Maduración DE LINFOCITOS (teo 5 parte 1)

GENERALIDADES
 El proceso por el que los progenitores linfoides maduran en los órganos centrales, para
después poblar los órganos linfoides periféricos se denomina desarrollo linfocitario o
maduración linfocitaria
 El conjunto de receptores antígenos y especificidades expresados por los linfocitos T y B, se
denomina repertorio inmune.
Sabemos que todos los linfocitos surgen de un stem cell de la medula osea que va a dar lugar a
los linajes T y B.
- En el caso de los linfocitos T sabemos que van a madurar en el TIMO y los linfocitos B,
bueno va a ver un grupo de linfocitos que va a madurar a partir del hígado fetal que van a
generar la población B1 que tienen un tipo de respuesta que se llama T independiente y el
otro grupo va haber un segundo contingente que va a madurar en la medula osea que
posteriormente van a dar lugar a la población de linfocitos B2 y tambien a los linfocitos B de
la zona marginal del vaso.
- Los receptores que surgen por recomendación somática, que son receptores únicos que va
a expresar cada linfocito, tanto T como B se denominan repertorio inmune.

EVENTOS DE LA MADURACION
 Compromiso de progenitores T o B
 Reordenamiento de genes de receptores de antígeno
 Selección de células
 Proliferación
 Diferenciación de los T y B a células diferentes, funcionalmente y en fenotipo

El stem cell va a ser comprometida para generar la serie linfoide T o la serie linfoide B. Una vez
comprometido, los linfocitos van a pasar por eventos: de stem cell van a pasar a pro-linfocitos, pre-
linfocitos, linfocitos inmaduros y linfocitos finalmente maduros.
- En las etapas de stem cell a pro- linfocito y pre-linfocito, se producen los eventos de re
arreglo genético, va entrar por ejemplo en TH1 una enzima, que es la enzima de re arreglo
genético, que son las enzimas RA1 y 2 que van a participar en al formación de los receptores
- Las células que van cruzando las etapas de maduración van siendo seleccionadas y aquellas
que no logran completar la maduración como debe ser entonces son eliminadas por
apoptosis. Al término de cada etapa de maduración si esta ha sido exitosa vienen los
procesos de proliferación y continúa la maduración hasta conseguir finalmente las células
maduras.
- Los linfocitos T como se les comento hace un momento pasan por 4 estados doble negativos:
o El proceso de maduración inicia en la unión cortico medular del TIMO y el linfocito va
ascendiendo hasta la zona subcortical donde se transforma en doble positivo.
o En el caso de los linfocitos B la maduración en el TIMO pasa por los procesos de
célula stem cell, pro-linfocito B, pre-linfocito B de ahí célula inmadura. Entonces el
linfocito B inmaduro sale de la medula osea y se dirige al vaso para pasar por los
estados que se llaman los estados transicionales entonces va haber un estado
transicional 1, transicional 2 para finalmente tener el linfocito B maduro.

ETAPAS DE LA MADURACION

Entonces en líneas generales vamos a tener que los linfocitos pasan de stem cell a pro-linfocitos, pre-
linfocitos, linfocito inmaduro y en el vaso de linfocito inmaduro se transforma a linfocito maduro
COMPROMISO DE LINAJES T Y B
 Las stem cell del hígado fetal y de la medula ósea dan lugar a los diferentes linajes celulares
incluyendo el de los linfocitos.
 El progenitor linfoide común da lugar a los linfocitos T, B, células NK y algunas células
detríticas.
 En el hígado fetal se desarrollan los linfocitos B-1, de la MO se forman los LB foliculares
circulantes.
 Antes del nacimiento, los precursores de los LT abandonan el hígado fetal, después del
nacimiento la MO, para acceder al timo y completar su maduración.
 La proliferación de los progenitores depende de la acción de la IL-7 producida por las células
estromales del timo y la NO.

-Las stem cell tienen que ser comprometidas para dar lugar a la generación de las diferentes
estirpes celulares entonces va haber un compromiso de linaje para la serie linfoide T y un
compromiso de linaje para la serie linfoide B.
-De la serie linfoide T va a surgir tambien la población de células natural kiler y de la serie linfoide
B vamos a tener las tres poblaciones celulares que se comentó hace un rato la B1, la B2 y los
linfocitos B de la zona marginal.
-En cuanto a los linfocitos T, los precursores salen del
hígado fetal para la medula osea y después acceden
al TIMO para completar su maduración, una
interleuquina muy importante que tiene que ver con la
migración de células, es la IL7 que en general es
producida en los órganos linfoides pero durante el
proceso de maduración es producida particularmente
por las células estromales del TIMO y la Medula Osea.

LINAJES LINFOCITARIOS

De la stem cell va a surgir una célula, una vez que se le

compromete es el progenitor linfoide común. Del
progenitor linfoide común vamos a tener el compromiso
para la generación para las tres generaciones de linfocitos
B: B2 o linfocitos foliculares la B1 y los linfocitos B de la
zona marginal.
Tenemos después que de la población T surge del NK y del Timo van a surgir dos poblaciones de linfocitos,
la mayoritaria que tiene un receptor de dos cadenas: Alfa y Beta, y una minoritaria que tambien tiene un
receptor con dos cadenas que vamos a llamar cadenas Gama y cadena Delta.

COMPROMISO DE LINAJE

Para el compromiso linfoide Pro-T se necesitan dos

señales que vienen de los receptores Notch1 y la
señalización mediada por la molécula GATA-3 y por el
lado del progenitor linfoide del linaje B tenemos la
señalización mediada por las moléculas EBF que es E2A y
la PAX-5.

REORDENAMIENTO GENETICO
 La diversidad se produce por el reordenamiento de
los genes de las cadenas pesadas y ligeras, en las
regiones variabkes (V) con los genes de la región de
diversidad (D) y de unión (J)
 El proceso especializado se denomina
reordenamiento o recombinación genética
 Para cada inunoglobulina existen tres loci
separados V, D y J, que dan lugar a la síntesis de las
cadenas.
 En las cadenas ligeras las recombinaciones se dan
entre los segmentos genéticos V y J.
 En las cadenas pesadas las recombinaciones se
dan en los segmentos V, D y J.

Los receptores surgen por un proceso que se llama re-arreglo genético entonces van a haber
grupos de genes que van a re-arreglar y preferentemente son los grupos de genes que van a dar
lugar a la formacion de las zonas de reconocimiento antigénico.
-Estos genes son tres, las cadenas o las secuencias moleculares de la zona de unión al antígeno
pueden ser resultado del re ordenamiento de tres grupos de genes o de dos grupos de genes.
-Los genes que pueden re ordenar son de las regiones variables, de la región de diversidad y de la
región de unión.
-Al proceso de reordenamiento y después de unión de los genes que han reordenado se le
denomina reordenamiento o recombinación genética. Producto de esta recombinación genética
vamos a tener cadenas moleculares que van a tener una región variable, una región de diversidad
y una secuencia de unión, la secuencia de diversidad puede o no estar presente, eso depende del
tipo de gen que este reordenando.
FASES DE LA MADURACION DEL LT
Las fases de maduración del linfocito T inician con la stem cell que va ingresar al Timo, que va a
ser atraída por moléculas o interleuquinas que son secretadas por las células estromales del Timo
y entre ellas tenemos a la interleucina 7, se le va comprometer las células estromales timicas
corticales, estas tienen mucho que ver con esto son las que van a acoger a la célula y le van a dar
todo los medios necesarios para que esta pueda ir desarrollándose y diferenciándose a través de
los cuatro estadios dobles negativos.
- Para al final formar o dar lugar a la aparición de una célula que expresa los dos correceptores
CD4 y CD8 que son las llamadas doble positivas, estas van a la corteza profunda para
interactuar con la célula epitelial cortical de la corteza profunda y se produzca la selección
positiva.
- Si la interacción es buena y la molécula interactúa con una molécula HLA CLASE1 se
transforma en CD8, pierde una positividad.
- Si interactúa con una molécula HLA CLASE2 pierde la expresión CD8 y se transforma en
CD4.
- Los linfocitos que son seleccionados van a la medula timica para medir respuesta de auto
reactividad, se eliminan aquellas células auto reactivas.
- Durante el proceso de selección negativa van a surgir un grupo de células especiales que
son los linfocitos T-REGULADORES, estos aparecen cuando las señales que son señales
que estan próximas al lumbral de auto reactividad.
- A esos linfocitos T-REGULADORES que surgen al momento de la selección negativa los
vamos a llamar linfocitos T-REGULADORES NATURALES, entonces quienes tienen que ver
en este proceso son las células timicas epiteliales anuladas con el proceso de selección
negativa.
- Finalmente las células que pasan el proceso de selección se van a poblar los órganos
linfoides periféricos.
El timo
- El timo, no olvidar que en la corteza las encargadas son las células tímicas epiteliales
corticales, las nodrizas y las encargadas de la selección positiva.
- En la medula están las células tímicas epiteliales medulares.

ONTOGENIA DEL LINFOCITO T

 Los progenitores llegan al timo e ingresan a través de las vénulas del endotelio alto de la unión
cortico-medular los linfocitos carecen de las moléculas CD4 y CD8 por lo que se denominan
células doble negativas (DN), expresan el receptor de quimiocina CCR7, y migran por influencia
de quimiocinas como la CCL19 y CCL21 hacia la zona subcapsular externa.
El linfocito T ingresa por la unión cortico-medular a través de las vénulas del endotelio alto, son
negativos para las moléculas CD4 y CD8. Las quimiocinas que van a guiar su recorrido de la unión
cortico-medular hacia la corteza o la zona subcortical van a ser la CCL19 y CCL21 y van a ir
migrando en la medida que expresen ese receptor, el CCR7. Migran y se detienen porque el
receptor se va expresar cuando tienen que migrar y cuando se tienen que detener para cumplir con
sus procesos de maduración y proliferación el receptor se deja de expresar.

MADURACION DEL LINFOCITO T

DOBLE NEGATIVO DOBLE SIMPLE
DN1 DN2 DN3 DN4 POSITIVO POSITIVO
CD2+ CD2+ CD2+ CD2+ CD2+ CD2+
CD3+ CD3+ CD3+
CD4- CD4- CD4- CD4- CD4+ CD4+ O
CD8- CD8- CD8- CD8- CD8+ CD8+
CD25- CD25+ CD25+ CD25-
CD44+ CD44+ CD44- CD44-
PRE-TCR TCR BAJO TCR ALTO
SEÑAL SEÑAL RAG1, RAG2 CCR7 SELECCIÓN SELECCIÓN
NOTCH1 NOTCH1 CADENA BETA POSITIVA NEGATIVA
CCR7 CCR7 TCR
(CD197) (CD197) CD44, CCR7
ALFA COMPROMISO
TRANSITORIA LINAJE
TCR

Los estadios dobles negativos tienen expresiones moleculares que caracterizan al linfocito que está
en proceso de maduración, en todos los estados expresa la molécula CD2+, que es una molécula
de adhesión. En el estadio doble negativo la molécula más característica es la CD44, que es un
marcador de inmadurez y es característico del stem cell. En este estadio doble negativo se
producen las señales que van a permitir que la célula se comprometa con generar o ayudar a la
formación del linaje T, expresa la señal NOTCH1 y se expresa el receptor de interleuquina 19 y 21,
la célula se prepara para migrar a través del timo.

En estadio DN2, lo primero es que se va expresar la molécula CD25, que es de la cadena alfa del
receptor de interleuquina 2, esta cadena se va expresar de forma transitoria durante el proceso de
maduración y permite la señalización que se requiera para poder ir induciendo la aparición de otras
moléculas de membrana particularmente. Entonces en el estadio doble negativo N2, la célula
todavía es muy inmadura, expresa el CD44, persiste las señales del compromiso celular con
NOTCH1, persiste los procesos de migración por la expresión de la molécula CCR7, y se va
expresar la cadena alfa-transitoria del receptor del linfocito T. en este estado la cadena alfa cumple
su rol e inducen cambios dentro de la célula para pasar al estado doble negativo 3 (DN3).
En DN3 desaparece la expresión CD44, la molécula CD25 continúa señalizando y se inicia la
actividad de las moléculas de los genes del RAG1 y RAG2. Como consecuencia de esta actividad
es que se va producir la recombinación somática de los locus genéticos de la cadena beta del
receptor del linfocito T. Se pierde la expresión de los marcadores de inmadurez, se pierde la
expresión de CCR7, es decir, esta célula ya no va continuar desplazándose y se culmina los
procesos de compromiso de linaje. En este estado continúan los procesos de rearreglo genético y
expresión molecular y la célula va pasar a estadio doble negativo 4 (DN4).
En DN4, los complejos moleculares que caracterizan mas a esta célula es la presencia de complejo
correceptor del linfocito T que es un complejo molecular de membrana que se asocia al receptor
de linfocito T que es un complejo de señalización y aparece una cadena alfa transitoria del receptor
del linfocito T, esta se va asociar a la cadena beta para conformar el Pre-TCR. Luego, la cadena
alfa transitoria o subrogada es reemplazada por la cadena alfa definitiva, la célula deja de proliferar,
los eventos de rearreglo genético se detienen y se prepara mas bien para el proceso de selección
positiva.

La célula de la región subcortical migra a la corteza profunda donde va interactuar con las células
tímicas epiteliales corticales de la corteza profunda que expresan grandes cantidades de moléculas
HLA clase 1 y clase 2. Si interactúa la célula con una molécula clase 1, pierde el CD4 y se vuelve
CD8. Si interactúa con una molécula HLA clase 2, pierde el CD8 y se transforma en CD4. Terminada
la selección positiva si es que logra pasar el linfocito se vuelve simple positivo y expresa un solo
correceptor CD4 o CD8. Las células seleccionadas de este modo pasan a la medula tímica,
expresan grandes cantidades de receptores de linfocitos T y van a interactuar con las células
tímicas medulares para la selección negativa. Aquellas autorreactivas son eliminadas.
Las que son seleccionadas finalmente van a pasar a poblar los órganos linfoides periféricos, de
cada 100 células solo 5 logran superar el proceso de maduración. El 5% de las células que son
generadas en el timo van a ir a poblar órganos linfoides periféricos.

SELECCIÓN POSITIVA
 La capacidad de las células T para reconocer los péptidos antigénicos asociados al CNH se
desarrolla en el timo.
 Las células doble positivas se transforman a células CD4 o CD8 restringidas, ello depende de
las interacciones TCR con la molécula HLA clase II o clase I respectivamente.
 Hipótesis:
- Estocástica
- Instrumental
- Poder de la señal
La selección positiva se produce en la unión cortico medular. Los linfocitos doble positivos se van
a transformar en simple positivos y eso depende de las interacciones de las moléculas HLA clase
1 o 2.
Hay varias teorías que tratan de explicar como es que el linfocito se transforma en simple positivo,
hay 3: estocástica, instruccional y el poder de la señal. La instruccional es la mas didáctica y la que
tiene menos probabilidades de ser cierta, pero para la parte didáctica si sirve.
 SELECCIÓN DEL LINFOCITO T

En la selección positiva se tiene al

linfocito que expresa a los
focorreceptores, el CD4, CD8 el mas
corto. El doble positivo como interactúa
con una molécula clase 2, pierde el CD8,
ya no hay CD8 y solo queda CD4. Esta
forma de selección corresponde a la
teoría instruccional.
Si no hay interacciones o son
defectuosas, entre los receptores y los
linfocitos, entonces la célula va a morir
por apoptosis porque no se generan las
señales que permiten la supervivencia
de la célula, es una especie de muerte
por abandono.
En la selección negativa, si la
señalización es muy fuerte, y la célula es
autorreactiva, es eliminada por
apoptosis.
MADURACION DE LOS
LINFOCITOS B
 Los eventos principales durante la maduración de los linfocitos B es el reordenamiento y
expresión de los genes inmunoglobulina (Ig) en un orden preciso, y la selección, proliferación
de los LB en el punto del prereceptor y la selección del repertorio de LB maduro.
 La mayor parte de los linfocitos B inmaduros expresan IgM de membrana, migran al bazo, donde
los LB foliculares expresan IgM e IgD, en el bazo las células adquieren la capacidad de recircular
y poblar los órganos linfoides periféricos.
Los linfocitos B1 maduran en el hígado fetal, los B2 maduran primero en la medula ósea y después
en el timo. También se trata de la generación de receptor que permite interactuar con los antígenos,
acá se va producir el reordenamiento de las cadenas pesadas y ligeras del gen de IgM. Al final se
va tener una molécula de membrana que va ser el receptor del linfocito B.
En algunas poblaciones de linfocitos va a surgir otra molécula que es de la IgD y eso sucede en el
bazo. La IgD lo que haría es potenciar la señalización mediada por la IgM.

ETAPAS DE LA MADURACION DEL LB

 Celula pro-B, no hay Ig, expresa CD19 y CD10, expresa las proteínas RAG, la enzima TdT
alcanza su mayor expresión. En esta etapa se logra reordenar el locus IgH. (Igu).
 Celula pre-B, actúa la tirosin kinasa de Bruton que transporta las señales del pre-BCR,
mediando la sobrevivencia, proliferación y maduración en esta etapa. El pre-BCR organiza
la síntesis de cadenas pesadas u, ordenando la secuencia de activación genética de los alelos.
 El pre-BCR también estimula la recombinación del gen de cadena ligera kappa o lambda, la
síntesis de las cadenas ligeras es secuencial, después de la cadena pesada se reordena el
locus, y si no produce la cadena kappa, continua el locus gamma. (fenómeno de exclusión
alélica).
 Linfocito B inmaduro, expresa IgM de membrana con cadenas ligeras K o gamma. La cadena
ligera se conjuga con la cadena u para expresarse sobre la membrana celular en conjunto con
cadena Igalfa e Igbeta, donde funcionan como receptores antigénicos.
El LB de stem cell pasa a pro-B, pre-B, linfocito B inmaduro, hasta aquí es la maduración en la
medula ósea.
Luego va al bazo a pasar los estadios transicionales, 1 y 2. Finalmente vamos a tener a la célula
ya formada.

MADURACION DEL LINFOCITO B

PRO-B PRE-B B Inmaduro B Transicional B Maduro (B2)

BTR1 BTR2

CD10+

CD19+ CD19+ CD19+ CD19+ CD19+ CD19+

CD20+ CD20+ CD20+ CD20+ CD20+ CD20+

CD21+ CD21+

CD23+ CD23+

CD40+ CD40+ CD40+ CD40+ CD40+ CD40+

CD45+ CD45+ CD45+ CD45+ CD45+ CD45+

MHCII MHCII MHCII MHCII MHCII MHCII

Pre-BCR IgMbajo IgMalto IgDbajo IgMalto IgDalto IgMmedio IgDalto

Rag,TdT Gen BTK

Reorden m Expresión m
Recomb k,l

Los primeros 3 momentos de la maduración del linfocito B se van a dar en la medula ósea. La
expresión molecular de membrana, en buena parte de las moléculas es la misma a lo largo de todo
el proceso de maduración, los cambios se van a observar principalmente en la expresión del mismo
receptor del linfocito B.
Primero esta stem cell que es inmaduro, cuando es comprometido y después pasa a Pro-B, expresa
las enzimas de rearreglo genético (RAG) y TdT, la expresión de estas 2 nos dice que la célula esta
en un proceso muy activo de recombinación, de generación de nuevas cadenas de ADN. Durante
esta etapa se va reordenar el primer locus genético que es el locus genético de la cadena pesada
de IgM, cuando esta se expresa sobre la membrana celular tenemos que se ha generado el receptor
Pre-B.
El Pre-B es el pre-receptor que esta conformado por 2 cadenas pesadas de IgM, es decir 2 cadenas
mu (u), se activa el gen de la tirosin cinasa de bruton(BTK) y se inicia la transcripción de los genes
de las cadenas ligeras que se van integrar a las cadenas pesadas que se han generado. La
actividad de la tirosin cinasa de bruton induce la transcripción de los genes de cadenas ligeras
kappa y después de cadenas ligeras lambda por un proceso de exclusión alélica.

Proceso de exclusión alélica

Se van a recombinar los genes de cadenas kappa, hay 2 alelos uno del padre y uno de la madre,
sí se recombina el alelo de la madre, el alelo kappa, y la recombinación es buena, es decir se forma
una cadena exitosa, se excluye la recombinación de la cadena kappa paterna y de las dos cadenas
lambda. Si falla la primera recombinación, entonces se pasará a la segunda (paterna), sí la segunda
recombinación es exitosa, entonces se excluye la recomendación de las dos cadenas lambda. Si
fallan las 2 primeras se pasan la primera lambda, si esta es exitosa se excluye la segunda lambda,
pero si la primera lambda falla se pasa a la segunda pero si esta falla la célula muere por apoptosis
debido a que no llegó a conformar su receptor.
Este orden de las recomendaciones de las cadenas kappa y lambda hace que 2/3 de la poblaciónes
de los linfocitos expresen receptores que tienen cadenas ligeras kappa y un 1/3 tienen receptores
que expresan cadenas lambda.
Una vez que los genes se han recombinado y se han recombinado las cadenas se conforma el
receptor IgM que va a dar surgimiento del linfocito B inmaduro, la expresión de la molécula de
membrana es baja. El linfocito B inmaduro va a ir al bazo, va a pasar procesos transicionales, un
transicional 1 (BTR1), luego un 2 (BTR2), se caracteriza por la expresión de la molécula de
membrana de IgD. Luego de la transicional 1 habra expresión alta de IgM y baja de IgD, terminando
el transicional 2 ambas moléculas se van a expresar alta. Además se van a expresar moléculas del
complejo correceptor del linfocito B, como la CD21 esta es el receptor para el fragmento CD3 del
complemento y la molécula CD23.
La célula B madura (B2) que puebla los órganos linfoides secundarios tienen una expresión media
de receptor IgM y una expresión alta de IgD y una expresión de CD21 y CD23

SUBPOBLACIONES DE LB
• La HSCs del hígado fetal son las precursoras del de los LB-1
• De la MO derivan la mayor parte de LB que también se diferencian a B2, estas pueden
pasar a diferenciarse a células B marginales o células B foliculares, estas expresan cadenas
pesadas m y d y por lo tanto IgM e IgD de membrana, ambas moléculas tienen la misma
especificidad
En el higo fetal aparece la primera población de linfocitos B (LB-1), son células que van a ir a poblar
los órganos mucosos y en particular la mucosa intestinal. Son células que tiene un tipo de activación
T independiente, no necesitan la colaboración de linfocitos T, producen IgM, son celulas que se
activan directamente al contacto con los antígenos, particularmente con antígenos del tipo
carbohidratos. Estas células tienen un tipo de respuesta plana, no importa cuantas veces ingrese
el antígeno siempre se van a activar y siempre van a producir la misma cantidad de anticuerpos
La diferenciación de los linfocitos B2, esta población en el bazo también da lugar a la generación
de los linfocitos de la zona marginal

SUBPOBLACIONES DE LB

B1 surge del bazo, esta población B1 tiene una respuesta T independiente. B2 surge de la medula
ósea. La población B2 puebla de los órganos linfoides periféricos, que está en los foliculos linfoides
y la población de los linfocitos B de la zona marginal.
 PRESENTACION ANTIGENICA (parte que faltaba de la teo 4)
La presentación antigénica es a los linfocitos TCD4 y TCD8, cada uno reconoce un peptido
valiéndose del receptor. Si es CD8 reconoce los péptidos que incluidos en moléculas HLA clase 1,
si es CD4 va a reconocer péptidos que están incluidos en moléculas HLA clase II
La forma como se presenta el péptido y los estímulos que acompañan a la presentación antigénica
y van a definir que va a suceder con ese linfocito y en que su población efectora se va a diferenciar

CAPTURA ANTIGÉNICA

La célula dendrítica interdigitantes es

encargada de activar linfocitos B
vírgenes, estos linfocitos se van a
encontrar en el ganglio linfático
(órgano linfoide secundario)
Linfocitos T efectores, que surgen de la
activación de los linfocitos B vírgenes
lo linfático van a tener su activación en
los tejidos periféricos, las células
activadoras en los tejidos periféricos
como los macrófagos se van a
encargar de activarlos
La célula dendritica toma el antígeno,
lo fagocita, lo procesa, lo incluye en
moléculas HLA clase I y clase II, luego
presenta a los antígenos en el ganglio
enfático en la zona de los linfocitos T
Las celulas dendríticas van a activar
linfocitos TCD4 y TCD8

ANTÍGENOS RECONOCIDOS POR LOS LT

Al proceso de activación se le denomina presentacion antigénica
 Los LT sólo reconocen péptidos. Es decir solo secuencias cortas de aminoácidos pueden
ser incluidos en moléculas HLA, estas moléculas tienen una hendidura y ahí es donde se
conecta el péptido, que va a ser presentado y reconocido por el linfocito T
 Son específicos para secuencias de aminoácidos. El linfocito T va a reordenar sus genes iba
a generar un receptor único para el reconocimiento de esa secuencia peptídica que le están
presentando. Los linfocitos pueden diferenciar antígeno solamente por la variación de un
aminoacido
 Los LT reconoce y responden a antígenos peptídicos extraños sólo cuando están Unidos a
moléculas de las CPA.
 Los CD4+ reconocen péptidos en HLA-II, los CD8+ reconocen péptidos en HLA-I

CARACTERÍSTICAS DE LA UNIÓN
 Cada molécula HLA I o II sólo se une a un péptido cada vez cada molécula puede unirse
a muchos péptidos diferentes. La característica de la molécula HLA le permite interactuar
con los receptores de los linfocitos T para iniciar las interacciones que le permiten presentar
el antígeno de la célula que va a ser activada
 las moléculas del CPH comparten características estructurales que promueven las
interacciones
 las moléculas del CPH se unen a su carga peptídica durante la biosíntesis y ensamblaje
intracelular. El péptido que va a presentado junto con la molécula HLA se incluye durante el
 proceso de biosíntesis y ensamblaje de la molécula HLA. Para la molécula HLA clase I hay
un proceso que es la via citosólica y para la molécula HLA clase II el proceso inclusión del
péptido depende de la fusión de vesiculas que contienen grandes cantidades de moléculas
clase II con los fagolisosomas, interviene una molécula accesoria que permite incluir el
péptido dentro de la hendidura HLA clase II
 la velocidad de disociación es lenta, las interacciones son de tipo no covalente, en algún
momento el complejo celular se va a deshacer pero esto ocurre lentamente de manera que
se asegura los linfocitos puedan interactuar con los complejos moleculares para cumplir con
las respuestas de activación
 la variedad de complejos Ag-MHC capaces de activar a los LT es pequeña. Las moléculas
HLA son de baja afinidad y pueden fijarse a diferentes tipos de antígeno, no son muchos los
complejos que se van a formar pero estas son suficientes para poder activar a toda la
variedad de linfocitos T
 las moléculas HLA no discriminan los antígenos propios de los extraños. Para una molécula
HLA es igual presentar una secuencia típica de un virus o batería, hongo a presentar alguna
secuencia peptídica que procede de la proteína de la célula

PRESENTACIÓN HLA-I
 Los péptidos intracelulares derivados de los patógenos y del huésped son colocados en
moléculas HLA-I para que sean reconocidos por el LTCD8+
 La generación de péptidos se hace con el sistema de ubicuitina y proteasoma, en el citosol.
 El péptido se une a la nueva molécula en el retículo endoplásmico con la participación de
moléculas chaperonas (calnexina, calreticulina, ERp57 y tapasina que las fijan al complejo
TAP)
 Una vez fijado el péptido el complejo es transportado a la superficie.

En el retículo endoplásmico la cadena alfa va a ser tomada por un grupo de moléculas

especiales (chaperonas) y lo que harán será plegarla para formar 3 dominio (alfa1, alfa2 y alfa3).
Del cromosoma 15 nace el ARN mensajero que da lugar a formación de una molécula Beta 2
microglobulina. Se arma el complejo molecular y por las chaperonas es llevada a otras
moléculas (transportadora de antígeno, TAP1 Y TAP2). Las TAP 1 y TAP2 capturan secuencias
peptídicas y las introducen al retículo endoplásmico. Uno de los péptidos que es introducido por
las moléculas TAP va a ser para incluirlo en la hendidura de la molécula HLA. La molécula
encargada es TAPACINA (chaperona). Los péptidos que son incluidos por las proteínas
transportados de antígeno proceden del proteasoma.

PRESENTACIÓN CLASE I

Los proteasomas degradan proteínas. En este caso es una proteína viral. Para ser captadas por
la proteasoma, las proteínas son marcadas por una molécula llamaba ubicuitina. Una vez sucede
esto, el proteasoma captura la molécula, le retira la ubicuitina y procede a degradarla en péptidos
pequeños. Estos péptidos son capturados por los TAP y son introducidos dentro del retículo
endoplásmico. Junto a esta molécula está la HLA-I, esta tiene una tapasina que la mantiene fija en
el lugar. Tenemos la síntesis de la cadena alfa de la molécula clase I y después se le acopla la
clase 2 con beta 2 microglobulina (B2m). Una vez que el péptido es incluido, este es transportado
por el retículo endoplasmático rugoso, liso y el aparato de Golgi para que se forme una vesícula
cuya membrana se va a fusionar con la membrana externa para presentar el complejo molecular.
El linfocito T CD8 reconoce el complejo molecular porque tiene el correceptor que puede acoplarse
al dominio alfa3 de la molécula HLA-I.

