hecho,
se considera que esta anemia es una RESPUESTA DE ADAPTACIÓN FISIOLÓGICA porque:
- El exceso de hierro ­ proliferación de infección microbiana y células malignas.
- El exceso de hierro aumenta la producción de radicales libres de oxígeno.
- La anemia reduce la viscosidad de la sangre, el trabajo cardiaco y ¯ agregación plaquetaria.

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1. La disminución de la hemoglobina en la mayoría de las APC es leve a moderada (no suelen ser
anemias importantes) y no se afecta la entrega de oxígeno a los tejidos, no hay hipoxia. Por lo
tanto, esta anemia no tiene repercusión clínica y no hace falta tratarla.
2. La anemia es consecuencia de la enfermead subyacente, no es un elemento de pronóstico de dicha
enfermedad. No tiene mejor pronóstico o peor pronóstico la enfermedad subyacente porque haya
o no anemia de trastorno crónico.
3. La anemia es una respuesta de adaptación fisiológica: el organismo se prepara para defenderse
sobre todo de bacterias no está preparado para defenderse de infecciones.
a. El hierro se encuentra en los tejidos.
b. El exceso de hierro aumenta la proliferación de células malignas y favorece la infección
microbiana.
c. El exceso de hierro aumenta la producción de radicales libres de oxígeno (metabolismo
oxidativo).
d. Una anemia moderada reduce la viscosidad de la sangre y el trabajo cardiaco y disminuye
la agregación plaquetaria.
Entonces el organismo se defiende y al no haber hierro ocurre lo contrario, hace la sangre más líquida,
disminuye los radicales libres y le quita comida a los posibles microorganismos que el cuerpo piensa
que son los causantes de esa anemia.
ANEMIAS MEGALOBLÁSTICAS (Macrocítica Arregenerativa)
No es lo mismo anemias megaloblásticas que anemia macrocítica. Megaloblástico es un concepto en
medula ósea (alteración del DNA) y macrocítica en sangre periférica (hematíe de tamaño grande).
Las anemias megaloblásticas se deben a eritropoyesis deficiente por una alteración en la maduración
de los precursores de la serie roja, que presentan una profunda anomalía en la síntesis del DNA.
(Acumulacion en MO de celulas megaloblasticas). Morfológicamente en una médula ósea se observa
asincronismo madurativo entre la maduración del núcleo y la maduración del citoplasma, con
presencia de células de tamaño muy superior al normal en la médula ósea (megaloblastosis).
Podemos tener una anemia macrocítica megaloblástica o una anemia macrocítica por otra causa.
Al haber una alteración del DNA no solo tenemos anemia, sino que también hay alteración de DNA de
todas las líneas hematopoyéticas y puede aparecer (aparte de la anemia) neutropenia, trombopenia,
en general pancitopenia y si no se trata va a conducir a que las células megaloblásticas con alteración
del núcleo (DNA) produzca una muerte intramedular sin llegar a salir a sangre periférica, fenómeno
que se conoce con el nombre de eritropoyesis ineficaz. Tiene una eritropoyesis muy aumentada
porque se intenta dividir pero la eritropoyesis es ineficaz. En médula ósea se ven un montón de
precursores que terminan muriendo antes de salir a sangre periférica. La traducción periférica de estas
anomalías es una anemia macrocítica que puede acompañarse también de leucopenia,
trombocitopenia y pancitopenia dependiendo del grado de severidad.

Médula ósea: muchos precursores Frotis: se ven muy hipersegmentados,

muy grandes, con alteraciones en el y vemos que le pasa algo al núcleo, y
núcleo. como tenemos anemia tenemos de
todo bajo.

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Así pues, el mecanismo fisiopatológico de las anemias megaloblásticas es por tanto doble:
1. Eritropoyesis disminuida / ineficaz
2. Hemolisis intramedular (reticulocitos bajos)
Las principales causas de anemia megaloblástica son el déficit de vitamina B12 y de ácido fólico. Por
tanto, son anemias carenciales, esto déficits pueden producir alteraciones en el DNA.
Las células se acaban destruyendo dentro de la propia médula ósea, lo que incrementa la LDH y la
haptoglobina (es como una hemólisis intramedular pero con reticulocitos bajos porque no es una
verdadera hemólisis vascular).
DÉFICIT de VITAMINA B12
No existe síntesis endógena, sólo se adquiere A TRAVÉS DE LA INGESTA. Las principales fuentes de
vitamina B12 son la carne y los productos lácteos (puede verse en vegetarianos estrictos). Es
relativamente estable a la cocción, no hace falta comer la carne cruda.
Sus depósitos en el organismo, entre 2 y 3 mg, se localizan en el hígado. Las necesidades diarias de
B12 son muy bajas, de entre 2- 5 µg/d, por lo que en el caso hipotético de que cesara la ingestión de
la vitamina los efectos de la carencia se manifestarían al cabo de 4-5 años (porque los depósitos son
de 2-3 mg y duran mucho puesto que las necesidades diarias es mucho menos que eso). Se necesita
muy poco pero a veces cuando falta las consecuencias son graves e irreversibles.
No existen variaciones de las necesidades según edad ni sexo, (en la anemia ferropénica sí que hay
diferencia entre hombres y mujeres y según edad). Esto contrasta con las profundas anomalías que
derivan de su déficit (no es fácil que haya déficit pero si lo hay es grave).
Homeostasis B12
1. Absorción. La cobalamina contenida en los alimentos es liberada en el estómago por digestión
péptica, pero se absorbe en el íleon (no a nivel proximal, como el hierro).
Tiene que unirse a una proteína en el estómago para que pase por el estómago sin degradarse,
esta proteína es el FACTOR INTRÍNSECO (FI) o factor de Castle que se produce en el estómago
(fundus) por las células parietales. Si hay FI se une a la cobalamina o vitamina B12, por el
contrario, si no hay FI toda la vitamina B12 que ingiramos va a ser degradada por enzimas
pancreáticas y no se absorberá en el íleon aunque tengamos una dieta rica en vitamina B12.
Resumiendo, en el duodeno, la cobalamina libre es degradada por las enzimas pancreáticas
(quimotripsina, tripsina y elastasa). Por lo que, para una correcta absorción es necesaria la
presencia de otro compuesto, aportado por el propio organismo, y que se conoce como factor
intrínseco. La unión entre el FI y las cobalamina es muy estable y capaz de resistir la acción de
los procesos intestinales de digestión. Los complejos cobalamina-FI son transportados hasta el
íleon terminal, donde se absorben gracias a receptores específicos.
2. Transporte y Utilización. Una vez absorbida, pasa a la circulación portal, en la sangre se
transporta unida a unas proteínas denominadas
transcobalaminasas, la más importante, la transcobalamina II.
Un problema es el déficit de transcobalamina II en niños.
La cobalamina interviene sólo en dos reacciones bioquímicas:
No saberlas.
• La transformación de metilmalonil- CoA en succinil-CoA
(obtención de energía en ATP).
• La transformación de homocisteína en metionina.
Al final, se consigue la síntesis de DNA, por lo que si no tengo
cobalamina, aumenta la homocisteína y no hay síntesis de DNA
y se verán afectadas todas las células. La metionina estará baja (esto sí que se puede pedir en
las pruebas diagnósticas). (Ni tengo ATP ni tenemos buena síntesis de DNAà graves).

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Etiología del Déficit de B12
- Nutricionales: Vegetarianos estrictos.
- Malabsorción:
o Gástrica: ANEMIA PERNICIOSA, GASTRECTOMÍA,
Ausencia congénita de FI, ingesta de cáusticos.
o Intestinal: Sd. de asa ciega, ENFERMEDAD CELIACA, EII,
linfoma, pancreatitis crónica…
o Otras: Déficit congénito de transcobalaminasas,
interacciones con fármacos (colchicina, neomicina,
MTX), Tabaco (inactivación de B12), EPOC/ICC.
Siempre descartar anemia perniciosa o alteración de la estructura de la
mucosa.
ANEMIA PERNICIOSA
Fue descrita en 1855 por Addison y Biermer. No tenía tratamiento
cuando la descubrieron. La anemia perniciosa puede definirse como la anemia megaloblástica
producida por un déficit de B12 que aparece como consecuencia de atrofia gástrica, la cual, a su vez,
es debida a la presencia de anticuerpos contra el FI o las células parietales. Macroscópicamente,
encontramos en las endoscopias gastritis atrófica que afecta al fundus, con preservación de antro
gástrico. Es una enfermedad autoinmune. Puede acompañarse de otras enfermedades autoinmunes
(tiroiditis, diabetes, vitíligo, lupus…) y tumores. Existe una predisposición genética a sufrir anemia
perniciosa y afecta más a mujeres que a varones.
Clínica:
• Síntomas generales de anemia: astenia progresiva, frialdad de piel, cambios de humor,
cefalea, angor, palpitaciones, ataquicardia, soplo funcional…
El curso de esta enfermedad es muy insidioso, lo que hace que cuando se diagnostica la
anemia sea grave pero tolerada clínicamente (porque se ha instaurado muy lentamente,
de modo que la paciente suele tener buen estado general para el grado de anemia). La
gastritis generalmente suele ser asintomática.
• Síntomas propios del déficit de B12:
o Pancitopenia por hemólisis intramedular.
o Alteraciones digestivas (glositis de Hunter, flatulencia, digestiones pesadas,
diarrea…)
o Alteraciones dérmicas (porque el déficit de B12 altera a todas las células que se
dividen mucho produciendo sequedad y pérdida de elasticidad).
o Ictericia subconjuntival: Hemólisis intramedular.
En casos muy aislados pero muy graves:
o Clínica neurológica (síndrome cordal posterior). Lesiones avanzadas son
irreversibles. Los pacientes tienen alteraciones de la marcha, ampliación de la base
de sustentación, andan a gatas. Alteración de la sensibilidad en las piernas.
o Infrecuentes pero graves las manifestaciones psiquiátricas (locura
megaloblástica). Si tienes una no sueles tener la otra, pero ambas son graves.
Cuando alguien tiene un déficit de vitamina B12 decimos que padece anemia perniciosa pero no está
bien dicho puesto que anemia perniciosa solo hay cuando existe una enfermedad autoinmune
(anticuerpos contra el FI o contra las células parietales) también puede asociarse a otras enfermedades
autoinmunes como hipertiroidismo.

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En concreto, en el caso de anemia perniciosa, la gastritis suele ser asintomática, pero como hemos
dicho antes, puede asociarse a otras enfermedades autoinmunes (vitíligo,…).
Por lo tanto, si no hay cobalamina, no hay síntesis de DNA, no hay metionina que es fundamental para
las bandas de mielina a nivel neurológico, el déficit es lo que nos va a dar esta clínica.
Diagnóstico de Anemia por ¯B12
Ø Hemograma:
o ¯ Hb ¯ Hematíes.
o ­­VCM (Aprox 130).
o ­RDW.
Ø Frotis: Macrocitosis + Hipersegmentación de neutrófilos.
Ø ¯ Reticulocitos (anemia arregenerativa).
Ø Leucopenia y/o trombocitopenia en grados variables.
Ø Perfil férrico. Sin alteraciones o ­ ferritina. ¡OJO! Si se acompaña de ferropenia tendremos un
VCM normal (10% de los pacientes). Tendríamos una anemia normocítica con ¯Fe y ¯B12.
Cuando el volumen es microcítico o macrocítico nos ayuda pero cuando es normocítico puede
ser cualquier cosa y el diagnóstico es más difícil.
Ø Bioquímica:
o ­ Bilirrubina total / ­Bilirrubina no conjugada.
o ­­­­ LDH(hasta 20-30 veces más el límite superior de la normalidad).
o Haptoblobina indetectable.
Ø Otros estudios:
o Rara vez está indicada la realización del aspirado medular.
o Determinación de cobalamina.
o Determinación de anticuerpos antifactor intrínseco y anticélulas parietales
o En última etapa, endoscopia y biopsia gástrica.
Destaca: la hemoglobina baja, el volumen elevado, en el examen en fresco
de la sangre periférica se ven los NEUTRÓFILOS HIPERSEGMENTADOS (se
ven 9 segmentos para un neutrófilo, normalmente hay 5 segmentos). Hay
LEUCOPENIA, TROMBOPENIA, PANCITOPENIA.
En la bioquímica, además de anemia, al haber hemólisis intramedular donde
todo se rompe la bilirrubina va a estar elevada a expensas de la no
conjugada, la LDH también está elevada y es una LDH tan tan alta que puede
estar hasta 20 o 30 veces más alto que el límite superior de la normalidad. La heptoglobina
prácticamente va a ser indetectable como cualquier anemia hemolítica. Otros estudios: pedir déficit
de vitamina B12 (ya tendríamos hecho el estudio de ácido fólico y hierro), es raro el aspirado de médula
ósea, pero si hay que hacer anticuerpos anti-FI o anticuerpos anti-células parietales para diferenciar
una anemia por una gastritis crónica de una anemia perniciosa. Hay que hacer endoscopia y biopsia
gástrica porque muchas veces los pacientes con anemia perniciosa terminan desarrollando
enfermedades tumorales.
TEST DEL SCHILLING (Se usa menos)
Este test se hacía hace muchos años, hoy en día casi
no se hace pero ES PREGUNTA DE MIR. Se usaba para
diagnosticar el déficit de vitamina B 12, ahora se pide
la B12 directamente.
Este test determina si el déficit de B12 es por déficit
de FI o es por un problema en la absorción en la
mucosa.

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 1. Damos Cobalamina marcada. Si en la orina no se está eliminando es que no se ha absorbido la
vitamina B12, la anemia sería por déficit de B12 y, por el contrario, si en la orina se elimina la
vitamina B12 de manera normal es que la absorción fue normal à No hay problema en la
mucosa ileal.
2. Damos Cobalamina + FI. Valoramos igual. Si se recupera à Anemia perniciosa.
3. Damos B12 + Enzimas Pancreáticas. Si se recupera à Insuficiencia Pancreática Exocrina.
4. Damos B12 + Ab. Si se recupera à Sobrecrecimiento bacteriano.
5. Si nada ha funcionado à Daño en muscosa ileal.
Tratamiento ¯B12
La cobalamina debe administrarse siempre POR VÍA INTRAMUSCULAR porque no se absorbe por vía
oral. Salvo que el déficit se deba a una dieta carente, en cuyo caso se puede poner oral.
El tratamiento tiene dos fases:
1. Una fase inicial en la que administramos 4.000-6.000 µg à Una ampolla semanal durante una
semana (dosis de carga) durante las primeras 2 semanas y dejamos un mes de mantenimiento.
2. 2º fase: Mantenimiento (1.000 mg à una ampolla cada mes o cada dos meses).
La crisis reticulocitaria se produce a los 5-7 días desde el inicio del tratamiento, es decir, entre 5-10
días la respuesta es espectacular. Transforma la anemia arregenerativa en una regenerativa.
En la anemia perniciosa, la Vit-B12 intramuscular corrige el déficit, la anemia, la pancitopenia, las
alteraciones a nivel digestivo, alteraciones a nivel de la piel, evita la neuropatía…PERO, no corrige las
alteraciones en los cordones posteriores ni la gastritis atrófica à Si tenemos anticuerpos contra las
células parietales podemos corregir los niveles de vitamina B12 pero los Ac siguen estando ahí igual
que la atrofia gástrica por lo que son necesarios CONTROLES ENDOSCÓPICOS PERIÓDICOS. El 5-10%
desarrollan adenocarcinoma gástrico.
Si existe una alteración ileal corregible, la solución del problema intestinal corregirá el déficit de
cobalamina. Si coexiste ferropenia, debe tratarse también la ferropenia (poner vitamina B12 más
tratamiento con hierro).
DÉFICIT de ÁCIDO FÓLICO (B9)
Prácticamente superponible al déficit de B12 excepto por algunas diferencias. Todo el mundo habla
del ácido fólico aunque no sea una única molécula (existen folatos, metiltetrahidrofolato, etc).
El ácido fólico NO se sintetiza en el organismo, por lo que dependemos del aporte externo para
cubrir las necesidades diarias (igual que la vitamina B12). Se encuentra en vegetales de hoja verde, por
lo tanto, si la dieta es pobre en vegetales frescos o bien las necesidades de folatos del organismo
aumentan, en POCOS MESES puede establecerse folicopenia (en este caso no es como la B12, en este
caso en pocos meses nos quedamos sin
reservas).
Etiología del ¯B9
Las causas principales son la dieta pobre en
vegetales (ancianos, alcoholismo) y la
malabsorción a cualquier nivel.
Todos los METOTREXATES deben estar
acompañados con ácido fólico!!! [EXAMEN]
No se administra ácido fólico y metrotrexato a
la vez (en la misma toma o mismo día) pero si
administramos una semana metrotraxoto hay
que administrar a la siguiente ácido fólico.

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También puede aparecer por aumento de necesidades, como en el embarazo. El ácido fólico interviene
en la síntesis de DNA y por tanto un déficit de ácido fólico en las embarazadas puede provocar la
afectación del cierre del tubo neural en el embrión, por tanto las embarazadas y las lactantes deben
tomar un suplemento de ácido fólico.
Otros aumentos de las necesidades del ácido fólico pueden ser por hipertiroidismo y enfermedades
que cursen con eritropoyesis aumentadas como pacientes que sangren mucho, anemias hemolíticas
crónicas o pacientes dializados (en diálisis).
Metabolismo del Ácido Fólico
Tras su absorción en el duodeno y las primeras porciones
yeyunales (no necesita FI), se transforman en
metiltetrahidrofolatos por las células intestinales y con esta
estructura química pasan al torrente sanguíneo.
La principal acción bioquímica de los folatos es la transferencia
de grupos metilo y formilo. Los folatos intervienen en la
transformación de uridinmonofosfato (UMP) en
timidinmonofosfato (TMP), un nucleótido esencial para la síntesis de DNA. *EN ESTE CASO NO HAY
DEFICIT DE METIONINA.
El ácido fólico transforma el tetrahidrofolato a metiltetrahidofolato con lo cual el déficit de ácido fólico
da problemas en la síntesis del DNA. La metionina está intacta por tanto, las alteraciones de la piel,
pancitopenia, alteraciones en la serie roja, en el tubo digestivo, la descamación va a ser igual que la
vitamina B12 porque tiene que ver con la síntesis de DNA pero no hay afectación de los cordones
posteriores ni clínica neurológica porque la metionina se está produciendo de manera normal.
Sí que puede haber aumento de la homocisteína y por tanto habrá consecuencias trombóticas pero no
neurológicas.
Clínica
Exactamente igual que el ¯B12 EXCEPTO que no va a producir síndrome cordal posterior ni locura
megaloblástica porque no hay déficit de metionina (esas son exclusivas del déficit del B12).
Diagnóstico
Igual que ¯B12, excepto que medimos folatos (en vez de cobalamina) y no vamos a pedir anticuerpos.
Tratamiento
Ácido fólico en dosis de 1-5 mg/día (1 pastilla) por vía oral el tiempo necesario hasta reponer
depósitos. NO ADMINISTRAR NUNCA ÁCIDO FÓLICO HASTA DESCARTAR DÉFICIT DE B12 (sobre todo
en alcoholismo)porque si pongo ácido fólico y hay déficit de B12, la médula empieza a funcionar y
habrá una depleción de B12 que provoca o agrava la neuropatía. Poner los dos juntos ante la duda.
PROFILAXIS: Embarazadas (para evitar déficit del tubo neural), Anemias hemolíticas crónicas (porque
necesitan más B9 para la regeneración de los eritrocitos) e Hiperhomocisteinuria (aún sin anemia, la
vit B9 mejora el estado de la trombofilia).
DÉFICIT de B6
Anemia microcíticas sideroblásticas à Sideroblastos en MO y alteración en la formación de Hb.
Las anemias sideroblásticas pueden ser:
- Congénitas (ligadas al sexo, rarísimas, ¯ALA-sintetasa).
- Adquiridas:
o Anemias refractarias sideroblásticas (SMD).
o Déficit de piridoxina (Vit B6). Frecuente en tratamiento con ISONIAZIDA.

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Tema 14. Anemias Hemolíticas Adquiridas.
Las anemias hemolíticas adquiridas se producen como
consecuencia de agresiones que acontecen después del
nacimiento y que de alguna manera inciden sobre los eritrocitos
circulantes normales, provocando su destrucción prematura.
• Inmunes: La destrucción de los eritrocitos se produce por
acción de inmunoglobulinas o el complemento. Se
caracterizan desde el punto de vista diagnóstico por ser
Coombs directo positivo à Tto esteroideo.
o Autoinmune: por Ac calientes, por Ac fríos y
hemoglobinuria paroxística a frigore.
o Aloanticuerpos: reacción hemolítica del recion
nacido y enfermedad hemolítica del recién nacido
o Inmunomedicamentosa.
• No inmunes: Coombs directo negativo y no tto esteroideo.
o Hiperesplenismo.
o Agentes tóxicos.
o Agentes infecciosos.
o Mecánicas.
o HPN.
SHU y PPT importantes. Sobre todo PPT para el mir y encima hay un fármaco nuevo, que les encanta.

ANEMIAS HEMOLÍTICAS ADQUIRIDAS NO INMUNES

HIPERESPLENISMO
El bazo, además de sus funciones defensivas, produce, controla, almacena y destruye tanto bacterias
como células sanguíneas defectuosas. Controla los glóbulos rojos, determina cuales son anormales,
demasiado viejos o lesionados y los destruye.
Cuando el bazo aumenta de tamaño (esplenomegalia), atrapa y destruye también a hematíes
normales. también a hematíes normales. Aunque la principal manifestación de este fenómeno suele
ser la anemia, no es infrecuente la coexistencia de leucopenia y trombocitopenia, con lo que en
ocasiones puede observarse un cuadro de pancitopenia por hiperesplenismo.
Algunas de las principales causas de hiperesplenismo son las hepatopatías crónicas, los síndromes
mieloproliferativos, los linfomas, infecciones, enfermedades autoinmunes y algunas enfermedades
por almacenamiento. La hemólisis desaparece al tratar el proceso de base. La esplenectomía puede
estar indicada en algunos casos.
AGENTES TÓXICOS
Hemólisis tóxica de origen exógeno
• Fármacos: sulfonamidas, nitrofurantoina, sulfasalacina, salicilatos…
• Paraquat (herbicida).
• Oxígeno inhalado a máxima concentración.
• El agua cuando entra por vía parenteral (choque osmótico).
• Metales pesados: arsénico, plomo.
• Venenos de serpientes y arañas.
• El calor (grandes quemados).

1
Hemolisis tóxica de origen endógeno
• Enfermedad de Wilson: Es una enfermedad hereditaria autosómica recesiva en la cual existe
un déficit congénito de CERULOPLASMINA (lo recordamos del tema anterior, se encargaba de
oxidar el hierro). En consecuencia, se produce un aumento de cobre en plasma, orina y
acumulación en los tejidos Se manifiesta por trastornos neurológicos del movimiento,
cataratas, enfermedades hepáticas y crisis de anemia hemolítica con intensa reticulocitosis.
• Síndrome de Zieve: Caracterizado por hiperlipemia, ictericia y anemia hemolítica asociada a
hepatopatía enólica. Se presenta con episodios de hemolisis aguda con ictericia y dolor
abdominal tras una abundante ingesta de alcohol.
Cuando tenemos una hepatopatía puedes tener una anemia por un mecanismo mixto, desde varices
a problemas esplénicos.
AGENTES INFECCIOSOS
• Bacterias: infecciones graves y septicemias, tanto por gérmenes grampositivos como
gramnegativos, pueden causar hemólisis. Así sucede en septicemias por estreptococos,
neumococos, estafilococos, meningococo, H influenza, salmonella, aspergillus, cólera, shigella,
fiebre tifoidea y Bartonella.
Mecanismos de hemólisis:
o Agresión directa sobre la membrana eritrocitaria.
o Mediante toxinas (hemolisinas): E coli enterotoxígeno, Clostridium. Provocan cuadros
de hemolisis graves, fulminantes.
• Protozoos:
o Plasmodium. Causante del paludismo o malaria. El parásito crece y se multiplica en el
interior del hematíe, lo rompe al salir.
o Babesias: también produce hemólisis por infestación de los hematíes.
o Leishmania: produce hemólisis por hiperactividad del sistema mononuclearfagocítico.
(esplenomegalia +/-componente inmune). En el mir de hace un par de años pusieron
un caso interesante sobre Leishmania: paciente originario de África con fiebre,
anemia…parecía malaria. A la vista de las imágenes, en vez de poner típico frotis de
malaria, pusieron una medula ósea con los monocitos llenos de amastigotes de
leishmania, y en el enunciado decía que venía de África pero que llevaba viviendo en
España varios años y a parte de anemia tenía trombopenia, pancitopenia... Por lo que
al final era una leishmania no una malaria.
Plasmodium y Babesia se ven en frotis de
sangre, con los parásitos dentro. En la
Leishmania vemos un aspirado de MO con
hematíes preservados, sin parásitos, lo
que vemos es un monocito lleno de
parásitos (como larvas de mosca).
• Virus. Los virus raramente
provocan hemólisis, y cuando lo
hacen es de origen inmune. Van a
tener Coombs directo +.

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HEMOGLOBINURIA PAROXÍSTICA NOCTURNA (HPN)
Anemia hemolítica adquirida de la célula madre pluripotencial de la hematopoyesis, que origina una
clona de células que son más susceptibles a la acción lítica de la fracción C3 del complemento. NO es
una proliferación clonal (no es un cáncer), simplemente que todos los clones hijos de esa célula tienen
el defecto, pero no por extra-proliferación, si no por el proceso natural.
La manifestación clínica más frecuente es la anemia hemolítica, pero también cursa con leucopenia y
trombocitopenia. Cuando tengo una pancitopenia es OBLIGADO descartar la HPN.
Fisiopatología de la HPN
El glicosil-fosfatidil-inositol(GPI), es un fosfolípidoque fija proteínas de anclaje a la bicapa lipídica.
Actualmente se sabe que la HPN obedece a una mutación en el gen GPI-A, situado en el cromosoma
X. Como consecuencia de mutaciones adquiridas en dicho gen, existe déficit de GPI y en consecuencia
problemas con la unión de determinadas proteínas a la membrana plasmática. Entre ellas
encontramos los antígenos CD55, CD59,CD58,CD48, CD16, CD14, CD24, el receptor del ácido fólico..
Sus funciones son variadas. El déficit más importante es el CD 55 y el CD 59, proteínas que regulan la
actividad del complemento. En este déficit son más sensibles y se rompen más fácilmente.
OJO: Solo las células clonales van a tener este problema, no lo tienen todos los hematiés. Tenemos un
grupo de células sanas y un grupo de células que son más sensibles al complemento.
Clínica
Dado que el defecto clonal se sitúa en la célula madre hematopoyética, la gravedad del cuadro clínico
no depende solamente de la hemólisis, sino también de la existencia o no de leucopenia,
trombocitopenia y/o fenómenos trombóticos. En ocasiones se manifiesta como aplasia medula (si
están afectadas todas las series). Afecta a ambos sexos por igual y la edad de presentación oscila entre
los 30 y 40 años.
El paciente tipo es el que se levanta por la mañana con una orina de color muy fuerte, que durante el
día se va aclarando, y le sucede unos días sí y otros no. Pero además de esto pueden suceder todo tipo
de clínicas à Enfermedad que si no se piensa no se ve.
La mayoría de las veces encontramos un síndrome hemolítico crónico, de inicio insidioso, con crisis
agudas durante el sueño (u otros desencadenantes como ingesta alcohólica, esfuerzos físicos,
infecciones, menstruación…). Paroxístico porque no es constante y nocturno porque se da
normalmente por la noche.
• La hemólisis y la hemoglobinuria son un fenómeno constante en la HPN, pero en estos
episodios se hace clínicamente más evidente.
• Esta pérdida crónica de hemoglobina por orina, casi siempre termina produciendo ferropenia.
• El 40% de los pacientes presentan fenómenos trombóticos, por afectación de la membrana
plaquetar. La más grave, el síndrome de Budd-Chiari (trombosis del sistema venoso
intrahepático). Lo grave no es tanto la hemólisis si no estos fenómenos trombóticos.
• En otros pacientes predomina la trombocitopenia, causando purpura petequial.
En situaciones de acidosis es mayor la lisis celular.
Diagnóstico
Lo más importante es la sospecha clínica à Sospecha ante toda aplasia y ante toda anemia hemolítica
crónica, sobre todo si se acompaña de leucopenia, trombocitopenia y/o fenómenos trombóticos.
• Puede existir ferropenia asociada.
• ¯ fosfatasa alcalina granulocítica. MIR, está disminuido en LMC y HPN; pero poco relevante
• Test de sacarosa: sensible pero poco específica. Valoramos la hemólisis en presencia de
sacarosa, si se hemolizan antes es sugestivo.

