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Meningitis Viral
Las infecciones virales del sistema nervioso central, como la meningitis, la encefalitis o
la meningoencefalitis, son causas importantes de morbilidad y mortalidad significativas
en todo el mundo. El diagnóstico temprano y el tratamiento oportuno conducirán a
mejores resultados.

El término de Meningitis Aséptica se refiere a un proceso inflamatorio de las meninges,

causado por muchos y diferentes factores etiológicos, inclusive los infecciosos, en
donde el líquido cefalorraquídeo muestra pleocitosis, elevación de las proteínas,
ausencia de microorganismos en la tinción de Gram y cultivos de rutina.

Dentro de este grupo se encuentran la M. Viral, la M. fúngica y la M. aséptica

bacteriana, siendo la M. Viral la más común y esto es porque se han vuelto más común
a medida que la prevalencia de la meningitis bacteriana ha disminuido debido a las
vacunas.

Los virus tienen la habilidad de penetrar el sistema nervioso central (SNC), causar
inflamación en las leptomeninges y/o el encéfalo, dando lugar a infecciones que en la
mayoría de las veces son de sintomatología leve y autolimitadas, pero capaces de Ser
prolongadas progresivas o recurrentes, llegando incluso a}+

producir una disfunción neurológica grave con secuelas permanentes y la muerte. A este
evento infeccioso se le conoce como meningoencefalitis; en otros casos puede afectar
exclusivamente al cerebro (encefalitis), o a la médula espinal (mielitis o
encefalomielitis).

Los patógenos más comunes son los enterovirus (echovirus, coxsackievirus). Otras
causas son paperas, HSV, herpes zoster, VIH, sarampión e influenza

Etiología

Los agentes virales capaces de afectar el SNC son de muy diversa naturaleza y de un
comportamiento epidemiológico diferente y cambiante. Los patógenos más comunes
son los enterovirus (grupos Coxsackie o Echovirus) en todos los grupos de edad; Los
parechovirus también son comunes en los niños.   Los herpesvirus que causan
meningitis incluyen el virus del herpes simple (VHS) 1 y 2, el virus de la varicela-zóster
(VZV), el citomegalovirus, el virus de Epstein-Barr y el virus del herpes humano 6.
Otras causas virales incluyen el adenovirus, el virus de la coriomeningitis linfocítica
(LCMV), influenza, parainfluenza y paperas. Los arbovirus que pueden causar
meningitis viral incluyen el virus del Nilo Occidental (WNV), Zika, chikungunya,
dengue, LaCross, encefalitis de Saint Louise, Powassan y el virus de la encefalitis
equina del este

 Enterovirus

Los enterovirus constituyen en la actualidad la primera causa reconocible del síndrome

de meningitis aséptica y suponen el 85-95% de todos los casos en los que se identifica el
agente patógeno.

Un género dentro de la familia Picornaviridae, comprende enterovirus, coxsackievirus,

rhinovirus, poliovirus y echovirus. El género se divide además en 12 especies,
enterovirus (EV) AJ (que incluyen las subespecies coxsackievirus (CV), poliovirus (PV)
y echovirus) y rinovirus (RV) AC. Dentro de estos, se han identificado más de 200
serotipos distintos.

Los enterovirus son virus pequeños, de 15 a 30 nm dentro de la

familia Picornaviridae. Las cápsidas son icosaédricas y contienen ARN monocatenario
de sentido positivo (+ssRNA) de aproximadamente 7400 nucleótidos de longitud. No
hay envoltura lipídica y el genoma, en lugar de tener una tapa que contiene AUG, tiene
un sitio de entrada ribosomal interno (IRES), que permite la traducción del ARNm.

Epidemiologia

De distribución mundial. Generalmente se observan como casos esporádicos durante

todo el año, pero en ocasiones suelen presentarse en brotes epidémicos durante el
verano y principios del otoño, como es el caso de Enterovirus o en el verano donde las
infecciones por Arbovirus suelen también predominar debido a una mayor presencia de
vectores. Los lactantes y los niños pequeños son las víctimas principales de la
meningitis por enterovirus porque son los huéspedes más susceptibles (es decir, no
tienen exposición anterior ni inmunidad) dentro de la comunidad.
La distribución por edades demuestra la predilección por sujetos menores de 10 años,
con leve predominio en individuos del sexo masculino y son generalmente de
presentación aguda. El mecanismo de transmisión es por el contacto en forma fecal-oral
(principal vía de contagio entre los niños) o respiratoria, a través de contacto directo con
saliva, esputo o secreción nasal.