PRESENTACIÓN CRUZADA HLA-I

 Los antígenos que se encuentran en los fagolisosomas también pueden presentarse, por la
vía citosólica, en moléculas HLA-I por un mecanismo especial llamado “Presentación
Cruzada”
 Los antígenos del fagolisosoma pasan al citosol donde son capturados para ser procesados
y presentados con moléculas HLA-I, se proponen 2 vías:
o Vía dependiente del proteasoma.
o Vía independiente del proteasoma.

Hay un tipo de presentación especial que le permite a la célula dendrítica presentar antígenos que
se encuentran dentro de los fagolisosomas  presentación cruzada. Consiste en permitir que las
moléculas pasen al citosol o que tengan vías independientes de proteasoma que les permita ser
incluidas dentro de molécula HLA-I.

PRESENTACIÓN CRUZADA

Tenemos un célula que ha sido

infectada con un virus. Esta célula es
tomada por la célula dentríca. Dentro
de la célula afectada hay partículas
antigénicas liberadas. Esta célula
será degradada y las partículas
antigénicas van a pasar al citosol. De
ahí las antigenas pueden ser
tomadas por el proteasoma para ser
incluidos en molécula clase I, para
que puedan ser presentados a los linfocitos T CD8.
Lo mismo sucede con la presentación de antígeno dentro de células tumorales. Hay forma cómo la
célula dendrítica puede pasar antígenos de las vacuolas fagocíticas hacia el citosol para poder
activar células T CD8.

MECANISMOS DE PRESENTACIÓN CRUZADA

 Independiente del proteasoma (vía vacuolar)
o Proteolisis y unión de la HLA-I en los compartimientos endocíticos
o Transferencia de antígenos al citosol
 Dependiente del proteasoma
o Los antígenos ganan acceso al citosol a partir de compartimientos endolisosomas
(por filtración o ruptura de las membranas)
o Fusión de los fagosomas o macropinosomas con el retículo endoplasma.

En los mecanismos independientes de proteasoma está la vacuolar y la que depende de la fusión

de vesículas que contienen moléculas HLA-1 y elementos que tienen que ver con la presentación
de moléculas de clase 1. Estas vesículas se van a fusionar con los fagolisosomas.
PRESENTACIÓN HLA-II
 Los MHC-II se asocian a péptidos que provienen de antígenos externos que son
internalizados por las CPA
 Para los diversos tipos de antígeno existen diferentes rutas de internalización, lo que
determina a que organelas van a ser liberados
 Las HLA-II también se pueden presentar péptidos endógenos provenientes de mecanismos
de autofagia (macro autofagia y autofagia mediada por chaperonas).

Sólo lo hacen las células presentadoras profesionales. El HLA-II es un HLA restringido. Los
expresan las células dendríticas, los macrófagos y los linfocitos B. Y por esta vía se presentan
antígenos que se encuentran en los fagolisosomas. También se presentan antígenos propios que
son provenientes de la macro autofagia y autofagia.

 De los genes HLA-II se sintetiza un par de cadenas alfa y beta que son transportadas al RE
donde se acopla una molécula chaperona Li (cadena invariante)
 La cadena invariante fija y arma el dímero que es transportado y almacenado en una vesícula
 Durante el almacenamiento la cadena invariante se degrada de forma parcial dejando un
residuo denominado CLIP
 Una vez generado el fagolisosoma las vesículas HLA se fusionan y con la intervención de la
molécula DM se libera el CLIP permitiendo el acoplamiento del péptido que va a ser
presentado
 Finalmente, el complejo molecular es transportado a la membrana.
PRESENTACIÓN CLASE II

La célula presentadora, el macrófago

o la célula dendrítica han capturado
un antígeno, lo han incluido dentro
del fagosoma y lo han degradado,
entonces se han formado secuencias
peptídicas cortas. Este fagosoma se
va a fusionar con una vesícula que
contiene molécula HLA. De los
generas HLA-II se generan los RNA
mensajero que van a dar lugar a la
transcripción de dos cadenas: Alfa y
beta.
Estas van a conformar las cadenas
que van a dar lugar a la formación de
la molécula HLA-II. Para armar las
moléculas van a intervenir una molécula accesoria (cadena invariante). Esta cadena invariante fija
las cadenas alfa y beta y las conservar unidas. El complejo molecular es transportado al aparato
del Golgi para ser incluido en una vesícula. Esta vesícula contiene numerosas moléculas HLA-I
con sus cadenas invariantes. Dentro de la vesícula, las condiciones microambientales van a
cambiar provocando que parte de la cadena invariante se degrade. Dos tercios de la cadena se
pierden y queda solamente un segmento que corresponde al sitio donde se encuentra la hendidura
 CLIP

La vesícula permanece en ese estado hasta que se produce la formación del fagolisosoma y una
vez ocurrido esto, la vesícula se fusiona con el fagolisosomas. Se activa el HLA-DM que abre la
hendidura y permite la salida del CLIP para que se pueda incluir alguna secuencia antigénica o
peptídica que se encuentran dentro del fagolisosoma. Una vez formado el péptido, es llevado a la
membrana externa para ser presentado, reconocido por el linfocito T CD4. La molécula HLA-II
interactúa con el CD4 a través del dominio Beta2 de la cadena beta de la molécula HLA-II.
UNION HLA-TCR

Las interacciones entre la

molécula HLA y el receptor
de linfocito T va a traer una
serie de eventos.
Dependiendo de la zona
cómo se presente el
péptido, las interacciones y
el tipo de mediadores
liberados se va a definir que
su población efectora se va
a obtener las células T.

SIGNIFICADO DE LA PRESENTACIÓN ANTIGÉNICA

 La presentación de los antígenos tanto en clase I como II determina que clonas de linfocitos
T van a responder al antígenos que se está presentando
 Inmunogenicidad del antígeno proteico
o Los epítopes que promueven la respuesta por linfocitos T con más potencia son
aquellas que se fijan con más avidez a las moléculas HLA (inmunodominancia)
o La expresión de una alelo HLA-II en un individuos determina la capacidad de este
para responder a un antígeno en particular.

Hay un concepto que es el de la inmunodominancia que tiene que ver con el tipo de péptido que se
va a presentar. Si tener que del antígeno se tienen dos secuencias peptídicas que se puede
presentar y son A y B, no quiere decir que estos de van a presentar en relación de 50 y 50. Puede
ser que del péptido A se presente 99 veces y el B 1. En ese caso el péptido A domina la
presentación antigénica  INMUNODOMINANCIA.
El péptido inmunodominante si es un antígeno es contra quien se va a desarrollar la respuesta
inmune.
Todas las moléculas HLA II no interactúan con los mismos péptidos inmunodominantes.

INMUNODOMINANCIA

Tenemos al péptido con 3 tipos de

antígenos. La molécula ha sido
degradada y tenemos los 3 peptidos
en la vacuola fagocítico. De los 3 sólo
se presenta 1, ese el epitope
inmunodominante.
ROL DE LA PRESENTACIÓN ANTIGÉNICA

La presentación antigénica permite a

los linfocito T citotóxicos identificar
células infectadas para eliminarlas
induciendo muerte por apoptosis.

ROL DE LA PRESENTACIÓN ANTIGÉNICA

En el caso de respuesta celular,

Helper1 al encontrar péptido que
puede reconocer, se va a activar.
La célula activada se va a volver
productora de interleuquinas. En
el caso de macrófagos, las
interleuquinas introducidas por
Helper1 van a permitir activarlas.
La presentación antigénica en el
caso del linfocito B le permite
obtener colaboración del linfocito
T para activarlo y volver célula
plasmática productora de
anticuerpos.
 Activación de Linfocitos
Generalidades
• Los eventos que se suceden para la activación tanto de los linfocitos T como B son muy similares,
primero se activan, luego proliferan y se diferencian en células efectoras una pequeña parte se
diferencia a células de memoria.
• Las funciones efectoras de los linfocitos T y B son completamente diferentes (CD4+, CD8+ y célula
plasmática).
Activación de linfocitos T: La activación se produce en los órganos linfoides secundarios (ganglios
linfáticos y bazo), la activación de estos depende de las interacciones de la célula con la célula que
activa linfocitos T vírgenes: célula dendrítica, esta presenta el antígeno y suceden interacciones en
membrana-membrana. La célula dendrítica presenta el complejo de presentación antigénica, el
linfocito T tiene un complejo de reconocimiento. Las interacciones del complejo de presentación o
moléculas que presentan el antígeno, y las moléculas que hacen el reconocimiento, van a terminar
generando la activación de un conjunto de moléculas con linfocitos T: COMPLEJO CORECPETOR,
aparte de otras moléculas. Las señales generadas por el complejo correceptor van a determinar la
activación de una serie de tirocincinasas que reclutan moléculas que generan las vías de activación:
son 3: la vía de fosfolipasa C gamma, la fosfolipasa A y la vía de las rasMAP cinasas.
Este complejo de reconocimiento y presentación antigénico tiene que interactuar por 8 horas, así
alrededor de moléculas que están señalizando se generan la interacción de moléculas de adhesión
intercelular. Que asegura la unión y permite que la señalización sea exitosa.
Este complejo molecular en el polo de activación: señalosoma. El tipo de señalización, fuerza y
duración generado producto de la presentación antigénica acompañado de interleucinas van a
definir la diferenciación del linfocito T virgen a una población efectora. (POBLACIONES DE
LINFOCITOS T EFECTORES HELPER 1, HELPER 2 O HELPER 17) Depende del tipo de antígeno
que se presente, se obtendrá algo después. La presentación antigena, la inmunidad innata va a
definir como se va a diferenciar o activar las células de inmunidad adaptativa.
Una vez producido la activación, sigue la PROLIFERACION Y DIFERENCIACION a efectores TH1,
TH2, o TH17 y células de memorias.
Las células que se originan en los órganos linfoides secundarios, ya activados salen y van a
recircular. La expresión molecular de estas células de membrana cambia y quedan habilitadas para
poder adherirse a endotelios inflamados o endotelios que expresan moléculas de adhesión que
permiten su adherencia y extravasarse. Pueden convertirse en células residentes.
Los linfocitos B, tienen dos tipos de activación que depende del tipo de antígeno al cual se dará la
respuesta inmune, si son antígenos proteicos, la presentación antigénica T dependiente. La
inmunidad con formación de anticuerpos contra proteínas depende de colaboración de linfocito T,
una población especial, los linfocitos T helper foliculares, son los que colaboran con linfocitos B
para a población B2 para activarlos.
La población B2 es el que hace cambio de isotipo, primero produce inmunoglobulina M y después
de ser activado cambia y se vuelve productor de inmunoglobulina G, alguno de las 4 subclases de
inmunoglobulina E o inmunoglobulina A, alguna de las subclases A1 o A2.
La otra forma de activación es la T independiente, no depende de colaboración de linfocito T, esta
orientado a la respuesta inmune contra antígeno carbohidrato o lipídico, hecho por 2 poblaciones:
población D1 ubicada en peritoneo y población de linfocitos B de zona marginal, surgen del mismo
precursor que da lugar a población B2. La diferencia esta en que la activación de linfocitos B de
zona marginal no depende de la colaboración de linfocitos T y es capaz de responder a antígeno
carbohidrato o lipídico.
La activación de linfocitos B de la zona marginal, depende de la activación de la molécula CD21
(Receptor de molécula de C3D del complemento), esta molécula forma parte de un complejo
correceptor integrado por otras dos moléculas C19 y C81 o kappa 1, este complejo de señalización
colabora con la amplificación de señales para activación de linfocitos B y esta labor también puede
ser suplida o favorecida por interacciones de receptores tipo TOR.
Activación de Linfocitos T
Activación de LTCD4+
• La activación se realiza en los órganos linfoides secundarios. (también del CD8)
• Se requiere del reconocimiento antigénico y otras señales para la activación completa. (debe
haber presentación antigénica y debe ser reconocido por el receptor de linfocitos T y
moléculas accesorias)
• Presentación antigénica especializada al CD4+ virgen. (Quien presenta el antígeno es la
célula dendrítica) (Para el efector, quien presenta el antígeno es el macrófago, la activación
de el efector en tejidos periféricos y el linfocito B2 si se trata del folículo linfoide del ganglio
linfático o bazo)
o Los antígenos son procesados y presentados por los fagocitos profesionales.
o Las determinantes antigénicas (epitopes) que pueden ser presentadas son de tipo
lineal. (Se presentan secuencias cortas: epitopes, en caso de presentación HLA clase
1 pueden tener entre 9 y 11 aminoácidos, y para la clase 2, de 10 a 30 aminoacidos
de longitud)
o La respuesta primaria es iniciada por la presentación antigénica que realiza la Célula
Dendrítica.

ganglio linfático Sitio de infección La presentación y activación

sucede en la zona paracortical
(zona de linfocitos T), Y las
células se van a producir dos tipos
de señales:
1. la primera depende del
complejo de presentación
antigénica que esta en molécula
HLA y epitope que es presentado)
y el complejo de reconocimiento
que esta el receptor de linfocito T
con dos cadenas alfa beta. A
estas moléculas se han asociado
otras: moléculas de señalización.
activación de células Esto da la primera señal.
T efectoras en el
2. la segunda señal proviene de
sitio de la infección,
activación de células T vírgenes en ganglios interacciones de moléculas de
erradicación del
linfáticos, desarrollo de células efectoras coestimulación, la presentadora
microbio
expresa la molécula D7 y el
linfocito expresa el ligando
(molécula CD28), este tipo de señal se mantiene por 8 horas y lo garantiza la unión entre moléculas
de adhesión intercelular entre ambas células, el polo de activación se llama señalosoma, después
de unas horas, la célula se activa, prolifera, se diferencia y todo el proceso toma alrededor de 1
semana.
Una vez que son diferenciados se convierten en efectores. Una población de linfocitos T, se vuelven
T helper foliculares y van a colaborar con la activación de linfocitos B, para activarlos y sucede que
el linfocito B, prolifera y se diferencia en efector y célula de memoria, el efector de linfocito B es la
célula plasmática.
El linfocito B va a hacer otro proceso que es el de cambio de isotipo, el cambio de isotipo es cambiar
la producción de Inmunoglobulina M (IgM) por la producción de IgA, IgG o IgE.
Los efectores una vez diferenciados, se expresan moléculas de adhesión que permiten
extravasarse a través de los capilares para ingresar a los tejidos, y en los tejidos el efector va a
interactuar con la célula presentadora (en este caso es un macrófago) que está en el tejido y le está
presentando el antígeno al efector, el efector se va a activar y el efector activado se va a volver una
célula productora de Interleuquinas que va a amplificar las respuestas de defensa, permitiendo que
el agente antigénico pueda ser removido. Si es TH1 amplificará la actividad de los macrófagos, si
es TH2 inducirá la generación de infiltrados eosinofílicos, si es TH17 promoverá el arribo de
polimorfonucleares básicamente.
Señales de activación
• Las señales son necesarias para que se diferencien a células efectoras y de memoria además
se requiere la presencia de citoquinas.
• Etapas
o Reconocimiento del antígeno
▪ Coestimulación
o Activación
o Expansión clonal
o Diferenciación
▪ Efectores
▪ Memoria
Va a haber una etapa de reconocimiento del antígeno que va acompañado de los procesos de
coestimulación. La molécula HLA al momento de interactuar con el receptor del linfocito T tiene un
lugar para la molécula de coestimulación, que en el linfocito TCD4 es la molécula CD4, esta
molécula CD4 se va a acoplar al dominio Beta2, en la molécula HLA de clase 2, esto en conjunto
con la interacción de las moléculas B7, CD28 y otras moléculas de señalización va a terminar
provocando la activación de la célula, lo que va a dar lugar a la expansión clonal y posteriormente
a su diferenciación.
Sinapsis Inmunológica
Vemos que moléculas interactúan
principalmente.
Por el lado de las presentadoras
tenemos la presentación
antigénica, la molécula de clase 2
con el epítope que está siendo
presentada, a la que se le acopla el
receptor del linfocito T que tiene 2
cadenas (Alfa y Beta) y se acopla
al correceptor.
La función del correceptor es la de
amplificar las señales que son
generadas por el receptor de
linfocito T; y a esto se une un complejo molecular que es el CD3 y las cadenas Z. Estas moléculas
del grupo CD3 y cadenas Z tienen secuencias de señalización asociadas a Tirosin-cinasa, y son
las que van a generar las señales para la activación de las 3 vías (de la fosfolipasa C gamma, la de
la fosfolipasa A2 y las de la Ras-MAP-cinasa).
El complejo de ¿pseudo-señales?, depende de las moléculas de coestimulación, tenemos la CD28
en el linfocito T y su par o ligando es la molécula B7 en el caso de la célula presentadora de antígeno
(Aún no hay diferencias encontradas entre B7-1 y B7-2 ya que cumplen básicamente la misma
labor).
Por fuera hay moléculas de adhesión ¿qué moléculas tenemos que interactúan? La integrina LFA-
1 que es expresada por el linfocito T, esta integrina es el antígeno de función leucocitaria 1 con su
par la molécula de adhesión celular (ICAM-1).
Entonces, este conjunto de moléculas va a conformar lo que se llama como señalosoma, y el polo
de activación tiene que estar fijo más o menos 8 horas (que es el tiempo que requiere la célula solo
para activarse), después viene la parte de la proliferación que toma varios días y después viene la
diferenciación que toma otro tiempo más para obtener finalmente los efectores y las células de
memoria.
Pares de Interacción
• Péptido/MHC y TCR
o Las interacciones son críticas para la generación de la primera señal, como la
interacción tiene una afinidad baja no es suficiente para la activación del LT virgen.
• Péptido/MHC y Co-receptor CD4
o Amplifica la capacidad del LT para responder al antígeno y disminuye el umbral de
estimulación antigénica (hasta 100 veces).
o Tiene un rol importante en la transducción de la señal.
El péptido que está contenido en la molécula HLA y el receptor del linfocito T.
Después tenemos las interacciones con el correceptor, si es la molécula CD4 va a amplificar la
primera señal hasta 100 veces.
Pares de co-estimulación
• Liberan la segunda señal amplificando los estímulos generados por la primera señal.
• Las moléculas más características son las de la familia B7 expresadas por la CPA y las B28
expresadas de forma constitutiva por los LT.
La segunda señal viene de las interacciones entre la molécula B7 y la molécula B28.
Moléculas de Adhesión
• Refuerzan y estabilizan las interacciones entre la CPA y el LT por las horas en las que tiene que
mantenerse el contacto para asegurar la activación celular.
• Las interacciones principales son:
o ICAM 1 (CPA) con LFA-1 (LT)
o LFA-3 (CPA) con CD2 o LFA-2 (LT)
Las moléculas que van a permitir mantener la interacción celular el tiempo que sea necesario,
tenemos moléculas de adhesión como la ICAM-1 con el antígeno de función leucocitaria 1,
también tenemos el antígeno de función leucocitaria 3 que es expresado por la célula
presentadora con la molécula CDC2 que es del Linfocito T.

Coestimulación y activación
 La coestimulación es indispensable
para que el Linfocito T pueda
activarse.
Si hay una interacción inicial que va
acompañada digamos que por la
asociación del linfocito TCD4 y esto
no va acompañado de segunda señal,
entonces la célula no se va a activar.
Las primeras señales lo que hacen es
inducir la generación de moléculas
que tienen que ver con la transcripción
celular, la transcripción del DNA, y se
puede generar el RNAm, que al final
resultan ser RNAm improductibles.
Como es una activación frustra, las
células entran en un estado que se conoce como de no respuesta o anergia, en el estado de anergia
muchas veces la célula mal activada va a terminar siendo eliminada por apoptosis, hay un grupo
de células que parece más o menos importante que se puede recuperar y volver a su estado
funcional (pero hace unos años se aceptaba que todas morían por apoptosis debido al estado de
anergia / no respuesta).
La célula que va a ser activada tiene que tener todas las señales requeridas, además tiene que
estar acompañada de Interleuquinas que van a orientar el tipo de diferenciación que se va a
obtener.
Para el TH1 tenemos la IL-12 (es la IL más importante para obtener este tipo de subpoblación
efectora).
Estimulación por CD28
Las señales que son consecuencia de la actividad
de la generación de las 2 señales.
Se van a activar 3 vías: la fosfolipasa C gamma, la
fosfolipasa A2 y la Ras-MAP-cinasa
La fosfolipasa C gamma: tendremos la generación
del fosfoinositol trifosfato (PI-3 kinase), y esta vía
va a dar lugar a varios eventos, se va a incrementar
la supervivencia celular a través de la expresión de
las moléculas anti-apoptósicas Bcl-X y Bcl-2 que va
a bloquear la actividad de las moléculas pro-
apoptósicas y va a permitir la supervivencia celular.
Uno de los eventos muy importantes que se va a
producir es la producción de Interleuquina-2 y la
expresión de la cadena Alfa del receptor de IL-2
para dar lugar a la aparición de receptores en su
forma de alta afinidad, la unión de IL-2 (que es
autocrina) al receptor va a promover la proliferación celular; por supuesto, esto va a estar
acompañado del incremento de las ciclinas y de la caída de los inhibidores del ciclo celular.
Y por diferentes mecanismos vamos a tener la diferenciación a efectores (la generación de TH1,
TH2 y TH17).
Respuestas Funcionales de los LT
• Cambios de la expresión de moléculas de membrana. Que van a consistir básicamente en la
expresión de moléculas de adhesión que les va a permitir adherirse a endotelios para poder
migrar o extravasarse a los tejidos.
• Secreción de IL-2. Es indispensable para que las células puedan proliferar.
• Expresión del receptor de IL-2. En su forma de alta afinidad
• Expansión clonal del Linfocito T. Es consecuencia de la actividad principalmente de la IL-2 con
su receptor.
• Diferenciación a efectores
o TH1
o TH2
o TH17
Cambios de la expresión de moléculas de membrana
En el ganglio se va a dar una serie de eventos que tienen que ver con lo explicado.
• Los cambios están en las respuestas funcionales de los linfocitos T
o Expresión c-fos, al unirse a c-jun forma el factor AP1.
o CD69, glicoproteína de membrana plasmática, lectina tipo C, es la primera en expresarse,
se une al receptor S1PR1 disminuyendo su expresión (del S1PR1), lo que impide que el
linfocito salga del órgano linfoide el tiempo necesario para completar su activación, después
decrece (la del CD69) y se recupera la expresión S1PR1.
o CD25 (IL-2Rα), prepara al linfocito T para proliferar como respuesta a la acción de la IL-2.
o Ligando de CD-40, se expresa 24 a 48 horas después de la activación, media funciones
efectoras como activación de macrófagos y LB.
o CTLA-4, se incrementa 24 a 48 horas después de la activación, funciona como inhibidor de
la activación del LT.
o Moléculas de adhesión y receptores de quimiocinas, expresa moléculas que le permiten
migrar a tejidos periféricos (LFA-, VLA-4, ligandos para selectina P y E, CD44 ligando de
hialuronato)
Expresión de membrana
La primera molécula que se observa que
aparece es la molécula c-Fos que se va a
unir a una molécula de la familia Janus
que es la c-Jun para conformar un factor
de transcripción nuclear que es la
molécula AP1, también conocida como
proteína de activación 1, esta molécula va
a promover la activación del linfocito T y
entre los eventos que se van a dar primero
es la transcripción del gen de IL-2 y su
acción es la de promover la proliferación
de las células T.
En segundo lugar, se expresa la
molécula CD69: relacionada con la retención de linfocitos T dentro del ganglio linfático. Lo que
ocurre es que en la linfa de la sangre existe un esfingolípido llamado esfongisina-1-fosfato: molécula
quimiotáctica abundante en la linfa y sangre, y por el contrario, es escasa o casi inexistente en el
parénquima de los tejidos y órganos linfoides secundarios. Esto se constituye en un mecanismo de
regulación, porque los linfocitos mientras están en la linfa o la sangre no expresan el receptor para
esfongisina-1-fosfato; y cuando sucede el paso del linfocito desde la linfa o la sangre hacia el
parénquima del ganglio linfático la falta de presencia de esfongisina-1-fosfato induce en la célula la
expresión del receptor, y una vez que el linfocito expresa el receptor queda capacitado para salir
del parénquima del ganglio linfático y así continuar circulando. Entonces, es todo un juego de
expresar o no expresar el receptor el receptor de esfongisina-1-fosfato para ingresar y salir de los
diferentes órganos parenquimatosos.
Este linfocito que ha llegado al ganglio linfático y ha iniciado su proceso de activación (porque ya
tiene el AP1 e IL-2), todavía puede expresar el receptor de esfongisina-1-fosfato. Lo que va a
suceder con la célula es que se va a presentar un inhibidor del receptor: la molécula CD69. Esta
molécula bloquea la expresión del receptor de esfongisina-1-fosfato todo el tiempo que sea
necesario hasta conseguir la diferenciación de la célula a efector.
Bloqueada la expresión de esfongisina-1-fosfato, se expresa ahora la cadena alfa del receptor de
IL-2, es decir, la célula va a configurar el receptor de IL-2 en su forma de alta afinidad, y esto se va
a unir a las otras dos cadenas del receptor: beta y gamma va a ocasionar que la célula quede
capacitada para poder iniciar el proceso de proliferación.
También se expresa la molécula CD40 ligando, importante para las interacciones que se van a
tener con los macrófagos, células dendríticas y linfocitos B; es una molécula de coestimulación para
estas células.
Posteriormente se dan los eventos de división celular, y luego la diferenciación.
El tiempo que pasó para estos eventos son varios días, hasta obtener la población de linfocitos T
que se van a encargar de colaborar con la activación o amplificación de la respuesta de defensa.
Los eventos iniciales tardan varias horas y todo tiene que estar acompañado con los procesos de
señalización que se producen de las interacciones entre la célula presentadora y el linfocito T.

Generación de efectores:
La generación de efectores va a depender del tipo de señales que se van a producir, y también del
tipo de interleuquinas que acompañen la señalización, que van a permitir obtener cada una de estas
poblaciones.
• Los efectores tienen moléculas de superficie y secretan citoquinas que activan a otras células:
linfocitos B, macrófagos y células dendríticas)
• Los efectores TH1, TH2, TH17, se activan como respuesta a la presencia de los patógenos y
tienen un rol en el daño en las enfermedades inmunes. Una vez diferenciados los linfocitos
efectores tienen su propio perfil de interleuquinas:
- TH1 → interferón gamma
- TH2 → IL-4, IL-5, IL13
- Th17 → IL-17, IL-22
• Las poblaciones efectoras se diferencian en, las citoquinas que producen, los factores de
transcripción que generan y los cambios epigenéticos de los loci genéticos
Efectores de linfocitos T:

Vemos las poblaciones de efectores, el tipo de interleuquinas que producen y también el folicular
(Tfh): productor de IL-21, importante en el mantenimiento de los folículos linfoides primarios y
secundarios, también producen interferón gamma o IL-4, dependiendo del tipo de activación que
se haya obtenido, y de alguna manera define el cambio de isotipo que va a tener el linfocito B con
el que colabora; esta respuesta es para proteínas, es el tipo de respuesta T dependiente.

Linfocito Th1 trabaja con macrófagos y la respuesta es para patógenos intracelulares.

Linfocito Th2 trabaja con eosinófilos y la respuesta principal es contra parásitos helmintos

Linfocito Th17 trabaja con neutrófilos y la respuesta es contra bacterias extracelulares y hongos.

Y en general, los problemas de respuesta adaptativa se asocian con enfermedades como son
procesos autoinmunes e inflamación crónica (Th1), alergia (Th2), autoinmunidad como la psoriasis
(Th17), y también los linfocitos B colaboran produciendo autoanticuerpos (Tfh)
Activación del LT CD8+
Para la activación de LT CD8 se requiere la presentación cruzada: paso de antígenos que se
encuentran dentro de lisosomas y citosol para ser presentados en moléculas HLA clase I realizado
por cualquier célula, ya que todas las células expresan HLA clase I. Recordemos que la
presentación HLA clase II solo es para LT CD4 y lo realizan solo los presentadores profesionales.
Hay interleuquinas que participan en la activación del LT CD8: IL12 e IFN tipo I, IL-15 e IL-21. Una
vez activados los LT CD8 se transforman en linfocitos T citotóxicos (CTLs)
• La activación completa del CD8+ y su diferenciación de CTLs funcionales y de memoria
puede requerir la colaboración del linfocito T CD4+
• La IL-12 y el IFN tipo I, favorecen su activación.
• La IL-15 permite su supervivencia e interviene en el mantenimiento de las poblaciones de
LT CD8 activadas.
 • La IL-21 induce la formación de CD8+ de memoria y evita su agotamiento.
• La diferenciación a CTLs permite la adquisición de mecanismos de eliminación de células
blanco de forma específica, las células elaboran proteínas que son almacenadas en gránulos
(perforinas y granzimas) que utilizan para la eliminación celular. CTLs ejerce su acción por
reconocimiento especifico de las células blanco:
- Si LT CD8 activó al citotóxico y reconoce antígenos del virus citomegalovirus, va a
reconocer o identificar aquellas células infectadas con este virus y las va a eliminar.
Los mecanismos de eliminación de las células infectadas, es decir los mecanismos de
citotoxicidad, son iguales a los que utiliza la célula NK; esto consiste en identificar el blanco
para después liberar vesículas o gránulos sobre la célula que será eliminada. Estos gránulos
contienen moléculas de perforinas (perforan membranas) y granzimas.
Entre las granzimas mas importantes está la granzima B, que activa principalmente
moléculas de caspasa ejecutoras, y entre este grupo la mas importante es la caspasa 3 que
inicia las vías de muerte celular induciendo muerte por apoptosis.
• Los CTL secretan IFNγ: interleucina que sirve para la activación de macrófagos.
Activación CD8+:

Vemos la activación de LT CD8 por parte de las células dendríticas que puede hacerse como una
colaboración directa del LT con la célula dendrítica. Esto es en el caso de que los antígenos que
están siendo presentados no generan señales suficientemente potentes como para activar a los
CTLs, entonces el CD4 amplifica la presentación antigénica, la expresión de moléculas de
coestimulación y liberar citoquinas que van a colaborar con la activación de los LT CD8.