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 • Test de Ham o prueba de hemólisis en medio ácido. Igual que el test de la sacarosa, solo que
en este caso valora el pH. Estas dos pruebas son poco objetivas y no se usan.
• CITOMETRÍA DE FLUJO (lo que se usa hoy)à permite identificar y cuantificar las células HPN.
o En monocitos CD14 y CD55.
o En eritrocitos CD55 y CD59.
o En neutrófilos el CD55 y CD24.
Tratamiento
La mayoría de los pacientes pueden tratarse de forma conservadora con hiperhidratación y soporte
transfusional, con supervivencias >20 años.
- Andrógenos. Pueden usarse cuando predomina la aplasia, inmunosupresores y/o ATG.
- Corticoides cuando predomina la hemólisis.
- Anticoagulación en casos de fenómenos trombóticos.
- ECULIZUMAB. Fármaco que inhibe la activación del complemento. Autorizado para pacientes
con hemólisis importante y necesidad de soporte transfusional.
- Tratamiento Curativo: El único à trasplante alogénico de médula ósea.
Se recomienda suplementar B9 y NO tratar la ferropenia (puede aumentar la hemólisis).
ANEMIAS HEMOLÍTICAS ADQUIRIDAS MECÁNICAS
En estas anemias, además de los datos característicos de anemia hemolítica, en el frotis de sangre
periférica encontraremos hematíes fragmentados (ESQUISTOCITOS). 2 tipos:
• Hemolisis de origen cardiaco y grandes vasos:
o Las alteraciones cardiacas que con mayor frecuencia producen hemólisis mecánica son
las prótesis valvulares y especialmente las prótesis aórticas metálicas.
o Se produce una hemolisis de carácter crónico, que puede consecuentemente originar
ferropenia.
o El tratamiento consiste en corregir la ferropenia y limitar los esfuerzos físicos
• Anemias microangiopáticas: se debe a fragmentación de los hematíes a su paso por pequeños
vasos en los que se han producido microtrombos por agregación plaquetaria, depósito de
fibrina, presencia de células tumorales o alteraciones de la pared del vaso.
o Síndrome hemolítico urémico (SHU).
o Púrpura trombocitopénicaTrombótica (PTT).
o Otras microangiopatías:
§ Hemoglobinuria de la marcha o hemólisis del ejercicio. Autolimitada.
§ HELLP: anemia hemolítica microangiopática, trombocitopenia y hepatopatía.
§ CID, carcinomas.
§ Fármacos como la ciclosporina.
Púrpura Trombótica Tombocitopénica (PTT). IMP
Síndrome con baja incidencia de presentación (3.7/millón/año) que suele afectar a adultos jóvenes,
con predominio del sexo femenino. Aunque la incidencia está infraestimada. Pero es MORTAL sin
tratamiento adecuado inmediato (URGENCIA HEMATOLÓGICA).
Microangiopatía + anemia hemolítica + trombótica + trombocitopénica (porque se consumen con
tanto trombo). Es una microangiopatía trombótica generalizada que afecta al endotelio de arteriola y
capilares de numerosos órganos vitales.
La microangiopatía es producida por el exceso de multímeros de FvW de alto peso molecular. El
consumo de plaquetas secundario es lo que origina la trombocitopenia. Esto es debido en fin último a
la ausencia en plasma de una metaloproteasa, el ADAMST-13 (que escinde normalmente los
multímeros de FvW), por presencia de anticuerpos inhibidores (autoinmune).

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El FvW no lo produce el hígado, lo producen las plaquetas y las propias células endoteliales. Si los
multímeros de fvw son muy grandes (­PM) e inmunógenos à comienzan a agregarse a las plaquetas,
aunque no haya un daño endotelial à Oclusión de la luz.
CLÍNICA à Pentada: anemia hemolítica microangiopática + trombocitopenia + fiebre + síntomas
neurológicos + insuficiencia renal Imprescindible el frotis de sangre periférica con presencia de
esquistocitos.
TRATAMIENTO [IMP]:
- Plasmaféresis.
- Inmunosupresores (Corticoides).
- CAPLACIZUMAB. Ac anti-FvW à Inhibición de la interacción entre FvW y plaquetas. Disminuye
el tiempo de respuesta plaquetaria, la mortalidad, eventos tromboembólicos, la recurrencia
de recaídas, número de plasmaféresis, número de días en uci y de hospitalización.
Está CONTRAINDICADA la transfusión de plaquetas. El paciente tiene trombopenia, pero si le damos
plaquetas “alimentamos” la enfermedad.
Síndrome Hemolítico Urémico Típico (SHU) (90-95%) IMP
Enfermedad grave propia de la edad infantil. Se produce por una anemia microangiopática de
predominio en el riñón.
En más del 75% de los casos aparece después de una infección por E. coli serotipo O157:H7, productor
de enterotoxina, que conlleva la producción de microtrombosy obstrucción de las arteriolas. Se
adquiere por consumo de carne contaminada y poco cocinada.
CLÍNICA à Triada: anemia hemolítica microangiopática + trombocitopenia + insuficiencia renal.
También puede haber fiebre, clínica neurológica, digestiva… aunque no siempre.
El síndrome cursa típicamente con cuatro fases:
1. Pródromos: 90% casos la clínica es gastrointestinal.
2. Intervalo libre: 4-15d.
3. Fase aguda: anemia hemolítica microangiopática e insuficiencia renal.
4. Fase crónica: anemia progresiva e insuficiencia renal rápidamente progresiva hasta anuria.
Diagnóstico: anemia hemolítica, con insuficiencia renal e imprescindible frotis de sangre periférica en
el que se observan esquistocitos.
TRATAMIENTO à Hidratación, control de equilibrio acido base, y soporte transfusional. Hacer
plasmaféresis de entrada en SHU no está indicada porque no hay Ac ni multímeros ni tengo que aportar
ADAMS13 sano.
Pronóstico à La mortalidad oscila entre el 2-5%. Pero podemos encontrar secuelas:
- 5% de los pacientes desarrollan insuficiencia renal crónica.
- 30-50% de los pacientes tienen HTA, proteinuria e insuficiencia renal leve-moderada.
- No siempre recuperan la función renal y tienen que mantenerse con diálisis.
Síndrome hemolítico urémico atípico (SHUa; 5-10%):
No tiene nada que ver con bacterias, es genético à Mutaciones que codifican proteínas del
complemento à Tratamiento ECULIZUMAB (Ac frente a Complemento; no confundir con el
Caplazizumab).

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 ANEMIAS HEMOLÍTICAS ADQUIRIDAS INMUNES
Se deben a la destrucción de los eritrocitos por acción de componentes plasmáticos relacionados con
el sistema inmune, como son las inmunoglobulinas, el complemento o los medicamentos
inmunógenos. Se caracterizan desde el punto de vista diagnóstico por presentar Coombs directo
positivo.
ANEMIA HEMOLÍTICA AUTOINMUNE (AHAI)
En la AHAI la hemolisis se produce por presencia de autoanticuerpos dirigidos contra los antígenos
eritrocitarios de los propios hematíes. Dichos autoanticuerpos pueden aparecer en el seno de
enfermedades autoinmunes, sindromes linfoproliferativos, carcinomas, gestación, ovarios
poliquÍsticos, virus… pero en un 50% de los casos aparecen espontáneamente, es decir, AHAI
idiopática.
Otra característica de los autoanticuerpos es la temperatura a la que son activos, lo que nos sirve para
diferenciar 3 tipos de anemia hemolítica:
• Autoanticuerpos calientes son activos a temperatura de 37ºC y de naturaleza IgG. Se unen a
la membrana de los hematíes (opsonización), posteriormente los macrófagos del bazo
reconocen la fracción FC de las IgGs y destruyen a los hematíes opsonizados. Por tanto,
hemolisis extravascular en el bazo por macrófagos, mediados por la opsonización.
Es la forma más frecuente, el 75% de los casos, y es la denominada anemia hemolítica por
autoanticuerpos calientes.
• Los autoanticuerpos fríos o crioaglutininas, son activos a temperaturas entre 0-20ºC y suelen
ser de naturaleza IgM. Fijan complemento, por lo que la hemolisis es intravascular, no en el
bazo.
• Los autoanticuerpos bifásicos (o hemolisina bifásica de Donath-Landsteiner) se fijan a la
membrana eritrocitariaa bajas temperaturas, pero provocan hemólisis a temperatura
corporal. Esta enfermedad se denominó hemoglobinuria paroxística a frigore. Rarísimo.
AHAI por autoanticuerpos calientes
Clínica: variable, dependiendo del grado de hemólisis, la capacidad de respuesta medular y del
procesamiento de los productos de degradación.
Diagnóstico:
• Signos generales de toda anemia hemolítica: ¯Hb, ­LDH, ¯ Reticulocitos, ­Bilirrubina Total, ¯
Haptoglobina.
• Frotis: policromasia y esferocitos
• Coombs directo positivo, para IgG.
Tratamiento:
• Corticoides: son el tratamiento de elección en la AHAI.
o La dosis inicial es prednisona1-2mg/Kg/d hasta que la hemoglobina alcance cifras
>10g/dl.
o Después la dosis puede reducirse progresivamente (510mg/semhasta alcanzar la
mínima dosis para mantener un estado de remisión / si es posible retirarlos.
• Otros inmunosupresores: azatioprima, ciclosporina, rituximab.
• Transfusión. Todos los concentrados de hematíes van a ser incompatibles, por lo que solo hay
que transfundir en caso de gravedad, y siempre los CH menos incompatibles.
• Esplenectomía. Valorar en pacientes con dependencia a prednisona (corticodependientes).

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AHAI por autoanticuerpos fríos
Suelen ser de naturaleza IgM y provocan hemólisis a una temperatura entre 0-25ºC à Hemolisis
intravascular en zonas acras.
Suele relacionarse con virus y con M. pneumoniae. Las formas idiopáticas ocurren con mayor
frecuencia en personas de edad avanzada sin que exista predominio de sexo.
Clínica:
• Forma aguda: propia de niños o adultos jóvenes, desencadenada por infecciones
• Forma crónica: anemia moderada por largos periodos de tiempo. Las crioaglutininasproducen
hemólisis al pasar por zonas acrascomo manos, pies, nariz, orejas o cuando los pacienesde
exponen a bajas temperaturas.
Diagnóstico:
• Signos generales de toda anemia hemolítica: Hbbaja, LDH elevada, reticulocitos altos, BiliT
elevada, haptoglobinabaja…
• Frotis: aglutinación.
• Coombs directo positivo para C3d.
Tratamiento:
• Los casos de anemia hemolítica aguda asociada a infecciones, aunque graves, son
autolimitados.
• Evitar las transfusiones.
• Los corticoides pueden ayudar, pero no son igual de efectivos que en la AHAI por anticuerpos
calientes. Tampoco es útil la esplenectomía, ya que la hemólisis no es esplénica.
• Se debe mantener al paciente en un ambiente cálido y evitar exposiciones al frio.
• El tratamiento con rituximab ha demostrado ser eficaz. Puede ensayarse plasmaféresis.
Hemoglobinuria paroxística a frigore
La hemoglobinuria a frigore es un síndrome hemolítico agudo y grave, desencadenado por una
hemolisisna bifásica.
Clásicamente se asoció a la sífilis terciaria y se veía más.. En la actualidad puede verse en niños después
de infecciones víricas.
El autoanticuerpo suele ser de naturaleza IgG, se une a los hematíes a bajas temperaturas, pero
produce hemólisis a temperatura de 37ºC. bajas temperaturas, pero produce hemólisis a temperatura
de 37ºC.
Clínica: cuadro agudo tras exposición al frio de fiebre, dolor abdominal, coluria por hemoglobinuria,
cefalea…
Diagnóstico: anemia hemolítica con coombs directo Negativo. El diagnóstico se realiza detectando la
hemolisina bifásica.
Tratamiento:
• Normalmente son cuadros autolimitados, se resuelven al mejorar la viriasis. En casos
asociados a sífilis habría que tratar la sífilis
• La corticoterapia no es útil.
• Puede ensayarse plasmaféresis.

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 La profesora ha dicho que este
ANEMIAS HEMOLÍTICAS POR ALOANTICUERPOS apartado, aunque pertenezca a esta
clase, se va a dar en otra más adelante.
Reacciones hemolíticas post-transfusionales Y ha dejado estás dos diapositivas.
Toda transfusión entraña riesgo.
Las reacciones hemolíticas post-transfusionales están producidas por anticuerpos del receptor
dirigidos contra la membrana eritrocitaria de los hematíes de un donante no compatible.
Los anticuerpos pueden ser naturales (grupo ABO) o inmunes (Rh, Kelly otros).
Hemolisis post-transfusional inmediata:
• Es la complicación más grave que puede ocurrir tras una transfusión
• Se produce por aloanticuerpos naturales, prácticamente siempre por incompatibilidad del
grupo ABO.
• Cursa con hemolisis aguda masiva, insuficiencia renal aguda, shock, CID y muerte.
• El tratamiento consiste en interrumpir la transfusión, fluidoterapia, diuréticos, diálisis ,
corregir la coagulopatía, …
• La mayoría de las transfusiones fatales se deben a errores administrativos
Hemolisis post-transfusional retardada:
• Se produce en individuos inmunizados en una transfusión previa, cuando se someten a una
nueva transfusión.
• El título de aloanticuerpos en estos pacientes es tan bajo que no se detectan en las pruebas
de compatibilidad pre-transfusionales habituales.
• Tras la transfusión el receptor reconoce el antígeno presente en la membrana de los hematíes
transfundidos, y al título de aloanticuerpo aumenta rápidamente y lisis de estos hematíes
transfundidos tras 4-10 después de la transfusión
• La hemólisis suele ser leve
Enfermedad hemolítica del recién nacido (EHRN)
Está producida por aloanticuerpos maternos dirigidos contra los antígenos presentes en la membrana
eritrocitaria fetal, por incompatibilidad feto-materna.
Para que la madre desarrolle estos aloanticuerpos debe haber sido previamente inmunizada, en
transfusión previa o gestación previa (aloanticuerpos inmunes).
La AHRN por incompatibilidad ABO también es posible, y frecuente. Puede aparecer en el primer
embarazo. Suele ser menos grave que la producida por aloanticuerpos inmunes.
Los aloanticuerposant-D (anti-Rh), son los más conocidos como causante de EHRN, pero no son los
únicos: anti-E y anti-Kelltambién pueden provocar EHRN. El tratamiento preventivo pretende evitar la
aloinmunizaciónanti-D en embarazadas Rh Neg, con
El tratamiento preventivo pretende evitar la aloinmunizaciónanti-D en embarazadas Rh Neg, con
administración de 300ug de Inmunoglobulina anti-D en la sem28 y tras cualquier proceso fetal invasivo
(amniocentesis, cordocentésisy tras parto).
Cuando la madre ya está inmunizada, debe recurrirse al tratamiento “paliataivo:”
• La intensa anemia que ocurre en el feto provoca insuficiencia cardíaca con anasarca e
hipoproteinemia (hidropesía fetal) y, en algunos casos, muerte fetal intrauterina.
• Si la afección no es tan grave y el feto llega a nacer, la bilirrubina producida por la hemólisis
no es capaz de ser metabolizada por el hígado inmaduro del recién nacido, y si Cuando la
bilirrubina indirecta sobrepasa ciertos valores se fija a los núcleos cerebrales y causa un
proceso neurológico grave denominado kernicterus.

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 • En todas las embarazadas se busca durante el embarazo la presencia de aloanticuerposcontra
hematíes fetales (coombs indirecto)
• Si está inmunizada, la administración de inmunoglobulinas ha demostrado que puede
disminuir el título de aloanticuerpos.
• Por otro lado, vigilancia estrecha del feto, y en caso de anemia hemolítica, podría realizarse
transfusión intrauterina durante la gestación, fototerapia y/o exaguinotransfusióntras parto.
• El diagnóstico de EHRN se hace con el coombs directo, y la identificación del aloanticuerpoque
le ha pasado al feto desde la madre con el coombs indirecto.

ANEMIA HEMOLÍTICA INMNOMEDICAMENTOSA

Es una causa poco frecuente de anemia hemolítica Pero se ha relacionado con medicamentos de uso
frecuente, como la penicilina, AAS, paracetamol y la α-metildopa.
Puede ser confundida con la AHAI porque el coombs directo es positivo.
Un fármaco puede producir reacción hemolítica por medio de tres mecanismos:
• Mecanismo hapteno: el fármaco se une a la membrana de los hematíes. Se producen
aloanticuerposdirigidos contra el fármaco, que finalmente lisan los hematíes a los que están
unidos. Así actúan los Anticuerpos antipenicilina.
• Mecanismo neoantígeno: el fármaco se une a alguna proteína de la membrana eritrocitaria,
de modo que se forman anticuerpos contra el complejo. No se formarían anticuerpos contra
las proteínas eritrocitariassolas ni contra el fármaco solo. Así actúan el paracetamol, AAS,
quinina o la rifampicina. Es la forma mas grave , porque se produce activación del
complemento y hemolisis aguda intravascularincluso a dosis bajas del fármaco. El tratamiento
se basa en soporte y retirar el fármaco y no volverlo a administrar.
• Mecanismo autoinmune: el fármaco actúa
directamente sobre el sistema inmune,
provocando anticuerpos dirigidos contra la
membrana eritrocitaria, pero sin unirse a ella.
El mecanismo íntimo por el que el fármaco y
el sistema inmune interactúan se desconoce.
Los aloanticuerpostienen especificidad anti-D.
Así actúa la α-metildopa.
o 10-20% de los pacientes que reciben
dicho fármaco presentan una prueba
de la antiglobulinadirecta positiva,
pero sólo el 0,5-1% desarrollan una
anemia hemolítica.
Básicamente hay que tener en cuenta que si el
paciente ha recibido un tratamiento con un fármaco
recientemente y debuta con una anemia hemolítica
hay que SOSPECHAR que puedar ser esta la causa.

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Tema 15. Anemias Hemolíticas Congénitas I.
Clasificación Etiopatogénica de las Anemias Hemolíticas (hemólisis)
1. Clasificación etiológica:
• Corpusculares
o Alteraciones de la membrana
o Alteraciones enzimáticas
o Alteraciones de la hemoglobina
• Extracorpusculares
o Agentes tóxicos
o Agentes infecciosos
o Mecánicas
o Inmunes
• Hiperesplenismo
2. Clasificación fisiopatológica desde el punto de vista del lugar donde se produce la hemólisis:
• Intravasculares
• Extravasculares
3. Clasificación genética:
• Congénitas
o Alteraciones de membrana.
o Alteraciones enzimáticas.
o Alteraciones de hemoglobina.
• Adquiridas
o Agentes tóxicos
o Agentes infecciosos
o Mecánicas
o Inmunes
o Hiperesplenismo
En medicina interna se utiliza mucho la clasificación fisiopatológica porque es muy fácil de identificar según como sea
la orina, pero no ayuda mucho en el diagnóstico del tipo de anemia hemolítica. Orina roja o colúrica suele indicar anemia
extravascular. Un caso de anemia intravascular muy intensa también puede producir orina colúrica, pero es muy poco
frecuente.
ANEMIAS CONGÉNITAS / CORPUSCULARES
Alteraciones de la membrana Alteraciones enzimáticas
• Esferocitosis • Déficit de glucosa-6-fosfato
• Eliptocitosis deshidrogenasa
• Trastornos de la permeabilidad iónica • Déficit de piruvato kinasa
o Xerocitosis • Otras enzimopatías.
o Hidrocitosis
Alteraciones de la hemoglobina
• Beta talasemia
• Alfa talasemia
• Drepanocitosis
Clínica de las Anemias Hemolíticas
Desde que salen de la médula ósea hasta que son eliminados por el sistema mononuclear fagocítico, los
eritrocitos viven 120 días. La hemólisis es la disminución de la supervivencia eritrocitaria en la circulación.
Signos
- Hiperbilirrubinemia e Ictericia
- Aumento de LDH
- Disminución de haptoglobina
- Incremento de la eritropoyesis medular con reticulocitosis

1
Dependiendo de la intensidad de la anemia, es posible que la clínica sea más o menos grave. Si la intensidad
no es muy importante, la hemólisis puede estar compensada (se produce la misma cantidad que se pierde).
Para conseguir esta compensación, la médula es capaz de aumentar entre 6 y 8 veces la producción de
eritrocitos (hemólisis compensada).
La clínica también dependerá de si la hemólisis es aguda o crónica. Cuando es crónica es más fácilmente
compensable.
La anamnesis y la exploración física, son fundamentales a la hora de realizar un correcto diagnóstico.
Debemos tener en cuenta la edad del paciente, la edad de aparición de la hemólisis, los antecedentes
familiares, su origen étnico y otros factores desencadenantes de anemia como el fabismo o el uso de algunos
fármacos
Analítica: Veremos los siguientes datos específicos de hemólisis
• Hemograma
o Hematíes bajos
o Hemoglobina baja
o VCM elevado por presencia de reticulocitos
• Frotis de sangre periférica: policromasia (hematíes más grandes y azules) + alteraciones específicas
• Reticulocitos elevados (anemia regenerativa)
• Bioquímica
o Bilirrubina total elevada / elevación de la bilirrubina no conjugada
o LDH (enzima lactato deshidrogenasa) elevada
o Haptoglobina indetectable. La haptoglobina es una proteína plasmática que se une con mucha
afinidad a la hemoglobina libre formando el complejo haptoglobina-hemoglobina que disminuye
su actividad oxidativa. Cuando existe hemólisis intravascular (los glóbulos rojos se destruyen
dentro de los vasos sanguíneos), hay un aumento de la hemoglobina libre, por lo que se
disminuye la concentración de haptoglobina en sangre por aumento de la unión haptoglobina-
hemoglobina.
Nivel Clínico de las Anemias Hemolíticas Congénitas
Las anemias hemolíticas congénitas son las mismas que las corpusculares, se deben en su mayoría a un
defecto intrínseco del glóbulo rojo que lo lleva a una destrucción temprana. Dentro de estas tenemos las
alteraciones de membrana, alteraciones enzimáticas y alteraciones de la hemoglobina.
Los datos clínicos que son más específicos de estas anemias son los siguientes:
• Un dato de exploración física constante en la anemia hemolítica congénita es la esplenomegalia, por
un aumento de la hematopoyesis extramedular, y el hipogonadismo.
• En casos de hemólisis congénita grave, generalmente de inicio neonatal, a todas las manifestaciones
anteriores se le asocian trastornos del desarrollo óseo y alteraciones radiológicas características,
principalmente en el cráneo (cráneo en cepillo: b-talasemia mayor).
• Otras : también puede aparecer hipogonadismo.

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 ANEMIAS HEMOLÍTICAS CONGÉNITAS POR ALTERACIONES EN LA MEMBRANA
La membrana de los hematíes es una bicapa lipídica que tiene debajo una red de proteínas. Cuando hay
mutaciones en los genes que codifican estas proteínas, los hematíes pierden su forma cóncava.
ESFEROCITOSIS HEREDITARIA
La esferocitosis es la anemia hemolítica crónica de origen congénito más frecuente en los países
desarrollados. Recuerdo: La anemia más frecuente del mundo es la ferropénica (por pérdida crónica en los
desarrollados y por parásitos en los subdesarrollados).
Tiene un incidencia: altísima, + frec en norte de Europa: de 1/3000 nacimientos en el norte de Europa y
1/2000 nacimientos en el litoral mediterráneo.
Existen dos formas:
• Esferocitosis hereditaria típica: 80%
o Autosómica dominante
o Cursa con hemólisis leve y crónica.
• Esferocitosis hereditaria atípica: 20%
o Autosómica recesiva
o Cursa con anemia hemolítica intensa.
Etiopatogenia: Mutaciones en los genes que codifican las proteínas de anclaje de la membrana.
• Esferocitosis hereditaria típica
o Defectos de banda 3.
o Déficit de palidina (banda 4.2).
o Déficit de ankirina: lo más frecuente.
o Déficit de espectrina: lo más grave.
• Esferocitos hereditaria atípica
o Déficit de espectrina.
o Déficit de ankirina

Hay muchas mutaciones distintas, pero no son importantes, muchas veces no se buscan estas mutaciones.
La consecuencia de cualquiera de estos defectos proteicos es una alteración morfológica por la que los
hematíes en vez de ser cóncavos son esféricos.
Además tienen distinta capacidad de deformarse y alteraciones en la permeabilidad iónica. Los eritrocitos
esféricos tienen menor elasticidad y son osmóticamente más frágiles à Cuando llegan al bazo se rompen
más fácilmente.
Clínica
Ictericia, Anemia con reticulocitos, Esplenomegalia… La clínica puede ser de intensidad variable:
Ø Cuadros prácticamente asintomáticos. La hemólisis está muy compensada, casi sin producir clínica.
Muchos adultos terminan con litiasis biliar aumento de bilirrubina. Suponen el 80% de los casos
(esferocitosis típica).
Ø Cuadros de anemia hemolítica grave, muy dependiente de transfusiones, con gran esplenomegalia y
alteraciones del desarrollo pondoestatural. El 20% de los casos (esferocitosis atípica)
Ø Cuadros de crisis aplásica por parvovirus B19 (el B19 suele producir aplasia solo de serie roja, pero
en P con esferocitosis produce pancitopenia à Hipoplasia). Se resuelve espontáneamente pasados
15 días sin necesidad de tratamiento. En niños con este tipo de aplasias habría que hacerle estudio
de esferocitosis.

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Diagnóstico
• Hemograma: ¯ Hematíes, ¯ Hb, VCM N/¯, ­ CHCM (los eritrocitos están muy llenos de Hb).
• Bioquímica: ­Bilirrubina total e indirecta, ­LDH, ­Reticulocitos, ¯Haptoglobina.
• Frotis: ESFEROCITOS.
• Test de resistencia o fragilidad osmótica*: Prueba objetiva de la esferocitosis para dar un diagnóstico
seguro (ya que no siempre que hay esferocitos se tiene esferocitosis, con este test tendremos la
certeza).
Procedimiento (parecido al test de Ham de la HPN o de la sacarosa): Cogemos una muestra del
paciente y una del control. Vamos sometiendo los hematíes a distintos medios hipotónicos. El
paciente con esferocitosis presenta una hemólisis temprana y se corrige al añadir glucosa.
La prueba, al igual que el test de Ham o de la sacarosa, no es especialmente objetiva, nos gustaría
tener una mejor, pero si que es verdad que un paciente que presenta
esferocitos + hepatomegalia + alteraciones analíticas + test de fragilidad
osmótica es un diagnóstico bastante fiable (todo junto).
Pierden el punto blanco central que es la depresión típica del hematíe. En frotis à

Repaso:

- Anemia Ferropénica: Todos los índices bajos menos RDW.

- Déficit de B12, B9 o trastorno crónico. HCM y CHCM normales.
- Esferocitosis. CHCM elevada.

