Tema 4.

Estructura
tridimensional de proteínas

Bibliografía : Tema 4. Lehninger 7ed

 Objetivos

Estructura y propiedades del enlace peptídico

Jerarquía estructural en proteínas: niveles de
estructura
Estructura y función de las proteínas fibrosas.
Análisis de estructura de proteínas globulares
Plegamiento y desnaturalización de proteínas
 Estructura de proteínas

• A diferencia de la mayoría de los polímeros orgánicos, las moléculas

de proteína adoptan una conformación tridimensional específica.

• Esta estructura es capaz de cumplir una función biológica específica.

• Esta estructura se llama conformación o pliegue nativo.

• La conformación nativa tiene un gran número de interacciones

favorables dentro de la proteína.

• Hay un costo de entropía para plegar la proteína en un pliegue

nativo específico.
 Interacciones favorables en proteínas
Efecto hidrofóbico
▪ La liberación de moléculas de agua de la capa de solvatación estructurada
alrededor de la molécula a medida que la proteína se pliega aumenta la
entropía neta.
Enlaces de hidrógeno
▪ La interacción de N-H y C = O del enlace peptídico conduce a estructuras
locales regulares como hélices  y hojas .
Fuerzas de van der Waals
▪ La atracción débil de rango medio entre todos los átomos contribuye
significativamente a la estabilidad en el interior de la proteína.
Interacciones electrostáticas
▪ Interacciones fuertes de largo alcance entre grupos cargados
permanentemente
▪ Los puentes de sal, especialmente aquellos enterrados en el ambiente
hidrofóbico, estabilizan fuertemente la proteína.
 Conceptos generales

▪ Configuración: Disposición espacial que adopta una molécula

orgánica como resultado de la presencia de 1) enlaces dobles
(sin libertad de rotación), ó 2) centros quirales (los grupos
sustituyentes se disponen “específicamente”).

▪ Conformación: Disposición espacial de los grupos sustituyentes

que tienen libertad para asumir diferentes posiciones en el
espacio sin necesidad de romper enlaces, gracias a su libertad de
rotación.
 Clasificación de proteínas
▪ En función de sus niveles de organización:
Proteínas fibrosas
Proteínas globulares

▪ En función de su composición:
Simples
Conjugadas: (Parte no proteica: grupo prostético)
Apoproteína: proteína sin su grupo prostético.
Holoproteína: proteína combinada con su grupo prostético.

- Glucoproteínas
- Lipoproteínas
- Metaloproteínas
- Fosfoproteínas
- Hemoproteínas
La cistatina, en su estructura tridimensional simplificada.
Proteína que puede predecir la aparición o progresión de la
enfermedad cardiovascular y también está involucrada en
ciertas enfermedades cerebrales como el Alzheimer.
Niveles estructurales de las proteínas
 Estructura primaria: Enlace peptídico
La estructura de la proteína está determinada parcialmente por
las propiedades del enlace peptídico.
El enlace peptídico es un híbrido de resonancia de dos estructuras
canónicas.
La resonancia provoca que los enlaces peptídicos:
▪ sea menos reactivo en comparación con los ésteres, por
ejemplo
▪ sea bastante rígido y casi plano
▪ exhibir un gran momento dipolar en la configuración trans
favorecida
 Estructura secundaria
No se permite la rotación alrededor del enlace peptídico debido
a la estructura de resonancia.
Se permite la rotación alrededor de los enlaces conectados al
carbono .
f (phi): ángulo alrededor del enlace carbono  -nitrógeno
amida
y (psi): ángulo alrededor del enlace carbono  -carbono
carbonilo
En un polipéptido completamente extendido, tanto y como f
son 180 °.

La organización alrededor del enlace peptídico, junto con

la identidad de los grupos R, determina la estructura
secundaria de la proteína.
Estructura secundaria
 Diagrama de Ramachandran
Algunas combinaciones de f e y son muy desfavorables
debido al apiñamiento estérico de los átomos del esqueleto
con otros átomos del esqueleto o de las cadenas laterales.

Algunas combinaciones de f e y son más favorables debido a

la posibilidad de formar interacciones favorables de enlaces H
a lo largo de la columna vertebral.

Un diagrama de Ramachandran muestra la distribución de

ángulos diedros f e y que se encuentran en una proteína:
• muestra los elementos comunes de la estructura secundaria
• revela regiones con una estructura de columna inusual
 Diagrama de Ramachandran

Lehninger, 4ª ed. Cap. 4

▪ Ángulos f y y con un valor

de 0º es una conformación
no accesible en proteínas.