En caso de que la presentación antigénica sea lo suficientemente adecuada, el CD4 interviene

reforzando la activación de la célula dendrítica a través de la expresión del ligando CD40. La
expresión de este ligando CD40 también amplifica la presentación antigénica y la expresión de
moléculas de coestimulación, y en este caso la célula queda habilitada para poder activar
directamente a los LT CD8.

Entonces la activación sigue el orden de lo que sucede en el CD4, van a haber dos complejos: el
complejo de presentación antigénica y el complejo de coestimulación; para ambas situaciones es
lo mismo.

ACTIVACIÓN DE LINFOCITOS B
Puede ser t dependientes o t independientes, para el independiente existen 2 modalidades, una en
2 o más receptores de tipo IgM que están sobre la membrana del linfocito B puede interactuar
directamente con los antígenos que poseen los gérmenes o bacterias, activación cruzada de
linfocitos B se ve sobre todo en la población B1 induce sobre toda la población espontanea de
inmunoglobulina M es una activación plana, temporal, no genera células de memoria, los linfocitos
B1 se caracterizan porque expresan solo en su membrana grandes cantidades de respecto tipo
IgM

los otros linfocitos son de la zona marginal que posee el complejo correceptor que tiene al receptor
de la molécula de complejo CTD que colabora con los linfocitos B

Y la otra es la activación T dependiente orientada a la respuesta de antígenos proteicos

Características: Respuesta Humoral

• La activación del LB y la generación de células productoras de anticuerpos se da en fases, y da

lugar a la formación de células plasmáticas secretoras de anticuerpos y células de memoria
• Las respuestas por anticuerpos son T-dependientes y T- independientes, dependen de la
naturaleza del antígeno y la participación de los linfocitos T
• Las respuestas por anticuerpos primarias y secundarias contra antígenos proteicos difieren
cualitativa y cuantitativamente.

Para la activación B2 es necesario que el linfocito B tome el antígeno fagocite lo procese y lo incluya
en molécula HLA2 que va a migrar en la perfierie del folículo linfoide, esto sucede en el folículo
linfoide primario, el linfocito B que ha incluido, para esto el linfocito B2 va expresar un receptor para
las interleuquinas que secretan en la zona de los linfocitos T eso le va a permitir migrar a los límites
o las partes próximas a las áreas de los linfocitos T.

Fases de la respuesta humoral

• Captura antigénica: si es b1 entrecruzamiento, si es b2 colaboración con el linfocito t, si es

una marginal seria con el complejo co receptor
o Recirculación linfocitaria, se produce entre los OLS
• Reconocimiento
• Activación: similar al linfocito t, hay activación de la fosfolipasa 6 gamma, formación de las
proteínas de activación AP1.
• Proliferación
• Diferenciación o respuesta
- Células productoras de anticuerpos
- Células de memoria

Fases de la respuesta humoral

• Las respuestas por linfocitos B pueden ser dependientes o independientes de los linfocitos
T, según la naturaleza del antígeno se pueden requerir de la participación de LT
cooperadores
• Si la respuesta es a antígenos proteicos se van a presentar respuestas primarias y
secundarias que difieren cualitativa y cuantitativamente
• Los grupos de linfocitos B responden de forma preferente a diferentes tipos de antígenos
- Linfocitos B foliculares, antígenos proteicos SON MAS VELOZ
- Linfocitos B de la zona marginal, antígenos multivalentes con la colaboración del complejo
co-receptor.
- Linfocitos B-1, antígenos B-1, antígenos multivalentes activación cruzada

Respuestas T dependiente y T independiente

T DEPENDIENTE: Primero el linfocito T en el Folículo linfoide primario va capturar el antígeno lo

va a fagocitar lo va a procesar y lo va a incluir en una molécula de HLA CLASE 2, Está célula VA
MIGRAR al margen Del folículo linfoide primario hacia la zona de los linfocitos t dónde se va a
encontrar con una célula t que reconoce el antígeno Y se va a producir el reconocimiento y la
colaboración (Generar señales que activan a Linfocito B, que provienen del complejo correceptor:
C28 B7 CD40 CD40 LIGANDO) Las señales activan a la célula que produce GM y se vuelve
productora de algún isotipo: IgG IgA IgE

T INDEPENDIENTE: Para el caso de la población B1 y las células de la zona marginal se tiene la

activación Cruzada en la cual hay unas interacciones que se van a producir con más de un receptor
de Linfocito con los antígenos que poseen los gérmenes, en particular las bacterias, Las bacterias
tienen su pared El cuál el lipopolisacárido recorrerá toda su pared, por lo cual interactúa con varios
receptores de forma simultánea, las señales cruzadas terminarán activando a la célula y
volviendola productora de anticuerpo IgM.

Para el caso de los linfocitos B de la zona marginal, Las señales de activación son reforzadas por
un complejo correceptor que va a reconocer la molécula C3D qué está acoplada el antígeno que
está siendo reconocido.

Reconocimiento Antigénico
Captura de antígenos
• Los LB maduros capturan antígens en los OLP: B2 PROUCIRA EN LOS ORGANO LINFOIDES
PERIFERICOS OLP

• Por los vasos linfáticos (menos de 70KD) O ser filtrados a través de Las células endoteliales
sinusoidales

• Liberados por los macrófagos del seno subcapsular : Hay una población de interesante de
macrófagos que se encuentran también en los sinusoides del ganglio linfático y en el seno
subcapsular que también pueden capturar antígenos y liberarlos al interior del parénquima

• Los antígenos grandes son capturados en la región medular por CDs que los transportan a
los folículos: En la región medular de los ganglios linfáticos también se observado de
población de células dendríticas que estarían abocados a la captura de antígenos y su
transporte

• Por medio del CR2 de los LB (complejos inmunes): Los polisacáridos son capturados por los
macrófagos y en la zona marginal el tejido linfoide del bazo para transferirlo a los LB La CR2
Reconocer el fragmento c3d que se ha unido al antígeno o al germen iba a fijar la señal que está
 previniendo del reconocimiento del receptor de
Linfocito B Qué es una inmunoglobulina M M de
membrana

Captura de antígenos

Se muestra el arribo del Antígenos al ganglio

linfático Se puede filtrar por las células
endoteliales sinusoidales son transportados por
los macrófagos Hola células dendríticas que
están en la parte medular

en caso de la activación B2 estas células van a

capturar los antígenos van a y las van a procesar
y las van a presentar a los linfocitos T

Señalización Receptor-Moléculas Accesorias

El receptor IgM de membrana tiene dos
moléculas Inmunoglobulina asociadas (α y
B) que inician la señalización, poseen
secuencias ITAM. La señalización de Ags T
independiente es más potente. Los
antígenos después son endocitados para ser
presentados a los LT(proteínas)
La activación de los LB de la zona marginal
es facilitada por el complejo co-receptor
CR2/CD21 al reconocer fragmentos de C3d
proveniente de la activación de las vías
alterna yd e las lectinas del complemento en
ausencia de anticuerpos. El CR2 lo expresan
los LB foliculares y los de la zona marginal
en mayor cantidad
El reconocimiento de productos de microbios
por los TLR amplifica la activación de los LB,
el LB expresa TLRS, TLR7yTLR9

El germen es obsoleto o por el complemento es la molécula que se fija el germen es la c3b Está
molécula que se ha fijado al germen va a ser degradada y se me van a liberar varios Fragmentos y
al final va a quedar un residuo Qué es el C3 de ese residuo es el que va a ser reconocido por el
CR2/CD21, Entonces llega el germen. el antígeno va a ser reconocido por la IgM monomérica de
membrana y la molécula C3D que está fijada a la bacteria va interactuar con la molécula cd21, esa
Molécula forma parte del complejo correceptor Que está constituido por dos moléculas más Qué
es el 6 y 9 y cd81 o TAPA -1.
Se van a generar dos señales que una proviene del receptor IgM Y está señal va a ser amplificada
por el complejo correceptor.

Otro modo Por la que puede activarse esta célula es a través de la señalización Cruzada Con
receptores de membrana de tipo toll, las secuencias van a ser reconocidas El receptor de Linfocito
B y el receptor tipo toll que va interactuar con los PAMP Qué son expuestos por la bacteria.
Entonces Se muestra la generación de dos señales que van a faltar la activación de Linfocito B.

Respuestas Funcionales
•Los antígenos inducen distintos eventos celulares
•Los antígenos multivalentes inducen la proliferación del LB y su diferenciación
•Los antígenos proteicos preparan al LB para la interacción subsecuente con el LT
•La activación da lugar a diferentes eventos celulares:
•Ingreso a la fase G1, incremento del RNA citoplasmático, expresión Bcl2
•Expresión de moléculas MHC, y co-estimuladores B7
•Los antígenos multivalentes pueden entrecruzar varios receptores e iniciar la respuesta aún en
ausencia de LT
Respuesta T dependiente
•La respuesta a a proteínas necesita la presentación del antígeno al LT, para que colaboren con la
activación
•Activación del LT, que va a expresar la molécula CD40L
•Las células B son activadas por los antígenos en los folículos, y migran a la zona de los linfocitos
T
•Se produce la interacción entre los LT y LB: las células B son activadas por la
interacción con CD40Leinterleuquinas
•Algunos linfocitos T se diferencian a TH durante la activación con los LB

Se muestra al Linfocito B que va a capturar al antígeno luego fagocita va a procesar y lo voy a presentar,
Los receptores para que me asignan los emigrar para la frontera con la zona T Mientras tanto los linfocitos t
se han activado dónde van a colaborar con los linfocitos T estás células van a migrar con los linfocitos b
porque expresan los receptores para quimiocinas Qué son producidos en la zona t , en la interfase
interactúan y se produce la colaboración. el Linfocito B se va activar va a tener una primera diferenciación
A células productoras de anticuerpos de corta vida Estas son las productoras de inmunoglobulina m,
Posteriormente las dos células van a migrar A formar parte de la población de linfocitos del ganglio linfático
estás van a empezar a proliferar. Los linfocitos T va a colaborar con la activación de las células b y van a ir
a constituir una población especial de los linfocitos t que se llaman los linfocitos t de la zona del manto o de
la zona oscura y la zona Clara y la zona gris se muestra los linfocitos B.
Migración de Linfocitos T y B

Para la migración de Linfocito T hacia la zona B Se disminuye CCR7 y también SE INCREMENTA

la expresion CXCR5 Para las Quimiocinas que se producen en la zona b. Y En el Linfocito B es al
revés Se incrementa la expresión CCR7, Lo que permite migrar

ColaboraciónB-T:CD40-CD40L
•Los LT activados por B7, expresan la molécula CD40L (ligando de CD40, CD154), que se une al
receptor CD40 del LB que presenta el antígeno, La interacción estimula la proliferación y
diferenciación del LB, inicialmente la diferenciación es extrafolicular, después las células migran al
interior de los centros germinales
•Además de la interacción CD40-CD40L, el LT secreta citoquinas que colaboran con respuestas de
los LB

Interacción CD40-CD40L
Los pares de interacción: se
muestran las interacciones
cd40 ligando y cd40.Esto va
acompañado de la producción
de interleuquinas y las señales
producidas por las
interleuquinas van a generar
una primera señal dónde
inician la transcripción del
isotipo que se va a generar Y
esto es complementado por las
señales que son conocidas por
las interacciones cd40 y cd40
ligando.

Cambio de Isotipo de Ig
 Para la Producción de inmunoglobulina m por parte De
las poblaciones de las células B1 y b2 basTa la
interacción Cruzada, está trabaja con complemento
para los otros isotipos aún no está definido que
interleuquina promueve la generación de los diferentes
tipos de inmunoglobulina G, para la IgE si se determina
por la interleuquina 4 Qué es la interleuquina principal y
en caso de la inmunoglobulina a se presentan TGF- beta,
APRIL, BAFF .

Respuesta T independiente
•Los carbohidratos y lípidos estimulan la producción de anticuerpos en ausencia de linfocitos T
•Los anticuerpos generalmente son de baja afinidad generalmente de tipo IgM y con un cambio de isotipo
limitado de IgG e IgA
•Los linfocitos B1 de la zona marginal(bazo)y la subpoblación B1 (peritoneo y mucosas), tienen mucha
importancia para las respuestas T independientes
•La diferenciación produce a células plasmáticas de vida corta
La respuesta puede iniciar en el bazo, la médula ósea, cavidad peritoneal y mucosas
Modulación de la Señal
Modulación positiva
•El complejo CD19,CD81yCD21 participan como co-receptores amplificando la señal disminuyendo la
cantidad de antígeno necesario para activar AL linfocito B
Modulación negativa
•Se produce por un feedback de anticuerpos los complejos inmunes formados
interactúan con el receptor de baja afinidad para lgG (CD32 FcRyllb) que se Expresa sobre la célula B
Regulación de Linfocitos B
La asociación del anticuerpo Al receptor individual hacía Que se active una molécula Que es la SHIP Qué
es lo que hace es retirar las Fosforilación es de las moléculas de señalización activadas de esta forma impide
que la activación tenga lugar
 INMUNIDAD DE MUCOSAS
Hay varios sistemas mucosos, el sistema linfoide inmune asociado a mucosas del tracto
gastrointestinal, de las glándulas mamarias, el sistema linfoide inmune asociado a bronquios.
• El sistema linfoide inmune asociado a bronquios, no es normal en humanos, si existe es
porque hay un proceso inflamatorio crónico. En el humano se llama tejido linfoide asociado
a mucosa inducida

• El sistema linfoide inmune asociado a mucosas del tracto gastrointestinal: es un sistema

complejo por la cantidad de antígenos interactúa, funciona como barrera y la primera es el
moco que es una capa gruesa que impide que los gérmenes vayan a tomar contacto con el
epitelio, el segundo es glucocalix contiene elementos que impiden que los gérmenes tengan
acceso, por ejm: inmunoglobulinas, la principal es la IgA de tipo dimerico, también hay la
IgE, también esta el complemento, defensinas y demás que participan como barrera

• El epitelio intestinal y los epitelios simples monoestratificados están polarizados, por un lado
las células intestinales tienen hacia la cara luminal receptores de la inmunidad innata (como
receptores tipo toll) y hacia la cara basal expresa moléculas que les permiten interactuar con
linfocitos para activarlas como moléculas de coestimulación. Además del epitelo están Placa
de peyer, folículos linfoides aislados y los ganglios mesentéricos

ESTRUCTURA DEL SISTEMA INMUNE DE MUCOSAS

• El sistema inmune de mucosas tiene dos componentes c laramente diferenciados

• Sitios Inductivos
o Estructuras organizadas del MALT
o Ganglios linfáticos donde drenan los vasos linfáticos mucosos
• Sitios Efectores
o Epitelio mucoso
o La lámina propia, que contiene las células estromales y el tejido conectivo
• La mucosa y las glándulas exocrinas contienen la mayor cantidad de linfocitos B del
organismo,y son los principales productores de lgA dimérica
Existes sitios inductivos donde va a haber la activación de los linfocitos T y B para el tracto
gastrointestinal, los sitios inductivos van a ser las placas de Peyer, folículos linfoides aislados y los
ganglios mesentéricos
Los sitios efectores, donde se eliminan los gérmenes patógenos, se ejecutan las respuestas de
defensa. El sitio efector no tiene una localización definida. El tracto gastrointestinal es toda la lámina
propia, donde hay todo tipo de defensa y elementos que permiten contrarrestar las infecciones
La forma principal de anticuerpos que se va a producir es la IgA, primero se va a producir luego ser
capturada por los enterocitos para llevarla a la cara luminal y liberarla a la luz del órgano mucoso
por un proceso llamado transitosis

MALT
• El contenido celular de del MALT depende de su normalidad o si se encuentra inflamado
crónicamente. Los procesos inflamatorios crónicos van a definir la celularidad que va a tener
el intestino
• En el caso de las Placas de Peyer (PPs), son compartimentos inductivos de Linfocitos B
convencionales (B-2) productores de slgA y Linfocitos T, los que después de recircular se
 asientan en la mucosa intestinal, los que terminan de diferenciarse en la lámina propia, lo
que en algunos casos se produce en el epitelio mucoso. Las Placas de Peyer se organizan
igual que los ganglios linfáticos, tienen zonas T que son áreas que están entre los folículos
linfoides, tienen zona B qué son los linfocitos B diferenciados que son productores
mayoritarios de IgA
• Los principales componentes del MALT en humanos son el GALT, NALT y BALT, en la
conjuntiva hay agregados MALT-like que se encuentran asociados a la laringe. Los
principales sistemas mucosos que hay son GALT (gastrointestinal), NALT (nasofaringe) y
BALT (bronquial) pero este no se ve en humanos. Otros sistemas mucosos es por ejemplo
el de la conjuntiva ocular, glándulas mamarias, tracto urogenital
• El MALT es similar a los ganglios linfáticos, porque posee folículos, zonas de LT
interfoliculares, y una variedad de APCs, pero carece de vasos linfáticos aferentes y cápsula.
Una diferencia entre el tejido mucoso y los ganglios simpáticos es que carece de vasos
linfáticos aferentes y capsula

TEJIDO LINFOIDE ASOCIADO DE MUCOSAS

DIFERENTES REGIONES DEL MALT Y SUS COMPONENTES
REGION COMPONENTES
GALT (Tejido Linfoide Asociado al Placas de Peyer (PP), folículos linfoides aislados,
Intestino) apéndice
NALT (Tejido Linfoide Asociado a la Los roedores carecen de amígdalas pero poseen
Nasofaringe) estructuras NALT pareadas en la parte dorsal y en el
piso de la cavidad nasal
Las amígdalas que forman parte del anillo de
Waldeyer, incluyendo las adenoides y las amígdalas
palatinas. En la mucosa nasal se encuentran folículos
linfoides aislados
BALT (Tejido Linfoide Asociado a Generalmente no detectable en pulmones normales de
Bronquios) humanos adultos

TEJIDO LINFOIDE ASOCIADO AL TGI (GALT)

• El GALT es el principal componente del MALT, incluyendo las PPs, el apéndice y los
folículos linfoides
• En humanos y en ratones las placas de Peyer se encuentran principalmente en el íleon y
con menor frecuencia en el yeyuno, pueden estar formadas por 5 hasta 200 folículos.
• Su formación se inicia en la semana 11 de gestación, los centros germinales aparecen
poco después del nacimiento, y su formación depende de la presencia de estímulos
externos. En la adolescencia pueden llegar a ser 250 y disminuir a 100 en ancianos.
• El intestino delgado del humano alberga alrededor de 30,000 folículos aislados que van
aumentando en número en las porciones distales
ELEMENTOS CELULARES DE LA MUCOSA INTESTINAL

Lamina propia Epitelio

Las células que conforman el epitelio es variada. Dentro de las células epiteliales existen 6 tipos
celulares que se originan de una célula común que es el precursor (precursor común) que se
localizan en las criptas del Lieber. Las funciones de la célula van a cambiar por el tipo de célula. Se
generan células enteroendocrinas que son productoras de hormonas, las células de goblet son
productoras de moco (enterocitos), las células de Paneth productoras de defensinas.
Las células M se ubican en el epitelio próximo del folículo linfoide se van a llamar epitelio asociado
a foliculo

EPITELIOS
• El epitelio de las mucosas puede ser escamoso poli-estratificado o simple el que puede ser
cuboidal o columnar

• Escamoso estratificado: presente en vagina, uretra, canal rectal, boca , esófago, faringe,
nasal, no participa en el transporte selectivo y en gran escala de elementos necesarios
para la vida

• El epitelio simple, cuboidal o columnar, cumplen con la función de transportar solutos,

iones, gases, agua. Este epitelio va a tener esta polaridad hacia la luz, va a tener un tipo
de expresión molecular, en el caso del intestino está asociado con el reconocimiento de
patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP´s) y en la cara basal (la que tiene
encuentro con la lámina propia) expresan otro tipo de molécula que le permite por ejemplo
activar linfocitos

• Las células de los epitelios simples estructural y funcionalmente están polarizadas, la

membrana apical especializada colinda con el medio externo y la membrana basolateral que
interactúa con la lámina propia y el medio interno
 • La composición proteica, lipídica y las características estructurales de las dos membranas es
diferente, estas diferencias son necesarias para el transporte direccional (vectorial) de solutos
y agua.
Hay un tipo especial de células que se va a generar, son las células M, se van a ubicar en las
porciones de epitelio que están próximas a los folículos linfoides y que tiene sus características
especiales, lo vamos a llamar epitelio asociado a folículo.
En la mucosa tenemos dos tipos de epitelio el poli-estratificado y el epitelio simple.
- El epitelio simple pude tener células que son columnares o cuboidales
- El poli-estratificado (se ubica en varios órganos) no participa en el transporte selectivo, esa
es una de las diferencias mas importantes que hay con el epitelio simple.
El epitelio simple, si participa tiene las funciones de transportar iones, solutos, gases, agua y este
es el epitelio que va tener esta polaridad hacia la luz, va a tener un tipo de expresión molecular que
en el caso del intestino esta asociado por ejemplo con lo que es el reconocimiento de PAMS. Tiene
receptores de reconocimiento de patrones moleculares asociados a patógenos y hacia la cara
basal, la que entra en contacto con la lamina propia expresa otro tipo de moléculas que les permite
por ejemplo activar linfocitos.
Obviamente la composición proteica molecular tanto de la cara luminal como de la cara baso lateral
va a ser diferente y esto les permite el transporte uni direccional de las moléculas, (de la luz hacia
la lamina propia o de la lamina propia hacia la luz).
• El paso de solutos y agua también se realiza a través de las uniones paracelulares que
mantienen unidas a las células adyacentes, las uniones estrechas se ubican hacia el lado
apical además se encuentran las uniones adherentes y los desmosomas.
• Las uniones estrechas son fisiológicamente dinámicas y regulan el acceso de solutos
pequeños, agua y macromoléculas en el espacio paracelular.
• Las uniones intercelulares se encuentran bajo el control de diferentes factores, del hospedero,
dietéticos y microbianos.
El ingreso de los elementos también se puede dar a través de uniones paracelulares, en caso del
tracto gastrointestinal vamos a encontrar que tienen dos tipos de interacción. Un tipo de interacción
va a ser las uniones estrechas además de los desmosomas. Ósea tenemos desmosomas y hacia
la parte mas apical vamos a tener las uniones estrechas. Las uniones estrechas puede relajarse o
pueden afirmarse, hay elementos que relajan las uniones estrechas y permiten el paso de solutos
y antígenos entre las células por ejemplo las presencia de alimentos como elementos de la dieta
como la glucosa relajan las uniones estrechas para permitir el paso de estos, la presencia de
Interleuquinas como el TNF también relaja las uniones estrechas facilitando el paso de antígenos
para que puedan ser captados por las células presentadoras para mostrárselos a los linfocitos T
para activarlos, entonces es por eso que las uniones estrechas son fisiológicamente dinámicas y
van a regular diferentes elementos que deben ganar acceso a la lamina propia.

UNIONES ESTRECHAS
Acá tenemos a los desmosomas y hacia la cara apical están las vellosidades, tenemos la unión
estrecha y una unión adeherente.
Las uniones estrechas interactúan con las moléculas que están en la parte mas externa o que
forman parte directa de la unión. Se enlazan con moléculas que forman parte del cito esqueleto de
la célula o del enterocito en este caso.
Entonces acá tenemos moléculas de
claudina, las moléculas de unión adherente,
tenemos las TAM mas abajo y las CAR que
es un receptor para los virus -coxsackie y
los adenovirus. Estas moléculas se pueden
relajar o se pueden afirmar por ejemplo: la
actividad del TNF produce la activación de
las moléculas de actina que va a contraerse
y van a terminar jalando a las moléculas
asociadas provocando que la unión se abra
para permitir el paso de diferentes
elementos que se encuentran en la parte
luminal (antígenos), que puedan ser
tomados por las células presentadoras para
mostrárselas a los linfocitos T.

FACTORES QUE RELAJAN LAS UNIONES ESTRECHAS

Los elementos de la dieta: activa la cinaza de la cadena de actina

Interleuquinas: activan a la miosina, incrementa la expresión de claudina 2 facilitando el paso de
los elementos a través de la parte paracelular y también formando poros en la membrana celular.
Los productos de diferentes microbios: Como el clostridium y Vibrio cholerae también incrementan
el paso de elementos que están en la luz intestinal, el primero por expresión de claudinas lo mismo
que en el caso de las interleuquinas proinflamatorias y en segundo lugar porque causa daño
epitelial. El Vibrio Cholerae daña el epitelio, induce muerte por apoptosis de las células epiteliales
y al exponerse la lamina propia los antígenos ganan acceso directo al intestino.

TIPOS CELULARES
• El recambio celular de las superficies mucosas es rápido, lo que puede ser beneficioso para
impedir infecciones y la aparición de neoplasias.
• La renovación del epitelio depende de la presencia de células progenitoras de larga vida.
• En el intestino las células progenitoras residen en las base de las criptas y se caracterizan
por la expresión del marcador Lgr5+ y prominina-1.
• Las células Lgr5+ tienen actividad mitótica, por lo tanto, son susceptibles a daño por
diferentes agentes como radiación y quimioterápicos que destruyen células en división.
 • El progenitor común da lugar a la formación de 6 líneas celulares diferentes que migran a lo
largo de la cripta de la vellosidad intestinal.
Hay una célula precursora que va dar lugar a la formación de 6 líneas celulares y la característica
de cada línea celular también va a depender de que tipo de relación tenga. Porque como les
comentaba existe el epitelio asociado al folículo que se relaciona con los folículos linfoides y tiene
sus características particulares. En cuanto a las células progenitoras estas tienen una expresión
especial que es Lgr5+(esta promueve la actividad mitótica y esto hace que estas células puedan
ser blanco fácil de agentes quimioterápicos y también de radiación, porque como son células que
tienen una alta actividad mitótica se van a lesionar con facilidad en la presencia de estos elementos)
y la prominina-1.

Las células precursoras se ubican en las criptas de Livercum y de aquí va a dar origen a 6 líneas
celulares. Vamos a tener de las líneas celulares: una célula progenitora que va a dar lugar a los
progenitores proliferativos, por un lado vamos a tener un progenitor proliferativo que va a originar a
los enterocitos (que son células que se dedican a capturar los nutrientes para pasarlos a la lamina
propia).
Tenemos la otra línea celular que son las células entero endocrinas, otras las células productoras
de moco(células Goblet), las células en penacho(estas son celulas sensoriales que son capaces
de detectar por ejemplo la presencia de parásitos en el intestino), tenemos las células M (que son
un tipo de células especiales que forman el 30% de la población celular del epitelio asociado a
folículo, se especializan en el transporte antigénico de macro moléculas, virus lo que sea. Lo que
hace esta célula es transportar estos elementos hacia su cara vaso lateral para que sean
capturados por células presentadoras de antígenos y están puedan mostrarlos a los linfocitos T que
siempre están próximos a ellas) y finalmente tenemos las células de Paneth(que su función principal
es la producción de defensinas).
El recambio celular en el epitelio mucoso intestinal es rápido y esta característica del recambio
celular con rapidez le permitiría mantener una estructura epitelial constante y también le permitiría
la eliminación de células tumorales que de alguna manera pudieran haberse desarrollado
rápidamente.

CELULAS EPITELIALES
Entonces las células epiteliales: los enterocitos tienen estas células, están polarizadas en cuanto
a su expresión molecular, van a tener un tipo de expresión molecular hacia la cara luminal y otro
tipo de expresión molecular en la membrana que da hacia la lamina propia. En el caso de las células
de los enterocitos, por ejemplo expresan hacia la cara luminal los receptores Tipo Toll, ya sea a la
cara vaso lateral o de la lámina propia van a a expresar moléculas que permiten activar linfocitos
T.
Las caliciformes son secretoras de moco y las Paneth son secretoras de péptidos antimicrobianos,
ambas dependen de los procesos de autofagia. Los procesos de autofagia se pueden dar porque
faltan nutrientes entonces la célula se vale de sus elementos propios para mantener su
metabolismo, porque hay acumulación de organelas intracelulares en exceso entonces esas
organelas son incluidas dentro de vacuolas autofagicas para ser eliminadas y también porque
existen proteínas que de alguna manera fueron desnaturalizadas como consecuencia de la injuria
que pudo haber tenido el retículo endocratico. No nos olvidemos que el retículo endocratico, tiene
al retículo encocratico rugoso donde la cantidad de ribosomas es muy alta y si ese retículo se
estresa puede haber errores al momento de la transcripción de proteínas. Entonces esas proteínas
desnaturalizadas también son incluidas dentro de vacuolas autofagicas para ser degradadas.
Tenemos las células entero endocrinas: productoras de hormonas, las celuas en penacho que les
decía son las sensoriales y pueden detectar gusanos, son secretoras de IL-25 que les permite
activar a la población de células linfoides innatas 2, cuando hicimos células linfoides innatas vimos
que había tres interloquinas que podían activarlas las IL25, IL33 y la Linfopoyetina timica estromal.
Las células del penacho sabemos que producen IL13 para promover la secreción de moco por las
células de Goblet, IL5 y IL4 en el humano. La respuesta de tipo helper 2 induce una respuesta de
barrera y tiene dentro de sus componentes la secresion de moco y el incremento del peristaltismo
intestinal para favorecer la expulsión de paracitos.
Finalmente tenemos las células M que están en el epitelio asociado a folículo, siempre con las
Placas de Peyer y su función principal es la de transportar antígenos hacia la lámina propia.

