Clin Endocrino Mujeres Bipolares 2016
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episodios llevan a la clasificación en TBP tipo I, tipo II o en comparación con las mujeres, cuyo primer episodio
TBP no especificado. El TBP es una de las enfermedades generalmente es depresivo.4 Aún existe controversia en
con mayor carga médica, económica y social en el mun- cuanto a las diferencias entre hombres y mujeres en la
do, y ocasiona un importante deterioro cognitivo y fun- edad de inicio del trastorno, los distintos estudios han
cional. Su prevalencia a lo largo de la vida se ha estimado informados resultados contradictorios.3,5 La comorbili-
en un 0.6% para el tipo I y en un 0.4% para el tipo II. En dad es más frecuente en mujeres con TBP que en hom-
los varones es más alta la prevalencia de TBP tipo I y de bres, particularmente enfermedad tiroidea, obesidad,
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migraña y trastornos de ansiedad.5 En las mujeres con particularmente cuando es abrupta, puede incrementar
TBP se ha observado una mayor propensión a la obesidad el riesgo de presentar episodios depresivos o disfóricos.
abdominal y el síndrome metabólico, lo cual puede ser Por lo anterior, es importante evaluar el potencial riesgo
explicado por diferentes factores concurrentes como fac- del uso de medicamentos durante el embarazo, contra el
tores fenomenológicos, eventos de la vida reproductiva, riesgo de la enfermedad mental no tratada.11
estilo de vida y factores iatrogénicos.6 Además, no debe- En cuanto al posparto, existe consenso en que se trata
mos dejar de considerar las anomalías tiroideas, que son de un período de riesgo para la presencia de enferme-
mucho más comunes en las mujeres en general, y que de dades mentales. En el caso del TBP se ha observado que
estar presentes en pacientes con TBP pueden complicar el entre 40% y 67% de las mujeres con TBP presentan un
diagnóstico y el tratamiento; en particular, el tratamiento episodio de manía o depresión en el período posterior al
con litio puede alterar las rutas metabólicas tiroideas con nacimiento de un hijo.12 Un estudio que evaluó el riesgo
un efecto final antitiroideo.7 de presentar algún episodio afectivo durante el embarazo
y el posparto en mujeres con diagnóstico de TBP y de-
Relación entre el TBP y el ciclo reproductivo de presión mayor, encontró que entre las mujeres con TBP
la mujer un 23% tuvo un episodio de enfermedad durante el em-
Los cambios hormonales relacionados con el ciclo barazo, mientras que un 52% presentó un episodio en
menstrual normal pueden producir cambios en el estado el posparto. En las mujeres con depresión unipolar, los
de ánimo, particularmente en mujeres susceptibles; este episodios de enfermedad en el embarazo se presentaron
fenómeno ha sido estudiado sobre todo en mujeres con en un 4.6% y en el posparto en un 30%, por tanto el
depresión unipolar. Teatero y colaboradores,8 analizaron riesgo de sufrir un episodio afectivo fue mucho mayor
series de casos y estudios de investigación para evaluar en el posparto y particularmente en mujeres con TBP.13
el potencial efecto del ciclo menstrual sobre el TBP. Estos Las mujeres con antecedente de TBP tienen mucho mayor
autores encontraron que el 64% de los episodios afecti- riesgo de ingreso hospitalario en el período posparto en
vos informados durante la fase premenstrual fueron de comparación con aquellas con esquizofrenia o depresión
tipo maníaco o hipomaníaco. Además, observaron que mayor. En un estudio de seguimiento de 120 378 mujeres
de las mujeres con TBP, del 25% al 77% cumplían los cri- que tuvieron contacto por primera vez con algún servicio
terios de síndrome premenstrual (SPM) y del 15% al 27% psiquiátrico por cualquier diagnóstico, se encontró que
cumplían los criterios de trastorno disfórico premenstrual aproximadamente el 14% de ellas presentó conversión
(TDPM). Los cambios de estado de ánimo relacionados de su diagnóstico hacia TBP, en el período de seguimien-
con el ciclo menstrual (sin cumplir criterios para SPM o to de 15 años. Los autores concluyeron que la presencia
TDPM) se informaron en estudios retrospectivos en 64% de un episodio psiquiátrico durante el período posparto
a 68% de mujeres con TBP, mientras que en los ensayos temprano puede ser un marcador de bipolaridad.14
prospectivos fueron entre un 44% y un 65%; no existe Algunos factores de riesgo de presentar un episodio
una diferencia importante entre los diferentes estudios psiquiátrico en el posparto son: el hecho de tener TBP, ser
en este tipo de síntomas como ha sido sugerido por algu- primípara, edad de inicio temprano y mayor educación.15
nos autores. Los cambios del estado de ánimo relaciona-
dos con el ciclo menstrual en las mujeres con TBP se han Tratamiento del TBP durante el embarazo
observado tanto en aquellas tratadas con estabilizadores La Food and Drug Administration (FDA) clasifica la se-
del estado de ánimo como en las que toman anticoncep- guridad de los medicamentos según las siguientes cate-
tivos orales.9 En apariencia, existe un grupo de mujeres gorías:16 A, los estudios controlados no muestran riesgo
particularmente sensibles a las hormonas, en las que se en seres humanos; B, no existe evidencia de riesgo en los
puede observar un efecto del ciclo menstrual sobre los seres humanos; C, no se puede descartar riesgo en los
episodios depresivos, mixtos o maníacos.8 Si bien se acep- seres humanos; D, existe evidencia de riesgo en seres
ta que existe una relación con el inicio o exacerbación humanos; X, contraindicado en el embarazo.