El periodo de contagiosidad máximo es durante la etapa aguda de la enfermedad, pero

se inicia desde pocos días antes del inicio de ésta y se prolonga hasta una o dos semanas
después de haber remitido el cuadro clínico, dando con frecuencia brotes epidémicos de
magnitud variable.

El periodo de incubación también varía de acuerdo con el agente etiológico, siendo en

general, de 3 a 5 para los Echovirus de 2 a 14 para los Coxsackie virus, de 5 a 7 para los
Adenovirus, de 2 a 5 para el virus de Ia Encefalitis Equina Venezolana y de 2 a 14 para
el virus de Herpes Simple (VHS)

Las estimaciones de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades

(CDC) indican que se producen de 10 a 15 millones de infecciones sintomáticas por
enterovirus anualmente en Estados Unidos, que incluyen de 30.000 a 75.000 casos de
meningitis.

Según los últimos datos de OMS publicados de 2018 las muertes causadas por
Meningitis en República Dominicana han llegado a 195 (0,32% de todas las muertes).
La tasa de mortalidad por edad es de 1,87 por 100.000 de población.

Fisiopatología

Cuando el huésped ha tenido un contacto anterior con el agente viral, la mucosa del tubo
digestivo y las vías respiratorias puede cubrirse con inmunoglobulina A (IgA) secretora,
que neutraliza el virus y evita la unión y la penetración celular posterior. Si algunos
virus son capaces de escapar de los mecanismos de defensa iniciales del huésped
pueden multiplicarse y diseminarse, con la posibilidad de invadir el SNC.

Se establece la viremia, Por ejemplo, los enterovirus se multiplican primero en los

linfáticos periamigdalinos, las placas de Peyer, la lámina propia del intestino y las
células endoteliales y vasculares, en función del agente concreto. Las células M pueden
intervenir en la penetración del virus desde la luz del intestino hasta las células
linfoides. Desde este lugar inicial el virus se disemina a los tejidos vasculares (p. ej.,
hígado, bazo y músculos), donde la multiplicación posterior aumenta la viremia.
Después de la viremia las partículas de virus suelen eliminarse por el sistema
reticuloendotelial y la velocidad con que se eliminan depende directamente del tamaño
del virus (es decir, los más grandes desaparecen antes de la corriente sanguínea). Los
virus también pueden eludir el sistema de eliminación del huésped asociándose con
ciertas células.

Los virus pueden invadir el SNC por varios mecanismos. La mayoría de los virus lo
invaden cruzando directamente las células endoteliales de los capilares cerebrales, que
es la localización principal de la BHE. Algunos virus infectan directamente las células
del endotelio microvascular del cerebro antes de infectar la glía y las neuronas
adyacentes, mientras que otros infectan primero la glía sin signos de infección de las
células endoteliales. Otros virus pasan entre las células endoteliales cerebrales en los
leucocitos infectados después de la alteración de la BHE. Otro lugar por donde entran
los virus es el epitelio del plexo coroideo.

La diseminación de los virus por los nervios periféricos también puede conducir a la
invasión del SNC.

Con independencia del mecanismo de invasión del SNC, para que surja la enfermedad
es necesario que los virus se unan y penetren en células susceptibles, la diseminación
dentro del sistema nervioso y la inducción de cambios celulares. La entrada de virus en
el espacio subaracnoideo a través del plexo coroideo provoca la dispersión del virus en
el LCR en contacto con las meninges y las células ependimarias; a continuación puede
producirse la diseminación secuencial del virus de forma contigua a la glía y las
neuronas. Otros virus se diseminan a través de huecos extracelulares entre las células y
partes del SNC (p. ej., dendritas, axones o glía), o discurren a lo largo de las
ramificaciones axonales o dendríticas de las neuronas por medio de la glía o son
transportados por leucocitos móviles en la respuesta inflamatoria.

Una vez que se produce la infección viral del SNC suelen acumularse células
inflamatorias, aunque el mecanismo que origina el reclutamiento de células
inflamatorias y su papel en las infecciones virales del SNC sólo se conoce en parte.
Parece que la respuesta inflamatoria inicial es inmunológicamente específica y consiste
en una población de linfocitos sensibilizados por el virus. Sin embargo, la respuesta
inflamatoria puede no desarrollarse en otras infecciones virales del SNC, lo que tal vez
dependa de la edad del huésped más que del propio virus. Es probable que los linfocitos
sensibilizados respondan a miaproteina específica del virus que se difunde o transporta
por la superficie luminal del endotelio, con el paso posterior a través de las células
endoteliales y la liberación de citocinas inflamatorias Después de desarrollarse una
respuesta inflamatoria en el LCR, las alteraciones de la BHE permiten que las proteínas
del suero lleguen al LCR, entre ellas las inmunoglobulinas. Además, se produce una
síntesis local de inmunoglobulinas en el SNC pues los linfocitos B entran en el LCR y
se diferencian en células plasmáticas. También se produce síntesis intracerebral de
inmunoglobulinas, que se refleja en un aumento del cociente LCR/suero de las
inmunoglobulinas específicas que persisten durante varias semanas después de la
infección. Se ha demostrado que se generan proteínas IgG oligoclonales dentro del SNC
en pacientes con meningitis por el virus de la parotiditis, el virus de la varicela-zóster y
el V IH.