OTROS FACTORES DE LA BARRERA EPITELIAL

• Otras células: linfocitos intraepiteliales, macrófagos, neutrófilos células dendríticas. Dentro
del grupo de las células dendríticas hay un grupo que tienen la característica de poder emitir
prolongaciones citoplasmáticas entre las células epiteliales para que la prolongación gane
acceso a la luz, la luz captura antígenos para traerlos nuevamente, procesarlos y presentar
las epitopes a los linfocitos T. El epitelio intestinal tiene elementos de defensa, secreta una
serie de moléculas que permiten iniciar las respuestas de defensa contra gérmenes.
 • El epitelio intestinal secreta de forma constituida (o es inducido para secretar), mediadores
inflamatorios, y, después del reconocimiento de componentes como PAMPs, una variedad
de factores solubles, incluyendo aquellos con actividad péptidos antimicrobiana: lactoferrina,
lisozima, peroxidasa, catelicidina, α-defensina (células epiteliales) y β-defensinas (células de
Paneth)
• Los factores sirven para regular la composición de la microbiota comensal y la protección
contra la invasión por patógenos.
Las células del epitelio intestinal tienen moléculas que regulan la actividad de otros sistemas
como el de complemento
• El epitelio también expresa la molécula CD55 (factor acelerador de la degradación) que
protege a las células de la actividad inadecuada del complemento.

CAPTURA DE ANTÍGENOS.
• Existen cuatro vías reguladas para la captura de antígenos por el epitelio
• Células M y (células dendríticas que pueden proyectar unas especies de
pseudópodos que tengan acceso a la luz para poder capturar al antígeno y traerlo a
la lámina propia) estructuras linfoepiteliales de las PPs y FLA
• Transcitosis (que se puede dar por la captura de complejos inmunes a través del
receptor de recién nacido FcRn), asociado a la capacidad de los receptores Ig en las
células epiteliales (FcRn), que liberan los complejos a las APCs de la lámina propia,
que migran a estructuras linfoides regionales (PPs, ganglios mesentéricos, hígados,
bazo).
En el glicocalix hay anticuerpos donde hay inmunoglobulina A la principal, e
inmunoglobulina G que es la que forma complejos con los antígenos que se
encuentran en el intestino. Estos complejos serán captados por el receptor de recién
nacido FcRn y después serán transportados de la parte luminal hacia la cara
basolateral para ser liberados ahí los tomaran las células presentadoras de antígenos
APCs que van a migrar a las estructuras linfoides regionales.
• Células Dendríticas residentes adyacentes al epitelio simple, extienden pseudópodos
a través de las uniones estrechas para la captura de antígenos y microbios luminales

• A través de pasajes asociados a las células calciformes (GAPs) que conectan el

antígeno luminal con subpoblaciones específicas de macrófagos que promueven la
regulación inmune.

EPITELIO Y CÉLULAS INMUNES

El paso de los antígenos puede darse entre los enterocitos, a

través de ellos las células dendríticas pueden emitir proyecciones
para la captura de antígenos en la luz. También a través del paso
que se puede dar entre células Goblet.
TRANSPORTE ANTIGÉNICO
• Células M: pueden capturar
macromoléculas, bacterias,
parásitos. La característica de la
célula M es que el antígeno que
captura no lo degrada, lo pasa
intacto a su cara basolateral donde
se encuentran células
presentadoras de antígenos que los
capturan para presentarlos a los
linfocitos T y proceder con la
activación correspondiente.
• Proyecciones que emiten las
células dendríticas que están junto
al epitelio mucoso, captura el
antígeno y lo lleva a la lámina propia.
• El transporte mediado por complejos inmunes y que depende de la presencia del receptor
de recién nacido FcRn, se captura el complejo y después se transporta y se libera hacia el
lumen, los complejos son tomados por las células presentadoras.
• El pasaje de antígenos se va a dar por canales formados por células de Goblet.

REGULACIÓN DE LA RESPUESTA INMUNE

• Los epitelios mucosos pueden funcionar generando las primeras respuestas al
microambiente (microbiano y no microbiano), y direccionan los eventos inmunológicos
subsecuentes y/o responden a las señales de células inmunes y no inmunes.
El hecho de que expresen receptores tipo toll dan un indicio de cómo se va a organizar el
sistema inmune posteriormente.
• Los mediadores de las células epiteliales pueden direccionar la respuesta inmune a distancia
actuando sobre los macrófagos y las células dendríticas.

MEDIADORES

La célula epitelial tiene un perfil variado de

interleucinas como consecuencia de la
actividad de otras interleucinas (respuesta
inflamatoria aguda), la expresión molecular
está polarizada. En la cara luminal hay
receptores de inmunidad innata como el
TRL y en la cara basolateral o lámina propia
hay moléculas del complejo principal de
histocompatibilidad que le permiten
interactuar con los linfocitos T para activar.
También expresan moléculas de
coestimulación, hay todo lo necesario para
activar moléculas de defensa. Estas células
además son productoras de péptidos
antimicrobianos que van a regular la
actividad y los patógenos que tratan de
colonizar.
FACTORES DE SEÑALIZACIÓN

Objetivo de / alterado por Participante en / organizadora central

de
FLORA • péptidos antimicrobianos (regulan • desarrollo linfoide, a través de
el tipo de población de bacterias PRR (NOD, TLR)
que van a formar parte de la flora • Homeostasis epitelial a través de
intestinal del intestino) PRR (TLR, MyD88)
• dieta del huésped • Digestión de nutrientes y
• genotipo huésped metabolismo energético del
• interacciones microbio-microbio huésped (butirato).
varían los gérmenes de acuerdo a la
localidad, primeros años de vida, niñez,
etc. Pero en el adulto no cambia asi
cambie de residencia está conformada y
es invariable.
Células • citocinas proinflamatorias (TNF- • producción de
epiteliales alfa, IFN-y, IL-13). citoquinas/quimioquinas (IL-8, IL-
• Señales PRR (TLR, mYd88) 10, TSLP, IL-25, IL-33).
• CITOQUINAS (IL.10, IL-11, IL-22) • producción de péptidos
• factores de crecimiento (EGF, antimicrobianos
KGF) • horming y diferenciación de
• proteínas de choque térmico. células inmunes
• adquisición de antígeno (célula
M, FcRn), presentación (MHC I/II,
CD1d)
Células Intervienen en las respuestas de • Presentación de antígeno
inmunes defensa (muestreo de antígeno DC, MHC
• cito-/quimiocinas epiteliales que I/II, CD1)
regulan la migración (IL-8, MCP-1) • Homeostasis epitelial/microbiana
activación IL-10, IL-25, IL-33), a través de citoquinas, factores
CAMBIO DE CLASE iG (TSLP, de crecimiento, complemento, Ig
BAFF, APRIL).
• Productos derivados de microbios
(PAM, butirato)

EPITELIO ASOCIADO A FOLÍCULO

• Es un epitelio especial que está ubicado proximal a los folículos linfoides de la placa de
Peyer.
• El epitelio asociado a folículo (FAE) tiene un importante rol en la inmunidad de mucosas.
o El FAE contiene un tipo de célula epitelial especial la
CÉLULA MICROFOLD (célula M), cuya función principal es
la de traslocar material luminal a través de la barrera epitelial
a células dendríticas y linfocitos dentro y bajo el epitelio.
Algunas CDs y linfocitos migran a los bolsillos intraepiteliales
formado por células M
Tiene micro invaginaciones para ampliar su área de contacto
con la luz intestinal.
o El FAE y las células M se asocian a las placas de Peyer en
el intestino delgado, a los folículos linfoides aislados,
apéndice, recto, criptas de las adenoides y amígdalas, vías
aéreas y la conjuntiva ocular.
Todo lugar donde se necesite transporte antigénico.
EPITELIO ASOCIADO A FOLICULO (FAE)

Las células de panet que forman parte de la población celular del epitelio asociado a folículo no
producen defensinas. Además, las células no tienen receptores para IgA o IgG. Es una zona
desguarnecida de mecanismos de defensa, todo esto para facilitar el contacto que vaya a tener las
células M con la luz intestinal y facilitar la captura de antígenos para poder transportarlos para que
sean presentados por parte de las células presentadoras a los linfocitos T.

FUNCIONES DEL FAE

• El FAE carece de muchas de las características defensivas del epitelio intestinal, y permite el
acceso a la superficie apical de partículas, macromoléculas y microorganismos.
• Las secreciones del FAE carecen de moléculas de protección.
• El FAE contiene pocas o ninguna célula caliciforme.
No produce moco.
• Los enterocitos del FAE producen muy poca cantidad de enzimas digestivas y fosfatasa alcalina.
El epitelio no es un epitelio que genere moléculas degradativas.
• Las criptas que circulan al FAE carecen de células de Paneth productoras de defensinas y
lisozimas, tampoco secretan IgA a la luz y carecen de receptores poliméricos.
Las células de paneth no tienen defensinas ni lisozimas, no son secretoras de IgA, es decir, los
gérmenes o los antígenos no son neutralizados.

CARACTERISTICAS DEL FAE

• El FAE secreta ciertas quimiocinas que atraen células inmunes.
La CCL20 o proteína 3α inflamatoria del macrófago (MIP-3α), atrae subpoblaciones de CDs y
linfocitos que expresan CCR6.
Dentro de sus características esta la de secretar ciertas interleuquinas que permite atraer a
células inmunes. Por ejemplo, la CCL20 atrae a moléculas que expresan el receptor CCR6, el
cual es una célula que se induce en los linfocitos al momento de la activación en los ganglios
linfáticos o en las placas de Peyer por antígenos que son provenientes del epitelio mucoso
intestinal, es algo parecido a lo que sucede con la activación de linfocitos en la piel.
• La expresión genética del FAE puede ser modulada por microorganismos que contactan con el
FAE o son transportados por las células M a la mucosa.
Existe una relación entre la flora intestinal y la formación de tejido linfoide. Entonces la expresión
genética del FAE es modulada por interacciones con la flora intestinal que va colonizar el
intestino.
• El FAE expresa TLRs que al activarse contribuyen con la expresión constitutiva de quimiocinas.
CELULAS M (MICROFOLD)
• Su función principal es el transporte de macromoléculas, material extraño particulado y
microorganismos por transporte trans-epitelial de la luz intestinal a los tejidos linfoides mucosos.
Su función principal es el transporte antigénico, estas células se van a caracterizar porque hacia
la cara basolateral tienen una concavidad que les permite alojar células inmunes (dendríticas,
macrófagos, linfocitos T y B).
• Poseen una concavidad basolateral que proporciona un espacio para linfocitos T y B activados
y de memoria y células dendríticas.
• La cara basolateral esta dividida en dos subdominios: el lateral que se adhiere a las células
vecinas a través de interacciones homotipicas de E-caderina, y uno basal que se adhiere a la
lamina basal mediante interacciones heterotipicas de integrinas con proteínas de matriz.
En la cara basolateral la expresión molecular va a cambiar, tiene 2 tipos de expresión de células
de adhesión. Hacia la parte lateral (la que entra en contacto con las otras células epiteliales)
expresa E-caderina que le permite adherirse a las células epiteliales. En la basal tiene una
expresión de integrinas que le permite adherirse a las proteínas de matriz. Este tipo de
interacción los que hace es permitir que se generen señales que al final van a terminar
organizando el citoesqueleto y permitiendo la polarización de las membranas.
• Las interacciones transmiten señales intracelulares que dan como resultado una compleja
organización de citoesqueleto y la polarización de la membrana.
Una de las características que tienen los epitelios mucosos, los epitelios simples, es su
polarización, tienen un tipo de expresión molecular hacia la luz y otro diferente hacia el lado
basal.
• En su borde apical las microvellosidades están muy espaciadas o posee invaginaciones,
separados por subdominios de membrana organizada para procesos de endocitosis.
Posee invaginaciones que le dan una superficie de contacto muy grande con la luz intestinal.
• El borde apical posee glicoproteínas y glicolípidos que sirven como sitios de unión, que
promueven la adherencia de partículas al epitelio intestinal.
• Las bacterias comensales regularmente son transportadas a las PPs, y pueden vivir dentro de
los folículos sin causar enfermedad. Las células M presuntamente expresa un receptor apara
IgA que promovería la captura de microbios opsonizados, de forma que se facilitaría la
interacción con la microflora normal y algunos patógenos.
Por su naturaleza tiene moléculas que le permiten capturar antígenos para después poder
pinocitarlos, fagocitarlos, para transportarlos finalmente hacia la lámina propia.
Hay textos que dicen que no expresa receptores para IgA, otros dicen que si puede expresar un
receptor que le permitiría promover la captura de gérmenes para que estos puedan ser
presentados a los linfocitos en la lámina propia.
• La membrana basolateral expresa proteínas que atraen linfocitos al bolsillo intraepitelial, como
una forma de membrana de CXCL16, que interactúa con CXCR6 e los LT y LB, la integrina
CD137, que es reconocida por ciertas poblaciones de linfocitos B.
En su cara basolateral además la célula M expresa una quimiocina de membrana que es la
CXCL16 que interactúa con el receptor CXCR6 que van expresar los linfocitos T y B. también
expresa la integrina CD137 que la pueden expresar linfocitos B. la expresión molecular del
receptor de quimiocina y de integrina la tienen aquellas células que son activadas por antígenos
que provienen de la mucosa intestinal.
CELULAS M

La célula M es cóncava hacia la parte basolateral y en esa concavidad se incluyen las células
presentadoras y los linfocitos que posteriormente van a ser activados

INMUNIDAD ADAPTATIVA
• La principal forma de inmunidad adaptativa es la humoral, mediada por IgA dimerica secretada
a la luz.
La activación se va dar en los sitios inductivos, en el caso del tracto gastrointestinal tenemos 3:
las placas de Peyer, los folículos linfoides aislados y los ganglios mesentéricos. Al momento de
la activación de los linfocitos B, estos van a ser productores principalmente de IgA de forma
dimerica. La IgA dimerica es producida por las células plasmáticas diferenciadas, se liberan muy
próxima al epitelio mucoso y esta después es tomada por los enterocitos para liberarlos a la luz
mediante un proceso que se denomina transcitosis,
• Los linfocitos B en el intestino son productores de IgA.
• En la mucosa intestinal el grupo efector mas numeroso es el de los linfocitos TH17, también hay
linfocitos TH1 y TH2.
Dentro de la activación de linfocitos T, la subpoblación principal que se va obtener en la
diferenciación es la del TH17, pero también van a ver TH1 y TH2 masomenos igual a lo que se
observa en las formaciones de células efectoras en el caso de la inmunidad de la piel.
Hay también linfocitos reguladores que van a formar parte de las poblaciones de linfocitos de
este tejido.
• Los subgrupos de linfocitos T reguladores (Treg) son mas abundantes en el MALT que en otros
órganos linfáticos.
• Las respuestas inmunes inician en los tejidos linfáticos asociados al intestino y adyacentes al
epitelio mucoso (PPs, folículos linfoides aislados, apéndice, colon).
• Una vía importante de transporte de antígenos es a través de la célula M.
• Los ganglios linfáticos recogen los antígenos transportados por la linfa, procedentes de los
intestinos delgado y grueso, donde se activan los linfocitos efectores y reguladores que retornan
a la lámina propia.
Los antígenos que ingresan a la mucosa intestinal, es decir, a la lamina propia, pueden ser
transportados a las placas de Peyer para iniciar la activación de los linfocitos T y B, donde los T
en la zona T y los B en los folículos linfoides. Hay un grupo de antígenos que están lejos del
epitelio y si son por las células presentadoras finalmente van a ser transportados a los ganglios
mesentéricos.
 En los ganglios mesentéricos se va presentar el antígeno, ya sea en las placas de Peyer o los
ganglios mesentéricos, la presentación antigénica va acompañada de la liberación de acido
retinoico masomenos a lo que sucede con la vitamina D al momento de presentar los antígenos
a los linfocitos en la activación de respuesta inmune de piel o cutánea.
• Los linfocitos efectores que se activan en el GALT expresan receptores que los hacen migrar a
la lamina propia del intestino, los linfocitos T y B expresan la integrina α4β7 que es ligando de
la adresina MadCam-1 que la expresa las células del endotelio de la lamina propia del intestino
y el receptor CCR9 ligando de la quimiocina CCL25 que producen las células epiteliales
intestinales.
En el caso del tracto gastrointestinal, la presentación antigénica acompañada de ácido retinoico
induce la expresión en los linfocitos T y B de la integrina α4β7. Esta integrina interactúa con su
ligando que es la molécula MadCam, la MadCam que pertenece a la familia de inmunoglobulina
es una adresina, es decir, esta molécula tiene expresión restringida, entonces la expresan
solamente los endotelios de los capilares de la mucosa intestinal. Se induce también la
expresión de la molécula receptor CCR9 que es el ligando para la quimiocina CCL25, y esta se
produce en la mucosa intestinal. Entonces están las 2 condiciones: la expresión de la
molécula de adhesión y su ligando con linfocito, y la producción de la quimiocina CCL25 con el
receptor que va ser expresado por el linfocito.
Las células o los linfocitos activados salen de la placa de Peyer, del ganglio mesentérico y pasan
a recircular, pasan al bazo linfático eferente, pasan al conducto torácico, pasan a la circulación
general y cuando llegan a la mucosa intestinal se va encontrar que en el endotelio hay
quimiocina CCL25 y se expresa la molécula MadCam-1. La célula se adhiere y se extravasa,
pasa a ser parte de la población celular de la mucosa intestinal, y al extravasarse después va
migrar a la mucosa intestinal. Los linfocitos B se van a transformar en células plasmáticas
productoras de anticuerpo principalmente IgA.
• La migración de las células al colon también depende de la expresión CCR10 y la quimiocina
CCL28.
Para el caso del colon se requiere la expresión del receptor CCR10 que va interactuar con la
quimiocina que es la CCL28.
• La expresión fenotípica de los linfocitos T y B se por las interacciones con la célula dendrítica y
el acido retinoico, durante el proceso de activación del linfocito T.
• Las CD del GALT inducen la expresión de la integrina α4β7 y de CCR9.
• Los tejidos linfáticos intestinales expresan la retinaldehido deshidrogenasa (RALDH) que puede
formar acido retinoico a partir de vitamina A.
• La lamina propia contiene linfocitos efectores, CDs y macrófagos distribuido de forma difusa y
es el lugar de la fase efectora de las respuestas adaptativas.
INMUNIDAD DE MUCOSAS 2

Inmunidad adaptativa
• La expresión fenotípica de los linfocitos T y B se por las interacciones con la célula dendrítica y
el ácido retinoico, durante el proceso de activación del linfocito T.
• Las CD del GALT inducen la expresión de la integrina α4β7 y de CCR9.
• Los tejidos linfáticos intestinales expresan la retinaldehído deshidrogenasa (RALDH) que puede
formar ácido retinoico a partir de vitamina A.
• La lámina propia contiene linfocitos efectores, CDs, y macrófagos distribuidos de forma difusa y
es el lugar de la fase efectora de las respuestas adaptativas.
El caso del tejido linfoide asociado a bronquios, este tejido normalmente no se encuentra, que si se
encuentra es un tejido responde a la presencia de algún factor que es un proceso inflamatorio que
debe ser crónico y que da lugar a la presencia de este tejido que vamos a llamar tejido linfoide
inducido asociado a bronquios.
En cuanto a tracto gastrointestinal se revisaron las formas como el antígeno (Ag) o los nutrientes,
etc., que lo pueden atravesar al epitelio; epitelios generalmente muy especializados, que los
epitelios simples, los monoestratificados permiten el paso de solutos de la luz del órgano hacia el
interior del organismo y del interior del organismo hacia la luz del órgano y para cumplir esto, la
expresión de las moléculas de membrana de la cara luminal y de la cara basolateral es diferente.
Este tipo de polarización del epitelio mucoso le permite cumplir con esa función que es un transporte
de tipo vectorial (en un solo sentido, bien es hacia la luz o hacia la membrana basal).
En cuanto a intestino, se habló mucho de lo que era epitelio asociado a folículo que tiene una célula
muy importante que es la célula M (también tiene sus características particulares).
En general, el tejido linfoide asociado a órganos mucosos tiene sus sitios inductivos donde se va a
producir la activación de los Linfocitos T y B; en caso del tracto gastrointestinal tenemos a las placas
de Peyer, los folículos linfoides aislados, los ganglios mesentéricos. Los sitios efectores son todos
aquellos en que se va a llevar a cabo las respuestas de defensa. Si vemos la misma lámina propia,
no hay una ubicación anatómica específica, es toda la lámina propia y el epitelio mucoso; el epitelio
mucoso responde porque tiene una serie de elementos que le permiten establecer o iniciar
respuestas de defensa. El epitelio mucoso intestinal tiene receptores tipo Toll, produce defensinas,
produce una serie de elementos que impide que los gérmenes, bacterias o virus patógenos vayan
a instalarse.
El epitelio mucoso también transporta anticuerpos que los libera en la luz y el principal es la
Inmunoglobulina A (IgA) en su forma secretada que es la forma dimérica, esta IgA es un anticuerpo
que tiene como función neutralizar, no activa el complemento.
Los antígenos que son capturados por los epitelios mucosos, en particular del tracto
gastrointestinal, son transportados a las Placas de Peyer o a los ganglios mesentéricos para la
activación de los Linfocitos T y B, los LT van a ser activados en la zona T que es la zona que está
entre los folículos linfoides o en los ganglios mesentéricos donde se va a ubicar la célula dendrítica
que es en la zona T para la activación correspondiente.
Al igual de como sucede en la inmunidad de la piel, la activación de los linfocitos en el tracto
gastrointestinal va a tener una particularidad fundamental que es que al momento de producirse la
activación se va a hacer en presencia de ácido retinoico; entonces, esto va a inducir en LT la
expresión de receptores para quimiocinas que son producidas en el tracto gastrointestinal y también
una integrina que es la α4β7 que va a interactuar con su ligando que es expresado por la célula
endotelial de los capilares de la mucosa intestinal que es la molécula MAdCam1, entonces, la
expresión molecular para linfocitos de membrana LT y LB tiene la característica de expresar 2
moléculas: La integrina α4β7 y el receptor de quimiocina CCR9, eso le va a permitir al linfocito
adherirse al capilar de la mucosa intestinal y después extravasarse. Las quimiocinas que son
producidas en la mucosa intestinal son más abundantes cerca de los epitelios mucosos, entonces
estas células van a dirigirse hacia la lámina propia muy próximos al epitelio mucoso y los Linfocitos
B se van a transformar en células plasmáticas productoras de anticuerpo IgA, estos anticuerpos
producidos por la célula plasmática después son captados por los enterocitos o células epiteliales
mucosas para transportarlos a la luz intestinal mediante un proceso que se llama transcitosis.
Las células plasmáticas diferenciadas, que están muy próximas del epitelio mucoso, van a ser
productoras de IgA dimerica que serán tomadas por las células mucosas para ser transportadas a
la luz intestinal → proceso llamado “transcitosis”.
Además de los linfocitos, hay varias células que se encargan de ejercer la respuesta de defensa:
células dendríticas, macrófagos, mastocitos, basófilos, PMN, etc., que van a colaborar si es que se
presenta algún evento adverso.

Activación y migración:
Las células dendríticas van a captar
antígenos; pueden captar los próximos al
epitelio mucoso y presentarlos a los LT en
las placas de Peyer por ejemplo para así
activarlos y posteriormente tener la
activación de los LB o presentarlos en los
ganglios mesentéricos (si el antígeno está
lejos de la lamina propia y es captada
entonces es trasportada al ganglio).
De forma análoga lo que ocurre en la piel
con la vitamina D, en el tacto
gastrointestinal la activación de los LT y LB
se produce en presencia de ácido retinolico
(vitamina A), y esto induce la expresión de
las moléculas en las células: integrina α4β7
y el receptor de quimiocinas CCR9. Estas
células salen del ganglio linfático y de las
placas de Peyer (estructuras linfoides
donde se han activado) y pasan hacia la
circulación linfática, circulación general y
cuando lleguen a los capilares de la mucosa intestinal las células se van a adherir y se van a
extravasar, después migran hacia la zona que esta por debajo del epitelio mucoso: LB se transforma
en célula plasmática productora de IgA.
Activación de linfocitos:
Se ve que los antígenos son tomados por la
célula M: puede ser en el tejido linfoide
asociado a nasofaringe (NALT) o en las
placas de Peyer. Lo que sucede es que las
células dendríticas los capturan y pueden
activar los ganglios linfáticos mesentéricos
(en las placas de Peyer) o en los ganglios
linfáticos cervicales (en NALT). Se activan
las células, se diferencian y expresan los
receptores de molécula de membrana: α4β7
y CCR9; estas recirculan y finalmente van a
extravasarse en la mucosa intestinal o
migran a la mucosa del NALT.
En el caso de la mucosa intestinal, los
linfocitos se transforman en células
plasmáticas productoras de IgA dimerica,
que van a ser capturadas por las células
epiteliales para llevarlas a luz mucosa.
El proceso de transporte se denomina transcitosis, y en el trayecto a la IgA se le asocia una
molécula accesoria llamado “carácter secretor” o “componente secretor”: este componente tiene
como finalidad evitar que IgA sea degradada rápidamente por las proteasas que existen en la luz
de los órganos mucosos.

Inmunidad humoral:
• La principal función de la respuesta humoral en el TGI es la de neutralización, mediada sobre
todo por la IgA. (la función de la IgA es la neutralización, no activa el complemento, después
den neutralizarlo, el complejo inmune es arrastrado por los hemitórax)
• El cambio de isotipo a IgA puede producirse por mecanismos dependientes e independientes
del LT. Entonces hay dos modalidades, una población de linfocitos que produce IgA de forma
dependiente y otra independiente del linfocito T. Hay una cantidad restringida de linfocito B
que producen IgA sin necesidad de linfocitos T.
• El TGFβ es la citocina principal que es producida por las células epiteliales y las células
dendríticas además expresan la integrina alfavbeta8 necesaria para su activación. Dentro de
las interleuquinas que inducen la diferenciación y producción de IgA, está el factor beta
transformante de crecimiento - TGFB. Además, están la IL10 y la IL6.
• El 70 – 80% de la IgA secretada se encuentra en el TGI. La IgA dimérica es transportada al
lúmen por un mecanismo mediado por pIgR (receptor poli-Ig). La mayor parte de la
inmunoglobulina producida en el organismo es de tipo IgA, dos tercios de la población. Y de
la IgA la mayor parte es secretada. El 80% se secreta. Por lo tanto, este anticuerpo cumple
función importante para evitar que gérmenes ingresen. La forma segmentada tiene receptor
poli-ig.
• En el TGI, la producción de IgA es dominante, en el estómago y el intestino delgado; en el
intestino grueso la secreción de IgA2 es mayor, posiblemente por la gran colonización por
G- que estimularían la producción de ese anticuerpo, que a diferencia de IgA1 es resistente
a la mayor parte de proteasas bacterianas. Hay dos tipos de IgA, la A1 y la A2, la A2 es
anticuerpo restringido al intestino grueso. Dentro de diferencias con la IgA, es la forma como
se abre su bisagra, la A2 no se abre mucho, para que el anticuerpo se degrade rápidamente
 al ser expuesta a proteasas bacterianas. La IgA se produce abundantemente en estomago
e intestino delgado.

Cambio de isotipo
Se produce en placas de Peyer cuando antígeno
es trasladado, se activan los linfocitos T,
activación de linfocitos B, recirculan y después
estos se vuelven células productoras de
anticuerpos.
Para activación de células B, es necesario
presencia de TGFB, principal interleucina que
favorece el cambio de isotipo para producción
de IgA.

Dos IgA:
IgA1: Bisagra se abre bastante, permite interacción
con antígenos.
IgA2: Bisagra se abre menos, para evitar
degradación pronta por proteasas bacterianas.
Ambas con formas monoméricas y dimericas.
Propiedades de la IgA:
• Es el anticuerpo predominante en la mayor parte de secreciones mucosas
• En el TGI la producen los plasmocitos de la lámina propia
• En el TGI la mayor parte de IgA sérica (en suero o plasma) es monomérica (85% IgA1, 15%
IgA2), más del 90% de la IgA de las secreciones es dimérica y se encuentra asociada al
péptido J (unión) y al componente secretorio, en la dimerica la mayoría es 81% A1, y la
minoría 20-15% es A2.
• Su secreción a la luz intestinal se realiza por un proceso denominado transcitosis. En la luz
intestinal tienen la función de neutralizar microbios y toxinas.

