2.

FISIOLOGÍA Y HOMEOSTASIS DEL CALCIO Y FÓSFORO

El contenido de calcio corporal total en un adulto es de aproximadamente 1000

gramos. Alrededor del 99% de este calcio se encuentra en el esqueleto como

sales de fosfato de calcio en forma de hidroxiapatita, y 1% se encuentra

contenido en los líquidos extracelulares y tejidos blandos 1.

El calcio intracelular tiene una fracción soluble, localizada en el citosol y en el

núcleo de las células y que representa 0.2 mg de la masa total del calcio, y una

fracción insoluble, localizada en la membrana plasmática, el retículo

endoplásmico, las mitocondrias y otros organelos celulares, que representa unos

2
9 gramos o 0.9% de la masa total del calcio . El calcio extracelular tiene una

fracción soluble localizada en el fluido extracelular que representa 1 gramo (0.1%)

de la masa total del calcio, y una fracción insoluble, localizada en huesos y

dientes, que constituye el 99% de la masa total del calcio, representando como ya

se mencionó de 1-2 kilogramos en adultos 2 .

Papel del calcio

Virtualmente todos los procesos fisiológicos utilizan calcio intracelular y/o

extracelular de alguna manera. El calcio insoluble extracelular, localizado en

huesos y dientes, tiene dos funciones importantes. En primer lugar, protege los

órganos vitales internos y provee la rigidez corporal necesaria para la locomoción

y otros movimientos corporales. En segundo lugar, provee un reservorio casi

inagotable de iones de calcio y fosfato que serían utilizados en períodos de

deficiencia, en los que la absorción instestinal y la conservación renal sean

insuficientes para mantener niveles adecuados de estos iones dentro del líquido

extracelular2. El calcio soluble extracelular, localizado en el líquido extracelular y

que representa solo el 0.1% (1 gramo) de la masa total del calcio, participa en el

proceso de coagulación sanguínea al actuar como cofactor de los factores de

coagulación VII, IX, X y protrombina; mantiene la adhesión intercelular; participa

en la generación de kinina; regula el potencial de la membrana plasmática y

contribuye a la estabilidad de la misma al unirse a fosfolípidos en la bicapa de

lípidos; regula la permeabilidad de la membrana plasmática a los iones de sodio;

mantiene un producto normal de iones minerales requerido para la mineralización

esquelética y participa en la activación de la exocitosis y contracción muscular y

1-3
en la regulación de la excitabilidad neuromuscular . El calcio ionizado

extracelular actúa como un “primer mensajero extracelular” , es decir, como si

fuese una hormona, a través de su interacción con el receptor sensor de calcio o

CaR 3.

El calcio soluble intracelular, localizado en el citosol y el núcleo celular y que

representa unos 0.2 mg de la masa total del calcio, es un regulador importante de

varias funciones celulares 2. La concentración de calcio libre citosólico actúa como

un “segundo mensajero intracelular” clave y como un cofactor de enzimas,

coordinando y controlando funciones celulares tan diversas como la contracción

muscular, la secreción hormonal, el metabolismo del glucógeno y la

2,3
diferenciación, proliferación, motilidad y división celular . El calcio intracelular
insoluble, que representa solo el 0.9% (9 gramos) de la masa total del calcio y que

se localiza en la membrana plasmática, el retículo endoplásmico, la mitrocondria y

otros organelos celulares, juega una función en la integridad estructural y depósito

de la célula2.

Si bien el calcio de todos los compartimentos mencionados juega roles fisiológicos

esenciales, es la concentración del calcio libre extracelular la que está

estrechamente regulada por un sistema homeostático constituido por el receptor

sensor del calcio (CaR) y las hormonas calciotrópicas: PTH o paratohormona,

2-4
calcitonina y 1,25-dihidroxivitamina D3 .

Formas de calcio en la circulación sanguínea

El calcio circula en el líquido extracelular en tres distintas fracciones: alrededor

del 50% se encuentra libre o ionizado (esta constituye la fracción biológicamente

activa del calcio), 40% está unido a proteínas plasmáticas (75% a la albúmina y

25% a varias globulinas) y 10% se encuentra en forma de complejos con aniones

como fosfato, bicarbonato, sulfato, citrato y lactato 2,4. Tanto la fracción ionizada

como la que se encuentra formando complejos con aniones son ultra filtrables, por
1
lo que el 60% del calcio total en suero cruza las membranas semipermeables .

