MEDICINA INTERNA 2

1 ERA

Camila Menezes Strey

 1 CLASE – MED. INTERNA 2
ANEMIAS
Definición:
→ Nivel de hemoglobina a <12g/dl en mujer y < 13g/dl en hombre.
→ Hematocrito: <40% en hombre y < a 38% en la mujer.
→ 2 DE (desvío estándar) de Hto o Hb por debajo del valor considerado normal para la edad y el sexo.

⬧ 40% es secundaria otras enfermedades, el 40% es ferropénica.

⬧ De acuerdo al tipo dan un patrón característico de hallazgos en interrogatorio y examen físico, hemograma, índice
reticulocitario, perfil bioquímico de sangre y orina.
⬧ La interpretación del hemograma da firmes pistas diagnósticas en la mayoría de los casos.

VALORES DE REFERENCIA DE ACUERDO A LA EDAD A NIVEL DEL MAR

Los valores entre parentesis expresan el límite inferior de referencia normal (media – 2DS)

VARIACIONES DE LOS VALORES DE HEMOGLOBINA

- Neonato: 1er día 19 g/dl, a la 6ta semana 12,5 g/dl
- Lactante y niño pequeño: 11-14 g/dl
- Pubertad: varones 14-18 g/dl; mujer 12-15 g/dl

VALORES NORMALES
Edad y sexo Hemoglobina g/dl Hematocrito %
Adolescentes 13 40
Hombres adultos 16 +-2 47 +-6
Mujeres adultas 13 +-2 40 +- 6
Mujeres posmenopáusicas 14 +- 2 42 +- 6
Embarazo (3º t) 12 +- 2 37 +- 6

ERITROPOYESIS
Proceso que corresponde a la generación de eritrocitos. Tiene una duración de 5-7 días; ocurre en medula ósea. Los
eritrocitos derivan de células troncales de MO que se diferencian en CFU-E, las que, bajo el estímulo de la EPO, pasan por
las etapas de normoblastos, reticulocito y eritrocito maduro. Debe haber una función renal normal, una médula ósea
normal y un adecuado aporte de nutrientes (SRE: hierro, vitaminas).
Las células intersticiales peritubulares del riñón en respuesta a hipoxia secretan EPO, que es la hormona fisiológica
encargada de regular la eritropoyesis; la EPO estimula la proliferación de precursores eritroides de la MO e incrementa la
producción y liberación de hematíes, en presencia de sustratos indispensables (ácido fólico, hierro, vitamina B12).
⬧ Disminución de flujo sanguíneo renal: puede deberse a IC, enfermedades pulmonares, estenosis de vasos.
⬧ Aumento del consumo de O2 (por ejercicio excesivo)
⬧ Disminución de niveles de O2 atmosférico
HEMOGLOBINA
Proteína transportadora de O2. Se sintetiza en las mitocondrias de las células rojas.
→ Estructura: tetrámero de globinas, 2 cadenas alfa y 2 beta. En cada cadena hay un grupo hemo formado por un
anillo de protoporfirina IX y un átomo de ion ferroso, ubicado en posición óptima para el enlace con el oxígeno.
La superficie exterior de las globinas es rica en aa polares( hidrófilos) lo que le da solubilidad, mientras que el
interior está compuesto por grupos no polares donde se aloja el grupo hemo.
Función:
− Portador de oxígeno: se une al oxígeno en el lecho alveolar, lo transporta y lo descarga en lechos capilares tisulares.
− Interacción hemo-hemo o cooperativa: capacidad de cubrir los requerimientos de O2, evidente en la curva de
disociación de Hb, de forma de S itálica, o sea que con tensiones bajas de O2 la Hb está casi totalmente deoxigenada,
a medida que aumenta la tensión de O2 la unión aumenta primero en forma lenta y luego se acelera notablemente
debido a una acción cooperativa debido a la rotura de uniones fuertes dentro de la cadena alfa. Normalmente solo se
usa solo la parte más alta de la curva para aportar Oxigeno a los tejidos, lo que proporciona una capacidad “en exceso
de aporte” en situaciones de incremento de la demanda.

Efecto Bohr: modificaciones del pH y de la CO2 en la periferia

producen un desplazamiento de la curva hacia la derecha,
disminuyendo la afinidad de la Hb por el O2 cediéndolo a los
tejidos.

2-3difosfo glicerato: regulador fisiológico más importante

de la función de la Hb, resultante de la glucólisis en los GR.
En casos de anemia crónica los hematíes mantienen el
desplazamiento a la derecha incrementando la producción
de 2,3 DPG. Este mecanismo permite mantener el aporte
normal de O2 a los tejidos con disminuciones de la Hb de 2 a
3g/dl.
 → A 37 C 100 ml disuelven 0,3 ml de O2; 100 ml de sangre disuelven 20,4 ml de O2.

MEMBRANA DEL GR
− Bicapa lipídica: compuesta por fosfolípidos y colesterol no esterificado en proporción molar de 1,3:1. Permite la
deformidad del GR para que pase por los vasos menores.
⬧ Los fosfolípidos están distribuidos en forma asimétrica en la membrana, y son los responsables de las
alteraciones de la forma de los eritrocitos. Cuando hay alteraciones en esta disposición se producen
alteraciones en la adherencia a macrófagos del SRE y activación de la coagulación , alteraciones de la forma
(acantocitos) como en la anemia drepanocítica
− Proteínas de membrana.
⬧ Integrales: proteínas de los canales iónicos y glucoforinas.
⬧ Periféricas o esqueléticas: espectrina, actina y proteína 4,1.
− Esqueleto de membrana (encargada de la integridad estructural de la célula). Contribuye a la deformidad del GR.

PROPRIEDADES DE LA MEMBRANA
→ Flexible
→ Duradera
→ Deformable

La deformabilidad de la membrana depende de:

⬧ Gran relación superficie/volumen
⬧ Viscosidad del contenido celular (determinado por la Hb de las células)
⬧ Propiedades viscoelásticas de la membrana.

La forma de los GR en la microcirculación es de un paracaídas asimétrico. Los factores que influyen son:
⬧ El contenido lipídico de la célula.
⬧ Asimetría del área de superficie de las dos láminas de la bicapa.
⬧ El esqueleto de la membrana

ESTUDIO DEL PACIENTE CON ANEMIA

Historia clínica y examen físico: hacer hincapié en enfermedad actual, antecedentes personales, familiares, el origen
racial, uso de fármacos (AINES y otros medicamentos que contribuyen a pérdida de sangre; metotrexato, carbamazepina),
alcohol, hábitos nutricionales.

→ Con una pérdida del 30% de la volemia, los mecanismos de compensación son insuficientes, el enfermo
presenta hipotensión postural y taquicardia. Si se pierde más del 40% aparecen signos de colapso
vascular y shock, que requiere adoptar medidas inmediatas.

PRESENTACIÓN CLINICA – SÍNDROME ANÉMICO

⬧ Los signos y síntomas dependerán de la rapidez de instalación de la anemia, de la gravedad y de la edad.

⬧ El paciente con anemia tendría una significativa reducción de la capacidad de transportar oxígeno a través de los
hematíes. Ello provoca un ajuste cardiorrespiratorio presentando: disnea, cansancio, astenia (sobre todo después del
ejercicio) y palpitaciones. Disminuye mucho la tolerancia a los esfuerzos.

⬧ Cuando la hemoglobina disminuye por debajo de 8 g/dl aumenta el gasto cardíaco por aumento de la frecuencia
cardíaca y del volumen sistólico. De hecho, una anemia severa mantenida en forma crónica puede producir una
insuficiencia cardíaca de alto gasto. El pulso es hiperdinámico, taquicárdico y amplio. La caída del volumen minuto
puede producir mareos, cefaleas, zumbido de oídos y aún síncope. Se puede auscultar un soplo sistólico eyectivo en
el precordio. La anemia puede empeorar la claudicación intermitente de miembros inferiores.

⬧ Los pacientes pueden estar irritables y tener dificultad en el sueño o en su capacidad de concentración mental. Puede
haber frialdad cutánea, anorexia, náuseas por disminución del flujo sanguíneo cutáneo y esplácnico. Se pueden
producir trastornos menstruales y en los varones impotencia o pérdida de la libido.

⬧ La palidez cutánea es un signo clave de anemia.

 SÍNDROME ANÉMICO
 Palidez de piel y mucosas  Mareos y cefalea  Pulso hiperdinámico y
 Disnea  Irritabilidad taquicárdico
 Intolerancia al esfuerzo  Nauseas  Coiloniquia
 Astenia  Soplo sistólico eyectivo  Glositis, queilitis
 Palpitaciones

EXAMEN FÍSICO:
⬧ Palidez de piel y mucosas, tinte ictérico flavínico.
⬧ Coiloniquia (uña en cuchara), queilitis angular, glositis atrófica, disfagia
⬧ Signos neurológicos en AP (demencia, trastorno de la marcha, síndrome cordonal por déficit de vitamina B12).
⬧ Adenopatías u organomegalias
⬧ Deformidades esqueléticas: anemia de células falciformes – de la raza negra.
⬧ Piel bronceada, diabetes: hemocromatosis
⬧ Miocardiopatía, hepatopatía: enfermedades infiltrativas
⬧ Hipogonadismo, retraso de crecimiento en Talasemia Mayor
⬧ Telangiectasias peribucales, palmas y paladar. Rendu Osler Weber
⬧ Hemólisis, extrapiramidalismo y cirrosis: enfermedad de Wilson.
⬧ Orinas oscuras (hemoglobinopatías, hemólisis)
⬧ Cuando la anemia se instala gradualmente hay una ligera expansión de volumen y aumenta el gasto cardiaco. Hay
un fuerte latido de punta, soplo sistólico eyectivo funcional por hiperflujo, insuficiencia cardíaca de alto gasto.
⬧ Las anemias leves causan muy pocos síntomas por el mecanismo de compensación eritrocitaria. Se suele detectar
en la analítica de laboratorio.

PRUEBAS ANALÍTICAS PARA EL DIAGNÓSTICO DE ANEMIA

1. HEMOGRAMA:
a) Recuento de hematíes: 4.500.000 a 5.000.000/mm³ en el varón, y en la mujer 4.000.000 a 4.600.000/mm³.
Hemoglobina: 15 g/dl en varón; 13 g/dl en mujer.
Hematocrito: relación entre volumen globular respecto al plasma. Valor normal es 45% en varón; 42% en mujer.

b) Índices hematimétricos: sirven para evaluar la morfología de los hematíes.

⬧ Volumen Corpuscular Medio (VCM) = (Hto/dos primeros números del recuento de GR) x 100. Su valor normal
es 80-100fl. Cuando está aumentado se dice que hay glóbulos rojos de mayor volumen o macrocitos y cuando
está disminuido se dice que hay glóbulos rojos de menor volumen o microcitos.
⬧ Hemoglobina Corpuscular Media (HCM) = (Hb/dos primeros números del recuento de GR) x 100. Es el
contenido promedio de hemoglobina de los hematíes. Su valor normal es 28-32 pg. Dentro de los valores
normales se afirma que la anemia es normocrómica. Si es mayor de 34 se dice que hay hipercromía y si es
menor de 27 que hay hipocromía.
⬧ Concentración Hemoglobínica Corpuscular Media(CHCM) = (Hb/Hto) x 100. Su valor normal es de 32-35%.
⬧ Amplitud de Distribución Eritrocitaria (ADH o RDW): grado de variación del tamaño de los eritrocitos
(anisocitosis). Su valor normal es de 12-15%.

c) Recuento leucocitario: 5.000 a 11.000/mm³

⬧ Fórmula
⬧ Segmentación nuclear de neutrófilos
d) Recuento plaquetario: 150.000 a 400.000/mm³
e) Morfología celular
⬧ tamaño
⬧ contenido de Hb
⬧ anisocitosis
⬧ poiquilocitosis
⬧ policromasia
2. RECUENTO DE RETICULOCITOS
Los reticulocitos son hematíes inmaduros recién liberados a la circulación, que contienen restos de retículo
endoplásmico en su citoplasma. Normal: 50.000/mm³ o 1%. Sirve para saber si la anemia es:
⬧ Hiperproliferativa o regenerativa (hemolíticas, hemorragias): la medula responde con mayor producción de
GR frente al cuadro anémico.
→ El incremento de reticulocitos es una medida confiable de la respuesta medular frente a la anemia.

⬧ Hipoproliferativa o arregenerativa (aplásica, megaloblástica, sme mielodisplásico): la medula no responde con

hiperproducción de GR frente a la anemia.

3. ESTUDIOS DEL APORTE DE FE.

⬧ Nivel sérico de hierro (Ferremia): 50 a 150 microgramos/dl. Esta disminuida em anemias ferropénicas,
infecciones, neoplasias y Policitemia vera. Aumenta em anemias hemolíticas, aplásicas, de trastornos crónicos,
sideroblástica y em hemocromatosis.

⬧ Transferrina y Capacidad de fijación (TIBC): 250 a 430 microgramos/dl. Es una globulina con capacidad para
transportar el hierro de la sangre. Aumenta en la anemia ferropénica, embarazo y en tratamientos con
estrógenos. Disminuye en insuficiencia hepática (es sintetizada en hígado).

⬧ Porcentaje de saturación de transferrina: 30-50%. Esta disminuida en anemia ferropénica, y aumentada en

anemia de los trastornos crónicos.

⬧ Ferritina: deposito corporal de hierro. Disminuye em anemia ferropénica.

 Hombre: 50 a 150 microgramos/l, equivalentes a 600 a 1000mg de depósito.
 Mujer: 15 a 50microg/l y un almacenamiento de 300mg.
 Menos de 15microg/l indican agotamiento de las reservas. La sobrecarga de hierro produce niveles
superiores a 1000 microgramos/l.

Diferencias entre anemia ferropénica y anemia de los trastornos crónicos.

→ En la anemia ferropénica la ferremia, la ferritina y la saturación están disminuidas, la transferrina esta elevada.
→ En la de trastornos crónicos tiene la ferritina elevada, ferremia y saturación disminuida, transferrina normal.

4. ESTUDIO DE LA MÉDULA ÓSEA

Informa estructura y celularidad, así como la maduración y proliferación de precursores. Útil para identificar anemia
hipoproliferativa o con trastorno de la maduración.
a) Aspirado
⬧ Cociente Mieloide/Eritroide: evalúa la capacidad proliferativa de los precursores eritroides. En anemia
hemolítica e de 1:1; en anemia hipoproliferativa es de 2 o 3:1
⬧ Morfología celular.
⬧ Tinción para hierro.
b) Biopsia de MO
⬧ Celularidad.
⬧ Morfología

5. OTRAS PRUEBAS:
⬧ Eritrosedimentación: Su valor normal es menor de 15 mm en el varón joven y menor de 20 en la mujer joven. Su
aumento puede indicar proceso infeccioso, neoplasias, enfermedades inmunes.
⬧ Reacción de Coombs: indica si hay hemolisis de causa autoinmune.
⬧ Hepatograma: la anemia hemolítica aumenta la bilirrubina.
⬧ Perfil tiroideo: el hipotiroidismo suele tener anemia macrocítica asociada.
⬧ LDH: en inflamación y procesos proliferativos esta elevada.
⬧ Haptoglobina sérica: esta disminuida en las anemias hemolíticas. Su valor normal es de 600 a 2700 mg/l.
FROTIS DE SANGRE PERIPÉRICO
Proporciona información sobre la presencia y naturaleza del defecto eritropoyético. Se debe extender en monocapa una
gota de sangre y se deja secar para luego teñir con técnica de Wright, que destaca detalles citoplásmicos y nucleares.
⬧ Anisocitosis: variación del tamaño
⬧ Poiquilocitosis: variación de la forma
⬧ Policromasia: persistencia de restos de ribosomas y ARN, macrocitos policromáticos.
⬧ Esferocitos: hematíes pequeños y redondeados. En esferocitosis hereditaria.
⬧ Células en diana: tienen zona central y periférica más oscura, y zona intermedia más clara. Se ve en la talasemia.
⬧ Drepanocitos: eritrocitos en forma de hoz (falciforme). En drepanocitosis, en general en la raza negra.
⬧ Esquistocitos: fragmentos de glóbulos rojos rotos que se observan en la sangre de pacientes con anemias
microangiopáticas, se producen por ruptura al pasar por capilares enfermos.
⬧ Cuerpos de Howell-Jolly: eritroblasto con persistencia de un residuo de núcleo.

CLASIFICACIÓN DE LAS ANEMIAS

CLASIFICACIÓN MORFOLÓGICA
Según el VCM (tamaño de los eritrocitos)
Una alteración del tamaño del GR indica muy probablemente una anemia carencial.

→ Microcítica: ferropénica, anemia de los trastornos crónicos, talasemias, sideroblástica

→ Macrocítica: megaloblástica, hepatopatías, alcoholismo, hipotiroidismo

→ Normocítica (80-100fl): hemorragia, hemólisis, hipoproliferativas (anemia aplásica, mielotisica).

Anemia megaloblástica
Aumento del tamaño de GR y rasgos megaloblásticos en frotis sanguíneo:
macroplaquetas, neutrófilos polisegmentados.
CLASIFICACIÓN FISIOPATOLÓGICA
− Clasificar según el defecto funcional de la eritropoyesis: defecto de la maduración, de la producción o destrucción de
los hematíes.
− El Hemograma y el Índice Reticulocitario son suficientes para establecer esta distinción.
− Esta clasificación funcional permite programar las pruebas a solicitar.