Parece que la respuesta inmunitaria intacta del huésped es esencial para eliminar los
virus del SNC; además, parece que la respuesta de linfocitos T es más relevante que la
de linfocitos B. La falta de desarrollo de la respuesta inmunológica puede deberse a la
tolerancia inmunológica, defectos de la inmunidad del huésped o la capacidad del virus
para eludir la vigilancia inmunitaria.

Manifestaciones clínicas

Las manifestaciones clínicas de la meningitis por enterovirus dependen de la edad del

huésped y de su estado inmunitario. En los recién nacidos (2 semanas de edad o menos)
con meningitis por enterovirus confirmada, la fiebre es un dato constante y
normalmente se acompaña de una combinación de vómitos, anorexia, exantema y
signos y síntomas de las vías respiratorias superiores. La afectación neurológica puede
asociarse a rigidez de nuca y abombamiento de la fontanela anterior, aunque es menos
probable que los lactantes menores de 1 año tengan signos meníngeos evidentes. El
nivel de consciencia puede estar alterado, pero los signos neurológicos focales no son
frecuentes. Puede observarse una forma más grave de meningoencefalitis en los recién
nacidos, que parecen tener el máximo riesgo de morbilidad y mortalidad (tasas de hasta
el 74% y el 10%, respectivamente), sobre todo cuando los síntomas y signos se
desarrollan durante el primer día de vida (después de la supuesta transmisión
transplacentaria del virus).
Cuando la enfermedad progresa puede surgir un síndrome de tipo séptico que se
caracteriza por afectación multiorgánica (p. ej., necrosis hepática, miocarditis y
enterocolitis necrosante), coagulación intravascular diseminada y colapso
cardiovascular. La falta de anticuerpos humorales puede contribuir a la gravedad de la
infección neonatal.

Los hallazgos en los recién nacidos contrastan con los signos clínicos de la meningitis
por enterovirus después del período neonatal (> 2 semanas), en el que es raro que la
enfermedad sea grave y el pronóstico malo. En este grupo de pacientes, la enfermedad
suele aparecer de forma súbita y hay fiebre en el 76-100% de los casos; la fiebre puede
ser bifásica, de modo que aparece inicialmente con síntomas constitucionales
inespecíficos, desaparece y vuelve a surgir cuando aparecen los signos meníngeos. Más
de la mitad de los pacientes tienen rigidez de nuca, que se presenta con más frecuencia
en los niños que empiezan a andar, niños más mayores, adolescentes y adultos.

Los adultos casi siempre tienen cefalea (a menudo intensa y localizada en la parte
frontal); la fotofobia también es común en los pacientes de más edad. Los síntomas y
signos inespecíficos son vómitos, anorexia, exantema, diarrea, tos, hallazgos
respiratorios superiores (especialmente faringitis) y mialgias. Otras pistas de la
presencia de enfermedad por enterovirus, además de la época del año y una enfermedad
epidémica conocida en la comunidad, son la presencia de exantemas, miopericarditis,
conjuntivitis y síndromes por enterovirus que se reconocen específicamente como
pleurodinia, herpangina y enfermedad de mano-pies-boca.

La duración de la enfermedad en la meningitis por enterovirus suele ser menor de 1

semana y muchos pacientes experimentan una mejoría después de la punción lumbar,
posiblemente como resultado de la reducción de la presión intracraneal.

Se observa mía situación clínica peculiar en los niños y adultos, con ausencia o
deficiencia de la inmunidad humoral que altera la eliminación de los enterovirus.

En las personas con agammaglobulinemia puede surgir una meningitis o

meningoencefalitis crónica por enterovirus que dura varios años, a menudo con
evolución mortal; este síndrome se ha denominado meningoencefalitis enteroviral
crónica con agammaglobulinemia (MECA). La MECA es un conjunto de síntomas
neurológicos que consisten en cefalea, convulsiones, hipoacusia, letargo/coma,
debilidad, ataxia, parestesias y deterioro de las facultades cognitivas. En cerca de la
mitad de estos pacientes también se desarrolla un síndrome reumatológico, por lo
general dermatomiositis, probablemente como consecuencia directa de la invasión de
los tejidos afectados por los enterovirus.