Debido a que el 50% del calcio sérico total se encuentra unido a proteínas

plasmáticas, principalmente a la albúmina, alteraciones en la concentración de la

albúmina sérica provocarán cambios en la concentración del calcio sérico total

medido sin alterar el nivel del calcio ionizado. A un pH de 7.4, cada g/dl de
albúmina liga 0.8 mg/dl de calcio, y esta simple relación puede ser usada para

“corregir” la concentración de calcio sérico total cuando la albúmina circulante es

anormal1. En tal sentido, se debe añadir o sustraer 0.8 mg/dl a la cifra del calcio

sérico total medido por cada 1 g/dl de disminución o aumento, respectivamente,

en la concentración de la albúmina sérica 2. Esta simple regla se ejemplifica en la

siguiente fórmula 5 :

Ca++ corregido = Ca++ total medido + [(4-albúmina) X 0.8)]

Un aumento o disminución de la globulina en suero por 1 g/dl aumenta o

disminuye el calcio sérico por 0.16 mg/dl 5.

La unión del calcio a las proteínas séricas es pH dependiente; la acidosis reduce

la unión y la alcalosis la aumenta, produciéndose cambios recíprocos en la

2
concentración sérica del calcio ionizado Un cambio de 0.1 unidades en el pH

está asociado con un cambio en el calcio ionizado de 0.04-0.05 mmol/L o

2,4,6
0.1mEq/l . El espasmo del carpo que ocurre en algunos pacientes durante

hiperventilación es debido a una disminución concomitante en la concentración

del calcio ionizado como consecuencia de alcalosis 2 .

Balance global del calcio

Durante la etapa de crecimiento en niños el balance de calcio es positivo, es decir

entra más calcio a través del sistema gastrointestinal que el que sale a través de
los riñones y el tracto gastrointestinal. En los ancianos el balance de calcio es

negativo, debido fundamentalmente a la pérdida de calcio a partir del esqueleto 2.

Sin embargo, durante la vida adulta el sistema homeostático del calcio mantiene

un balance preciso entre la ingesta y la salida del calcio, por lo que el nivel

corporal total de calcio y la concentración de calcio libre extracelular se mantienen

constantes. En un individuo que ingiere 1000 mg diariamente de calcio elemental,

300 mg son absorbidos por el intestino pero 100 mg se pierden hacia la luz del

intestino por secreción intestinal (“secreción fecal endógena”), por lo que la

absorción intestinal neta es de 200 mg y la excreción fecal es de 800 mg por día.

Aproximadamente 500 mg de calcio entran y salen al esqueleto diariamente a

través de los procesos de formación y resorción ósea, respectivamente.

Diariamente son filtrados por los riñones 10,000 mg de calcio y 9,800 mg son

reabsorbidos, por lo que la excreción renal neta de calcio es de 200 mg por día,

con lo que se mantiene un balance constante de calcio 2.

La ingesta diaria de calcio necesaria para evitar un balance negativo de calcio y

mantener la salud del esqueleto es de 800 mg hasta los 10 años de edad; 1200

mg en la adolescencia, embarazo y lactancia; 1000 mg en la adultez; y 1500 mg

en individuos mayores de 65 años de edad o con riesgo elevado de desarrollar

osteoporosis 7.

Sitios y mecanismos de la absorción intestinal de calcio

La absorción intestinal de calcio ocurre tanto por difusión pasiva a través de la

mucosa intestinal como por transporte activo. La difusión pasiva de calcio es un

proceso no saturable, concentración dependiente, responsable del 10-15% de la

absorción del calcio contenido en la dieta. El transporte activo del calcio es un

proceso saturable, mediado por un transportador, regulado por la 1,25(OH)2D, la

cual induce en la mucosa intestinal una serie de proteínas, incluyendo la

calbindina D9k o proteína ligadora de calcio, fosfatasa alcalina y la Ca++ - Mg++ -

2
ATPasa . La absorción intestinal de calcio ocurre fundamentalmente en

duodeno, ileon, yeyuno y colon, en ese orden en términos de magnitud.