→ Índice < 2.5: hipoproliferativa – causa central (invasión medular, alteración de célula madre, alteración de
factores hematopoyéticos).
→ Índice ≥ 2.5: hiperproliferativa – causa periférica (hemorragia, hemolisis)
Anemia macrocítica
AUMENTO EN LA DESTRUCCIÓN DE HEMATÍES
Incremento marcado del índice de reticulocitos, junto con normocitosis o leve macrocitosis, reflejo de la capacidad de la
MO para compensar la pérdida por hemorragia o hemólisis.
⬧ La respuesta frente a una hemorragia está limitada por la disponibilidad de hierro, inicialmente el Índice
Reticulocitario es más de 3 veces el normal, pero tiene una corta duración.
⬧ Frente a una hemólisis los niveles de producción son mucho mayores(más de 6 veces) y los mantienen en forma
indefinida.
⬧ Los pacientes con defectos de Hb hereditarios o de la estructura de membrana tienen una historia clínica
característica, por ejemplo, la enfermedad por células falciformes, la esferocitosis, etc.
⬧ El diagnóstico diferencial de una anemia hemolítica requiere recabar datos raciales y familiares, patrón de
presentación, morfología de los hematíes y ciertos estudios analíticos dirigidos, ej.: electroforesis de
hemoglobinas o pruebas de detección de defectos enzimáticos, etc.

ANEMIAS HIPOPROLIFERATIVAS
⬧ Constituyen las anemias vistas con más frecuencia.
⬧ Trastorno de la respuesta medular eritroide en relación con el grado de anemia.
⬧ Causas: Lesión medular, déficit de hierro, alteración de la respuesta de la EPO a la anemia.
→ Lesión medular: infiltración tumoral, síndromes mielodisplásicos, toxicidad a fármacos, se diagnostica por
los estudios de MO.
⬧ Estudios: Fe, transferrina y ferritina sérica.

TRASTORNOS DE LA MADURACIÓN
Combinación de índice de reticulocitos bajo y morfología característica del hematíe.

⬧ Anemia macrocítica: VCM más de 100fl, por alteración de la maduración nuclear debido a déficit de vit B12 o
folatos, estado mielodisplásico, exposición a agentes quimioterápicos, alcoholismo.

⬧ Anemia microcítica: VCM menor a 80fl, generalmente hipocrómica, sus causas son: déficit de hierro, anomalías
hereditarias en las cadenas de globinas (Talasemias). Si en MO se ven sideroblastos en anillo es una anemia
sideroblástica por defecto en la utilización del hierro, y el nivel de hierro es alto con % de saturación aumentado
superior al 59%.

TRATAMIENTO

⬧ Se inicia en el momento de la evaluación inicial.

⬧ Cuando es grave y amenaza la vida hay que adoptar medidas necesarias para reposición de volumen y mejorar el
aporte de oxígeno a los tejidos; pero antes se debe sacar las muestras de sangre para los estudios.

⬧ Si la anemia no amenaza la vida es preferible retrasar las transfusiones y el aporte de vitaminas y minerales.

⬧ Con frecuencia es necesario incluir más de un componente en el tratamiento. Ej.: Insuficiencia Renal Crónica.

⬧ Las opciones terapéuticas se han incrementado en forma espectacular: hemoderivados, tratamientos eficaces
para anemias nutricionales, EPO, quimioterapia en las anemias aplásica y las inmunitarias, también se cuenta con
quimioterapia eficaz para la anemia falciforme, etc.
 ANEMIA FERROPENICA
Es una anemia provocada por el déficit de hierro, lo que impide que se sintetice una hemoglobina normal lo que
provoca déficit de hematíes.

→ Es la anemia más frecuente.

METABOLISMO DEL HIERRO

El hierro es un componente esencial en la formación de la molécula de hemo de la hemoglobina y garantiza un normal
transporte del oxígeno hacia los tejidos.

En el organismo el hierro se encuentra, aproximadamente:

- 65% Hb (1800mg)
- 30% reserva (1000mg)
- 5% mioglobina y otros (400mg)

Absorción: es limitada (debido a la Hepsidina secretada por el hígado); ocurre en duodeno. Facilitada por acido ascórbico
(vit. C) y HCl gástrico. Una dieta normal contiene entre 10-15mg de hierro, de los cuales se absorbe alrededor de 1 mg/día.
La hepsidina es una hormona que es la principal reguladora de la absorción de Fe y de su distribución en los tejidos; se
sintetiza en el hígado.

Transporte: el principal exportador de hierro del enterocito hacia el plasma es la ferroportina; en sangre, el hierro se
transporta unido a transferrina.

Almacenamiento: el hierro se almacena en las células reticuloendoteliales del hígado, bazo y médula ósea, en las formas
de ferritina y hemosiderina.

Utilización: en los GR viejos aparece en membrana el AG de senectud eritrocitario, cerca de 25 mg son atrapados por el
SRE por día. El 80% del Fe es reutilizado rápidamente en nueva Hb, el resto proviene de reservas o absorción.

Excreción: cerca de 1 mg/día.

Causas de Ferropenia:
⬧ Déficit de ingreso de hierro (desnutrición, dieta vegetariana)
⬧ Perdida sanguínea: ginecológica, GI, urológica, respiratorias
⬧ Reducción de absorción de Fe: gastrectomías, enfermedad celiaca, síndromes de malabsorción, parasitosis.
⬧ Flebotomías

Características clínicas
⬧ Síndrome anémico: palidez, astenia, palpitaciones, mareo y cefalea.
⬧ Alteraciones de mecanismos inmunológicos y celulares
⬧ Disminución de función cerebral y función motora
⬧ Cambios epiteliales: fisuras en labios, glositis, membranas en hipofaringe (síndrome de Plummer-Vinson: disfagia,
anemia, glositis, queilitis angular, manchas en piel).
⬧ Coiloniquia (uña en cuchara)
⬧ Pica (deseo imperioso de ingerir sustancias atípicas).

Características de laboratorio: Morfología eritrocitaria, ADH/RDW, VCM, HCM.

⬧ Ferritina baja es lo primero que aparece.
⬧ Tinción de MO con depleción de Fe
⬧ Anisocitosis, Microcitosis, Eliptocitosis (forma de cigarro/charuto)
⬧ Hipocromía
⬧ Disminución de Hb
⬧ Ferremia baja
⬧ Baja saturación de transferrina

Esta anemia se caracteriza por la ferremia disminuida, la capacidad de transferrina aumentada, y la ferritina
disminuida. En el frotis la anemia es microcítica e hipocrómica.

TRATAMIENTO
⬧ Determinar causa y si hay sangrado localización y naturaleza
⬧ Eliminar la causa
⬧ Administrar terapia de sustitución por tiempo suficiente.
⬧ Seguir la respuesta al tratamiento.

Ante un paciente con anemia ferropénica en el que se hayan descartado otras causas usuales será necesario descartar la
causa del sangrado digestivo oculto como causa de la anemia.

DIETA – Alimentos ricos en Fe:

 Riñón, hígado
 Yema de huevo
 Cereales fortificados: avena, sémola, etc.
 Legumbres: soja, garbanzos, lentejas.
 Lácteos fortificados.
TRATAMIENTO ORAL
Se utiliza comprimidos de 200mg de sulfato ferroso que contiene 65 mg de hierro elemental, 3 comprimidos por día en 3
tomas lejos de las comidas y con favorecedores de absorción. El tratamiento dura 3-6 meses (hasta normalizar la ferritina).
⬧ EA: acidez, dolor cólico abdominal, constipación, diarrea. Se deberá advertir al paciente que mientras está tomando
hierro las heces pueden ser de color negro.

TRATAMIENTO PARENTERAL
Indicaciones: intolerancia a preparados orales, incapacidad de cumplimiento, enf GI que empeora con Fe oral, hemorragia
GI reciente.

Cálculo de dosis: Fe a administrar = (15-Hb) x peso kg x 3

→ Esta dosis corrige la anemia, hay que duplicarla para reponer depósitos.
→ 1 ampolla de 2ml= 100mg de Fe
→ Se recomienda hasta 3 ampollas por semana.

⬧ EA: cefalea, prurito, dolor torácico, lumbalgia, sabor metálico, artromialgias, temblor, náuseas, vómitos, diarrea,
epigastralgia, edemas periféricos, hipotensión, bradicardia, proteinuria.

EVOLUCIÓN DEL TRATAMIENTO:

⬧ A los 10 días: respuesta reticulocitaria (aumento de reticulocitos)
⬧ A los 30 días: normaliza el hemograma
⬧ A los 6 meses: normalizan los depósitos de hierro (ferritina sérica, hemosiderina)

ANEMIA DE LOS TRASTORNOS CRÓNICOS

Anemia que ocurre en pacientes con infección crónica, como osteomielitis, endocarditis, lepra, tuberculosis, HIV), cáncer,
enfermedad autoinmune o vasculitis.

⬧ La anemia es leve, con Hb no inferiores a 9g/dl.

⬧ Aparición insidiosa en 3-4semanas y se mantiene.

⬧ Caracterizada por anomalías del metabolismo del Fe; la ferropenia es la regla, pese a que los depósitos están
normales.

⬧ Las anemias de las enfermedades renales, hepáticas y endocrinológicas no presentan alteración del metabolismo
del Fe a menos que haya inflamación o infección.

Clínica: Los signos y síntomas suelen corresponder a la enfermedad subyacente, como pérdida de peso, anorexia, fiebre,
escalofríos, mialgias y artralgias.

LABORATORIO
⬧ FERROPENIA
⬧ Normocítica y normocrómica
⬧ Puede ser microcítica e hipocrómica en 30% de los pacientes.
⬧ Hierro sérico bajo
⬧ Transferrina baja.
⬧ Saturación de transferrina < a 15%
⬧ Los depósitos en MO están normales o aumentados, con disminución de Fe sideroblástico.
⬧ Ferritina sérica normal o alta.
⬧ Aumento de protoporfirina libre eritrocitaria
⬧ Proteínas plasmáticas - respuesta de fase aguda: aumenta PCR, A amiloide, fibrinógeno, ceruloplasmina,
haptoglobina, componentes de complemento
ETIOPATOGENIA

1. Disminución de la vida media de los GR (de 20-30%): por hiperactividad de sistema fagocítico mononuclear.

2. Defecto en reutilización del fierro: su entrega a transferrina (Tf) desde la ferritina o hemosiderina de macrófagos
está disminuida, cayendo % de Fe plasmático.
Mecanismos: apoferritina es proteína de fase aguda y aumenta en la célula, inmovilizando Fe. Lactoferrina (Lf),
secretada por granulocitos activados, liga Fe con mayor afinidad que Tf y no hay receptores eritroblásticos que lo
capten, volviendo a macrófagos. Tf es proteína de fase aguda negativa: cae su % en enfermedades inflamatorias por
menor producción hepática y mayor secuestro por macrófagos.

3. Respuesta eritropoyética compensadora disminuida.

⬧ IL-1 y TNF a interfieren producción de eritropoyetina (EPO) por el riñón en respuesta a hipoxia.
⬧ Resistencia eritroblástica a la acción de EPO. IL-1 y TNFa inducen anemia y suprimen formación de colonias
BFU-E y CFU-E en cultivos. Aparentemente, el efecto de estas citoquinas es a través de producción de
interferón b y g.

ANEMIA DE ENFERMEDAD RENAL:

⬧ IRC: deficiencia de EPO, normocítica y normocrómica leve a moderada
⬧ SUU: la médula responde al estímulo hemolítico.
⬧ Poliquistosis renal: <déficit de EPO.
⬧ Siempre hay que valorar estado del hierro.

ESTADOS HIPOMETABÓLICOS
⬧ Desnutrición
⬧ Hipotiroidismo y deficiencias hipofisarias
⬧ Estado suprarrenal: testosterona
⬧ Addison: anemia encubierta por hipovolemia.
⬧ Enfermedades hepáticas

TRATAMIENTO
⬧ Si es moderada y asintomática, no se trata. La anemia se resolverá con la corrección del trastorno de base.
⬧ Suplementación de hierro
⬧ Transfusiones.
⬧ EPO recombinante: 50 a 150U/kg 2 a 3 veces x semana. Se utiliza cuando el Hto es < 25% o Hb <8 g/dl.
 2 CLASE – MED. INTERNA 2
ANEMIA APLASICA

Definición: Es un síndrome de fracaso hematopoyético primario crónico.

Se caracteriza por:
• Pancitopenia severa (anemia, plaquetopenia, neutropenia) con imagen de aplasia en MO, o bien MO
severamente hipocelular para la edad.
• Ausencia de infiltrado medular patológico.
• Ausencia de mielofibrosis.

Criterios de Severidad
SANGRE PERIFERICA (2 de 3):
 PMN < 500/mm3
 Plaquetas < 20.000/mm3
 Reticulocitos < 1%

MEDULA OSEA (1 de 2):

 Hipoplasia severa, con remanente hematopoyético < 30% correspondiente a la edad del paciente.
 Aplasia medular total
 Aplasia severa "severísima" : < 200 PMN/mm3.

Incidencia de la Aplasia Medular Severa: 2 cada 1.000.000/anual

Clínica
⬧ Síndrome anémico
⬧ Trombocitopenia – manifestaciones hemorrágicas como petequias, equimosis, gingivorragia, epistaxis y, a veces,
hemorragias retinianas.
⬧ Neutropenia suelen ser las úlceras bucales y bacteriemias. Cuando la neutropenia es más prolongada pueden
ocurrir infecciones fúngicas orales (candidiasis) o de los senos paranasales (Aspergillus, Mucor, Fusarium)

Diagnóstico Diferencial En Presencia De Fallo Medular Con M.O. Aplásica:

→ Aplasia medular severa:
⬧ Primaria:
٠ Anemia de Fanconi:
 Fallo en la reparación del ADN
 Asociada a malformaciones congénitas (hipoplasia renal, microcefalia, retardo mental).
 Manchas café con leche
 Aumento de incidencia de neoplasias (sme mielodisplásico y leucemia aguda).
٠ SchWamann Diamond
٠ Disqueratosis Congénita
٠ Blackfan Diamond

⬧ Adquirida:
٠ Idiopática
٠ Hidrocarburos: benceno y otros solventes
٠ Radiaciones
٠ Medicamentos: hidroxiurea, metotrexato, micofenolato.
٠ Drogas: cocaína, metanfetamina, éxtasis.
٠ Infecciones: CMV, leishmaniasis, HIV
٠ Hemoglobinuria Paroxística Nocturna: Sensibilidad aumentada al stress oxidativo por defecto de
proteínas ancladas a GPI. Hemólisis, trombosis, anemia.
 → Mielodisplasia Hipoplásica: Rasgos mielodisplásicos en PAMO y Biopsia. Alteraciones citogenéticas especificas
(del 5, del 7, Tri 8 y alt. complejas)

Dificultad para el diagnóstico diferencial:

→ Anemia de Fanconi
 30% llegan a edad adulta sin diagnóstico.
 Test DEB (ensayo de rotura cromosómica inducida) + solo en Fanconi, pero es de difícil realización en
Mielodisplasia hipoplásica.

→ Hemoglobinuria Paroxística Nocturna (PNH)

 Coexisten clones PNH en pacientes con mielodisplasia y anemia aplásica.
 Test de HAM frecuentes falsos negativos. Este examen verifica si los glóbulos rojos se vuelven más frágiles
cuando se colocan en un ácido suave.
 La evaluación post tratamiento pierde especificidad.

→ Mielodisplasia Hipoplásica
 20-50% de los casos tienen citogenética normal, asociado a una M.O. muy hipocelular como para reconocer
cambios displásicos.

MIELODISPLASIA
Grupo Heterogéneo de Enfermedades con características en común:
⬧ Citopenias
⬧ Alteraciones en la Hematopoyesis normal
⬧ Alteraciones citogenéticas adquiridas
⬧ Posibilidad de transformación leucémica.

Veinte por ciento de las MDS se presentan con hipoplasia medular:

⬧ Más común en jóvenes
⬧ Probable etiología autoinmune
⬧ Coexiste con clones PNH (hemoglobinuria paroxística nocturna)

Diagnóstico diferencial con la anemia aplásica: se basa en los rasgos displásticos en la médula ósea y en la presencia de
alteraciones citogenéticas específicas.

FISIOPATOLOGIA DEL FALLO MEDULAR ADQUIRIDO:

⬧ expansión oligoclonal de linfocitos T citotóxicos
⬧ disminución de unidades formadoras de colonias (CFU) en cultivos y disminución de cultivos “prolongados”
(LTBMC), con aumento de la apoptosis celular
⬧ disminución del número de células CD 34
⬧ acortamiento del largo telomérico
⬧ células CD34 clonogénicas y disfuncionales
⬧ La hipocelularidad severa de MO y el deterioro de la función hematopoyética (demostrables in vivo e in vitro),
son secundarios a la destrucción celular.
⬧ La apoptosis es prevalente en los elementos celulares residuales.
⬧ Existiría sobrerregulación (up regulation) de genes comprometidos con la apoptosis e inmunoregulación. Se
reproduce en células CD34 de M.O. de voluntarios normales expuestas in vitro a gamma IFN.
DIAGNOSTICO:
Laboratorio:
⬧ Anemia normocítica normocrómica
⬧ Plaquetopenia:< 50 × 109 /L
⬧ Neutropenia
⬧ Ferremia ↑
⬧ Biopsia MO: hipocelular, predominio de células grasas.

TRATAMIENTO:
⬧ Inmunosupresión:
ATG (globulina antitimocito – anticuerpo contra Linfocito T) 3,75mg/kg/días x5
+ Ciclosporina (5mg/kg/días nivel plasmático de 150 a 250mcg/l x 3 meses)
+ Metilprednisolona 2mg/kg/día por 5 días; 1mg/kg/día por más 6 días.
+ Eltrombopag 150mg/día (TPO mimético – estimula la formación de plaquetas).

⬧ TALLO: trasplante alogénico de medula ósea. En paciente menor de 40 años (hasta 50 años sin comorbilidad). Si
es exitoso, es curativo.

ANEMIA EN LA ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA

→ Pérdida progresiva, gradual e irreversible de la función renal.