de un episodio afectivo y el período del ciclo menstrual, Las categorías de riesgo en la lactancia son las siguien-
la comorbilidad del TBP con el TDPM o el SPM ha sido tes:17 L1, el más seguro; L2, muy seguro; L3, moderadamen-
menos estudiada. te seguro; L4, probablemente peligroso; L5, contraindicado.
El amplio estudio de seguimiento Systematic Treatment El uso de estabilizadores del estado de ánimo es poten-
Enhancement Program for Bipolar Disorder (STEP-BD), cialmente teratogénico y puede asociarse con un incre-
con pacientes bipolares en edad fértil, comparó un grupo mento en la tasa de complicaciones. Se ha informado la
de mujeres con exacerbación premenstrual, con un grupo presencia de dimorfismo facial, craneosinostosis, defec-
de pacientes sin exacerbación premenstrual, y observó tos del tubo neural y retraso en el desarrollo en hijos de
que las primeras tienen con mayor frecuencia episodios madres que tomaron valproato durante el embarazo.18
afectivos, particularmente depresivos. Además, el tiempo Existe información limitada de que el valproato de sodio
de recaída en las primeras es más corto, presentan mayor puede asociarse con malos resultados en el desarrollo del
riesgo de recaída y, en general, mayor sintomatología niño a largo plazo,19 así como disminución en su coefi-
depresiva y de elevación del ánimo.10 ciente intelectual e incremento en el riesgo de autis-
mo.20 Por lo anterior, se sugiere que el uso de valproato
El TBP durante el embarazo y el posparto (categoría D)16 durante el embarazo debe ser evitado; sin
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Uno de los retos más grandes para la psiquiatría lo re- embargo, en lactancia la categoría de valproato es L2.17
presenta el tratamiento de las embarazadas con TBP. Si Con respecto a la carbamazepina, existe evidencia
bien el embarazo no se ha relacionado con aumento en para considerar que su uso debe ser muy cuidadoso o
la presencia de episodios depresivos y maníacos en las restringido durante el embarazo. Un estudio informó que
pacientes con TBP, sí se ha observado que la suspensión el riesgo de malformaciones congénitas se incrementó
de la medicación puede ser un factor que lleve a recaídas. significativamente en hijos de madres expuestas a carba-
La interrupción del medicamento durante el embarazo, mazepina u oxcarbazepina, en comparación con los hijos
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de madres sin exposición.21 Diversos informes de casos reemplazo hormonal (TRH); de acuerdo con un informe
sugieren que el uso de carbamazepina durante el em- de Freeman y colaboradores12, las mujeres sin TRH son
barazo puede conducir a malformaciones craneofaciales más proclives a referir exacerbación de su sintomatología
y óseas.22,23 Al igual que el uso de la carbamazepina (cat- durante la perimenopausia y la posmenopausia que las
egoría D)16 durante el embarazo conduce a defectos en mujeres que reciben TRH.