Tratamiento
Ø En los casos de anemia hemolítica importante el tratamiento de elección es la esplenectomía, porque
como los hematíes se rompen en el bazo, si extirpamos el bazo conseguiremos que se rompan menos
porque no tienen donde romperse. La esplenectomía disminuye la hemólisis pero no se elimina el
defecto genético. Tras esplenectomía hay que realizar profilaxis infecciosa de bacterias
encapsuladas, vacunas de neumococo, gripe…
Ø Dada la elevada frecuencia de litiasis biliar, conviene descartar esto con una ecografía. En caso de
que proceda, sobre todo en pacientes adultos, se aprovechará la misma intervención quirúrgica de
la esplenectomía para hacer una colecistectomía preventiva.
Ø En los casos asintomáticos desde el punto de vista de la anemia, hay que vigilar la litiasis. Será
recomendable el tratamiento con ácido fólico a intervalos de 6 meses, para que tengan una correcta
respuesta eritroide y haya capacidad de regenerarlos.
ELIPTOCITOSIS CONGÉNITA
Otra membranopatía en la que el hematíe adquiere una forma ovalada (“bastones”) en vez de cóncava. Se
transmite de forma autosómica dominante.
Etiología
• Déficit de la espectrina (causa más frecuente: 60%).
• Déficit proteína 4,1.
• Déficit de glucoproteína C.
Clínica: muy similar a la esferocitosis. Anemia con aumento de LDH, de bilirrubina etc.
Ø Eliptocitosis común asintomática (87% de los casos). Eliptocitosis sin hemólisis.
Ø Eliptocitosis congénita asociada a anemia hemolítica crónica leve (12% de los casos).
Ø Formas clínicas con hemólisis grave (1%). Menos porcentaje que la esferocitosis, que presentaba un
20% de formas graves.

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Diagnóstico
Igual que la esferocitosis todo, pero con la diferencia de la morfología en el frotis. Además no tenemos ningún
test objetivo como el de la esferocitosis à Diagnóstico MORFOLÓGICO y asociación familiar.
Tratamiento Igual que la Esferocitosis
Ø Esplenectomía: es el único tratamiento eficaz en los casos de hemólisis o en caso de clínica derivada
del efecto mecánico de la esplenomegalia.
Ø Vigilar la litiasis.
Ø Tratamiento suplementario con ácido fólico y hierro.
Igual que antes, en las formas leves suplementamos con B9 y Fe y vigilamos las litiasis y en las formas graves
(solo 1%) valoramos esplenectomía +/- colecistectomía.
ESTOMATOCITOSIS
Tipo de anemia muy raro. Se dan alteraciones en la permeabilidad iónicas. La alteración en
las proteínas del esqueleto de la membrana provoca en los hematíes: mayor permeabilidad
al Na y K (­ susceptible de deshidratarse y de secarse) y forma de estomatocito (como una
boca en el centro).
No hay un test objetivo para el diagnóstico.
Funcionalmente tienen mayor susceptibilidad a la hemólisis, pero de dos formas distintas:
• Hidrocitosis congénita: clínicamente es superponible a otras anemias hemolíticas congénitas de
carácter crónico. Se hace un diagnóstico morfológico al observar estomatocitos en la sangre
periférica: como con forma de 8. Pero los estomatocitos no son patognomónicos, pueden aparecer
en otras enfermedades.
• Xerocitosis congénita: hemólisis por deshidratación. ­­­CHCM y ­­­reticulocitos.

Anemias Hemolíticas Congénitas por Alteraciones Enzimáticas

Hasta la actualidad se han descrito deficiencias congénitas de prácticamente todas las enzimas del
metabolismo eritrocitario. Nosotros vamos a ver dos: déficit de G6PD y el déficit de piruvato kinasa.
DEFICIT DE GLUCOSA-6-FOSFATO DESHIDROGENASA (G6PD) “fabismo”
• Enzimopatía más frecuente y mejor estudiada.
• Predominio en raza negra, asiática y área mediterránea.
• Herencia LIGADA AL SEXO: los hombre la padecen (hemicigóticos (Xx Y) y las mujeres son
portadoras heterocigotas (Xx Xn) (no suelen tener crisis hemolíticas).
• La G6PD cataliza la primera reacción de la vía de las pentosas-fosfato. La función de esta vía
es proteger al hematíe frente a agentes oxidantes.
Clínica
Cursa en CRISIS à El paciente permanece asintomático hasta que entra en contacto con sustancias oxidantes.
Cuando hay contacto se desencadenan una crisis hemolítica intensa de aparición brusca pocas horas después
(24-48 h) de la ingestión de ciertos medicamentos o habas (fabismo) en el área mediterránea. La
recuperación se inicia espontáneamente a los 2-4 días.
Ø Clínica de anemia: astenia, cefalea, palpitaciones, frialdad de piel, fiebre…
Ø Clínica hemolítica: ­Bilirrubina (a expensas de la indirecta à ictericia), ­LDH, ­Reticulocitos,
¯Haptoglobina.
Ø HEMÓLISIS INTRAVASCULAR con hiperbilirrubinemia llegando a insuficiencia renal aguda en
ocasiones. OJO, cuando la hemolisis de produce en sangre la Hb llega al riñón à hemoglobinuria y
daño en el riñón.

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Causas
1. Habas (en clima mediterráneo): tienen unas agliconas que son tóxicas para pacientes con déficit de
G6PD porque tienen alto poder oxidante (no es por la vitaminaK OJO). NO EN TODAS LAS INGESTAS
HAY CRISIS LO QUE COMPLICA AÚN MÁS EL DIAGNÓSTICO.
2. Fármacos:
○ Acción intensa: Timpetoprim, Sulfametoxazol, Primaquina, Nitrofurantoina,
VitK, Colchicina, Estreptomicina.
○ Acción moderada: AAS, cloroquina, VitC, Cloranfenicol, Isoniazida, L-DOPA.
3. Infecciones: en especial la neumonía bacteriana.
4. Hepatitis aguda.
5. Trastornos metabólicos que suponen acidez: insuficiencia renal, cetoacidosis diabética.
Actualmente la primera causa son los fármacos, porque ha decaído el consumo de habas.
Diagnóstico
Sospecha clínica ante toda crisis de hemólisis aguda. Muy importante la anamnesis y el antecedente de
ingesta de habas o fármacos en días previos**.
Frotis: EXCENTROCITOS (la Hb no está en el centro, está en un extremo; centro blanco desplazado a la
periferia) que orienta el diagnóstico. Tampoco son patognomónicos. Es típico también que se formen cuerpos
de Heinz, pero hay que INDUCIRLO (técnicas de laboratorio); de entrada no se ven à Si ves excentrocitos no
vas a inducir cuerpos de Heinz.
Test objetivo: determinación de la actividad de la G6PD.
Tratamiento
• No existe tratamiento etiológico: es siempre preventivo y/o paliativo de soporte. Podemos advertir
que no se deben consumir ciertos medicamentos y en caso de que se ponga amarillo acudir
apresuradamente a urgencias.
• Transfusiones si la anemia lo requiere.
• Hidratación abundante.
• En raros casos de insuficiencia renal grave, plantear diálisis (en casos en los que la anemia tapona los
capilares renales).

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DÉFICIT DE PIRUVATO KINASA
La piruvato kinasa es la última enzima de la vía de la glucolisis. Cataliza la transformación de fosfoenolpiruvato
a piruvato con producción de una molécula de ATP à Finalmente se va a producir una disminución de la
capacidad enérgica del eritrocito.
Genética: Autosómica recesiva y afecta por igual a hombres y mujeres. Los portadores heterocigotos suelen
carecer de expresividad clínica, pero en algunas ocasiones se han dado casos de hemólisis neonatal o durante
el embarazo.
Se suelen resolver y luego no dan problemas a lo largo de la vida pero para hacer
diagnóstico diferencial en los RN nos puede dar problemas
Clínica
El déficit de piruvato kinasa se caracteriza por anemia hemolítica de intensidad variable.
La hemólisis suele presentarse de inicio neonatal o en la primera década de vida.
Diagnóstico
Anemia hemolítica en periodo neonatal con esplenomegalia: inicia el diagnóstico de sospecha.
• Frotis: acantocitos o equinocitos. (“con piquitos”).
• Prueba objetiva: determinar actividad enzimática de la piruvato kinasa.
Hay muchos falsos positivos porque hay muchas células con piruvato kinasa por lo que debemos
seleccionar una muestra de eritrocitos PURA para evitar analizar la enzima en otra célula que no sea
un eritrocito (piruvato quinasa leucocitaria)
Tratamiento
• No existe tratamiento específico.
• Transfusiones y quelación del hierro en los casos necesarios (anemia).
• En casos de hemólisis intensa se recomienda la esplenectomía, pero su eficacia es mucho menor que
en la esferocitosis hereditaria. Ya que estos hematíes se rompen en muchos más sitios a parte del
bazo. En este caso el beneficio de la esplenectomía suele suponer la posibilidad de disminuir o
suprimir los requerimientos transfusionales. La esplenectomía no es tan efectiva como en la anterior.
Muchas veces siguen necesitando trasfusiones.
• Igual que en cualquier hemólisis crónica es recomendable la administración de de ácido fólico, Fe…
• Vigilar las litiasis biliares

7
Tema 16. Anemias Hemolíticas Congénitas II (hemoglobinopatías y talasemias).
Alteraciones de la hemoglobina:
o Talasemias: falta de síntesis de una cadena completa de globina.
§ β-talasemias
§ α-talasemias
§ δβ-talasemias
o Hemoglobinopatías estructurales: mutación puntual, cadena de globina alterada. La primera descrita
fue la drepanocitosis, a las siguientes se les pusieron letras del abecedario y, cuando se quedaron sin
letras, nombres de ciudades (actualmente hay unas 400).
§ Drepanocitosis: hemoglobinopatía S **. Primera descrita.
§ Hemoglobinopatía C **
§ Hemoglobinopatía J
§ Hemoglobinopatías inestables.
§ Hemoglobinopatías con aumento de la afinidad por el oxígeno.
§ Metahemoglobinas hereditarias.
En este tema vamos a estudiar las hemoglobinopatías (drepanocitosis o hemoglobinopatía S y otras
hemoglobinopatías como hemoglobina C, hemoglobinas inestables y hemoglobinopatías por alta afinidad
por el oxígeno) y las talasemias (α-talasemia, β-talasemia y δβ-talasemias).
La hemoglobina es un tetrámero de cuatro cadenas de globina cada una codificada por sus respectivos genes,
tenemos la cadena α (alfa), β (beta), γ (gamma) y δ (delta). La hemoglobina fetal está formada por dos
cadenas α y dos cadenas γ. En adultos tenemos dos tipos de
hemoglobina:
- La mayoritaria (Hb1a90%): a1 (que es α2β2).
- La minoritaria (Hb2a 5%): a2, formado por cadenas
α2δ2.
- Hemoglobina fetal (HbF): α2γ2.
La distinción entre talasemias y hemoglobinopatías
estructurales se basa en lo siguiente: cualquier alteración en
la hemoglobina se tendría que llamar hemoglobinopatía
pero hay una distinción histórica entre hemoglobinopatías
estructurales y talasemias. Las talasemias se dan cuando hay falta de síntesis de la cadena completa de
hemoglobina (por ejemplo una α-talasemia es que no hay síntesis de una cadena completa de α-globina).
Normalmente las alteraciones genéticas que llevan a las talasemias son grandes delecciones que quitan el
gen entero. Las hemoglobinopatías estructurales suelen ser mutaciones puntuales del DNA (hay un
nucleótido por otro que se refleja en la cadena proteica: se cambia un aminoácido por otro), esta mutación
puntual se da en cualquier cadena de globina y altera la estructura y función pero sigue habiendo cadena de
globina aunque sea anómala. Por lo tanto, en las talasemias no hay cadena y en las hemoglobinopatías
estructurales hay cadena aunque este alterada. Muchas veces se habla de hemoglobinopatía sin hacer
distinción entre talasemia y hemoglobinopatía estructural. Las dos son alteraciones de la hemoglobina. Las
más fáciles de entender son las hemoglobinopatías estructurales.

HEMOGLOBINOPATÍAS ESTRUCTURALES
La primera hemoglobinopatía estructural descrita fue la hemoglobinopatía S, en un paciente de Jamaica. Se
empezaron a secuenciar los genes que codificaban las cadenas de globina y se descubrieron un montón.
Inicialmente se identificaron con una letra (Hb S (drepanocitosis), Hb C (muy frecuente en el Mediterráneo),
Hb D, etc.) pero el alfabeto se agotó enseguida, por lo que cada nueva hemoglobinopatía se identificó por el
nombre de la ciudad en que fue descubierta. En la actualidad se conocen más de 400 hemoglobinopatías,
aunque no todas producen problemas clínicos. Vamos a estudiar la C y la S.

1
DREPANOCITOSIS O HEMOGLOBINOPATÍA S
Constituye la hemoglobinopatía más frecuente en el mundo y la mejor estudiada**. Afecta al 25% de la
población negra africana, menos a la etnia negra americana (porque confiere protección frente a la malaria).
La alteración bioquímica, cambio del aminoácido ácido glutámico por valina en la posición 6 de la cadena de
globina beta. Este simple cambio es capaz de inducir una profunda alteración de la cadena de globina tan
importante que hace que la hemoglobina no funcione bien.

En situaciones de baja tensión de oxígeno (hipoxia) o acidosis se desnaturaliza, formando largas fibras de
hemoglobina muy rígidas (la hemoglobina ya no es redondita y globular) que distorsionan totalmente la
estructura del hematíe, el cual adopta forma de hoz. Estos hematíes falciformes (forma de hoz), al pasar por
los pequeños capilares de diferentes áreas del organismo (bazo fundamentalmente), pueden romperse
(dando hemolisis) u obstruirlos porque se agregan unos encima de otros (dando trombosis), produciendo
microinfartos.
La drepanocitosis heterocigota parece conferir cierta protección frente a la malaria (paludismo). Los
trofozoitos no son capaces de infectar los hematíes falciformes. Los pacientes pueden tener crisis hemolíticas
pero no mueren por malaria.
No todos los glóbulos rojos tiene por qué ser falciformes (en caso de ser heterocigoto). Las manifestaciones
clínicas varían según el paciente sea heterocigoto u homocigoto para la Hb S.
El organismo intenta compensar à Como tengo alteradas las cadenas ß fabrico HbF (­HbF). Hay una forma
de compensar el no tener cadenas de globina beta, se fabrican hemoglobinas que no tengan la cadena beta
alterada, es decir, la fetal. Es decir, estos pacientes tienen aumentada la hemoglobina fetal por
compensación. En vez de tener el 90% hemoglobina a1 y un 5% de hemoglobina a2 y trazas de la fetal, si solo
hay un 70% de hemoglobina adulto a1, aumenta un poco la a2 y la hemoglobina fetal (20%). La hemoglobina
fetal tiene menos afinidad por el oxígeno pero es mejor esto a tener hematíes falciformes. De hecho, es una
diana terapéutica, existen fármacos que aumentan la hemoglobina fetal que hace que baje la hemoglobina
a1 y por tanto habrá menos grado de hemolisis.
Clínica
Las manifestaciones clínicas varían según el paciente sea heterocigoto (solo tiene alterado el gen de un
progenitor) u homocigoto (tiene alterados los dos genes procedentes de los dos progenitores (uno de cada
progenitor).
- Enfermedad Homocigota à 80-90% HbS. Cursa con anemia crónica + episodios hemolíticos. En este
caso todos los hematíes son falciformes, el paciente no se muere de malaria pero se muere de las
crisis de dolor, anemias hemolíticas o microinfartos.
- Rasgo drepanocítico (Heterocigoto) à 40-50% de HbS. El heterocigoto si se puede infectar de malaria
aunque la drepanocitosis le de cierta protección.
Cursa con anemia crónica (porque os hematíes falciformes siempre se están rompiendo)+ episodios
hemolíticos agudos en situaciones de hipoxia, acidosis, frio porque los glóbulos rojos en esa situaciones se
rompen de forma más aguda. Orina oscura (intravascular)
La fase crónica suele ser asintomática, ya que el grado de anemia es leve, puede estar un pcoo amarillo por
tener una bilirrubina “tontorrona”. En la mayoría de los pacientes, solo hay clínica en las crisis vasooclusivas
(los glóbulos rojos falciformes se apelotonan y ocluyen el capilar, hay hemolisis pero sobre todo hay
vasooclusión de capilares), realmente las crisis agudas de la drepanocitosis son por este motivo. No tienen
nada que ver con placas de ateroma o coagulación es algo más mecánico.

2
En situaciones de hipoxia tisular se produce mayor grado de falciformación de los hematíes, y en
consecuencia, mayor hemólisis y oclusión de capilares por agregados de hematíes.
Clínica de una CRISIS VASOOCLUSIVA (ep. Hemolíticos agudos):
o Hemolisis: ictericia (coloración piel amarilla), hiperbilirrubinemia, aumento de LDH, y aumento de los
reticulocitos, y hemoglobinuria (hemolisis extravascular, los glóbulos rojos se rompen en cualquier sitio).
No da tiempo a que esta hemolisis se compense y por tanto se ve eliminación de hemoglobina por la
orina (hemoglobinuria).
o DOLOR: dolor abdominal, torácico, pleurítico, óseo… Es un dolor que necesita mórficos, probablemente
no se pase con paracetamol. Las manifestaciones viscerales pueden afectar prácticamente todos los
órganos y sistemas. La más graves, en SNC (sobre todo en homocigotos). Es muy frecuente tener infartos
de bazo que duelen mucho, no hace falta hacer esplenectomía puesto que los propios infartos se cargan
el bazo.
o Pueden producirse también MICROINFARTOS en hígado, riñón y en todos los órganos en general puesto
que hay capilares en todos sitios. En la piel suelen producirse úlceras crónicas, sobre todo en los tobillos.
Estas úlceras son muy difíciles de tratar puesto que se suelen sobreinfectar.
Desencadenantes: Infecciones bacterianas y víricas, deshidratación, frio, etc.
Diagnóstico
Cuando se presenta un paciente con anemia hemolítica con dolor hay que pedir un frotis (se verán hematíes
falciformes). Con anemia hemolítica y crisis vasooclusiva ya tenemos el diagnóstico hecho.
Ø Anemia hemolítica: ¯Hb, ­Bilirrubina, Hemoglobinuria, ­LDH, ­Reituclocitos, ¯Haptoglobina, ­ HbF.
Ø Anamnesis. Muy importante el nombre del paciente porque si hemos dicho que lo más frecuente es
en población africana y tiene nuestro paciente con nombre africano tiene una anemia hemolítica
sospecharemos de drepanocitosis.
Ø Frotis. IMPRESCINDIBLE, aunque sea subjetivo. Se ven células falciformes.
Ø Electroforesis de hemoglobinas y cromatografía liquida: pruebas objetivas. La cromatografía líquida
es más sofisticada. La hemoglobina adulta a1 se coloca en una región y la hemoglobina S se coloca
en otra región. Se ven si son homocigotos para drepanocitosis, heterocigotos para drepanocitosis u
homocigotos para individuos sanos. Se puede ver alguna célula más alargada de lo normal en el frotis
y se pide una electroforesis y cromatografía, sale homocigoto normal y descartamos drepanocitosis
por eso se dice que el frotis es un poco subjetivo y a veces necesita pruebas como esta.
Tratamiento
No existe tratamiento curativo.
- Soporte transfusional*.
o Corrige la anemia
o DISMINUYE LA CANTIDAD DE HB S. Si tenemos un 90% de hemoglobina S y le ponemos
hemoglobina normal, este porcentaje bajara a un 40 o 50% de hemoglobina S. Es muy
importante realizar el soporte transfusional en embarazadas puesto que si no se realiza puede
haber abortos de repetición, preclampsia, alteraciones a nivel de la placenta, microtrombos, etc.
Aunque tenga una hemoglobina de 11 o 12 nos planteamos transfundirla para que aumente su
hemoglobina normal y disminuya la cantidad total de hemoglobina S y prevenir estos
inconvenientes.
- Hidratación: cuanto más hidrate menos va a dañar el riñón.
- Analgesia: incluso bombas de morfina

3
 - Fármacos que aumenten la síntesis de HbF (hemoglobina fetal), como la HIDROXIUREA o HIDREA (se
usa también para el tratamiento de algunos síndromes mieloproliferativos crónicos; leucemia
mieloide crónica, leucemias agudas), para que los pacientes no tengan que depender de
transfusiones y disminuya, por otro lado la cantidad de hemoglobina S. Es un tratamiento
mielosupresor e inductor de formación de hemoglobina fetal: pero no se conocer el mecanismo**
por el que aumenta la HbF
- Tratamiento de mantenimiento con ácido fólico por el continuo desgaste de hierro y ácido fólico.
- Esplenectomía NO es efectiva (ya se lo han cargado ellos mismo como hemos visto antes). Además
suelen tener hipoesplenismo** por infartos esplénicos por lo que quitarle el bazo no tiene mucho
sentido al tener hipoesplenismo, (la esplenectomía sí es efectiva y el tratamiento de elección en
esferocitosis y algunas talasemias).
- Tratamiento preventivo: evitar infecciones (poner antibiótico), frio, deshidratación (sobre todo
cuando hacen deporte).

Otras Hemoglobinopatías Estructurales

Hemoglobina C
Muy frecuente en la zona del Mediterráneo y en España. Aparece porque hay una sustitución del ácido
glutámico de la posición 6 de la cadena beta por lisina, por tanto, es también una mutación puntual. La
cadena de β-globina que se forma no se desnaturaliza y los hematíes no son falciformes, en este caso, las
cadenas con la mutación dan una morfología eritrocitaria que se caracteriza por la aparición de dianocitos.
Los dianocitos son muy frecuentes en casi todas las hemoglobinopatías, talasemias y enfermedades
hepáticas, por lo que no es algo específico como la drepanocitosis (con dianocitos es más difícil hacer el
diagnóstico).
Tiene lugar una leve anemia hemolítica crónica sin crisis vaso oclusivas.
Se pide una electroforesis de hemoglobinas también pero ahora la hemoglobina C se irá a la banda de
hemoglobina C y no a la de S como ocurría en la drepanocitosis. La electroforesis de hemoglobina es una
técnica bastante antigua y muy buena para distinguir la mayoría de las hemoglobinopatías, pero no estudia
las 400 hemoglobinopatías descritas, por eso existe la cromatografía líquida (lo hace el ordenador).
Es menos grave que la anterior, solo da hemolisis crónica (bilirrubina de 2, algún cálculo en la vesícula biliar,
anemia de 11 - 11 y medio), no hay alteraciones enzimáticas, el frotis no hay esferocitos, acantocitos, etc.
pero sí muchos dianocitos, se hace la electroforesis o la cromatografía y obtenemos el diagnóstico. Al no
haber hematíes falciformes, no hay crisis oclusivas.
Hemoglobinas inestables
Las mutaciones puntuales en los genes dela globina se producen cerca de la zona
de la proteína que se une al grupo hemo y provocan cadenas de globina
alteradas que se desnaturalizan con la hipoxia, provocando crisis hemolíticas
con infecciones, fármacos… Morfológicamente se observan cuerpos de Heinz
(forma de anillo, hematíe con un punto gordo en la periferia de la membrana).
PREGUNTA DE MIR: ¿Los cuerpos de Heinz dónde aparecen? à En las
hemoglobinopatías inestables.
Hemoglobinopatías con alta afinidad por el 02 (oxígeno):
La principal diferencia es que aquí la hemoglobina no se rompe, pero la mutación provoca que la
hemoglobina tenga más afinidad por el oxígeno y la hemoglobina no suelta este oxígeno. Por lo tanto, hay
poliglobulia. A veces es de origen hereditario (familiar). No hay anemia, sino aumento del hematocrito, no
hay hemolisis y no suele precisar tratamiento (a veces flebotomías, sangrías o transfusiones).

4
 TALASEMIAS
Falta de síntesis de algunas de las cadenas de globina completas. Cada
tipo de talasemia recibe el nombre de la cadena que deja de sintetizarse.
En las hemoglobinopatías estructurales sí que había cadenas aunque
estas estuvieran alteradas pero en las talasemias no hay cadena
directamente. Frecuentes en el área mediterránea, (Thalassa significa
mar).
En las alfa-talasemias faltan las cadenas alfa, en la beta-talasemia las beta, en las delta-beta faltan las dos…
NO existe la gamma talasemia à No tendríamos Hb fetal, no es viable el feto.
Alfa-Talasemias
Falta de síntesis de las cadenas alfa. Todo tiene cadena alfa; la hemoglobina a1, a2 y la fetal.
Como mecanismo de seguridad, la cadena alfa no está codificada por un solo gen, sino que tenemos una
dotación de dos genes que codifican la cadena alfa en cada cromosoma 16. Por lo tanto, si falta un gen, da
igual porque tengo más genes que me codifican esta proteína (alfa). Una dotación cromosómica normal sería
αα/αα (dos genes alfa procedentes del padre y dos genes alfa procedentes de la madre).
El principal mecanismo por el que se producen las alfa-talasemias es la deleción o pérdida total de un gen o
cromosoma 16. Pérdidas pequeñas en un gen no pasa nada porque hay otro que codifica.
La clínica dependerá de la intensidad de la alteración genética à Tenemos 4 genes, cuantos más genes estén
delecionados menos Hb y más grave es la enfermedad:
o -α/αα à No produce alteraciones clínicas: portador silente (el paciente no se entera).
o --/-- à No hay síntesis de ninguna hemoglobina y provoca muerte intraútero, (hidropesia fetal).
o -α/-α o --/αα à Talasemia minor: Rasgo talasémico (tengo dos genes sí y dos no), puede estar
disminuida la síntesis de cadena alfa pero por lo menos hay.
o --/- α à Talasemia mayor: alfa-Talasemia (o enfermedad de Hb H). Solo hay un gen productor de
cadena alfa, los otros tres están deleccionados.
En la Hb alfa se prefiere no hablar de minor y maior, mejor lo que está subrayado.
Fisiopatología: Al no tener cadenas alfa hay muchas cadenas beta.
Ø El exceso de cadenas beta produce, en el adulto, una molécula de Hb formada por tetrámeros de
dichas cadenas beta, la Hb H (β4) ** , que es inestable e induce lisis de los hematíes.
Ø En el feto, que no sintetiza aún cadenas β, se producen tetrámeros de cadenas gamma (Hb Bart, γ4).
La Hb de Bart tiene alta afinidad por el oxígeno por eso los niños nacen y no se mueren, tendrán
poliglobulia y no anemia. Por lo tanto, cuando el niño nace no tiene ningún problema, el problema
aparece cuando pasan 4-6 meses y comeinza a producir hemoglobina de adulto à Comienzan a
producir HbH.y aparece la clínica.
No tengo aumento compensador de HbA2 ni HbF porque no hay alfa *** (solo se forman tetrámeros de lo
que queda, no de alfa porque no hay). Por lo tanto, aquí no se pueden usar fármacos como la hidrea que
aumenten la HbF. El niño nace y tiene hemolisis a partir de los 4-6 meses (es cuando tiene que producir la hb
adulta (a1)).
**En sí, es más problemático la falta de cadenas alfa que el exceso de cadenas beta.**
** La hemoglobina alfa se combina con el resto de hemoglobinas (beta, gamma y delta) para formar las
diferentes combinaciones. ¡¡ Si hay déficit de alfa no puede haber aumento de ninguna otra Hb, porque todas
contienen esta cadena!!, excepto en el caso de la HbH porque es un tetrámero de cadenas beta, que ni
siquiera es un tipo de Hemoglobina típico como tal (eran A1, A2, F). ** En la drepanicitosis si que hay aumento
de la producción de hb fetal porque si que hay Hb alfa.