Características:
⬧ Déficit en la Eritropoyetina
⬧ Es insidiosa
⬧ Uremia>80mg/dl
⬧ Creatinina >3mg%
⬧ Anemia Normocítica y Normocrómica

Prevalencia : 16% de la población general

Estadios de la enfermedad renal crónica:

Estadio Tasa de Filtración Glomerular(ml/min/1,73m²)
1 >90
2 60-89
3 30-59
4 15-29
5 <15

Anemia:
− Complicación casi constante en los pacientes con ERC
− Contribuye en forma significativa a los síntomas y complicaciones de la enfermedad:
⬧ Disminución del aporte de O2 a los tejidos
⬧ Disminución de la tolerancia al ejercicio
⬧ Defectos cognitivos
⬧ Deterioro de la calidad de vida
⬧ Complicaciones cardiovasculares: al tener un mayor GC, mayor FC, y menor oxigenación, aumenta el riesgo de
Infarto.
− Grado de anemia proporcional a la severidad de la falla renal
− No hay relación lineal entre masa globular y tasa de filtración glomerular
− Es multifactorial
Enfermedad renal – Falla en: Función Excretora y Función Endocrina

Falla en la función excretora:

⬧ Disfunción metabólica eritrocitaria
⬧ Hemorragia crónica (debido al aumento de urea, que genera una disfunción plaquetaria, lo que puede producir:
Gastritis, Colitis, Hemorragias a nivel de mucosa intestinal)
⬧ Supresión de la eritropoyesis

1. Disfunción metabólica eritrocitaria:

 GR de pacientes urémicos: sobrevida normal en receptores sanos
 GR de individuos sanos: sobrevida acortada en receptores urémicos

Mecanismos:
→ Disminución de transcetolasa: disminuye la actividad del ciclo de las pentosas, aumenta susceptibilidad a estímulos
oxidativos (cloramina, cobre, nitratos, formaldehido) = Anemia hemolítica con cuerpos de Heinz
→ Disminución de ATPasa Na/K dependiente: Modificaciones en la rigidez de la membrana del GR, lo que impide el
pasaje de los mismos por la microcirculación generando anemia hemolítica.
→ Aumento de PTH: ↑ fragilidad osmótica de la membrana de los glóbulos rojos.

2. Hemorragia crónica:
⬧ Sangre descartada con los filtros de diálisis
⬧ Gastropatía urémica
⬧ Trombocitopatía urémica
⬧ Sangrado digestivo y/o ginecológico

3. Supresión de la eritropoyesis:
⬧ Toxinas urémicas: espermina
⬧ PTH: induce fibrosis medular
⬧ Aluminio: inhibe la incorporación de Fe a la Hb
 anemia microcítica
 osteomalacia
 encefalopatía
⬧ Disminución de transferrina:
 Pérdida urinaria (síndrome nefrótico)
 Disminución de síntesis (procesos inflamatorios que hacen que disminuyen la formación de transferrina y
aumenta la Hepcidina: esto hace que disminuya la liberación de hierro por el enterocito)
⬧ Disminución de ácido fólico (hemodiálisis: filtra el ácido fólico. Por eso la mayoría de los pacientes hemodialisados
reciben suplementación de ac. fólico, calcio, eritropoyetina, hierro IV).

Falla en la función endócrina:

Deficiencia de eritropoyetina

Eritropoyetina:
⬧ Factor estimulante de colonias. Estimula la célula progenitora de la serie roja para aumentar la producción de GR.
⬧ Glucoproteína de 24 kDa
⬧ Gen: cromosoma 7 (7q11-q22) – activado por hipoxia.
⬧ Sintetizada en:
 Riñón (85-90%) células intersticiales del lecho capilar peritubular; no tiene depósitos intracelulares.
 Hígado (10-15%): hepatocitos y células epiteliales centrolobulillares; sitio de producción primaria de EPO en
el feto.
 Otros: cerebro, placenta, testículo, bazo, pulmón
⬧ Forma sintética: EPO recombinante. Puede usarse por vía IV o SC, dosis usual de 50-100 U/Kg, 3 veces por semana.
Los efectos adversos son reacciones locales en sitio de aplicación, aumento de viscosidad sanguínea, HTA.
Receptor para eritropoyetina
⬧ Presente en:
٠ Precursores eritroides
٠ Megacariocitos
٠ Células endoteliales
٠ Placenta
٠ Células neurales

⬧ Gen está en receptor: cromosoma 9

⬧ Dominios:
٠ extracelulares: se unen a EPO
٠ intracelulares: se unen a JAK2 (tirosinkinasa)

ANEMIA – CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y DE LABORATORIO :

Sangre periférica:
⬧ Anemia normocítica normocrómica
⬧ Reticulocitopenia (arregenerativa)
⬧ Equinocitos
⬧ Esquistocitos (en caso de SUH e HTA maligna)
Médula ósea:
⬧ Maduración Normoblástica
⬧ Fibrosis (hiperparatiroidismo secundario)
Plasma:
⬧ Niveles normales de EPO (inapropiados para el grado de anemia)
⬧ Parámetros del metabolismo del hierro normales
Para decir que hay Ferropenia:
٠ Saturación de transferrina < 20%
٠ Ferritina < 100 ng/ml (no hemodialisado) o < 200 ng/ml (hemodialisado)

TRATAMIENTO
− Diálisis:
⬧ Poco efecto correctivo de la anemia
⬧ Mejora el Síndrome Urémico y disminuye el nivel de sangrado
− Suplementos de hierro y ácido fólico
− Andrógenos (nandrolona / fluoximesterona)
⬧ estimulan la producción de EPO
⬧ útiles en algunos pacientes resistentes
⬧ efectos adversos: hirsutismo, virilización, hepatotoxicidad
− Transfusiones de GR:
⬧ hemorragia aguda
⬧ alta de respuesta adecuada a EPO
⬧ Paciente recién diagnosticado con IRC o Reagudizado con Hb<7, sintomático que tiene urgencia a Diálisis para
evitar descompensación.

− Eritropoyetina recombinante humana:

Vía de administración:
⬧ EV: vida media 6-9 horas; útil en pacientes en hemodiálisis.
٠ Dosis: 120-180 U/kg/semana, dividida en 3 dosis.
⬧ SC: vía de elección. Útil en pacientes no hemodialisados. Se absorbe lentamente, niveles plasmáticos más
sostenidos que por vía EV, biodisponibilidad menos predecible; dosis 30% menor que por vía EV para mantener
Hto.
٠ Dosis: 80-120 U/kg/semana, dividida en 2-3 dosis.
Niveles deseables:
⬧ Hto: 33 – 36%
⬧ Hb: 11 – 12 g/dl
⬧ No se debe normalizar la hemoglobina, debido al riesgo de hipertensión maligna.
⬧ Monitoreo de Hto y Hb c/ 2 semanas
 ⬧ Aporte de hierro adecuado
⬧ Mantenimiento (una vez logrado el nivel deseable):50 – 100 U/kg/semana
⬧ Los pacientes pediátricos pueden requerir mayor dosis (inicial y de mantenimiento)
⬧ Respuesta a EPO: 95%
⬧ Falta de respuesta:
٠ Insuficiente aporte de hierro
٠ Falta de cumplimiento
٠ Infección
٠ Proceso inflamatorio intercurrente
٠ Empeoramiento de la función renal
٠ Deficiencia de ácido fólico o vitamina B12
٠ Secuestro esplénico (Hiperesplenismo)
٠ Hiperparatiroidismo severo
٠ Toxicidad por aluminio (por la diálisis)

Efectos adversos de la EPO:

⬧ Hipertensión arterial (de novo; dificultad en control de HTA previa)
⬧ Trombosis de fístula AV (7,5%)
⬧ Aplasia eritrocitaria pura (Ac neutralizantes de EPO)
 Hay: Resistencia a EPO, Reticulocitopenia, EPO endógena indosable, Ausencia de precursores eritroides
en la MO.
 Responde a: Suspensión de EPO, Inmunosupresores (ciclosporina A, rituximab)

Nuevos agentes estimulantes de la eritropoyesis:

⬧ Darbepoyetina
⬧ Metoxi-polietilenglicol-epoetin beta
⬧ Péptidos EPO–miméticos
⬧ Estabilizadores de HIF-1 (factor inducible por hipoxia)

ANEMIAS HEMOLÍTICAS

La hemólisis se define como la destrucción anormal de los hematíes que se debe a un acortamiento de la vida media de
los hematíes (< 120 días).
Las anemias hemolíticas se caracterizan por:
⬧ el acortamiento de la supervivencia normal de los hematíes
⬧ la acumulación de los productos del catabolismo de la hemoglobina, y
⬧ un notable aumento de la eritropoyesis en la médula ósea, en un intento de compensar la pérdida de hematíes.

El síndrome hemolítico comprende el conjunto de síntomas, signos y datos analíticos debidos tanto a la hemólisis como a
la eritropoyesis compensadora.

Clasificación:
− Por el mecanismo:
⬧ Intracorpusculares
⬧ Extracorpusculares
− Por el lugar:
⬧ Intravascular
⬧ Extravascular (bazo)
− Por la duración:
⬧ Agudas
⬧ Crónicas
Intracorpusculares (la mayoría hereditarias):
 Trastornos de la hemoglobina (hemoglobinopatías)
٠ Defectos de la síntesis de globina o talasemias: trastorno genético donde se afecta la sintesis de cadenas
de globulinas. La talasemia alfa o beta hace referencia a la parte de la Hb que no se ha producido. Más
frecuente en los asiáticos. Produce fragilidad del GR que se rompen fácilmente.
٠ La drepanocitosis se observa en personas de raza negra; se caracteriza por la formación de HbS que tiene
menor unión al oxígeno y genera deformación del GR (falciforme).

 Membranopatías:
٠ Esferocitosis: enfermedad AD; hay un trastorno en las proteínas de membrana (ankirina y espectrina) que
ocasiona un anclaje defectuosos de los fosfolípidos, con la consecuente deformación de los GR que
adquieren forma esférica, y al llegar a la microcirculación esplénica quedan atrapados y son destruidos. Se
presenta con anemia hipercrómica, ictericia y esplenomegalia. Dx: laboratorio, prueba de fragilidad
osmótica. Tratamiento: B9, esplenectomía.
٠ Eliptocitosis: defecto en la espectrina, generando una forma elíptica anormal del GR.
 Enzimopatías: defecto glucosa 6P deshidrogenasa, trastornos en metabolismo de nucleótidos.

Extracorpusculares (adquiridas):
 Inmunes: anticuerpos calientes y fríos, aloanticuerpos
 No inmunes: tóxicos, fármacos, alteraciones metabólicas, microangiopática (destrucción de eritrocitos en
microcirculación y aparición de esquistocitos), hiperesplenismo, infecciones, agentes físicos.

De acuerdo a la mayor o menor efectividad de los mecanismos compensatorios frente a una hemólisis patológica, el
resultado del balance entre destrucción y producción podrá llevar a alguna de las siguientes situaciones:
→ Hemólisis compensada: aumento de la destrucción con excelente capacidad de la médula ósea para formar la
cantidad de glóbulos rojos necesaria para mantener un hematocrito y/o hemoglobina en valores normales.
 Aumento de bilirrubina a predominio de la indirecta
 LDH elevada
 Reticulocitos elevados
 Haptoglobina baja
→ Hemólisis descompensada: la destrucción de glóbulos rojos sobrepasa la capacidad de la médula ósea y el paciente
presenta anemia severa, con Hemoglobina debajo de <7 g/dl.
→ Hemólisis parcialmente compensada: la médula ósea es capaz de formar glóbulos rojos en cantidad tal como para
que el paciente presente anemia, pero sin llegar a requerir transfusiones. Hb > 7g/dl, pero sin llegar al valor normal.

METODOLOGÍA DE ESTUDIO
Anamnesis y manifestaciones clínicas
− El interrogatorio debe ser exhaustivo y dirigido fundamentalmente a los siguientes aspectos:
 Etnia
 Historia familiar (anemia, ictericia, litiasis vesicular, esplenomegalia o esplenectomía)
 Antecedentes personales (ictericia neonatal, ingesta de fármacos, abortos)

Las manifestaciones clínicas incluyen:

⬧ Anemia aguda, crónica o recidivante, de intensidad variable, asociada a reticulocitosis.
⬧ Ictericia
⬧ Esplenomegalia
⬧ Hemoglobinuria
⬧ Presencia de anemia o hemoglobinuria después de la exposición a drogas o actividad física
⬧ Litiasis vesicular múltiple
⬧ Antecedente de ictericia o transfusiones en el periodo neonatal
⬧ Signos de hiperplasia de médula ósea: ensanchamiento de los espacios intratrabeculares y cráneo con imagen de
“ribete en cepillo”.
Datos comunes de laboratorio de anemia hemolítica:
→ Disminución de Hb
→ Reticulocitosis (aumento del índice reticulocitario = anemia regenerativa)
→ LDH elevado
→ Haptoglobina disminuida
→ Aumento de eritropoyetina
→ Bilirrubina indirecta aumentada

Prueba diagnóstica para determinar la causa:

→ PCD – PCI (prueba de Coombs Directa/Indirecta): permite poner de manifiesto la participación de anticuerpos
(anemia hemolítica autoinmune)
⬧ Si es negativa: síndrome hemolítico de origen desconocido
⬧ Si es positiva: estudio completo de anticuerpos para conocer etiología.

Frotis sanguíneo para observar la morfología eritrocitaria (orienta la causa de hemolisis):

⬧ Si en el frotis se observa hipocromía, microcitosis con anisocitosis, dianocitos (target cells), células falciformes,
etc., se procederá al estudio de posibles hemoglobinopatías.
⬧ Si se observa la presencia de esferocitos o eliptocitos se procederá a realizar el estudio para membranopatías.
⬧ En el caso que la morfología no sea muy concluyente deberán realizarse todas las pruebas diagnósticas de un
proceso hemolítico.

VOLUMEN CORPUSCULAR MEDIO (VCM):

Microcitosis:
⬧ Hemoglobinopatía.
⬧ Talasemia.
⬧ Ferropenia previa.
Macrocitosis:
⬧ Anemias hemolíticas autoinmunes.
⬧ Eritroenzimopatías con actividad hemolítica en el momento.
⬧ Hemólisis por prótesis de válvulas cardíacas.
⬧ Esferocitosis hereditaria.
ANEMIA HEMOLITICA INTRACORPUSCULAR
1. ENZIMOPATÍAS
Las deficiencias enzimáticas que generan cuadros hemolíticos se encuentran vinculadas a la vía glicolítica (vía de Embden-
Meyerhof) que suple los requerimientos energéticos del eritrocito y a la vía de las pentosas (“shunt” hexosa monofosfato)
que protege a la célula del daño oxidativo.
Debe sospecharse una deficiencia enzimática en las siguientes situaciones:
→ Anemia hemolítica crónica sin morfología específica o con punteado basófilo o presencia de keratocitos (“bite
cell”)
→ Hemólisis aguda posterior a drogas oxidantes
→ Presencia de cuerpos de Heinz en sangre periférica
→ Anemias hemolíticas asociadas con otros desórdenes congénitos

Las deficiencias enzimáticas más frecuentes son:

⬧ Glucosa-6-fosfato deshidrogenasa: es la más común, hereditario ligado al X, en la cual la disminución de la
actividad de la enzima da por resultado una anemia hemolítica como consecuencia de exposición a distintos
agentes oxidantes. El GR no puede generar suficiente NADPH que es necesario para reducción del glutatión, que
protege la Hb de la acción oxidativa del peróxido de H. Como consecuencia hay formación de masas insolubles,
por desnaturalización y precipitación de la Hb, que se fijan a membrana del GR que son los cuerpos de Heinz, que
modifican la elasticidad de la membrana e impiden que el GR se deforme, y este queda atrapado en bazo donde
es eliminado por macrófagos (hemolisis predominantemente extravascular).
⬧ Piruvato kinasa: presentación variable, desde anemia neonatal grave hasta un proceso hemolítico compensado
en el adulto. Generalmente se trata de una anemia hemolítica moderada a severa, no inducida por drogas. Las
infecciones virales pueden exacerbar el cuadro hemolítico. También se puede presentar como una crisis aplásica
por parvovirus B19. La esplenomegalia es frecuente.
2. HEMOGLOBINOPATIAS
• La naturaleza de las cadenas globínicas determina diferentes tipos de hemoglobinas, siendo la llamada
hemoglobina A (HbA) la predominante en el individuo adulto normal.
• La HbA constituye aproximadamente el 98% de la totalidad del contenido hemoglobínico eritrocitario y está
formada por dos cadenas α y dos cadenas β (α2β2) .
• El 2% restante está constituido por hemoglobina A2 (HbA2) formada por dos cadenas α y dos cadenas δ (α2δ2) y
hemoglobina fetal (HbF) formada por dos cadenas α y dos cadenas γ (α2γ2).
• Las hemoglobinopatías son alteraciones genéticas producidas por mutaciones en las cadenas de globina:
→ Alteraciones cualitativas (modificación estructural): Anemia falciforme o drepanocítica
→ Alteraciones cuantitativas (disminución de la sintesis): Talasemias

ANEMIA FALCIFORME – DREPANOCÍTICA

• Glutamina por valina en la cadena beta.
• Se la denomina hemoglobina S.
• Produce anemia drepanocítica o de células falciformes, con hematíes en forma de hoz.
• Se favorece por la hipoxia y hay hemolisis
• Mas frecuente en la raza negra.
• Diagnóstico por electroforesis.

