MONITORIZACIÓN TERAPÉUTICA EN EL TRATAMIENTO DEL

CÁNCER

1. INTRODUCCIÓN

La monitorización terapéutica de medicamentos (Therapeutic Drug

Monitoring-TDM) se refiere, en la práctica clínica, a lo que conocemos como

farmacocinética clínica (FC) y que se define como la determinación analítica,

cuantificación e interpretación de las concentraciones de medicamentos en los fluidos

biológicos de los pacientes en intervalos de tiempo específicos con el objetivo de

individualizar su tratamiento para incrementar su efectividad y reducir la toxicidad.

No todos los medicamentos son susceptibles de monitorización. La

monitorización está indicada cuando existe una elevada variabilidad

farmacocinética inter o intraindividual, existe una relación definida entre la

concentración en el fluido biológico, generalmente sangre, suero o plasma, y el efecto

farmacológico, el intervalo terapéutico es estrecho y existe un método analítico

validado y preciso para la cuantificación del fármaco.

Los fármacos citotóxicos cumplen muchos de estos criterios, pero también

presentan algunas limitaciones que dificultan su monitorización. En primer lugar, se

desconocen aspectos importantes relacionados con la farmacodinamia y la

farmacocinética de muchos antineoplásicos. Segundo, la concentración del fármaco

en plasma es una medida indirecta de la cantidad de fármaco en la biofase. Además,

en ocasiones, el antineoplásico es un profármaco que requiere la activación in vivo,

y estos metabolitos son muy inestables. Tercero, existe un decalaje importante entre
la cuantificación del fármaco en plasma y la aparición y evaluación del efecto

farmacodinámico. Si el efecto del tratamiento antineoplásico es la supervivencia o la

tasa de curación a los cinco años, los ensayos clínicos requieren más tiempo y un

proceso más complejo que para los estudios con medicamentos con efectos más

rápidos. Cuarto, la dificultad para identificar relaciones de concentración-efecto o

concentración-toxicidad, porque los agentes antineoplásicos casi siempre se

administran en combinación con otros fármacos. El cáncer es un grupo de

enfermedades heterogéneas, con características inherentes que afectan la relación

concentración-efecto para los antineoplásicos (1,3).

Un inconveniente añadido para la monitorización de antineoplásicos es la

dificultad de disponer de una técnica analítica adecuada que permita obtener

resultados de forma rápida. En muchas ocasiones se debe recurrir a técnicas de

cromatografía líquida de alta eficiencia (HPLC) que dificulta la individualización de los

tratamientos en el ciclo en curso (4).

A pesar de estas limitaciones, las ventajas de la monitorización son también

elevadas, si se realiza adecuadamente. Muchos antineoplásicos cumplen los criterios

para la monitorización: farmacocinética muy variable e intervalos terapéuticos

estrechos. Además, cuando se trata a pacientes con cáncer, buscar la máxima

eficacia de la quimioterapia es fundamental debido a las consecuencias de la

enfermedad. La infradosificación o una terapia sub-óptima pueden reducir

significativamente la probabilidad de curación. Por otro lado, efectos adversos, como

la mielosupresión, pueden ser potencialmente mortales.

No es objetivo de este tema, ni es posible, realizar una descripción exhaustiva

de la situación actual de la monitorización de todos los antineoplásicos. Por ello, el

tema se ha estructurado en tres grandes bloques: monitorización de antineoplásicos

clásicos, donde existen evidencias que avalan las ventajas de su monitorización. Se

incluyen: metotrexato, 5-fluorouracilo, busulfan, taxanos, mitotano, irinotecan y

asparraginasa. La monitorización de anticuerpos monoclonales, donde existen más

incertidumbres para poder realizar la monitorización de forma rutinaria de los mismos.

Revisaremos las evidencias existentes para fármacos como rituximab o nivolumab, y

la monitorización de citostáticos orales, especialmente de los inhibidores de la

tirosin kinasa.
2. M ONITORIZACIÓN DE ANTINEOPLÁSICOS CLÁSICOS

2.1. METOTREXATO
El metotrexato (MTX) es utilizado en una gran variedad de patologías, dada

su actividad antiproliferativa, antiinflamatoria e inmunoreguladora. Forma parte

de muchos esquemas de quimioterapia para el tratamiento de leucemias

linfoblásticas agudas, linfomas y osteosarcoma, Cuando se utiliza a dosis altas

(≥ 500 mg/m2) se recomienda la monitorización de las concentraciones séricas

de MTX. El objetivo de la monitorización es ajustar la dosis de ácido folínico

necesaria para reducir la incidencia de efectos adversos. No obstante, en

osteosarcoma, algunos estudios han encontrado una asociación entre la

concentración máxima de mtx y la respuesta tumoral. Las concentraciones

objetivos son de 1000 a 1500 µM (5).

El ácido folínico se reduce a ácido tetrahidrofólico y antagoniza la acción

citotóxica del MTX a varios niveles: inhibición competitiva con el MTX por la

entrada dentro de la célula, disminución de la poliglutamación del MTX por

competición con la folilpoliglutamato sintetasa y competición directa por la

dihidrofolato reductasa.

La monitorización de las concentraciones de MTX se suele realizar a las 24,

48 y 72 h. después del inicio de la administración, aunque en ocasiones puede ser

necesario aumentar la frecuencia de muestreo. Las dosis de ácido folínico se

ajustan de acuerdo al nomograma de Bleyer (figura 1), y se complementa con la

hidratación del paciente, alcalinización de la orina y, la administración de

resincolestiramina. La administración de folínico se mantiene hasta que las

concentraciones de MTX son inferiores a 0,1-0,2 µM, y debe iniciarse en las

primeras 24-48h. (2,6).

Figura 1. Nomograma de Bleyer

Se considera que existe una eliminación de MTX menor de la esperada,

cuando las concentraciones son >10µM a las 24h, 1µM a las 48 h. ó 0,1 µM a las

72 h, desde la finalización de la perfusión. La figura 2 muestra un algoritmo para

la monitorización de MTX en pacientes adultos.