5
Clínica
Los pacientes -α/-α o --/ αα (rasgo talasémico) no presentan clínica. Si se evidencia analíticamente:
- Mínima anemia (es lo que se conoce como rasgo talasémico) con un poco de hemólisis. Hay más o
menos suficiente síntesis de cadena alfa como para llevar una vida normal.
- Hemograma.
o Hematíes elevados (poliglobulia): para compensar su pequeño tamaño.
o Hemoglobina baja.
o VCM (volumen corpuscular medio) muy bajo (porque casi no tiene hemoglobina).
- Examen morfológico (frotis): microcitosis (glóbulos rojos más pequeños de lo normal), dianocitos /
anodino (no se ve nada).
- Reticulocitos elevados discretamente (anemia regenerativa).
- Perfil férrico sin alteraciones / también puede existir talasemia + ferropenia (muy frecuente en estos
casos hay que poner Hierro, si no tiene ferropenia auque tenga el VCM bajo pero no se trata)
- Bioquímica: LDH, bili T y haptoglobina sin alteraciones.
Es todo como muy sutil, el paciente que tiene rasgo talasémico no tiene realmente ninguna enfermedad, hay
que conocerlo para evitar hacerle más pruebas. Por ejemplo; paciente de 60 años con rasgo talasémico, un
poco de anemia, glóbulos rojos pequeños, y el médico de cabecera dice es anemia ferropénica, pero tiene
60 años y suponemos que sangra por alguna parte, se le hace una colonoscopia para buscar el origen del
sangrado, pero al conocer que tiene rasgo talasémico sabemos que la anemia viene de ahí y nos ahorramos
la colonoscopia.
El rasgo talasémico nos vale para: consejo genético y para evitar en un futuro pruebas innecesarias (no es
una anemia importante que haya que tratar). Sí que son pacientes que pueden tener con el tiempo un poco
de ferropenia porque necesitan más remodelado de la serie roja. También pueden tener la bilirrubina un
pelín alta y lo que puede dar cálculos en la vesícula, la LDH va a ser normal.
No se les pauta ningún tratamiento a los pacientes con rasgo talasémico.
Los pacientes --/-α sí presentan anemia hemolítica moderada / grave desde periodo neonatal (4- 6 meses).
- Enfermedad por hemoglobina H.
- Hemograma: Nº hematíes altos, hemoglobina baja y VCM muy muy bajo porque los glóbulos rojo
casi no tienen hemoglobina y la poca que tienen es la hemoglobina H (tetrámero beta que ocupa
muy poco espacio). Compensatoriamente, aumenta el número de hematíes. Hay muchos hematíes
muy pequeños y por tanto, anemia.
- Examen morfológico (frotis): microcitosis, dianocitos y punteado basófilo grosero (esto último indica
que la hemoglobina no está bien distribuida en los hematíes).
- Reticulocitos muy elevados (anemia regenerativa).
- Perfil férrico sin alteraciones / también puede existir talasemia + ferropenia. Van a ser niños que en
una edad neonatal van a recibir transfusiones (lo que les puede llevar a tener una sobrecarga férrica.
- Bioquímica: anemia regenerativa hemolítica por lo tanto, la LDH está elevada, bili T también elevada
y haptoglobina indetectable.
El problema es que esto aparece en niños, que o se tratan o van a tener esplenomegalia y alteraciones del
desarrollo ponderoestatural. La esplenomegalia aparece porque el feto casi no tienen producción
hematopoyética a nivel de médula ósea, por tanto, toda la producción es a expensas del bazo y del hígado.
La esplenomegalia es compensadora porque no tiene glóbulos rojos y se intentan producir más.
Con anemia ferropénica no vas a producir porque no tiene materia prima, en este caso, se producen pero los
hematíes producidos son defectuosos (glóbulos rojos pequeños sin un nivel de hb adecuado para llevar una
vida normal y sigue produciendo más).

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Diagnóstico
El diagnóstico definitivo es GENÉTICO (no vale solo con la electroforesis, no dice que no tengo cadenas alfa,
si dice que hay hemoglobina H o en un niño hemoglobina de Bart, por lo que sabemos que nos faltan cadenas
alfa pero necesitamos un diagnóstico definitivo que es el genético (se busca en el cromosoma 16)).
La electroforesis de Hb puede usarse porque se ve Hb H (--/-α). Pero no detecta el rasgo talasémico ni en el
portador silente. Los portadores silentes no tiene clínica ni hb H, tiene uno o dos genes alterados solo pero
tiene producción de globina por lo que si no hacemos el estudio genético de los pacientes con rasgo
talasémico o silentes no encontraremos la alfa talasemia.
A pesar del que el rasgo talasémico es asintomático, es importante hacer el diagnóstico por dos motivos:
o Para hacer diagnóstico diferencial con anemia ferropénica, no sobretratar a los pacientes ni
someterlos a estudios innecesarios (endoscopias).
o Consejo genético: -α/αα + -α/-α o --/αα (a la hora de tener hijos y calcular la probabilidad de que
tenga α-talasemia major). Es muy frecuente en el área mediterránea. A veces se hace el consejo
genético de los pacientes con rasgo talasémico no en los portadores silentes.
Tratamiento
Ø Los portadores silentes no precisan tratamiento.
Ø Los pacientes con rasgo alfa-talasémico no precisan tratamiento.
Ø Los pacientes con enfermedad por Hemoblobina H:
o Soporte transfusional: el objetivo es mantener la cifra de Hb entre 9 y 11g/dl. Esto trata la
anemia y previene el hiperesplenismo porque al trasfundir ya no hay que compensar y no se
ve aumentado el tamaño del bazo. El desarrollo ponderoestatural también será
completamente normal.
o Quelación del hierro: prácticamente desde el principio por las cantidades tan increíblemente
increíbles de trasfusiones que reciben.
o Vigilar litiasis.
o Suplementos de ácido fólico.
o Tratamiento curativo: trasplante de médula ósea (aunque el hermano tenga rasgo
talasémico, mejor tener rasgo talasémico que talasemia major).
o Terapia génica: el empleo de vectores en modelos animales ha conseguido inducir la síntesis
de cantidades importantes de globina. Se pone en un vector la cadena de globina normal y
se puede llegar a curar la enfermedad, está en estudio. No necesitaría trasplante.
Beta-talasemias son las más frecuentes en la clínica
El principal mecanismo por el que se producen las betatalasemias, es por alteraciones en la transcripción de
DNA a RNAm, al final no se forma la proteína (el problema NO parece ser la delección de un gen). La cadena
de ß-globina está sintetizada por un solo gen, localizado en el cromosoma 11. Una dotación cromosómica
normal sería β/β (tenemos 2 genes, por los 4 de la alfa talasemia). La clínica dependerá de alteración genética:
- -/ β: portador heterocigoto, rasgo B-talasémico o talasemia minor (portador).
- -/-: homocigoto, B-talasemia mayor o anemia de Cooley.
- Se pueden tener los dos genes de beta alterados y estar vivo a diferencia de las alfa talasemia en la
que los 4 – son incompatibles con la vida
Fisiopatología
Al no haber cadenas beta, se compensa con más producción de cadenas alfa pero NO hay formación de
tetrámeros α4, porque el exceso de cadenas alfa, insolubles, precipitan en el interior de los eritroblastos
lesionando la membrana eritrocitaria, produciendo hemólisis, incluso intramedular (los glóbulos rojos ni
siquiera llegan a salir a sangre periférica). La hemólisis la producen incluso sin necesidad de precipitar.
COMPENSACIÓN: aumento de HbA2 à al no haber hb A1, la A2 funcionalmente no es muy buena porque
cede peor el O2 a los tejidos (diferencias a la alfa, que ­HbF). Además NO hay fármaco como la hidrea para
aumentar la HbA2.

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B-talasemia minor (heterocigotos, portadores, rasgo beta-talasémico):
Muy frecuente en España (países mediterráneos). Es el resultado del estado heterocigoto para una mutación
del gen beta (-/β), un gen que no produce y otro gen que produce cadena beta. Clínicamente es asintomática.
Sí se evidencia analíticamente:
- Hemograma:
o Hematíes elevados (discreta poliglobulia).
o Hemoglobina baja.
o VCM muy bajo.
o Los glóbulos rojos son pequeños.
- Examen morfológico (frotis). Muchas veces es normal (anodino) otras: microcitosis, dianocitos.
- Reticulocitos elevados discretamente (anemia regenerativa).
- Perfil férrico sin alteraciones / también puede existir talasemia + ferropenia.
- Bioquímica: LDH, bili T y haptoglobina sin alteraciones.
Analítica superponible a la alfa talasemia.
B-talasemia Mayor o enfermedad de Cooley: Es la anemia hemolítica congénita más grave.
Resultado del estado homocigoto para una mutación del gen beta (-/-). Esto supone la síntesis nula o muy
escasa de cadenas de globina β, compensatoriamente existirá aumento de síntesis de HbA2. Los niños afectos
de B-talasemia mayor desarrollan anemia hemolítica intensa desde los 4-6 meses de vida, con
concentraciones de hemoglobina <8g/dl en sangre periférica (el feto tiene un HbF completamente normal).
- Hemograma:
o Hematíes elevados.
o Hb baja
o VCM muy bajo.
- Examen morfológico (frotis): microcitosis (glóbulos rojos pequeños), dianocitos y punteado basófilo
grosero.
- Reticulocitos muy elevados (anemia regenerativa).
- Perfil férrico sin alteraciones / también puede existir talasemia + ferropenia.
- Bioquímica: LDH elevada, bili T elevada y haptoglobina indetectable.
- Esplenomegalia y alteraciones del desarrollo ponderoestatural (igual que en la alfa talasemia)
La α-talasemia y la β-talasemia no se distinguen en nada clínicamente hablando. Se distinguen por el estudio
de electroforesis que nos dice si tenemos o no hemoglobina H, en la beta-talasemia, el aumento de la HbA2
también nos da una pista de diagnóstico. Recurrir en cualquier caso al estudio genético. En España es más
frecuente la β-talasemia que la α-talasemia. En la electroforesis de hemoglobina de la beta-talasemia no
habrá hb del adulto A1 ni hb H.
Tratamiento
Los pacientes con B-talasemia minor (rasgo talasémico) no precisan tratamiento.
Los pacientes con B-talasemia mayor o Anemia de Cooley(homocigotos):
- Soporte transfusional desde neonatos.
- Quelación del hierro.
- En casos seleccionados podría usarse la esplenectomía (no tiene problemas de infartos por lo que
tienen un bazo muy grande), pero se le tendría que transfundir más.
- Vigilar litiasis.
- Suplementos de ácido fólico.
- Tratamiento curativo: trasplante de médula ósea (aunque sea de un hermano con rasgo talasémico,
igual que antes, mejor tener un rasgo talasémico que tener una talasemia major).
- Terapia génica: el empleo de vectores en modelos animales ha conseguido inducir la síntesis de
cantidades importantes de globina.

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Beta-Delta Talasemia
Falta la síntesis de cadenas β y δ. A pesar de esto no es la más grave, porque el adulto tiene solo un 3.5% de
Hb A2, por tanto solo supone un 3.5% menos de Hb total, es superponible a la beta talasemia. Genéticamente
se deben a amplias delecciones del cromosoma 11. En los homocigotos, la única Hb que se formará es la Hb
F. El cuadro es superponible a la β-talasemia mayor si es homocigota. La delta-beta talasemia heterocigota
es relativamente frecuente en la zona mediterránea de España, aunque menos que la betatalasemia. El
cuadro es superponible a la betatalasemia heterocigota si es δβ-talasemia heterocigota, con pacientes
asintomáticos y únicamente alteraciones en la analítica.
Un niño sin δ da igual, pero un adulto tenía un 5% de Hb A2 (α2δ2) entonces se suma la ausencia de esta
cadena lo que supone un 5% menos de Hb. Es exactamente igual una δβ-talasemia que una β-talasemia, que
haya una cadena más alterada nos da bastante igual.
Recordamos que la talasemia más frecuente en España y en general en la zona mediterránea es la β-talasemia
seguida de la δβ-talasemia y luego de la α-talasemia.
En las δβ-talasemias tenemos anemia, los glóbulos rojos son muy pequeños pero lo compensamos con
muchos subglóbulos rojos, al no tener muchos hematíes no hay mucho hierro por lo que a veces es frecuente
tener las dos cosas; una talasemia con ferropenia.

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Tema 17. Inmunohematología y Medicina Transfusional.
EL SISTEMA INMUNE
Su función es proteger al organismo de las agresiones del medio ambiente y del propio medio interno. Se
trata de una red celular distribuida por el organismo conectadas e interconectadas, perfectamente
coordinadas. Dos tipos de inmunidad:
- Inmunidad natural o inespecífica: actúa inmediatamente, es inespecífica y sin memoria. La
conforman las barreras epiteliales.
o Inmunidad celular: SMNF y células NK.
o Inmunidad humoral: lisocimas, complemento e interferón.
- Inmunidad adaptativa: compleja adaptabilidad al Ag, especificidad y memoria. Etapas:
o Reconocimiento del Ag.
o Actividad citolítica específica.
o Liberación de sustancias activadoras.
o Creación de memoria inmunitaria.
Definiciones
Ø Antígeno (Ag): es una molécula que, al ser introducida en un individuo, desencadena una respuesta
inmune frente a ella. Generalmente un Ag es, a su vez, inmunógeno, capaz de despertar “per se” la
RI frente a él mismo.
Ø Epítopo: región concreta de un Ag donde se une al anticuerpo (Ac). Con un tamaño entre 15-20
aminoácidos (aa). Un Ag suele tener varios epítopos distintos. El conjunto de todos los epítopos
constituye una fracción minoritaria de la estructura del Ag. También son conocidos como
“determinantes antigénicos”.
Ø Haptenos: sustancias químicamente definidas de poco peso molecular, que por sí solas no son
inmunógenas, pero que pueden comportarse como inmunógenas si se unen covalentemente a otra
molécula más grande (carrier).
Ø Idiotipos: determinantes antigénicos situados en las regiones variables de las cadenas pesadas y
ligera de una Ig.
Ø Isotipos: distintos tipos de Ig que se pueden formar por combinación de las diferentes cadenas
pesadas y ligeras, es decir, las diferentes clases de Igs.
Ø Inmunoglobulinas: glucoproteínas sintetizadas por LB y CP en respuesta a un
estímulo antigénico. Se unen específicamente al Ag que indujo su formación.
Sirven para transferir pasivamente inmunidad. Hay varias clases: IgG*-IgA-IgM-
IgD-IgE. Su función es la unión específica al Ag, y sus funciones efectoras son:
o Activar Complemento (> IgM, < IgG, en concreto IgG4*).
o Favorece fagocitosis.
o Unión mastocitos, basófilos, eosinófilos.
o Atraviesan membranas.
Ø Aloanticuerpos naturales: aparecen en el 4º-6º mes de vida sin exposición
concreta al Ag, ya que estos son ubicuos. Es decir, sin inmunización (ABO). Son de naturaleza IgM,
reaccionan a 4ºC y activan el complemento.
Ø Aloanticuerpos irregulares: aparecen tras inmunización (presentación de Ag) y son de naturaleza IgG
(1 y 3). Aglutinan menos y a > 30º.
Ø Sistema del complemento: cascada de activación enzimática cuya finalidad es inducir la lisis celular.

1
INMUNOLOGÍA CLÍNICA à Inmunodeficiencias
1. Reacciones de hipersensibilidad: RI dirigida contra elementos que no deberían ser considerados
como extraños, o patógenos pero de forma inadecuada. Está mediada por IgE, Ac citotóxicos,
inmunocomplejos y células (basófilos o mastocitos). Produce reacciones anafilactoides, pudiendo
llegar al shock anafiláctico.
2. Trasplante de órganos: El éxito de un Tx viene de la mano de “evitar” un fenómeno de alorreactividad
(reconocimiento por los LT, sin inmunización previa). Para ello debemos tener en cuenta:
a. Compatibilidad entre donante y receptor (grupo ABO).
b. Grado de semejanza entre fenotipos del complejo principal de histocompatibilidad (CPH)
entre donante y receptor (vital importancia en TPH).
c. La posible existencia de Ac en el receptor dirigidos contra los Ag del CPH del donante (prueba
cruzada).
Tipos de rechazo:
- Hiperagudo: a las pocas horas del Tx. Determinado por la unión del Ag del CPH del donante a los Ac
del receptor, lo cual activa el complemento y destruye las células del injerto.
- Agudo: a las semanas del Tx, por incompatibilidad de un órgano CPH --> alorreactividad.
- Crónico: años después del Tx. Aparece arteritis obliterante (envejecimiento del órgano).
- Enfermedad injerto contra huésped (EICH): peculiaridades del trasplante de MO donde se reconocen
las células del injerto como extrañas a las del receptor. Es un proceso mediado por los LT del donante.
Puede ser:
o Aguda: 3 primeros meses postTx.
o Crónica: después del 3er mes, o una EICH aguda que se prolonga más allá del 3er mes.
INMUNOHEMATOLOGÍA à Grupos Sanguíneos Eritrocitarios
La sociedad española de transfusión sanguínea (ISBT) reconoce 328 especificidades antigénicas, 284
pertenecen a alguno de los 30 grupos sanguíneos.
- Sistema: conjunto de Ag codificados por un gen o genes relacionados (26 sistemas). Otros grupos de
Ag que están relacionados de manera serológica, bioquímica o genéticamente se agrupan en
“colecciones de Ag”. Ej. AB0 es un sistema.
- Serie: Ag sin relación conocida (alta y baja incidencia).
Los grupos sanguíneos se definen como un conjunto de Ag que se detectan sobre la superficie de los
hematíes. Son de herencia mendeliana, con alelos homocigotos o heterocigotos que condicionan un
fenotipo.
Los Ag son carbohidratos o proteínas expresadas sobre: eritrocitos (todos), tejidos (MNS, ABO) y otras células
(P1). Están implicados en transfusión sanguínea y Tx de órganos. Tienen capacidad inmunógena, inducen
formación de Ac y hemólisis. Son responsables de la incompatibilidad materno fetal y pueden condicionar
anemia hemolítica inmune.
Los Ac pueden ser de naturaleza IgG o IgM.
Sistema AB0
El sistema ABO fue descubierto en 1.900 por Karl Landsteiner:
ANTÍGENOS del sistema ABO: presentes en células y secreciones.
- Ag: A1, A2 y B (O). Alelos: A1, A2, B y O. Los genes A y B son codominantes.
- Grupos resultantes: A1, A2, B, A1B, A2B y O*. Frecuencia: A 44%, O 44%, B 9% y AB 3%.
- Sistema Hh: codificado por el gen H, productor de sustancia H, la precursora de los Ag A y B. Da lugar
al fenotipo Bombay o Oh*.

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ANTICUERPOS del sistema ABO: pueden ser naturales,
regulares, aglutinantes, fijadores de complemento y de clase
IgM. Condicionan hemólisis intravascular.
Aparecen de manera natural cuando no está presente el Ag:
- AntiA en pacientes B y O.
- AntiB en pacientes A y O.
- AntiH en pacientes A1, B o A1B (en pacientes con
poca sustancia precursora) y en individuos Bombay.
Actualmente se transfunden por un lado concentrado de
hematíes y por otro lado plasma.
Sistema Rh
El sistema Rh fue descubierto en 1939 por Levine y Stetson. Es el 2º sistema en importancia, y está compuesto
por > 40 Ags, aunque los más utilizados en clínica son: D, C, E, c y e. Están codificados por dos genes
homólogos en locus cercanos: el gen RHD (para el D) y el gen RHCE (para CcEe). Los fenotipos son D/d y
Cce/Ce/CcEe/ec/Ec/CE (clasificación Fisher). Clínicamente es muy importante.
Los más importantes son: (orden inmunógeno) D, c, E, C y e. O
• Ag del sistema RhD: son de naturaleza lipoproteica. No son ubicuos, producen reacciones hemolíticas
importantes. En cuanto a su frecuencia, el 85% de la población blanca es Rh+. Ag Du o D débil*.
El Ag Du o D débil*, a nivel estructural está constituido por un mosaico o conjunto de determinantes
antigénicos. Tiene 9 epítopos (epD1—epD9) con > 30 subdivisiones. La variabilidad en el nivel de
expresión o en su estructura primaria da lugar a que el AgD pueda presentarse como:
o D débil: disminución cuantitativa de AgD.
o D parcial: faltan epítopos.
Tiene capacidad inmunizante, debemos considerar Rh + para donar y Rh - para recibir transfusiones.

• Ac del sistema RhD: son de tipo Inmune (aloinmune), IgG (la mayoría), e incompletos (reaccionan a
37ºC). Son irregulares (no en todos los pacientes Rh-). Atraviesan la barrera placentaria. Si hay Ac
anti-D implica sensibilización previa, por gestación o transfusión.
Los Ag eritrocitarios con capacidad inmunógena producen sensibilización.
Factores que condicionan la aloinmunización: prevalencia de grupo negativo, inmunogenicidad y capacidad
de defensa del Rc. El 10-15% de los pacientes forman Ac.
Otros Sistemas Irregulares [Poco importante]
Los grupos sanguíneos (después del ABO y Rh) son:
Ø Sistema MNS.
Ø Sistema KELL: compuesto por > 20 Ag, Kell (K) y cellano (k). El Ag Kell es muy inmunógeno, está
presente en un 10% de la población e induce la formación del Ac anti-Kell:
o Irregulares e inmunes, capaz de fijar complemento.
o Hemólisis intravascular y reacción postransfusional.
o EHRN (independencia del título).

3
 Ø Sistema KIDD: Ag Jka, Jkb y Jk3, de capacidad inmunógena menos importante. Inducen la formación
de Ac anti-Jk:
o Poco frecuentes, inmunes, de naturaleza IgG.
o Anemia hemolítica y casos de EHRN.
o Anti-Jka: fenómenos de evanescencia à anemia hemolítica retardada (más frecuente).
Ø Sistema DUFFY: compuesto por 6 Ag Fya y Fyb, de poco poder inmunógeno. El fenotipo Fy(a-b-)
confiere resistencia a la malaria (P.vivax). Inducen la formación de Ac anti-Fy: irregulares y de
naturaleza IgG, que rara vez condicionan reacción transfusional.
Lo importante de estos sistemas es saber que existen y que pueden generar incompatibilidades pese a que
los individuos sean ABO y Rh à En toda donación (a no ser que sea de extrema urgencia) se van a hacer
pruebas para descartar la presencia de Ac de estos sistemas:
- Si aparece un AloAc en las pruebas los pacientes deben recibir siempre CHs compatibles ABO, RhD
y carentes de ese Ag. Ejemplo: Si tengo Ac de KELL circulantes trasfundiré por ABO, RH y KELL-.
- Si tiene título bajo o evanescentes, no se detecta al hacer el estudio pretransfusional, es el despertar
de la respuesta anamnésica à Inmunidad retardada.
PRUEBAS DE COMPATIBILIDAD
Su objetivo es seleccionar correctamente al donante y al receptor para lograr el objetivo de la transfusión
con el mínimo riesgo. El estudio al donante y al receptor incluyen:
1. Identificación de cada paciente y sus muestras. NO nos podemos equivocar poniendo las etiquetas,
hay que hacer una buena trazabilidad de muestras.
2. Grupo ABO/Rh. Lo primero que comprobamos (tras asegurarnos de que es el paciente correcto) es
el grupo AB0/Rh de paciente-receptor.

3. Escrutinio de Ac Irregulares/COOMBS indirecto. Con un Coombs indirecto descartamos

incompatibilidades de otros sistemas.

4. Prueba cruzada mayor. Se ponen en contacto los hematíes del donante con el suero del receptor.
5. Otros no rutinarios:
o COOMBS directo.
o Fenotipado de donantes y receptores.

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ENFERMEDAD HEMOLÍTICA DEL RECIÉN NACIDO (EHRN)
Destrucción de hematíes fetales o del RN, inducida por alo-Ac IgG específicos de la madre que atraviesan la
placenta, y que reaccionan con un Ag paterno sobre los hematíes del feto. Puede ir desde una anemia leve y
anomalías hematológicas hasta una muerte fetal intra útero.
Incidencia: 150muertos/1.000.000 nacidos, 4-5/1000 a 0,5-1/1000 RN vivos desde la introducción
gamaglobulina anti-D 1968. Grupos sanguíneos hemolíticos: RhD*, RHC, RHe, Kell, JKa, …
En la 1ª gestación se produce la sensibilización, se crean Ac de naturaleza IgM con memoria inmunitaria, y
de naturaleza IgG. En la 2ª gestación se produce el paso de Ac a través de la barrera placentaria, con
posibilidad de anemia (titulación).
*RHD: disponemos de gammaglobulina anti-D. Pauta en gestante RHD negativo:
- 300 mcg en 72h posparto si bebé Rh+.
- 300 mcg en la semana 28.
- 300 mcg en caso de exploraciones invasivas/abortos/embarazos ectópicos.
- En caso de evidenciar hemorragia materno fetal > 30ml, ajustar la dosis y repetir administración.

Manejo de la sintomatología:
1T 2T 3T Parto
Monitorización
ECO semana 12 ECO semana 20
Screening seriada/semanas COOD y Bb RN
Analítica + COOI Analítica + COOI
ECOdoppler transfontanelar
Sí determinación
Titulación No monitorizar Seriado/1-2 sem Sí en plasma RN
título crítico
Fototerapia,
Datos anemia: Datos anemia: Datos anemia: transfusión IU Fenobarbital, Igs,
Tratamiento
Igs transfusión IU + programar parto Exanguinotransfu
sión

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GRUPOS SANGUÍNEOS NO ERITROCITARIOS
1. Plaquetarios. Tipo de Ag:
o Ag de plaquetas específicos à Sistema HPA (HPA1* y HPA2). El más importante.
o Residen GP de membrana: GPIIb, GPIIIa, GPIb o GPIa.
o Ag comunes con otras células: Sistema HLA de clase I.
AloAc antiAg plaquetarios:
o Trombopenia fetal neonatal (HPA-1a).
o Púrpura postransfusional (HPA-1a).
o Refractariedad plaquetas (HLA).
2. Granulocitarios. Tipos de Ag leucocitarios:
o Compartidos con otras células (eritrocitarios o con el sistema HLA).
o Específicos: HNA (NA1, NA2, NB1, ND1,…).
o Ag de proteínas plasmáticas (escaso interés inmunológico). Las más importantes las Igs.
AloAc anti-granulocitos: neutropenia neonatal aloinmune y reacciones transfusiones (TRALI).
3. Sistema HLA: sistema de Ag de los leucocitos humanos que sirve como sistema de reconocimiento
de Ag, para selección de donantes para trasplante y estudios médico-legales (paternidad). Está
asociado con enfermedades (HLAB27 y espondilitis anquilosante).
Sus genes están situados en el brazo largo del CRO6. Los alelos HLA suelen heredarse en bloque,
constituyendo un haplotipo (1 materno y 1 paterno). Los alelos de diferentes loci no se asocian al
azar, constituyen haplotipos de alta incidencia.
FUNDAMENTOS de la HEMOTERAPIA
Se descubre en la 1ª década del siglo XX. Es la especialidad médica encargada de los aspectos clínicos, de
laboratorio y organizativos de la transfusión sanguínea. Fundamentos de la transfusión:
- Compatibilidad à pruebas pretransfusionales.
- Viabilidad de la sangre anticoagulada.
- Control que evite la transmisión de gérmenes.
Está regulada por el RD 1088/2005. La hemovigilancia es el sistema para la detección, registro y análisis de la
información relativa a los efectos adversos e incidentes de la donación y de la transfusión sanguínea de
manera completa, rigurosa y objetiva. Debemos reconocer bien estas situaciones para poder argumentar el
nivel de calidad y de seguridad a través de medidas correctoras y preventivas.
Donación y fraccionamiento:
- Componentes:
o Concentrado de hematíes (275-300ml).
o Buffy coat.
o Pool de plaquetas: proviene de 5-6 donantes* (270ml).
o Plasma (200-220ml).
o Productos derivados del plasma.
- Tratamientos:
o Irradiación (hemólisis, < probabilidad de contaminación).
o Lavados (IgA), desleucocitación, cuarentenado.
o Inactivación (amotosaleno, psoraleno,…).
o Conservación:

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Donación y Fraccionamiento
1. Cuestionario, EF y extracción de muestras (comprueba la calidad de la sangre à comprobamos que
no tenga virus/tóxicos…). Solo tras estos pasos un donante puede donar; se estima que solo el 5% de
la población puede donar.
2. Fraccionamiento. Dividimos la donación en partes para aféresis dirigidas y fracciones completas à
Tratamientos especiales.
3. Almacenamiento.
Transfusión de hematíes
Su objetivo es mejorar la capacidad de transporte de O2 a los tejidos, para evitar hipotermia. Se indica según
criterios analíticos y clínicos, considerando edad, inicio, velocidad de progresión y comorbilidades. Debemos
valorar alternativas, y realizar pruebas pretransfusionales. Nos fijamos en ABO y Rh. Características:
- Volumen 200-300 mL. - Conservación 2-6ºC (42 días).
- 1 CH eleva 1 g/dL Hb. - Dosis: 10 ml/10 kg peso.