Clínica:
⬧ Infartos en la microvasculatura:
 Crisis de dolor óseo
 Infarto de retina
 Infartos esplénicos, priapismo, etc.
⬧ Infecciones por asplenia funcional, más frecuentemente por neumococo
⬧ Osteomielitis por salmonella
⬧ Embarazo: pielonefritis, infarto pulmonar, prematuréz y muerte fetal

TALASEMIAS
⬧ Alteraciones congénitas cuya característica común es un defecto en la síntesis de una o varias cadenas de globina
normales, resultando una síntesis defectuosa de hemoglobina.
⬧ La disminución de la síntesis de cadenas alfa se denomina alfatalasemia, la de cadenas beta, betatalasemia.
⬧ La cadena que no se halla afectada se acumula, por ello se originan precipitados intraeritroblásticos que conllevan
una destrucción eritrocitaria precoz antes de q los hematíes completen su maduración: ERITROPOYESIS INEFICAZ
⬧ Se produce una HEMÓLISIS debida a la mayor eliminación de los hematíes en distintos estadios madurativos.

ALFA-TALASEMIA: disminución congénita de la síntesis de cadenas alfa. Se caracteriza por la síntesis de un exceso de
cadenas gamma durante el período fetal y de cadenas beta después del nacimiento. Durante el período fetal, las cadenas
gamma (γ) en exceso forman homotetrámeros (hemoglobina Bart) que después del nacimiento desaparecen y son
sustituidos por homotetrámeros β o hemoglobina H (HbH). Tanto la HbH como la hemoglobina Bart (Hb Bart) pueden
evidenciarse electroforéticamente.
⬧ Hidropesia fetal: deleción de los 4 genes.
⬧ Hemoglobina H: deleción de 3 genes. Signos de hemolisis crónica y esplenomegalia. Diagnostico por electroforesis
(HbH y Hb Bart).
⬧ Talasemia alfa menor: deleción de 2 genes: anemia hipocrómica y microcítica

BETA-TALASEMIA: disminución en la síntesis de cadenas beta de globina.

• Talasemia mayor o enfermedad de Cooley: corresponde a las formas de mayor expresividad clínica (síndrome
hemolítico crónico muy intenso con anemia grave, hepatomegalia y esplenomegalia; alteraciones óseas sobre
todo en cráneo)
• Talasemia menor o rasgo talasémico: corresponde a formas de expresividad clínica poco manifiesta o incluso
ausente (talasemia mínima). Se caracteriza por pseudopoliglobulia microcítica con anemia discreta o inexistente.
• Talasemia intermedia: corresponde a formas de expresividad clínica de diferente intensidad, aunque siempre
caracterizadas por un síndrome hemolítico moderado o intenso con anemia y esplenomegalia.
3. MEMBRANOPATÍAS (DEFECTO HEREDADO DEL ERITROCITO)

ESFEROCITOSIS HEREDITARIA
Desorden hemolítico familiar caracterizado por:
• Anemia
• Ictericia intermitente
• Esplenomegalia
• Curación con la esplenectomía.
Se debe a defectos en la interacción vertical de los componentes del citoesqueleto, que generan una inestabilidad de la
membrana: Espectrina y Ankirina.

Laboratorio:
• Prueba de Coombs negativa.
• Reticulocitos 5 a 20%
• Anemia moderada
• CMHG elevada
• VGM variable
• Frotis SP: aniso y poiquilocitosis, policromatofilia
• Fragilidad osmótica aumentada
• Autohemólisis: se incuban los eritrocitos en solución salina estéril a 37°C x 48 hrs.

Tratamiento:
⬧ Transfusión sanguínea en crisis
⬧ Esplenectomía
⬧ Vacuna para neumococo

ELIPTOCITOSIS: AD; alteración de la sintesis de espectrina; presencia de eritrocitos elípticos en sangre periférica.

ACANTOSITOSIS: déficit de B-lipoproteínas en el suero → c. con picos

ESTOMATOCITOSIS: estado en que las células muestran en su coloración una hendidura lineal en el centro. Aumento de
Na y H2O y disminución del K intracelularmente.

ANEMIA HEMOLÍTICA EXTRACORPUSCULAR

1. ANEMIA HEMOLÍTICA INMUNE: la causa de la destrucción prematura de los GR está relacionada con la presencia
de AC
→ Autoanticuerpos: calientes o fríos.
→ Aloanticuerpos: postransfusional, enfermedad del RN (eritroblastosis)
→ Por fármacos: cuando un medicamento desencadena la aparición de AC dirigidos contra determinantes
antigénicos de los hematíes. Ej.: penicilinas, cefalosporinas, levodopa, metildopa, quinidina.

ANEMIA HEMOLÍTICA AUTOINMUNE (AHAI)

Es producto de la destrucción de eritrocitos por anticuerpos dirigidos a antígenos propios de la membrana.
Diagnóstico
→ Anemia, en general macrocítica
→ Reticulocitosis
→ Leucocitosis neutrófila (a excepción de síndromes linfoproliferativos leucémicos)
→ Plaquetas normales
→ LDH elevada
→ Bilirrubina indirecta aumentada
→ Haptoglobina disminuida
→ PCD positiva
⬧ Aglutinación a 37 C: anticuerpos IgG calientes
⬧ Aglutinación a bajas temperaturas: anticuerpos IgM fríos.
Es necesario conocer si el AC involucrado es IgG o IgM, y si el complemento está o no involucrado. La presencia de
complemento, sobre todo si se activa completamente, produce mayor lesión en la membrana eritrocitaria y es
responsable de la lisis intravascular. Si el Ac es una IgG, la hemólisis es a predominio intracelular en el sistema
reticuloendotelial.
⬧ AC CALIENTE: el patrón es solamente IgG positiva o IgG y C3 positivo. Se unen y reaccionan a 37°C de temperatura
(rango 35°- 40°C). La AHAI por Ac calientes es de hemólisis principalmente extravascular y predominantemente
en el bazo. Puede ser idiopática (50%) o secundaria; las enfermedades asociadas con mayor frecuencia son el
lupus eritematoso diseminado, leucemia linfocítica crónica, linfomas.

⬧ AC FRÍO (crioaglutininas): el patrón es IgG negativa y C3 positivo. Las aglutininas frías son detectadas en títulos
significativos (>1/64). Tienen la propiedad de inducir aglutinación a bajas temperaturas (4° C). Hemolisis
intravascular. Se asocian a infecciones por micoplasma pneumoniae, mononucleosis infecciosa, leucemia linfática
crónica y otras neoplasias linfoides.
 2. ANEMIA HEMOLÍTICA NO INMUNE
DE CAUSA MECÁNICA: Los hematíes pueden fragmentarse y lisarse debido a traumatismos externos. Se describen tres
mecanismos:
→ lesiones por depósitos de fibrina y estrechamiento de los pequeños vasos;
→ circulación de los hematíes sometidos a impactos externos;
→ traumatismos de origen cardíaco.

 Anemia hemolítica microangiopática: Los hematíes se fragmentan cuando se ven obligados a circular a través de
pequeños vasos cuyo endotelio está alterado y/o se hallan ocluidos por depósitos de fibrina.

 Hemólisis de origen cardíaco. Los pacientes con valvulopatías, en particular aórticas, pueden presentar hemólisis
debida a la elevada presión y a las turbulencias del flujo sanguíneo. Ello es más frecuente todavía en los pacientes
con prótesis valvulares (especialmente aórticas), sobre todo si son artificiales. En estos enfermos es característica
la intensa fragmentación de los hematíes (esquistocitos).

TRATAMIENTO DE LAS ANEMIAS HEMOLÍTICAS

⬧ Tratar la causa.
⬧ Ácido fólico 5-10 mg/día, vía oral.
⬧ AHAI: Corticoides: metilprednisona 1-2 mg/kg/día vía oral, por 30 días. Calcio para disminuir la osteoporosis por
corticoides.
⬧ Refractaria: Rituximab, esplenectomía.

OTROS TIPOS DE ANEMIA

ANEMIA EN HIPOTIROIDISMO (anemia de causa endócrina)

En el hipotiroidismo encontramos en la gran mayoría de los enfermos con anemias, con ferremia por debajo de los valores
normales, pueden depender del trastorno de absorción intestinal del hierro debido a una alteración propia del mecanismo
de absorción o ser secundaria a la aquilia (ausencia total de secreción gástrica) que con frecuencia se observa en este tipo
de enfermos.
Otras anemias de causa endócrina:: insuficiencia suprarrenal crónica, panhipopituitarismo, déficit de GH o testosterona.

ANEMIA SIDEROBLÁSTICA
Es un grupo heterogéneo de trastornos que pueden ser heredados o adquiridos se caracteriza por sobrecarga patológica
de depósitos de hierro en la mitocondria perinuclear de los eritroblastos que forman un anillo parcial o completo
alrededor del núcleo.

Características laboratoriales:
 Anemia Microcítica Hipocrómica
 Ferremia, ferritina y saturación de transferrina aumentadas.
 Sideroblastos en anillo en MO
 Eritropoyesis ineficaz
 GR con puntillado policromatófilo en frotis
Causas:
⬧ Hereditaria
⬧ Adquirida: síndrome mielodisplásico, anemia sideroblástica pura.
⬧ Reversible: alcoholismo, déficit de B6, intoxicación por plomo, cobre.
Complicaciones: Cardiopatía, Cirrosis, alteraciones endocrinas por hemocromatosis.

Diagnostico:
⬧ Laboratorio
⬧ Aspirado MO, biopsia MO

Tratamiento:
⬧ Controlar la anemia
⬧ Piridoxidina 50-200mg + vitamina B6
ANEMIA MIELOTISICA:
Aparece cuando el espacio medular normal es infiltrado y remplazado por células no hematopoyéticas o anormales. Las
causas son tumores, trastornos granulomatosos, tesaurismosis lipídicas y mielofibrosis primaria.
Se caracteriza por una anemia normocrómica y normocítica, con hematíes con forma de lágrima y hematíes fragmentados
con punteado basófilo. Los reticulocitos están disminuidos para el grado de anemia que tiene el paciente. Puede haber
eritroblastos nucleados en la circulación y leucoblastos inmaduros circulantes.
Se confirma con la biopsia de médula ósea. La punción de médula ósea es dificultosa y seca en caso de fibrosis.

ANEMIA POR PÉRDIDA AGUDA DE SANGRE

En el sangrado agudo, el descenso del hematocrito tarda algunas horas en manifestarse, ya que al principio se pierde
tanto sangre como plasma.
⬧ Leucocitosis 20.000/mm³, con formas inmaduras circulantes como metamielocitos y mielocitos.
⬧ Trombocitosis: plaquetas 1.000.000/mm³
⬧ Aumento de reticulocitos
⬧ VCM normal
 3 y 5 CLASE – MED. INTERNA
POLIGLOBULIA

La eritrocitosis, comúnmente denominada policitemia o poliglobulia, es un síndrome caracterizado por un

incremento anormal de la masa eritrocitaria, la hemoglobina y el hematocrito.
Es de etiología multifactorial y desencadena el deterioro de la salud, vida social, familiar y laboral del paciente.
Las principales eritrocitosis patológicas de importancia clínica son la Eritrocitosis Patológica de altura (EPA),
Eritrocitosis Secundaria (ES) y Policitemia Vera (PV), estas 3 patologías engloban más del 98% de todas las eritrocitosis
patológicas. En consulta médica, la EPA constituye el 7% de las eritrocitosis patológicas, la ES el 90% y PV el 1%
aproximadamente.

CAUSAS
Características:
⬧ Niveles elevados de Hb y Hto, con recuentos muy elevados de GR
 Hb: hombre > 18g/dl; mujer > 16 g/dl
 Hto: hombre > 52%; mujer > 48%
 Recuento GR: hombre > 6.000.000; mujer > 5.500.000/mm³
⬧ Puede ser asintomática
⬧ Paciente con eritrosis facial y cutánea, prurito, cefalea, fatiga, mialgias y visión borrosa. Pueden tener HTA.
⬧ Riesgo aumentado de eventos trombóticos y hemorrágicos.

SÍNDROMES O NEOPLASIAS MIELOPROLIFERATIVAS CRÓNICAS

Las Neoplasias Mieloproliferativas (NMPs) son un grupo de desórdenes mieloides clonales.
→ Policitemia vera (PV)
→ Trombocitemia Esencial (TE)
→ Leucemia Mieloide Crónica (LMC)
→ Mielofibrosis (MF)

POLICITEMIA VERA

La policitemia Vera es una neoplasia crónica progresiva mieloproliferativa, con una proliferación celular trilineal,
predominantemente de células progenitoras eritroides, y puede tener aumento de leucocitos (glóbulos blancos) y de
plaquetas, acompañado de esplenomegalia.
El 95% de los pacientes con policitemia vera tienen una mutación en el gen JAK2. Este gen desempeña un papel
significativo en la producción de células rojas de la sangre (además de las células blancas de la sangre y plaquetas).
Cuando se muta el gen (JAK2 V617F), hay una pérdida de la regulación normal, y una sobreproducción de células rojas
de la sangre, y, a veces de los glóbulos blancos y las plaquetas.

→ Incidencia 0.5 a 1.5/100,000 persona con edad media de 67años.

Presenta 2 etapas:
⬧ Fase policitémica: predomina el exceso de GR, trobocitosis, grados variables de esplenomegalia, LDH elevada.
⬧ Fase post policitémica :↓ Hb, ↓ plaquetas y ↑ LDH, aumento del tamaño del bazo, disminución de plaquetas,
aumento de leucocitos y presencia de precursores inmaduros mieloides y/o dacriocitos en sangre periférica,
progresando a mielofibrosis y posterior leucemia aguda.

Clínica:
⬧ Facies pletóricas, bien rubicunda
⬧ Cefaleas, mareos, fatiga, debilidad, acúfenos.
⬧ Quemosis conjuntival, trastornos visuales (amaurosis, escotomas)
⬧ Prurito acuagénico (cuando tienen contacto con agua caliente o exposición al sol)
⬧ Eritromelalgia: sensación quemante en pies y manos, acompañada de eritema, palidez o acrocianosis. Pueden
tener parestesias distales en miembros.
⬧ Esplenomegalia
⬧ Trombosis arteriales y venosas: pueden presentar ACV, IAM, TEP.

Diagnóstico: Se hace con la presencia de 2 criterios mayores y uno menor o el primer criterio mayor con 2 menores.
Criterios mayores:
⬧ Hombre: Hb >18.5 g/dl o Hto > 49% Mujer: Hb >16g/dl o Hto 48%
⬧ Presencia de la mutación V617F de JAK2 o mutación del exón 12.
Criterios menores:
⬧ Nivel sérico de eritropoyetina disminuido
⬧ Biopsia de Médula ósea compatible con proliferación de líneas eritroides, leucocitarias y megacariociticas.
⬧ Formación de colonias eritroides espontaneas.
Laboratorio:
⬧ Niveles altos de hemoglobina 17-18 g/dl, aumento del Hematocrito por encima del 50%, aumento del número
de glóbulos rojos por mm³.
⬧ Trombocitosis mayor de 400.000 en 60%
⬧ Leucocitosis mayor de 12.000 en 40%
⬧ Aumento de los basófilos y eosinófilos
⬧ Biopsia de médula ósea: se observa: aumento de la celularidad, falta de depósitos de hierro, fibrosis, aumento
de los megacariocitos
⬧ Gases en sangre para detectar la saturación arterial de O2 y descartar las poliglobulias por hipoxemia.
⬧ Niveles muy bajos de eritropoyetina circulante.
⬧ Ecografía abdominal para confirmar la esplenomegalia
⬧ Dosaje de fosfatasa alcalina leucocitaria aumentada
⬧ Dosaje de láctico deshidrogenasa aumentada
⬧ Estudios genéticos para detectar la mutación del gen JAK2 que es positiva en 95 al 99% de los casos, pudiendo
estar afectado el exón 14 o el exón 12.

Clasificación según riesgo:

Bajo riesgo:
⬧ < 60 años, sin historia de trombosis, sin comorbilidades (HTA, DBT, IAM), < 1.500.000 plaquetas/mm³
⬧ AAS 100mg/día + flebotomías semanales (reposición con solución fisiológica para evitar hipovolemia).

Alto riesgo:
⬧ > 60 años, historia de trombosis arterial o venosa, plaquetas muy elevadas, factores de riesgo coronario.
⬧ AAS + flebotomías + citoreducción con Hidroxiurea (500mg 2-3 capsulas/día) o interferón (en embarazadas)
⬧ 2ª Línea: se usa para los que no mejoraron con la 1ª línea o complicaciones como ulceras en miembros inferior
o intolerancia a los fármacos.
 Roxulitinib (inhibidor directo de Jack2) 10mg/12hs: disminuye los síntomas y mejora la calidad de vida.
 Anagrelido 0.5mg/12hs, Bulsofan, Pipobroman, Fosforo radioactivo, clorambucilo (estos últimos
generalmente no se usan por su citotoxicidad).

Tto del prurito: Antihistamínicos – difenhidramina, ciproheptadina, hidroxicina, fenoxifenadina, terfenadina. ISRS;
Paroxetina 20mg/día. , Ruxolitinib, Interferón, PUVA

→ El tratamiento más importante es la flebotomía que se realizan a razón de 450 ml cada 3-4 días hasta alcanzar
un hematocrito igual o inferior a 45% en hombres, y 42% en mujeres.
→ En caso de intolerancia o complicaciones con la AAS, debe ser suspendida y reemplazada por clopidogrel.

Control: se hace un hemograma a los 14 días de iniciado el tratamiento o luego de realizar 2 flebotomías; si está estable,
se hace cada 30 días.

Complicaciones: puede evolucionar a leucemia mieloide aguda o a un síndrome mielodisplásico, y una minoría puede
evolucionar a mielofibrosis.
 TROMBOCITEMIA ESENCIAL

Neoplasia Mieloproliferativa crónica compromete a la línea MK (megacariocito), que se caracteriza por una
persistente trombocitosis > 450.000/mm³, con ausencia se eritrocitosis o leucoeritroblastosis.

→ Edad Media 50 a 60 años sin predominio de sexo y otro pico a los 30 años a predominio en las mujeres.