El fitato, contenido en algunos granos cereales, puede unirse al calcio en la luz

intestinal y disminuir su absorción. La lactosa aumenta la absorción del calcio

ingerido por un mecanismo no dependiente de la vitamina D. La aclorhidria, una

condición frecuente en ancianos, inhibe la absorción intestinal de carbonato de

calcio ya que este necesita un pH de alrededor de 5 para solubilizar en el

estómago. En esa circunstancia se prefiere utilizar formas más solubles de calcio

como el citrato de calcio2 .

Sitios de reabsorción de calcio en la nefrona

El 65% de la reabsorción renal de calcio ocurre en el túbulo contorneado proximal,

en donde la PTH tiene poco efecto. El 20% de la reabsorción renal de calcio

ocurre en la rama ascendente gruesa del asa de Henle, mientras que un 10%

ocurre en el túbulo contorneado distal. En ambos sitios la reabsorción en

mediada por la acción de la PTH al estimular la formación da AMP cíclico 2 . El 5%

de la reabsorción de calcio en la nefrona ocurre en túbulos colectores, proceso

que no es regulado por la paratohormoma 2.

Control hormonal de la homeostasis del calcio ionizado extracelular

El sistema que regula la homeostasis del calcio ionizado extracelular tiene dos

componentes:

1) Receptor sensor del calcio extracelular (CaR)

2) Hormonas calciotrópicas (PTH, 1,25(OH)2D y calcitonina) y los propios

iones minerales (calcio y fosfato)

Receptor sensor del calcio extracelular (CaR)

El receptor sensor del calcio extracelular (CaR) es una proteína de 1085

3,8,9
aminoácidos y de 121 Kda de peso molecular . Pertenece a la familia de

receptores acoplados a la proteína Gq, regulatoria de nucleótidos de guanina. En

8,9
tal sentido, su estructura se divide en tres dominios :

1) Un dominio extracelular, NH2-terminal, de 613 aminoácidos, que contiene

el sitio de unión al calcio. Este dominio tiene varias regiones que son ricas

en aminoácidos con carga negativa (ácidos glutámico y aspártico). Estas

regiones podrían estar envueltas en la unión del calcio y otros ligandos

catiónicos.
 2) Un dominio central, de 250 aminoácidos, formado por siete hélices

transmembrana, característica de los receptores acoplados a la proteína G.

3) Un dominio intracelular citoplásmico, carboxilo-terminal, de 222

aminoácidos, encargado de transmitir la señal intracelular.

El CaR está expresado en paratiroides, riñones, células parafoliculares de la

3,8-10
tiroides, intestino, pulmón, cerebro, piel, médula ósea y otros tejidos . La

expresión del CaR en las células principales de las paratiroides, las células C de

la tiroides y las células renales tubulares proximales que sintetizan 1,25(OH)2D,

es consistente con el concepto de que el CaR media las acciones del calcio

extracelular sobres la síntesis y secreción de la PTH, calcitonina y 1,25(OH)2D,

respectivamente.

Cuando el calcio extracelular se une al CaR expresado en las paratiroides, el CaR

ocupado por el calcio activa la proteína Gq, regulatoria de nucleótidos de guanina,

con lo cual se estimula la enzima fosfolipasa C (PLC, por sus siglas en inglés), la

cual degrada los fosfoinositides de membrana, en particular el fosfatidilinositol

bifosfato (PIP2), liberando dos segundos mensajeros, diacilglicerol (DAG) e

inositol 1,4,5-trifosfato (IP3). El DAG activa directamente a la protein kinasa C

(PKC), mientras que el IP3 la activa al elevar las concentraciones de calcio

intracelular al liberar calcio de sus depósitos intracelulares (calciosomas del

retículo endoplásmico rugoso). La activación de la PKC se traduce en una

inhibición de la secreción de la PTH y de la expresión del gen que codifica a dicha

hormona, al tiempo que inhibe la proliferación de las células paratiroideas (2).

Obviamente, la secuencia de eventos señalada ocurre en presencia de

hipercalcemia. Lo contrario ocurriría si ocurre hipocalcemia.