Tabla de la derecha: Todas las modificaciones que les hagamos a los hematíes va a acortar la caducidad del
concentrado (que habitualmente es de 42 días). Excepto la congelación, técnica utilizada para los grupos
sanguíneos más raros (otra opción sería tener a los donantes localizados y que donen cuando haga falta).
Transfusión de plaquetas
Indicación:
- Terapéutica: hemorragias, asociada a trombopenia o trombopatía.
- Profiláctica: prevención de hemorragia espontánea o quirúrgica
o < 10.000/mcL: transfundir.
o < 20.000/mcL: transfundir si factores de riesgo asociados.
o < 50.000/mcL: transfundir si hemorragia o cirugía.
o < 100.000/mcL: transfundir si hemorragia o cirugía SNC.
Características:
- Volumen 250-300 mL. - Conservación Tª ambiente (5 días), en agitación.
- 1 unidad eleva 30-50 x109/L. - Dosis: 10 ml/10 Kg peso.
En cuanto a las pruebas pretransfusionales, es conveniente que haya ABO compatible entre el plasma del
donante y los hematíes del receptor, pero lo más importante Rh compatible, para prevenir aloinmunización
en mujeres fértiles. Los concentrados de plaquetas tienen una cantidad ínfima de hematíes, por eso nos
importa especialmente el Rh compatible (la hemólisis AB0 es desdeñable, pero la isoenmunización es más
peligrosa).
La eficacia se evalúa a los 30-60 min y a las 16-24h, clínica y analíticamente:
- Si < rendimiento: aloinmunización e hiperesplenismo.
- Si < vida media: CID, fiebre…

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Las plaquetas son el componente más preciado, SOLO vive 5 días, es lo más importante de la donación y no
hay que abusar de ello. Tenemos dos formas de guardar plaquetas:
- Bolsa única de un paciente..
- “Pool de plaquetas”. Se juntan las plaquetas en varios donantes en función del Rh.
Transfusión de plasma
Indicación:
- Reposición factores de la coagulación (Congénito y/o adquirido).
- CID + hemorragia grave.
- Transfusión masiva y coagulopatía dilucional.
- PTT y SHU.
- Hepatopatía y TdP < 50% y hemorragia (dosis máx).
Características:
- Volumen 200-220 mL. - Conservación -28 a -42ºC (hasta 3 años).
- 1ml/kg aumenta el TdP 1%. - Dosis: 10-20ml/10Kg peso.
No usar como expansor de volumen, ni como fuente de albúmina o Igs. Contraindicado en déficit de IgA.
Tipos de plasma: cuarentenado (40 días congelado) o inactivos con azul de metileno, riboflavina o
amotosaleno. Se mantiene el plasma sin ser usado hasta que salgan los cultivos, antes se solía congelar más,
ahora se prefiere inactivarlo con sustancias.
En cuanto a las pruebas pretransfusionales, se requiere ABO compatible (AB donante universal). El Rh no se
tiene en cuenta (porque no tengo Ac circulando de manera natural).
- Si soy B me pueden poner plasma B y AB à NO del grupo 0, porque el sistema AB0 está basado en
anticuerpos circulantes. Los pacientes con hematíes grupo 0 tienen Ac anti A y anti B en plasma.
- Si soy 0 à Recibo plasma de A, B y AB.
IMP: El receptor universal de hematíes es el AB+, mientras que el receptor universal de suero es el 0; El
donante universal de hematíes es el 0-, mientras que el donante universal de suero es el AB.

Resumen à

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COMPONENTES SANGUÍNEOS DERIVADOS DEL PLASMA
Actualmente el plasma que donamos se destina en gran parte a la industria para diversificar las utilidades.
Del plasma podemos sacar:
1. Albúmina: transportador de moléculas endógenas y exógenas. Mantiene la integridad vascular y la
permeabilidad capilar al ser responsable de la presión oncótica. No contiene isoaglutininas ni Ag
eritrocitarios, por lo que se peude transfundir sin respetar el grupo sanguíneo. Hay preparaciones al
5% (iso-oncóticas), 20% y 25% (hiperosmóticas). Indicaciones:
o Shock hemorrágico que no responde a cristaloides y coloides.
o Trasplante hepático, ascitis y edema periférico.
o Peritonitis bacteriana espontánea, paracentesis > 5L.
o Sd. hepato-renal y Sd. Nefrótico.
o Quemaduras > 30% SC.
o Plasmaféresis terapéutica como solución de reposición.
2. Inmunoglobulinas: doble control de gérmenes, inactivación y retirada de potenciales patógenos.
Pureza IgG 90-99%. Conservación a < 25ºC y caducidad máxima 24-36 meses. Tipos:
o Inespecíficas: mezcla de varios miles de donantes, lo que asegura amplio espectro de Ac,
responsables de sus múltiples efectos terapéuticos.
o Específicas (RhD, VHB, tétanos, rabia, CMV, VVZ): plasma de donantes hiperinmunes,
inmunizados de manera natural, o donantes hiperinmunizados sensibilizados
Indicaciones (no abastecimiento):
o Inmunodeficiencia primarias, periodo peri y post-aloTPH.
o Déficit secundario de Ac (LLC, MM).
o Enf. de Kawasaki, PTI/AHAi.
o Trombocitopenia fetal-neonatal aloinmune.
o Enfermedad hemolítica del feto (madre).
o Polineuropatías, patologías infecciosas para las que no existen Igs específicas.
3. Complejos de factores de la coagulación: Factores vitamina K dependientes (FII, FVII, FIX, FX).
Indicados en hemorragias agudas graves, para reversión de AVK y otros anticoagulantes orales.
4. Factores específicos:
o FVIII, FIX: profilaxis y tratamiento de la hemofilia.
o FVIIa (NOVOSEVEN): hemorragia aguda grave y reversión anticoagulantes. “Es como poner
pegamento”, actúa de forma muy rápida.
o FIX: déficits concretos.
5. Crioprecipitados:
o FVIII+FvW (hemat-P).
o Fibrinógeno (haemocomplettan).
o Otras combinaciones con FXIII.
o Fibronectina: déficits congénitos para administración prequirófano.

REACCIONES TRANSFUSIONALES [EXAMEN Alguna pregunta Caerá]

Complicaciones agudas:
Ø Reacción hemolítica inmediata: es la complicación más temida y grave, por incompatibilidad ABO. Se
debe a un error en la identificación de muestras o pacientes, evitable mediante comprobación en la
cabecera del enfermo. Cursa con un cuadro brusco de AH intravascular à Shock, CID, IRenal aguda,
muerte. Tratamiento: interrumpir transfusión + hidratación y diuréticos.
Ø Reacción febril no hemolítica (más frecuente): Ac contra Ag leucocitarios del donante o IL liberadas
durante la conservación (plaquetas). Ante la duda de reacción hemolítica: detener transfusión +
antipiréticos. Importante saber que en cualquier donación se acepta hasta 1º de aumento de tª.

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 Ø Urticaria (frecuente): jabones pruriginosos sin riesgo vital, alergia a componentes en plasma de
donante o histamina. Antihistamínicos (ante recurrencias: premedicar).
Ø Contaminación bacteriana (raro, +frec. plaquetas): secundaria a bacteriemia del donante o poca
asepsia en la manipulación/punción. El shock endotóxico es mortal. Interrumpir transfusión, cultivar
bolsa y paciente + tto shock.
Ø Reacción anafiláctica (poco frecuente): pacientes con déficit de IgA (Ac anti-IgA). Anafilaxia al inicio
de la transfusión. Se debe interrumpir la transfusión + Adrenalina (0’5ml IM) + hidratación + CC.
Futuras transfusiones: hematíes y plaquetas lavados, y plasma de donantes con déficit de IgA.
Ø Sobrecarga férrica (constante): paciente que reciben transfusiones de concentrado de hematíes,
(CH10, normalmente >10 concen). Tratamiento: quelantes del hierro (desferroxamina, desferasirox).
Ø Edema agudo de pulmón: IC 2aria a sobrecarga circulatoria. Manejo convencional: Oxigenoterapia +
diuréticos.
Ø TRALI (Transfusión related acute lung injury): Edema pulmonar no cardiogénico. Leucoaglutininas à
agregación de leucocitos del receptor en lecho vascular pulmonar. Da insuficiencia respiratoria tras
volumen de sangre insuficiente para IC. En AP y Rx se demuestra EAP sin ICC. Tratamiento: detener
transfusión + CC + soporte ventilatorio. Retirar al donante involucrado.
Complicaciones retardadas:
Ø Reacción hemolítica retardada: se da en individuos aloinmunizados con títulos bajos de Ac
(indetectables). Una nueva transfusión tiene respuesta analgésica. Cursa con AH lenta con
disminución Hb a los 4-10 días. Se diagnostica con PAD positiva, o PAI + identificar Ac en suero.
Ø Transmisión de enfermedades infecciosas:
o Preocupación: ¿enf. Creutzfeldt-Jacob?
o Paludismo, tripanosomiasis, HTLA-I y II: excepcionales en España.
o Sífilis (escaso riesgo real).
o CMV: inmunodeprimidos CMV-.
o Hepatitis B, C, VIH: exclusión de donantes, screening
§ VIH: 1:500.000 unidades.
§ VHB: 1:150.000 unidades.
§ VHC: 1:400.000 unidades
Ø Efecto inmunosupresor-EICH: sujetos inmunodeprimidos (trasplantados, RN…). Los linfocitos del
donante agreden los tejidos del receptor: piel, hígado, TGI. Es mortal, pero prevenible con irradiación
de componentes celulares.
SITUACIONES ESPECIALES
1. Extrema Urgencia: Transfusión sin pruebas cruzadas. De elección se trasfunden 2 CHs 0- y 2 unidades
de plasma AB.
2. Transfusión masiva: transfusión de volumen similar a la volemia del receptor en < 24h. Efectos
adversos:
a. Diluciones de plaquetas y factores de la coagulación: agrava la hemorragia. Es evitable con
fórmulas de reposición 1-1-1 (estó es lo que hay que hacer; como mínimo 1 hematíes 1
plasma). Vigilar frecuentemente la hemostasia y aportar el componente deficitario.
b. Intoxicación por Citrato (anticoagulante): metabolismo hepático deprimido. La disminución
de calcio iónico produce alteración del ritmo cardiaco + hiperirritabilidad neuromuscular. Se
debe monitorizar el calcio y aportarlo.
c. Otros: hipotermia, insuficiencia respiratoria, trastornos electrolíticos y equilibrio ácido-base,
hipoxia tisular por hematíes con alta afinidad por O2 (< 2.3-DFG).

10
 3. Autotransfusión: transfusión de componentes extraídos previamente del receptor.
a. Depósito preoperatorio: autodonación de 2-4U extraídas 4-6 semanas antes. Requiere
suplementos de hierro +/- EPO. No válida la exclusión de donantes altruistas. Genotipos
complejos o Ac contra Ag de alta frecuencia.
b. Hemodilución normovolémica intraoperatoria: extracción de 1-3U tras inducción anestésica.
Mantenimiento de volemia con coloides y cristaloides, y posterior reinfusión durante la
hemorragia quirúrgica. Contraindicada si anemia y cardiopatía graves.
c. Transfusión de hematíes recuperados del campo quirúrgico: contraindicada cuando puede
haber infecciones o células neoplásicas.
4. Plasmaféresis: sustitución del plasma del paciente por albúmina o PFC (indicado PTT). Enfermedades
mediadas por compuestos plasmados anómalos: miastenia gravis, Sd. Guillain-Barré, Sd.
Goodpasture…
Exanguinotransfusión à EH del Recién Nacido.
5. Citoaféresis: extracción de células sanguíneas anómalas.
o Trombocitaféresis: TE con clínica hemorrágica o trombótica.
o Leucoaféresis:
§ Obtención de PH para TPH (CD34+).
§ Leucemia con hiperleucocitosis sintomática o prevención de lisos tumoral.
§ Brotes agudos de colitis ulcerosa (granulocitoaféresis).
o Eritroaféresis:
§ Paludismo con complicaciones cerebrales.
§ Crisis vaso-oclusivas o preparación quirúrgica en anemia drepanocítica.
§ Intoxicación por compuestos con afinidad por hematíes.
§ Hemocromatosis (> eficaz que las sangrías).
Alternativas farmacológicas:
o Hierro +/- EPO.
o Antifibrinolíticos, DDAVP.
o Complejos de factores de la coagulación.

Conclusión à

11
Tema 18. Fisiopatología de la Hemostasia.
FISIOLOGÍA DE LA HEMOSTASIA
Cuando en el organismo se produce una lesión capaz de producir una hemorragia, el sistema de la hemostasia
se encarga de la reparación de las alteraciones producidas.
El mecanismo fisiológico de la hemostasia consta de cuatro fases (prácticamente se da todo a la vez, pero a
nivel didáctico está muy bien este modelo).
1. Vasoconstricción.
2. Formación de un agregado o trombo de plaquetas sobre la superficie vascular lesionada (hemostasia
primaria). Este trombo de plaquetas ofrece un sustrato anatómico provisional capaz de detener la
hemorragia.
3. Formación de fibrina que refuerza el trombo plaquetario (coagulación).
4. Eliminación de los depósitos de fibrina o fibrinólisis.
Para el correcto desarrollo de todas las etapas es fundamental la integridad y buen funcionamiento de todos
sus componentes à Endotelio, Plaquetas, Factores de coagulación, Sistema fibrinolítico.
Vasoconstricción
El endotelio cumple varias funciones:
- Barrera estructural y además una barrera antitrombótica, que impide la unión de las plaquetas al
subendotelio y así inhibe la formación de trombos en condiciones fisiológicas.
- Contribuye a la regulación sanguínea y al flujo sanguíneo mediante la liberación de vasodilatadores
(óxido nitroso y la prostaciclina) y vasoconstrictores (endotelina y el factor activador de plaquetas).
- Cuando hay un daño endotelial:
o Las estructuras subendoteliales quedan desnudas.
o El endotelio libera vasoconstrictores à vasoconstricción y enlentecimiento del flujo
sanguíneo à acumulación de plaquetas y factores de coagulación en el área lesionada.
Formación del trombo plaquetario
En condiciones hemostáticas las plaquetas circulantes no interaccionan con la superficie endotelial. Sin
embargo, durante la hemorragia la adhesión de las plaquetas a la pared vascular dañada será el primer paso.
ADHERENCIA PLAQUETAR: para que las plaquetas contacten con el subendotelio se requiere la unión de:
- La glicoproteína Ib de la membrana plaquetar y el Factor de Von Willebrand
- La glicoproteína Ia de la membrana plaquetar y el colágeno del subendotelio.

Para que estas glicoproteínas queden expuestas en la membrana es precisa un cambio conformacional,
pasando la plaqueta de una forma discoidal a una forma esférica y desarrolla unas prolongaciones o
pseudópodos.

1
Una vez que las plaquetas se adhieren, se activan (FASE DE ACTIVACIÓN PLAQUETAR).
- Expresa en su membrana la glicoproteína IIb/IIIa. Es un potente ligando del FvW y a través de dicho
factor se produce una agregación plaquetar o formación del trombo plaquetar. Actualmente hay
antiagregantes potentes que actúan sobre esta glicoproteína.
- Liberación del contenido de los gránulos intracitoplasmáticos (prostaglandinas, tromboxano A2 y
trombina, factor plaquetario 3 y un agente mitógeno capaz de producir proliferación celular).

Las plaquetas producen:

• Tromboxano A2 es un potente vasoconstrictor y un potente agregador plaquetar (el más potente
que conocemos). Se forma a partir del ácido araquidónico por acción de la ciclooxigenasa.
Importante como diana terapéutica en el tratamiento antiagregante (AAS inhibidor no selectivo e
IRREVERSIBLE de la COX).
• Los agentes mitóticos fomentan la división celular en el endotelio y en las células musculares para
que “tapen el agujero”.
• La trombina convierte el fibrinógeno en fibrina. La cantidad que liberan las plaquetas es pequeña
para formar el coágulo à Hay que formar fibrina en grandes cantidades por otra vía (cascada de la
coagulación).
Formación de fibrina o coagulación
Constituye la hemostasia secundaria. La finalidad de la coagulación es la formación de un coágulo estable de
fibrina.
Los factores de coagulación son proteínas que se encuentran en sangre como zimógenos inactivos. La
mayoría de los factores de coagulación se sintetizan en el hígado.
Hay que saberse:
- Factores dependientes de vit K: II, VII, IX, X y las proteínas C y S (estas proteínas inhiben la
coagulación, por lo que déficits de estas inducen la formación de trombos; por esto durante las
primeras 48h de toma de acenocumarol hay mayor riesgo trombótico).
- Factores de la vía extrínseca: VII. Se valora con el tiempo de protrombina o TP (o INR, que es una
fórmula a partir del TP del paciente y el normal). Como es el factor dependiente de vitK con vida
media más corta es el ideal para valorar la acción del acenocumarol.
- Factores de la vía intrínseca: VIII, IX, XI, XII. Más lenta, se mide con el TTPA (las heparinas y los NACO
actúan sobre esta vía sobre el factor X de forma directa o indirecta, lo valoramos con este tiempo).
- Factores de la vía común: X, V, II, I (el paso de fibrinógeno a fibrina es el tiempo de trombina).
La formación de trombina en grandes cantidades a través partir de la protrombina puede ocurrir por dos
sistemas: intrínseco o tisular y extrínseco o sanguíneo, con una vía final común.

2
Cascada de la coagulación:

El cofactor VIII es imprescindible para el paso de IX a X. el VIII se activa con las pequeñas cantidades de
trombina que se van liberando desde la plaquetas.
Ø Vía intrínseca: constituida por la activación secuencial de los factores XII, XI, IX, VIII. Cofactores: Ca y
fosfolípidos. Es MUY RÁPIDA, en seguida esta actuando sobre el factor X.
Ø Vía extrínseca: el factor tisular que venía de subendotelio se pega al VII, el cual se activa y
directamente va a activar el X. A su vez el VII activa al XI y al IX, es decir esta vía perpetúa también la
vía intrínseca.
Ø Vía común: El X se activa y actúa sobre la protrombina à trombina con el cofactor V que se activa
también con las primeras cantidades de trombina de las plaquetas.
Por tanto las pequeñas cantidades de trombina que producen las plaquetas activan ambas vías. Protrombina
se transforma en trombina (IIa) (mucha cantidad) que actúa sobre el fibrinógeno o factor I que se convierte
en fibrina (insoluble)
Factor XIII: Si falta XIII (XIIIa estabiliza el coágulo de fibrina, IMP) toda esta formación se deshace. Es activado
por las pequeñas cantidades iniciales de trombina.
A nivel fisiológico la primera vía que se activa es la extrínseca porque es la más rápida (porque solo tiene 1
factor). La vía intrínseca es la que perpetúa la coagulación, pero en el inicio no parece tener mucha
importancia en el inicio de la fase de coagulación pero sí es importante para el mantenimiento y crecimiento
del coágulo. De hecho, la extrínseca sigue activando la intrínseca.
Inhibidores naturales de la coagulación:
• Antitrombina III: Inhibe la trombina. La heparina estimula la antitrombina III y por tanto inhibe la
trombina (II). La heparina también inhibe el factor X.
• Proteínas C y S. Proteínas vit. K dependiente. Inhibe el FVIIIa y el Fva
Fibrinolisis
Se destruye la fibrina formada durante la coagulación:
- El Factor Tisular y el XII a la vez que desencadenan las vías extrínseca e intrínseca van activando la
conversión de plasminógeno en plasmina, que son fibrinolíticos. Parece un poco contradictorio
- La uroquinasa es segregada por las células endoteliales y es la principal activadora de la fibrinolisis
(plasminógenoàplasmina).
La plasmina degrada la fibrina à Productos de degradación de fibrinógeno: Dímero D (el más importante).
La interacción entre la cascada de la coagulación y la fibrinólisis se descubrió hace poco, luego veremos que
el déficit de factor XII tiene más problemas trombóticos que de sangrado.

3
ESTUDIO DE LA HEMOSTASIA
v Anamnesis: dónde se produce la hemorragia (distinto en un hemofílico, que en un problema de
plaquetas), intensidad, edad de comienzo, adquirido o hereditario, autosómica o ligada al sexo, si la
hemorragia siguió a una infección, ingestión de fármacos, exposición laboral …
v Exploración física: Aspecto de las lesiones hemorrágicas:
o Púrpura es un término genérico que designa hemorragias en la piel y mucosas.
o Petequias son lesiones purpúricas del tamaño de la cabeza de un alfiler.
o Las equimosis son lesiones purpúricas que denotan mayor extravasación sanguínea, llegando
a afectación subcutánea.
o Los hematomas con auténticas colecciones de sangre que infiltran tejido subcutáneo
llegando a las masas musculares.
v Recuento de plaquetas: En ocasiones recuentos de plaquetas bajos no se corresponden con la
realidad. Esto sucede en la pseudotrombocitopenia inducida por EDTA (son pacientes a los que el
EDTA les agrega las plaquetas). Esta situación se puede diagnosticar efectuando el recuento en
sangre total anticoagulada con citrato y observando el frotis de sangre periférica.
v Tiempo de hemorragia: ya no se usa. Se define como el periodo de tiempo que transcurre desde la
realización de una pequeña incisión en la piel y el momento en que finaliza el sangrado. Mide
hemostasia primaria. Dos técnicas à Ivy (antebrazo), Duke (oreja).
Ahora se ha sustituido por el tiempo de obturación, que explora la hemostasia primaria (formación
de coágulo de plaquetas; ya no pinchamos al paciente, se hace en laboratorio):
o Alteraciones de la pared vascular.
o Trombocitopenias ( plaq<50.000) y trombocitopatías ( adquiridas o hereditarias).
o Enfermedad de Von Willebrand,
v PFA-100 o estudio de agregación plaquetaria: Estudia la funcionalidad plaquetar.
Tiempo de protombina (TP): Es el tiempo que se obtiene al añadir al plasma tromboplastina (aporta factor
tisular y fosfolípidos).
Esta prueba evalúa la vía extrínseca de la coagulación: los factores II, V, X y el FVII.
Se alarga en hepatopatías (las hepatopatías deberían alterar las 2 vías, lo que ocurre es que no se fabrican
todos los factores de la coagulación en la misma cantidad, los primeros que se afectan son los de la vía
extrínseca)
Se usa para el control de anticoagulación en pacientes en tratamiento con dicumarínicos (ya que el primer
factor que disminuye al actuar estos es el factor VII). Para ello es necesario que los resultados no se vean
interferidos ni por el reactivo ni por el aparato, por ello se expresa en INR (razón internacional normalizada;
es la relación entre el TP del paciente y el TP control).
Tiempo de tromboplastina parcial activado o tiempo de cefalina (TTPA): Es el tiempo de coagulación que se
obtiene al añadir al plasma una sustancia cargada negativamente (silice, caolín...) y fosfolípidos.
Imita la unión del XII al endotelio y se le añaden PL.
Explora la vía intrínseca (VIII, IX, XI y XII) que se alarga en presencia de heparina y anticoagulante lúpico
(antifosfolípidos).
Tiempo de trombina (TT): mide la actividad del fibrinógeno.

4
Analítica Especial de Coagulación
• Concentración del fibrinógeno. OJO! El fibrinógeno es un reactante de fase aguda y se puede elevar
en mil situaciones (como la ferritina). Lo que nos preocupa es el déficit o la alteración cualitativa.
• Dosificación de la actividad de los factores:
- II, V, VII, X.
- VIII, IX, XI, XII.
- Factor Von Villebrand (FvW) y la actividad del cofactor de la ristocetina. El FvW realmente no es
un factor, lo producen las plaquetas y células endoteliales (recordar ADAMTS 13 de la PTT), igual
que el factor VIII.
- FXIII.
• Detección inhibidores à Antifosfolípidos (en caso de estar presentes hay que descartar un SAF):
- Anticoagulante lupico.
- Anticardiolipina IgG e IgM.
- AntiB2Glicoproteina IgG e IgM.
• Detección de Inhibidores contra los factores de coagulación:
- Anti FVIII
- Anti FvW
Otras pruebas para valorar la tendencia trombótica:
• Antitrombina III • Mutación Factor V leiden
• Proteína C Ag y Fx • Mutación G20210A del gen de la protrombina
• Proteína S Ag y Fx • Mutación C46T del gen del FXII
• Resistencia a la proteína C activada ( RPCA) • ADAMTS-13
ENFERMEDADES HEMORRÁGICAS
- Hemofilias.
- Otros déficits de coagulación.
- Trombocitopenias y trombocitopatías (siguiente tema).
La hemorragia es la presencia anormal de sangre, en cantidad macroscópica, fuera del árbol circulatorio. La
diátesis hemorrágica es la predisposición al sangrado.
Los trastornos hemorrágicos debidos a alteraciones de la coagulación se denominan hipocoagulabilidad, para
diferenciarlos de las diátesis hemorrágicas por alteraciones plaquetarias o vasculares.
Se han comprobado déficit congénitos de todos los factores de coagulación. Sin embargo los más frecuentes
son la hemofilia A (déficit de FVIII) y la hemofilia B (déficit de FIX).
A los déficit de FVIII, FIX y FXI se les denomina Hemofilia A, B y C respectivamente.
Al déficit del resto de factores de coagulación, simplemente se le denomina “déficit de Factor de coagulación
específico”.