▪ Las conformaciones posibles

son las que no presentan
interferencias estéricas.
Valores de f y y de todos los
residuos correspondientes a la
enzima piruvato quinasa, a
excepción de la Gly.
 Triple hélice de
colágeno
Hojas 
antiparalelas

Hojas 
paralelas Hojas  torsionadas a la
derecha
Hélice 
levógira

Hélice 
dextrógira
 Estructura secundaria
La estructura secundaria se refiere a la disposición
espacial local de los átomos de su esqueleto
polipeptídico.
Dos arquitecturas regulares son comunes:
▪ la hélice 
• estabilizado por enlaces de hidrógeno entre residuos cercanos
▪ la hoja 
• estabilizado por enlaces de hidrógeno entre segmentos
adyacentes que pueden no estar cerca
La disposición irregular de la cadena polipeptídica se
denomina estructura al azar o sin definir.
 Idealized f and y Angles for Common Secondary
TABLE 4.1
Structures in Proteins

Structure f y
 Helix –57˚ –47˚

 Conformation

Antiparallel –139˚ +135˚

Parallel –119˚ +113˚

Collagen triple helix –51˚ +153˚

 Turn type I

i + 1a –60˚ –30˚

i + 2a –90˚ 0˚

 Turn type II

i+1 –60˚ +120˚

i+2 +80˚ 0˚
 Hélice 
• El esqueleto helicoidal se mantiene
unido por enlaces de hidrógeno
entre las amidas del esqueleto de
un n y n + 4 aminoácidos.

• Es una hélice dextrógira con 3,6

residuos (5,4 Å) por vuelta.

• Los enlaces peptídicos están

alineados aproximadamente en
paralelo con el eje helicoidal.

• Las cadenas laterales apuntan y son

aproximadamente perpendiculares
al eje helicoidal.
Hélice 

n = 3,6 residuos
nº átomos/bucle = 13
d = 0,15 nm = 1,5 Å
giro hélice (v) = 0,54 nm = 5,4 Å (v = n·d)
¿Qué es una hélice levógira o dextrógira?

Hélice levógira Hélice dextrógira

Modelos de hélice 
 La Hélice  : vista superior
El diámetro interior de la hélice (sin cadenas
laterales) es de unos 4-5 Å
▪ demasiado pequeño para que cualquier cosa quepa
"dentro“
El diámetro exterior de la hélice (con cadenas
laterales) es de 10 a 12 Å.
▪ pasa a encajar bien en el surco principal del dsDNA.
Los aminoácidos n.° 1 y n.° 8 se alinean muy bien
uno encima del otro.
▪ ¿Qué tipo de secuencia da una hélice  con una cara
hidrófoba?
 enlaces de hidrógeno

enlaces de hidrógeno
La secuencia de aa afecta a la estabilidad de
la hélice
No todas las secuencias polipeptidicas adoptan estructuras
 helicoidales
Pequeños residuos hidrófobos como Ala y Leu son fuertes
formadores de hélice.
Pro actúa como un rompedor de hélice porque la rotación
alrededor del enlace N-C (ángulo φ) es imposible.
Gly actúa como un rompedor de hélice porque el pequeño
grupo R soporta otras conformaciones.
Las interacciones atractivas o repulsivas entre cadenas
laterales separadas por 3 a 4 aminoácidos afectarán la
formación.
 Propensity of Amino Acid Residues to Take Up an α-Helical
TABLE 4-2
Conformation
Amino acid ΔΔG° (kJ/mol)a Amino acid ΔΔG° (kJ/mol)a

Ala 0 Leu 0.79

Arg 0.3 Lys 0.63

Asn 3 Met 0.88

Cys 3 Pro >4

Gln 1.3 Ser 2.2

Glu 1.4 Thr 2.4

Gly 4.6 Tyr 2.0

His 2.6 Trp 2.0

Ile 1.4 Val 2.1

Sources: Data (except proline) from J. W. Bryson et al., Science 270:935, 1995. Proline data from J. K.
Myers et al., Biochemistry 36:10,923, 1997.
aDDG° is the difference in free-energy change, relative to that for alanine, required for the amino acid

