FARMACOLOGÍA DEL DOLOR

El dolor es una sensación subjetiva desagradable asociada a daño tisular, potencial o real. Los F para aliviar el dolor se llaman
ANALGESICOS, y pueden actuar a tres niveles:

 En el SNC
 En los nervios
 En la zona dolorosa

1. Analgésicos narcóticos u opioides  útiles para dolores de gran intensidad, de origen profundo, viscerales y en
ocasiones también musculo-esqueléticos. Morfina, metadona, codeína, dextropropoxifeno, petidina o meperidina,
buprenorfina, oxicodona, pentazocina, tramadol y fentanilo.
2. Analgésicos anti-inflamatorios no estereoideos (AINEs), con capacidad antitérmica  útiles para el dolor musculo
esquelético de origen inflamatorio y para disminuir la fiebre.

OPIOIDES

Inhiben la transmisión nerviosa disminuyendo la liberación de NT como la sustancia P

desde la terminal presinaptica y provocando la hiperpolarizacion de la neurona
postsinaptica. actúan sobre los receptores de las endorfinas y encefalinas (péptidos
analgésicos endógenos) localizados principalmente en el SNC.

Estos receptores se clasifican en 3 tipos primarios, aunque existen subfamilias dentro

de cada tipo:

 Mu  produce analgesia, miosis, depresión respiratoria, bradicardia,

hipotermia e indiferencia a los estímulos ambientales.
 Kappa  produce analgesia, miosis, sedación general, depresión de los
reflejos flexores, disforia y alucinaciones.
 Delta  provoca analgesia, depresión respiratoria, tolerancia e hipotensión.

Los receptores están acoplados a proteínas G reguladoras que interactúan con: canales de Ca++, canales de K+ y el sistema
adenilatociclasa. En la neurona presinaptica, la proteína G inhibe la apertura de los canales de Ca++, evitando la liberación de NT. En la
neurona postsinaptica, la proteína G abre los canales de K+ causando la hiperpolarizacion, y la inhibición de la adenilatociclasa
disminuye el AMPc que regula la liberación de NT y la despolarización celular.

Interacciones farmacológicas

 Con barbitúricos y neurolépticos  parada respiratoria por intensificación de los efectos depresores.
 Con antidepresivos tricíclicos  parada respiratoria, aunque es importante el efecto coadyuvante para la analgesia.
 Los antihipertensivos contrarrestan la actividad de los opioides.
 Las benzodiacepinas, alcohol y los IMAO también aumentan los efectos depresores de los opioides.

Morfina  F prototipo. Activa con gran afinidad y potencia los receptores MU. No solo suprime la sensación dolorosa, sino que
disminuye la percepción desagradable o angustiosa del dolor, sustituyéndola por una sensación de bienestar. Produce tolerancia y
dependencia física y psíquica.

 Analgesia, somnolencia, obnubilación, depresión respiratoria. A dosis más altas hipnosis, coma y parada respiratoria.
También deprime el reflejo de la tos, reduce el peristaltismo intestinal, hipotensión y bradicardia.
 Miosis intensa, vómitos es las primeras dosis, bienestar y euforia, sudoración. Dificulta la micción por aumento del tono de
la vejiga. A dosis altas (anestésicas) provoca hipertonía muscular. Puede provocar broncoconstricción por acción vagal y por
la liberación de histamina.

Cuando se suspende el tratamiento aparece el síndrome de abstinencia caracterizado por: lagrimeo, rinorrea y sudor.

Farmacocinética  VO, absorción buena pero con baja biodisponibilidad debido al metabolismo en las paredes del tubo digestivo y
de primer paso hepático. Se distribuye por todo el organismo, atraviesa la placenta. Se elimina por metabolismo en el hígado.

Útil en el dolor por neoplasia, infarto de miocardio, angina de pecho, después de intervenciones quirúrgicas, politrauma, cuadros
abdominales agudos y cólicos biliares o renales. Se usa en pacientes con ARM porque al disminuir o suprimir la respiración
espontanea, se adaptan mejor a la ventilación asistida.