Transcitosis:
• En el TGI, la IgA dimérica es producida por las células plasmáticas cerca al epitelio
mucoso
• Las células epiteliales en su cara basolateral expresan un receptor que se denomina poli-Ig.
El proceso de la transcitosis se hace a través de células epiteliales, las cuales tiene en cara
basolateral, la cara que da a lamina propia con una molécula receptor poli-Ig, con cinco
dominios inmunoglobulinas y el dominio mas distal es un dominio amino terminal. Este
dominio amino terminal es el que forma un enlace tipo covalente con la inmunoglobulina A
dimerica al tomar contracto. Una vez formado el complejo inmune del receptor poli-Ig que se
ha fijado a la IgA dimerica de forma covalente, el complejo es endocitado. El transporte es
vectorial.
• Receptor de Poli Ig, contiene al componente secretorio que se va a asociar a la IgA
o Está conformado por cinco dominios Ig, el N-terminal establece la unión covalente
con la IgA a través de un puente disulfuro
• La IgA capturada por el pIgR es internalizada y transportado a la membrana luminal donde
se libera (30 min). No activa complemento la IgA.

IgA: Transcitosis
El receptor poli-Ig con sus 5 dominios inmunoglobulina y
dominio amino terminal es donde se va a producir el enlace
de tipo covalente
El complejo es endocitado (flecha azul) y transportado a la
cara apical, es expuesto y el poli-Ig es degradado por
proteasas, se libera la IgA dimerica con un fragmento de
Poli-Ig (componente o carácter secretor)

Otros órganos mucosos

• Los compartimentos mucosos comparten muchas características pero también diferencias,
las que reflejan las necesidades anatómicas, funcionales y ambientales de las diversas
ubicaciones
 • Incluyen
o glándulas mamarias
o nasofaringe
o pulmón, acá no es lo normal, es el inducido
o Tracto urogenital
o ojos
o cavidad oral
Cualquier órgano que está expuesto al medio ambiente y entra en contacto constante con
gérmenes
Distribución de las Ig
La distribución de las inmunoglobulinas
en cada uno de estos órganos mucosos
va a cambiar ya la que domina
mayoritariamente es la IgA
Por ejemplo las glándulas lacrimales el
82% es IgA (73% es A1 y el 27% es A2),
esa misma distribución se observa en en
glándulas salivares, glándulas mamarias
en el intestino largo sigue dominando
pero la mayoritaria es la A2
En la mucosa nasal casi todo es A1. En el
tracto respiratorio las secreciones
dominada por IgG lo que significa que
aquí no se debe encontrar casi nada de
tejido linfoide asociado a mucosa (es
como un sistema aislado del ambiente externo). En el intestino Delgado la mayoritaria es la A1.
En el tracto genital la que domina es la IgG
Glándulas mamarias
• El calostro y la leche materna contiene niveles altos de sIgA y pequeñas cantidades de
mIgA, sIgM e IgG (es importante para la inmunidad del neonato, va con el calostro en la
leche materna, es captada por el intestino Delgado por el receptor neonatal para ser
transportado al torrente circulatorio) que proveen protección al recién nacido. La mujer
gestante secreta todo tipo de anticuerpos
• Las respuestas inmunes en las glándulas mamarias se pueden inducir por inmunización
oral. Cuando hay inmunización oral a las madres, se ve los anticuerpos que están dirigidos
contra los gérmenes con los cuales se les inmunizo también se presenta en las
secreciones de las madres y así se da cierta inmunidad al recién nacido
• el espectro de anticuerpos IgA en la leche materna refleja la exposición a antígenos tanto
orales como intestinales los que provee una inmunización pasiva adecuada en los infantes
lactantes más aún se ha observado que los anticuerpos maternos influyen en el desarrollo
de la flora comensal de los infantes

Tracto respiratorio
• En la secreción nasal la IgA constituye el 70% de los anticuerpos siendo la IgA1, él isótopo
dominante. Aproximadamente 20% corresponde a IgG
• en contraste en el fluido bronco alveolar el anticuerpo dominante es la IgG
 • en el tracto respiratorio contienen numerosas estructuras linfoides organizadas que sirven
como sitios inductivos, la inmunización intranasal produce respuestas específicas en el
compartimiento sistémico. Al hacer inmunización intranasal hay una respuesta de tipo
sistémico por eso sería posible inmunizar poniendo gotas del antígeno en la cavidad nasal
(reemplazaría la inmunización con inyecciones). No todas las personas tienen la misma
respuesta en la mucosa nasal, en ese caso seria la inmunización intramuscular
• los tejidos linfoides del anillo de Waldeyer participan de respuestas inmunes locales y
distantes en muchas especies además de los humanos
• en animales de experimentación, el NALT y BALT sirve como sitios inductivos

Tracto respiratorio
En el humano no se presenta si hay es por procesos inflamatorios crónicos.
• BALT inducible (iBALT)
o Se ha descrito un BALT inducible (iBALT) posterior a infecciones y/o inflamación
considerando tejido ectópico
o Los BALT se encuentran involucrados en desórdenes inflamatorios alérgicos por el
perfil de memoria TH2, visto generalmente se ve px que tiene un nivel de respuesta
TH2, por ejemplo asma bronquial
• El BALT y el NALT son considerados sitios inductivos porque contienen células M que
captan antígenos, CDs, subpoblaciones THs, células productoras de IgA y CTLs, para la
inducción de respuestas humorales específicas y/o inmunidad celular. En el caso del
BALT y el NALT es muy parecido lo que se observa en el tracto Gastrointestinal también
hay células M, hay células dentríticas que cumplen la misma función, se encuentran las
mismas subploblaciones que en el tracto gastrointestinal
• se ha descrito la expresión temprana de la molécula VCAM-1, selectina-E y selectina-P
en el endotelio vascular lo que facilita la migración particularmente de células CD4+ y
CD8+
• el antígeno de expresión muy tardía 4 (VLA-4) sería una molécula de adhesión muy
importante involucrada en la migración de linfocitos en el pulmón, la expresión muy tardía 4
esta involucrada en la migración de linfocitos en el pulmón

Tracto genitourinario.
• El isótopo de anticuerpo dominante en hombres y mujeres es la IgG
• En la mujer la fuente más importante de secreciones cérvico vaginales es el útero, la
IgG Se deriva de numerosas células locales productoras de anticuerpos.
• La IgA Del tracto genital formada por sIgA (no solo proviene de la inmunización del tracto
genitourinario sino que es IgA que también proviene de respuestas sistémicas) , pIgA sin
componente secretor y mIgA también se origina respuestas locales y sistémicas.
• Una diferencia importante con otros tejidos mucosos es la ausencia de células M y sitios
inductivos por lo que la cantidad considerable de IgG proviene de la circulación; un
FCyRn Que se expresa en las células epiteliales de la mucosa genital femenina, está
involucrada en el transporte de IgG
Sistema ocular.
• La cantidad de IgA en la secreción Lacrimal es relativamente alta. Siendo la forma
predominante la monomérica mayoritariamente de la subclase A1 (53%-81%)
• La administración de antígeno, la mucosa ocular induce respuestas IgA específicas en las
cavidades oculares y nasales, así como respuestas sistémicas por anticuerpos IgG
• Los tejidos linfoides asociados a los conductos lacrimales (TALT) en el saco
conjuntival se encuentran conectados a través del conducto lacrimal con la cavidad
nasal. Inoculando antígenos en la conjuntiva Ocular es posible inducir respuestas a través
de la nasofaringe
• Los antígenos son captados por células M en el FAE asociado que se encuentran en el
TALT y NALT
Cavidad oral.
• La saliva consiste en fluidos derivados de glándulas salivales y fluído crevicular
(secreciones que se producen a nivel de las encías y del contacto con los dientes)
• La SIgA es el anticuerpo dominante 60% corresponde a IgA1
• La aplicación local de antígenos estimula respuestas inmunes específicas leves. Por otro
lado, la ingestión de antígenos, la inmunización intranasal y aún, la inmunización rectal
induce respuesta IgA específica asociada. La inmunización oral no es muy adecuada para
inducir respuesta.
• La colocación de vacunas orales puede estimular por lo menos 3 sitios de inducción,
incluyendo adenoides, amígdalas y GALT. Se puede inducir respuestas fuera de la cavidad
oral, a nivel de la mucosa nasofaríngea y también del tracto gastrointestinal.
 INMUNIDAD DE BACTERIAS
Las bacterias por ser gérmenes extracelulares, la actividad de respuesta inmune principal será la
respuesta humoral, aquellas fusiones derivadas de la actividad de los anticuerpos, neutralización,
opsonización, actividad citotóxica mediada por anticuerpos y la activación de la via clásica de
complemento que tiene que ver con la eliminación de este tipo de gérmenes
Con respecto a las bacterias intracelulares, la respuesta inmune que tiene mayor relevancia es la
que es mediada por la población efectora helper 1 y la activación o amplificación de fagocitosis
particularmente de los macrofagos
Con respecto a la respuesta contra parásitos, en el caso de los helmintos, la activación mediada
por helper 2 y la generación de infiltrados ricos en eosinófilos son importantes para eliminarlos
Con respecto a los parásitos intracelulares como la leishmania, también los procesos fagocíticos
tienen relevancia, en el caso de leishmania la población efectora helper 1 y la actividad de
macrofagos

Generalidades
• La defensa contra microbios es mediada por los mecanismos efectores de la inmunidad
innata y adaptativa
• El sistema inmune tiene una respuesta especializada contra los diferentes tipos de microbios
• La supervivencia y patogenicidad de los microbios en el hospedero, depende de la capacidad
del microbio para resistir y evadir los mecanismos inmunes
• Muchos microbios establecen infecciones latentes o persistentes en las que la respuesta
inmune controla al microbio pero no lo elimina
• En muchas infecciones el daño tisular y la enfermedad pueden ser causados por la respuesta
del hospedero
La inmunidad innata mediante la instalación de los procesos de defensa o de la instalación de los
procesos de respuesta inflamatoria y la activación de la células presentadoras de antígeno
especializadas como las células dendríticas de las subpoblaciones efectoras de linfocitos TCD4
que permitan completar la eliminación de los gérmenes mediante la amplificación de las respuestas
de defensa
Hay 2 factores que intervienen en la persistencia de la infección, uno es la capacidad que tendrá el
germen para poder evadir la respuesta inmune y la otra es la capacidad del hospedero para poder
defenderse, eso permite definir si la infección se va a formar latente o persistente. En el caso de
TBC la micobacteria puede ser eliminada, en el caso de que la eliminación no pueda ser completa
puede persistir en su forma latente o en el caso de que fracase la capacidad del sistema inmune
para poder mantener latente a la bacteria, esta va a persistir en una infección persistente
En el caso de virus (como el herpes) la respuesta inmune es capaz de controlar el germen y
generalmente no logra depurarlo completamente y el germen forma parte de la población de
gérmenes que ocupan nuestro organismo
Hay casos cuando la respuesta inmune causa daños, en su afán de eliminar al germen, daña tejidos
sanos, en el caso de la reacciones de hipersensibilidad por micobacteria tuberculosa, donde se
forma de un infiltrado profuso de macrofagos que al liberar sus componente toxico terminan
destruyendo tejido sano. En los casos del virus de hepatitis B no es citopático, es decir no lesiona
directamente al hepatocito, el daño que se produce en el hígado será mediado por la respuesta
inmune
BACTERIAS EXTRACELULARES
Piel y mucosas
• La piel y mucosas son los primeros sistemas de protección contra los gérmenes.
• El daño producido por traumas, co-infecciones, medicamentos, humo de cigarro, alergias,
sequedad, cateterización, intubación predispone al ingreso de gérmenes y la instalación de
infecciones.
• La piel tiene un pH de 5 a 6, ácidos grasos inhibidores de crecimiento y antimicrobianos
• En las mucosas, la lisozima, el movimiento ciliar. La fosfolipasa A 2 de las lágrimas. El pH
ácido del estómago, la flora intestinal, el peristaltismo, etc. Forman parte del sistema de
defensa inespecífico
El sistema de barreras es el principal para impedir el paso de los gérmenes hacia el interior del
organismo

INMUNIDAD INNATA
• Activación del complemento
- La activación del complemento se produce por la presencia de antígenos bacterianos
• Péptidoglicanos VÍA ALTERNA
• Lipopolisacáridos VÍA ALTERNA
• Manosa VÍA DE LAS LECTINAS
• Activación de los fagocitos e inflamación
- El reconocimiento se hace por medio de receptores, incluido para complemento y
anticuerpos
• Algunos promueven la fagocitosis (manosa, scavenger, TLRs)
• Otros promueven la fagocitosis y activan a los fagocitos (Fc y complemento)

- Las células activadas producen citoquinas para la respuesta inflamatoria

Existen dos vías por las que nos podemos proteger de bacterias extracelulares, una es la via
alterna, esta via alterna se va a activar ante la presencia de peptidoglicanos de los gram positivos
y lipopolisacáridos de los gram negativos, esta via se activa por la molécula C3 hidratado es capaz
de unirse a la superficie de los gérmenes para dar lugar a la formación de la convertasa C3, que
esta compuesta de C3 hidratado o activo o de la via del ralentí, que se une a la porcion B del factor
B y luego sigue la cascada de activación
La otra via que se va a activar es la via de la manosa a través de la proteína fijadora de manosa,
tiene asociadas 2 serin proteasas (+1 y +2), estas activan directamente a C4 y C2 para formar la
convertasa C3 de esta ruta y después continuar con la cascada de activación
El complementos es importante para reclutar y activar fagocitos (especialmente polimorfonucleares)
atraves de sus zonas filotoxinas C3A y C5A y los fagocitos también se van a activar porque tienen
receptores en sus membranas y citosol que les permiten reconocer el PAMP, en la membrana los
receptores principales son los tipo toll, hay otros receptores para manosa, scavenger que permiten
interactuar con los gérmenes para activarse e iniciar las respuestas que producirán procesos de
inflamación aguda, estas células tienen receptores para cadenas pesadas de inmunoglobulinas (en
particular IgG) y moléculas de complemento (la principal es C3) y estas células tienen receptores
para los fragmentos de C3, C3B y algunas moléculas que son producto de su degradación como
es el C3B inactivado
Para que la respuesta inflamatoria aguda se instale, el macrófago activado va a iniciar la
transcripción de genes asociados con este tipo de respuesta y tiene que ver con la respuesta de
interleucina de la respuesta inflamatoria aguda y moleculas quimiotacticas

INMUNIDAD ADAPTATIVA
 La inmunidad humoral es la protección principal contra las bacterias extracelulares
o Bloquea la infección
o Elimina a los microbios
o Bloquea las toxinas
 Los antígenos proteicos de las bacterias activan a los linfocitos TCD4+, que producen
citoquinas para inducir inflamación local, amplificar la actividad de macrófagos y neutrófilos
y la producción de anticuerpos.
La inmunidad humoral, el rol principal de los anticuerpos es de neutralizar a los gérmenes cuando
se encuentran fuera de la célula, la neutralización facilita los procesos de fagocitosis y también
activara la via clásica del complemento. La finalidad de la neutralización es bloquear la infección,
elimina microbios y si el germen produce toxinas las bloquea, para que posteriormente los
complejos inmunes puedan ser removidos por el sistema fagocítico mononuclear principalmente a
nivel de vaso y de hígado
La presentación antigénica va a estar mediada por las células dendríticas y se va a activar la
población efectora de linfocito T CD4, esta colabora amplificando la actividad fagocítica mediante
la generación de infiltrados ricos en esta población celular, y tienen mucho que ver los
polimorfonucleares y se va a potenciar la producción de anticuerpos. Si son gérmenes que están
en el tracto gastrointestinal será IgA, si son germens que están a otros niveles será IgG (de estas
las que tienen mayor facilidad de activar complemento y facilitar los procesos de fagocitosis IgG1
e IgG3.
Una vez que van a expresar receptores de alta afinidad para la cadena pesada de estos anticuerpos
que son los FCgamma R1 o moléculas CD64

RESPUESTA ADAPTATIVA
En la respuesta adaptativa, la respuesta
principal va a estar mediada por los
anticuerpos que son producidos por las
células plasmáticas y tienen su función
principal de neutralización, opsonización y
fagocitosis mediada por receptores.
Los macrófagos activados van a expresar
receptores de alta afinidad para la cadena
pesada del inmunoglobulina G. También los
macrófagos tienen receptores para la
molécula C3B de complemento y algunos
fragmentos que son producto de su
degradación.
La activación del complemento, da lugar a la formación de las anáferotoxinas C5A Y C3A. La C5A
es la principal y esta promueve de manera muy eficiente la quimiotaxis y la activación de polimorfo
nucleares y es un potente inductor de infiltrados por este tipo de células. Y finalmente el
complemento. si se activa la vía de membrana, entonces vamos a tener parálisis osmótica del
microbio.
Una vez que se activa la célula efectora,
vamos a tener la necesidad de contar con
una actividad fagocítica poderosa.
Entonces en esta actividad fagocita van a
intervenir dos tipos de células,
principalmente los polimorfo nucleares y
macrófagos, que van a ser activados en
su momento.
Ósea, las células estas van a ser
actividades en su momento, y aquí
tenemos a la IL-17, producto de la
actividad de las poblaciones efectoras TH17 y las interleuquinas que son producto de la respuesta
inflamatoria aguda.También va a haber actividad de macrófagos y quién se va a encargar de activar
al macrófagos, sabemos que es la subpoblación efectora Helper 1 y lo hace de dos formas a través
de la secreción interferón gamma y a través de la colaboración CD40 ligando de CD 40.
Por otro lado, tenemos la respuesta de anticuerpos. Les decía que depende de la ubicación del
proceso infeccioso para que se genere el isotipo del anticuerpo y le puse como ejemplo dos: si es
en el tracto gastrointestinal o bueno en alguna mucosa. Vamos a tener respuesta por
inmunoglobulina A la forma dimerica.
Y en el caso de infecciones en otros sitios del organismo, preferentemente IGG y de las ¿IGG
cuáles? Les dije la IGG 1 y la IGG3. No nos olvidemos que la IGG4 es una molécula de regulación
de la respuesta mediada por inmunoglobulina E.
PEPTIDOS ANTIMICROBIANOS (AMPs)
Son moléculas anfipáticas y catiónicas. Se clasifican en:
 Derivados mieloides
 Derivados no mieloides
Defensinas
 Defensinas α y β, se encuentran en los gránulos de los PMNs
 Defenisnas β, celulas epiteliales, mucosas, piel.
Catelecidinas

 El humano produce la catelecidina LL-37, que la sintetiza los PMNs y celulas epiteliales
Los AMPs ejercen su acción sobre la membrana, interna bacteriana, despolarizandola, de forma
parecida a los antibióticos. Pueden neutralizar ecdotoxinas, actuar como quimiocinas, e inducir su
sintesis.
Las células inmunes producen péptidos antimicrobianos. Para el caso de los Polimorfo Nucleares
produce defensinas alfa y Beta. Y también hemos visto que las células epiteliales son productoras
de defensina beta. En caso de la célula de panel, producen defensinas beta.
La defensiva alfa y beta en el caso de los polimorfonucleares se van a encontrar en sus gránulos,
otro grupo de estas moléculas defensivas que se producen tenemos a las Catelecidinas, en el
humano se produce la LL 37. Y también la producen los polimorfos nucleares y las células
epiteliales.
¿Cómo actúan estas moléculas de defensa? Lo que hacen es despolarizar la membrana interna
bacteriana de una forma muy parecida a como la realizan algunos antibióticos. Y también pueden
neutralizar endotoxinas y actuar como moléculas quimiotácticas e inducir la síntesis de químiocinas.
Ósea, los péptidos antimicrobianos, además de eliminar gérmenes, tienen otras funciones que
tienen que tienen que ver con el reforzamiento de la respuesta inmune contra las bacterias que nos
quieren infectar o nos infectan.

INFECCIONES Y BACTERIAS

Acá
hay algunos defectos, de algunos componentes de la respuesta inmune que se asocian con la
profesión a infecciones por determinados grupos de bacterias. Si hay defectos en piel y barreras
mucosas entonces hay exposición a infecciones por gram positivos particularmente
estafilococo y Gram negativos para el caso de mucosas. Los efectos de los fagocitos, cuando
hicimos activación de TH17 y síndrome de Di george, que si no hay diferenciación de TH17, el
paciente va a ser infectado por bacterias extracelulares y hongos.
Entonces los defectos de fagocitos, sean defectos de diferenciación, sea en defectos que tienen
que ver con su extravasación o su capacidad para poder eliminar a los gérmenes en la pacola
fagocítica se asocian con ese tipo de infecciones.
¿Si los defectos son por anticuerpos?, entonces tenemos el Haemophilus influenzae y neumococo,
estos son gérmenes encapsulados. Entonces la actividad de complemento y de los anticuerpos es
importante para poderlos eliminar.
El N. meningitidez y la N gonorrhoeae en los defectos de complemento. Vamos a revisar un poco
más adelante en el curso. Este se asocia con este tipo de infecciones. Y las deficiencias en
inmunidad negada por células. O sea, en este cuadro se refiere a las deficiencias por activación de
macrófagos. No, vamos a tener, propensión a infecciones por Micobacterias o por salmonela. Ya,
mientras más grave es el defecto, obviamente la micobacteria que va a afectar al individuo, va a
ser de menor virulencia.

RESPUESTA INMUNE Y DAÑO

El daño que puede ocasionar la respuesta inmune del hospedero como consecuencia de la
infección por bacterias son la inflamación y sepsis.
 Síndrome de coagulación intravascular diseminada
 Hipoglicemia
 Choque cardiovascular
La fase inicial es causada por citoquinas (TNF, IL-1, IL-6, IFN-ɣ, IL-12), como respuesta a la
presencia de LPS y peptidoglicanos.
En algunos casos toxinas bacterinas (superantigenos) pueden activar la respuesta de los linfocitos
T al unirse a determinadas familias de la región Vβ del TCR
Hay situaciones en las cuales la respuesta inmune es inadecuada. Tenemos situaciones en las
cuales la respuesta inflamatoria puede darse de forma sistémica y esta traducción sistémica de la
respuesta inflamatoria puede darse bueno, pongamos las dos formas, uno es que sea un proceso
inflamatorio que da manifestaciones como fiebre, neutrofilia, incremento de las proteínas de
fase aguda. A eso lo vamos a llamar síndrome de respuesta inflamatoria sistémica.
Cuando la respuesta inflamatoria se hace más grave, De manera que el foco infeccioso ya no es
en un lugar delimitado, sino que el foco infeccioso se disemina en todo el organismo, en todo el
cuerpo vamos a tener miles de focos infecciosos activos. Eso va a terminar generando desórdenes
en sistemas importantes, como el sistema de coagulación se van a activar el sistema de
coagulación de forma sistémica y se van a comenzar a producir micro trombos a todo nivel.
La trombosis generalizada va a llevar a que el paciente haga falla multisistémica, porque hay
trombosis, hay isquemia y falla multiorgánica, se van afectar no uno sino son varios órganos. Los
más lesionados van a ser riñones, intestino, el hígado se va a dañar y si el daño es muy extenso
puede perder su capacidad para mantener los niveles de glucosa que sean adecuados para la vida,
la HIPOGLICEMIA puede poner en riesgo la vida del paciente.
Otro evento que se ve en los procesos sépticos, es el choque cardio vascular, se debe básicamente
al TNF sobre la célula cardiaca induciéndola a la producción de cantidades importantes de óxido
nítrico. El óxido nítrico va a relajar la musculatura cardio vascular que puede llevar al paciente a
un paro cardiaco, además los niveles elevados de óxido nítrico pueden relajar la musculatura lisa
de los capilares y eso también puede llevar a un choque distributivo.
En el choque séptico van a haber niveles importantes de interleucinas cuya producción principal
está a cargo de células de la inmunidad innata, vale decir macrófagos. Tenemos TBF, IL-1, IL-6.
Va haber una fuerte respuesta helper 1 que va a colaborar con la presencia de IFN-ɣ en niveles
importantes y además va haber IL-12.
Los antígenos que son los que le producen este efecto con mayor fuerza, son los lipopolisacáridos
de los Gram negativos y los peptidoglicanos del Gram positivos, hay otra situación en la cual el
choque séptico puede ser producido por los llamados por los superantígenos.
El superantígenos es una molécula que tiene la capacidad de activar directamente al linfocito T y
lo hace asociándose a la molécula HLA pero no por la parte de la hendidura si no por la parte
externa y el receptor del linfocito T aprovecha una secuencia que queda libre y que se ubica en la
región variable de la cadena beta del receptor del linfocito T, la cadena variable beta y el receptor
del linfocito T tiene 4 regiones determinantes de complementariedad, que son las que se van a unir
a los péptidos. De ahí ya se usan 3 y una queda afuera, a esa es la que se acopla al súper
antígeno, una vez que suceda esto el linfocito T se activa pero lo hace de una manera
desordenada, da lugar a que se genere lo que se conoce como tormenta de citoquinas.
Es como decir si para eliminar una infección aguda se necesita 10 moléculas de TNF, la activación
por súper antígenos hace que se genere un millón, entonces 1 millón de moléculas ya es toxico, y
esto lleva a que los súper antígenos puedan también generar el estado de sepsis y choque séptico.

RLT Y SUPERANTÍGENOS
 Tenemos a la molécula HLA con sus dos cadenas A y B, de clase
2 con un antígeno en la hendidura y lo está presentando para que
sea reconocido por el receptor de Linfocito T, el cual tiene dos
canela (alfa y beta), cada cadena tiene su dominio variable (variable
alfa y variable beta).
 La variable alfa de la cadena alfa del receptor del linfocito T tiene 3
CDRs. La variable Beta tiene 4 (tres que interactúan con el antígeno
que está siendo presentado y una que queda sobrante. El super-
antígeno se aprovecha de eso y se acopla por fuera de la cadena
 de la molécula HLA y de esta manera va a interactuar con el CDR4 del dominio variable beta
de la cadena Beta del receptor de linfocito T.
 Esto desencadena una super-activación del linfocito T que al final da lugar a la liberación
exorbitante de interleucina que lleva al paciente a un estado tóxico.

MECANISMO DE EVASIÓN
Mecanismo inmune Mecanismo bacteriano
Anticuerpos Alteración de la expresión de moléculas de superficie
Secreción de proteasa anti Ig
Cuando un germen es atacado tantas veces por el sistema inmune, puede
variar su expresión antigénica, evadiendo a los anticuerpos.
Fagocitosis Bloqueo de la unión de los receptores del fagocito a la cápsula
bacteriana
Ocultamiento transitorio en no-fagocitos
Evadiendo el reconocimiento inmune
Introducción de proteínas bacterianas que bloquea la función
del fagocito.
Complemento Impide la unión C3b, por falta de proteínas adecuadas, bloqueo
estérico por proteínas de superficie, degradación de C3b
(molécula central de las 3 vías)
Inactivación de varios pasos de la cascada
Captura de proteínas RCA del hospedero
Inducción de la producción de Isotipos de Igs con poca actividad
de complemento
Como en el caso de inducir IgA o Igg2

RESISTENCIA A PMNs
Un factor de virulencia es la cápsula que impide la
Cápsula de fagocitosis por parte de los fagocitos.
carbohidratos

Estructuras Los pilos son estructuras antifagociticas junto con la

antifagocíti cápsula. Estos pueden secretar leucocidinas y peptidasa
cas
Productos
bacterianos
C5A (molécula central en la generación infiltrados
leucocidina Pilos
secretados
que lisan los
peptidasa inflamatorios y la activación de células inmunes)
C5a
fagocitos o
impiden la
quimiotaxis

BACTERIAS INTRACELULARES
INMUNIDAD INNATA
 La inmunidad innata contra las bacterias intracelulares está a cargo de los fagocitos y las
células Natural Killer
o Las bacterias intracelulares son resistentes a la degradación dentro de los fagocitos
o Sin embargo sus productos son reconocidos por los receptores de la respuesta innata
para la producción de IL-22 e IL-15, que activan a la NK
o La NK activada secreta IFNγ, que a su vez activa a los fagocitos.
o Se inicia circuito de amplificación positiva
Tiene que ver respuesta de TH1 y la activación de macrófagos. En la inmunidad innata, las Células
Natural Killer van a empezar después del reconocimiento mediado por receptores de
reconocimiento innato, los macrófagos y entre otras interleuquinas van a producir IL-12.