residue to take up the α-helical conformation. Larger numbers reflect greater difficulty taking up the α-
helical structure. Data are a composite derived from multiple experiments and experimental systems.
 Dipolo de la hélice
Recuerde que el enlace peptídico tiene
un momento dipolar fuerte.
▪ C − O (carbonilo) negativo
▪ N − H (amida) positivo
Todos los enlaces peptídicos de la hélice
 tienen una orientación similar.
La hélice  tiene un gran momento
dipolar macroscópico que se ve reforzado
por amidas y carbonilos no apareados
cerca de los extremos de la hélice.
Los residuos cargados negativamente a
menudo ocurren cerca del extremo
positivo del dipolo de hélice.
 Hojas  o lamina plegada 
La conformación  organizaslas cadenas polipeptídicas en forma
de hoja.
La planaridad del enlace peptídico y la geometría tetraédrica del
carbono  crean una estructura plegada en forma de hoja.
La disposición en forma de lámina del esqueleto se mantiene
unida por enlaces de hidrógeno entre las amidas del esqueleto
en diferentes cadenas o segmentos.
Las cadenas laterales sobresalen de la hoja, alternando en una
dirección hacia arriba y hacia abajo.
 Hojas  o lamina plegada 
Las interacciones de múltiples cadenas  se denominan
láminas.
Las láminas se mantienen unidas por el enlaces de
hidrógeno de los grupos amida y carbonilo del enlace
peptídico de hebras opuestas.
Dos orientaciones principales de las hojas  están
determinadas por la direccionalidad de los hilos dentro
de:
▪ Las hojas paralelas tienen hebras que están orientadas
en la misma dirección.
▪ Las láminas antiparalelas tienen hebras orientadas en
direcciones opuestas.
 HOJA  PARALELA
• En láminas  paralelas, los enlaces de H corren en la misma
dirección (de amino a carboxilo)
• Los enlaces de hidrógeno entre las hebras están doblados o
distorsianos y no en línea recta (más débiles).
 HOJA  ANTIPARALELA
En láminas antiparalelas , los enlaces de hidrógeno corren en
direcciones opuestas
▪ Los enlaces de hidrógeno entre las hebras son lineales (más
fuertes).
 Giros 
Los giros  ocurren con frecuencia siempre que las hebras en hojas  cambian
de dirección. Suelen estar en la superficie.
El giro de 180 ° se realiza sobre cuatro aminoácidos.
El giro se estabiliza mediante un enlace de hidrógeno de un oxígeno carbonilo
del primer residuo con un protón amida del cuarto residuo.
La prolina en la posición 2 o la glicina en la posición 3 son comunes en giros
 Isómeros de prolina
La mayoría de los enlaces peptídicos que no involucran prolina
están en configuración trans (> 99,95%).
Para los enlaces peptídicos que involucran prolina,
aproximadamente el 6% están en configuración cis. La mayor
parte de este 6% implica giros b.
La isomerización de prolina es catalizada por prolina isomerasas.
 Motivos o estructuras supersecundarias
▪ Son combinaciones de varios elementos con estructura secundaria definida
con una disposición geométrica característica.

▪ Constituyen la base de la clasificación estructural de las proteínas.

▪ Algunos tienen funciones biológicas específicas, pero otros sólo forman parte
de otras unidades estructurales y funcionales.

Conexiones típicas en
los motivos todo 

Conexiones dextrógiras
entre cadenas  Barril 

Vértice -
 Estructura terciaria
• La estructura terciaria se refiere a la disposición espacial general
de los átomos en una proteína.
• Estabilizada por numerosas interacciones débiles entre cadenas
laterales de aminoácidos.
• interacciones en gran parte hidrofóbicas y polares
• puede estabilizarse mediante enlaces disulfuro
• Los aminoácidos que interactúan no están necesariamente uno
al lado del otro en la secuencia primaria.
• Dos clases principales:
fibrosa y globular (soluble en agua o lípidos)
 Proteínas fibrosas: de la estructura a la función
TABLE 4-3 Secondary Structures and Properties of Some Fibrous Proteins

Structure Characteristics Examples of occurrence

α Helix, cross-linked by Tough, insoluble protective structures α-Keratin of hair, feathers, nails
disulfide bonds of varying hardness and flexibility
β Conformation Soft, flexible filaments Silk fibroin
Collagen triple helix High tensile strength, without stretch Collagen of tendons, bone matrix

α-queratina
▪ Epidermis exterior de vertebrados superiores y apéndices
(pelo, uñas, cuernos, plumas).
▪ Rica en residuos Phe, Ile, Leu, Val, Met y Ala.
▪ Hélice  dextrógira.
▪ Pueden ser “duras” o “blandas”, según % Cys. Se forman
puentes disulfuro en los entrecruzamientos.
 Proteínas fibrosas: -queratina
α-queratina Estructura del cabello

sección transversal de un cabello

Química del ondulado permanente

 Proteínas fibrosas: Fibroina de la seda
▪ Estructura de láminas plegadas
 antiparalelas.

▪ Secuencias alternas de Gly–Ala.

▪ Aminoácidos voluminosos como

Val y Tyr.

(Fig. 6.12.b. Mathews, 3ª ed.)

[Gly-Ala-Gly-Ala-Gly-Ser-Gly-Ala-Ala-Gly-(Ser-Gly-Ala-Gly-Ala-Gly)8]
 Estructura del colágeno
El colágeno es un componente
importante del tejido conectivo:
tendones, cartílagos, huesos, córnea del
ojo. Mas de 30 variedades estructurales.

Cada cadena de colágeno es una larga

hélice levógira rica en Gly y Pro.

Secuencia repetitiva de Gly-X-Y (X→Pro;

Y→ Hyp).