Vías IV y subcutánea se usan en caso de emergencia de dolor intenso, el efecto de una sola dosis es muy rápido, pero solo dura 2-3
horas, por eso se utiliza en infusión continua. La VO se reserva para dolores agudos no muy intensos o para el dolor crónico como el
canceroso. La vía espinal también se usa en caso de dolor de parto o en intervenciones quirúrgicas de tórax.
Metadona  Es más potente que la morfina y tiene efectos similares. Se usa por vía subcutánea o por VO en postoperatorios que
necesitan analgesia importante.

Codeína  menos afinidad por los receptores MU que la morfina, por eso tiene una potencia y una eficacia analgésica menor. No
deprime tanto el SNC y no ocasiona farmacodependencia. Se utiliza como antitusígeno en la tos irritante no productiva y como
analgésico asociado a otros narcóticos como el ácido acetilsalicílico o el paracetamol, en dolores moderadamente intensos.

Petidina o meperidina  10 veces menos potente que la morfina, útil por vía parenteral en dolores agudos.

Fentanilo  20-150 veces más potente que la morfina. Es muy liposoluble y poco cardiotoxico, por tanto, es un F de elección en las
técnicas de anestesia con opioides en caso de cirugía cardiovascular y en las terapias intensivas. Vía IV, epidural, oral y transdermica.
Los parches de fentanilo se usan para tratar el dolor en patologías osteoarticulares crónicas.

Buprenorfina  afinidad por los receptores MU y KAPPA. 30 veces más potente que la morfina y con un efecto más prolongado
porque su unión con los receptores es difícil de disociar. Por eso la dependencia y el síndrome de abstinencia tardan en aparecer, y
en caso de intoxicación la naloxona no tiene efecto, sino que son necesarias técnicas de reanimación y fármacos analépticos.

Pentazocina  agonista con efecto antagonista débil, es decir, antagoniza los efectos de un opioide previo. Contraindicada en
cardiopatías (no usar para dolores de infarto o angina de pecho) e hipertensión.

Tramadol  agonista puro de receptores opioides. Consigue aumentar el efecto analgésico porque se une a receptores
monoaminergicos, bloqueando la receptación de NA y serotonina.

Antagonistas puros de los opioides: naloxona y naltrexona  bloquean las acciones de todos los agonistas opioides y de los péptidos
opioides endógenos al unirse a los receptores MU, KAPPA y DELTA. Carecen de otras acciones farmacológicas intrínsecas de
importancia en clínica. No provocan tolerancia ni dependencia física o psicológica. Útiles en caso de sobredosis de opioides.

Anestésicos locales  la anestesia local produce la perdida de sensación de una parte especifica del cuerpo. esto se consigue
introduciendo el anestésico cerca de los nervios periféricos que inervan el área en cuestión. El objetivo básico es bloquear la
transmisión neural aferente y anular la sensación dolorosa. También pueden actuar en el SNC y en el vegetativo.

Esteres Amidas

 Procaina  Lidocaína
 Proparacaina  Prilocaina
 Cloroprocaina  Bipivacaina
 Tetracaina  Levobupivacaina

Los anestésicos locales bloquean los canales de Na+, impidiendo su entrada a las células nerviosas y, por tanto, no se propaga el
potencial de acción. Para aumentar su efecto se usan vasoconstrictores como la adrenalina, pero esta no debe usarse en las
extremidades a partes distales porque puede producir necrosis por falta de flujo sanguíneo, tampoco se usa en pacientes con
cardiopatías por su efecto sobre el corazón.

Indicaciones  intervenciones qx en áreas reducidas o en las extremidades, como auxiliares en cirugía mayor o para disminuir el
dolor local.

Efectos adversos

 Depresión miocárdica  la lidocaína se usa como antiarritmico porque disminuye la excitabilidad miocárdica.
 En el SNC puede inhibir la despolarización de neuronas excitatorias  depresión del SNC  coma, depresión respi y
muerte. O puede inhibir la actividad de neuronas inhibitorias  temblores, inquietud, verborrea y convulsiones.
 Bloqueo del SNV  perdida de tono vascular e hipotensión.
 Reacciones alérgicas de localización dérmica, carácter asmático o anafiláctico
 Irritación, inflamación y necrosis tisular local