 Para la inmunidad innata, una vez que Control de infección

entra el germen, tenemos que el

Número viable de bacterias

macrófago se va activar. Hay

(valores relativos)
reconocimiento mediado por receptores de
inmunidad innata por las secuencias Erradicación
moleculares de patógeno. Se van a activar de infección

y se vuelven unas células productoras de Inmunidad adaptativa

Inmunidad innata
interleuquina pro-inflamatorias, entre ellas
la IL-12 que va a activar a las NK haciendo Días después de infección
que se vuelva productora de interferón
gamma.
 Necesita de linfocito T Helper 1. El Helper1 activado va a migrar a sitios de proceso
inflamatorio y van a interactuar con los macrófagos, produciendo la colaboración entre el
TH1 y el macrófago. Colaboración mediada por la producción de interferón gamma y las
interacciones CD40 y CD40L.
 El macrófago se activa en su forma clásica:
o Incrementa la producción de mediadores proinflamatorios
o Amplificación de su capacidad degradativa dentro de los fagolisosomas (amplificación
de vía exterior respiratorio y la amplificación de la actividad de la sintasa del óxido
nítrico)
o Amplificación de su capacidad de presentación antigénica.
 Esta activación del macrófago permite erradicar gérmenes y depurar la infección.
RESPUESTA ADAPTATIVA
 La respuesta de protección principal contra las bacterias intracelulares está a cargo del LT
 Son dos mecanismos principales
o El TH1 recluta fagocitos para activarlos mediante la interacción CD40-CD40L e IFNγ
o TH1 lleva la batuta a través de la colaboración con macrófagos.
o Activación de Helper 1.
o Por activación de CD8+ para la generación de CTLs
 Los CD4+ se diferencian a TH1 por la influencia de la IL-12 secretada por al CDs y los
macrófagos.
COOPERACIÓN CD4+ Y CD8+
 Uno colabora con macrófagos para que eliminen.
 El CD4 colabora con macrófago potenciando su
actividad para que este pueda eliminar a las
bacterias que ha fagocitado. Bacteria
fagocitada en
 El CD8 va a colaborar con la eliminación de vesícula y
Bacteria
viable en
citoplasma
bacterias mediante la eliminación de aquellas citoplasma

células en las cuales los gérmenes han evadido

los fagolisosomas. Eliminación de
Eliminación de bacterias
bacteria
en fagolisosoma
infectada

RESPUESTA ADAPTATIVA
 La activación de los macrófagos que se produce como respuesta a la presencia de microbios
intracelulares puede dañar tejido
El germen no logra ser eliminada correctamente, por lo que hay presencia de infiltrados
celulares profusos, destruyendo tejidos sanos.
o Reacción de hipersensibilidad retardada (HS IV)
 Si es persistente la reacción puede dar lugar a la formación de granulomas
(tuberculosis)
Si el sujeto no logra eliminar la tuberculina, a partir del día 21 se empiezan a formar
granulomas.
o Las diferencias individuales en los patrones de respuesta de los linfocitos T
determinan el progreso de la infección y su curso clínico (ej. Lepra)

LT Y CURSO DE LA INFECCION

Inhibe la Activación de
activación de los macrófagos:
macrófagos inmunidad mediada
por células

Lo que debe ser es: el TH1 se active, que produzca las interleuquinas que necesita (IFNꝩ , TNF),
que interactúe con los macrófagos para activarlo y tener una buena inmunidad celular y eliminación
de las bacterias.
Si hay activación de TH2, la vía de TH1 se bloquea. Las IL-10, IL-4 e IL-13, van a bloquear la
actividad Th1 y no habrá activación de macrófagos, y eso le va facilitar la vida a la mycobacterium
leprae.
INFECCION RESPUESTA RESULTADO
 La mayoría de las cepas de
Recuperación
Lesihmania major ratones: TH1
Ratones BALB/c: TH2 Infección diseminada
Algunos pacientes: TH1 Lepra tuberculoide
Mycobacterium leprae Algunos pacientes: TH1 Lepra lepromatosa (recuente
defectuoso o TH2 dominantes bacteriano elevado)
El modelo es con leishmania major, para este caso los ratones que tienen buena respuesta a helper-
1 (Th1) hay recuperación. En cambio, los que tienen respuesta a helper-2 (Th2) hacen infecciones
diseminadas por leishmania.
En el caso de la mycobacterium leprae, en el humano si es Th1 hacen la lepra tuberculoide. Si es
Th2 o hay defectos en Th1, se va tener la lepra lepromatosa que tiene cuentas bacterianas altas
en la biopsia de los tejidos.

MECANISMOS DE EVASION
MECANISMO BACTERIAS
Inhibición de la formación del fagolisosoma. Mycobacterium tuberculosis
Legionella pneumophila
Inactivación de los productos reactivos del Mycobacterium leprae (glicolípido fenólico)
oxígeno.
Disrupción de la membrana del fagosoma y Listeria monocytogenes (proteína hemolisina)
escape al citoplasma.

La inhibición de la formación del fagolisosoma, se tiene como ejemplos la bacteria

Mycobacterium tuberculosis y Legionella pneumophila.
Para la inactivación de los productos reactivos del oxigeno (vía de estallido respiratorio),
tenemos a la Mycobacterium leprae y el antígeno encargado es el glicolípido fenólico.
En la disrupción de la membrana del fagosoma y escape al citoplasma (se escapan del
fagolisosoma), tenemos la Listeria monocytogenes y la proteína responsable es la hemolisina.

SEPSIS
 Es un esta hiperinflamatorio que se caracteriza por una respuesta innata potente por el tipo de
interleuquinas involucradas (TNF, IL-6, IL-1).
 Respuesta hiperinflamatoria.
 Los efectos lesivos de la respuesta inmune en la infección por bacterias es la inflamación no
controlada y el choque séptico.
- El choque séptico se caracteriza por colapso circulatorio y CID (síndrome de coagulación
intravascular diseminada).
- Primera fase: citocinas del macrófago activado por la pared bacteriana (LPS y
peptidoglucanos).
- Principales: TNF, IL-6, IL-1.
- Otras: IFNꝩ e IL-12
La respuesta del TNF, IL-6, IL-1, para nosotros esto es junto con la IL-12, y estos será a
activación de macrófagos. Como el macrófago es una célula de la inmunidad innata,
entonces decimos que hay una fuerte activación innata.
 Las toxinas bacterianas (superantigenos) estimulan a los linfocitos T al unirse al receptor en el
dominio Vβ.

IMUNOSUPRESION INDUCIDA POR SEPSIS

 La sepsis tiene dos momentos:
- Una fase inicial hiperinflamatoria, caracterizada por fiebre e hipermetabolismo. La
respuesta inicial dominada por la inmunidad innata provoca daño orgánico, y desplaza la
respuesta adaptativa.
Si el proceso inflamatorio persiste puede llevar al sistema inmune a un proceso de
agotamiento, esta etapa es llamada la fase de extensión de la sepsis.
- Una etapa de extensión, caracterizada por un estado de inmunosupresión, que impide el
control de la infección primaria o de otro germen. La caracteriza la falta de producción de
citocinas pro y anti-inflamatorias, la expresión de receptores inhibidores, la expansión de
LTREG y células supresoras derivadas de la medula ósea (MDSC), y la desregulacion de la
expresión CD28 y HLA.
La fase de extensión de la sepsis se caracteriza por la muerte por apoptosis de células
inmunes (Linfocitos T, linfocitos B), mueren las células dendríticas, los linfocitos T mueren
en los ganglios linfáticos, tienen una expresión molecular de agotamiento que se caracteriza
por la expresión de receptores inhibidores (ej: muerte programada 1, moléculas CTLA-4). A
esto se le agrega la aparición de la población celular especial que son células supresoras
derivadas de la medula ósea. El sistema inmune pierde la capacidad de poder presentar los
antígenos para activar las células de defensa, es decir, no hay presentación antigénica HLA
ni expresión de la molécula CD28.
La activación de los linfocitos T se va orientar hacia la activación de tipo helper-2. En el caso
de los macrófagos vamos a tener que si se van activar, pero en su forma alterna, todo eso
va permitir que frente a una reinfección el organismo pueda responder y establecer
mecanismos de defensa.

APOPTOSIS
 La muerte celular provoca un marcado descenso del número de células inmunes CD4 y CD8,
linfocitos B, células dendríticas foliculares y CDs interdigitantes.
Lo que caracteriza a la fase de extensión es la muerte celular (apoptosis) de linfocitos CD4,
CD8, células B, las células dendríticas foliculares se van a morir y también las interdigitantes,
todo esto va suceder en el GANGLIO LINFATICO, BAZO, TIMO (si es hay todavía).
 La apoptosis ocurre en los órganos linfoides (bazo, timo y ganglios linfáticos), y en el GALT lo
que predispone a la aparición de infecciones secundarias.
Efectos de la sepsis prolongada en el sistema inmune innato

CÉLULAS CÉLULA
DENDRÍTICAS DENDRÍTICA MACRÓFAGO CÉLULA NEUTRÓFILO
FOLICULARES NK MDSC
↑apoptosis ↑secreción de citocinas ↑liberación de neutrófilos
antiinflamatorias ↑apoptosis inmaduros
↑apoptosis ↑ apoptosis
↓presentación de
↓Expresión HLA-DR ↑secreción de IL-10
↓presentación de antígenos a las ↓función
células T ↓ función citotóxica
antígenos a las citotóxica ↓apoptosis
↓secreción de citocinas
células B ↓ secreción de
↓secreción de proinflamatorias
↓secreción ↓liberación de especies citoquinas
citoquinas
↓matanza de patógenos de reactivas de oxígeno
citoquinas
↓liberación de óxido
nítrico

↓expresión de
marcadores de adhesión

Efectos de la sepsis prolongada en el sistema inmunitario adaptativo

 CÉLULA T- CD4 CELULA T-CD8 CELULA T REG CELULA B
Agotamiento celular
Agotamiento celular Resistencia a la apoptosis ↑ apoptosis
↑ apoptosis
↑ apoptosis ↑ actividades represivas ↓ producción de anticuerpos
↑ Polarización de células específicos de antígeno
↓ función citotóxica
Th2
↓ secreción de
↓ expresión de la molécula citoquinas
de adhesión
↓ diversidad TCR
↓ expresión de CD28

↓ diversidad TCR

Las poblaciones que se van a comprometer (inmunidad innata):

 Células dendríticas foliculares que activan a CD4 y CD8  van a morir
 Células dendríticas interdigitantes  se mueren
 Los macrófagos  se activan en su forma alterna y eso no colabora con la eliminación de
patógenos intracelulares porque se necesita la activación de Th1.
 Las células NK  se mueren y seria una reserva de producción de interferón gamma.
 Los polimorfonucleares  aparecen formas inmaduras (formas en bastones). El bastón es
un PMN suma en número, pero no en defensa. La aparición de bastones en sangre periférica
no es una buena noticia, indica que la medula ósea ya broto sus recursos para generar
células maduras.
NOTA: Se necesita polimorfonucleares (PMN) maduros para poder eliminar a los gérmenes.
Aparecen las células supresoras derivadas de la medula ósea.

En la inmunidad adaptativa:
 Se van a morir los linfocitos CD4 y CD8. Estas células van a expresar un perfil de
agotamiento.
 Aparece la población de células reguladoras que van impedir la actividad de las células
efectoras.
 Los linfocitos B se van a comenzar a morir lo que va dar lugar a que la posibilidad de que
pueda conducir anticuerpos de forma adecuada también se caiga.

INMUNOTERAPIA
 IL 7 – RECOMBINANTE
- Estimula la expresión de las moléculas Bcl-2 anti-apoptosicas.
- Induce la proliferación de los LT periférico (CD4 y CD8).
- Incrementa la diversidad del TCR, proporcionalmente a la reducción de LT REG.
- Disminuye la expresión PD1 y eleva las de moléculas de adhesión facilitando el trafico de
LT.
En la terapia se le aplica IL-7, esta tiene mucha acción a nivel de órganos linfoides centrales y
secundarios (periféricos). Cuando se aplica se ha observado de forma experimental que mejora
la expresión de moléculas de la familia Bcl-2 antiapoptosicas, es decir, mejora la supervivencia
de las células inmunes.
 Promueve la diversidad de los receptores de los linfocitos T y reduce la cantidad de células
reguladoras. Además, cambia la expresión del perfil de agotamiento al reducir la expresión de
la molécula PD1 que es la muerte programada 1. De manera que, si la célula toma contacto con
otra célula infectada, al no haber el PD1, la célula infectada no lo va poder bloquear.
 Anti PD1 y PDLI
- Mejora la sobrevivencia en los modelos animales.
- Disminuye la mortalidad en la sepsis por hongos.
- In vitro mejora la producción de IFNꝩ .
Se han hecho ensayos bloqueando la actividad directa del PD1 y de su ligando, y se ha visto
que en animales mejora su supervivencia, mejora la producción de interferón gamma.
 Interferón gamma
- Revierte la disfunción de los monocitos.
- Es efectivo en los pacientes con sepsis por hongos en la enfermedad granulomatosa crónica.
La administración directa de interferón gamma mejora la actividad de los macrófagos.
En el caso de los pacientes con enfermedad granulomatosa crónica tiene efecto en la mejoría
de pacientes con sepsis y con este trastorno.

INMUNIDAD A PARASITOS
MECANISMOS EFECTORES
 PROTOZOARIOS
- Respuesta humoral, los mismos de las bacterias extracelulares (neutralización, fagocitosis
por opsonización, activación de complemento, ADCC).
- Respuesta TH1, IFNꝩ , hiperactivación de macrófagos. El IFNꝩ , es toxico para varias formas
de protozoarios, estimula la producción de IL-12 por CDs y macrófagos, potenciando la
producción de IFNꝩ por NK y NKT, induce la expresión de iNOS, favorece la producción de
enzimas en el fagosoma, favorece la expresión de Fas mediando la apoptosis celular.
- CTLs y LTꝩ ձ, la actividad CTL preforina/granzima, no es muy efectiva la defensa se media
por secrecion de IFNꝩ . Los LTꝩ ձ pueden participar reforzando la respuesta.
Si es un protozoario o intracelular para eso son fagocitosis.
La actividad del helper1, interferón gamma y la actividad del macrófago tienen mucha
importancia. Va ser necesaria la producción de IL-12, y también la activación de aquellas guías
de degradación de gérmenes dentro de los fagolisosomas, particularmente la de la sintetasa del
oxido nítrico, para después tener la formacion de oxido nítrico y pernitritos que permiten la
eliminación de los gérmenes que estén en esas vacuolas.
Los linfocitos T citotóxicos tiene que ver en la eliminación de los reservorios intracelulares.
También hay una actividad de las células T gamma-delta.
Los linfocitos TCD8 eliminan las células infectadas a través de mecanismos de perforinas y
granzimas, entre otros mecanismos que tienen para poder eliminar los reservorios celulares.
 HELMINTOS
- La respuesta TH2 es fundamental en defensa contra helmintos. La Th2 tiene 2 componentes:
la función de la IgE, formacion de infiltrados ricos en eosinófilos.
- Mediadores: IgE, mastocitos y eosinófilos.
- La IgE sensibiliza a los mastocitos permitiendo la activación celular al reconocer al parasito
e iniciando la respuesta inflamatoria.
- La unión de la IgE a la superficie del helminto permite la acción de los eosinófilos.
- Interleuquinas: IL-4, IL-5, IL-13, esta última suprime la activación del macrófago y la
producción de IFNꝩ .
El eosinófilo tiene un receptor de alta afinidad para la cadena pesada de la IgE y es capaz de
unirse al parasito mediante este receptor. El parasito que ha sido recubierto por la IgE va
asociarse con el receptor del eosinófilo y este se va activar, liberando gránulos con
metaloproteasa que son muy potentes y que en algunos casos son capaces de matar a estos
parásitos.
Los mastocitos tienen un rol central en todo lo que son las reacciones mediadas por IgE. El
mastocito es una célula que una vez que ha sido activada produce interleuquinas que tienen el
perfil Th2 e inflamatorio, en esta respuesta está involucrada la IL-4, IL-5, IL-13.
 INMUNIDAD DE VIRUS
Los virus son gérmenes intracelulares. En la inmunidad innata la respuesta va a estar centrada en la
actividad de los interferones tipo I y la actividad citotóxica de las células NK; en la inmunidad
adaptativa la respuesta humoral está orientada a la neutralización de los virus que se encuentran
fuera de las células, pero el rol fundamental está a cargo de los LTCD8 y LTh1.
- LTCD8: a través del reconocimiento de las células infectadas y eliminación de células que no
pudieron depurar la infección.
Una de las funciones del IFN-I (interferón tipo I) es la activación de vías metabólicas que permiten dar
lugar a la aparición de enzimas dentro de las células que pueden degradar y eliminar partículas virales,
hay un mecanismo de defensa o eliminación de virus denominado “control no citolítico de las
infecciones virales” y que corresponde a la inmunidad innata de respuesta mediada por IFN-I. Cuando
no se consigue eliminar a los virus que están dentro de las células infectadas, por este mecanismo
que es mediado por interferones, entonces se pasa al siguiente mecanismo que es la actividad
citotóxica ejercida por la NK en la inmunidad innata y luego los LTCD8 activados en la actividad
adaptativa.
En la inmunidad innata hay varios tipos de receptores que pueden reconocer antígenos virales, tanto
RNA como DNA.
Historia natural de las infecciones virales: una vez
Infección Viral que el virus infecta, este se vale de algún tipo de
receptor que le permita acoplarse a las membranas
Ingreso Viral celulares para luego ingresar: puede ocurrir un
desdoblamiento de la carga genética del virus sin
Replicación genómica necesidad de que la partícula completa ingrese dentro de
la célula.
Transcripción El virus puede utilizar la carga genética del hospedero a
partir del núcleo o también lo puede realizar utilizando
Traslado de los productos proteínas que se encuentran en el citosol.
genéticos virales
La transcripción al final da lugar a la generación de
nuevas partículas virales que van a seguir con el ciclo de
Ensamblaje y secreción viral
infección a través de otras células.
Respuesta a Virus:
Tenemos dos componentes en la inmunidad innata e inmunidad adaptativa:
Inmunidad innata:
Interferones de tipo I: IFN-α (grupo numeroso de genes),
IFN-β (único gen; también llamado interferón de
fibroblastos). Los interferones inducen en las células el
“estado antiviral”: estado de no replicación en el cual se
bloquea la capacidad de que los virus puedan emplear las
proteínas celulares para fabricar formar nuevos agentes
virales o virions. Durante el estado antiviral, la actividad
de IFN induce la aparición de enzimas que tienen la
capacidad de degradar proteínas virales e impedir la
formación de nuevas partículas infectantes.
Las células que no logran depurar la infección en esta
etapa son eliminadas por las células NK: las células se
valen de dos medios para reconocer y eliminar a las células infectadas:
1. Receptores Ig de la Killer  receptores KIR (receptores inhibidores que interactúan con las
células HLA clase I). En las infecciones virales, hay virus que evitan la expresión clase I, de esta
manera NK queda habilitada para eliminar a las células blancos, ya que el receptor inhibidor
debe acoplarse a las moléculas clase I para impedir que la Killer mate a las célula con la que
está en contacto.
2. Receptores de activación  receptor NKG2D reconoce moléculas que son expresadas por
células infectadas, también se comparte con células tumorales: MIC-A, MIC-B y ULBP.
La respuesta innata no se sostiene por si sola y necesita complementarse con la inmunidad adaptativa.
Inmunidad adaptativa:
Actividad de los LTCD8: su función de eliminación celular se basa en mecanismos mediados por
enzimas perforinas, interacciones fasfaligandos, y también posee receptores que se comparten con
las NK: KIR y NKG2D.
La respuesta humoral tiene como función principal neutralización de partículas virales que no se
encuentren dentro de las células.

Inmunidad innata: induce el estado

antiviral en las células a través de la
actividad de IFN tipo I, y una de las
actividades es bloquear el ingreso viral
dentro de las células, y la otra la actividad
es mediada por las NK.

Inmunidad adaptativa: neutralización

de anticuerpos y actividad citotóxica de
CD8 activado (célula citolítica)
Inmunidad Innata:

Los mecanismos principales son mediados por los Interferones de Tipo I y la célula Natural Killer:
 La fuente principal de IFN-I es la CD (célula dendrítica) plasmacitoide y también los macrófagos:
- Hay varios mecanismos que inician la producción de interferón:
o Reconocimiento de RNA y DNA viral (TLRs y RIG)
- Los interferones de Tipo I inhiben la replicación en células infectadas y no infectadas (estado
antiviral)
 La célula NK elimina a las células infectadas:
- Eliminan a aquellas células infectadas que no expresan MHC-I para evadir la respuesta del
CTL

La producción de los IFN-I se da por el reconocimiento de los ácidos nucleicos de los gérmenes. Hay
receptores que reconocen RNA de cadena simple y cadena doble (RNA presente solo en los virus) y
también hay receptores que reconocen ADN.

También habrá receptores tipo Toll: 3, 7, 8 y 9 que reconocen acido nucleicos, son receptores de
membranas endosomicas

Los receptores tipo RIG o provenientes de los genes inducibles por el acido retinoico, estos receptores
se asocian a ARN que pueden ser monocatenario o bicatenario y lo hacen a través de sus dos
dominios: dominio helicasa y el dominio carboxilo terminal

Moléculas de la Via STING, se va activar por la presencia de ADN que va activar una molécula segas
que va a dar formación a molécula segan que es el ADP- ATP ciclico y que al activarse dará lugar a la
formación de factor de regulación de interferones (IRFs) de estos los principales son el 3 y 7

La actividad de los interferones tipo I va a inducir a lo que se conoce como estado antiviral

Las células Natural killer pueden eliminar células infectadas porque no expresan HLA clase I o
expresan moléculas que pueden asociarse con su receptor de activación (el receptor Nkg2d)

Respuesta innata - Interferones

• Interferón tipo I
– IFN α, Interferón del leucocito comprende 13 genes ubicados en el cromosoma 9
– IFN β, Interferón del fibroblasto comprende un gen ubicado en el cromosoma 9
– Otros IFNs poco estudiados: IFNe, IFNk, IFNt, IFNw, IFN δ, IFN z. estos son
interferones agrupados dentro del interferón tipo I pero son moléculas que no han sido
muy estudiadas
• Interferón tipo II o IFNy
– Comprende un gen en el cromosoma 12 lo producen los linfocitos T y las células NK
después de la estimulación antigénica
• Interferón tipo III (o interferones lambda λ)
– Comprende a los IFNs λ1, λ 2, y λ 3, también conocidos como IL-29, IL-28a e IL-28b y
al recientemente descubierto λ 4
 – Su función es similar a la de los IFNs Tipo I, pero restringida, la restricción se debe a
que su producción la realizan pocos grupos celulares

Interferones Tipo I
• Su producción se inicia pocas horas después de la infección vírica.
• Lo producen casi cualquier célula si es infectada por un virus
• Las CD plasmacitoides se han especializado y pueden producirlo en grandes cantidades, sólo
al exponerse a los antígenos virales, sin infección.
• Señalización
– Receptores RIG-I (receptores de tipo I inducibles por el ácido retinoico), reconocen
ARNmc, ARNbc, y ADN citoplasmático
– Receptores Tipo Toll, TLR3, TLR7, TLR9, reconocen ARNmc, ARNbc y DNAcpg

Su producción se inicia pocas horas después de la infección vírica. Como consecuencia de la actividad
de receptores de la inmunidad innata, dentro de los tipos toll están los 3,7,8 y 9 y se tienen los
receptores tipo RIG y los receptores que van a activar la via del STING

Los ácidos nucleicos provenientes

de los virus van a ser reconocidos
por los receptores endosomicos de
membranas endosomicas tipo toll.
TLR3 reconoce ARN de cadena
doble y es el único que señaliza
exclusivamente para la generación
de factores reguladores de
interferones, los mas importantes
son el IRF3, IRF7 y IFR1

Hay moléculas capaces de

reconocer ADN como el MDA-5,
molécula inductora de factor de
regulación de interferones
dependientes de la presencia de
ADN, molécula adaptadora STING
que se encuentra en el retículo
endoplásmico, y los receptores que
reconocen ARN de cadena simple y de cadena doble

Moléculas RIG-I y dentro de la familia también esta MDA-5, estas moléculas poseen dominios de
reconocimiento en el dominio helicasa y el dominio carboxi terminal

La via del RIG-I termina formando complejos con las moléculas y después activan a un grupo de
moléculas que se encuentran sobre la mitocondria, que son las moléculas de señal antiviral, estas se
agrupan polimerizándose y la señalización que se genera por la polimerización de estas moléculas
terminan activando la formación de los factores de transcripción nuclear. Acá van a transcribir los
genes de los interferones que se encuentran en el cromosoma 9 (IRF1, IRF3, IRF7), en consecuencia
 hay transcripción de genes, generación de los ARN mensajeros y a partir del retículo endosplasmico
se tendrá la formación de IRF de tipo 1 tanto alfa como beta

Activación IFN-I

También se produce NF-kB. La respuesta inmune es integrada,

también habrá un componente inflamatorio, que va a estar a cargo de
NF-Kb que va a inducir la transcripción de genes asociados con la
Reconocimiento
respuesta inflamatoria aguda
Antigenico
Una vez que se producen las moléculas, el IFN-I va a actuar de forma
paracrina, es decir va a ejercer su acción sobre las células circundantes
Activacion IRF3,
y también será autocrina para la célula que la esta produciendo para
NF-kB
inducir el estado antiviral

Genes IFN-I

Actividad

Autocrina

Paracrina

Mecanismos intracelulares

Interferon α/β Los genes inducidos por

interferón van a bloquear la
transcripcion viral
Cascada JAK-STAT
(transcripción de proteínas
virales), van a bloquear el
Genes inducibles armado de la particula
por IFN infectante (traslado viral),
van a evitar la liberacion de
las partículas infectantes por
parte de la célula (secreción
Transcripción Traslado viral Secreción viral ensamblaje viral), e impedir el armado de
viral viral las partículas virales
(ensamblaje viral)

Activación IFN-I
• Los interferones activan mecanismos que incluyen a la proteinkinasa R (PKR) dependiente de
dsRNA, la que:
– Fosforila la subunidad a del eIF-2 dando lugar al bloqueo del traslado del mRNA viral
– Inicia la apoptosis via Bcl-2, un mecanismo dependiente de caspasas
 • Activación de la 2’,5’-oligoadenilato sintetasa que activa a una endonucleasa latente
comprometida en la degradación del RNA viral
• Inducción de proteínas Mx, que inhiben la transcripción viral en los virus RNA

Entre los mecanismos que se activan para depurar la infección mediada por virus, por parte de los
interferones tipo I (IRF1), se tiene la activación de la enzima proteinkinasa R (PKR) que depende de
la presencia de dsRNA (RNA de doble cadena) esta enzima se va a formar frente a la presencia de
RNA de presencia viral, solo los virus tienen RNA de cadena doble (dsRNA) y va a fosforilar una
subunidad eIF-2 que bloquea el traslado del mRNA viral.

Para poder transcribir proteínas en el retículo endoplásmico los RNA mensajeros tienen que asociarse
a una molécula adaptadora (que es como una llave) dentro de los mecanismo de bloqueo antivirales
que se van a producir dentro de la célula esta la eliminación de la presencia de esta proteína
adaptadora, se fosforila es decir se bloquea y si no hay adaptador no habrá posibilidad de que se
pueda transcribir el RNA mensajero viral, hay virus que evaden este mecanismo como el virus de la
hepatitis C (que poseen su propia llave) que posee su propia molécula adaptadora que le permite
asociarse libremente a los ribosomas que se encuentran en el retículo endoplásmico, entonces
también esta molécula inicia la vía de muerte por apoptosis a través de la activación de las proteínas
de la familia Bcl-2, tiene que ver con la activación del inicio de la activación de las moléculas cHL3
para después iniciar la muerte celular por la vía mitocondrial.

Otra enzima que se va a activar es la 2,5-oligoadenilato sintetasa que va a degradar el ARN viral y
también se van a generar Metaloproteasas que van a bloquear la transcripción de las proteínas virales
a nivel del retículo endoplásmico.

Tenemos las 3 rutas:

De las Proteinkinasa (PKR) que es

muy importante, va a bloquear esta
proteína EIF2α lo que impide que se
pueda transcribir las proteínas
virales dentro del retículo
endoplásmico.

La 2,5-oligoadenilato sintetasa que

va a activar moléculas o enzimas
que se van a encargar de degradar
el RNA viral.