Clínica
Tiene un curso clínico relativamente benigno, con una mayor frecuencia de complicaciones trombóticas (15-25%),
siendo las arteriales más frecuentes (60-70 %) que las venosas.
⬧ 50% son asintomáticos
⬧ Síntomas vasomotores por obstrucción de la microcirculación
⬧ Trombosis y/o sangrados
⬧ Esplenomegalia y hepatomegalia
⬧ Síntomas constitucionales: fatiga, prurito, pérdida de peso, sudoración nocturna, cefalea.

CRITERIOS DIAGNÓSTICOS
Criterios mayores
⬧ Recuentos de plaquetas sostenido > 450.000/mm³
⬧ Biopsia de MO con proliferación predominante de megacariocitos.
⬧ No debe reunir criterios de la OMS para LMC, PV, MFP, SMD o cualquier otra neoplasia mieloide.
⬧ Demostración de la mutación JAK2 V617F o MPL

Criterio menor
⬧ Ausencia de trombocitosis reactiva

Tratamiento
⬧ Bajo riesgo: AAS 100 mg/día
⬧ Alto riesgo: AAS + citoreducción con hidroxiurea o interferón. Si hay intolerancia o resistencia, se utiliza
anagrelide.

Los criterios de terapia citorreductora comprenden:

⬧ Edad > 60 años
⬧ Historia de trombosis
⬧ Recuento plaquetario > 1.500.000/mm3
⬧ Leucocitosis progresiva
⬧ Esplenomegalia progresiva o sintomática

Pronostico
⬧ Bajo riesgo de transformación a leucemia aguda y mielofibrosis
⬧ 13,7 años para alto riesgo, 24,5 años para riesgo intermedio y >25 años para bajo riesgo
 MIELOFIBROSIS PRIMARIA

Es una enfermedad clonal de la célula madre progenitora hematopoyética caracterizada por fibrosis progresiva
de la médula ósea (MO) y el desarrollo de hematopoyesis extramedular (HEM).
Clásicamente evoluciona en etapas iniciando con una etapa proliferativa llegando al cuadro característico de
anemia progresiva con hematíes en lágrima o dacriocitos, elementos inmaduros mieloides y eritroides
(leucoeritroblastosis) en sangre periférica (SP). En la evolución los pacientes pueden presentar esplenomegalia, fatiga,
dolor óseo, sudoración nocturna y pérdida de peso, con reducción de la calidad de vida y sobrevida acortada, en algunos
casos con transformación leucémica.

Diagnóstico:
Ante la sospecha de un cuadro de MF por la historia clínica, examen físico, hemograma y FSP, se deberán efectuar los
siguientes estudios diagnósticos y complementarios:
⬧ Laboratorio, hemograma
⬧ Frotis de sangre periférico
⬧ Biopsia de MO: estudio citogenético y molecular

Pronostico
De las neoplasias
mieloproliferativas, la
mielofibrosis primaria es
la de peor pronóstico,
con una expectativa de
vida estimada entre 5-7
años. Es importante la
identificación del
pronóstico de cada
paciente para orientar
en la toma de decisiones
terapéuticas.
Tratamiento:
Las decisiones terapéuticas son basadas en el pronóstico individual determinado por escalas de valoración pronostica.

Tratamiento convencional: dirigido a los síntomas que presenta el paciente.

− Anemia:
⬧ Eritropoyetina 10.000 UI 3 veces/sem
⬧ Prednisona 15-30 mg/día
− Esplenomegalia:
⬧ Ruxolitinib
⬧ Hidroxiurea
⬧ Esplenectomía
− Síntomas constitucionales: Ruxolitinib

LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA

La LMC es una enfermedad mieloproliferativa crónica que surge de la translocación recíproca entre los
cromosomas 9 y 22 (cromosoma Ph), el gen de fusión resultante –BCR/ABL1– desregula la actividad kinasa intracelular y
permite el desarrollo de la enfermedad, que se presenta en 3 fases:
Manifestaciones Clínicas
⬧ Anemia
⬧ Fiebre, astenia, pérdida de peso y apetito, malestar general, sudoración.
⬧ Esplenomegalia, dolor y molestias en hipocondrio izquierdo
⬧ Dolor óseo y artralgias
⬧ Hepatomegalia

Diagnóstico
− Estudio citogenético: alta especificidad y baja sensibilidad. Debe realizarse en medula ósea (1-2 ml del primer
aspirado) extraída con heparina.

− Estudio molecular BCR-ABL1: alta sensibilidad. Se realiza con muestras de SP o MO extraídas con EDTA.

Escalas de riesgo
Permite evaluar el riesgo del paciente en el momento previo al tratamiento y es útil además como una orientación
pronóstica.
 SÍNDROME HIPEREOSINOFILICO

Recuento de eosinófilos mayor a 1500/mm3 documentado en al menos 2 ocasiones o marcada eosinofilia tisular
y manifestación clínica (daño de órgano blanco) atribuible a la eosinofilia (aumento de eosinófilos >500/mm³)

→ Baja frecuencia 0,036 casos /100.000 personas al año

En la mayoría de los casos la eosinofilia es secundaria a infecciones por parásitos, alergias, reacción a drogas, o
está relacionada a otras causas secundarias, como enfermedades del colágeno (Churg Strauss, Wegener, lupus),
aspergilosis broncopulmonar alérgica o insuficiencia suprarrenal, entre otras.

La hipereosinofilia produce inflamación, fibrosis tisular, y trombosis por efecto citotóxico directo, reclutamiento
y activación de otras células inflamatorias, y liberación del contenido de sus gránulos, afectando órganos críticos como
corazón, pulmón o SNC.

Las neoplasias hematológicas que cursan con eosinofilia son:

⬧ Neoplasias mieloproliferativas mieloides y linfoides con eosinofilia y anormalidades de PDGFRα, PDGFRβ, FGFR1
y PCM1-JAK2
⬧ Leucemia eosinofílica crónica, NOS (no especificada).

Otras enfermedades hematológicas que presentan eosinofilia:

⬧ Hipereosinofilia variante linfocítica
⬧ Síndrome hipereosinofílico idiopático e hipereosinofilia idiopática
⬧ Linfomas T, incluyendo micosis fungoide y síndrome de Sézary
⬧ Linfoma Hodgkin
⬧ Linfoma/leucemia linfoblástica aguda
⬧ Leucemias mieloides agudas (inv(16), t(16;16), Fab M4Eo)
⬧ Síndromes mielodisplásicos
⬧ Leucemia mielomonocítica crónica
Diagnóstico:
⬧ Descartar causa secundaria
⬧ Anatomía patológica de medula ósea
⬧ Estudio citogenético y molecular
⬧ PCR
⬧ FISH del 4q12
⬧ Dosaje de Vit b12, triptasa, IgE, troponina T
⬧ Ecocardio Doppler, TAC

Tratamiento

⬧ Eosinofilia con IC, respiratoria, daño neurológico o complicaciones tromboembólicas: Metilprednisolona

1mg/kg/día EV
⬧ Eosinofilia >1500/mm³ asintomático, sin evidencia de compromiso de órgano blando: seguimiento cada 3-6
meses.
⬧ Rearreglo FIP1L1 – PDGFR alfa: Imatinib 100-400 mg/día.
⬧ Rearreglo PDGFR Beta.: imatinib 200-800mg/día
⬧ Rearreglo FGFR1: curso agresivo, sobrevida de 16meses – quimioterapia agresiva seguido de trasplante
alogénico; Ponatinib.
⬧ LEC – NOS: hidroxiurea o interferón.
CASOS CLÍNICOS

1. Mujer 23 años puérpera de 45dias que comenzó con astenia adinámica de 3 días de evolución asociado con
hematomas espontáneas que consulta a la guardia de nosocomio zonal donde se queda internado por anemia
severa trombocitopenia más leucocitosis a predominio linfocítica con algunos elementos atípicos.

2. Masculino de 70años derivado por su médico de cabecera por presentar HTO 58% que presenta clínicamente
rubicundez facial prurito acuagenico, tinitus cefalea con inyección conjuntival • Esplenomegalia moderada •
Lab: HMG 58/19,3/16000/450000.

3. Masculino de 40 años derivado por su médico de cabecera por presentar Hto 50%. • Ex físico. Uña en vidrio de
reloj. Acrocianosis distal. • HMG50/16,6/8900/180000.

4. Sexo femenino de 13 años con sospecha de artritis reumatoidea juvenil monoarticular que es derivado por
anemia hb11. • Ex.fisico: hepatoesplenomegalia leve pequeñas adenopatías generalizada • HMG
33/11/4500/150000 • Bl 60%.

5. Sexo femenino de 35 años de edad consulta por trombocitosis • HMG 40/12,6/9800/1.890.000.

6. Sexo masculino 38años de edad consulta por leucocitosis y pérdida de peso • Ex. Físico: Esplenomegalia masiva.
• Lab: HMG 41/13,0/120000/350000 • Fórmula con desviación a la izq con elementos atípicos.

7. Sexo masculino 38años de edad que es traído a la guardia en estado comatoso de hs. de evolución • HMG
30/10/11000/5000 • FIB 50mg/dl • TAC cráneo: hemorragia intraparenquimatoso.

8. Sexo masculino 78 años con astenia adinámica S. Febril. Adelgazado con abdomen prominente con dolor óseo
generalizado. • Hepatoesplenomegalia moderada a severa • HMG 28/9,3/2000/30000 • FSP: reacción
leucoeritroblastica. Balastos de aspecto mieloides de 30% • PAMO aspirado seco BMO con infiltración balastos
mieloides 35% más MF3 • JAK2 +.
 3 CLASE – MED. INTERNA
ANEMIA MEGALOBLÁSTICA

La anemia megaloblástica es una manifestación de un defecto en la síntesis de ADN, que compromete a todas las
células del organismo con capacidad proliferativa (enfermedad megaloblástica).
La expresión clínica de este defecto se hace evidente en forma precoz en aquellos territorios celulares cuya
renovación es más rápida, como médula ósea, epitelios mucosos y gónadas.
La síntesis defectuosa de ADN conduce a la activación de la apoptosis y a la hemólisis (intra y extramedular)
causantes de la hemopoyesis ineficaz y del acortamiento en la sobrevida eritrocitaria propios de esta afección.

 Anemia macrocítica (VCM > 100fl): en general valores muy elevados VCM> 110 fl.
 Alargamiento de la fase S del ciclo celular.

CAUSAS DE MACROCITOSIS NO MEGALOBLÁSTICA

No hay problemas en la sintesis de ADN
⬧ Aumento de eritropoyesis normal (hemolisis)
⬧ Aplasia medular.
⬧ Diseritropoyesis.
⬧ Hábitos tóxicos (Enolismo).
⬧ Hipotiroidismo.
⬧ Mieloptisis.
⬧ EPOC
⬧ Artefactos de recuento electrónico
⬧ Mieloma
⬧ Enfermedad hepática

CAUSAS DE MACROCITOSIS MEGALOBLASTICA

Causas Genéticas: (raras, muy difícil de diagnosticar)

CLÍNICA
⬧ Desarrollo lento.
⬧ Palidez severa con ligera ictericia, por la hemolisis que produce por macrocitosis.
⬧ Síndrome anémico: disnea, palpitaciones, fatiga, cefalea, astenia, adinamia
⬧ Lesiones tróficas en mucosa labial. Glositis atrófica (por déficit de B12)
⬧ Pérdida de las papilas gustativas y aumento de la sensibilidad dolorosa.
⬧ En los casos de anemia perniciosa u otras causas de déficit de vitamina B12 existen síntomas neurológicos
como ataxia, disminución de la sensibilidad, neuropatía periférica con dolor, quemazón.
⬧ Existe una relación inversa entre las manifestaciones neurológicas y la anemia.

Síntomas:
⬧ Debilidad ⬧ Vómitos
⬧ Cansancio ⬧ Diarrea
⬧ Somnolencia ⬧ Adelgazamiento
⬧ Disnea de esfuerzo ⬧ Parestesias
⬧ Palpitaciones ⬧ Cambios de carácter
⬧ Edemas ⬧ Amenorrea
⬧ Glositis ⬧ Impotencia
⬧ Anorexia ⬧ Infertilidad
Signos físicos:
⬧ Palidez de piel y mucosas ⬧ Taquicardia y taquisfigmia
⬧ Melanodermia ⬧ Hipotensión
⬧ Subictericia ⬧ Hepatomegalia
⬧ Lengua lisa y brillante ⬧ Esplenomegalia (infrecuente)
⬧ Pirexia ⬧ Alteraciones de la sensibilidad
⬧ Síndrome purpúrico ⬧ Ataxia (ocasionalmente)

HEMOGRAMA Y FROTIS
Hemograma:
⬧ Aumento del VCM, en general mayor a 110 fl.
⬧ ADE elevado (anisocitosis).
⬧ Puede haber macrocitosis sin anemia.
⬧ Puede haber leucopenia y plaquetopenia.
⬧ Reticulocitos disminuidos (anemia arregenerativa)

Frotis de sangre periférica:

⬧ Anisopoiquilocitosis acentuada
⬧ Macroovalocitos
⬧ Glóbulos rojos fragmentados
⬧ Cuerpos de Howell-Jolly
⬧ Anillos de Cabot.
⬧ Neutrófilos hipersegmentados (5 con 5 lóbulos).
⬧ Aumento de tamaño (macropolilobocitos).

MÉDULA ÓSEA
⬧ Aumento de la celularidad (eritropoyesis ineficaz)
⬧ Hiperplasia eritroide.
⬧ Proeritroblastos gigantes, con nucléolos bien visibles, citoplasma intensamente basófilo, halo claro perinuclear
notorio (arcoplasma).
⬧ Gigantismo celular (anemia trombocitopenica o megacariocitica)
⬧ Eritroblastos con núcleos inmaduros (cromatina laxa, abierta) y normal hemoglobinización del citoplasma.
⬧ Progenie granulocítica con marcado gigantismo celular, megacariocitos con amplio citoplasma, aumento del
número de lobulaciones nucleares con aspecto de “racimo de uvas”.
LABORATORIO GENERAL
⬧ Bilirrubina indirecta aumentada.
⬧ Disminución de la haptoglobina.
⬧ LDH aumentada.
⬧ Aumento de concentración de hierro y ferritina en suero.
⬧ Disminución del potasio intraeritrocitario
⬧ Niveles de vitamina B12 < 100 pg/ml
⬧ Niveles de fólico < 4 ng/ml
⬧ Homocisteína elevada en déficit de fólico

Macrocitosis Neutrófilo hipersegmentado

Medula Ósea: cromatina laxa, citoplasma más maduro comparado al núcleo. (Déficit de B12 o B9)

Metamielocitos: Neutrófilo mucho más grande que lo habitual.

FISIOPATOLOGÍA
⬧ Alteración en la síntesis de ADN.
⬧ Bloqueo en la transformación de dUMP en dTMP e incorporación de dTTP al ADN.
⬧ El mecanismo de reparación del ADN no puede hacer frente al exceso de alteraciones que genera este
bloqueo, se fragmenta y condiciona una muerte celular prematura.
⬧ En todos los tejidos con intenso recambio celular (Medula ósea, tubo digestivo, piel)
⬧ Alargamiento de la fase S del ciclo celular.

VITAMINA B12

⬧ Necesidades diarias entre 2-5 ug.

⬧ Reserva en el hígado alrededor de 1 mg. Se agota en 3-4 años si cesa el aporte.
⬧ Alimentos ricos en B12: de origen animal (hígado, carne roja, pescados, leches y derivados); los vegetales
contienen muy poca cantidad (dieta vegetariana estricta en riesgo de déficit).
⬧ Dieta habitual contiene entre 15-30 ug, se absorben entre 2-5 ug.
⬧ Absorción: al llegar al estómago la cobalamina de la dieta forma un complejo con la proteína de unión R.
Una vez digerida esta proteína (por acción del ácido clorhídrico), la cobalamina se une al FI. Este complejo
avanza por el intestino hasta llegar a los receptores específicos en íleon distal, donde es absorbida.
REACCIONES EN QUE INTERVIENE LA VIT. B12
⬧ Transformación de homocisteína en metionina (generando principalmente síntomas neurológicos), actuando la
metilcobalamina como cofactor de la metionina sintetasa.
⬧ Transformación de metilmalonil co-A en succinil co-A, siendo la adenosilcobalamina cofactor de la metilmalonilcoa
mutasa.
⬧ En la primera reacción intervienen derivados del ácido fólico como el metiltetrahidrofolato y el tetrahidrofolato.

CAUSAS DE DEFICIENCIA DE VIT. B 12

− Dieta deficiente: inadecuada, vegetarianos.
− Requerimientos aumentados: hipertiroidismo, cáncer, leucemia, trombocitopenia.
− Absorción disminuida:
⬧ Liberación disminuida desde los alimentos (Omeprazol, Pantoprazol)
⬧ Déficit de factor intrínseco :
 Anemia perniciosa.
 Gastrectomía parcial o total.
 Alteraciones congénitas.
⬧ Falta de liberación de la vit. B 12 del complejo B12-Rc : insuficiencia pancreática, Zollinger- Ellison.
⬧ Sobrecrecimiento bacteriano.
⬧ Malabsorción: resección ileal, enfermedad de Crohn, esprúe tropical, síndrome de Imerslund- Gräsbeck.
⬧ Malabsorción inducida por drogas: colchicina, neomicina, metformina.
⬧ Mecanismo desconocido: infección por HIV.
⬧ Inactivación de la cobalamina por óxido nitroso.
⬧ Alteraciones hereditarias del transporte o el metabolismo intracelular de la vit. B 12.
ANEMIA PERNICIOSA
⬧ Es la causa más común de déficit de B12 que lleva a anemia megaloblástica clínicamente significativa.
⬧ Gastritis autoinmune con producción de anticuerpos anti-FI que lleva a la destrucción de las células parietales
gástricas con la consecuente falta de producción de factor intrínseco.
⬧ Asociado a otros desórdenes autoinmunes: hipotiroidismo, DBT I, vitíligo (principalmente).
⬧ Poco frecuente en menores de 30 años, la mayoría de los pacientes entre 50 y 70 años.
⬧ Asociación con adenocarcinoma gástrico.