Un aumento del calcio extracelular, a través de la activación del CaR, además de

inhibir la secreción de PTH, inhibe la 1, hidroxilación de la 25(OH)D en el túbulo

proximal y la reabsorción de calcio en la nefrona distal inducidas por PTH. A nivel

óseo, los iones de calcio provenientes de la resorción ósea mediada por

osteoclastos pueden provocar una especie de retroalimentación negativa al inhibir

la acción de los osteoclastos (efecto autócrino) y pueden estimular la proliferación

y quimiotaxis de los precursores de osteoblastos (efecto parácrino), acoplando por

tanto la resorción ósea a su subsecuente formación 3,10 .

Control hormonal de la homeostasis del calcio ionizado extracelular.

Como fue mencionado, la homeostasis del calcio en el fluido extracelular está

estrechamente controlada fisiológicamente. Las principales hormonas que son

responsables de la homeostasis normal del calcio son la hormona paratiroidea

(PTH) y la 1,25(OH)2D. El papel biológico preciso de la calcitonina en el esquema

global de la homeostasis del calcio es incierto 11.

Respuesta del sistema homeostático a la hipocalcemia. Papel de la PTH.

Una disminución de la concentración del calcio ionizado extracelular provoca un

aumento en la síntesis y secreción de la PTH por las paratiroides. Las acciones

11
biológicas de la PTH incluyen :

a) Estimula la resorción ósea osteoclástica y la liberación de calcio y fosfato

desde el hueso al espacio extracelular. La PTH aumenta la expresión en

osteoblastos y células del estroma del RANKL o ligando del RANK

(receptor activador del factor de transcripción nuclear kB [NF-kB]). El

RANKL es un miembro de la familia del factor de necrosis tumoral que

representa un factor de diferenciación de osteoclastos, en el entendido de

que, al unirse al RANK presente en la superficie de los osteoclastos y sus

precursores, aumenta la diferenciación de los pre-osteoclastos y la

actividad y supervivencia de los osteoclastos maduros 12,13

b) Estimula la reabsorción de calcio en la nefrona distal.

c) Estimula la producción renal de la 1,25(OH)2D al estimular la actividad de

la enzima 1,-hidroxilasa en las mitocondrias de los túbulos proximales. La

1,25(OH)2D, entre otras acciones, aumenta la absorción intestinal de calcio

y de fosfato.

d) Inhibe la reabsorción de fosfato en túbulos proximales, es decir, induce

fosfaturia.

Las tres primeras acciones biológicas de la PTH mencionadas, que ocurren en

respuesta a la hipocalcemia, normalizan los niveles circulantes de calcio. La

inducción de fosfaturia por la PTH elimina el exceso de fosfato movilizado desde

hueso e intestino. La respuesta del sistema homeostático a la hipercalcemia es la

“imagen en espejo” de lo que fue mencionado.

Respuesta del sistema homeostático a la hipofosfatemia. Papel de la

1,25(OH)2D.

La disminución de la concentración de fosfato extracelular provoca un aumento en

la síntesis renal de la 1,25(OH)2D al aumentar la actividad de la 1,-hidroxilasa

(2). Las acciones biológicas de la 1,25(OH)2D incluyen 2,11,14 :

a) Aumento la absorción intestinal de calcio y fosfato, especialmente en

yeyuno e ileon.

b) Aumenta la resorción ósea mediada por osteoclastos, con la subsiguiente

liberación de calcio y fosfato desde el hueso al espacio extracelular. La

1,25(OH)2D, al igual que la PTH, aumenta la expresión del RANKL sobre

osteoblastos y células del estroma 12-14.

c) Inhibe la secreción de PTH, la transcripción del gen que codifica a la PTH y

la proliferación de las células paratiroides. Esto provocaría un aumento en

la excreción renal de calcio y una disminución en la excreción renal de

fosfato.

Las acciones mencionadas, que ocurren en respuesta a la hipofosfatemia, se

traducen en conjunto en la normalización de las concentraciones de fostato

sérico. Lo contrario ocurriría en presencia de hiperfosfatemia.