Finalmente, tenemos las

Metaloproteasas que van a bloquear
la expresión de los genes y el
armado del virion de la partícula
infectante.
INTERFERONES
 Los IFN-I, provocan el secuestro de los linfocitos en los ganglios periféricos disminuyendo la
expresión S1PR1, debido a la inducción de la molécula CD69.
 Los interferones IFNy e IFNα/β amplifican la eficiencia de la respuesta adaptativa estimulando
la expresión MHC:
o Clase I, IFN-I (α,β)
o Clases I y II, IFN-II (y)
 Aumentan la citotoxicidad de las células NK y de los CTL CD8+, promueven la diferenciación
del LT CD4+ a la subpoblación TH1.
Dentro de sus acciones está el inhibir la expresión de S1PR1, de los que son mecanismos de
presentación antigénica, en su momento presentación y activación de linfocito de los ganglios linfáticos
que en su momento se mencionó que para conseguir la activación plena de un linfocito es necesario
interacciones que pueden durar días y para eso es necesario bloquear la expresión de un receptor
para quimiocinas que en este caso es la esfingocina 1 fosfato (S1PR1) que es un lípido que es una
quimiocina que se encuentra en altas cantidades en la sangre y también en la linfa; y cuando los
linfocitos están en la sangre y en la linfa no expresan el receptor, hay un mecanismo de regulación
negativa. En cambio, en el parénquima de los órganos la cantidad de Esfingocina-1-fosfato (S1PR1)
es muy baja o no existe, y eso hace que los linfocitos expresen el receptor para esta quimiocina y de
esa forma pueden salir del parénquima para poder volver a pasar a la circulación. Durante el proceso
de activación del linfocito, para impedir que la célula que está siendo activada pueda salir del ganglio
se inhibe el receptor de la Esfingocina-1-fosfato (S1PR1) y ese es un efecto o acción ejercida por los
IFN-I (Interferones de tipo 1), estos lo hacen al inducir la CD69 que bloquea o se asocia a esta molécula
impidiendo que pueda ser expresada.
También, los Interferones de tipo 1 amplifican la presentación antigénica por la vía Clase I. El IFN-y en
cambio amplifica la presentación antigénica tanto clase I como en clase II.
Y van a amplificar la actividad citotóxica de las células NK y también de los linfocitos T CD8. Sabemos
que los IFN-I junto con la IL-2, IL-18 y el mismo IFN-y que promueven la diferenciación Helper 1.
CÉLULAS NATURAL KILLER (NK)
 Se detectan 2 días después de la infección, producen IFN-y y TNF-α, activan macrófagos y regulan
las respuestas de la CDs.
 Se activan de forma no específica por acción del IFN-I y las IL-12, IL-15 e IL-18.
 El estado de activación y actividad efectora está regulado por receptores:
o Inhibidores, se unen a moléculas del MHC.
o Activadores como NKp44, NKp46, reconocen glucoproteínas víricas.
o Reconocimiento de anticuerpos a través de su receptor FcyRIII (CD16), para los
mecanismos ADCC.
 La activación induce citólisis mediada por perforinas y granzimas.
 La actividad de las NK se detecta a partir del 2do día, la función que tienen es la de eliminar las
células infectadas, induciendo muerte por apoptosis vía granzimas y perforinas. Y también a través
de las interacciones que se van a dar por los receptores que poseen de activación y de inhibición.
 Estas células producen tanto IFN-y como TNF-α pero en menor medida; a través del IFN-y van a
activar a los macrófagos y las respuestas de las células dendríticas. La activación se da para
posteriormente conseguir la presentación antigénica.
 Entre las IL que la activan está la IFN-I, la IL-12, IL-15 y la IL-18.
 Acerca de los receptores KIR, que inhiben la actividad de la NK asociada a las moléculas HLA
clase I.
 Respecto a los receptores de activación está el NKG2B, y otros dos como el NKp44 y la NKp46
(son proteínas 44 y 46 de la NK).
 Además, los mecanismos citotóxicos que son mediados por receptor de afinidad baja (CD16) que
va a mediar los procesos de citotoxicidad mediada por anticuerpos.
CÉLULAS DEL SISTEMA INNATO
Célula Acción
Granulocito Algunas infecciones provocan infiltrados abundantes.
Producen TNF-α y NO.
Los eosinófilos y basófilos pueden contribuir por la secreción de citoquinas y
quimoquinas.
Células NK Son reclutados por factores quimotácticos de las células infectadas y
macrófagos. Produce TNF-α e IFN-y.
Células NKT La NKT activada produce grandes cantidades de IFN-y e incrementa su
capacidad citotóxica.
Macrófagos La IL-1, TNF y productos de la NOS pueden controlar algunos virus in vitro.
Activados por NK, NKT o LT pueden secretar ILs inmunoreguladoras (IL-6,
IL-8, IL10, IL-12, IL-18, GM-CSF) y quimocinas.
Células Dendríticas Moduladores importantes de la respuesta adaptativa. Secretan ILs antivirales
e inmunoreguladoras (IFNα/β, TNF-α, IL-1, IL-6, IL-12, IL-18).
En la respuesta antiviral, todas las células de la inmunidad innata van a participar:
 Granulocitos; van a encargarse de remover partículas que deban ser fagocitadas para la
eliminación, producen TNF-α aunque en menor medida.
 Células NKT; hay un grupo de células NK que expresan un complejo receptor que también tiene
Linfocitos T y es el complejo CD3. Estas células NKT son también productoras de IFN-y.
 Macrófagos; tiene su rol en la respuesta inflamatoria y está orientada sobretodo a lo que es
promover la instalación de los procesos de respuesta inflamatoria aguda.
 Células dendríticas; tienen que ver con todo lo que es activación del Linfocito T para obtener las
poblaciones diferenciadas Helper-1, Helper-2, Helper-17. Y la activación se hace acompañada por
diferentes tipos de Interleuquinas (IL) dependiendo del subtipo de población que se vaya a inducir.
INMUNIDAD ADAPTATIVA
 Es mediada por anticuerpos (anticuerpos bloqueadores) y por CTLs.
o Los anticuerpos son efectivos cuando el virus está en la fase extracelular, impiden la unión
del virus a la membrana celular.
o Los anticuerpos también opsonizan a los virus favoreciando su eliminación por fagocitosis.
o También actúan activando complemento.
 La eliminación de los reservorios depende la actividad de los CTLs.
 La eliminación de los reservorios celulares que están infectados por virus estará a cargo de los
Linfocitos T CD8 activados.
 El otro mecanismo importante es la respuesta humoral que está orientado a la neutralización de
los virus que puedan encontrarse fuera de las células.
 El mecanismo será por opsonización y posteriormente el complejo inmune va a ser removido por
los macrófagos.
 Habrá actividad del complemento aunque no sea una actividad muy importante.
Anticuerpos
 Los anticuerpos son una de las principales barreras de protección contra la diseminación viral en el
torrente sanguíneo. En la sangre el rol principal es por la IgG, en mucosas por la IgA.
 La IgA cumple ese rol en la superficie de las mucosas, de forma alterna, la neutralización se puede
realizar durante el proceso de transcitosis en el epitelio mucoso. Principal anticuerpo de las mucosas,
su forma liberada es dimerica.
 Los anticuerpos que neutralizan a los virus con eficiencia son los que están dirigidos contra las
glicoproteínas que se expresan en la envoltura del virión o sobre la membrana de la célula infectada.
La vacunación induce la producción de anticuerpos, la actividad del anticuerpo es neutralizar al germen dentro
del organismo y aun no se ha posicionado dentro de una célula.

Acciones de los anticuerpos

Objetivo Elemento Mecanismo
Anticuerpo solo Bloquea la unión a la célula impidiendo que
el anticuerpo se asocie a una molécula de
Virus libre alguna membrana celular así bloquea:
Bloquea la entrada a la célula
Bloquea el descubrimiento del virus (fase
de desnudamiento viral)
Anticuerpo + complemento Daño a la cubierta del virus (virolisis)
Bloqueo del receptor del virus
Anticuerpo + complemento Daño a la célula infectada (iniciar cascadas
para formación de complejo de ataque a
Células infectadas por membrana, y con destrucción de célula
virus infectada)
Opsonización del virus cubierto o células
infectadas para la fagocitosis
Anticuerpo unido a células ADCVI, por linfocitos NK, neutrófilos y
infectadas macrófagos (citotoxicidad dependiente de
anticuerpos por natural killer
principalmente)
ADCVI: Inhibición celular del virus dependiente de anticuerpos

Complemento
 El complemento puede dañar la envoltura viral (virolisis), no función con bacterias.
 No se constituye en un mecanismo principal de defensa ya que, en caso de deficiencias no se producen
infecciones severas.
 Sin embargo, virus como herpes o poxvirus acarrean homólogos virales de proteínas reguladoras de la
activación del complemento como CD46 (MCP) y CD55 (DAF). A pesar de la virolisis, hay virus que se
protegen secuestrando proteínas de regulación que son expresados por membranas celulares del
hospedero como en poxvirus y herpes. (CD46 o proteína cofactor de membrana que regula convertasas
de C3 y la CD55 o factor acelerador de degradación que regula convertasas de C3)
 La activación de complemento por anticuerpos es una formade eliminación de virus, sin embargo, esta
no es tan eficiente como el mecanismo de citotoxicidad (ADCC) mediado por la natural killer que
puede reconocer las moléculas de IgG a través de su receptor FcyRIII (CD16). (ya que estos últimos son
los más eficientes para eliminar reservorios celulares)
Linfocitos T
 En el caso de virus la mayor parte de la respuesta por anticuerpos es T dependiente, se requiere al
LTCD4+ para el cambio de isotipo y maduración de la afinidad.
  Los CD4+ colaboran en la inducción de CD8+ CTL y el reclutamiento y activación de macrófagos. La
activación de las respuestas mediadas por CD8 son el eje central porque cumple con función de
vigilancia inmunológica que consiste en identificación de células que son usadas como reservorio por
virus e identificadas, el CD8 las elimina. Las TCD4, la diferenciación que participará será linfocito helper
1.
 Los CD8+ son eficientes en la prevención de reinfecciones, pero la respuesta inmediata está a cargo de
los anticuerpos.
Linfocitos T CD8+
 Sus funciones están dadas por el reconocimiento de moléculas HLA-I con antígenos virales.
 Actividad: La eliminación de la célula infectada se hace a través del mecanismo de perforinas-granzimas
y por Fas-FasL.
 En caso de infecciones persistentes puede inducir la “curación” de la célula infectada a través de la
secreción de IFNy o TNF. (curación – control no citolítico de infecciones virales mediado por actividad
de interferones)
Linfocito T citolítico o linfocito citotóxico CD8
activados ejercen su actividad con perforinas y
Fas-FasLigando, por producción de citoquinas
con actividad antiviral para eliminar
eficientemente a virus.

Activación del LTCD8+

Interacción del linfocito y célula blanco: se produce
tras contacto, se forma sinapsis inmunológica. El
linfocito reorganiza sus organelas hacia célula
blanco y descarga gránulos con moléculas de
perforinas, granzimas asociadas a serglicinas, que
después son endocitadas y se produce activación
de perforinas que perforan membrana de vacuola
endosomica para liberar granzimas que activación
caspasa efectora 3 para iniciar muerte de célula
blanco.
Linfocitos T CD4
 La respuesta por CD4+ es una de las principales contra muchos virus.
 El reclutamiento de macrófagos se produce en un perfil HS-IV lo que permite una rápida eliminación
viral. La actividad principal esta dada por subpoblacion efectora helper 1, con actividad de macrofagos
para eliminar infección con mecanismo de citotoxicidad celular. Las particulas virales incluidas dentro de
fagosomas de macrofagos se eliminan por activacion de via de sintasa de oxido nitrico principalmente
que forma oxido nitrico y moleculas como pernitritos, altamente toxicos para germenes.
 La inactivación viral está mediada por el óxido nítrico, el IFNy y TNF.
 El TNFalfa, actúa induciendo los mecanismos intracelulares de interferón y la muerte por apoptosis
siguiendo la interacción con el receptor de TNF.
Mecanismos de evasión
 Variación antigénica
o Se dan dos formas de cambio, deriva antigénica (variación menor) se deben a cambios
puntuales del genoma viral (este se observa en refriado, pequeños cambios para que vuelvan a
infectar) y cambio antigénico (variación mayor) por intercambio de gran cantidad de material
genético con virus de otras especies (germenes que cambian pandemias como gripe asiatica,
española, y otras). (virus cambian expresion antigenica e impiden que anticuerpos se asocien
con ellos para bloquearles)
 Mutaciones productoras de epítopos antagónicos
o Las mutaciones pueden tener actividad antagonista del TCR inhibiendo a las células citotóxicas
antivirales, se generan agonistas parciales que inducen estados profundos y prolongados en los
LT. El epitopo o determinante antigenica es la secuencia que es reconocido por receptor de
linfocito T, este reconocimiento tiene como finalidad activar al linfocito, una vez reconocido se
activa y en este caso es antagonico entonces, en vez de activar el linfocito T induce estado de
no activación, se produce activacion parcial.
 Todos los virus inducen la producción de interferón por lo queantagonizan ese sistema:
o Disrupción de la PKR (adenovirus, herpesvirus)
o Producción de receptores solubles de IFN (poxvirus)
o Interferencia con la señalización del IFN (paramixovirus)

En este caso es un epítopo antagónico, en lugar de activar al linfocito T lo que va inducir es a un estado de no
activación se va a producir una activación parcial (agonista parcial), si la activación no es adecuada la célula
entra en un estado de anergia.
Los virus van a tratar de bloquear los sistemas dependientes de actividad de interferón tipo 1 y piden la
activación de protein kinasa R, adenovirus, herpesvirus, o producen receptores solubles de interferón al liberar
receptores solubles y pide que los interferones puedan asociarse con los receptores de las células a las que
van a activar y van a bloquear la señalización dependiente de la asociación del interferón con su receptor  los
paramixovirus.
MECANISMOS DE EVASIÓN
 Codificación de homólogos de citoquinas como vIL-10 y vIL-6 (virus herpes)
 Receptores para interferir con la función del TNF
 Interferencia con la red de quimioquinas, a través de homólogos de quimioquinas, receptores de
quimioquina o proteínas fijadoras que bloquean o inhiben la migración celular.
 Virus DNA
- Bloqueo de la expresión HLA:
 Impidiendo la captura de antigenos del citosol al RE (virus herpes)
 Evitando la maduración y ensamblaje de los complejos de presentación antigénica (CMV)
- Mecanismos similares son empleados para el caso HLA-II.
 - La falta de expresión HLA puede bloquear la acción del CTL, pero no de la NK, algunos virus
como el CMV pueden inducir la expresión de HLA homólogos que bloquearían la acción de las
killer
Interleuquina viral 10 que es la molécula de regulación y la interleuquina viral 6 que va impedir la
actividad de la interleuquina 6 de la respuesta inflamatoria y eso hace los virus herpes bloquean la
actividad del factor de necrosis tumoral entonces va a ver mucha limitación en la instalación respuesta
infamatoria para poder eliminar el germen de manera adecuada, interfieren con las redes mediadas
por moléculas quimiotácticas.
En cuanto a los virs DNA se bloquea la presentación HLA clase I, eso hacen los  Virus Herpes y
tambien los citomegalovirus, tambien son capaces de bloquear la presentación HLA clase II, y si no
hay presentación HLA1, LA NATURAL KILLER se va a encargar de eliminar a las células que no
expresan HLA clase 1 sin embargo hay virus como el citomegalovirus que pueden inducir la producción
de homólogos HLA-1, lo que hacen esas moléculas buscan a engañar a la Natular Killer e impedir que
esta pueda eliminar a la célula infectada.
Mecanismo de Inhibición de la Bloqueo en la síntesis
inhibición por parte actividad proteasómica: de MHC Retención de
de los virus  EBV, CMV humano ER: adenovirus, CMV
inhibición de la humano
actividad de las
proteasomas, es
decir se bloque la
actividad de clase 1
por falta de Proteína Proteasoma
citosólica
epitopes, eso lo Vía del MHC de clase I
hacen los eston Bar
citomegalovirus que Bloque en transporte Eliminación de Interferencia con el reconocimiento
bloquea la síntesis TAP: HSV clase I de ER: de CTL por moléculas similares a la
de moléculas HLA o CMV clase I viral señuelo: CMV murino
quedan retenidas
en el retículo endoplasmático y no son llevadas a la superficie celular, eso hacen adenovirus y
citomegalovirus humano.
Se interfiere con el reconocimiento por parte de la célula citotóxica a través de moléculas homólogos
HLA-I que son de origen viral.
Daño por respuesta del huésped
Formación de complejos inmunes:
- En formas crónicas como el caso de CMV y HBV los anticuerpos no son eficientes en presencia
de grandes cantidades de antígeno, por lo que se pueden depositar en los tejidos provocando
respuestas inflamatorias (ej. glomerulonefritis).
- Los anticuerpos no neutralizantes o débiles pueden amplificar la infección viral (amplificación de
la infección viral dependiente de anticuerpos) que se produce cuando el macrófago fagocita los
virus utilizando los receptores Fc amplificando la infectividad viral, esto se ve en infecciones donde
la célula blanca es el macrófago (Dengue).
Daño a la célula del hospedero, se observa en algunas infecciones por Citomegalovirus y por Hepatitis
B, en caso de este ultimo el virus no es citopático sino mas bien busca preservar al hepatocito para
continuar multiplicándose y el daño sea la inflamación del hígado y pueda producir la respuesta
inmune, similar es el caso del citomegalovirus, la razón de esto es la respuesta inmune por parte de
la Hepatitis B que daña al hígado y la otra forma del daño en el tejido del hospedero es porque el
citomegalovirus especialmente la hepatitis B al momento de producir sus partículas virales producen
antígenos en cantidades enormes y estos antígenos pueden terminar formando complejos con los
anticuerpos que se terminan depositando en aquellos órganos donde se genera ultrafiltrado 
“Riñón”, si se deposita ahí tendremos problemas de glomerulonefritis, no es frecuente pero se pueden
encontrar.
Presencia de anticuerpos no neutralizantes, lo que hacen al final es potenciar la actividad inflamatoria
de tipo sistémica, eso se observa en las infecciones virus Dengue. Si un paciente se infecta por un
CEROBAR 1y genera anticuerpo contra ese CEROBAR puede ser infectado posteriormente por una
variante que puede ser el CEROBAR 2, los anticuerpos del CEROBAR 1 que se asocian al CEROBAR
2, pueden terminar produciendo una respuesta inflamatoria que termina dañando al hospedero, es
una amplificación de la infección viral dependiente de anticuerpos que en lugar de proteger al paciente
lo que lo lleva es al daño y hasta la muerte
Daño por CTL:
 La respuesta por los CTLs puede ser la causa de la lesión (modelo del virus de la coriomeningitis
del ratón), en el que el bloqueo de los CTL evita la muerte del ratón.
 Un mecanismo similar se propone para la hepatitis crónica activa en las infecciones por HBV.
El daño por citotóxicos, hay un modelo que es la coriomeningitis del ratón el linfocito TCD8 termina
dañando las células del sistema nervioso central.
 INMUNIDAD A HONGOS
Las infecciones micóticas oportunistas se establecen cuando
- El huésped es inmunosuprimido.
- Se pierde el equilibrio de la flora comensal normal (ej.Uso de antibióticos de amplio espectro).
La principal defensa es la fagocitosis mediada por la respuesta TH1, el IFNy y el TNF
- Los productos reactivos del oxígeno son tóxicos para la mayoría de los hongos. Los hongos
pueden contrarrestar ese mecanismo por la secreción de catalasa, manitol y melanina.
La respuesta contra hongos esta mediada principalmente por fagocitosis, y si hay esto hay actividad
TH1 y tambien IFN y (interferón gamma) y TNF (factor de necrosis tumoral), cuando los pacientes
se infectan los pacientes por hongo, principalmente cuando hay algún tipo de inmunospresión o se
observa cuando se abusa de antibióticos y se pierde el equilibrio de la flora comenzal y esto es
aprovechado como la CANDIDA ALBICANS para infectar.
Dentro de los mecanismos de fagocitosis el principal es la vía del estallido respiratoria porque
elimina con mas eficiencia a los hongos dentro de los fagolisosomas, y estos se pueden defender
o evadir el tipo de respuesta a través de la liberación de los elementos (catalasa, manitol y melanina
RECONOCIMIENTO MOLECULAR:
Hay varios receptores que pueden
reconocer diferentes secuencias
antigénicas de los hongos, los receptores
de interlequina 1 (IL-1R), Declin-1, TLR2,
TRL4 que interactúa con receptor tipo
micóticos, TLR9 que actúa con los
antígenos de los hongos, todos activan la
vía MY88, por ello se instala una respuesta
de tipo inflamatoria aguda que va a
potenciar y acompañada de una actividad
fagocítica que permite eliminar a estos
gérmenes.

FACTORES DE VIRULENCIA
 La producción de fosfolipasas, proteasas y elastasas micóticas se constituyen en factores de
virulencia
 Los cambios antigénicos que acompañan a los cambios morfológicos de los hongos (paso a
levaduras, pseudohifas o hifas) actuarían como factores de virulencia
 Otros factores de virulencia serían las adhesinas presentes en la superficie de los hongos.
Los virus producen enzimas como fosfolipasa y proteasa y elastasas que le permite instalarse en los
tejidos, después las variaciones antigénicas que son dependientes del estado en que se encuentra de
crecimiento, no es lo mismo la expresión antigénica del hongo cuando está en estado de levadura,
pseudohifa o hifa, cada estado tiene su propia expresión antigénica y eso tambien constituye un factor
de evasión de la respuesta inmune y tambien la presencia de adhesinas que le permiten asegurar su
permanencia en los tejidos.
 REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD
GENERALIDADES
• El término “hipersensibilidad” empezó a usarse a inicios del siglo XX, a partir de las
observaciones de Richet y Portier, que describieron resultados catastróficos al exponer
animales sensibilizados antígenos a lo que se denominó Anafilaxia. La anafilaxia puede
llevar a la muerte por insuficiencia respiratoria y paro cardiaco
• Las reacciones de hipersensibilidad son respuestas del sistema inmune que bajo
determinadas circunstancias pueden ser perjudiciales para el organismo
• En 1963 Coombs y Gell las clasificaron en 4 grupos:

o Tipo I: Reacciones mediadas por IgE o Hipersensibilidad inmediata, su respuesta mas

grave es el shock anafilactico
o Tipo II Respuesta citotóxica o citolítica mediada por anticuerpos o complemento
o Tipo III: Reacciones por complejos inmunes
o Tipo IV: Respuesta citotóxicas mediadas por células, mediada principalmente por los
linfocitos T CD8, pero también puede tener como célula efectora a los macrofagos o
eosinófilos dependientdo del tipo de perfil de activación inmune que se tenga

CLASIFICACION DE COOMBS Y GELL

Tipo I, es la hipersensibilidad inmediata, mediada por IgE, y tiene como célula efectora al mastocito,
va a iniciar la respuesta que se va a caracterizar por los cambios vasculares a nivel de los capilares,
que van a consistir en la instalación de un proceso caracterizado por edemas. El antígeno que va
a estar asociado a este tipo de respuesta se llamara alergeno, son proteínas de bajo peso molecular
que van activar mastocitos que previamente han sido sensibilizados, es decir han capturado IgE y
han quedado listos para detectar el alergeno para ser activados directamente
Tipo II, son las citotóxicas mediadas por anticuerpos, las células natural killer es una de las celulas
efectoras de este tipo de respuesta
Tipo III, es debida al deposito de complejos inmunes, estos complejos generalmente no se deben
depositar en los endotelios de los capilares sanguíneos, si esto sucede el complejo inmune va a
iniciar la activación de la via clásica del complemento con la liberación de C5A y C3A, este sistema
es muy activo reclutando polimorfonucleares, al ser activado por complemento van a exponer
receptores de alta afinidad para los anticuerpos que forma parte de los complejos inmunes y se va
a iniciar una cascada inflamatoria que destruirá rápidamente el tejido
Tipo IV, es la citotóxica y puede ser mediada por los linfocitos T ( los CD8 directamente) o puede
ser mediante la activación de otras células inflamatorias como los macrofagos o la activación de
helper 1 o los eosinófilos si la activación es helper 2, las respuestas de tipo IV son conocidas como
respuestas tardías, porque dependen de la formación de filtrados inflamatorios
HIPERSENSIBILIDAD TIPO I

CARACTERISTICAS
• Las sustancias que causan la reacción son proteínas hidrosolubles con un peso molecular
de 10 a 40.kDa
• La característica distintiva es la activación TH2 y la producción de IgE
• Los eventos se dan de forma secuencial hasta la sensibilización de los mastocitos que ante
él reingreso del antígeno se activan iniciando los eventos patológicos
• Existe una fuerte predisposición genética a la atopía
• Los antígenos que desencadenan la reacción son llamado alergenos
• Las citoquinas TH2 son las responsables de muchas de las características de la reacción
La reacción se caracteriza por cambios rápidos a nivel vascular y de la fibra muscular lisa
Dependiendo del tejido afectado la manifestación va a ser diferente (eritema, congestión nasal,
constricción bronquial, dolor abdominal, diarrea y choque sistémico)
Las moléculas que inducen este tipo de respuestas son los alergenos son proteínas de bajo peso
molecular, otras moléculas que inducen son los haptenos como quimios, los haptenos solos no
son capaces de inducir respuestas inmunes por eso requieren asociarse a una proteína y así van
a conformar neoantigenos y estas moléculas van a ser tomadas por las células presentadoras, van
a ser procesadas y el hapteno va a ser presentado asociado a una porción de la proteína que unió,
a esta forma de presentación antigénica se llama efecto hapteno acarreador
Los alergenos generalmente tienen un peso que va de los 10 a 40.kDa, este tipo de diferenciación
que se inducede esta forma es de helper tipo 2 porque las características de esta presentación
antigénica es de la generación de señales de poca intensidad pero tiene la características de ser
constantes. En caso de la reacciones de hipersensibilidad de tipo I, los sujetos que se sensibilizan
de esta manera tienen un componente genético, son individuos atópicos y la sensibilización sucede
después de la exposición continua al alergeno. Ejemplo, un bibliotecario estará sensibilizado a los
ácaros. Cualquier molécula de este tipo a la que el atópico es expuesto va a causarle sensibilización
contra el alergeno
Una vez que se produce el proceso de presentación antigénica, la célula presentadora (célula
dendrítica) va a inducir en los ganglios linfáticos la formación de la subpoblación efectora helper 2,
a través de la participación de IL4 helper 2 va a inducir al linfocito B el cambio isotipo y la producción
de IgE, esta Ig es producida por los linfocitos B, por células plasmáticas, va a ser luego captada
por los mastocitos. Esta etapa que inicia con la captura del alergeno, su procesamiento, su
presentación, activación de la población efectora helper 2, activación de los linfocitos B, producción
de IgE para finalmente sea captada por los mastocitos a través de los receptores de alta afinidad,
todo esto es la etapa de sensibilización
El atópico tiene una carga genética fuerte, si los padres son atipicos los hijos también, la
predisposición es familiar
Si se produce el reingreso del alergeno. Se va a producir la activación de los mastocitos, existen 2
poblaciones de mastocitos: mastocitos de las mucosas que se caracterizan porque expresan una
gran cantidad de receptores para IgE receptores de alta afinidad para la cadena pesada de la IgE
y los receptores de tejido conectivo que se caracterizan porque la expresión de receptores de alta
afinidad para IgE no es tanta. Otra característica de los mastocitos de las mucosas es que se
encuentran debajo del epitelio mucoso. Si hay un alergeno inhalado al momento del contacto con
la mucosa, el alergeno puede atravesar el epitelio mucoso para tener acceso a la submucosa donde
se encuentran los mastocitos, estos que ya se han sensibilizado y que pueden interactuar con los
alergenos a través de las inmunoglobulinas que han capturado se pueden activar y la activación
siempre se dará por enlaces cruzados, como consecuencia de esta activación la célula se va
degranular y los gránulos que contienen compuestos mas activos van a provocar cambios rápidos
a nivel vascular que se va caracterizar por edema y la contracción de la fibra muscular lisa que es
característicos por ejemplo de los asmáticos
La reacción no es dosis dependiente, microgramos del alergeno pueden desencadenar respuestas
violentas que pueden comprometer la vida del px
El tipo de manifestación va a depender del tipo de órgano que se va a comprometer, si es la mucosa
nasal el px tendrá rinitis alérgica, si es arbolbronquial será asma alergico, si es alergia alimentaria
habrá manifestaciones abdominales, cuando la reacción es severa el px hará choque sistemico

CARACTERISTICAS DE LOS ALERGENOS

• Proteínas
• Bajo peso molecular
• Actividad enzimática, en el caso de los ácaros, sus heces que es el alergeno tiene la
capacidad de degradar las proteínas de unión, las células epiteliales de las mucosas
bronquiales y de esta manera pueden acceder al sitio donde estas los mastocitos,
• Alta solubilidad, todas son hidrosolubles
• Son estables, porque pueden ser procesadas
• Se presentan en MHC-II
• Se presentan a baja concentración, su actividad no es dosis dependiente, un microgramo
del alergeno puede desencadenar reacciones que comprometen la vida

ETAPAS DE LA HS – I

SENSIBILIZACIÓN
• Complejo principal de Histocompatibilidad
• Gen de la IL-4 (FceRI)
• Receptor de la IgE

ACTIVACIÓN
• Reexposición, respuesta de mastocitos y basófilos
• Mediadores preformados
• Mediadores de Novo

EFECTORA
• Cambios vasculares
• Respuesta inflamatoria

Las tres etapas de la hipersensibilidad de tipo 1

• Fase de sensibilización: Desde el momento en que ingresa el alérgeno es tomado por la
célula presentadora para incluirla en la molécula HLA para ser presentado. Acá va a
intervenir la IL-4 o sea se va a iniciar la transcripción o se va a inducir la diferenciación
Helper 2, se va a transcribir IL- 4.
o Y se va a inducir en el linfocito B, el cambio de isotipo para la producción de IgE y
esta IgE finalmente va a ser captada por el receptor de alta afinidad del mastocito.
• Fase de activación: El alérgeno una vez que reingresa puede atravesar la mucosa para
ganar acceso a la parte submucosa dónde se encuentra los mastocitos sensibilizados
además de los mastocitos otras células que tienen receptores de alta afinidad son los
basófilos y los eosinófilos principalmente.
o Los mastocitos se van a activar, van a haber cambios en el citoesqueleto y los
gránulos que contienen mediadores vasoactivos principalmente se van a fusionar con
la membrana de estas células para liberar el contenido, se van a liberar mediadores
muchos de ellos vasoactivos y además se va iniciar la generación de factores de
transmisión nuclear y otras vías citosólicas que van a terminar dando lugar a la
transcripción de interleuquinas proinflamatorias y también con perfil TH2 y la
 generación de moléculas como prostaglandinas, leucotrienos y tromboxanos qué en
el caso de los asmáticos van a participar en la perpetuación del proceso inflamatorio.
• Fase efectora qué tiene que ver con los cambios: edema, broncoconstricción y la aparición
de infiltrados inflamatorios a nivel del tejido afectado.