Figura 2. Ejemplo de algoritmo de monitorización de metotrexate a dosis altas en pacientes que
reciben dosis de 3g/m2/día ó 1,5 g/m2/día en pacientes con más de 50 años, en perfusión IV de
24
 En pacientes con concentraciones muy altas de MTX y elevación de la

creatinina sérica se recomienda la utilización de glucarpidasa, que es una

carboxipeptidasa que provoca la hidrólisis del metotrexato en metabolitos no

tóxicos, tales como el ácido 4-deoxi-4-amino-N10 metilpteroico (DAMPA) y el

glutamato (7):

 perfusiones intravenosas de mtx de 6 h. o inferiores: Si la

concentración es >1500 µM, seguimiento intensivo (paciente de alto

riesgo). Si la concentración a las 24 h. es superior a 50 µM, a las 36 h.

superior a 30 µM, a las 42h. superior 10 µM o a las 48 h, superior a 5

µM, valorar la utilización de glucarpidasa.

 perfusiones intravenosas de mtx de 24- 42h.: Si la concentración es

>120 µM o la creatinina se ha duplicado respecto al valor basal, repetir

la monitorización a las 36, 42 y 48 h. Si la concentración a las 36 h. es

superior a 30 µM, a las 42h. superior 10 µM o a las 48 h, superior a 5

µM, valorar la utilización de glucarpidasa.

La determinación de las concentraciones de MTX se realiza mediante

técnicas automatizadas basadas en inmunofluorescencia. No obstante, en los

pacientes que han recibido alguna dosis de glucarpidasa, la concentración de

MTX solo se puede medir de forma fiable mediante métodos cromatográficos

(HPLC), en las 48h. posteriores a su administración, debido a que la presencia del

metabolito DAMPA interfiere con la medición de la concentración de metotrexato

cuando se utilizan técnicas de inmunoensayo, que resultan en una medición

errónea, por sobreestimación, del metotrexato. Existen publicados diversos

 modelos farmacocinéticos y farmacocinéticos/farmacodinámicos poblacionales

para la monitorización del MTX.

2.2. 5-FLUOROURACILO (5-FU)

El 5-FU se utiliza en el tratamiento de tumores sólidos como cáncer

colorectal, cáncer de cabeza y cuello y cáncer de mama. Actúa por inhibición de

la timidilato sintetasa y de la síntesis del ADN. La dosificación del 5-FU se hace

según la superficie corporal del paciente. No obstante, hasta un 60% de los

pacientes requieren aumentos de dosis. Esta elevada variabilidad ha sido

asociada a factores como el peso y el sexo. Sin embargo, estos parámetros solo

explican parte de la variabilidad. También se ha observado una gran variabilidad

en el aclaramiento del 5-FU y la influencia de la dihidropirimidina dehidrogenasa

(DPD), enzima responsable de la inactivación del 5-FU, en pacientes con déficit

de la misma (8,9).

Por ello, el 5-FU presenta unas características cinéticas que recomiendan su

monitorización. Dos ensayos clínicos han validado su utilidad comparando la

dosificación basada en la superficie corporal respecto a la dosificación

individualizada mediante monitorización. Un ensayo fue en pacientes con cáncer

de cabeza y cuello avanzado, y el otro, en pacientes con carcinoma colorectal

metastásico. El primero se realizó en 105 pacientes y mostró una reducción de la

neutropenia grave, trombocitopenia y mucositis en los pacientes monitorizados

(10). El ensayo de Gamelin et al. se realizó en 208 pacientes y también mostró

una reducción significativa en la incidencia de toxicidad relacionada con 5-FU

grado 3/4, así como una mejora significativa en la tasa de respuesta objetiva

(18,3% vs. 33,7%) (11).

 Gamelin et al., inicialmente, propusieron un AUC objetivo de 20–24 mg*h/L

para una perfusión IV continua de 8 horas. Este valor objetivo se revisó, sobre la

base de estudios clínicos observacionales posteriores y de los datos de PK-PD,

ampliándose a 20–30 mg*h/L, y se aplica a esquemas de tratamiento con

perfusiones más prolongadas (46 horas), más frecuentes en la actualidad,

como los esquemas folfox o folfiri. Este valor no es apropiado para la

administración de bolo de 5-FU o perfusiones intravenosas de más de 120 horas

(11,12).

El cálculo del AUC se puede realizar mediante la determinación de una o dos

concentraciones de 5-FU y está condicionado por el tiempo de perfusión. Se

recomienda realizar la extracción cuando se haya alcanzado el estado

estacionario, es decir al menos dos horas después del inicio de la administración -

En perfusiones de 46h se podría realizar entre las 18 y 26 h. En cualquier caso, es

conveniente realizar las extracciones de muestras siempre a la misma hora del

día debido a la cronofarmacocinética del 5-fu, asociado a las variaciones

circadianas en la actividad de la DPD (8,9).

La cuantificación del 5-FU se puede realizar mediante técnicas

automatizadas de inmunoensayo. Una precaución que debe tenerse en cuenta es

la elevada inestabilidad del 5-fu en sangre, a temperatura ambiente, debido a

la presencia de la enzima DPD, que cataliza rápidamente el 5-FU a la forma

dihidratada, en las células sanguíneas. Para evitarlo la sangre debe refrigerarse

y centrifugarse tan rápido como sea posible. Se han observado variaciones de

hasta el 25% en la concentración de 5-FU en muestras centrifugadas a los 30

minutos y una hora tras la extracción. Tras la centrifugación las variaciones en la

concentración no son significativas. Una muestra congelada a -20ºC es estable

 durante semanas. Otra opción propuesta es la adición al tubo de recogida de

muestras de gemiracilo, un inhibidor de la DPD, que permite realizar la

centrifugación en 24h y evita la necesidad de refrigerar la muestra (8,9,12).

2.3. MITOTANO
El mitotano está indicado para el tratamiento sintomático del carcinoma

avanzado de la corteza suprarrenal (adrenocortical), inextirpable, metastásico o

recidivante. Es una patología poco frecuente (4-12/millón de habitantes) con una

supervivencia del 15% a los 5 años.