Manifestaciones Clínicas:
⬧ Anemia: 58%,
⬧ Parestesias: 13%
⬧ Trastornos gastrointestinales:11%
⬧ Dolor bucal y lingual: 7%
⬧ Pérdida de peso: 5%
⬧ Dificultad en la deambulación (por afectación neurológica): 3%.

Signos y síntomas Neurológicos:

⬧ Parestesias
⬧ Disminución de la sensibilidad superficial y profunda.
⬧ Deambulación inestable.
⬧ Incoordinación
⬧ Romberg positivo.
⬧ Pérdida de fuerza muscular.
⬧ Hiperreflexia
⬧ Clonus Babinsky
⬧ Demencia: locura megaloblástica.

Diagnóstico:
⬧ Basado en evidencias indirectas. Test de Schilling (solamente valor histórico): vitamina B12 marcada VO y se
aplica vitamina B12 IM, y se observa cuanto de vitamina B12 se elimina por orina.
⬧ Actualmente se usa: Anticuerpos anti–FI: alta especificidad, pero con sensibilidad del 50 a 70%.
− 2 tipos de anti- FI: tipo I bloquean la unión de FI y vit B12; tipo II impiden la unión del complejo FI- vit B12.
⬧ Anticuerpos anti células parietales gástricas tienen menor especificidad y sensibilidad. Se observan en otras
patologías y en sujetos normales.
⬧ Bajos niveles de pepsinógeno I, en 90% de casos de AP. Menos específico que los anticuerpos. Altos niveles de
gastrina. Menor especificidad.

ÁCIDO FÓLICO

⬧ Su forma activa es el tetrahidrofolato.

⬧ Interviene en numerosas reacciones de transferencia de grupos monocarbonados intracelulares.
⬧ En los alimentos el 90% se halla en forma de poliglutamatos. Predomina en alimentos de origen vegetal
(legumbres, cereales integrales, verduras de hoja verde, frutas).
⬧ Requerimientos entre 50 y 100 ug. Embarazo y lactancia entre 500 y 300 ug.
⬧ Destruido por la cocción.
⬧ Reserva dura 2 – 3 meses.
⬧ Absorción luego de hidrólisis a monoglutamatos. Difusión pasiva y penetran también por proteínas
tranportadoras. En la célula la enzima dihidrofolato reductasa (DHFR) transforma los monoglutamatos en
metil-THF que pasa directamente a la circulación. Circulación enterohepática.
⬧ Vitamina C facilita la absorción.
⬧ Dificultan la absorción: etanol, difenilhidantoína (DFH), barbitúricos, anticonceptivos orales.
CAUSAS DE DEFICIT DE ÁCIDO FÓLICO
⬧ Dieta insuficiente: desnutrición, dieta inadecuada, etilismo crónico.
⬧ Aumento del consumo: embarazo, hemólisis crónica (Talasemia, anemia autoinmune), síndromes
mieloproliferativos crónicos, psoriasis (por la descamación), enfermedades crónicas inflamatorias.
⬧ Malabsorción: enfermedad celíaca, enfermedad de Crohn, inducida por medicamentos (DFH, anticonceptivos).
⬧ Defectos congénitos.
⬧ Trastornos de la síntesis de ADN inducidos por medicamentos: metrotexato (utilizado en tto de artritis
reumatoidea, enf. autoinmune; bloquea la transformación de ácido fólico a ácido polínico), trimetoprima.

¿SE PUEDEN DISTINGUIR EL DÉFICIT DE FOLATO Y DE VIT B12?

⬧ En general son indistinguibles.
⬧ En el déficit de ácido fólico, las causas son más recientes. (menos de 6 meses)
⬧ 1/3 de los pacientes con menor cobalamina comienzan con síntomas neurológicos.
⬧ Pueden ayudar algunos datos de la historia clínica.

DIAGNÓSTICOS POSIBLES A PARTIR DE LA HISTORIA CLÍNICA:

¿SON ÚTILES LOS DOSAJES DE VIT B12 Y ÁCIDO FÓLICO?

⬧ 3-5% de los pacientes que responden a vit. B12 tienen valores dentro de lo normal.
⬧ Un nivel normal no excluye déficit de B12.
⬧ Problemas metodológicos.
⬧ El dosaje de ácido fólico depende de la dieta reciente. El ácido fólico intraeritrocitario mide el promedio de
los tres meses previos.
⬧ Uso de otros metabolitos: ácido metil-malónico, homocisteína.
 CONCENTRACIONES DE AC. FÓLICO Y VIT. B12

COBALOMINOPENIA
⬧ Preclínica: alteración metabólica:
 Aumento de MMA (Ácido metilmalónico) y homocisteína.
⬧ Subclínica:
 Megaloblastosis: alt. electrofisiológicas.
⬧ Clínica:
 Anemia megaloblástica.
 Neuropatía.

DOSAJE DE HOMOCISTEINA Y ÁCIDO METILMALÓNICO

⬧ En deficiencia de cobalamina: elevación en la concentración de homocisteína y de ácido metilmalonico.
Sensibilidad 94% y especificidad 99 %.
⬧ En el déficit de ácido fólico presenta valores normales de MMA ( o aumento leve) y homocisteína elevada,
sensibilidad 86%, especificidad 99%.
⬧ Si ambos están normales no hay déficit de estas vitaminas.
⬧ Tener en cuenta situaciones como la insuficiencia renal.

¿Puede haber déficit de ácido fólico o vit B12 sin macrocitosis? Si.
→ Anemia ferropénica concomitante.
→ Talasemia.
¿Siempre es necesario el estudio de la médula ósea?
⬧ Si están disponibles los test de dosajes de los distintos metabolitos, podría no ser necesario.
⬧ Si hay una causa clara.
⬧ Depende de la urgencia diagnóstica.
⬧ Si se sospecha otra patología.
⬧ Si no hay respuesta al tratamiento.

TRATAMIENTO
⬧ No administrar ácido fólico exclusivamente excepto que se haya descartado el déficit de vit. B12. La adm de
ácido fólico exclusivo hace que acelere la progresión de los síntomas neurológicos y empeore la alteración
periférica, por eso se administra B9 y B12 concomitantes.
⬧ La activación de la hemopoyesis produce demanda de potasio (controlar ionograma)
⬧ Tener precaución con el ritmo transfusional.
⬧ Déficit de B12: 1.000ug. (1mg) Intramuscular, en varios esquemas (dosis de carga con 1 aplicación diaria por 7
días, luego aplicaciones semanales por 3 semanas, y después cada 30-90 días). Generalmente se da 1 vez por
semana por cuatro semanas, y aporte mensual.
 En la vía parenteral tener en cuenta reacciones de alergia. Es válido el uso de la vía oral, si se descarta que
sea autoinmune o si tiene pocas manifestaciones y que es por déficit dietario (ej. vegetarianos).
⬧ Ácido fólico por vía oral 1-5 mg./día. Por uno a cuatro meses.
⬧ Ácido folínico se reserva para contrarrestar el efecto del metrotexato.

RESPUESTA AL TRATAMIENTO
⬧ Pico reticulocitario a los 3- 5 días, hasta 10 días en los adultos añosos.
⬧ Hemoglobina comienza a mejorar a los 10 días y retorna a lo normal en 8 semanas.
⬧ Los neutrófilos hipersegmentados dejan de estar a los 10-14 días.
⬧ Las manifestaciones neurológicas mejoran a los 3 meses.

FALTA DE RESPUESTA
→ Tratamiento con un sola vitamina en un déficit combinado.
→ Ferropenia asociada.
→ Hemoglobinopatías (talasemia, sickle cell disease).
→ Anemia de procesos crónicos.
→ Hipotiroidismo.

INDICACIONES DE PROFILAXIS

Con cobalamina:
⬧ Niños de madres con anemia perniciosa
⬧ Niños con dietas especiales.
⬧ Vegetarianos estrictos.
⬧ Gastrectomía total.

Con folatos:
⬧ Embarazadas.
⬧ Embarazo y lactancia de niños prematuros
⬧ Madres en riesgo de tener hijos con defecto del tubo neural.
⬧ Anemias hemolíticas crónicas.
⬧ Pacientes con AR o psoriasis en tratamiento con metrotexato.
 3 CLASE – MED. INTERNA 2
ALTERACIONES CUANTITATIVAS DE LOS LEUCOCITOS – GLÓBULOS BLANCOS

VALORES NORMALES OMS

Leucocitos 4.500-11.500/mm³
→ Neutrófilos: 2,5 – 7.5 (40-75%)
 Neutrófilos en cayado (inmaduros) no debe superar 1%. Cuando aumenta se dice que esta desviado hacia la
izquierda (común en procesos infecciosos).
→ Linfocitos: 1.3-4.0 (17-45%)
→ Eosinófilos: 0.04-0.5 (1-6%)
→ Basófilos: 0.01-0.14 (< 1%)
→ Monocitos: 0.15-0,9 (2 -8%)

Aumento:
⬧ Neutrofilia > 7.500/mm³
⬧ Linfocitosis > 4.500/mm³
⬧ Monocitosis > 950/mm³
⬧ Eosinofilia > 500/mm³
⬧ Hiperleucocitosis >100.000/mm³
⬧ Reacción leucemoide >30.000/mm³ neutrófilos

Disminución:
⬧ Neutropenia < 1000/mm³
⬧ Linfopenia < 1.000/mm³
⬧ Monocitopenia < 200/mm³

Mecanismos:
⬧ Precursores y pool posmitótico
⬧ Tasa de liberación
⬧ Pool marginal
⬧ Consumo tejidos
⬧ Factores de crecimiento
⬧ Moléculas de adhesión
⬧ Citoquinas
 POLIMORFONUCLEARES NEUTROFILOS

FACTORES ESTIMULANTES DE COLONIAS

FACTOR ESTIMULANTE DE COLONIAS DEL GRANULOCITO (G-CSF)

Estimula la proliferación y la diferenciación de los granulocitos neutrófilos. Es producido naturalmente por el
monocito/macrófago, los fibroblastos y las células endoteliales. Los factores que estimulan su síntesis y liberación son
las infecciones bacterianas, el IL-1, el TNF.
Actúa estimulando la actividad citotóxica y fagocítica del neutrófilo. Se ha observado que posee capacidades
inmunomoduladoras antiinflamatorias, inhibiendo la producción de TNF, de IL-1 y de interferón gamma, por lo que se
ha postulado su uso en la sepsis.

→ FILGASTRIM: se administra vía subcutánea o vía EV. La dosis usual es de 5 µg/kg/día.

Principales indicaciones: neutropenia secundaria a quimioterapia y radioterapia, neutropenia cíclica, por drogas,
mielodisplasia, postransplante medular, síndrome de Felty.
Efectos adversos: dolor em medula ósea, reacción local en sitio de inyección, rash, reacciones alérgicas, moderada
esplenomegalia, aumento de LDH y FAL.

FACTOR ESTIMULANTE DE COLONIAS DE GRANULOCITOS-MACRÓFAGOS (GM-CSF)

Actúa sinérgicamente con el stem cell factor, la IL-1, la IL-3 y la IL-6 estimulando a la CFU-G, CFU-M y CFU-
megacariocitos aumentado la producción de neutrófilos y de monocitos.
Hay dos formas sintéticas: molgramostim y sargramostim. Se utiliza por vía intravenosa lenta o por vía
subcutánea a una dosis de 125 µg/m2 por día. Los principales efectos adversos son: dolor óseo, cuadro símil gripal,
malestar general, fiebre, rash cutáneo, hipotensión. Sus indicaciones son similares a las del G-CSF, pero provoca mayor
número de efectos adversos que éste.
 AUMENTO DE LOS GLOBULOS BLANCOS

LEUCOCITOSIS
Aumento del recuento de leucocitos (> 11.500/mm³). Puede aumentar a expensas de los neutrófilos (común en
infecciones bacterianas) o de linfocitos (infecciones virales). otras causas de aumento global de leucocitos pueden ser:
enfermedades inflamatorias, stress, drogas adrenérgicas, tumores malignos, IAM, síndromes mieloproliferativos,
leucemias.

Alteraciones cuantitativas por fármacos

Leucocitosis (> 11.500/mm³) Leucopenia (< 4.500/mm³)
⬧ Alopurinol ⬧ Antibióticos
⬧ Epinefrina o adrenalina ⬧ Anticonvulsivantes
⬧ Cortisona ⬧ Antihistamínicos
⬧ Cloroformo ⬧ Antitiroideos
⬧ Heparina ⬧ Arsenicales
⬧ Quinina ⬧ Barbitúricos
⬧ Triamterene ⬧ Diuréticos
⬧ Quimioterapia
⬧ Sulfonamidas

Neutrofilia (> 7.500/mm³) Linfocitosis (> 4.500/mm³)

• Infecciones • Reactivas (policlonales)
• Inflamaciones – Virales (HIV, Epstein Baar, herpes, hepatitis)
• Cáncer – Inf. bacterianas(pertussis)
• Neoplasias Mieloproliferativas – Stress
• Disminución del egreso a tejidos – Artritis reumatoide
• Demarginación – Sarcoidosis
• Leucemia linfocítica/linfoma

Monocitosis (> 950/mm³) Eosinofilia ( > 500/mm³)

• Inf. bacterianas (Brucelosis, Sífilis, TBC) (Leve 500-1500/ moderada 1500-5000/ severa >
• Enf. neoplásicas (LMMC, LH, carcinoma 5000/mm³)
metastásico) • Reactiva
• Inflamatoria (LES, colitis ulcerosa) – Atopía/ hipersensibilidad
• Otras (sarcoidosis, enf. por depósito lipídico) – Inf. parasitarias (Helmintos)
– Inf. Bacterianas
– Neoplasia
– Vasculitis
– Hipersensibilidad a drogas
– Neumonía eosinofilia
– Fármacos: nitrofurantoina, penicilina, sulfas.
• Clonal

REACCIÓN LEUCEMOIDE
Cuando el paciente presenta recuentos de glóbulos blancos mayores de 30000 por mm³.
→ Neutrofílica: se debe a infecciones bacterianas. Puede confundirse con leucemia mieloide crónica o aguda. Hay
liberación masiva de neutrófilos a la circulación, con formas en cayado en un % elevado y aun de blastos.
→ Linfoide: se ha descrito en todas las virosis, sobre todo en mononucleosis infecciosa y hepatitis virales
→ Monocitica: raras. Se deben a parasitosis y tuberculosis.
→ Otras causas: hemorragias, hemólisis severas, cetoacidosis diabética, quemados, neoplasias (cáncer de mama,
riñón y estómago), invasión neoplásica medular, tóxicos químicos (benceno, gas mostaza, mercurio), post-
esplenectomia, panarteritis nodosa, tuberculosis diseminada.
 DISMINUCIÓN DE LOS GLÓBULOS BLANCOS

LEUCOPENIA
Cuando el paciente tiene < 4.500 GB/mm³
La leucopenia puede ocurrir por una sobrevida celular acortada, por una producción disminuida o por una mayor
marginación de los glóbulos blancos en los vasos sanguíneos o por retención en reservas aumentadas (hemolisis,
viremias). Se las divide en a predominio neutrófilo o en predominio linfoide.

LINFOPENIA

Se la define como un recuento de linfocitos < 1.000/mm³

Causas:
⬧ Virus (CMV, EBV, HIV, HBV, HCV)
⬧ Anemia aplásica
⬧ Ayuno
⬧ Stress
⬧ Corticoterapia e inmunosupresores
⬧ Quimioterapia y/o Radioterapia
⬧ Enf. Autoinmunes (LES, AR, Miastenia grave)
⬧ TBC
⬧ Leucemia y/o Linfoma
⬧ Síndrome de DiGeorge,
⬧ Síndrome de Wiskott-Aldrich
⬧ Síndrome de inmunodeficiencia combinada grave y la ataxia telangiectasia.

MONOCITOPENIA

Se define como un recuento de monocitos menor de 200/mm³

Causas:
⬧ Stress
⬧ Administración de glucocorticoides
⬧ Anemia aplásica
⬧ Leucemia mieloide aguda.
⬧ Leucemia linfática crónica
⬧ Artritis reumatoidea, lupus eritematoso sistémico
⬧ Infección por HIV
⬧ Administración de interferón alfa.

NEUTROPENIA O AGRANULOCITOSIS

⬧ Menos de 2 desvíos estándar del normal

Neutropenia Severa:
⬧ Menos de 1500 PMN/dL
Aumento del riesgo de infecciones
→ Leve: 1000 - 1500
potencialmente letales, siempre que se
→ Moderada: 500 - 1000
asocie a una reserva medular disminuida.
→ Severa:< 500
→ Muy Severa: < 200
NEUTROPENIA: MECANISMOS
⬧ disminución de la producción de neutrófilos
⬧ redistribución
⬧ destrucción periférica

NEUTROPENIA INDUCIDA POR DROGAS

⬧ Analgésicos y antinflamatorios (indometacina, sales de oro, dipirona, diclofenac)
⬧ Antibióticos (cefalosporinas, cloranfenicol, clindamicina, isoniacida, penicilinas, TMS, sulfonamidas)
⬧ Anticonvulsivantes
⬧ Antidepresivos
⬧ Bloqueantes H2
⬧ Antitiroideos
⬧ Antipsicóticos (en asociaciones con determinantes HLA)
⬧ Diuréticos (espironolactona)
⬧ Antimaláricas
⬧ Levamisol (como adulteración de la cocaína)

FISIOPATOGENIA

Clínica
⬧ 3 a 6 meses desde inicio de exposición (7d- 6 m)
⬧ Comienza con ulceras orales lesiones cutáneas
⬧ Drogas con mecanismo inmune son más rápido su inicio
⬧ BMO: Arresto madurativo en la series mieloides
→ Prevención en drogas con conocido efecto
→ Clozapina/olanzapina: 0.9% incidencia agranulocitosis y 2.6% neutropenia
CASO CLÍNICO
Paciente de 43 años, sexo masculino, con antecedentes bronquitis crónica. Actualmente ingresa en la sala de
emergencia con fiebre, intensa odinofagia y disnea. En el examen físico paciente deshidratado, sudoroso, mucositis
orofaucial, lesiones purpúricas y necróticas en nariz y orejas, rales crepitantes en base derecha, TA 80/50.
Hemograma: leucocitos 2500, con 3% de neutrófilos, 90% linfocitos, 7% monocitos. Hb 12,5, plaquetas 270.000, resto
de los exámenes dentro de parámetros normales. HIV negativo. Fumador 40 por día, consumo de marihuana, ocasional
cocaína, no otras drogas, en la semana previa ingesta de aspirina que toma habitualmente, por cefalea.