Calcitonina

La calcitonina es un péptido de 32 aminoácidos que es sintetizado y secretado por

las células parafoliculares de la tiroides. La concentración del calcio ionizado es

el regulador más importante de la secreción de calcitonina. Un aumento en el

calcio ionizado produce un aumento en la secreción de calcitonina, y por el

contrario, una disminución en la concentración de calcio inhibe la secreción de la

calcitonina. Como se mencionó, el papel biológico preciso de la calcitonina en la

homeostasis del calcio no está adecuadamente precisado. La calcitonina inhibe la

resorción ósea osteoclástica, pero esta acción es transitoria y probablemente

desempeña un papel mínimo en la homeostasis del calcio en forma crónica,

11,15
aunque podría ser importante en el control a corto plazo del sistema . La

observación clínica sustenta el concepto de que la calcitonina tiene poco efecto en

forma crónica debido a que ni la deficiencia de calcitonina en pacientes sin

tiroides, ni el exceso de calcitonina en pacientes con carcinoma medular del

tiroides, provocan alteraciones en la homeostasis del calcio.

Papel de los iones minerales en la homeostasis del calcio

Como fue mencionado, tanto los iones de calcio como los del fosfato ejercen

efectos directos sobre varias células y tejidos envueltos en el metabolismo

mineral. Los iones de calcio no solo disminuyen la secreción de PTH sino que
también inhiben directamente la síntesis tubular proximal de la 1,25(OH)2D,

estimulan la función de los osteoblastos e inhiben la función de los osteoclastos 2.

Los iones de fosfato reducen la actividad de la enzima 1-hidroxilasa, estimulan la

formación ósea, inhiben la resorción ósea, aumentan la secreción de la PTH,

aumentan la transcripción del gen que codifica a la PTH y estimulan la

proliferación de las células paratiroideas 2.

Bibliografía

1. Broadus AE: Mineral balance and homeostasis. In: Favus MJ, ed. Primer

on metabolic bone diseases and disorders of mineral metabolism. 4th ed.

Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 1999:74-80

2. Brown EM: Physiology of calcium metabolism. In: Becker KL, ed.

Principles and practice of endocrinology and metabolism. 3th ed.

Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2001:478-489

3. Brown EM: Physiology and pathophysiology of the extracellular calcium-

sensing receptor. Am J Med 1999;106:238-253

4. Bushinsky DA, Monk RD: Calcium. Lancet 1998;352:306-311

5. Sanders LR: Hypercalcemia. In: Mcdermott MT, ed. Endocrine secrets.

2th ed. Philadelphia: Hanley & Belfus, 1998:81-90

6. Christensen RS: Hypocalcemia. In: Mcdermott MT, ed. Endocrine

secrets. 2th ed. Philadelphia: Hanley & Belfus, 1998:101-104

7. Miller GD, Groziak SM, DiRienzo D: Age considerations in nutrient needs

for bone health. J Am Coll Nutr 1996;15:553

8. Brown EM, Pollak M, Herbert SC: Cloning and characterization of

extracellular Ca2+ - sensing receptors from parathyroid and kidney:

molecular physiology and pathophysiology of Ca2+ -sensing.

Endocrinologist 1994;4:419-426

9. Brown EM, Pollak M, Seidman CE, Seidman JG et al: Calcium-ion-sensing

cell-surface receptors. New Engl J Med 1995 ;333:234-240

10. Brown EM, MacLeod RJ: Extracellular calcium sensing and extracellular

calcium signaling. Physiol Rev 2001;81:239-297

11. Mundy GR, Guise TA: Hormonal control of calcium homeostasis. Clin

Chem 1999;45:1347-1352

12. Dunstan CR: Osteoprotegerin and osteoprotegerin ligand mediate the

local regulation of bone resorption. The Endocrinologist 2000;10:18-26

13. Tatsuo S, Takahashi N, Udagawa N et al: Modulation of osteoclast

differentiation and function by the new members of the tumor necrosis factor

receptor and ligand families. Endocrine Reviews 1999;20:345-357

14. Holick MF: Vitamin D: the underappreciated D-lightful hormone that is

important for skeletal and cellular health. Curr Opin Endocrinol Diabetes

2002;9:87-98

15. Becker KL, Muller B, Nylén ES et al: Calcitonin gene family of peptides.

In: Becker KL, ed. Principles and practice of endocrinology and

metabolism. 3th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins,

2001:520-533