La monitorización de las concentraciones plasmáticas está recomendada

según su ficha técnica (13). El tratamiento en adultos se inicia con 2-3 g/día de

mitotano y se va aumentando progresivamente hasta que la concentración

plasmática se encuentra entre 14–20 mg/l. La relación entre las

concentraciones plasmáticas de mitotano y su eficacia se estudiaron en el ensayo

FIRM -ACT, un estudio multicéntrico, abierto, aleatorizado, controlado, de grupos

paralelos, prospectivo, para comparar la eficacia del etopósido, la doxorubicina y

el cisplatino más mitotano con la de la estreptozotocina más mitotano como

tratamiento de primera línea en 304 pacientes. El análisis de los pacientes que

alcanzaron concentraciones de mitotano ≥ 14 mg/l al menos una vez durante 6

meses en comparación con el de los pacientes cuyas concentraciones de mitotano

fueron < 14 mg/l sugiere que los pacientes con concentraciones de mitotano en

plasma ≥ 14 mg/l experimentan una mejoría de la tasa de control de la

enfermedad (62,9% versus 33,5%; p< 0,0001) (14). Sin embargo, este resultado

debe tomarse con precaución, ya que el examen de los efectos del mitotano no

fue la variable principal del estudio. En otro ensayo realizado en 8 pacientes con

carcinoma suprarrenal se observó una correlación significativa entre la

concentración plasmática de mitotano y la dosis total de mitotano. La

concentración de mitotano en plasma (14 mg/l) se alcanzó en todos los pacientes

a los 3 a 5 meses (13). En otro ensayo, 3 pacientes con carcinoma suprarrenal

fueron tratados con mitotano mediante un protocolo que permitía el ajuste rápido

a una dosis alta si se toleraba bien el medicamento. Se observó una correlación

lineal directa entre la dosis acumulativa de mitotano y las concentraciones en

plasma. En 2 de los 3 pacientes se alcanzaron valores superiores a 14 mg/l al

cabo de 15 días y en uno de ellos se alcanzaron valores superiores a 20 mg al

cabo de aproximadamente 30 días (13). Recientemente, Hermsen et al.

confirmaron este valor en un estudio realizado en 91 pacientes (15).

En pacientes más graves, donde sea urgente controlar los síntomas del

síndrome de Cushing, la dosis inicial podría llegar a 4-6 g/día, e incrementar la

dosis diaria más rápidamente (13). Concentraciones plasmáticas de mitotano

superiores a 20 mg/l pueden estar relacionadas con efectos adversos graves

y no proporcionan ningún beneficio adicional respecto a su eficacia. Las

reacciones adversas a nivel del sistema nervioso aparecen en aproximadamente

el 40% de los pacientes, y se han asociado con la exposición acumulativa al

mitotano. La probabilidad de aparición es máxima cuando las concentraciones

en plasma son de 20 mg/l o mayores. Con dosis elevadas y tras un uso

prolongado, puede verse afectada la función cerebral. Las reacciones adversas a

nivel del sistema nervioso parecen ser reversibles tras la interrupción del

tratamiento con mitotano y el descenso de las concentraciones en plasma (13).

La concentración en plasma deseada se suele alcanzar en 3-5 meses. Deben

analizarse las concentraciones plasmáticas después de cada ajuste de dosis y en

intervalos frecuentes, por ejemplo, cada dos semanas, hasta alcanzar la dosis
 óptima de mantenimiento. Su monitorización deberá ser más frecuente (por

ejemplo cada semana) cuando se haya utilizado una dosis inicial alta. Se debería

tener en cuenta que dichos ajustes no producen cambios inmediatos en las

concentraciónes de mitotano en plasma. Además, debido a la acumulación en los

tejidos, especialmente el tejido adiposo, las concentraciones de mitotano

deberían monitorizarse con regularidad (por ejemplo, una vez al mes) una vez que

se ha alcanzado la dosis de mantenimiento. También es necesario controlar

regularmente (por ejemplo cada dos meses) las concentraciones de mitotano

después de la interrupción del tratamiento. Como consecuencia de la prolongada

semivida de eliminación del mitotano, pueden persistir concentraciones

relevantes en plasma durante semanas después de la suspensión del

tratamiento. Se recomienda aumentar la frecuencia de monitorización en

pacientes en los que exista un riesgo de sobredosis (insuficiencia renal o hepática,

pacientes obesos o pacientes que hayan perdido peso recientemente) (13).

En pediatría, también deben monitorizarse las concentraciones plasmáticas

de mitotano, con especial atención cuando las concentraciones alcancen los 10

mg/l, ya que se puede producir un aumento rápido de la concentración. La dosis

se reducirá después de 2 ó 3 meses, según las concentraciones de mitotano, o en

caso de toxicidad grave (13).

No se dispone de técnicas automatizadas para la cuantificación de mitotano,

realizándose la determinación mediante cromatográfia líquida de alta eficiencia

(HPLC).

2.4. BUSULFÁN
El busulfán está indicado como tratamiento de acondicionamiento previo al

trasplante de células progenitoras hematopoyéticas (TCPH) en pacientes adultos

y pediátricos, pero está asociado a un riesgo sustancial de toxicidad (alta

exposición) y de poca eficacia (baja exposición) cuando las concentraciones

plasmáticas no se controlan adecuadamente.

El busulfán cumple con los criterios necesarios para justificar la

monitorización de sus concentraciones plasmáticas. Presenta una elevada

variabilidad farmacocinética inter-individual, especialmente en niños muy

pequeños y recién nacidos. Esta variabilidad se reduce significativamente con la

administración IV respecto a la forma oral, pero sigue siendo del 30% en el

aclaramiento, y las toxicidades relacionadas con el tratamiento, incluida la

toxicidad del SNC y la enfermedad veno -oclusiva, persisten cuando se utiliza a

dosis altas. Además, el busulfán presenta una cinética compleja, que incluye

procesos enzimáticos y no enzimáticos, con presencia de polimorfismos y se

utiliza a dosis altas en combinación con otros fármacos con los cuales puede

presentar interacciones farmacológicas (16).