Complicaciones

En estas entidades las complicaciones neurológicas dependerán del tipo del virus
infectante, en general para Echovirus y Coxsackie son extraordinariamente raras pero
para Enterovirus 71 y el Herpes Simplex tipo 1 son más frecuentes.

 Encefalitis
 Meningoencefalitis
 Ataxia cerebelosa aguda, Se presenta súbitamente con vómito, incoordinación,
ataxia troncal y disartria. En niños los datos pueden ser rehusarse a caminar y
mutismo.
 Mielitis Transversa Aguda, ES un síndrome agudo que semeja sección de la
médula espinal. Los síntomas iniciales incluyen fiebre, exantema y dolor en las
piernas, región interescapulovertebral o espalda. La disfunción neurológica es
máxima en 12 hr en 15% de los pacientes y en 24 hr en e150% de ellos, pero se
han reportado casos con progresión hasta por 14 días. Más frecuentemente se
afecta la región torácica. La debilidad muscular se acompaña de ref1ejos
osteotendinosos disminuidos o abolidos. Puede existir cierto grado de asimetría.
La pérdida de la sensibilidad es un dato constante por abajo del nivel
determinada
 Encefalomielitis

Complicación poco frecuente que generalmente se ve en niños grandes y adultos. Suele

presentarse en la etapa de resolución de meningitis (post—infecciosa) o presentarse
posterior a la aplicación de una vacuna (post-vacunal). La encefalomielitis post—
infecciosa es rara antes de los dos años de edad.

 Meningitis recurrente

Se han observado casos de meningitis recurrente principalmente en niños, en los cuales

se presentan cuadros de fiebre con signos y síntomas meníngeos que remiten y vuelven
a aparecer semanas o meses después. Mediante PCR se ha identificado como causa al
virus de Herpes simple 2. Otros virus como Herpes simple 1 y Virus de Epstein-Barr y
causas no infecciosas como lupus eritematoso sistémico y quistes intracraneales son
también algunas etiologías.

 Meningitis crónica

Los pacientes refieren cefalea, acompañados de síndrome infeccioso. La rigidez de nuca

puede ser muy sutil incluso estar ausente. En muchos casos se afecta la base del cerebro
y se comprometen los pares craneales. Al progresar se agregan crisis convulsivas,
alteraciones del estado de alerta, alucinaciones, déficit focales, hidrocefalia y síndrome
de hipertensión intracraneana.

Diagnostico

El diagnóstico de encefalitis se basa en una combinación de análisis del LCR mediante

PCR, serología y, en raras ocasiones, biopsia cerebral. El diagnóstico se apoya en los
síntomas asociados y el examen del LCR

El líquido cefalorraquídeo (LCR) es claro y su presión se encuentra por debajo de lo

normal o levemente aumentada. El recuento total de células en el LCR es habitualmente
de 10 a 500/mm3, pero en ocasiones puede superarlas 1.000/mm3. Se pueden observar
recuentos celulares por debajo de 10/mm3. La ausencia de pleocitosis puede producirse
en el 18-30% de los lactantes y niños con meningitis por enterovirus detectada por
pruebas de amplificación de ácidos nucleicos (NAAT por su sigla en inglés) y es más
frecuente en recién nacidos y lactantes pequeños. Los recuentos celulares diferenciales
del LCR a menudo revelan primero una alta proporción de neutrófilos, pero el recuento
diferencial típicamente se desplaza hacia un predominio de los linfocitos en los 2
primeros días de la enfermedad. En general, la concentración de glucosa en el LCR es
normal y la concentración de proteínas se encuentra normal o ligeramente elevada. Sin
embargo, el contenido de glucosa puede estar por debajo de lo normal en un 18-33% de
los casos y se pueden ver valores inferiores a 40 mg/dl. En algunos pocos casos puede
ser difícil excluir una meningitis bacteriana basándose tan sólo en el perfil del LCR. En
ocasiones los hallazgos del LCR pueden ser muy parecidos a los de la meningitis
tuberculosa.