Gly constituye un 35%, Ala un 11%, y el

resto de Pro, 4-Hidroxiprolina (Hyp), 3-
Hidroxiprolina y 5-Hidroxilisina (Hyl).

▪3,3 residuos/vuelta.
 Estructura del colágeno
Tres cadenas de colágeno se
entrelazan en una triple hélice
superhelicoidal de mano derecha
(dextrógira).

La triple hélice tiene mayor

resistencia a la tracción que un
alambre de acero de igual sección
transversal.

Muchas triples hélices se

ensamblan en una fibrilla de
colágeno. Tropocolágeno: Triple hélice
con superenrollamiento dextrógiro.
 4- Hidroxiprolina en el Colágeno
Obliga al anillo de prolina a fruncirse
favorablemente.

Ofrece más enlaces de hidrógeno entre las tres

hebras de colágeno.

El procesamiento postraduccional es catalizado por

prolil hidroxilasa y requiere α-cetoglutarato,
oxígeno molecular y ascorbato (vitamina C).
Fibrillas de colágeno
• Las superestructuras de
colágeno se forman mediante la
reticulación de las triples hélices
de colágeno para formar fibrillas
de colágeno.
• Los enlaces entrecruzados son
enlaces covalentes entre Lys o
HyLys, o residuos de
aminoácidos His.
 Estructura colágeno

▪ Hyp e Hyl dan estabilidad al colágeno.

▪ Contiene carbohidratos: Glucosa, galactosa y sus disacáridos.
▪ En el hueso:
- Fase orgánica→ Colágeno.
- Fase inorgánica → Hidroxiapatito [Ca5(PO4)3OH)]
Proteínas globulares solubles en agua

PDB ID 1MBO
 Motivos (folds). Proteínas globulares
Disposición específica de varios elementos de estructura secundaria
▪ todo hélice 
▪ todo hoja 
▪ ambos
Los motivos se pueden encontrar como estructuras recurrentes en numerosas
proteínas.
Las proteínas globulares se componen de diferentes motivos plegados.

PDB ID 1PKN
 Estructura terciaria
▪ En las proteínas globulares, las cadenas laterales de los
aminoácidos se hallan distribuidas espacialmente según sus
polaridades:

1. Los residuos no polares, como Val, Leu, Ile o Phe,

aparecen en el interior de la proteína.

2. Los residuos cargados, Lys, Arg, His, Asp y Glu, aparecen,

casi siempre, en la superficie de la proteína.

3. Los residuos polares sin carga, como Ser, Thr, Tyr, Trp, Asn
o Gln, pueden estar en la superficie (generalmente) o el
interior de la proteína.
 Interacciones favorables en proteínas
▪ Interacciones que estabilizan la estructura terciaria:

• Fuerzas electrostáticas.

• Fuerzas de Van der Waals.

• Enlaces de hidrógeno.

• Fuerzas hidrofóbicas.

• Puentes disulfuro.

(Fig. 6.22. Mathews, 3ª ed.)

Contribuciones a la energía libre de

plegado de proteínas globulares
 Interacciones favorables en proteínas
▪ Fuerzas electrostáticas:

- Par iónico o puente salino.

1 Q1 · Q2
F= Ley de Coulomb
4 r2

 = 1 en el vacío, y generalmente
aumenta cuanto más polar es el medio.
En el interior de una proteína, valores
entre 3 y 5.
 Interacciones favorables en proteínas
▪ Fuerzas de van der Waals:
 Interacciones favorables en proteínas
▪ Puentes de hidrógeno:

Enlaces de hidrógeno
en la lisozima
 Interacciones favorables en proteínas
▪ Fuerzas hidrofóbicas:
Interacciones favorables en proteínas

ÍNDICE HIDROPÁTICO: Escala que expresa las tendencias

hidrofóbica e hidrofílica relativas de un grupo químico.
 Proteínas intrínsecamente desordenadas
Contienen segmentos de proteína que carecen de estructura definible.
Compuesta por aminoácidos cuya mayor concentración fuerza una estructura
menos definida
▪ Lys, Arg, Glu y Pro
Las regiones desordenadas pueden adaptarse a muchas proteínas diferentes, lo que
facilita la interacción con numerosas proteínas asociadas diferentes.

Proteína p53
 Estructura cuaternaria
Una estructura cuaternaria se forma mediante el ensamblaje de cadenas
polipeptídicas individuales en un agrupamiento funcional más grande, un oligómero

Oligómero: Proteína con varias

subunidades.

PDB ID 2HHB

Hemoglobina  Tetrámero.
 Bioinformática estructural

Enlace interesante sobre proteínas:

https://pdb101.rcsb.org/learn/videos/what-is-a-protein-video
 Cuestión
¿Cuál es la longitud de una cadena polipeptídica de 80 residuos
de aminoácidos formando una hélice alfa continua?.