Las técnicas analíticas disponibles para la determinación del busulfán se

basan en técnicas cromatográficas (HPLC, espectrometría de masas,…).

La bibliografía sobre el busulfán indica que es posible definir un intervalo

terapéutico para el auc entre 900 y 1500 µmol/l*minuto por administración

(equivalente a una exposición diaria de entre 3600 y 6000 µmol/L*minuto). En los

ensayos clínicos con busulfan intravenoso administrado con una dosis de 0,80

mg/kg, 4 veces al día, el 90% de los pacientes presentó valores de AUC inferiores

al límite superior de AUC (1500 µmol/L*minuto); al menos el 80% se encontró en

el intervalo terapéutico (900-1500 µmol/L*minuto). Se alcanzó una tasa similar

en la exposición diaria de 3600 - 6000 µmol/L*minuto seguido de la

administración de 3,2 mg/kg de busulfán intravenoso una vez al día (16,17).

 En la población pediátrica se ha observado una mayor variabilidad

farmacocinética que en adultos. En este sentido, para los niños de < 9 kg, una

monitorización de las concentraciones en plasma de busulfán para el ajuste de

dosis, podría mejorar las concentraciones óptimas de busulfán alcanzadas,

particularmente en niños muy pequeños y recién nacidos (16,18). Bartelink et al.

utilizó un modelo farmacocinético poblacional en pediatría que muestra mejores

resultados clínicos utilizando una AUC objetivo de 78 a 101 mg × h / L, que es

algo más alto que el objetivo clásico que se aplica a menudo actualmente de 58–

86 mg ×h / l. La supervivencia libre de eventos a los 2 años fue del 77% (IC95%:

72-83) en los 257 pacientes con un AUC de busulfán intravenoso de 78-101 mg

× h / L comparado con un 66% (61-71) en los 235 pacientes con el objetivo de 58-

86 mg × h / L. También fueron mejores los resultados en la tasa de fallo de injerto

o recaída ([HR: 0,57, IC95%: 0,39-0,84; p = 0,0041) (19,20).

La American Society For Blood And Marrow Transplantation recomienda

la monitorización del busulfán para minimizar la incidencia de enfermedad veno -

oclusiva, reducir las tasas de rechazo de injerto y disminuir las tasas de recaída

en determinadas situaciones. La monitorización se ha asociado con una

reducción en las tasas de hepatotoxicidad del 75% al 18% y una mejora en las

tasas de injerto del 74% al 96% (18). Sin embargo, la asociación de la exposición

a busulfán con la recaída posterior al trasplante en niños con leucemia mieloide

aguda (LMA) no es tan clara, debido al pequeño tamaño de las muestras y la

heterogeneidad de la población. No se ha encontrado asociación entre la

exposición a busulfán con la enfermedad injerto contra huésped en pacientes

acondicionados con busulfán/ciclofosfamida. En el régimen

busulfán/ciclofosfamida, la monitorización aumenta las tasas de injerto en niños,

 disminuye las tasas de hepatotoxicidad en adultos y disminuye las tasas de

recaída en pacientes con LMC no tratada previamente. Sin embargo, fuera de

estas situaciones clínicas, el beneficio es menos claro. Por lo tanto, queda cierta

controversia con respecto a la ventaja de la monitorización para todos los

regímenes de acondicionamiento. Actualmente se considera innecesaria para los

regímenes de acondicionamiento de intensidad reducida donde el balance

toxicidad/efectividad es favorable (18). La tabla 1 muestra la equivalencia entre

los valores de AUC y la concentración de busulfan en estado estacionario.

AUC AUC Css* AUC AUC

µMolar●min µMolar●min ng/mL mg/L●h mg/L●h
pauta c/6h dosificación diaria pauta c/6h dosificación diaria
877 3508 600 3,60 14,4
900 3800 650 3,90 15,6
1125 4500 770 4,62 18,5
1316 5262 900 5,40 21,6
1500 6000 1026 6,16 24,6
*Css=AUC/frecuencia de dosificación. Cuando el AUC se expresa en micromolar (micromoles/L), debe usarse el
peso molecular del busulfán (246,3 g/mol) para calcular el AUC en mg/L.

Tabla 1. Tabla de equivalencia de AUC y concentración en estado estacionario

2.5. TAXANOS
Algunos estudios sugieren que los enfoques de TDM pueden ser beneficiosos

para los taxanos (paclitaxel y docetaxel), pero son necesarios más estudios para

confirmarlo. Se ha observado que el tiempo durante el cual la concentración de

paclitaxel supera la concentración de 0,05 microM (Tc> 0,05) puede ser un

parámetro predictivo de toxicidad hematológica (21).

Mielke et al. evaluaron el efecto del Tc> 0,05 y el AUC del paclitaxel total y

libre sobre la respuesta de 21 pacientes con distintos tipos de cáncer avanzado,

con perfusiones semanales de 1 y 3h. Después de 6 semanas de tratamiento, 13

pacientes mostraron respuesta parcial (RP) o enfermedad estable (EE), mientras

que 8 tuvieron una enfermedad progresiva (EP). Los pacientes con RP o EE

mostraron AUC similares, pero mayores Tc> 0,05, que los pacientes con EP. Los

pacientes con Tc>0,05 superior a las 20,7 h. presentaron una menor probabilidad

de progresión. No se observaron diferencias en la incidencia de neuropatía. Los

resultados obtenidos están limitados por la heterogeneidad de los pacientes, la

duración del seguimiento y el reducido tamaño muestral (22)