el cierre del tubo neural,24 en lactancia, la categoría de la
carbamazepina es de L2.17 Hormonas gonadales y su relación con el TBP
Los datos con respecto al litio son más controvertidos y El efecto del ciclo reproductivo en los trastornos afec-
es difícil concluir en relación con su uso durante el emba- tivos y el papel de las hormonas gonadales en esta rela-
razo.19 Inicialmente, se consideraba que el uso de litio du- ción han sido estudiados particularmente en la depresión
rante el embarazo incrementaba de manera importante mayor.31 En el caso del TBP se piensa que la función re-
el riesgo de malformaciones cardíacas congénitas, como productiva puede estar alterada por dos vías: el trastorno
la presencia de anomalía de Ebstein en hijos de madres mental en sí o el uso de medicamentos que tienen efectos
que tomaron litio durante el embarazo; sin embargo, es- sobre la función reproductiva. Un reflejo de esta altera-
tudios posteriores llegaron a la conclusión de que este ción es la alta frecuencia de anormalidades menstruales
riesgo había sido sobrestimado.25 En un trabajo reciente, en mujeres con TBP, que se calcula hasta en un 65%, de
que siguió durante el embarazo a 183 mujeres expues- los cuales la mitad se presentaron antes de diagnosticar el
tas al litio, 71 mujeres con TBP tratadas con algún otro TBP y, por tanto, antes de iniciar la medicación.32
fármaco diferente del litio y 748 mujeres con exposición Las afecciones de la función reproductiva en las mu-
a agentes no teratogénicos; se observó que existió una jeres con TBP podrían deberse a cambios en los ejes
tasa mayor de abortos y terminación electiva del emba- hipotálamo-hipófiso-suprarrenal (HHS) o hipotálamo-
razo en las mujeres que estuvieron expuestas al litio, en hipófiso-gonadal (HHG), o por efectos potenciales de los
comparación con las que estuvieron expuestas a agentes medicamentos utilizados para tratar el trastorno;33 sin
no teratogénicos. La frecuencia de anormalidades cardio- embargo, en la actualidad no contamos con elementos
vasculares fue mayor en los hijos de las mujeres expuestas suficientes para poder afirmar alguno de estos mecanis-
mos. Más allá de la fisiopatología que subyace a este pro-
al litio durante el primer trimestre de embarazo. Los auto-
blema, es esperable encontrar alteraciones en las hormo-
res sugieren que las mujeres que toman litio (categoría D
nas gonadales en mujeres con TBP, que de igual manera
en el embarazo,16 y categoría L4 en la lactancia17) durante
aún no se encuentran bien documentadas.
el período de organogénesis deben tener un seguimiento
estrecho y evaluación con ecocardiografía fetal y ultraso-
Testosterona
nido de segundo nivel.26
En los varones se ha observado que la biodisponibilidad
Además de considerar el efecto de los fármacos duran-
de testosterona se encuentra disminuida en los pacien-
te el embarazo en el feto, en el recién nacido y durante el
tes deprimidos, en comparación con sujetos de la mis-
neurodesarrollo, es importante sopesar el efecto de la en-
ma edad sin depresión.34 Sin embargo, la administración
fermedad mental no tratada. Las estrategias como incre-
de testosterona ha mostrado resultados incongruentes,
mento de la dosis de ácido fólico, las terapias alternativas
resultando en mejoría del ánimo solamente en aquellos
y disminuir otros factores de riesgo como el consumo de pacientes que presentan niveles basales de testosterona
tabaco, alcohol y otras sustancias psicoactivas, no deben bajos,35 o con efecto similar al placebo en hombres hipo-
ser olvidadas en embarazadas que presentan TBP. gonadales.36 Un metanálisis que exploró el efecto de la
administración de testosterona en pacientes deprimidos,
La transición a la menopausia y el TBP encontró un efecto positivo de la administración de tes-
Durante la transición a la menopausia parece incremen- tosterona en este grupo, y particularmente en aquellos
tarse tanto la frecuencia de síntomas depresivos como de con hipogonadismo, con diagnóstico de infección por
episodios depresivos, aun en pacientes sin antecedentes VIH/sida y pacientes de edad avanzada.37 En individuos
de trastorno depresivo.27 La mayoría de los estudios que con TBP, los niveles de testosterona se han visto correla-
llegan a esta conclusión son trabajos en pacientes con de- cionados positivamente con el número de episodios ma-
presión unipolar, pero también se ha evaluado la relación níacos y el número de intentos suicidas;38 mientras que
entre la transición a la menopausia y los episodios del TBP. los resultados de los estudios en los que se administran
Una evaluación retrospectiva de pacientes con TBP reveló dosis suprafisiológicas de testosterona a hombres nor-