Neutropenia asociada al consumo de cocaína: Adulteración de cocaína con levamisol – produce neutropenia severa.
⬧ Levamisol agente inmunomodulador usado en AR retirado del mercado en 2000 y en uso veterinario como
antiparasitario. Produce toxicidad, artralgia, purpura, necrosis cutánea, neutropenia (efecto inmune: anticuerpos
anti elastasa)

AGRANULOCITOSIS
⬧ Síndrome caracterizado por Neutrófilos menores a 500
⬧ Infecciones severas, shock.
⬧ Exposición a agente potencialmente reconocible
⬧ Incidencia actual: 3,46/millón de habitantes por año
⬧ Mortalidad actual 7-10% (en ancianos 20%)

Es muy común que los pacientes neutropénicos severos se presenten con lesiones necróticas en la boca, dolor de
garganta y fiebre. Ello obliga al aislamiento del paciente, la administración de coberturas antibióticas por vía intravenosa
amplias y la administración de factores estimulantes de colonias para tratar de estimular la producción de células
blancas para que el paciente salga de la neutropenia cuanto antes

Factores de mal pronóstico

⬧ Edad mayor 65 años
⬧ Neutrófilos < 100 /dL
⬧ Shock séptico
⬧ Comorbilidades asociadas (HTA, DBT, insuficiencia renal, IC, EPOC)

Manejo de pacientes con agranulocitosis

⬧ Diagnóstico hematológico precoz
⬧ Suspender la droga sospechosa
⬧ Esquema de tratamiento de la neutropenia febril institucional (categorización de acuerdo al score MASCC si
corresponde)
⬧ Uso de G-CSF
− Controvertido
− Bajo nivel de evidencia
− Reportes de casos
− Imposible realizar un estudio prospectivo
− Datos que mencionan recuperaciones rápidas
− Menor uso de ATB
 NEUTROPENIA FEBRIL

Es una emergencia medico infectologica (sepsis) que requiere instaurar tratamiento antibiótico dentro de las 2h
del inicio de los síntomas, por el alto riesgo de mortalidad. Se caracteriza por leucopenia (< 5.000/mm³), fiebre > 38 C, y
neutropenia (< 500/mm³)

Causas: quimioterapia, anemia aplásica, invasión tumoral, mielofibrosis, neumonías, meningitis, abscesos encefálico,
infecciones bacterianas y fúngicas.

Evaluación de riesgo
Además del número total de neutrófilos, la rapidez de su caída y el tiempo de duración de la neutropenia son
factores determinantes de riesgo de infección. La neutropenia con < 500/mm 3 y especialmente < 100/mm3 durante 10
días o más es considerada de alto riesgo.

→ Bajo riesgo: enfermedad conocida, no EPOC, > 60 años, ausencia de hipotensión, ausencia de tumor sólido o
enfermedad micótica previa, ausencia de deshidratación, paciente no internado.

⬧ Los puntos de la severidad clínica no son acumulativos.

⬧ Así ningún paciente puede tener más de 26 puntos.
⬧ Consideramos paciente de bajo riesgo al que tenga un score de 21 puntos o más.

Diagnóstico:
⬧ HC y examen físico
⬧ 2 hemocultivos
⬧ Muestras de focos: BAL, biopsia, hisopados
⬧ Si hay síntomas respiratorios: RX, TAC
⬧ PCR para virus
⬧ Urocultivo
Tratamiento:
⬧ Bajo riesgo: ambulatorio. Ciprofloxacina + Amoxi-clavulanico
− Si alergia a betalactámicos: clindamicina, azitromicina o doxiciclina.
⬧ Alto riesgo: internación. Ceftazidima. Agregar vancomicina cuando:
− Infección severa asociado a catéter central
− Hipotensión o shock séptico
− Neumonía severa con sospecha de SAMR
− Colonización previa por SAMR
− Profilaxis con quinolonas- mucositis severa
→ Si persiste fiebre después de 4 a 7d se iniciará capsofungina o anfotericina
 CAUSAS DE NEUTROPENIA

1- INFECCIONES:
a) bacterianas (tifoidea, brucelosis, tularemia)
b) Virales (influenza, hepatitis, dengue, fiebre amarilla)
c) Rickettsias
d) Protozoos (malaria, kala-azar)
e) Sepsis (esp. en pacientes crónicos)

2- QUÍMICOS-DROGAS
a- quimioterapia - radioterapia
b- drogas que producen agranulocitosis – Forma más frecuente en la actualidad

3- ENF HEMATOLÓGICAS Y SISTÉMICAS

a- anemia perniciosa, aplasia medular,
b- aumento de uso, destrucción o secuestro: hiperesplenismo, Felty, Gaucher
c- LES, hemodiálisis. Neutropenia autoinmune
d- Caquexia

4- NEUTROPENIAS CRÓNICAS ADQUIRIDAS Y CONGÉNITAS

Adquiridas Congénita
⬧ Postinfecciosa ⬧ Kostman
⬧ Drogas ⬧ mielokatexis
⬧ familiar benigna ⬧ Cíclica
⬧ benigna crónica infantil ⬧ Schwaman-Diamond
⬧ crónica idiopática ⬧ Chediak
⬧ inmunes (auto/iso) ⬧ Disgenesia reticular
⬧ asociada a enf. Autoinmunes ⬧ disqueratosis congénita
⬧ enf metabólicas nutricional
⬧ pseudoneutropenia

FORMAS SEVERAS DE NEUTROPENIAS CRÓNICAS

⬧ Neutropenias congénitas (S. Kostmann y otros)
⬧ Neutropenia cíclica
⬧ Neutropenia crónica idiopática

NEUTROPENIA CON RESERVA MEDULAR DISMINUIDA

⬧ Linfocitosis granular
⬧ Quimioterapia
⬧ Drogas
⬧ Nutricionales
⬧ Virales

NEUTROPENIA CICLICA
La neutropenia cíclica es una rara enfermedad sanguínea en la que
ocurren episodios recidivantes de neutropenia. Durante dichos episodios,
los pacientes presentan dolor de garganta, malestar general, lesiones
ulcerativas en la boca, enfermedad periodontal y pérdida de apetito.
Pueden morir por sepsis durante los episodios de neutropenia. El cuadro
recurre cada 21 días y dura de 3 a 6 días. Durante los episodios el recuento
de monocitos está aumentado.
La mayoría de los casos son genéticos, se hereda en forma autosómica y dominante por mutaciones en el gen
ELANE en el cromosoma 19. Puede curarse con trasplante de medula ósea. Durante los episodios de neutropenia se
tratan con factores estimulantes de colonias de granulocitos y con antibióticos.
DESÓRDENES PERIÓDICOS DE LA HEMATOPOYESIS NEUTROPENIA CÍCLICA

HIPÓTESIS

1- sobre el control periférico de hematopoyesis: Fallos sobre el feed back del control de granulocitopoyesis

2- Oscilaciones del control y autorregulación de la stem: Modelo matemático con dependencia del tamaño de
población en G0.
MUTACIONES EN EL GEN DE ELASTASA (ELA2)
ELA 2: Sintetizada como proenzima almacenada activa en los gránulos, relacionada a supervivencia de PMN

Mutaciones de ELA2
⬧ Neutropenia congénita : 22/25
⬧ Neutropenia cíclica: 4/4
⬧ Schwachman-Diamond: 0/3

MANEJO CLÍNICO DE NEUTROPENIAS CRÓNICAS SEVERAS

⬧ G-CSF con adecuación de dosis
⬧ Control odontológico estricto
⬧ Prevención de gingivitis
⬧ Medidas de control de infecciones
⬧ Episodios febriles: internación y antibióticos empíricos
⬧ Controversia con transfusiones de granulocitos

NEUTROPENIAS INMUNES
− Alo anticuerpos específicos contra neutrófilos:
• Neutropenia neonatal aloinmune
− Auto anticuerpos específicos contra neutrófilos:
• Neutropenia autoinmune primaria
• Neutropenias autoinmunes secundarias
− Neutropenias por inmunocomplejos circulantes: LES, AR (síndrome de Felty)

NEUTROPENIA AUTOINMUNE
⬧ Neutropenia crónica
⬧ Autoanticuerpos demostrables: leucoaglutinación, inmunofluorescencia
⬧ Auto anti NA1 o anti NA2

Neutropenia autoinmune en adultos

⬧ Poco frecuente
⬧ Test de inmunofluorescencia de neutrófilos (NIFT) positivo
⬧ Falsos positivos por ocupación receptores por inmunocomplejos
⬧ Se han comunicado casos de aplasia pura blanca inmune
Neutropenia asociada a enfermedades autoinmunes
⬧ Artritis reumatoidea: Síndrome de Felty (artritis, esplenomegalia, leucopenia)
⬧ Esplenomegalia no es indispensable en la ocurrencia
⬧ Pacientes con artritis, neutropenia y linfocitosis T gamma

LINFOCITOSIS T GAMMA CON NEUTROPENIA

⬧ Expansión clonal de linfocitos normales CD3, CD8, CD57
⬧ En pacientes con AR, forma de transformación
⬧ Sobreexpresión de Fas ligando
⬧ Rearreglo de TCR

GUÍAS PARA DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DEL SÍNDROME DE FELTY

a. Exclusión de drogas
b. PMO celular o hipercelular
c. Demostración de Ig anti neutrófilos
d. Tratar pacientes con infecciones: G-CSF y bajas dosis de prednisona
e. Si hay respuesta considerar Mtx
f. Incrementar dosis de Mtx y disminuir dosis de G-CSF
g. Esplenectomía sólo si no hay respuesta
 4 CLASE – MED. INTERNA 2
PACIENTE CON ALTERACIÓN DE LA COAGULACIÓN
Como estudiar a un paciente con sangrado:

→ HC
• Tiempo de evolución
• Medicamentos: anticoagulantes
• Antecedentes familiares: enfermedades hereditarias
• Desafió hemostáticos: cirugías, exodoncia y otros procedimientos invasivos en los cuales ha presentado
trastornos de la coagulación.

→ Ex Físico
• Piel: purpuras, hematomas, petequias.
• Mucosa
• Osteoarticular
• Status neurológico
• Vía Urinaria

→ Laboratorio
• Recuento de plaquetas: valor normal entre 150.000 a 300.000/mm³
• Tiempo de coagulación: desde que la sangre es extraída hasta que coagula; normal de 5-10 minutos. Prolongado
en hemofilias.
• Tiempo de Protrombina (TP) o de Quick: mide actividad de los factores de coagulación K dependientes (II, IV,
IX, X). Su valor normal es de 12 segundos. Prolongado en insuficiencia hepática y déficit de vitamina K.
• APTT o KPTT: valor normal de 30-45 segundos. Informa acerca de la normalidad de los mecanismos intrínsecos
de la coagulación. Prolongado en hemofilia, enfermedad de von Willebrand, síndrome antifosfolipídico.
• Prueba del lazo: demuestra fragilidad capilar. Se insufla un esfigmomanómetro a una presión media durante 10
min, en tercio medio del brazo. Al retirarlo lo normal es que tenga entre 5-10 petequias.
• Fibrinógeno: valor normal entre 175-400 mg%. Se sintetiza en hígado; puede disminuir en la fibrinolisis, CID,
insuficiencia hepática, afibrinogenemia congénita.
• TT
• RIN: Su valor se obtiene a partir del TP, es importante medirlo para evaluar la anticoagulación.
• Corrección con plasma normal
• Dosajes de Factores
• Inhibidores específicos
• Anticoagulantes circulantes

PLAQUETAS
El número normal de plaquetas circulantes es de alrededor de 250000 por mm3. Las plaquetas se forman a partir
de los megacariocitos multinucleados de la médula ósea y son fragmentos citoplasmáticos anucleados de dichos
megacariocitos. Una vez que las plaquetas son liberadas por el megacariocito circulan durante unos 10 días.
La exposición de la sangre circulante a una superficie trombogénica como un endotelio dañado produce la
adhesión plaquetaria, la activación plaquetaria y la agregación plaquetaria con liberación de agentes que promueven
dicha agregación y producen vasoconstricción.

FACTORES DE COAGULACIÓN
La vía intrínseca de la coagulación se activa por la conversión del factor X en Xa estimulada por la agregación
plaquetaria. la vía intrínseca se evalúa con el tiempo activado parcial de tromboplastina o KPTT (VN 28 a 33 seg).
La vía extrínseca se activa por la tromboplastina generada por la pared del vaso, que convierte la protrombina en
trombina. La vía extrínseca se evalúa mediante el tiempo de protrombina o de Quick (VN 12 seg o 70 al 100%).
La activación de los factores de coagulación tiene como punto final la acción de la trombina sobre el fibrinógeno
formando fibrina. Las plaquetas quedan atrapadas en la red de fibrina formando el trombo. Este luego es degradado por
la fibrinolisis, estimulada por la plasmina (que proviene de la conversión del plasminógeno). La degradación de la fibrina
produce los llamados productos de degradación del fibrinógeno (PDF) siendo uno de los principales el dímero D. Estos se
utilizan como marcadores de la fibrinolisis.
 COMPONENTES DEL SISTEMA DE COAGULACIÓN

SÍNDROME PURPURICO
Se produce por extravasación sanguínea, que puede presentarse como pequeñas maculas que no desaparecen a
la vitropresión, ubicadas en piel, conjuntivas y paladar blando, llamadas petequias, hematomas o equimosis.
Las causas que pueden producir púrpura se dividen en causas plaquetarias (cuantitativas o cualitativas), por
trastornos de los factores de coagulación, por trastornos en los vasos sanguíneos con excesiva fragilidad vascular.
Cuando las plaquetas descienden por debajo de 50.000/mm³ podemos encontrar manifestaciones purpúricas.
Cuando las plaquetas descienden por debajo de 20.000/mm³ puede ocurrir sangrado espontáneo grave con hematomas
mediastinales, retroperitoneales o cerebrales que pueden poner en peligro la vida del paciente
CAUSAS DE TROMBOCITOPENIAS

A. Menor producción de plaquetas

1. Desarrollo anormal de los megacariocitos
2. Mutación congénita del receptor de trombopoyetina
3. Síndrome de May-Hegglin
4. Síndrome de Wiskott-aldrich
5. Medicamentos, infecciones virales

B. Insuficiencia generalizada de la médula ósea

1. Malignidad (Leucemias, anemia aplásica, mielodisplasia mielofibrosis, MM)
2. Fármacos citotóxicos y radioterapia
3. Infecciones (HIV, CMV, HBV, HCV, TBC miliar)
4. Exceso de alcohol, drogas
5. Anemia megaloblástica

C. Aumento del consumo/destrucción de plaquetas

1. Inmunológico Primaria (TPI) o Secundaria (LES, LLC, LNH)
2. Infecciones (HIV, HBV, HCV, Malaria)
3. Inducida por fármacos (HNF, HBPM, Rifampicina, Penicilinas, sulfonamidas) quinina)
4. Púrpura post transfusión
5. Purpura Trombótica Trombocitopénicas (PTT)
6. CID, SUH, síndrome HELLP

D. Distribución Anormal de plaquetas

1. Hiperesplenismo
2. Dilucional (embarazo, sobrecarga hídrica)
3. Pseudotrombocitpopenia

− Anemia de Fanconi: Autosómica recesiva, se característica por la fragilidad cromosómica.

− Trombocitopenia con ausencia de radio
− Trombocitopenia amegacariocitica.
− S. May-Hegglin: Autosómico dominantes, suele observarse en frotis de sangre periférica plaquetas grandes, y
cuerpo de Döhle en los leucocitos.
− S. Wiskott-Aldrich: Se presenta con infección recurrentes eczema y trombocitopenia. Alteración ligado al
cromosoma X
− Purpura neonata aloinmune
− Trombocitopenia cíclica
− S. Bernard-Soulier: herencia autonómica recesiva, macroplaquetas, Deficiencia de GP del complejo Ib-IX
− Enfermedad de Glazmann: herencia autonómica recesiva, Deficiencia de GP IIb-IIIa,

TROMBOCITOPENIA INMUNE (TPI) O PÚRPURA TROMBOCITOPENICA INMUNE (PTI)

Definición: acortamiento de vida media de las plaquetas circulantes, por la unión de autoanticuerpo a las glucoproteínas
plaquetarias, con y trombopoyesis ineficaz.

→ Es más común en mujeres jóvenes, pero no es raro encontrar en paciente mayor de edad. La PTI aguda puede ser
secundaria a infecciones virales (Epstein Barr, parvovirus, CMV, HIV, hepatitis).

Clasificación:
- Primaria: trombocitopenia menor a 100.000/mm³ no asociada a patología reconocible.
- Secundaria: asociada a patología reconocible. Suele asociarse a enfermedades autoinmunes: LES, DBT 1, tiroiditis
de Hashimoto, AR, colagenopatías.
Clínica: En la mayorías de los adultos presenta historia larga de púrpura, un tercio de los paciente se diagnostica de forma
incidental en un laboratorio de rutina.