Posteriormente, Joerger et al. publicaron los resultados de un estudio

controlado para observar las ventajas de la dosificación de paclitaxel guiada

farmacocinéticamente en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico

avanzado (NSCLC). Los pacientes (n=365) fueron asignados al azar y recibieron

hasta 6 ciclos de carboplatino (AUC=6)/3 semanas o cisplatino 80 mg/m2 con

paclitaxel 200 mg/m2 o paclitaxel con una dosis individualizada

farmacocinéticamente. En este último grupo, la dosis inicial de paclitaxel se ajustó

al área de la superficie corporal, la edad, el sexo y las dosis posteriores según

neutropenia y exposición a paclitaxel en los ciclos anteriores (Tc> 0.05). Se

observó que la neutropenia de grado 4 fue similar en ambos brazos (19% versus

16%; p = 0,10). El grado de neuropatía ≥2 (38% versus 23%, p <0,001) y grado

≥3 (9% versus 2%, p <0,001) fue significativamente más baja en el segundo

grupo, independientemente del fármaco de platino utilizado. La mediana de la

dosis final de paclitaxel administrado fue también significativamente menor (199

versus 150 mg/m2, p<0,001). La tasa de respuesta, supervivencia global y

supervivencia libre de progresión fue similar en ambos grupos. Los autores

concluyeron que la dosificación de paclitaxel mediante la monitorización de sus

 concentraciones plasmáticas no mejoraba la neutropenia grave, pero si permite

reducir la neuropatía, mejorando el perfil de beneficio -riesgo en los pacientes con

NSCLC.

La exposición a docetaxel es un factor pronóstico importante de la

efectividad y seguridad del tratamiento. Una disminución del 50% en el

aclaramiento aumenta significativamente la probabilidad de desarrollar

neutropenia grave. Por tanto, controlar la variabilidad interindividual en la

exposición a docetaxel puede contribuir a reducir la incidencia de toxicidad y

optimizar la relación de riesgo -beneficio. Se ha propuesto la medida del AUC

como parámetro para optimizar la dosificación de docetaxel. Sin embargo, el

valor de AUC para el cual el equilibrio entre la eficacia y la toxicidad de docetaxel

es óptimo no está bien establecido. En 2011, Engels et al. compararon los

resultados obtenidos en 15 pacientes con dosificación de docetaxel por superficie

corporal y 15 con dosificación guiada farmacocinéticamente (AUC objetivo = 4,90

mg/L*h). Se observó una reducción de la variablidad interindividual del 39% pero

la toxicidad hematológica fue similar en ambos grupos.

2.6. ASPARRAGINASA
La asparraginasa forma parte de los esquemas de quimioterapia para el

tratamiento combinado de la leucemia linfocítica aguda (LLA) en pacientes

pediátricos y adultos. La L-asparaginasa produce la escisión enzimática del

aminoácido L-asparagina en ácido aspártico y amoniaco. La disminución de la L-

asparagina provoca la inhibición de la síntesis de proteínas, de ADN y de ARN,

especialmente en hemoblastos leucémicos que no son capaces de sintetizar la L-

asparagina y que, en consecuencia, experimentan apoptosis. Las células

normales, por el contrario, pueden sintetizar la L-asparagina y se ven menos

afectadas.

Sin embargo, las técnicas analíticas para la determinación de las

concentraciones de L-asparragina presentan limitaciones técnicas importantes

por lo que la evaluación farmacocinética de la asparraginasa se realiza mediante

un ensayo enzimático que mide la actividad asparaginasa. En pacientes adultos

con leucemia, la actividad enzimática inicial después de su administración

intravenosa es proporcional a la dosis. Así pues, la ficha técnica de la

asparraginasa indica que se debe supervisar el tratamiento en función de la

actividad asparaginasa mínima en suero o plasma, medida antes de la siguiente

administración del fármaco, para identificar una posible reducción de su

actividad. Es frecuente, el desarrollo de anticuerpos anti-asparaginasa junto a

una actividad asparaginasa baja. En estos casos se debe plantear el cambio a

una preparación distinta de asparaginasa. No obstante, a pesar de estas

recomendaciones, no existe un algoritmo aceptado de forma generalizada para

los ajustes de tratamiento basados en los niveles de actividad de la

asparaginasa. La figura 3 muestra el algoritmo propuesto por Salzer et al. para

la monitorización de la actividad de la asparraginasa pegilada.

Estrictamente hablando, el control del tratamiento de los pacientes tratados

con asparraginasa no sería TDM, pues no se determinan las concentraciones del

fármaco ni de sus metabolitos, sino de la actividad enzimática.

 Figura 3. Algoritmo para la monitorización de la actividad de la aspararaginasa
pegilada

2.7. CONSIDERACIONES FINALES

A pesar de los avances realizados en el tratamiento del paciente oncológico,

la variabilidad interindividual en la respuesta a los tratamientos y los efectos

adversos limitan el uso de los protocolos de quimioterapia. Es necesario realizar,

con frecuencia, ajustes de las dosis administradas para limitar la toxicidad sin

que ello afecte la efectividad. Sin embargo, actualmente existen escasas

evidencias que confirmen con rotundidad los beneficios de la TDM. Es necesario

profundizar en el desarrollo de modelos farmacocineticos poblacionales y

ensayos clínicos para evaluar los beneficios de las terapias individualizadas, que

permitan definir los índices FC que mejor se correlacionan con la seguridad o

efectividad de los medicamentos y los valores objetivo a alcanzar para poder

desarrollar algoritmos y guías clínicas para la implementación de la

monitorización de los tratamientos quimioterápicos. Las principales dificultades,

como ya se expuso al principio de este capítulo, residen en la complejidad de la

evaluación de la respuesta y de la toxicidad, al tratarse de esquemas que incluyen

diferentes fármacos antineoplásicos; la influencia, en muchas ocasiones, de

polimorfismos genéticos, como sucede con el irinotecan o el tamoxifeno o; la

disponibilidad de técnicas analíticas adecuadas.

3. M ONITORIZACIÓN DE ANTICUERPOS M ONOCLONALES
La utilización de anticuerpos monoclonales (AcM) en oncología médica ha

representado una mejorar significativa en los resultados clínicos obtenidos en los

pacientes. Dos aspectos los diferencian de las terapias oncológicas tradicionales que

hemos visto previamente. Por una parte son terapias dirigidas contra dianas

(antígenos) específicas y por otra parte presentan unas características

farmacocinéticas específicas.