5
HEMOFILIAS
Genética:
- La hemofilia A se caracteriza por la deficiencia del Factor VIII, proteína que actúa como cofactor en
la vía intrínseca.
- La hemofilia B se caracteriza por la deficiencia del Factor IX, proteína que actúa en la generación de
trombina en la vía intrínseca.
- Los genes que codifican la síntesis de ambos factores se encuentran en el brazo largo del cromosoma
X. Por tanto, tanto la hemofilia A como la hemofilia B se heredan de forma recesiva ligada al sexo: las
mujeres son portadoras y la enfermedad afecta a varones heterocigotos.
- La detección de mujeres portadoras de hemofilia es determinante en el consejo genético.
- El estudio prenatal se realiza hoy en día mediante el estudio del DNA fetal tras la realización de
biopsia de vellosidades coriónicas.
Clínica
La diátesis hemorrágica afecta a articulaciones (muy típico los hemartros), músculos, sistema genitourinario
y SNC, hemorragias subcutáneas por traumatismos locales. Son hemorragias profundas habitualmente.
La frecuencia e intensidad de las lesiones hemorrágicas guardan relación con las concentraciones plasmáticas
de factores:
- Dosificación de Factor <1%: hemofilia grave.
- Dosificación de Factor 1-5%: Hemofilia Moderada.
- Dosificación de factor >6%: Hemofilia Leve.
Diagnóstico:
1. Anamnesis: antecedentes familiares, varones, clínica…
2. Dosificación de la actividad del factor correspondiente, bien sea del factor VIII o del factor IX.
3. En las pruebas llamadas globales TTPA (tiempo de cefalina) alargado, TP normal.
Hay formas de hemofilia A adquirida en relación con autoanticuerpos anti-VIII de origen idiopático o
secundario a fármacos (sulfamidas, penicilinas), enfermedades autoinmunitarias, periodo postparto o
neoplasias. A diferencia de la forma congénita, el TTPA no corrige con plasma normal.
Tratamiento
o Antifibrinolíticos sintéticos à Casos leves. El ácido aminocaproico y el ácido tranexámico pueden
emplearse por vía tópica, oral o intravenosa. No usar en hematuria, porque los coágulos que forman
pueden obstruir la vía urinaria.
o Desmopresina en la Hemofilia A à Casos leves. Se trata de un análogo sintético de la vasopresina (es un
vasoconstrictor pero se vio que los pacientes dejaban de sangrar) que produce un aumento del VIII y el
FvW hasta 4-5 veces los valores basales. Si no tengo factor VIII no vale este tratamiento, SOLO es útil en
casos de HA y Qx de bajo riesgo hemorrágico.
o Tratamiento sustitutivo à Casos graves. Se basa en la administración de preparados de FVIII (cada 48h)
o FIX (cada 72h). Lo que se está intentando ahora es alargar estos tiempos.
- Tratamiento en los episodios hemorrágicos/profilaxis en cirugía.
- Profilaxis en pacientes con hemofilias graves/ moderadas. Si tienen hemofilias moderadas/graves se
tienen que pinchar el factor, como un diabético se tiene que pinchar insulina.
o Otros: corticoides por efecto antiinflamatorio, analgésicos, contraindicado el AAS y evitar AINEs, evitar
las inyecciones intramusculares y usar la vía subcutánea profunda…

6
ENFERMEDAD DE VON VILLEBRAND
Se considera enfermedad de Von Willebrand al trastorno congénito trasmitido de forma autosómica
dominante y recesivo (el tipo III) que conduce al déficit cuantitativo y/o cualitativo de FVW. Es la hemopatía
congénita más frecuente, con una incidencia cercana al 1% de la población.
¡¡Enfermedad de la hemostasia primaria (adherencia plaquetar) y de la coagulación!!
El FvW es una glucoproteína de gran tamaño que se sintetiza por las células endoteliales y por los
megacariocitos. Se almacena en las plaquetas en los cuerpos de Weibel-Palade, se secreta a la matriz
subendotelial y se secreta a la circulación donde una metaloproteasa (Adamts-13) lo escinde en multímeros
de distinto peso molecular.
El VIII circulante no va solo, siempre va unido al FvW (FVIII circulante), es este dímero el que impide la
degradación del VIII estabilizándolo. En estos pacientes el VIII se sintetiza bien pero se degrada porque no
tiene FvW al que unirse (déficit de FvW implica déficit del VIII pero el déficit del VIII no implica déficit FvW).
Tipos
• EVW tipo I (forma más frecuente): hay déficit cuantitativo y cualitativo. FVWAg y FVWCoR bajos
(FvCor: indica la funcionalidad, FVWag: indica la cantidad). AD.
• EVW tipo II. Déficit cualitativo (FVWAg N y FVWCoR bajo). AD.
o Tipo 2A: déficit de multímeros de alto peso molecular.
o Tipo 2B: multímeros con alta afinidad por las plaquetas, lo que provoca déficit de FvW y
trombocitopenia.
o Tipo 2M: El FVW es incapaz de fijarse al subendotelio.
o Tipo 2N: Deficiente formación del complejo FVW-FVIII.
• EVW tipo III. Déficit cuantitativo à no existe FVW ni en plasma ni en el subendotelio ni en las
plaquetas. AR. Este tipo es el más grave, no tiene factor, es equivalente a una hemofilia grave con
muy alto riesgo hemorrágico.
Clínica
Las manifestaciones hemorrágicas más frecuentes son las mucosas (epistaxis, gingivorragias, metrorragias...),
es una enfermedad de hemostasia primaria. Las hemartrosis y los hematomas musculares son raros.
En la EVW tipo I la frecuencia e intensidad de las hemorragias se correlaciona con la dosificación de FVW y
FVIII. Característicamente se producen hemorragias tras cirugías, el paciente no sangra durante la cirugía,
sangra 4-5 días después.
Diagnóstico:
El diagnóstico debe sospecharse en hemorragias mucosas superficiales.
Ø Alteración de la hemostasia primaria à Tiempo de obturación estará alargado.
Ø Alteración de la coagulación à La coagulación normal NO descarta la enfermedad, puede ser normal
o estar alterada (en función del déficit):
o VIII relativamente normal: tiempo de cefalina normal.
o VIII disminuido: puede ser que alargue al cefalina.
Hay que hacer diagnostico diferencial con la hemofilia A (también tiene déficit de VIII).
Para un correcto diagnostico se debe determinar el FWAg y el FVWCoR. En los casos de FVW Tipo II hay que
completar el estudio con determinación de multímeros de FVW y estudio de RIPA (valoración de la
funcionalidad del FvW).
En determinadas situaciones como el embarazo o en post-operatorios, el diagnostico puede ser complejo ya
que es posible que el FVW se encuentre elevado como reactante de fase aguda. Para descartar EVW se
necesita la observación repetida de valores normales.
Ej pregunta examen: Paciente con clínica hemorrágica y coagulación completamente normal DD: todas
1. Alteración plaquetas 2. Alteración en XIII 3. Enf Von Willebrand.

7
Tratamiento
o Antifibrinolíticos: El ácido aminocaproico y el ácido tranexámico pueden emplearse por vía tópica, oral o
intravenosa.
o Desmopresina à Tratamiento de elección en la EvW tipo I.Se trata de un análogo sintético de la
vasopresina que produce un aumento del FVIII y del FvW, hasta pudiendo alcanzar 4-5 veces los valores
basales.
No útil en EVW tipo II (porque aunque aumente la cantidad de factor seguirá funcionando mal) ni EVW
tipo III (incluso en la EVW 2B con alta afinidad por las plaquetas estaría contraindicado porque las
plaquetas se agregan más y tienes más trombopenia ).
o FVIII rico en Villebrand: Sería el tratamiento de elección en los pacientes con EVW tipo 3 y tipo 2.
OTROS DÉFICITS DE COAGULACIÓN
Se han descrito déficits de todos los factores de coagulación, pero son mucho más raros y no suelen ser
enfermedades graves.
• Alteraciones del fibrinógeno à Hipofibrinogenemias y disfibrinogenemias (genéticas o secundaria a
fármacos…). No se suelen producir alteraciones hemorrágicas hasta niveles de fibrinógeno <50mg/dl. El
tratamiento es fibrinógeno inyectable.
• Déficit de FII protrombina (el déficit más raro).
• Déficit de Factor V. No se suelen producir alteraciones hemorrágicas con valores >10-15%. Para el
tratamiento antifibrinolíticos y plasma fresco congelado (PFC), en función de la intensidad del sangrado.
• Déficit de FVII. Es el menos infrecuente en nuestro medio.
o Produce alargamiento del tiempo de protrombina
o No suelen producirse alteraciones hemorrágicas con valores >10-20%
o Para su tratamiento en caso de sangrados o antes de Qx se dispone de FVII recombinante
(Novoseven ® en dosis de15-30ug/Kg) (nombró el tto)
• Déficit de FX. No se suelen producir hemorragias con valores de FX >10-15%. Para el tratamiento
antifibrinolíticos y PFC.
• Déficit de FXI à Hemofilia C (AR). Hemorragias que afectan a mucosas, no grandes hemartros. Con
niveles >45% no se suele producir clínica hemorrágica. Frecuentemente se asocia a EvW.
Tratamiento se usan fibrinolíticos y concentrado plasmático de FXI.
• Déficit de FXIII à Coagulopatía más grave (aunque muy rara) en pacientes homocigotos con dosificación
de FXIII <1%, coagulopatía desde el nacimiento. Hemorragia por el cordón umbilical, post-circuncisión,
hemorragias intracraneales espontáneas, hemorragias post-rotura de himen, abortos…
El diagnostico se sospecha ante un cuadro de diátesis hemorrágica familiar con las pruebas habituales de
la hemostasia sin alteraciones. El diagnostico se realiza mediante la cuantificación de FXIII. Para el
tratamiento se dispone de concentrado de FXIII. Valorar tto profiláctico en casos graves.
• Déficit de FXII (­TTPA) El déficit de FXII es un factor de riesgo protrombótico más que hemorrágico y
precisa uso de HBPM en situaciones de alto riesgo trombótico.
No hay clínica hemorrágica sino trombótica porque inicia el plasminógeno. Es peor la falta de activación
del plasminógeno que la falta de activación de la intrínseca, porque esta se va a activar por otros factores.
Sin fibrinolisis el coágulo se perpetúa. El riesgo de trombosis es ligeramente elevado al de la población
general (tampoco es una gran trombofilia).
• Aumento fibrinólisis. Ej. Aumento del activador tisular del plasminógeno

• Trastornos adquiridos de la coagulación:

- Déficit de Vit. K.
- Hemofilia Adquirida: anticuerpos anti FVIII.

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Tema 19. Trombocitopenias y Trombocitopatías.
Cuando en el organismo se produce una lesión capaz de producir una hemorragia, el sistema de la hemostasia
se encarga de la reparación de las alteraciones producidas.
• El mecanismo fisiológico de la hemostasia consta de cuatro fases:
o Vasoconstricción.
o Formación de un agregado o trombo de plaquetas sobre la superficie vascular lesionada
(hemostasia primaria). Este trombo de plaquetas ofrece un sustrato anatómico provisional
capaz de detener la hemorragia.
o Formación de fibrina que refuerza el trombo plaquetario (coagulación).
o Eliminación de los depósitos de fibrina o fibrinólisis.
• Para el correcto desarrollo de todas las etapas es fundamental la integridad y buen funcionamiento
de todos sus componentes:
o Endotelio.
o Plaquetas. Realmente no son células, son fragmentos de megacariocitos. Tienen un tamaño
de 2-3 micras y una vida media de unos 10 días (+/-2)
o Factores de coagulación.
o Sistema fibrinolítico.

Las plauqetas tienen dos tipos de gránulos:

• Densos: sobre todo almacenan calcio, serotonina, ADP o ATP. El ADP es uno de los más importantes
porque el clopi y el prasugrel son inhibidores del ADP.
• Alfa: factor plaquetario 4, factores mitogenos, fibrinógeno, FVW, factores de coagulación (los
almacenan).
o Factor plaquetario 4. Pacientes que la poner la heparina les bajan las plaquetas porque hacen
ac antiheparina, que también atacan al factor plaquetario 4 (trombopenia inducida por
heparina). El tratamiento es quitar la heparina o, si es necesario mantener la anticoagulación,
cambiarla por otro AC.
o Factores mitógenos. Útiles desde el punto de vista terapéutico à Plasma rico en plaquetas
para lesiones deportivas, cirugías
fistulares… favorecen la cicatrización.
Antiagregantes à
• Adiro: inhibe ciclooxigenasa, formación de
tromboxano A2
• Los nuevos anticoagulantes orales inhiben IIb/IIIa
• Clopidogrel y prasugrel inhiben el ATP
• Si no hay plaquetas (con antifofolipidos en mb) no
habrá ni vía intrínseca ni extrínseca

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Clínica de las trombocitopenias y trombocitopatías
La clínica propia de las trombocitopenias y las trombocitopatias es un síndrome hemorrágico típico de los
déficit de la hemostasia primaria con:
• Diátesis hemorrágica de predominio cutaneomucoso (epistaxis, gingivorragias y metrorragias)
• Purpura petequial
En la trombocitopenia, la diátesis hemorrágica depende del grado de trombocitopenia:
• Plaquetas >100.000/uL no predisponen al sangrado, a estos pacientes se les puede operar sin
problema.
• Plaquetas entre 50.000-100.000/uL predisponen al sangrado post-traumático. No tienen problemas
de sangrado diariamente, en quirófano muchas veces no es necesario trasfundir plaquetas.
• Plaquetas <20.000/uL predisponen a sangrado espontáneo.
Datos de laboratorio:
• Descenso de la cifra de plaquetas en el hemograma.
• Frotis de sangre periférica (agregados / tamaño plaquetar/ morfología).
• Estudio de medula ósea:para ver si el origen es central o periférico.
• Tiempo de obturación alargado (enf VW vs plaquetas).
• Estudio de agregación plaquetar o PFA-100.
TROMBOCITOPENIA
La trombocitopenia es la disminución de la cifra de plaquetas sanguíneas por debajo de 100.000/uL. La
trombocitopenia es la causa más frecuente de sangrado.
Falsas trombocitopenias:
Ø Contaje erróneo de los autoanalizadores que tienden a excluir las plaquetas de grandes del recuento
confundiéndolas con hematíes o con otras células.
Ø Formación de agregados.
o Extracción dificultosaà mover los tubos al sacar sangre, para que no se agreguen.
o Pseudotrombocitopenia inducida por EDTA. Es un fenómeno de aglutinación in vitro de las
plaquetas. Se debe a autoanticuerpos antiplaquetarios EDTA- dependientes. El diagnostico
se realiza mediante frotis en sangre periférica que permite la observación directa de los
agregados y medición de la cifra de plaquetas en EDTA y en citrato en paralelo.
Clasificación de las trombocitopenias
Se dividen en centrales (por alteraciones en la trombocitopoyesis) o periféricas (por disminución de la vida
media de las plaquetas circulantes). Siempre que hay una trombopenia mirar el ácido fólico y vitamina B12.
Las trombocitopenias periféricas desencadenan una serie de respuestas compensadoras, con producción de
citocinas estimuladoras de la trombocitopoyesis. Pero ojo, aquí no tenemos el equivalente a los reticulocitos
de la anemia à Frotis: los trombocitos jóvenes son de mayor tamaño y de mayor capacidad funcional.
Trombocitopenias centrales
Causas:
• Disminución del número de megacariocitos:
o Aplasia medular.
o Hemopatías malignas.
o Síndromes mielodisplasicos.
o Infiltación medular.
o Depresión medular por infecciones (rubeola congénita, viriasis).
o Agentes tóxicos / fármacos / etanol.
o Trombocitopenia amegacariocítica con malformaciones (aplasia de radio con
trombocitopenia...).
• Hematopoyesis ineficaz: Déficit de B12/fólico.

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Diagnóstico à Lo habitual es frotis de inicio y la confirmación los la da la MO, pero hay veces que el
diagnóstico es la conjunción de varias pruebas:
• Trombocitopenia en el hemograma con EDTA y citrato.
• Frotis. Confirma trombocitopenia, si no hay agregados de plaquetas y sin plaquetas de gran talla.
Además orienta la etiología de la trombopenia:
o Plaquetas gigantes de morfología extraña à Origen central.
o SMD. Puede observarse distrombopoyesis, fenómeno de pseudopelger (hiposegmentación
de neutrófilos).
o ¯B12/B9. Hipersegmentación de neutrófilos.
o Mieloptisis, MFP, Invasión medular por tumor sólido à Dacriocitos.
• Confirmación con aspirado y biopsia de médula ósea.
• No olvidar correcta anamnesis buscando agentes tóxicos, fármacos, OH...
• En sangre periférica pedir B12, Ac fólico, serologías.
• Ocasionalmente ecografía abdominal.
Tratamiento:
- El de la causa primaria: por ejemplo ácido fólico o vitamina B12.
- Soporte transfusional.
- Análogos de la trombopoyetina (AA, SMD, VHC...): Eltrombopag.
Trombocitopenias periféricas
Causas:
- Hiperconsumo:
o Sangrado, Sepsis, CID.
o Hepatopatías / Hiperesplenismo.
o Fármacos (Anfotericina, Vancomicina, Seguril).
o Procesos microangiopaticos (PTT, SHU, HELLP...).
o Hemangiomas cavernosos.
o Hemodiálisis / membranas extracorpóreas.
- Dilucional
o En el embarazo (trombocitopenia incidental del embarazo), no hay que hacer nada.
o Post-transfusional: solo se ponen hematíes, por tanto se diluyen las plaquetas que tenía.
- Causa inmune
o Secundarias (LES, VIH, Helicobacter pylori (algunos epítopos parecidos a las membranas de
las plaquetas, se forman anticuerpos contra el h. Pylori y de paso se atacan las plaquetas;
este mecanismo también ocurre con la heparina), fármacos como la HBPM, trombocitopenia
neonatal aloinmune, refractariedad inmune a las transfusiones).
o Idiopática: purpura trombopénica inmune (PTI).
Recuerdo à Las plaquetas no tienen grupos, solo tienen HLA (a veces se llama HPA).
Púrpura trombopénica Inmune (PTI)
Se debe a la aparición se autoanticuerpos contra la membrana de las plaquetas, generalmente dirigidos hacia
la glicoproteína Ib y la glicoproteína IIb/IIIa (o único que hay es trombopenia sin nada asociado, solo hay
bajada de plaquetas).
La destrucción de las plaquetas ocurre en los macrófagos esplénicos como consecuencia del reconocimiento
de los monocitos del bazo de la fracción FC de dichos autoanticuerpos (destrucción muy parecida a la de la
anemia por ac calientes).
También hay un componente de trombocitopenia central, por acción de los autoanticuerpos sobre los
megacarioblastos de la médula ósea. De modo que al realizar un mielograma, se puede observar un menor
incremento de la megacariopoyesis de lo esperado.

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Clínica:
§ PTI en el niño (aguda):
o Habitualmente aparece después de procesos víricos, sobre todo de vías respiratorias altas.
o La mayor parte de los casos tienen recuperación espontánea, con escasa recurrencia y escasa
moralidad (<1%).
§ PTI en el adulto (crónica):
o No recuperación espontánea y el 90% de los casos recidiva. Al contrario que la del niño suele
requir un tratamiento.
o Predominio en mujeres jóvenes, a veces en gestación o puerperio.
o Mortalidad por hemorragia de un 4% (es baja, pero más alta que los niños, sobre todo por
hemorragias cerebrales).
o Siempre hay que descartar otras enfermedades asociadas y otras causas de trombocitopenia
(LES, linfomas, infecciones viricas, Helicobarter pylori) à PTI es DIAGNÓSTICO de EXLUSIÓN.
Diagnóstico à Se hace de exclusión, porque los Ac antiplaquetarios no sirven para nada, no tenemos una
buena técnica/método que nos sirva de diagnóstico:
- Trombocitopenia en el hemograma con EDTA y citrato.
- Frotis. Confirma trombocitopenia, sin agregados de plaquetas. Sí se observarán plaquetas jóvenes
de gran talla.
- Diagnostico de descarte (pruebas de inmunidad negativas, serologías negativas, despistaje
neoplasias negativo, H pilory negativo...).
- Aspirado y biopsia de médula ósea NO siempre son necesarios. SÍ en niños y ancianos para
diagnostico diferencial.
- NO SE REQUIERE DETECCIÓN DE ANTICUERPOS ANTIPLAQUETARIOS.
- La respuesta al tratamiento esteroideo es en sí un criterio diagnóstico*. Si responde no le vamos a
hacer una biopsia de MO para ver si la causa era central o perifércia.
Síndrome de Evans = Anemia autoinmune + Trombocitopenia autoinmune (muy típico del LES). El
tratamiento es el mismo, CE +/- inmunoglobulinas.
Tratamiento. El objetivo del tratamiento no es lograr una cifra normal de plaquetas, sino la de conseguir una
cifra de plaquetas que evite el sangrado.
Se inicia si:
- Existe sangrado activo, independientemente de la cifra de plaquetas
- Si la cifra de plaquetas es <20.000/uL con o sin sangrado.
- Si la cifra de plaquetas está entre 20.000-50.000/uL y el paciente no tiene sangrando, se evaluará
tratamiento en función de edad del paciente y comorbilidades asociadas, o si el paciente precisa
anticoagulación o antiagregación.
El tratamiento de primera línea consiste en la administración de IMS à Prednisona a dosis de 1-2mg/Kg/d.
Dependiendo del grado de la trombocitopenia, la clínica hemorrágica y la respuesta al tratamiento
esteroideo... pueden usarse/ asociarse inmunoglobulinas (+ rápido):
- 0.4mg/Kg/d x 5d Ig si no tolera + dosis.
- 1g/Kg/d x 3d Ig, lo normal son estas dosis altas.
La prednisona necesita varios días para responder, pero luego consigue respuestas mantenidas en el tiempo,
justo al contrario que las IgIV. A los pacientes que están graves les ponemos Ig que tienen un efecto mucho
más rápido (aunque más breve en el tiempo).
En niños Rh positivos no esplenectomizados puede usarse Inmunoglobulina anti-D. La Ig anti D se pega a los
hematíes Rh positivos, provocando una hemólisis limitada en el bazo (no genera ningún tipo de problema)
pero así se evita que coman las plaquetas. Si no funciona ponemos Ig.

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La TRANSFUSIÓN DE PLAQUETAS EN PRINCIPIO ESTÁ CONTRAINDICADA, únicamente se utilizaría en
sangrados de especial gravedad (que pongan en riesgo la vida del paciente) y conjuntamente con el
tratamiento inmunosupresor. Si se transfunden plaquetas se van a destruir, por tanto, no aporta nada. Solo
se trasfunden en pacientes muy graves.
Segunda línea de tratamiento: esplenectomía. En pacientes no candidatos a esplenectomía o que recaen
después de ésta, pueden emplearse los análogos de la trombopoyetina.
Otros inmunosupresores como la ciclofosfamida, azatioprina, vincristina, ciclosporina y como primera
elección RITUXIMAB (funciona muy bien 1 año, le podremos luego análogos de trombopoyetina).
Análogos de la trombopoyetina: estimula la hematopoyesis y se destruyen algunas plaquetas más, pero no
nos importa porque si se están produciendo más plaquetas que las que se están destruyendo nos compensa.
IMP: La esplenectomía, a parte de ser en sí una cirugía, no está libre de efectos adversos adversos. Al final el
paciente tiene que decidir si prefiere la cirugía o tratamientos con Eltrombopag, Remiplastina o Rituximab
más conservadores.

PTI vs PTT

PTI: Purpura trombocitopenica Inmune

• Anticuperpos antiglicoproteina de membrana plaquetar (Ib, IIb/IIIa)
• Diagnóstico de exclusión, no pentada: no anemia, no esquistocitos, no fiebre, no clínica neurológica
ni insuficiencia renal.
• Tratamiento: Prednisona 1-2mg/Kg/d +/- Igs iv.
• NO TRANSFUNDIR PLAQUETAS

PTT: Purpura trombocitopenica trombótica

• Anticuerpos anti Adams-13
• Pentada: anemia microangiopática con esquistocitos en sangre periférica + trombocitopenia + fiebre
+ síntomas neurológicos + insuficiencia renal
• Tratamiento: plasmaféresis que elimina los autoanticuerpos y los multímeros de alto peso molecular
del FVW y aporta adams-13. Suelen asociarse a esteroides. Nuevo tto: caplacizumab
• NO TRANSFUNDIR PLAQUETAS

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TROMBOCITOPATÍAS
Debe sospecharse una alteración de la función plaquetaria ante un paciente con clínica hemorrágica, con
tiempo de obturación alargado (ve hemostasia primaria), estudio de Von Villebrand sin alteraciones y cifra
de plaquetas normal. Todo normal en la analítica, solo aumentado el tiempo de sangrado. Las plaquetas no
funcionan bien a pesar de que su número es normal
Clasificación:
• Trombocitopenias adquiridas:
o Trombopatía urémica.
o Trombocitopatia asociada a hepatopatía.
o Fármacos (AAS, AINEs, penicilinas).
• Trombocitopenias congénitas:
o Enfermedad de Bernard-Soulier
o Trombastenia o enfermedad de Glanzmann
o Patología de la secreción y de la activación
ENFERMEDAD DE BERNARD-SOULIER
Enfermedad de las plaquetas gigantes, de herencia autosómica recesiva. Consiste en la ausencia de adhesión
plaquetaria al endotelio plaquetar por ausencia de la glicoproteina Ib (receptor para el FVW subendotelial)
Diagnóstico:
• Estudio de agregación plaquetar à Existe una alteración en la agregación con ristocetina** (con todo
lo demás agrega bien), que NO se corrige al agregar plasma (DxD con la EvW, en la que sí se corrige
al agregar plasma), pues es una enfermedad propia de la plaqueta.
• Diagnóstico de confirmación con citrometría de flujo.
Tratamiento:
o Soporte transfusional de hematíes / plaquetas .
o Antifibrinolíticos sintéticos. Igual que para otras enfermedades que cursan con sangrados.
o Hierro / ácido fólico.
o Novoseven ® ( Factor VIIa) solo indicado en esta enfermedad y en déficit del factor VIIa (pero todo lo
que sangra se lo lleva, como las cirugías con sangrado).
El tratamiento de esta enfermedad ha mejorado mucho gracias a la salida al mercado del Novoseven. Ahora
con este fármaco y las transfusiones se controlan perfectamente.
TROMBASTENIA DE GLANZMANN
Enfermedad de plaquetas con morfología normal, de herencia autosómica recesiva. Consiste en la ausencia
de agregación plaquetar de una plaqueta con otra por ausencia de la glicoproteina IIb/IIIa.
Se ven en hemograma plaquetas normales, en el frotis también y hasta que no hago la agregación plaquetar
no voy a tener la sospecha. La citometría de flujo buscando la ausencia de IIb/IIIa nos da la confirmación.
Diagnostico:
• Estudio de agregación. Existe alteración de la agregación con ADP, L-epinefrina, colágeno, acido
araquidónico y es normal con ristocetina…
• Confirmación por citometría de flujo.
Tratamiento (Igual que la enfermedad de Bernard-Soulier)
o Soporte transfusional de hematies / plaquetas.
o Antifibrinolíticos sintéticos.
o Hierro / ácido fólico.
o Novoseven ® (Factor VIIa).

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PATOLOGÍA DE LA SECRECIÓN Y DE LA ACTIVACIÓN
Cajón de sastre donde se incluyen una serie de alteraciones de secreción y activación que tienen clínica poco
importante la mayoría de ocasiones. Puede pasar:
- Déficit de los gránulos densos.
- Alteraciones de los gránulos alfa ó síndrome de la plaqueta gris (los gránulos alfa son los que tienen
la coloración, por eso si faltan tenemos el síndrome de plaqueta gris).
- Trastornos en la liberación de Trx-A2.
- Suelen dar clínica hemorrágica poco importante y de predominio cutaneomucoso.
No se libera el contenido de los gránulos de las plaquetas. Cuando no se liberan bien hay un problema en la
agregación plaquetaria, dan clínica hemorrágica pero poco importante.
Clínica similar al FvW, hematomas, son más sangrones de lo habitual… pasa desapercibido hasta que en una
cirugía, sangra mucho y el cirujano pide un estudio.
Tratamiento:
o Antifibrinolíticos sintéticos: después de
la menstruación, epistaxis…
o Transfusión de plaquetas.
o Novoseven ®. Normalmente para
sangrados importantes.

Diagnóstico à Estudios de agregación plaquetar o PFA-100. Lo que se hace es valorar la agregación con
distintas sustancias.
- Bernard-Soulier à Alteración a la agregación con ristocetina fundamentalmente, aunque también
se acompaña de alteración más leve en la alteración. Luego se haría otro estudio para diferenciarlo
de la EvW añadiendo plasma (el plasma lleva FvW, por lo que corrige la agregación, mientras que la
enfermedad de Bernard-Soulier es un defecto intrínseco de la plaqueta).
- Tromboastenia de Glanzmann à Alteración de la agregación con todas las sustancias, pero con
ristocetina menos.
Igualmente, para los defectos intrínsecos de la plaqueta à CONFIRMACIÓN por CITOMETRÍA de FUJO (al
igual que para la HPN se hacia citometría de flujo CD55/CD59).