HIPERSENSIBILIDAD TIPO 1

Fase de sensibilización ingresa el Alergeno que es tomado por la célula presentadora, esta activa al
linfocito T, induce la diferenciación de th2, se inducen linfocito B (el cambio del isotipo para producir IgE) .
La IgE producida por la célula plasmática es capturada por el receptor de alta afinidad de la célula inmune
en este caso el mastocito, aquí la célula ya quedó sensibilizada.
La IgE es capturada y fijada por el receptor de alta afinidad que poseen los mastocitos (la celula quedo
sensibilizada), después viene la parte de activación para esto es necesario que el Alergeno reingrese, va
a reingresar y va a tomar contacto directo con la IgE que capturó el mastocito y la activación se va a producir
por enlaces cruzados.
Dos o más receptores se van a activar y esto va a desencadenar que la célula haga tres cosas: liberé los
gránulos que contienen mediadores (aminas vasoactivas), se va a iniciar la producción de mediadores
lipídicos (ósea prostaglandinas, leucotrienos que provienen del metabolismo iraquidonico), tenemos lo que
es la producción de interleuquinas qué tienen que ver con la instalación de una respuesta inflamatoria
acompañada de un perfil TH2. Se puede producir una respuesta tardía que se va a dar 2 a 4 horas después
de la re exposición al Alergeno.

ACTIVACION TH2
• La presentación antigénica que realizan las CDs inducen la diferenciación TH2 del linfocito
virgen, la formación de ese grupo de células depende de la presencia de IL-4 SAT6, GATA-
3), producida por células como mastocitos, y el mismo LTCD4.
• Los LTH2 en su momento inducen la producción de IgE mediante la secreción de IL-4, IL-13
y las interacciones CD40-CD40L.
• Los LTH2 también son productores de IL-5 que interviene en la activación de eosinófilos.
• La IL-13, estimula a las células epiteliales para la producción excesiva de moco, lo que es
común en este tipo de reacciones.

Esto depende de las señales que son generadas principalmente por la presencia de IL-4 y de la actividad
de su factor de transcripción nuclear el GATA3, que es el encargado de inducir el compromiso de linaje. La
colaboración con el linfocito B se va a dar a través de las interacciones entre el linfocito B que está
presentando el Alergeno con el linfocito T que hace de TH2 o el linfocito T helper folicular qué hace
reconocimiento y va a colaborar a través de las producciones de IL-4, IL-13 y las moléculas CD40 y CD40L
para generar las señales que se requieren para inducir el cambio de isotipo y el inicio de la transcripción del
gen de la cadena pesada de IgE.
Recordar que el Helper 2, produce principalmente IL-5, IL-4 e IL-13. La IL-13 cuando se descubrió, SE
observaba que inicia la producción de moco principalmente a nivel del árbol bronquial.

PRODUCCIÓN DE IGE
• Unión del antígeno al BCR, internalización, procesamiento y presentación.
• Cambio de isotopo por recombinación delecional. El cambio requiere de dos señales
o De las citoquinas TH2, IL-4, IL-13, las que estimulan la transcripción del locus Ce
o De la interacción CD40/CD40L
Para la producción de IgE en primer lugar es necesario que el linfocito B capture el alérgeno lo procese y lo
incluyen una molécula HLA clase 2 y después este linfocito va a migrar a la periferie del folículo linfoide para
buscar la colaboración de linfocito T, que va a colaborar a través principalmente de la producción de IL-4 y
IL-13 que va a generar la primera señal y después las interacciones con CD40 y CD40L que van a terminar
desencadenando la transcripción del locus de la cadena pesada de IgE y la producción de IgE que finalmente
va a ser captada por el mastocito.

PRIMERA SEÑAL
• IL-4, IL-13 inducen la producción del ARNm estéril en el locus CЄ, al estimula el IL-4Rα (vía
STAT6). Se libera NF-KB para la inducción del transcriptor de línea germinal.
• IL-I3, también regula la producción de IgE por la unión a un receptor de IL-4 tipo II.
SEGUNDA SEÑAL
• Depende de la interacción CD40/CD40L (LB/LT) la señal permite el cambio de isotopo por
recombinación delecional.
• Sinergiza las señales provenientes de las IL-4, IL-13 para lograr la transcripción Є-germinal.
• Las señales activan moléculas de la familia TRAF, bloqueando a la molécula Ikb (inhibidor
kB), liberando al NF kB, el que sinergiza con STAT6, para activar al promotor de IgЄ

La primera señal depende de la IL-4 y 13 va a dar lugar a la generación de un ARN mensajero que
no tiene capacidad todavía para poder inducir la producción de inmunoglobulina E. Para esto se
requiere de la segunda señal que va a depender de las interacciones CD40 y CD40L que finalmente
hacen que se produzca la recombinación delecional es decir, el locus dónde se encuentran las
cadenas pesadas recombinan, de suerte que se eliminan todos aquellos genes que no
corresponden a iIgE y las células solamente se va a quedar con un gen para cadenas pesadas qué
es el de la cadena pesada de inmunoglobulinaE,

Ahí sí se va a iniciar la transcripción o la formación de los ARN mensajeros qué van a poder
transcribir en el retículo endoplasmico las cadenas de IgE para que está finalmente sean liberadas
y puedan ir a sensibilizar a los mastocitos.
Durante la señalización o sea la generación de la segunda señal se van a generar moléculas de la
familia TRAF osea el factor de necrosis tumoral, que van a generar al factor de transcripción nuclear
NFKB que va a sinergizar a la molécula STAT 6 para activar al promotor de la transcripción de la
cadena pesada de IgE.

REGULACION NEGATIVA
El TGFβ, IFN-α, IFN-ɣ
• Inhiben la sintesis de IgE dependiente de IL-4
• Suprimen las transcripciones Є-germinal.

IL-10, IL-12
• Inhiben la producción de IgE amplificando la actividad de la IgG4

IL-21
• Inhibe el cambio de isotopo a IgE

IgG4
 • Inducida por IL-4, compite con la IgE por la union al alergeno. La IgG4, funcionalmente, es
monovalente no fija complemento y se une directamente al FcɣR. La union del antigeno a
IgG4 no tiene consecuencias dañinas.

Si hay regulación ya hay interleuquinas que las antagonizan y el factor beta transformante de
crecimiento, esa es una molécula reguladora y tiene efectos antiinflamatorios en este caso junto
con el interferón de tipo 1 y el interferón gamma van a antagonizar la producción de IgE porque
bloquean la IL-4.
La IL-10y IL- 12 también, la IL-10 es una molécula reguladora y la IL-12 va a bloquear la producción
inmunoglobulina E y va a facilitar más bien la producción de IgG4, la IgG4 ya es inducida por la
actividad de la IL-4. La IL-21 también.
La IgG4 puede regular la actividad de IgE y que lo hace por un mecanismo de competencia

RECEPTORES DE IgE
• FcЄRI, de alta afinidad, (10⁻¹⁰ M) se expresan de forma constitutiva en los mastocitos y
basofilos. Se pueden encontrar en bajas concentraciones en las CDs de sangre periferica,
monocitos y celulas de Langerhans.

• FcЄRII (CD23) de baja afinidad, (10-8 ), se expresa en varios grupos celulares incluyendo
LB, LT, celulas de Langerhans, monocitos, macrofagos, plaquetas y eosinofilos. Participa en
la fase de regulacion de la sintesis de IgE, presentacion antigenica, proliferacion y
diferenciacion del LB y activación de monocitos.

El receptor de alta afinidad para la cadena pesada de inmunoglobulina E, son tres las células que
lo expresan principalmente los mastocitos los basófilos y los eosinofilos.
De este receptor de baja afinidad les comenté que se le atribuía funciones reguladoras pero que
en la actualidad ya no es así y se está investigando qué función puede cumplir. (Mencionó que El
FcЄRII (CD23) de baja afinidad, habia que cambiarlo porque aun se esta investigando).

RECEPTOR FCЄRI

El receptor de alta afinidad de IgE, tiene 3

cadenas, una cadena alfa, que es la que te
contiene 2 dominios de inmunoglobulina, donde
se va a acoplar la IgE, una cadena beta y un par
de cadenas gamma qué cómo ven tienen las
secuencias de activación asociadas las
secuencias ITAMs o tirosincinasas, estas
secuencias una vez que se activan van a reclutar
proteínas o moléculas adaptadoras que van a dar
lugar a que se sucedan los eventos de activación
celular.

FCЄR FUNCIONES BIOLÓGICAS

En el caso de los fagocitos o células
presentadoras de antígenos este receptor
sirve para capturar el antígeno y para
endocitarlo, procesarlo y después presentar la
epitope determinate Antigénica para que sea
reconocido por las células efectoras, esto sí es
qué es el macrofago, sí es la célula dendrítica
bueno para activar a los linfocitos vírgenes y
en el caso de los mastocitos cuyo receptor de
alta afinidad sirve para activación celular.
MASTOCITOS
Existen dos subpoblaciones:
• Mastocitos del tejido conectivo, son ubicuos, contienen heparina y son productores de
histamina, dependen poco de los linfocitos T. Intervienen en las reacciones HS inmediata de
la piel.
• Mastocitos de las mucosas, participan en las reacciones HS inmediata, dependientes de IgE
(vias respiratorias, tejidos mucosos). Contienen abundante condroitin sulfato. Su maduración
depende de la presencia de IL-3 que es secretada por los LT.

Los mastocitos tienen dos poblaciones: una la del tejido conectivo y otra el de las mucosas. La
diferencia principal es la cantidad de receptores de alta afinidad para la IgE que tiene cada
población qué es muy alta en el caso de los mastocitos de la mucosa y baja en los de tejido
conectivo.
Otra diferencia es el contenido de los gránulos, la ubicación, bueno los de las mucosas están
en las mucosas,en cambio los del tejido conectivo son ubicuos están en todo el tejido conectivo
osea en todo el cuerpo
Diferencias también en el contenido de los gránulos: heparina para el caso de tejido
conectivo y son productores de histamina (estos participan mucho en lo que son los cambios
vasculares iniciales durante las respuestas inflamatorias agudas que hemos estado revisando) en
las mucosas, cómo proteoglicano principal: tienen condroitín sulfato y para su maduración es
necesaria la presencia IL-3 qué es provista por los linfocitos T.

MASTOCITOS

• El tejido conectivo es ubicuo y los mastocitos de las mucosas su ubicación principal para
hacer tracto gastrointestinal y los pulmones (mucosa bronquial).
• La vida media es más larga en el caso de los mastocitos del tejido conectivo, la dependencia
del linfocito T se da en el caso de los mastocitos de las mucosas porque para sensibilizarse
se necesitan captar IgE. Y para captar IgE necesitan a la célula plasmática productora de
IgE y para que haya célula plasmática productora de IgE es necesaria la colaboración de
linfocito T para inducir el cambio de isotipo.
Osea esta población depende del linfocito T, en cambio el mastocito del tejido conectivo no, el
mastocito del tejido conectivo puede ser activado por algún tipo de trauma físico, por ejemplo
una quemadura pequeña activa estás células o un golpe o algún tipo de trauma.
• Bueno los receptores de IgE son mucho más en el caso de los mastocitos de la mucosa
 • En el contenido de la histamina la tienen principalmente los de tejido conectivo y los
Proteoglicanos principales heparina (MTC) y Condroitín sulfato(M.mucosas)
respectivamente.

ACTIVACIÓN DEL MASTOCITO

• La activación se produce por enlaces
cruzados.
• El receptor tiene sus 3 cadenas: Alfa, beta y el
par Gamma. Y las cadenas de activación
tienen su secuencia de activación ITAM.
Ácido
• 3 rutas de activación: araquidónico

o Fosfolipasa C-Gamma (fosforila el inositol Fosforilación de cadenas ligeras de

miosina, movimiento de gránulos
difosfato (PIP2) para formar inositol
trifosfato (IP3) ocasionando la elevación Formación del complejo
SNARE, fusión de
membranas
de niveles de calcio intracelular.
▪ Se forma diacilglicerol (DAG).
▪ La elevación de calcio intracelular
hace que se genere cambios en el
citoesqueleto celular para que los
gránulos o las vesículas contengan los mediadores preformados fusionen sus
membranas con la membrana celular y se libere el contenido. Muchos siendo
mediadores vasoactivos.
o La activación de las Ras/MAP quinasas para la transcripción de genes asociados con la
respuesta inflamatoria, citocinas que tienen perfiles proinflamatorios y en el caso de
mastocitos con perfil TH2.
o La activación de la vía de la fosfolipasa 2 para la degradación de lípidos de membrana
como la fosfotidilcolina que va a dar lugar a la formación de ácido araquidónico. Este ácido
entra a vías degradativas para formar PGF2, LTC4 y también se van a generar
tromboxanos.

HS TIPO I: FASE EFECTORA

• Sensibilización hasta la activación de las
El antígeno
entra a través
de la
células B, la producción de G que es superficie de
la mucosa.
capturada por los mastocitos.
• Activación, reingreso del alergeno para
que tome contacto con los mastocitos
sensibilizados que se van a activar.
Efectos
Libera mediadores preformados. Inicia la farmacológicos:
infiltración de
transcripción de genes para la células de las vías
respiratorias de los
generación de diferentes interleucinas. Mediadores
preformados
vasos sanguíneos

Se comienzan a producir derivados de y recién

formados
ácido araquidónico. Quimiotaxis y

• Depende del lugar de la manifestación,

activación de
células
inflamatorias
se presentará los efectos clínicos.

Desgranulación Efectos clínicos:

Presentación Producción de mastocitos y alérgico, rinitis,
de antigeno de IgE El liberación de asma, eccema,
antígeno citoquinas anafilaxia
 HS TIPO I: MEDIADORES PREFORMADOS
• Histamina
o H1, contracción de la musculatura lisa, separación de las uniones de las células
endoteliales
Permeabilidad vascular, extravasación de ruidos extravasculares y edema.
o H2, secreciones de moco, incremento de la permeabilidad vascular, liberación de
ácido por la mucosa del estómago
• Serotonina
• Factores quimiotácticos, GM-CSF, IL-5, TNF-α, PAF, leucotrienos
• Heparina

HS TIPO I: MEDIADORES DE NOVO

Se activan como consecuencia del ácido araquidónico
• Leucotrienos, (sustancia de reacción lenta de la anafilaxia, SRS-A), es un conjunto de
péptidos unidos a metabolitos del ácido araquidónico (vía de la lipooxigenasa), LTB4, LTC4,
LTD4, LTE4. Causan contracción prolongada de la musculatura lisa.
• Tromboxanos y prostaglandinas, derivados del ácido araquidónico (vía de la ciclooxigenasa).
Son vasoactivos, producen broncoconstricción y son quimiotácticos.
• Factor Activador de las Plaquetas, generan agregación plaquetaria y la liberación de
mediadores y metabolitos del ácido araquidónico (AA).

HS TIPO I: REACCIÓN DE FASE TARDÍA

• Se produce 4 a 8 horas después y puede durar varios días.
• El mastocito libera factor quimiotáctico para eosinófilos (ECF-A) .
• Las interleucinas GM-CSF, IL-3, IL-4, IL-5, IL-13 tienen un rol importante en el crecimiento y
diferenciación de los eosinófilos.
Su respuesta no está desvinculada con la presencia de componentes de la respuesta
inflamatoria aguda.
HS TIPO I: FASE TARDÍA
• Va a haber infiltrado compuesto de células T
Mastocito con
IgE reticulada con perfil TH2, acompañado de la formación de
con antígeno en
la superficie linfocitos B.
• Va a haber un componente de presencia de
macrófagos
Desgranulación liberando histamina, serotonina, heparina, tromboxanos, prostaglandinas,
leucotrienos y citocinas que afectan a linfocitos, macrófagos, eosinófilos y neutrófilos
• Infiltrado de eosinófilos que al activarse
liberan una serie de enzimas que generan daño en
Tromboxanos Factor
Citocinas (IL-3, IL-4, quimiotáctico de
neutrófilos (IL-8)
los tejidos
IL-5, IL-13) Factor
quimiotáctico de
eosinófilos • Componente inflamatorio compuesto con la
Infiltración de
Los eosinófilos y
presencia de neutrófilos, al activarse también
linfocitos T y B y
macrófagos
los neutrófilos se
ponen en producen daño tisular.
•
estrecho contacto
Activación y desgranulación de la
quimiotaxis de eosinófilos
con el antígeno
recubierto de
Activación, fagocitosis
y desgranulación de la
Infiltrado de linfocitos que van a tener un perfil
anticuerpos a
través de los
quimiotaxis de
neutrófilos TH2 acompañados de linfocitos B que se va a
receptores Fc de
Leucotrienos, PAF,
histaminasa, arilsulfatasa,
las células.
activar para la formación de IgE. Si el proceso se
proteína básica principal, Enzimas lisosomales,
neurotoxina y
helmintotoxina
leucotrienos, PAF hace crónico se tiene la formación de un tejido
Citoquinas TH2 producidas;
inflamatorio crónico que puede dar lugar a
producción de anticuerpos;
fagocitosis de macrófagos Daño al tejido Daño al tejido
formación de tejido linfoide terciario.
HS TIPO I: ASPECTOS CLÍNICOS
• Anafilaxia
• Alergia atópica
o Asma
o Rinitis Alérgica
o Alergia a los Alimentos
o Dermatitis Atópica

ASMA
• En los procesos asmáticos crónicos se presenta evidencia de inflamación de tipo 2
caracterizada por el infiltrado eosinofílico.
• Existe un grupo de pacientes que tendrían como base de su enfermedad mecanismos
diferentes a los de la HS1.
• Se está aplicando terapia con anticuerpos monoclonales
• Se observa en la primera gráfica un pulmón normal
comparado con un pulmón asmático.
• El pulmón asmático está infiltrado, todo el espacio
por el que debería producirse el intercambio gaseoso
está ocupado de células y tejido inflamatorio.
• Mucosa hipertrofiada, hipercelular e hiper
productora de moco.
• La respuesta inflamatoria ocasiona una
hipercelularidad.

ASMA: MEDIADORES Y TRATAMIENTO

Mastocitos o basófilos
activados por antígeno
• Se puede recurrir a medicamento que
controlan a la activación del macrófago
cromolín
Corticosteroides con la cromolina.
• Estos medicamentos estabilizan la
membrana del mastocito. La activación
Aminas biogénicas, TNF, inicial, que tiene que ver con la migración
IL-4, IL-5, otras
Antagonistas de citoquinas de los gránulos a la periferia para la
leucotrienos

Inflamación
liberación de los mediadores preformados.
• También se busca el control de la
Broncoconstricción
respuesta inflamatoria, administrando
corticoides. Si la respuesta es aguda, se
Bronco relajación
administra hidrocortisona. Con la idea de
bloquear la producción de aminas
Epinefrina,
biogénicas las cuales producen
teofilina
inflamación y daño.
 • Otro modo de regulación es con los antagonistas leucotrienos. Bloquea a los leucotrienos y
liberar el efecto de contracción de la musculatura lisa bronquial, facilitando su relajación.
• En procesos agudos, se recurre a la administración de broncodilatadores como la teofilina y
si se quiere una acción inmediata se recurre a la epinefrina.

ANTICUERPOS
Anticuerpo Epitope Efectos en humanos
Omalizumab Dirigido contra la IgE se asocia Disminuye las
dominios CH1 y CH2. Se exacerbaciones, reduce el uso
regula la hipersensibilidad. de corticoides
Mepolizumab Contra la IL-5. En pacientes Disminuye las exacerbaciones
con infiltrados eosinofílicos y en pacientes con eosinofilia en
no se pueden administrar más tto con corticoides
corticoides.
Benralizumab Contra IL-5Rα. Tiene dos Disminuye las exacerbaciones
cadenas. en pacientes con eosinofilia
persistente
Reslizumab Contra IL-5. Mejora la función aérea en
pacientes con eosinofilia
persistente en tto con
corticoides
Lebrikizumab Contra la IL-13 (epítope de Tienen muy buen efecto en
unión IL-4Rα) pacientes con niveles
elevados de periostín en suero
Tralokinumab Contra la IL-13Rα1 e IL-13Rα2 Tienen muy buen efecto en
pacientes con niveles
elevados de periostín en suero

ANAFILAXIA
• El proceso de anafilaxia es una respuesta severa que puede provocar la muerte.
• Es una reacción sistémica generalizada mediada por IgE que compromete simultáneamente
múltiples órganos (cardiovascular, respiratorio, piel y mucosas y TCI).
• El agente alergénico común es un medicamente, veneno de insectos o alimentos.
Puede ser desencadenado por medicamentos, veneno de insectos, el veneno que mas se
conoce que desencadena este proceso es el veneno de las abejas. El veneno de abeja es
altamente inmunogénico.
• La reacción es provocada por cantidades mínimas del alergeno y puede ser fatal.
• Las reacciones anafilácticas no son dosis dependientes.

ALERGIA ATOPICA
• Atopia: se refiere a una propensión hereditaria para responder a alergenos comunes que son
ingeridos o inhalados con una respuesta continua de IgE.
La atopia es un tema genético, padres atópicos → hijos atópicos. Son personas que tienen una
predisposición a que al momento de la activación se presente la diferenciación helper-2 para la
producción de IgE.
En textos pasados se decía que lo atópico produce IgE cuando debería producir IgG.
• Manifestaciones más comunes: rinitis alérgica y asma alérgica. Siguen la dermatitis atópica y la
gastroenteropatia alérgica.
HIPERSENSIBILIDAD TIPO II
• En las reacciones HS II los anticuerpos se forman contra antígenos que
son determinantes de membrana normales o alterados.
Es la respuesta citotóxica mediada por anticuerpos.
• Tipos:
- Daño celular (citotoxicidad) mediado por complemento.
- Citotoxicidad mediada por anticuerpos.
- Disfunción celular mediada por anticuerpos (miastenia gravis,
enfermedad de Graves).
Los macrófagos pueden capturar células opsonizadas para fagocitarlas y hay cuadros clínicos
que tienen este tipo de respuesta, por ejemplo, las trombocitopenias autoinmunes, anemias
hemolíticas autoinmunes en las que los anticuerpos se fijan a las células, plaquetas o hematíes
y después son captadas por los macrófagos principalmente en el bazo. El complejo que es la
célula con el anticuerpo es tomado por el macrófago para ser destruido.
Otra modalidad son las reacciones que se van a dar en incompatibilidad de grupo sanguíneo.
Las respuestas de disfunción celular en donde el ejemplo más característico es la enfermedad
de graves, en el cual se forman anticuerpos contra los efectos de acetilcolina y esto va interferir
con la transmisión de la sinapsis a nivel de la placa mioneural haciendo que la respuesta
muscular sea mas torpe. Si la formación de anticuerpos llega a niveles críticos, esto puede
terminar produciendo parálisis muscular y en el caso de astenia gravis esta parálisis puede
terminar comprometiendo a los músculos respiratorios y los pacientes mueren por parálisis
respiratoria.

La respuesta de hipersensibilidad puede ser

mediada por anticuerpos o por
componentes del complemento (molécula
C3b). sí es por anticuerpos, las células que
pueden producir daño celular pueden ser
polimorfonucleares, macrófagos,
eosinófilos (para el caso de IgE), y también
las células NK.
Si la célula que está comprometida ha sido
opsonizada por complemento (C3b),
entonces las células que van a producir
daño principalmente van a ser los
macrófagos, polimorfonucleares y los
eosinófilos.

DAÑO TISULAR POR FAGOCITOS

• Normalmente se produce la
internalización y digestión de la partícula.
• Mecanismos de daño:
- Adherencia opsonica, cuando el anticuerpo o la molécula C3b, se une al antígeno celular
promoviendo el contacto con los receptores Fcꝩ, e induciendo la muerte celular.
La adherencia opsonica va a ser cuando se une el anticuerpo o las moléculas C3b a la
superficie celular, las células inmunes para el caso de los anticuerpos van a reconocer a la
célula opsonisada valiéndose de su receptor Fcꝩ, cadena pesada IGG.
- Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (CCDA), tiene lugar cuando las células
recubiertas con anticuerpo IgG o IgE son destruidas a través de un proceso no fagocítico
extracelular, las células efectoras pueden ser células NK, neutrófilos, monocitos y
eosinófilos.
 La citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos, se describe para el caso de la célula
NK, en el caso de la célula NK la respuesta final va estar acompañada de la liberación de
perforinas y granzimas que van inducir la muerte por apoptosis de la célula blanco.
HS TIPO II
La citotoxicidad que va depender de los macrófagos y
polimorfonucleares para el caso de aquellas células en las
cuales se encuentran fijas a algún tejido.
I. En este caso el complejo inmune que se ha
formado, el anticuerpo se ha fijado a un tejido o el
complemento puede haberse fijado a alguna célula que está
sujeta a un tejido.
II. En este caso la célula no puede ser retirada,
entonces el estímulo de activación que se produce por el
reconocimiento del complejo inmune va hacer que el
fagocito se active y libere sus gránulos, el contenido de los
gránulos muchas veces son enzimas que van a terminar
destruyendo a la célula.
III. Este tipo de activación también se le denomina
activación por estímulos externos, como el fagocito no
puede retirar a la célula para incluirla en una vacuola
fagocítica lo que hace es liberar su contenido que es lo que sucedería habitualmente.
(1) Si es que se trata de una célula que está libre, entonces el fagocito la va capturar, (2) la va
incluir en un fagosoma y (3) la va destruir. Esto sucede en las trombocitopenias autoinmunes,
el mecanismo es el mismo que en la destrucción de bacterias. En las trombocitopenias
autoinmunes, la célula está asociada a un anticuerpo o una molécula de complemento que es
captura por el fagocito para finalmente ser destruida dentro de un fagosoma.

HS TIPO II: CORRELATO CLINICO

• Reacciones transfusionales
- Incompatibilidad ABO
- Incompatibilidad Rh (D)
o Enfermedad hemolítica del recién nacido
Si hay incompatibilidad Rh, el modelo de la enfermedad lo tenemos en la enfermedad
hemolítica del recién nacido.
- Incompatibilidad a otros grupos sanguíneos.
• Reacciones Autoinmunes
- Anemia hemolítica autoinmune
- Purpura trombocitopénica idiopática
Trombocitopenias autoinmunes
- Síndrome de Goddpasture → se generan anticuerpos contra la porción no colágena del
colágeno tipo IV y se caracteriza por daño principalmente a nivel de los riñones y de los
pulmones.
- Pénfigo vulgar → se forman anticuerpos que van a estar dirigidos contra las desmogleínas
principalmente 1 y 3 de las uniones desmosomales.
• Reacciones inducidas por drogas.
GRUPOS SANGUINEOS
Sistema Cromosoma/loci Antígenos Anticuerpos
ABO (A1, A2) 9/1 A, B u O Natural

Rhesus ½ Coc IgG

Dod
Eoe
Kell 7/1 Kok IgG
Duffy 1/1 Fya, Fyb o Fy IgG
MN 4/1 Natural

Los grupos sanguíneos principales contra los cuales se dirige la respuesta inmune además de los
grupos ABO donde la sensibilización es natural, los que son grupo O tiene anti-A y anti-B, los que
son grupo A tienen anti-B, lo que son grupo B tienen anti-A.
Aquellos en los cuales los pacientes se van a sensibilizar por la transfusión de algún grupo
sanguíneo que no poseen. En el caso de incompatibilidad Rh el paciente puede carecer de algún
antígeno como C o c, D o d, E o e, los cuales son parte del grupo sanguíneo Rh, principalmente el
antígeno D; y se van a formar anticuerpo IgG anti-Rh.
El grupo Kell, el paciente carece del antígeno Kell y forma anticuerpos IgG contra el grupo Kell.
El paciente que carece del grupo Duffy, si se le transfunde sangre con glóbulos rojos que expresan
este antígeno, forman anticuerpos IgG anti-duffy.
Si se le vuelve a transfundir sangre que expresen alguno de estos grupos sanguíneos vamos a
tener una reacción hemolítica de las que se llaman extravasculares porque los glóbulos rojos
sensibilizados van a ser capturados en el bazo y destruidos. En el caso de los grupos de la reacción
hemolítica ABO, la destrucción d los grupos sanguíneos se va producir dentro del vaso sanguíneo,
es decir, va a ser una reacción hemolítica intravascular y este tipo de respuesta es mediada por
IgE, entonces esto es para el caso del grupo ABO y del grupo MN, en donde también la
sensibilización es natural, hay IgM y esta va a destruir al glóbulo rojo dentro del vaso sanguíneo
porque la IgM activa directamente al sistema de complemento.
HS TIPO II: NK
La natural killer está reconociendo la célula sensibilizada y a través del
anticuerpo, y va inducir su muerte por apoptosis al liberar gránulos de
perforinas y granzimas.

HS II: DISFUNCION CELULAR MEDIADA POR ANTICUERPOS

En el caso de la niastenia gravis, se forman
anticuerpos contra el receptor de acetilcolina y si la
enfermedad progresa puede terminar produciendo
parálisis de los músculos respiratorios, y muerte por
parálisis respiratoria.
REACCIONES A FARMACOS
• Los fármacos pueden asociarse a moléculas sensibilizando a ciertos individuos.
• Si hay producción de IgE puede presentarse reacciones anafilácticas.
Se puede producir sensibilización con producción de IgE.
• Cuando la sensibilización es a medicamentos tópicos, la respuesta de hipersensibilidad es de
tipo celular retardada.
• En algunos casos se pueden presentar reacciones por deposito de complejos.
Las reacciones pueden presentarse por deposito de complejos inmunes.

HS TIPO II: SINDROME DE GOODPASTURE

Los anticuerpos están dirigidos contra la
porción no colágena del colágeno tipo IV
y se va producir daño a nivel del riñón y
de los pulmones.

El depósito de complejos inmunes que se va

observar tiene un patrón que se denomina lineal.
En la imagen se puede observar que toda la
membrana basal se ha coloreado y se puede
observar en el microscopio de
inmunofluorescencia. El patrón lineal es diferente
del patrón de complejos inmunes que se
denomina granular.