La vía de eliminación de los AcM es la captación celular por pinocitosis

inespecífica o por endocitosis mediada por receptor seguida de proteolísis, que está

protegida por el receptor Fc-neonatal (Fc-Rn) o mediada por su unión a la diana

antigénica. Así pues, el aclaramiento de los AcM se ve afectado por diversos factores

(27):

 Cantidad (carga) de dianas antigénicas. El número de receptores

dentro del espacio de distribución de los AcM afecta la eliminación

mediada por unión a la diana objetivo. En un análisis farmacocinético

poblacional de trastuzumab en pacientes con cáncer de mama

metastásico HER2 positivo, el número de localizaciones metastásicas se

identificó como la covariable que más afectaba al aclaramiento de

trastuzumab, que fue un 22% superior en pacientes con cuatro o más

localizaciones en comparación con aquellos con menor número de

metástasis. El complejo trastuzumab-HER2 tiene un aclaramiento mayor

que el trastuzumab libre, no unido. Por otra parte, un análisis

farmacocinético poblacional de bevacizumab encontró que los pacientes

con una gran carga tumoral tenían un aclaramiento de 0,249 L/día versus

0,199 L/día en pacientes con cargas tumorales por debajo de la mediana.

 En resumen, a mayor carga tumoral, mayor aclaramiento del fármaco y

menor concentración sérica de fármaco. Este tipo de correlación también

se ha observado con infliximab y rituximab en el tratamiento de

pacientes con enfermedades inflamatorias.

 Anticuerpos anti-fármaco. Los AcM son proteínas exógenas,

generalmente humanizadas o completamente humanizadas, pero

pueden inducir una respuesta inmunitaria, produciendo anticuerpos anti-

fármaco (AC-AF). La presencia de AC-AF puede provocar reacciones de

hipersensibilidad. Además, la formación del complejo inmune (complejo

AcM:AC-AF) aumenta el aclaramiento del AcM, reduciendo las

concentraciones del AcM, porque la unión del AcM a los AC -AF provoca

la degradación lisosomal de la misma manera que la eliminación

mediada por unión a la diana. Se ha propuesto la utilización conjunta de

fármacos inmunosupresores para reducir la formación de AC-AF. El

impacto de la formación de AC-AF se ha visto claramente con la

utilización de AcM en enfermedades inflamatorias, pero su efecto en el

paciente oncológico no está tan bien definida, a pesar de haberse

identificado su presencia.

 Concentración sérica de IgG. La unión al Fc-Rn intracelular es un

mecanismo de protección de la degradación de las inmunoglobulinas. En

presencia de concentraciones elevadas de IgG, la unión a los Fc -Rn está

saturada, debido al número limitado de receptores. Se ha observado una

asociación entre concentraciones elevadas de IgG y un aumento de la

eliminación de rituximab en pacientes con artritis reumatoide, que se

 explica por la saturación de estos receptores Fc -Rn por la IgG y la

“desprotección” del rituximab.

3.1. ESTUDIOS DE MONITORIZACIÓN DE ANTICUERPOS

M ONOCLONALES EN ONCOLOGÍA
En general, los AcM presesentan una elevada variabilidad inter-individual

(30-50%), con una eliminación, como ya se ha comentado, dependiente de la

diana objetivo, que justificaría una dosificación proporcional al tamaño corporal

y ajustes según género, peso, superficie corporal, carga tumoral, co -morbilidad,

estado nutricional,… Sin embargo, se ha visto que este ajuste individualizado tiene

poco efecto sobre la farmacocinética de los AcM (28).

Algunos estudios indican una posible asociación entre las concentraciones

de RITUXIMAB y la respuesta antitumoral en linfoma recurrente, aunque los

resultados son discordantes entre ellos. La SLP y las concentraciones séricas de

rituximab (≥ 70 mg/L) se correlacionaron en un estudio realizado en 66 pacientes

(29). También se observó que la Cmin y el AUC era mayor en los pacientes con

linfoma de células B agresivo refractario o recidivante en monoterapia con

rituximab (30). También se ha observado relación exposición -respuesta con

cetuximab y, más recientemente, la influencia de la farmacocinética de

cetuximab en la eficacia de los pacientes con cáncer colorrectal metastático

tratados con FOLFIRI optimizado durante un estudio de fase II en 96 pacientes

(31). En el subgrupo KRAS de tipo salvaje, la SLP se asoció con el aclaramiento

de cetuximab, un parámetro que se puede estimar utilizando la concentración

mínima de cetuximab, en el día 14 (SLP de los pacientes con Cmin < 40 mg/L 3,3

meses versus a 7,8 meses para los demás pacientes, p = 0,004). Sin embargo,

esta información debe interpretarse con precaución ya que los subgrupos de

pacientes no se asignaron al azar, por lo que los factores de confusión no

pudieron ser contabilizados, y el análisis carecía de suficiente potencia

estadística. Datos preliminares también sugieren una correlación farmacocinética

con el resultado clínico para el bevacizumab, anticuerpo monoclonal anti-VEGF,

en una cohorte de 17 pacientes con glioma y cáncer de mama (32).

A pesar de la publicación de estos datos, las relaciones de concentración -

efecto aún no se han dilucidado completamente para muchos mAbs. Todavía hay

pocos datos con mAbs a favor de los enfoques de TDM, aunque los datos

muestran resultados alentadores con rituximab y cetuximab. En este momento, el

análisis de la literatura disponible en general sugiere que el TDM de mAbs aún no

está respaldado por evidencia científica suficiente.