Las pruebas de amplificación de ácidos nucleicos (reacción en cadena de la polimerasa-

transcriptasa inversa [RT-PCR] y amplificación basada en la secuencia de ácido
nucleico [NASBA]) han sustituido a los cultivos celulares como principal método de
detección de enterovirus en el LCR y en otras muestras. La mayoría de los protocolos de
PCR amplifican mía porción muy conservada de la región 5' no traducida del genoma,
la cual permítela detección de la mayoría de los enterovirus. Para casos de meningitis
por enterovirus confirmados o sospechados la sensibilidad de la PCR oscila desde
alrededor del 70% a más del 90%. La sensibilidad global del aislamiento de virus del
LCR de los pacientes en la meningitis vírica suele ser del 30-35%, aunque se han
descrito cifras más elevadas en algunos brotes de virus ECHO. El estudio concomitante
del suero, de las secreciones respiratorias altas, de la orina y de las heces aumenta las
probabilidades de detección de virus mediante PCR o cultivo celular

Diagnóstico Diferencial

 Meningitis Bacteriana

La meningitis bacteriana es la más importante de las enfermedades que han de

distinguirse de las meningitis asépticas enterovirales. Aunque algunas características
clínicas de las meningitis bacterianas que reciben un tratamiento incompleto con
antibióticos pueden solaparse con las propias de las meningitis asépticas enterovirales
cuando el tratamiento es instaurado antes de llevar a cabo la punción lumbar, diversos
estudios han demostrado que el tratamiento previo altera el LCR tan sólo mínimamente.

Debe establecerse también el diagnóstico diferencial con otras posibles causas como:
meningitis tuberculosa en estados iniciales, cisticercosis, toxoplasmosis, triquinosis,
Ieptospirosis y diversas micosis Capaces de producir infección en el SNC. Otros
diagnósticos diferenciales son intoxicaciones por metales pesados, introducción de
substancias en el conducto raquídeo y neoplasias. En los casos pertinentes, es
importante enviar una muestra de líquido cefalorraquídeo a patología para descartarla
presencia de células neoplásicas.

Tratamiento

Actualmente no existe un tratamiento antiviral eficaz; por consiguiente, el tratamiento

es fundamentalmente de soporte. A menudo se administran líquidos intravenosos debido
al deterioro de la ingesta oral. Con frecuencia se emplean AINE para el alivio
sintomático de la cefalea.
Es importante monitorizar estrechamente a los pacientes con encefalitis grave por el
riesgo de crisis epilépticas, edema cerebral, trastornos del equilibrio hidroelectrolítico,
aspiración, insuficiencia respiratoria y paro cardiaco.

Los miembros de la familia herpesvirus pueden tratarse con antivirales, como Aciclovir,
ganciclovir, cidofovir y foscarnet, cada uno con actividades variables contra cada virus.
El Aciclovir parenteral ha mostrado específicamente reducir de forma drástica las tasas
de morbilidad y de mortalidad.

Debido a la dificultad inicial para diferenciar la meningitis viral de la bacteriana, por lo

general está indicada la terapia antibiótica empírica hasta que se descarte la meningitis
bacteriana.

Se han empleado medidas complementarias en los pacientes graves con meningitis por
enterovirus. Debido a que la eliminación de los enterovirus del huésped está mediada
por anticuerpos, se ha examinado la administración exógena de anticuerpos. La
administración de inmunoglobulinas por varias vías (incluida la directa en el SNC) ha
conducido a la estabilización o mejoría de los pacientes con agammaglobulinemia y
meningitis enteroviral o meningoencefalitis crónica, pero los resultados han sido
variables. Los recién nacidos con sepsis fulminante por enterovirus y meningitis han
recibido IGIV, plasma materno y exanguinotransfusiones con éxito ocasional.

Pronóstico y prevención

La recuperación de una infección vírica del SNC depende de la gravedad de la

enfermedad clínica, del agente causal específico y de la edad del niño. Si la enfermedad
es clínicamente grave y es evidente que existe una afectación parenquimatosa
importante, el pronóstico es malo, con riesgo potencial de deficiencias de naturaleza
intelectual, motora, psíquica, epiléptica, visual o auditiva. También son previsibles
secuelas graves en niños con una infección causada por el VHS si no se diagnosticó y se
trató en la fase temprana de la enfermedad.

El tratamiento de apoyo y la rehabilitación son muy importantes después de la

recuperación de los pacientes de la fase aguda de la enfermedad. Pueden darse
descoordinación motora, crisis epilépticas, sordera total o parcial, y trastornos de
conducta tras una meningoencefalitis vírica.
El pleconarilo es un fármaco que se está evaluando en las infecciones graves por
enterovirus. Es un nuevo compuesto que se integra en la zona hidrófoba de los
picornavirus (incluidos los enterovirus) y evita la replicación de los virus inhibiendo la
decapsidación viral y bloqueando la unión del virus a los receptores de las células
huésped. Presenta biodisponibilidad oral en todos los grupos de edad y las
concentraciones en el SNC son cuatro veces más altas que en el suero.

Bibliografía

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