que un 20% de las mujeres posmenopáusicas informaron males muestran resultados contradictorios, que indican
haber sufrido alteraciones emocionales graves durante la que no existe modificación en el estado de ánimo39 o, por
transición a la menopausia.28 Otro estudio llevado a cabo el contrario, que incrementan los síntomas maníacos en
con 164 pacientes con TBP, observó que las mujeres en hombres normales.40 Las modificaciones en los niveles an-
edad menopáusica tenían una proporción significativa- drogénicos, particularmente de testosterona, podrían ser
mente mayor de visitas con síntomas depresivos, menos secundarios al uso de valproato, como sugieren estudios
visitas en eutimia y ninguna diferencia en la proporción que incluyeron pacientes con TBP y con epilepsia41 y en
de visitas con síntomas de elevación del ánimo/mixtos en estudios que comparan el estado de hiperandrogenismo
relación con el grupo comparativo.29 Un estudio posterior en pacientes con TBP tratados con valproato o con litio.42
mostró que la progresión de los estadios reproductivos de De igual manera, se ha sugerido que el valproato indu-
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lacionarse con elevación del estado de ánimo,44,45 particu- eutimia. Además, en esa paciente se observaron niveles
larmente en hombres menores de 35 años.45 En pacientes elevados de anisotropía funcional en el núcleo accum-
con depresión asociada con infección por VIH se ha ob- bens bilateral y las áreas en que conecta durante la fase
servado que la DHEA es un tratamiento útil y superior al maníaca. Los autores consideran que el sistema dopami-
placebo para la disminución de los síntomas depresivos.46 nérgico mesolímbico de la paciente presenta hipersensi-
A la DHEA se le han atribuido propiedades antidepresivas; bilidad al estradiol y que, por tanto, la elevación en los
sin embargo, no existen estudios que evalúen su efecto niveles de estradiol incrementa la actividad en el sistema
en pacientes con TBP. dopaminérgico, contribuyendo así a la recurrencia de los
Mediciones séricas de DHEA en pacientes con TBP, es- episodios maníacos.50
quizofrenia y controles sanos muestran niveles elevados
de DHEA en los sujetos con esquizofrenia, en compara- Progesterona
ción con los individuos con TBP y los controles, sin dife- Los estudios clínicos y paraclínicos sugieren que las fluc-
rencias en la tasa cortisol/DHEA entre los grupos, lo que tuaciones en las concentraciones cerebrales y periféricas
sugiere que la hipercortisolemia vespertina se presenta en de progesterona y sus metabolitos 3alfa-hidroxi-5alfa-
pacientes con esquizofrenia y TBP sintomáticos, pero la pregnan20-ona (alopregnanolona) y 3alfa-21-dihidroxi-
elevación en los niveles de DHEA puede representar un 5alfapregnan20-ona (THDOC) pueden deesempeñar un
marcador endocrino específico de esquizofrenia.47 papel importante en la depresión mayor. Ambos ejercen
Por otro lado, también se ha propuesto que la DHEA su efecto a través del receptor GABA-A, al incrementar
podría tener un probable efecto maníaco. Vacheron- la frecuencia y la duración de la apertura del canal de
Trystram y colaboradores45 informaron el caso de un cloro, potencian así la transmisión gabaérgica inhibito-
hombre de 68 años de edad que presentó un episodio ria.51 Se han informado niveles bajos de progesterona en
de manía agudo, probablemente precipitado por el uso pacientes con TBP con síntomas mixtos: sin embargo,
de altas dosis de DHEA. Dicho paciente contaba con el esta observación parece estar en desacuerdo con aquella
antecedente de episodios maníacos previos, por lo que de que pacientes en eutimia, en condición estable pero
es difícil de asegurar que esto pueda estar relacionado con antecedentes de síntomas mixtos de elevación, irri-
directamente con el uso de DHEA. Sin embargo, un caso tabilidad e ideación suicida tienen altos niveles de pro-
similar fue informado por Markowitz y colaboradores:44 gesterona y sus derivados durante la fase lútea del ciclo
un hombre de edad avanzada, sin antecedente de epi- menstrual.52
sodios maníacos presentó un episodio maníaco después De acuerdo con Carta y colaboradores,53 esto puede
del uso de DHEA durante seis meses; el episodio fue explicarse debido a que los esteroides podrían actuar co-
tratado exitosamente con ácido valproico. Este efecto mo estabilizadores del ánimo endógenos, de tal manera
debe considerarse en pacientes jóvenes en los cuales se que los pacientes con estados mixtos más graves reque-
presentan las concentraciones elevadas pico de DHEA rirían mayores niveles de esteroides para lograr recupe-
endógena.45,48 rarse, en comparación con aquellos sin síntomas mixtos
previos.