En un análisis con datos procedentes de cuatro estudios de fase II de

ipilimumab con un amplio rango de dosis (0,3-10 mg/kg), se sugiere que una

mayor exposición al fármaco se asocia con una mejor supervivencia y unas

mayores tasas de eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario en

pacientes con melanoma avanzado (33). Sin embargo, en el caso del nivolumab

(0,1-10 mg/kg/2 semanas), la exposición al mismo no fue un factor predictivo

significativo de la respuesta tumoral, la supervivencia general, el riesgo de

eventos adversos relacionados con el fármaco de grado 3, los eventos adversos

que llevaron a la interrupción del fármaco o la muerte, en pacientes con

melanoma avanzado (34). Es por ello que la dosis aprobada de nivolumab es una

dosis fija de 240 m/kg de peso corporal según el análisis de modelos

farmacocinéticos poblacionales. Tampoco se observó una relación exposición -

eficacia para el pembrolizumab a dosis de 2 mg/kg (o dosis fijas de 200 mg) cada

tres semanas en varios tipos de cáncer (35). Esta falta de relación entre la
exposición y la respuesta de nivolumab y pembrolizumab implica la necesidad de

asegurar la máxima eficacia en cada paciente, a pesar de la elevada variabilidad

inter-individual. El receptor PD-1, que es la diana terapéutica del nivolumab y el

pembrolizumab, se expresa en la superficie de las células inmunitarias y no en la

superficie del tumor. El intervalo y la dosis aprobada consigue una saturación

total de los receptores PD-1, que se encuentra en cantidades limitadas en las

células inmunitarias.

La revisión de la literatura actual muestra que existe una necesidad real de

identificar los medicamentos más apropiados para la TDM y de sus relaciones de

exposición-respuesta. Los estudios aleatorizados prospectivos deben confirmar

que la implementación de la TDM está asociada con reducciones en la toxicidad

o mejoras en los resultados clínicos. Los AcM tienen un coste de adquisición

elevado, por ello todos los esfuerzos que se realicen para maximizar su potencial

terapéutico parecen justificados desde el punto de vista de la salud pública,

donde se engloba la optimización de los regímenes de dosificación con TDM en

un entorno de medicina personalizada. Es esencial disponer de métodos

analíticos estandarizados y validados para la medición de las concentraciones de

AcM para la TDM.

4. M ONITORIZACIÓN DE CITOSTÁTICOS ORALES
La utilidad de la TDM de citostáticos ya se comentó al inicio del tema. Los

citostáticos orales añaden algunos aspectos específicos que pueden hacer en algún

caso más recomendable su monitorización (36). Especialmente, dos factores, la

variabilidad en la absorción y la evaluación de la adherencia al tratamiento.

Normalmente, se trata de tratamientos crónicos donde variaciones en la adherencia

pueden afectar a la efectividad del mismo. Adherencias inferiores al 80-90% han

sido asociadas en algunos casos a pérdidas significativas en la respuesta (37). En

un estudio realizado en Bélgica se observó que sólo un tercio de los pacientes era

adherente al tratamiento con imatinib y sólo el 14% de los pacientes tomaban todas

las dosis prescritas (38). En Reino Unido, un 26% de los pacientes presentaban una

adherencia inferior al 90% (39). En Estados Unidos un 31% de pacientes no tomaron

el imatinib durante al menos un mes (40). Otros factores que también hacen

recomendable la TDM de los citostáticos orales es que es habitual utilizar dosis fijas,

lo que puede favorecer la adherencia, pero no considera potenciales fuentes de

variabilidad, como el peso, sexo, polimorfismos, etc. Lankheet et al. observaron que el

73,2; 11,1 y 48,6% de los pacientes tratados con imatinib, erlotinib y sumatinib no

alcanzaron las concentraciones objetivo deseadas (41).

En ese capítulo nos vamos a centrar en la monitorización del inhibidor de la

tirosin-kinasa, imatinib, que es el fármaco para el cual se dispone de más evidencias

que justifican su monitorización y, además, dispone de una técnica de luminiscencia

automatizada que facilita su implementación en la práctica clínica. No obstante, la

TDM del resto de inhibidores de la tirosin -kinasa también puede ser potencialmente

útil (42). Fuera de este grupo, la TDM de los inhibidores de la mTOR, así como el

micofenolato de mofetilo o la ciclosporina se realiza actualmente de forma rutinaria

para el control de la enfermedad de injerto contra huésped, tras trasplante

hematológico, y otros como el tamoxifeno, y más concretamente, de su metabolito

activo, el endoxifeno, cuyas concentraciones pueden estar condicionadas por la

presencia de polimorfismos también podría ser relevante en ocasiones.

4.1. M ONITIORIZACIÓN DE IM ATINIB

El imatinib se utiliza como tratamiento de primera línea leucemia mieloide

crónica (LMC), cromosoma Filadelfia positivo (Ph +) (bcr-abl) de diagnóstico

reciente para los que no se considera como tratamiento de primera línea el

trasplante de médula ósea o en LMC Ph + en fase crónica tras el fallo del

tratamiento con interferón-alfa, o en fase acelerada o crisis blástica. Se dosifica

en fase crónica con 400 mg/día, en la fase acelerada y en crisis blástica se utilizan

dosis superiores (600 mg/día). Si es necesaria la intensificación del tratamiento

se administra: fase crónica, 600-800 mg; fase acelerada y crisis blástica: 800 mg

La respuesta y seguimiento al tratamiento se puede hacer mediante

diferentes indicadores.

Respuesta hematológica
• RESPUESTA HEMATOLÓGICA COMPLETA. El número de células

sanguíneas regresa a la normalidad, no se observan células

inmaduras en la sangre y el bazo recupera su tamaño normal.

• RESPUESTA HEMATOLÓGICA PARCIAL. Ha habido cierta mejoría,

pero que aún hay signos o síntomas de la LMC. El recuento de glóbulos

blancos es menos de la mitad de lo que era antes del tratamiento, el

recuento de plaquetas es alto y/o el bazo aún está agrandado.

 Respuesta citogenética
• RESPUESTA CITOGENÉTICA COMPLETA (CCyR) ocurre cuando no se

encuentran células con el cromosoma Filadelfia en la médula ósea.

• RESPUESTA CITOGENÉTICA PARCIAL (PCyR) ocurre cuando de 1%

a 34% de las células aún tienen el cromosoma Filadelfia.