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Tema 20. Estados de Hipercoagulabilidad. Terapia Anticoagulante.
REPASO DE LA COAGULACIÓN. Principal factor anticoagulante del cuerpo es el flujo sanguíneo
La trombosis es la principal causa de morbimortalidad en países occidentales, y puede darse a nivel arterial,
venoso, cardiaco o de la microcirculación. En 1856 Virchow describe la triada predisponente:
- Anomalías en la pared vascular.
- Modificación en el flujo sanguíneo.
- Alteración de los componentes de la sangre.*
La trombosis arterial es la oclusión parcial o total de una arteria, con clínica de isquemia en el territorio
irrigado. Su intensidad depende del grado de obstrucción y la velocidad de instauración. Se producen por
trombo blanco, aquel rico en plaquetas activadas y fibrina. Si el trombo sufre fragmentación se producen
embolias distales.
Factores de riesgo para sufrir trombosis arterial: ateromatosis, traumatismos, conectivopatías, HTA,
anticonceptivos orales, tratamientos hormonales, hipercolesterolemia, obesidad, tabaco, edad, sexo
masculino…
En cuanto a la trombosis venosa, para desarrollar una enfermedad tromboembólica venosa (ETEV) se
requieren uno o varios factores desencadenantes. Ocurre por enlentecimiento venoso. Se producen por
trombo rojo, formado por hematíes, y que tiene 3 partes: cabeza, cuerpo y cola. De igual manera, puede
desprenderse y producir embolia. Dan lugar a TVP y TEP con clínica inespecífica, que se diagnostican
mediante ECOdoppler y/o angioTAC.
Factores de riesgo para sufrir ETEV: edad, inmovilización, cáncer, embarazo y
puerperio, obesidad, anticonceptivos orales, cirugías, viajes…
La trombofilia o estado de hipercoagulabilidad aumenta el riesgo de ETEV o trombosis arterial de manera
espontánea o con menor estímulo de los citados antes. Puede ser de origen:
- Hereditario:
o Déficit de Antitrombina III (ATIII).
o Déficit de proteína C y/o proteína S.
o Mutaciones en factores de la coagulación: factor V leiden, G20210A factor II (protrombina),
factor XII, MTHFR (aumento de homocisteína).
- Adquirido: Ac anticardiolipina à Sd Antifosfolípido.
- Mixto: elevación de niveles de factores concretos (FVIII, IX y XI).
- Secundario a carcinomas, embarazo/puerperio, procesos médicos agudos*, cirugías*,
inmovilizaciones*, traumatismos*, neoplasias hematológicas, Sd nefrótico…
En la trombofilia hereditaria se suman alteraciones en los genes (una o varias) y agentes ambientales. Por
ejemplo, la mutación V de Leiden + ACOs = x30-50 veces de probabilidad de TVP. La gravedad de la trombofilia
dependerá de la penetrancia clínica, si hay ausencia total de los inhibidores de la coagulación es causa de
letalidad embrionaria.
Lo habitual es la localización de la trombosis en EEII y TEP, otros sitios raros son portal, mesentérica, senos
venosos… Al ser hereditaria, aparece desde edades jóvenes (< 45), tiene elevada tasa de recurrencias y suele
haber historia familiar de ETEV o trombosis arterial. Tratamiento:
- 1er episodio: tratamiento habitual à 4-6 meses anticoagulación.
- 2º episodio: tratamiento anticoagulante indefinido.
- Portador de mutación asintomático + factores de riesgo: profilaxis antitrombótica en situaciones de
riesgo.

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INHIBIDORES NATURALES DE LA COAGULACIÓN

1. Déficit de antitrombina III (ATIII): es una serpina (superfamilia de proteínas inhibidoras de proteasa)
reguladora fisiológica de la formación de fibrina, que inhibe los factores de la coagulación: XIIa, XIa,
Xa, IXa, IIa y plasmina. Su prevalencia es baja (0’02-0’4%) y es de herencia AD por el gen codificante
SERPINC1. 40-70% niveles plasmáticos. Puede multiplicar x50 la probabilidad de ETEV, según la
conformación de la molécula, con elevada tasa de recurrencia en los portadores.
Característicamente puede presentar resistencias a la heparina de bajo peso molecular (HBPM).
Tipos de déficit ATIII:
- Tipo 1: descenso de actividad y descenso de niveles plasmáticos, con alto riesgo trombótico.
- Tipo 2: descenso de actividad con niveles normales en plasma, con heterogeneidad clínica. Mucho
menos frecuente.

2. Déficit de proteína C**: Es una glicoproteína dependiente de vitamina K, que se activa por el
complejo trombina-trombomodulina en la superficie endotelial y condiciona la degradación del FVa
y FVIIIa à acción anticoagulante. Utiliza a la proteína S como cofactor. Su incidencia es 1:200-1:700,
en personas con un episodio de ETEV es 2’5-6%. Su déficit aumente x2-6 el riego de ETEV.
Es de herencia AD. Los portadores heterocigotos tienen elevado riesgo trombótico y mayor tasa de
recurrencias, pero es más grave en homocigosis, dando lugar a púrpura neonatal fulminante por CID.
La complicación más característica es la necrosis cutánea cuando se inicia la terapia con
dicumarínicos, que se debe revertir con vit K y HBPM. Tipos de déficit de proteína C:
- Tipo 1: descenso de niveles de la proteína en plasma y disminución de la actividad.
- Tipo 2: disminución de la actividad con cuantificación de niveles normales.

3. Déficit de proteína S: Es una glicoproteína dependiente de la vit K que actúa como cofactor de la
proteína C. Sólo es activa la que circula libre en plasma (un 40%). Tiene una prevalencia del 0’03-
0’13%, y es de herencia AD en el gen PROS1 (50%), con deficiencia normalmente heterocigota. Tiene
menor riesgo de ETEV que el déficit de proteína C. Tipos:
- Tipo 1: disminución de la concentración de proteína S total y libre, y disminución de la actividad (2/3
casos).
- Tipo 2: niveles normales de Proteína S libre y total, pero con descenso de la actividad.
- Tipo 3: proteína S antigénica normal, proteína S libre disminuida y descenso de la actividad (1/3
casos).

De manera adquirida, descienden los niveles de proteína S: ACOs, tto hormonales, embarazo y enf. hepáticas.

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TROMBOFILIA HEREDITARIA
1. Mutación factor V Leiden (G1691A). Trombofilia más frecuente de todas.
Prevalencia >15% en pacientes con ETEV, hasta 20% en pacientes con 1er episodio de ETEV. La mutación
consiste en la sustitución del aa506 de la molécula del FV (arginina por glutámico), que condiciona una
mutación puntual (GàA) en el dinucleótido 1691 del gen del FV. Esto condiciona resistencia a la actividad
proteolítica de la Proteína C activada (PCa).
Es más frecuente en la raza caucásica, de herencia AD, e incrementa de forma moderada el riesgo de
trombosis venosa: x3-7 veces en heterocigotos y hasta x20 en homocigotos). Se diagnostica mediante PCR.
La RPCa también aumenta por: embarazo, anticonceptivos orales, mieloma múltiple…
2. Mutación de la protrombina (G20210A)
Descubierta en 1996, consiste en la sustitución de una guanina por adenina en el dinucleótido 20210 del gen
del FIIa. Esto condiciona elevación en los niveles de protrombina, con mayor riesgo de ETEV. Tiene
prevalencia del 6-9% en pacientes con ETEV. Los portadores heterocigotos de la mutación triplican el riesgo
de ETEV respecto a la población normal, y en homocigosis se multiplica x10-20. El riesgo de recurrencia es
bajo, y el diagnóstico se hace por PCR.
3. Mutación de la MTHFR (C677T)
Polimorfismo C677T de la Metilen-tetrahidrofolato-reductasa, no otros. Es una mutación que condiciona la
elevación de homocisteína en suero à Hiperhomocisteinemia, lo que produce acción citotóxica sobre el
endotelio. También producen hiperhomocisteinemia los déficits de vitamina B12, B6 y ácido fólico.
Tratamiento: ácido fólico +/- vitaminas grupo B. Una vez se normalizan los niveles, se iguala su riesgo al de la
población general.
4. Mutación del factor XII (C46T)
El factor XII es el iniciador de la cascada de la coagulación, por lo que esta mutación condiciona descenso de
los niveles de FXII plasmáticos. Los pacientes homocigotos portadores del alelo T multiplican x5 el riesgo de
presentar evento trombótico (arterial o venoso). Se ha observado mayor índice de riesgo de trombosis en
pacientes gestantes
5. Otros:
- Elevación FVIII: asociado a grupos NO O. Tendencia familiar sin herencia predecible.
- Elevación fibrinógeno, FIX o FXI: resultados NO unificados.
- Polimorfismos protrombóticos: aplicación clínica en homocigosis o heterocigosis compuestas
(FVLeiden/FII).
- Mutación R67X de la SERPINA10, Mutación A384S de la SERPINC1 o la mutación delV43L del FXIII.

Pertinencia de los estudios de trombofilia, ¿cuándo y a quién?:

- Trombosis en localizaciones poco habituales, o trombosis de repetición.
- 1er episodio sin factor desencadenante antes de los 45 años, o antecedentes familiares.
- Necrosis cutánea al iniciar tratamiento con dicumarínicos (disminución proteína C o S).
- Trombosis o púrpura fulminante neonatal (disminución proteína C o S).
- Nunca en niños.

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Estos estudios, en pacientes sintomáticos:
Ventajas Inconvenientes
Identifica factores implicados en el desarrollo de trombosis Efectos psicológicos negativos en portadores
Estimula cambio de vida (reduce/elimina factores de riesgo) Las recomendaciones sobre factores de riesgo son
iguales con o sin trombofilia
Facilita recibir correcta profilaxis en situación de riesgo Profilaxis en situación de riesgo independiente de
presencia de trombofilia
Puede ayudar en el consejo sobre riesgo de recurrencia e Riesgo de recurrencia no predecible, pudiendo
influir en el manejo terapéutico incrementar riesgo de sangrado
Facilita la identificación de familiares con riesgo de trombosis Falsa seguridad en familiares negativos
No es caro ni complicado metodológicamente Respuesta clínica igual independientemente de la
trombofilia

SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDO
En la actualidad es uno de los síndromes con mayor interés clínico, principal causa de trombofilia adquirida.
Es una enfermedad inmune en la que se implican los Ac anticardiolipina IgG e IgM, Ac antiB2 glicoproteína
IgG e IgM y anticoagulante lúpico.** Estos sirven como test confirmatorios, en determinación seriada de 6
semanas.
Se trata de un defecto de trombofilia primario, adquirido, que cursa con clínica y analítica características:
- Episodios trombóticos, tanto arteriales como venosos.
- Abortos de repetición en el 1er trimestre, fallos de implantación, nacimiento prematuro (< 34s).
- Trombopenia.
- Títulos elevados de los Acs mencionados.
Puede ser primario o secundario a otras enfermedades autoinmunes, como LES. Los pacientes que presentan
positividad en los tres tipos de Ac, con o sin enfermedad asociada, tienen riesgo x9 de ETEV o trombosis
arterial. Además, es una enfermedad con alto riesgo de recurrencia.
Su tratamiento consiste en anticoagulante indefinido si trombosis previa, pero si Ac antifosfolípido sin
efectos hay controversia entre profilaxis antiagregante o anticoagulante.
Criterios diagnósticos del Sd antifosfolípido (se precisa un criterio clínico y uno biológico):
- Criterios clínicos:
o Trombosis vascular: uno o más episodios de trombosis venosa, arterial o de pequeños vasos
(sin vasculitis), excluyendo la trombosis superficial.
o Enfermedad gestacional:
§ Una o más muertes fetales (> 10s) con morfología fetal normal (ECO o examen
directo).
§ Uno o más prematuros (< 34s) por eclampsia, preeclampsia o insuficiencia
placentaria.
§ 3 o más abortos espontáneos (< 10s) consecutivos con exclusión de otras causas.
- Criterios biológicos:
o Anticoagulante lúpico en 2 o más ocasiones, separadas 12 semanas.
o Ac anticardiolipina IgG o IgM.
o Títulos altos/medios en > 2 determinaciones separadas al menos 12 semanas, con ELISA
estandarizado.
o Anti-B2-glicoproteína I IgG o IgM en > 2 determinaciones separadas al menos 12s con ELISA
estandarizado.

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 PATOLOGÍAS PROCOAGULANTES
1. Neoplasias: 10% de los pacientes con 1er episodio de trombosis idiopática tienen un tumor oculto.
Hay dudas del coste-beneficio de las pruebas diagnśoticas, se hacen si recurrencia inexplicada tras
adecuada anticoagulación.
2. Patología hematológica:
o Anemia falciforme.
o Sd mieloproliferativos (PV o TE).
o Hemoglobinuria paroxística nocturna (TVP en localizaciones “raras”).
3. Síndrome nefrótico, hepatopatía.
4. Trombocitopenia inducida por heparina (4T).
5. Enfermedad de Behçet.
6. Gestación y puerperio: se da en 1-2/1000 gestaciones, aumenta x3-6 veces el riesgo de trombosis.
Condicionada por factores locales, aumento de peso, cambios hormonales y la propia cesárea.
TERAPIA ANTIAGREGANTE
Fármacos con capacidad para interferir con los distintos aspectos de la
función plaquetaria, a través de la modulación o bloqueo de los
mecanismos de activación previos. Se deben dar en fase aguda de
accidentes isquémicos arteriales, prevención primaria y secundaria, y
prevención de reoclusión o reestenosis.
1. Ácido Acetil Salicílico (AAS): inhibidor de la ciclooxigenasa que bloquea la COX-1 plaquetaria y la
producción de tromboxano por las plaquetas. Dosis 100-300mg, acción en 20-50 min, persiste hasta
5 días. Indicado en prevención secundaria de trombosis arterial y prevención de reestenosis tras
cardiología intervencionista. Efectos secundarios: aumento del riesgo de sangrado, complicaciones
GI (por inhibición de la síntesis de PGs), y toxicidad renal.

2. Antagonistas del receptor del ADP:

Clopidogrel* Prasugrel Ticagrelor Cangrelor
Familia Tienopiridina Tienopiridina Triazolpiridina Análogo del ATP
Unión Rc Irreversible Reversible
Metabolismo Hepático No requiere
Dosis 75 mg/24 h vo 60 mg carga + 180 mg carga + 2-4 mg/kg/min
10 mg/24h iv 90 mg/12h iv infusión iv
Eliminación Renal / biliar Renal Biliar Plasmática
Tº inhibición máx. 240’ 60’ 120’ < 5’
Indicaciones Prevención 2aria Prevención 2aria Terapia puente
perioperatoria
Cardiología intervencionista Cardiología intervencionista
+ AAS
Efectos 2arios Sangrados y molestias GI

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 3. Antagonistas del receptor de la GP IIb/IIIa:
Abciximab Eptifibatide Tirofiban
Familia Ac quimérico del fragmento Heptapéptido Antagonista sintético no peptídico
Fab de la GP IIb/IIIa
Vida media 10-30’ 1’8-3 h 30’
Dosis Bolus 0’25 mcg/kg + infusión Bolus 135-180 mcg/kg + Bolus 0’4 mcg/kg en 30’ + infusión
12h 0’125 mcg/kg/min infusión 0’5-2 0’1-0’15 mcg/kg/min + heparina!!
mcg/kg/min
Eliminación Renal / biliar Renal Plasmática
Indicaciones Angioplastia y endoprótesis Sd coronario agudo Angina inestable, IAM sin Q
vascular
Angioplastia, IAM Cardiología intervencionista
Efectos 2arios Sangrados y trombocitopenia

CONSIDERACIONES PREVIAS AL TRATAMIENTO ANTICOAGULANTE

Resumen de las recomendaciones sobre la duración del tto anticoagulante del tromboembolismo venoso:

Escala de riesgo CHA2DS2-VASC à

Escala HAS-BLED à

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TRATAMIENTO ANTICOAGULANTE PARENTERAL
1. Heparina no fraccionada / sódica: conjunto heterogéneo de mucopolisacáridos, longitud de cadena
de 45 monosacáridos, no lineal. Acción a través de la activación de la antitrombina à inhibe factor
IIa y Xa. Es de administración endovenosa, y de eliminación plasmática y renal. Se usa en Qx cardiaca.
La dosis en ETEV es un bolus 5.000 UI + perfusión 30.000 UI/24h. Monitorización con TTPA (x1’5-2’5
el tiempo normal, o ratio 2-3). Efectos adversos: hemorragias, osteoporosis, TIH. Su antídoto es el
sulfato de protamina.

2. Heparina bajo peso molecular (HBPM): mezcla de glicosaminos galicanos polisulfatados, de longitud
de cadena 15 monosacáridos. Las diferentes formulaciones (Bemiparina, Enoxaparina, Dalteparina,
Nadroparina, Tinzaparina) no son intercambiables entre sí. Tiene actividad anticoagulante por la
inhibición del factor Xa. Es de administración SC, con elevada biodisponibilidad y respuesta
predecible. Eliminación renal, pico máximo 4h tras la administración, se sabe determinando la
actividad antiFXa. Requiere ajuste de dosis en pesos extremos, IR graves, embarazo…

3. Inhibidores del factor Xa: Idraparinux biotinilado, Danaparoide, Fondaparinux. Este último es análogo
sintético del pentasacárido esencial de las heparinas, con potente afinidad antitrombina y
especificidad antiXa. Su eliminación es renal, y su farmacocinética lineal. Contraindicado en IRenal
grave. No precisa monitorización y carece de antídoto.

4. Inhibidores directos de trombina: Hirudinas, Argatroban.

TRATAMIENTO ANTICOAGULANTE ORAL: anti VitK
Su función es disminuir varios de los factores vitamina K dependientes (II, VII, IX y X) mediante el bloqueo de
la vitamina K epóxido reductasa (VKOR), y posiblemente la vitamina K reductasa. Efecto no deseado:
descenso de proteínas C y S (inhibidores naturales de la coagulación).
Acenocumarol* (Sintrom) Warfarina
Compuesto Diversos isómeros ópticos Isómeros ópticos activos: R y S
Vida media 8-11 h 29 h
Metabolismo Hepático CYP450
Dosis Individualizada
Monitorización/Rango INR* 2-3’5
Máxima acción 36-48 h 72-96 h
Interacciones AAS, ATBs, antifúngicos, hipolipemiantes, analgésicos,
carbamacepina.
Variaciones en aporte de VitK en la dieta, suplementos
vitamínicos.
Estados hipermetabólicos: hipertiroidismo, fiebre…
Efectos 2arios Sangrados, necrosis cutánea, gangrena de EEII
Limitaciones de los AVK: variabilidad en la respuesta, necesidad de controles frecuentes y numerosas
interacciones.

Con el Acenocumarol, desde que comienza el tratamiento hasta el inicio de la protección contra la trombosis
pasan hasta 3-5 días. Por ello, al inicio debe mantenerse la heparina hasta pasados al menos 3 días. Pautas
generales: se comienza con 2-4 mg/día durante 3 días, y posteriormente se ajusta la dosis de forma
individual.

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 Ventajas frente a la warfarina:
- El tiempo necesario para obtener niveles INR en rango es menor.
- Una dosis regular de Acenocumarol consigue niveles más estables de anticoagulación.
- La reversión de la anticoagulación es más rápida y se requiere VitaminaK en menos ocasiones.
Algoritmo de ajuste de INR para pacientes tratados con Acenocumarol y sin hemorragia clínicamente
relevante:
- INR 3’5-4’5: reducción 5% dosis.
- INR 4’5-6: descanso 1 día + reducción 5-20% dosis semanal + acelerar próximo control.
- INR 6-9: descanso 1 día + 10 mg VitK vo + reducción 20% dosis semanal + próximo control antes de 2
semanas.
- INR > 9: descanso 1 día + VitK vo/iv + reducción > 20% dosis + próximo control antes de 2 semanas.
Antes de intervenciones, manipulaciones dentales y/o pruebas invasivas se hará retirada programada del
Acenocumarol 3-4 días antes, y 2-3 días antes se administra HBPM. Se administrará HBPM profiláctica 12-
16h antes de la intervención y 8-12h tras la misma. Se puede reiniciar Acenocumarol tras desaparición de
riesgo hemorrágico y solapamiento 3-4 días con HBPM. La dosis de HBPM está sujeta a cambios en función
del riesgo trombótico/hemorrágico del paciente y el tipo de intervención.
En pacientes en tto con Acenocumarol, ante una hemorragia aguda o intervención urgente/emergente:
- Vitamina K 10 mg iv (3-6h).
- Transfusión de plasma (el volumen requerido puede ser elevado).
- Complejos de protrombina o FVIIa.
TRATAMIENTO ANTICOAGULANTE ORAL DIRECTO
Diseñados para tener mecanismos de acción más específicos, mayor eficacia y mayor rango terapéutico. No
requieren controles de laboratorio, tienen menos efectos secundarios y se pueden administrar vo.
Dabigatran (Pradaxa) Rivaroxaban (Xarelto) Apixaban (Eliquis) Edoxaban (Lixiana)
Acción Inhibe FIIa Inhibe FXa
Pico plasmático 1’5-2 h 2-4 h 1-3 h 1-2 h
Niveles valle 12-24 h 16-24 h 12-24 h
Aclaramiento
20% / 80% 65% / 35% 73% / 27% 50% / 50%
no renal/renal
Metabolismo
No Sí (eliminación) Mínima
hepático CYP3A4
No afecta
Tolerancia Dispepsia No afecta
(mejor con alimentos)
Carga:
Carga: Carga: no
Carga: no 10mg/12hx7d
15mg/12hx3sem Mant.: 15,30,60
Dosis Mant: 110-150 mg/12h Mant.: 2’5-5
Mant.: 10-20 mg/24h mg/24h
Profilaxis: 220 mg/24h mg/12h
Profilaxis: 10 mg/24h Profilaxis: no
Profilaxis: 2’5/24h
Profilaxis de tromboembolismo tras Qx de reemplaxo de cadera/rodilla
Indicaciones Profilaxis de ICTUS en FANV
Tratamiento de TVP/TEP y prevención 2aria tras ETEV (no financiada)
Efectos 2arios Compicaciones hemorrágicas, dispepsias, hepatotoxicidad (dabigatran)
Qx programada 24-48 h
Antídoto Idarucizumab Andexanet a

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Controversias:
- Interacciones/ajustes de dosis: IRenal crónica, inductores/inhibidores glicoproteina-P (Rifampizina,
Fenitoina, Azoles…), AINEs y Antiagregantes. Interferencia tiempos normales de coagulación.
- Contraindicación:
o IRenal crónica con aclaramiento < 20 ml/min.
o Hemorragia activa.
o HTA grave mal controlada.
o Enfermedades hepáticas graves.
o Alteraciones de la hemostasia.
- Monitorización: ventaja inicial no monitorización. Control 1-3-6-12 meses. Se miden tiempo de
trombina y anti-factorXa con calibradores específicos a las 2-3h de la toma. Son tiempos útiles para
cerciorar el uso del fármaco pero insuficientes para valorar concentraciones terapéuticas.
- Complicaciones: hemorrágicas/trombóticas, pesos extremos, reversiones, cambio de
anticoagulante, edad avanzada
- Actuación en complicaciones hemorrágicas: documentar tipo de hemorragia (leve, moderada, grave)
y su localización. Suspender fármaco y, según el tiempo desde la última toma, hacer o no lavados
con carbón activo. Recomendado en ficha técnica complejo de protrombina no activados o activados.

TRATAMIENTO TROMBOLÍTICO
Fundamento: activadores del plasminógeno que ejercen acción fibrinolítica. Fármacos disponibles:
- Estreptokinasa.
- Urokinasa: endopeptidasa extraída de la orina, con acción selectiva sobre el plasminógeno.
- r-tPA: activador del plasminógeno tisular, obtenido mediante ingeniería genética recombinante.
Utilizado actual.
Indicados en TVP extensa, EP grave con inestabilidad hemodinámica, trombosis arterial crítica, IAM e ICTUS.
Dosis: bolus 10 mg + infusión 90 mg en 2h, controlando niveles de fibrinógeno y TTPA. Tras ello, continuar
tratamiento con heparina. Su efecto adverso principal son las hemorragias, que se deben manejar con
antifibrinolíticos + CHs + complejo de fibrinógeno.
Contraindicado si:
- Hemorragia activa. - HTA grave no controlada.
- TCE o cirugía reciente. - Disfunción hepática grave.
- ACV > 2 meses previo. - Diátesis hemorrágica conocida.

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Tema 21. Leucemia Aguda Mieloblástica (LAM).
La LEUCEMIA AGUDA es un “cáncer líquido”, es decir, una proliferación incontrolada de un clon de células
hematopoyéticas primitivas/inmaduras (blastos) que nacen en la médula ósea, se
expanden y salen a la sangre periférica.
Los blastos tienen nucléolo prominente y cromatina bastante laxa; suelen tener
forma poligonal o más bien redondeada; la relación núcleo/citoplasma es muy alta.
Esa expansión en médula ósea desplaza a las líneas hematopoyéticas normales (la
leucemia aguda impide que la médula ósea cumpla su función hematopoyética
porque esta queda infiltrada de blastos – la proliferación de
blastos no deriva nada).
La medula ósea está limitada espacialmente por el hueso y
por lo tanto si hay infiltración de clones malignos, existe un
conflicto de espacio en el que acaban perdiendo las células
hematopoyéticas normofuncionantes debido a que tienen
menor tasa de proliferación.
Los blastos se diseminan a sangre periférica (es lo que
llamamos leucemización y podemos ver una leucocitosis
marcada, debida al exceso de blastos) e infiltran órganos y
tejidos, alterando la función de los mismos.
Según la OMS la infiltración blástica en la médula ósea debe ser igual o superior al 20% de la totalidad
celular para que se diagnostique leucemia aguda. Es un criterio arbitrario.
Es una enfermedad que aparece de repente; es muy grave ya que sin tratamiento es mortal en semanas o
meses. Una leucemia aguda tiene predominio histológico de blastos en la biopsia/aspirado de médula ósea
(>20%).
CLASIFICACIÓN
a) Según su historia natural pueden ser:
o Primarias (de novo): sin causa aparente.
o Secundarias: había algo previo que había predispuesto la leucemia. Tienen peor pronóstico.
® Proceso oncológico con final hematológico:
- Tras síndrome mielodisplásico La médula ósea muta pero la célula madre sigue
diferenciándose (aunque de forma pobre).
A medida que surgen mutaciones, aumenta la probabilidad de leucemia aguda.
- Tras síndromes mieloproliferativos crónicos: Una médula ósea que produce demasiada
sangre suele acabar dando una leucemia aguda.
® Tras quimioterapia y/o radioterapia

b) Según la serie hematopoyética malignizada (donde ha ocurrido la transformación maligna):

- Leucemia aguda mieloblástica (LAM)
- Leucemia aguda linfoblástica (LAL)
- Leucemia aguda de linaje mixto
EPIDEMIOLOGÍA
• 2-3 casos por cada 100000 habitantes al año.
• LA de novo no ha aumentado pero si las secundarias:
o Mayor incidencia de síndromes mielodisplásicos
o Mayor tasas de supervivencia tras QT
• NEOPLASIA MÁS FRECUENTE EN LA INFANCIA (sobre todo las LAL)*.
• La incidencia aumenta con la edad.

1
ETIOLOGÍA
Son producidos por causas desconocidas*, pero hay factores que influyen en la aparición de esta
enfermedad, que pueden ser: solo *
• Factores genéticos/heredoconstitucionales: las cromosomopatías estructurales y numéricas.
a) Síndrome de Down, Síndrome de Klinefelter, Síndrome de Bloom, Síndrome de Fanconi
• Factores ambientales (agentes externos)
1. Radiaciones ionizantes: un paciente en contacto con radiación por mutación del material genético.
§ Accidentes nucleares. Radioterapia. Exposición laboral
2. Fármacos. Cualquier tipio de QT en general.
§ Agentes alquilantes: Melfalán.
§ Inhibidores de Topoisomerasa II (Etopósido, Doxorrubicina- antraciclina) QT**
3. Productos químicos: benzol (benceno).
4. Virus:
- Los pacientes con VIH tienen más predisposición a leucemia aguda.
- HTLV1: leucemia de linfocitos crónica T.
- VEB: linfoma tipo Burkitt.
• Inmunodeficiencias: se aplica a las inmunodeficiencias congénitas. Ej. Neurofibromatosis
PATOGENIA
Desconocemos los mecanismos intrínsecos
que producen esta enfermedad, pero
sabemos que hay muchos genes que pueden
estar mutados para esta patología.
1. Mutaciones genéticas: Flt3, NPM1.
2. Sobreexpresión genética o infra
expresión genética en procesos de
crecimiento y diferenciación.
3. Formación de genes de fusión por
traslocaciones cromosómicas
(PML/RARA)
4. Alteraciones epigenéticas: metilación
de promotores que silencian genes
(TET2)
Puede darse una infraexpresión genética o una sobreexpresión genética en procesos de crecimiento y
diferenciación celular:
- Si hay un gen que interviene en la diferenciación celular hipoexpresado, la célula no se diferencia
y por tanto se produce multiplicación sin diferenciación.
- Ocasionalmente puede haber hiperdiploidias (más cromosomas), lo que da lugar a la aparición
de oncogenes que causan la proliferación rápida de los blastos.
Lo más común es la formación de genes de fusión por translocaciones cromosómicas (por ejemplo,
cromosoma Filadelfia BCR-ABL; leucemia aguda linfoblástica, CR9-22).
También se pueden dar alteraciones epigenéticas, que son modificaciones de genes, en este caso se trata
de la metilación de promotores que silencian genes. No hay mutaciones somáticas
Gracias a los estudios de citogenética convencional y biología molecular (incluyendo estudios de perfiles
genéticos)
Varios pasos, genéticas, epigenéticas, inducidas por radiaciones ionizantes, se traducirían en proteínas
resultantes que alteración la diferenciación celular, la apoptosis, replicación incontrolada y por tanto
producción de blastos y la practica desaparición de la hematopoyesis.