Técnicas anestésicas y F empleados

 Anestesia superficial o tópica  para anestesiar zonas de la piel o membranas mucosas de la nariz, boca, garganta,
tráquea, bronquios, esófago y aparato genitourinario. También para mejorar la hipertonía muscular en algunos pacientes, lo
que permite la realización de fisioterapia. LIDOCAINA.
 Administración transdermica  administración del anestésico sobre la piel para que se absorba y afecte tejidos más
profundos. La absorción puede mejorar si se utiliza corriente eléctrica (iontoforesis) o ultrasonidos (ionoforesis). La
lidocaína puede administrarse por esta vía para tratar bursitis, tendinitis y otros daños musculoesqueleticos.
 Anestesia por infiltración  el anestésico se inyecta directamente en el tejido que queremos anestesiar. Puede afectar
solo a la piel o a estructuras más profundas como las articulaciones. Lidocaína, bupivacaina, mepivacaina, procaina.
  Anestesia por bloqueo regional intravenoso  se inyecta en una vena periférica localizada en la extremidad
seleccionada, previa colocación de un torniquete que localiza, temporalmente, el F en la extremidad y evita su paso a la
circulación sistémica. Los vasos locales distribuyen el anestésico hasta los nervios produciendo la anestesia de la
extremidad.
 Anestesia por bloqueo nervioso  se inyecta en anestésico en los nervios periféricos o en los plexos nerviosos. Común
en procedimientos dentales, en el nervio ciático y femoral en caso de cirugía distal de rodilla o para reducir el dolor y
mejorar la función en patologías crónicas como artritis reumatoide.

Bloqueo en el SNC  introducción del anestésico en el espacio subaracnoideo por punción lumbar entre L3 y L4 (anestesia
raquídea, espinal o intratecal). Se usa para cirugía urológica, extremidades o de la pelvis. También se puede inyectar el anestésico en
el espacio epidural, entre la columna vertebral y la duramadre (anestesia epidural)  permite la introducción de un catéter epidural
para mantener la anestesia durante varios días.

AINES

Las prostaglandinas derivan del ácido araquidónico. Algunos procesos patológicos inducen la liberación de AA a partir de los
fosfolípidos de membrana y sintetizan las prostaglandinas, produciendo inflamación, dolor, edema, fiebre, etc. El AA se metaboliza
por la vía de la ciclooxigenasa (COX)  produce prostaglandinas y tromboxanos; y la vía de la lipooxigenasa  sintetiza leucotrienos
(involucrados en reacciones de hipersensibilidad, alergia y asma).

Existen 2 tipos de COX: COX1 y COX. La diferencia más importante entre ambas es que los productos derivados de COX1 median
funciones fisiológicas del organismo, siendo una enzima constitutiva de las células, mientras que la COX2 es inducida por procesos
patológicos (fiebre, dolor, inflamación).

Los AINES bloquean solo la vía de la ciclooxigenasa y los precursores del AA se desvían hacia la vía de la lipooxigenasa, produciendo
alergias, reacciones de hipersensibilidad y broncoconstricción. Los corticoides bloquean ambas vías: la vía de la lipooxigenasa y la
vía de la ciclooxigenasa. Es por eso que los corticoides son útiles en pacientes alérgicos.

ASPIRINA (ácido acetilsalicílico)

Inhibe la síntesis de prostaglandinas (que regulan la PA, flujos sanguíneos locales, coagulación, ovulación, diuresis, protección de
mucosa gástrica y respuestas inflamatorias) y tromboxanos, al bloquear en forma irreversible la ciclooxigenasa con sus dos
isoenzimas, la COX1 y la COX2. Por esta acción, los precursores provenientes del AA se desvían hacia la vía de la lipooxigenasa,
desencadenando efectos adversos como alergia y asma.

Los glucocorticoides, al actuar sobre la fosfolipasa A2, (arriba de donde lo hace la aspirina) inhiben ambas vías, la de la
ciclooxigenasa y la de la lipooxigenasa, y pueden ser útiles tanto en los procesos inflamatorios como en el tratamiento de las alergias
y procesos asmáticos.

Efectos terapéuticos de la aspirina  analgésico, antipirético, antiinflamatorio. La aspirina tiene una acción antipirética central, no
disminuye la t° corporal a menos de lo normal, solo la lleva a la eutermia. Es el único AINE que presenta la inhibición irreversible
sobre la COX1 y 2, por este motivo puede usarse terapéuticamente como agente antiagregante plaquetario.
Bajas dosis de aspirina actúan sobre las plaquetas y reducen los niveles de tromboxanos (importantes para producir la agregación
plaquetaria). Como las plaquetas son células sin núcleo, no pueden sintetizar nuevamente tromboxanos, por lo que estos cambios
que realiza la aspirina son por toda la vida de las plaquetas. De esta forma la aspirina inhibe la adhesividad plaquetaria necesaria
para producir enfermedades tromboticas como ACV e infartos.