• RESPUESTA CITOGENÉTICA MENOR ocurre cuando 35% a 90% de

las células aún tienen el cromosoma Filadelfia.

Respuesta molecular
• RESPUESTA MOLECULAR COMPLETA (CMR) significa que con la

prueba PCR no se detecta el gen BCR-ABL en la sangre del paciente.

• RESPUESTA MOLECULAR MAYOR (MMR) significa que la cantidad

del gen BCR-ABL en la sangre es <0,1% de lo que se espera en una

persona con LMC sin tratamiento.

Actualmente, las recomendaciones realizadas por la National

Comprehensive Cancer Network (NCCN) para el seguimiento de los pacientes

es mediante la respuesta citogenética, porque se ha visto que se correlaciona con

la progresión de la enfermedad a los 12 y 18 meses (figura 4) (43,44).

Figura 4. Pacientes sin progresión de la enfermedad estratificado por respuesta citogenética

a los 12 y 18 meses de tratamiento

Picard et al. evaluaron las concentraciones séricas mínimas (Cmín) de

imatinib en 68 pacientes, con al menos 12 meses de tratamiento, con las dosis

estándar recomendadas. Las Cmín fueron superiores en los pacientes con

respuesta citogenética completa (p=0,03) y respuesta molecular completa

(1452± 649 ng/mL vs. 869 ± 427 ng/mL; p<0,01). Mediante un análisis de curva

ROC identificaron un valor umbral de 1002 ng/mL para alcanzar una respuesta

molecular completa, con una sensibilidad del 77% y una especificidad del 71%

(45). Los autores recomiendan la monitorización en pacientes con respuesta

inadecuada o fallo del tratamiento. Otros autores realizaron estudios similares

(tabla 2), identificando correlaciones entre valores de Cmin similares y la

respuesta (46).
Estudio Pacientes (n) Dosis (mg/día) Cmín (ng/mL) Correlación con la
respuesta
Marin et al (47) 84 400 900 (400-1600) RMC
Larson et al. (48) 351 400 979 ±530 RCC
Forrest et al. (49) 78 400 999 (203-2910) No encontrada
Takashi et al. (50) 254 400 1011 ± 565 RMC

Tabla 2. Correlación de concentración mínima de imatinib con respuesta clínica

Como ya se ha comentado, la TDM también puede ser utilizada para el

seguimiento de la adherencia al tratamiento. Adherencias inferiores al 90% y

80% respectivamente se han asociado a respuesta citogenética y molecular

incompleta, respectivamente. No obstante, recordar que la TDM es indicativa solo

de la adherencia a corto plazo (28). La utilidad de la TDM de imatinib en pacientes

con GIST (tumor de estroma gastrointestinal) también ha sido evaluada, aunque

la evidencia es menor (36,41,50). La tabla 3 muestra las concentraciones objetivo

propuesta para los diferentes inhibidores de la tirosin -kinasa (41).

Fármaco Indicación Dosis Tipo de Indicador Recomendaciones para

inicial indicador el ajuste de la dosis
Crizotinib Carcinoma de 250 mg/2 Eficacia Cmin>233 Si Cmin<233 ng/mL,
pulmón no veces-día ng/mLa aumentar a 400 mg/2
microcítico veces-día
Erlotinib Carcinoma de 150 Eficacia Cmin>500 Si Cmin<500 ng/mL,
pulmón no mg/día ng/mL aumentar de 25 en 25 mg
microcítico
Gefitinib Carcinoma de 250 Eficacia Cmin>200 Si Cmin<200 ng/mL,
pulmón no mg/día ng/mL aumentar de 250 en 250
microcítico mg
 Imatinib Leucemia 400-600 Eficacia Cmin>1000 Si Cmín < objetivo,
mieloide mg/día ng/mL aumentar de 200 en 200
crónica mg.

GIST 400 Eficacia Cmin >1100

mg/día ng/mL
Pazopanib Carcinoma de 800 Eficacia Cmin>20000 Si Cmin > 20000 ng/mL,
células mg/día ng/mL aumentar de 400 en 400
renales mg.
Sunitinibb Carcinoma de 50 Eficacia Cmin > 50 Si Cmin < objetivo de
células mg/día ng/mL eficacia, aumentar de
renales 12,5 en 12,5 mg.
Seguridad Cmin<100 Si Cmin > objetivo de
ng/mL seguridad, reducir de
12,5 en 12,5 mg.
37,5 Eficacia Cmin>37,5-50
GIST mg/día ng/mL
Seguridad Cmin <75-100
ng/mL
A: Datos preclínicos
B: Cmín de sunitinib más el metabolito SU12662

Tabla3. Objetivos farmacocinéticos para los inhibidores de la tirosin-kinasa.

La figura 5 muestra un ejemplo de una estrategia de monitorización para

imatinib en leucemia mieloide crónica (52).

Figura 5. Estrategia de monitorización de imatinib en pacientes con leucemia mieloide

crónica.

La figura 6 presenta, a modo de ejemplo, una recomendación de los ajustes

posológicos que se deben realizar según las concentraciones plasmáticas de

imatinib observadas (52).

No obstante, hay que recordar que los inhibidores de la tirosin -kinasa

presentan una elevada variabilidad inter-ocasión, aproximadamente un 30% ,

tanto en la Cmin como en el AUC. Por ello, algunos autores recomiendan realizar

una segunda determinación de la concentración del fármaco, aunque el paciente

se encuentre en estado estacionario, y proponen un intervalo terapéutico entre

750 y 1500 ng/mL, para alcanzar una concentración objetivo de 1000 ng/mL (36).
Figura 6. Ajuste de la dosis de imatinib según las concentraciones mínimas séricas obtenidas

Para concluir, indicar que la Sociedad Europea de Oncología Médica señala

que “la medida de las concentraciones séricas de imatinib puede ser

importante en todos los pacientes y se recomienda en caso de respuesta sub-

óptima, fallo de tratamiento, toxicidad dependiente de dosis o efectos

adversos” (53).
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