Estrógenos En apoyo a la teoría de que los neuroesteroides tienen
Se ha sugerido que los estrógenos pueden subyacer la un papel en el TBP está el hecho de que los anticonvulsi-
relación observada entre los eventos de la vida reproduc- vos como el valproato, la lamotrigina y la carbamazepina
tiva de la mujer y la aparición de síntomas afectivos; sin son de utilidad para el tratamiento del TBP, efecto que en
embargo, existen pocos estudios que relacionen directa- parte es debido a su acción sobre los neuroesteroides.54
mente los niveles séricos de estradiol con la evolución del El litio parece ejercer su acción vía un efecto en los neu-
TBP. Una revisión sistemática logró encontrar solamente roesteroides, tal como lo ha demostrado el incremento en
dos estudios que midieron niveles de estrógenos séricos pregnanolona y alopregnanolona posterior al tratamiento
y cuatro estudios relacionados con el efecto antimaníaco con litio, tanto en estudios con animales como en estu-
del tamoxifeno (un modulador selectivo de los receptores dios clínicos.55,56 Un efecto similar se ha observado con el
estrogénicos). En esa revisión se encontró que existen ni- uso de olanzapina, quetiapina y fluoxetina, fármacos que
veles muy bajos de estrógenos en las mujeres con psicosis son de utilidad en el TBP.
posparto. Asimismo, se observa que el tamoxifeno tiene
efectos antimaníacos. Conclusiones
Los autores concluyen que las fluctuaciones estrogéni- Existen diferencias entre hombres y mujeres en el curso
cas pueden ser un factor etiológico importante en el TBP y la presentación del TBP. Es importante considerar el
pero es necesario realizar más investigación en el tema.49 período de la etapa reproductiva en la mujer porque esto
Un caso clínico añade información acerca de este tópico: puede influir en la presencia de episodios del TBP. Co-
se trata de una paciente con TBP cicladora rápida que bran particular importancia los períodos de embarazo y
mostró niveles elevados de estradiol en la fase folicular posparto por el reto que representa su tratamiento. El
tardía durante un episodio maníaco, en comparación con papel de las hormonas gonadales en el TBP debe ser es-
la fase lútea o folicular temprana durante un período de tudiado en mayor profundidad.
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Información relevante
Respecto al artículo
El trastorno bipolar es una de las enfermedades mentales más discapacitantes. Existen diferencias en cuanto al tipo
de episodios más frecuentes, la polaridad predominante y la frecuencia de comorbilidad según el sexo.
La autora pregunta
En la actualidad, representa un reto para el médico el tratamiento del trastorno bipolar durante el embarazo ya que
se considera que el uso de estabilidazores del estado de ánimo es potencialmente teratogénico y se asocia con una
tasa de complicaciones durante el embarazo y el nacimiento y repecurte en el desarrollo a largo plazo del niño.
¿Cuáles son los efectos adversos que se han informado en hijos de madres que tomaron estabilizadores
del estado del ánimo durante el embarazo?
Dimorfismo facial en hijos de madre que tomaron valproato.
El litio se asocia con anomalía de Ebstein.
El valproato se relaciona con defectos en el cierre del tubo neural,
disminución del coeficiente intelectual, retardo en el desarrollo a largo plazo
e incremento de riesgo de autismo.
B y C son correctas.
Todas son correctas.
Palabras clave
trastorno bipolar, mujer, hormonas gonadales, posparto, perimenopausia
Key words
bipolar disorder, women, postpartum, perimenopause, gonadal hormones
Orientación
Clínica
Conexiones temáticas
Endocrinología y Metabolismo, Farmacología, Medicina Reproductiva, Obstetricia y Ginecología, Salud Mental