2
 LEUCEMIA AGUDA MIELOBLÁSTICA (LAM)
Se trata de la expansión clonal mieloide de blastos que invade más del 20% de la médula ósea. La clínica es
PANCITOPENIA por infiltración de la médula ósea y deterioro en órganos infiltrados. Los blastos mieloides
son más cuadriculados que los linfoides; si vemos un solo tipo de blasto se tratara de una LEUCEMIA
MIELOIDE AGUDA MONOBLÁSTICA.
CLÍNICA
• Paciente joven con fiebre + Astenia+ hematomas+ sangrados+ analítica+ anorexia+ bajada de peso
• Derivados del fracaso de la hematopoyesis. Anemia, neutropenia (provoca más infecciones), y
trombocitopenia (origina hemorragias).*
• Derivados a la infiltración blástica den tejidos y órganos. A veces produce dolor.
• Síntomas constitucionales, como pérdida de peso, anorexia, astenia.*
• Fiebre, diátesis hemorrágica, CID (puede ocurrir en cualquiera, pero es característica en la
Promielocítica; algunos mueren a los primeros días del diagnóstico de una hemorragia cerebral, el que
no se muere de esto se suele curar). La principal causa de muerte son las hemorragias e infecciones.
• Hepatoesplenomegalia, adenopatías, infiltración amígdalas, hipertrofia gingival (más frecuente en la
monocítica o monoblástica M5- adenopatías) (25%).
• Infiltración cutánea de color violácea (se denominan leucémides o sarcoma mieloide).
• Infiltración del SNC (las LAM mielomonocíticas e hiperleucocitósicas). Es frecuente en las linfoblásticas,
no tanto en las mielocíticas. Puede afectarse la piel, la órbita…
• Tumores de blastos (sarcomas granulocíticos o cloromas).
• Fenómeno de leucostasis (produce isquemia y hemorragias). Si hay leucocitosis extremas se producen
trastornos neurológicos o insuficiencia respiratoria porque los vasos sanguíneos se atascan.
• Infecciones en el momento del diagnóstico (en el 30-40% de los casos, sino lo normal es que se infecte
a los días siguientes): pueden ser muy graves.
El paciente en general se encuentra muy mal y cuando le empiezas a tratar se encuentra mucho peor.
Tratamiento que se instaura prematuramente. Diagnóstico precoz. Puede morir en la primera semana
después de ser diagnosticado.
DATOS DE LABORATORIO
• Anemia
• Leucocitosis o hiperleucocitosis (>100.000/mm3), blastos.
• Leucopenia: en leucemias promielocíticas sobre todo
• Trombocitopenia: muy frecuente
• Datos analíticos de Coagulopatía de consumo (CID) (Leucemia Promielocítica)
• Aumento de:
a) LDH: por hipercatabolismo celular.
b) Ácido úrico: por destrucción de acidos nucleicos.
c) Fósforo: “””
d) Creatinina: Síndrome de lisis tumoral
DIAGNÓSTICO
Se sospecha por el hemograma- pancitopenia. A veces con una analítica de rutina se diagnostica. Debemos
hacer:
• Frotis sanguíneo: mirar si hay blastos.
• Aspirado de médula ósea (para confirmar) ante parámetros de leucemia aguda que no tengan
leucocitosis, como por ejemplo un 56% de invasión de blastos.
• Inmunofenotipo: análisis de los marcadores de superficie de las células que nos ayuda a determinar si
es mieloide o linfoide (cuanto más indiferenciados son más nos cuesta distinguirlos al microscopio).
• Cariotipo: dice si hay alteraciones cromosómicas estructurales de las ya comentadas.
• Biología molecular. Fundamental sobre todo en las de cariotipo normal: FLT3 y NPM1.

3
INMUNOFENOTIPO
Es importante hacerlo de la LAM porque muchas veces pueden tener marcadores linfoides (por ejemplo
CD4). Se realiza mediante citometría de flujo de suspensiones celulares, análisis antigénico tanto
citoplasmático como de membrana.
Lo que más nos interesa saber es si es mieloide o linfoide.
- Marcador común leucocitario: CD45.
- Marcador de blasto en general: CD34 (marcador de célula madre). Todas las leucemias agudas son
CD34+.
- Marcadores mieloides: MPO ,CD33, CD117, CD13, CD15**
- Marcador linfoide. Linf B: CD79a. Linf T: CD3, CD4, CD8.

Los blastos mieloides con marcadores aberrantes son útiles para seguir al paciente después del tratamiento
y ver si hay células residuales (permite medir la Enfermedad Mínima Residual).
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Leucocitosis à Hay que diferenciarlo de las reacciones leucemoides, que son reactivas (nunca presentan
blastos en la sangre; aparecen sobre todo en gente con neoplasias).
Pancitopenia à Cuando la leucemia cursa con pancitopenia podemos confundirlo con:
- Síndromes mielodisplásicos (pero estos aparecen en gente mayor)
- Insuficiencias medulares (aplasia medular)
- Invasión medular de otras neoplasias
- De procesos de destrucción celular periférica (la medula ósea fabrica sangre normal, o mucha más
de lo normal, pero existe un aumento de hemolisis extravascular (hiperesplenismo, hepatopatía…).
Supervivencia: a los 10 años están vivos el 30%, hace unos años morían todos. Globalmente en torno a un
40% se curan definitivamente; mayores de 70 no se curan casi ninguno y menores de 70 se curan la mitad.
CLASIFICACIÓN
Tenemos dos clasificaciones. La clásica es la de la FAB, que es una clasificación puramente morfológica, ¿a
qué se parece el blasto? Posteriormente se hizo la clasificación WHO de la OMS, que unifica los criterios
citogenéticos con la clasificación morfológica (esta es más importante).
CLASIFICACIÓN de la FAB
ž M0: leucemia aguda indiferenciada. .
ž M1: leucemia aguda mieloide CON maduración mínima.
ž M2: leucemia aguda mieloide CON maduración granulocítica.
ž M3: leucemia aguda promielocítica*. Las células han llegado a promielocitos, aquí se produce el stop
madurativo. También se ven los BASTONES DE AUER, que son como “astillas” que se encuentran en
el citoplasma que contienen peroxidasa. Son característicos de la leucemia aguda promielocítica (no
son patognomónicos de M3, pero si de leucemia mieloide aguda; es decir, que pueden aparecer en
alguna otra aunque en esta sea la más frecuente). T(15,17) con gen de fusión PML/RARA.
ž M4: leucemia aguda mielomonocítica.
ž M5: leucemia aguda monocítica:
- A: monoblasticas. Poco diferenciación (con muy poca diferenciación)
- B: diferenciación
ž M6: eritroleucemia.
ž M7: leucemia aguda de megacariocitos (megacarioblástica).

4
CLASIFICACIÓN WHO de la (OMS 2016)
Clasifica según las mutaciones que ocurren en los blastos.
1. LAM con anomalías genéticas [­IMP].
- LAM con translocación (8-21)**. “buen pronóstico, van bien con QT y se pueden librar del TMO.
- LAM con inversión del cromosoma 16**. “buen pronóstico”.
- LAM promielocítica con una translocación (15-17)****. Esta translocación forma un gen de
fusión PML-RARA (PML de leucemia promielocítica y RARA porque afecta al receptor alfa del
ácido retinoicoà vitamina). Se trata con una vitamina A, alcanza remisiones completas (80-90%)
+QT. Demostración con FISH. . es una emergencia
hematológica cuando se diagnostica, porque
produce coagulación intravascular diseminada***.
Bastones de Auerà patognomónico.
- LMA con gen de fusión BCR-ABL (es típica de la
LMC, pero también puede aparecer en alguna
aguda).
2. LAM con cambios relacionados con mielodisplasia: la
célula madre muta y produce una hematopoyesis
ineficaz, en vez de por invasión de blastos. Es una LAM secundaria del mal pronóstico, la mayoría
de pacientes han recibido tratamiento médico con hipometilantes (Azacitidina) y son más
resistentes. Requisitos:
a. Antecedentes de SMD previo.
b. Displasia en ≥ 50% en al menos 2 series.
c. Presencia de anormales citogenéticas relacionada con SMD a excepción del (9).
d. Ausencia de mutación CEBPA bialelica o NPM1.
3. LAM relacionadas con el tratamiento (quimioterapia previa-antraciclinas). Debe identificarse la
anomalía citogenética asociada y descartar que sea congénita. Puede ser LMA o SMD.
4. LAM sin alteración genética à Usamos clasificación FAB porque son la mayoría y no podemos
categorizarlas en las anteriores.
5. Sarcoma mieloide**: son tumores sólidos de blastos. Pueden ser como única presentación,
afectación de MO o sangre, recaída, progresión de SMD o NMP. Deben intentar clasificarse como
los otros tipos de LAM.
6. Proliferación mieloide relacionada con el síndrome de Down. Mielopoyesis anormal transitoria.
Mut GATA1 y JAK-STAT
PRONÓSTICO
El pronóstico y el tratamiento dependen de las relaciones. La
citogenética es importante para ver si tenemos un tto agresivo o no
• Favorable: más “fáciles de curar” (buen pronóstico). Se
denominan del CBF (Core Blinding Factor) [IMPORTANTÍSIMO]:
a) Translocación (15-17). Leucemia Promielocítica, gen de
fusión PML/RARα. **la más importante. M3.
b) Translocación (8-21). Típica de la M2.
c) Inversión 16 o t(16,16). Típica de la M4.
• Intermedio: cariotipo normal, t(9,11) o cualquier otra mutación que no sea favorable ni adverso.
• Adverso: “malas de curar”
a) Anomalías del cromosoma 7 y del cromosoma 5 (deleciones à mal pronóstico)
b) Cariotipos complejos (≥ 3 alteraciones cromosómicas).
c) Cariotipos monosómicos.
d) Translocación (9-22), cromosoma Filadelfia.

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LAM Promielocítica PML-RARA (LAM M3)
Histología. Promielocitos aberrantes con bastones de Auer.
La t(15,17) fusiona genes RARA (receptor del ácido retinoico) y PML (supresor tumoral). La proteína
quimérica PML/RARA altera la estructura nuclear, deteniéndolo en estadío de promielocito. Produce una
desorganización nuclear que INHIBE la apoptosis, por eso es de buen pronóstico.

Riesgo Intermedio
Engloba al 40-60% de los casos en un grupo muy heterogéneo, con amplia variabilidad evolutiva y ciertos
marcadores específicos.
La biología molecular es más importante que en los otros tipos, porque nos da diagnóstico y
seguimiento para saber cómo va la enfermedad y como remite con aspirados seriados y todo el
procedimiento pertinente.
Sobre todo, es pronóstica porque ciertas alteraciones moleculares son más o menos deletéreas/tórpidas:
- Duplicación en tándem del gen FLT3 que produce una proliferación de células mieloblásticas. Tiene
mal pronóstico. La ventaja es que ahora hay un nuevo tratamiento.
- Otras mutaciones de mal pronóstico: DNMT3A y p53.
- Mutación del gen de la nucleofosmina (NPM1) à tiene buen pronóstico si es alteración se
encuentra aislada.
- Otras mutaciones de buen pronóstico: CEBPA.
- Mutacion IDH-2: no está claro si es buena o mala. Tiene un nuevo tratamiento.
Pronóstico Desfavorable
10-12% de todas y su incidencia aumenta con la edad. Al menos 3
anomalías cromosómicas.
Baja frecuencia de reordenamientos cromosómicos balanceados
y baja frecuencia de mutaciones de los genes NMP1, FLT3,
CEBPA, RAS o KITS. Predominan los desequilibrios cromosómicos,
con más pérdidas cromosómicas que ganancias à Las
monosomías son más peligrosas (5q, 17p. 7p, 3p) en general.

MAL PRONÓSTICO à Hacer trasplante de MO, si no no se cura.

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TRATAMIENTO
El tratamiento general para <70 años es el siguiente (TODAS IGUAL, excepto LAM M3).
1) Inducción a la remisión à Pone al paciente en una aplasia medular reversible. El paciente tiene que
estar 1 mes ingresado y se pone malísimo (neutropenia grave de 3-4 semanas, lo cual condiciona que
va a tener infecciones que van a poner en peligro su vida; trombopenia que obliga a hacer
transfusiones y con la que tiene riesgo de hemorragias). Puede morir de muchas complicaciones.
**Ara-C (7 días) y antraciclínicos (Idarubicina-3 días) (quimio fuerte a muy altas dosis).
Remisiones completas: 80% (no quiere decir que se hayan curado). Mortalidad del 10-20%. No dar a
personas mayores de 70 años.
El tratamiento son Idarubicina 3 días y Ara-C 7 días, pero quedan 1 mes ingresados porque les dejas
completamente inmunosuprimidos, se pueden morir con cualquier infección.
2) Consolidación (evitar recidivas si se consigue remisión completa): altas dosis de Ara-C (10 veces más
altas) asociado a antraciclina 1-3 ciclos. Mortalidad del 5%.
3) Trasplante de progenitores hematopoyéticos (sólo en las de mal pronóstico): 20% muerte por el
procedimiento.
a. Autólogo: menos mortalidad debida al procedimiento/ más recaídas. Ahora se hacen menos, se
prefiere el alogénico.
b. Alogénico: más mortalidad derivada del procedimiento/ menos recaídas (en LAM de mal
pronóstico).
En los que tienen buen pronóstico puede no hacerse trasplante.
Tratamiento en el paciente mayor de la leucemia mieloblástica en general (>70 años)
Asumimos que ya no podemos curarlos con la bomba de QT. No son tratamientos curativos, y se realizan en
función de:
• En función del estado general, comorbilidades, antecedentes patológicos.
• Hipometilantes: 5-azacitidina, decitabina. Arreglan el gen y va bien.
• Tratamiento hemoterápico y soporte.
Tratamiento de la Leucemia Promielocítica (LAM M3)
• Inducción: Trióxido de arsénico (ATO) y ácido holo-transretinoico (ATRA). El ATRA se une al receptor del
ácido transretinoico y el ATO es un veneno. Se puede dar también idarubicina, pero la elección es ATO.
• Consolidación: regímenes que llevan ATRA y antraciclina (idarubicina). Actualmente ATRA y trióxido de
arsénico(ya está aprobado para 1ª línea en ancianos).
• Mantenimiento: mercaptopurina, metotrexato y ATRA (dos años).
Resultados: remisiones completas del 90% (prácticamente en todos los que no se mueren en la inducción) y
supervivencias libres de evento del 70% (cada vez recaen menos)
Recaídas: trióxido de arsénico +/- ATRA y posteriormente trasplante.
Terapias Personalizadas
• Promielocítica à ATRA + ATO.
• Mutación FLT3 à MIdostaurina, quizartinib.
• Mutación IDH-2 à AG221: Enasidenib.
• LMA relacionada con terapia à CPX-351 (VYXEOS) (daunorrubicina + Ara-C liposomal).
• Todas son suceptibles de tratamiento anti-CD33.

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TRATAMIENTO DE SOPORTE
1. Soporte hemoterápico:
a. Trasfundir hematíes: si Hb < 8g/dL. Excepción: en el paciente con cardiopatía de base, se
aumenta el limite valor de hemoglobina.
b. Trasfundir plaquetas: si < 10x109/L. Si el número desciende por debajo de 20x109/L en
presencia de fiebre o sangrado activo.
2. Factor de crecimiento granulocítico (G-CSF): acorta la neutropenia durante la terapia QT,
3. Profilaxis infecciosa:
a. Aislamiento inverso.
b. Lavado de manos y cuidado minucioso de catéteres intravenosos.
c. Dietas pobre carga bacteriana (todo cocinado).
d. Antifúngica: en neutropenias profundas y largas : posaconazol, anfotericina B.
e. Antibacterinas: normalmente con quinolonas (está en discusión).
4. Tratamiento en caso de infección: Esto ocurre con mayor frecuencia durante la fase de
consolidación. En todos los ciclos tienen una infección que se manifiesta con una neutropenia
febril. Se infectan mayormente por gérmenes del tubo digestivo (antes eran más frecuentes los
gram negativos)
Antibioterapia de amplio espectro empírica ante fiebre neutropénica: Piperacilina-tazobactam o
Meropenem / imipenem.
Si persiste la fiebre o mucositis: añadir glucopéptido (Vanco). Contaminación catéter vía central por
Stafilococos coagulasa. En mucositis por infecciones por enterococos resistentes a penicilinas.
En casos de inestabilidad hemodinámica! à MEROPENEM + VANCOMICINA + AMIKACINA
Si persiste la fiebre à pensar en infección fúngica invasora: monitorización de galactomanano y TC
tórax de alta resolución.
SÍNDROME de LISIS TUMORAL
Aparece desde el día -2 de QT al día +4.
Aparece con el tratamiento de un tumor de gran actividad catabólica y proliferativa, pero de alta
sensibilidad a la QT (pues este síndrome es secundario a la acumulación de los restos por destrucción de los
blastos neoplásicos, es decir, secundario a una efectiva acción curativa de la QT).
Insuficiencia renal aguda por liberación de productos tóxicos derivados de la destrucción masiva de blastos,
sobre todo derivados del metabolismo del ADN: Ácido úrico y Fosfatos.
Analítica: ­Creatinina, ­ Ácido Úrico, ­ Fósforo, ¯ Calcio [examen].
Prevención:
a) Hiperhidratación + diauretito: administración de varios litros de sueros (3-4L/día) que mantengan
una elevada filtración glomerular y favorezcan la eliminación del cúmulo de metabolitos.
b) Alcalización de la orina: al disminuir el pH urinario, se evita la precipitación del ácido úrico y con
ello la aparición de nefropatía hiperuricémica.
c) Alopuriniol junto con la QT
d) En casos graves: administración de la enzima rasburicasa à elimina el ácido úrico al transformarlo
en alantoina que es más soluble.
e) Podriamos hacer una destrucción más controlada del tumor al poner poca QT cada vez.
IMP EXAMEN: LAM M3, síndrome de lisis tumoral, alteraciones citogenéticas de mal y buen pronóstico.

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Tema 22. Leucemias Agudas Linfoblásticas.
“Proliferación incontrolada de un clon de células inmaduras hematopoyéticas (blastos) que infiltra la
médula ósea, lo que condiciona su supresión para su crecimiento y la diferenciación de las células
hematopoyéticas normales, e invaden la sangre periférica y otros órganos.” Sin tratamiento es
indefectiblemente mortal en semanas o meses.
LEUCEMIA AGUDA LINFOBLÁSTICA: Tipo de leucemia aguda debido a proliferación de blastos linfoides
inmaduros ya sean de línea B o T. Etiología y Patogenia igual que LAM.

La célula madre en su diferenciación a sus células maduras muta en el punto de la línea linfoide y
obtenemos este tipo de leucemia.
El linfoblasto es una célula más circular, más redondeada, en dónde la cromatina es laxa y presenta
nucleolos.

Clasificación
Esta leucemia la clasificamos según su morfología (FAB), que está en desuso. No obstante, se suele utilizar
más la clasificación según como esté la célula inmadura B, si se va diferenciando y madurando cada vez
más.
Precursores B: todas expresan CD19, casi todas TDT *Cit-mu = Igs de
- La B común: la mas frecuente, tiene CD10, cit-mu- citoplasma.
- PreB: cadenas mu intracitoplasmáticas (cit-mu+)
- B madura: Igs de superficie. *sIg = Igs de superficie.

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Clínica = LMA (está tiene mucha prevalencia por la afectación de SNC).
• Insuficiencia medular por infiltración (neutropenia, trombopenia y anemia).
• Infiltración blástica en órganos y tejidos (hígado, bazo, ganglios linfáticos, SNC…) a todos los
pacientes hay que hacer PL, porque es muy típica la afectación medular, hay que ver si hay blastos
en LCRy si fuera + habría que hacer tto intratecal y si es – hay que hacer profilaxis...
• Curso agudo (menos de 3 meses).
• A veces en analítica de rutina (asintomática).
• Síntomas constitucionales (astenia, anorexia, pérdida de peso...).
• Fiebre (tumoral o infección).
• Diátesis hemorrágica.
• Dolores osteoarticulares (sobre todo en niños). Esto es porque los blastos están dentro los huesos y
por eso duele, sobre todo en las caderas.
• Ensanchamiento mediastino (10%): a veces síndrome vena cava.
• LAL-B: hepatoesplenomegalia y grandes masas abdominales y SNC***
• LAL-T: sobre todo en adolescentes varones, masa mediastínica y SNC.***
• Frecuente afectación neuromeníngea: meningiosis leucémica. Parálisis facial.
• Cloromas: tumores de partes blandas (orbita) tumores que no son mieloides.
Laboratorio
• Anemia, Trombocitopenia, Neutropenia, Leucopenia.
• Leucocitosis (blastosis): los blastos saltan a la sangre periférica pero lo único que hay son blastos,
no hay neutrófilos, no hay nada, SOLO blastos, pero la máquina lo cuenta como leucocitos.
• Derivados por síndrome de lisis tumoral (más importante aquí que en la leucemia mieloblástica):
o Aumento de ácido úrico.
o Aumento fosfato.
o Disminución Calcio.
o Aumento LDH (por destrucción masiva de leucos).
o Aumento de la creatinina.
• Aspirado de la médula ósea: celularidad aumentada a expensas
de blastos con supresión de la hematopoyesis normal. Si hay
muchas vacuolas en las células es una linfoblástica tipo 3, es
decir Burkitt.
NUNCA van a tener bastones de Auer ni gránulos. El citoplasma
esta vacío o tiene vacuolas (tipo Burkitt).
Citogenética y biología molecular
Nos da información diagnóstica y sobre todo PRONÓSTICA
1. Alteraciones Númericas:
*
a. Hiperdiploidia (más de 46 cromosomas): Buen pronóstico (excepto las extremas).
b. Hipodiploidia (menos de 46 cromosomas): peor pronóstico (sobre todo los de menos de 30
cromosomas).

2. Alteraciones Estructurales: translocaciones (son las más frecuentes)
a. t(8;14): diagnóstico de Burkitt (reordenamiento del c-MYC). Si afecta a los ganglios es
linfoma, pero si aparece en MO es leucemia. Mal pronóstico.
b. t(9;22): LAL con cromosoma Filadelfia: 4%niños, 20/25% en adultos. Reordenamiento
BCR/ABL (unión P190 80%).
*** Imatinib. Todas TMO alogénico, es de MAL PRONÓSTICO
(tanto en LAL como LAM).
c. t(1;19)(q23;p23): reordenamiento E2A-PBX1: 5% infantiles

d. translocaciones que afectan a región 11q23: reordenamiento MLL (75% >1 año)**TMO
alogénico
e. t(12;21)(p13;q22): reordenamiento TEL-AML1 (25% niños, 5% adultos)
f. Translocaciones que afecten a región 14q11 (región reordenamiento TCR)

2
 Pronóstico
En la linfoblástica lo favorable es ser un niño (80% se
curan). Tener más de 50 años es malo (adultos >30%
curan) . Los lactantes también tienen mal pronóstico. Si la
respuesta al tratamiento es buena es signo de buen
pronóstico.
Son típicas de niños, por eso la edad es factor pronóstico.
Pro-T : malo malo malo malo!!!! Muy QT resistente

Tratamiento
Se basa básicamente en quimioterapia y los glucocorticoides, ya que inhibe a los leucocitos. Se da mucho
en enfermedades autoinmunes.
OJO! En las leucemias linfoblásticas (tanto B como T) hay que hacer una punción lumbar para valorar la
afectación de SNC. Tanto si es positivo como es negativo se van a llevar la terapia triple intratecal:
- LCR infiltrado à QT Intratecal 2 veces por semana hasta que desaparezca la afectación.
- LCR no infiltrado à QT Intratecal preventiva, cada vez que el paciente ingrese para tratamiento (1
vez al mes).
1. Inducción a la remisión completa.
4 semanas glucocorticoides, vincristina, daunorubicina, asparaginasa + Terapia triple intratecal (punción
lumbar, introducción IV del medicamento para que atraviese la barrera hematoencefálica)
En el burkitt: ciclofosfamida, metotrexato, etopósiod, citarabina.
2. Consolidación o intensificación de la remisión completa: (si no consolidamos el paciente recaerá seguro)
Ciclos de Metotrexato altas dosis, citarabina a dosis intermedias y reinducciones. Se añaden otros
citostáticos en función del riesgo.
Trasplante alogénico (muy alto riesgo): En función EMR. Se trasplantara cuando tras la quimio siguen
quedando un % aunque mínimo de blastos. Aquí el trasplante tiene mucho riesgo. En los niños se intenta
no usar, pero en los adultos sí que se usa.
3. Profilaxis de la leucemia al SNC: con metotrexato, citarabina (ARA-c) e hidrocortisona intratectal
4. Tratamiento de mantenimiento: 2 años. Ambulatorio. Mercaptopurina diaria (noche, es una pastilla),
metotrexato semanal (sc o vo), intercalado con ciclos de vincristina y/o asparaginasa con prednisona (que
son pequeñas consolidaciones). ** en la mieloblastica no se hace mantenimiento
Se curan el 90% de los niños, 30-40% de los adultos. Los niños se curan la mayoría con QT.
Radioterapia craneal y/o espinal. Si afectación neuromeníngea
• Tratamiento LAL Ph+ t (9;22): añadir imatinib a la quimioterapia.
o Aparición de nuevos inhibidores tirosin-quinasas: dasatinib.
o Alo-TPH si se puede
• Tratamiento LAL MLL/AF4: común <1 año. Ara-C altas dosis y Alo-TPH
• Linfomas de Burkitt à BURKIMAB: Ciclofosfamida, vincristina, metotrexato, Ara-C, etopósido,
vincristina y prednisona + Rituximab (anti-CD20). Ciclos potentes pero no muy largos en el tiempo.
Si recidiva tiene muy muy mal pronóstico à SIEMPRE alo-TPH.

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Nuevos tratamientos
Aún están en 2º línea, para pacientes que han recaído:
• BLINATUMUMAB: anticuerpo monoclonal biespecifico: CD3 y CD19.
• INOTUZUMAB ozogamicina: aticuerpo CD22 conjugado con la toxina ozogamicina
• TERAPIA CON CELULAS CAR-T: son linfocitos T del propio paciente, modificados genéticamente con
virus o vector** de moda
o Se les ha introducido un gen quimérico que combina el receptor T con CD19. De esta forma
esos linfocitos T reconocen directamente y específicamente los blastos CD19+ y los
destruyen
Secuelas a la quimioterapia
• Alteración SNC: déficits de atención, déficits de función intelectual. Más frecuente en niños que
han recibido radioterapia.
• Afectación del crecimiento: tendencia a tallas cortas y obesidad.
• Inicio precoz de pubertad y menarquia.
• Osteoporosis, cataratas, diabetes, necrosis óseas avasculares / necrosis de cabeza de fémur
(efectos secundarios de los glucocorticoides)
• Cardiomiopatía (antraciclínicos en dosis acumuladas, la quimio es tóxica)
• Riesgo de segundas neoplasias, pues la quimio ataca al ADN y a células normales.
Tratamiento de soporte en LA: Igual que la LAM.