 Dosis antiagregante de aspirina: 81-325 mg/día

 Dosis antiinflamatoria y antipirética de aspirina: 500 mg/4 veces al día (en el tto crónico).

Los AINES deben distinguirse de los antiinflamatorios esteroides, que son los glucocorticoides, y de la morfina, un poderoso
analgésico.

 Morfina  opiáceo de acción analgésica central, con mayor acción sobre dolores neuropaticos como el dolor por cáncer.
 AINEs  acción analgésica con gran actividad sobre dolores de la musculatura esquelética y osteoarticular.
 Glucocorticoides  antiinflamatorios que actúan por otro mecanismo de acción y tienen otras funciones hormonales que no
tienen los AINEs.

AINES-no aspirina de venta libre  surgen como alternativa a la aspirina, pero con menores efectos adversos. Ibuprofeno,
naproxeno, diblofenac, paracetamol.

Ibuprofeno

A dosis de venta libre de 200 mg no es antiinflamatorio, solo analgésico. Es por eso que se utiliza para la dismenorrea. A dosis
mayores como 400 mg es antiinflamatorio.

El ibuprofeno y el paracetamol tiene una vida media corta, requieren una administración de 4 veces al día. El naproxeno y el
diclofenac se pueden administrar cada 12 horas.

Paracetamol o acetaminofén

No es una droga antiinflamatoria, pero si un excelente antipirético y analgésico de acción tanto periférica como central (no opioide). F
de elección en pacientes con hemofilia, antecedentes de ulcera péptica o broncoespasmo por aspirina.

Niños  contraindicada la aspirina en menores de 7 años  síndrome de reyé. Para ellos se recomienda paracetamol o ibuprofeno.

Embarazadas  contraindicada la aspirina cerca del trabajo de parto por hemorragia. Usar paracetamol o ibuprofeno.

Ancianos  importante conocer la función renal. Pacientes hipertensos de larga data mantienen su función renal a expensas de las
prostaglandinas. Al inhibirlas se reduce el filtrado glomerular y el paciente puede presentar insuficiencia renal aguda.

Bloqueantes selectivos de la COX2

La CO2 está involucrada en procesos patológicos de inflamación, dolor e hipertermia, mientras que la inhibición de la COX1 produce el
principal efecto adverso de la aspirina, irritación gástrica. Es por esta razón que surgieron drogas bloqueantes selectivos de COX2,
para actuar sobre la inflamación y minimizar los efectos sobre la mucosa gástrica.

Varios de estos F fueron sacados del mercado luego de comprobarse una acción agregante plaquetaria y el aumento de
enfermedades tromboembolicas, cardiopatías y ACV. El riesgo está en relación con la duración del tratamiento y con enfermedad
preexistente. Los pacientes ancianos son muy sensibles. Se usan cuando un paciente no responde a los inhibidores no selectivos.

 Celecoxib
 Lumiracoxib
 Etoricoxib

Interacción entre AINES y nutrientes

Para la mayoría de los AINES (paracetamol, aspirina, etc.), cuando se administran con alimentos se retrasa el comienzo de acción
farmacológica por incremento del tiempo de vaciamiento gástrico. Esta propiedad puede ser una desventaja en el tratamiento agudo
por un mayor periodo de latencia al comenzar a actuar, o puede ser una ventaja en el tratamiento crónico.

En el reumatismo o AR, donde generalmente se administran drogas a altas dosis y por un periodo de tiempo prolongado, es más
adecuado administrar los AINEs con alimentos de forma tal que se reduzca la irritación gástrica, frecuente en estos pacientes. La
efectividad será igual, ya que el AUC es similar.

Cuando se desea una acción rápida para un tratamiento agudo, lo ideal es lejos de las comidas y con 200 a 250 ml de agua, para que
se disuelvan y absorban rápidamente.

Ibuprofeno y naproxeno: no hay modificaciones si se ingieren con o sin alimentos.