→ La mayoría se manifiesta con sangrados de mucosa y piel, y presencia de petequias, que no son palpables y no
desaparecen a la vitropresión. Cuando las petequias son mayores de 3mm se denominan púrpura. Las lesiones
purpúricas mayores de 1-2 cm se denominan equimosis.

Laboratorio: trombocitopenia aislada.

⬧ Pruebas de coagulación
⬧ Hepatograma
⬧ Dosaje de inmunoglobulinas
⬧ Anticuerpos antitiroideos
⬧ Serología viral

Tratamiento:
⬧ Internación en sangrado activos o Rec. Plaquetario menor a 30.000/mm³
⬧ Transfusión de Plaquetas: en caso de sangrado activo.
⬧ Corticoides (Metilprednisolona)
⬧ Gammaglobulinas: 1g/kg/día por 48h.
⬧ Rituximab o Eltrombopag: 2ª línea; en casos refractarios.
⬧ Inmunosupresores: ciclosporina, interferón, azatioprina. 3ª línea.
⬧ Esplenectomía: si fracasa el tto o tiene múltiples recidivas.

HEMOFILIA
Son desordenes hemorrágicos hereditarios que conducen a deficiencias congénitas de factor de la coagulación. Ligado al
cromosoma X. La enfermedad sólo se manifiesta en los varones, aunque las mujeres son las portadoras.

• Hemofilia A: Deficiencia de F VIII (1 cada 5000 varones RN)

• Hemofilia B: Deficiencia de F IX (1 cada 30000 varones RN)

→ Leve: Las hemorragias se asocian a traumatismos severos, cirugías, etc.

→ Moderado: las hemorragias son menos frecuentes.
→ Severo: Las hemorragias articulares son muy frecuentes, pueden ser espontáneas. Hay compromiso de varias
articulaciones.

Clínica: Hemartrosis (rodillas, codos, tobillos), hematoma intramuscular, Intracraneal, hematuria, sangrados GI.

Diagnóstico:
⬧ Hemograma completo
⬧ KPTT prolongado, que corrige con el agregado de plasma normal.
⬧ Tempo de sangría prolongado
⬧ Actividad de los factores VIII y IV en suero disminuida

Tratamiento:
⬧ Concentrado de F VIII, concentrado de FIX,
⬧ Rehabilitación, Sinoviortesis, Artroplastias, Educación, consejos genéticos.

Complicaciones: Formaciones de inhibidores aloanticuerpos anti – F VIII o F IX (Baja respuesta < 10UB o Alta respuesta
>10 UB). Reacciones alérgicas, Infecciones virales.
HEMOFILIA ADQUIRIDA
Coagulopatía hemorrágica adquirida inmune por la aparición de autoanticuerpos circulantes en plasma inhibidores del
factor VIII de la coagulación.

→ Incidencia de 1 cada 1.000.000 de habitantes; afecta de forma igual a ambos sexo alrededor de los 50 años; 13%de
los casos es secundario al embarazo. Más de un tercio de los casos es idiopático.

Causa:
• Idiopático
• Enfermedad autoinmunes: LES, EII, esclerosis múltiple, Sjögren, anemia hemolítica inmune, hipotiroidismo.
• Causa Obstétrica: en el periodo de postparto
• Cáncer
• Fármacos: Penicilina, sulfamidas.

Clínica:
• Episodios hemorrágicos espontáneos, en diversas localizaciones.
• Sangrados mucocutáneos, hematomas musculares, hemorragias retroperitoneales.
• Hematuria, hemorragia postparto prolongada, sangrado gastrointestinal.

Diagnóstico:
• KPTT: Prolongado
• TP: Normal.
• Corrección con plasma normal: No corrige.
• Test de Bethesda.

Tratamiento:
• Plasmaféresis y administración de concentrados de factor VIII
• Desmopresina
• Inmunomodulación: globulina hiperinmune 1 mg/kg/día por 2 días.
• En caso de severo y título alto rFVIII: complejo protrombínico activado
• Tratamiento a largo plazo: prednisona 1 mg/kg/día.

ENFERMEDAD DE VON WILLEBRAND

Es una enfermedad congénita causado por anomalía cuali y/o cuantitativa del factor de Von Willebrand (FvW), que se
trasmite con carácter autosómica dominante y en menor frecuencia recesivo.

→ Desorden hemorrágico hereditario más frecuente. Alrededor de 100 por millón de habitantes (sintomáticos). Es
más frecuente en Mujer ( M:H = 2:1)

 MAPM: Multímeros de alto peso molecular

 RIPA: Aglutinación plaquetaria inducida por ristocetina
Clínica:
⬧ Menorragia
⬧ Epistaxis, gingivorragias
⬧ Hematomas y equimosis
⬧ Sangrado post-exodoncia
⬧ Sangrado muscular y articular (cuando FVIII < 5 [Tipo3])

Postparto: riesgo hemorrágico bajo >40 U/dl, Alto <20U/dl, para cesaría >50U/dl

Diagnostico:
⬧ Prolongación del tiempo de sangría
⬧ Disminución de la concentración plasmática del factor Von Willebrand
⬧ Menor actividad del factor VIII.

Tratamiento:
• Antifibrinolíticos: Épsilon (75-100mg/kg/día), Ac. Tranexámicos (10mg/kg/día)
• Desmopresina; EV, SC, Intranasal. Es un fármaco análogo sintético de la hormona antidiurética que genera la
liberación del factor Von Willebrand desde los depósitos del endotelio.
• Crioprecipitado concentrado FVIII de pureza intermedia o alta rico en FvW

PÚRPURA TROMBOTICA TROMBOCITOPENICA (PPT)

Es una patológica que se caracteriza por microangiopatía trombóticas. Se caracteriza por el depósito de agregados
plaquetarios que obstruye la microcirculación, presentando anemia hemolítica microangiopática y trombocitopenia.

→ Incidencia 0,11 casos/1.000.000 habitantes. Edad media de aparición 30 – 40 años ligero predominio en mujeres.

Fisiopato: déficit o inhibición de la actividad de la enzima ADAMTS13 que cliva multímero de factor de Von Willebrand
que son secretados por las células endoteliales. Como resultado hay multímeros grandes que promueven la formación de
trombos plaquetarios sobre el endotelio.

Causas:
 Idiopática  Infecciosa
 Fármacos  Neoplasia
 Embarazo  Colagenopatías
 Trasplante  S. Schulman-Upshaw (PTT hereditaria)

Clínica:
⬧ Compromiso neurológico (alteración del sensorio, excitación, convulsión, confusión)
⬧ GI (proctorragia, hematoquecia)
⬧ Fiebre, manifestaciones hemorrágicas.

Diagnóstico – Laboratorio:
⬧ Anemia hemolítica microangiopática con esquistocitos en frotis
⬧ Trombocitopenia
⬧ LDH aumentada, bilirrubina total aumentada (predominio indirecto), haptoglobina disminuida
⬧ Coagulograma normal, fibrinógeno normal
⬧ Dosaje del ADAMTS13 disminuido.

Tratamiento: Hasta recuperar el recuento plaquetarios > 100.000/mm3 por 2 a 3 días consecutivos y desaparición de los
síntomas.
→ 1ª línea: Recambio plasmático – plasmaféresis (criosobrenadante o plasma fresco congelado como reposición
50 a 60ml/kg), Corticoides(Meprednisona 1,5 a 2mg/kg/día)
→ Refractarios: Rituximab 375mg/m2/dosis por 4 dosis , inmunosupresores (azatioprina, ciclofosfamida)

Mortalidad de 8 a 33% y tasa de recaída 19 a 37%

SÍNDROME UREMICO HEMOLITICO (SHU)
Definición: desorden multisistémico caracterizado por presentar insuficiencia renal aguda, anemia hemolítica
microangiopática y trombocitopenia. Constituye la principal causa de insuficiencia renal aguda y la segunda causa de
insuficiencia renal crónica y de trasplante renal en niños en la Argentina.

→ Incidencia de 3-4 casos / 1.000.000 habitantes. Generalmente afecta a niños sin predominio de sexo.

Causa: Infección por E. Coli cepa O157:H7; Shigella dysentriae serotipo I, S. Pneumoniae

→ El contagio al hombre frecuentemente se debe al consumo de alimentos cárnicos y lácteos contaminados,

insuficientemente cocidos o sin pasteurizar, o al contacto directo con los animales o con sus heces, consumo de
agua, frutas o verduras contaminadas.

Clínica:
⬧ La clínica es semejante al PTT con mayor afectación Renal como IRA, Proteinuria, hematuria;
⬧ El cuadro esta precedido por dolor abdominal y diarrea acuosa y/o sanguinolenta.

Diagnóstico – Laboratorio:

⬧ Anemia hemolítica microangiopática con esquistocitos en frotis, reticulocitos aumentados

⬧ Trombocitopenia
⬧ LDH aumentado, haptoglobina disminuida, bilirrubina indirecta aumentada
⬧ Coagulograma normal, fibrinógeno normal
⬧ Aumento de uremia y creatininemia, actividad de renina plasmática elevada (HTA).
⬧ Dosaje del ADAMT13 normal
⬧ Toxina Shiga en materia fecal

Tratamiento: internación, corrección de trastornos hidroelectrolíticos y del estado acido base, manejo de hipertensión
(enalapril, propanolol) y antibióticos.

→ En SHU atípica (sin disentería): utilización de Eculizumab (Ac monoclona-C5)

SÍNDROME DE DIATESIS TROMBÓTICA

→ Diátesis = predisposición.

Son pacientes que presentan trastornos de la coagulación con marcada tendencia a la trombosis tanto arteriales como
venosas.
Puede producir severos cuadros como trombosis renal, trombosis mesentérica, trombosis suprahepática con
síndrome de Budd Chiari, trombosis de la vena cava inferior, trombosis de la subclavia, trombosis del sistema nervioso
central arteriales y venosas. A partir de las zonas trombóticas no es inusual que estos pacientes puedan presentar
fenómenos embólicos pulmonares o sistémicos.

Causas:
⬧ Trombopatia secundaria a cáncer
⬧ Diátesis trombótica hereditaria: déficit de antitrombina II, proteínas S y C de la coagulación
⬧ Síndrome antifosfolipídico
⬧ Hemoglobinuria Paroxística Nocturna
⬧ Trombocitosis esencial
⬧ Policitemia vera
⬧ Anticonceptivos orales

Tratamiento
⬧ Anticoagulación con heparina y luego con anticoagulantes orales.
⬧ En el caso del déficit de antitrombina III, su ausencia impide lograr la anticoagulación con heparina, por ello
directamente se los anticoagula con dicumarínicos.
CASOS CLÍNICOS

1. Paciente de femenino de 19 años de edad que consulta por guardia por presentar lesiones dérmicas múltiples de
color rojizo en todo el cuerpo con mayor cantidad se encuentra por debajo de las rodillas, además presenta
hematoma en mucosa yugal. Niega antecedente familiar de cuadro similar.
• Ex físico: lesiones petequiales hematoma en base de la lengua y mucosa yugal.
• Lab: Hto 35 %; Hb 11,8g/dl; GB 7300/mm3; Formula leucocitaria conservada; Rec plaquetarios 4000/mm3;
TP 100% KPTT 30seg; Resto de los laboratorio básico normales.

→ RESPUESTA: PTI. Plaquetas, gammaglobulina + corticoide por el alto riesgo de sangrado.

2. Paciente masculino de 10 meses de edad que presenta hematomas espontánea y comenzó a aumentar los
hematomas cuando empezó a gatear.
• En laboratorio presenta KPTT prologado que corrige con plasma normal; resto de los laboratorio básico
S/P

→ RESPUESTA: déficit de fator VIII o IX – hemofilia A o B. debe realizarse dosaje de factores y estudio genético.

3. Paciente femenino 68 años que se colocó vacuna anti gripal hace 10 días y comienza con hematomas
espontáneos.
• Con laboratorio que presenta KPTT prolongado que no corrige con plasma normal. Resto de los
laboratorio básico S/P

→ RESPUESTA: hemofilia adquirida

4. Paciente masculino de 40 años que ingresa a la guardia con trastorno del sensorio con ictericia conjuntival que
se observa en laboratorio síndrome hemolíticos, trombocitopenia.

→ RESPUESTA: si tiene afectación renal puede ser síndrome urémico hemolítico; si no – PTT.

5. Paciente femenina de 60 años con ca de pulmón refractario con Mts cerebral, presenta gingivitis hemorrágica
espontanea aislado petequias, tendencia al sueño con 2 registro febril de 39 C ante de su internación. Que
presenta trombocitopenia moderada, anemia leve a moderado, sin parámetro de hemolisis, función renal
conservada.

→ RESPUESTA: CID, PTT por cáncer.

 6 CLASE – MED. INTERNA 2
ANTICOAGULACIÓN Y ANTIAGREGACIÓN
Hemostasia: mecanismo fundamental de defensa que tiene el organismo para impedir la pérdida de sangre después de
la lesión de un vaso. Resulta de la interacción de componentes de la pared vascular, plaquetas y ciertas proteínas. El
resultado fisiológico de esta interacción es la formación del tapón hemostático y del coágulo sanguíneo, constituidos por
una acumulación inicial de plaquetas y por la formación de una malla de proteínas insoluble, la fibrina, que engloba a
otros elementos formes de la sangre.

COAGULACIÓN SANGUINEA
Es un proceso multifactorial y dinámico que se caracteriza por una cascada de reacciones proteolíticas cuya finalidad es
convertir el fibrinógeno en fibrina insoluble que forma redes de fibrina capaces de envolver el trombo plaquetario.

ANTICOAGULANTES

→ Reducen la actividad de los factores de coagulación.

→ Evitan formación de émbolos.

HEPARINA
Es un glicosaminoglicano encontrado en los gránulos secretores de los mastocitos.

Mecanismo de acción: La heparina se une a la antitrombina III, modificando su conformación e incrementando su afinidad
por la trombina, a la cual inhibe. La antitrombina III inhibe además a los factores IXa, Xa, XIa, XIIa y kalicreína.

EA: sangrados, trombocitopenia, elevación transitoria de transaminasas, osteoporosis.

→ Si el paciente presenta una hemorragia la heparina debe ser suspendida. Si la hemorragia pone en peligro la vida
el efecto de la heparina puede ser revertido rápidamente con la infusión intravenosa de sulfato de protamina.
Actúa uniéndose estrechamente a la heparina, y además tendría un efecto anticoagulante propio actuando sobre
plaquetas, fibrinógeno y otras proteínas de la coagulación. Se administrará 1 mg cada 100 U de heparina y se
administrarán lentamente en 10-15 minutos.

Ninguna heparina atraviesa la barrera placentaria, por lo que cualquiera de ellas es el tratamiento de elección durante el
embarazo, especialmente en el primer y tercer trimestres, en los que los anticoagulantes orales están contraindicados.
HEPARINA NO FRACCIONADA O SÓDICA
Se administra por vía por vía intravenosa o subcutánea. Por vía intravenosa el comienzo de su acción es inmediato, por
vía subcutánea se activa en 1 a 2 horas. Escasa biodisponibilidad

⬧ IV: bolo de 5.000 UI o 80 UI/Kg, seguido de goteo continuo a 400 UI/Kg em 24h o 18 UI/Kg/h (em bomba de
infusión con dextrosa 5% o solución salina)
⬧ SC: 500 UI/Kg/día dividida em 2 dosis.

Requiere vigilancia por KPTT (2-3 x por encima del valor normal: 35-45 segundos)

HEPARINAS FRACCIONADAS O DE BAJO PESO MOLECULAR (HBPM)

Estas heparinas tienen un tercio del peso molecular de la heparina. Con esa reducción del PM, las HBPM pierden su acción
inhibitoria sobre el factor IIa, pero mantiene la inhibición sobre Xa, resultando en mayor acción antitrombótica con menos
sangrado.

→ Ejercen su acción anticoagulante inhibiendo al factor Xa, a través de la antitrombina III.

Tienen una vida media plasmática prolongada, por ello se las administra por vía subcutánea una vez por día (1,5
mg/kg). Su costo es mayor a la heparina convencional. No requieren durante su uso controles de los niveles de coagulación
con el KPTT ya que su efecto anticoagulante es más predecible que con la heparina convencional. Puede controlarse a
través de la medición de la actividad del factor Xa. Tienen menos riesgo de producir trombocitopenia.

Indicaciones:
Se las utiliza sobre todo en la profilaxis trombótica, pero pueden usarse a dosis mayores en la trombosis venosa profunda
instalada y en el tromboembolismo pulmonar. Las que más se utilizan son el enoxaparina, la dalteparina y la nadroparina.

ANTICOAGULANTES ORALES
DICUMARÍNICOS
Son antagonistas de la vitamina K (AVK), que es un elemento esencial para la sintesis de los factores de la coagulación II,
VII, IX y X, proteínas C y S. Los fármacos cumarínicos tienen la capacidad de inhibir las quinona reductasas y la vitamina K-
epóxido reductasa. Por lo tanto, en su presencia se va consumiendo la cantidad existente de hidroxiquinona (activa) hasta
que se agota y las proteínas dependientes de vitamina K van saliendo al plasma en forma sólo parcialmente carboxilada,
es decir, inactivas.

Se administración VO, lejos de las comidas. Se unen intensamente a proteínas y atraviesan la barrera placentaria.

→ Acenocumarol: se administra el primer día a la dosis de 2 mg en una sola dosis, el segundo otros 2 mg, y después
de acuerdo con el INR obtenido, se modificará la dosis hasta alcanzar el rango deseado de forma estable. El
acenocumarol tiene vida media de 9h.
→ Warfarina: se administra a la dosis de 5 mg/día durante 2 días y después se procede de forma similar. Absorción
oral completa, vida media 40h, metabolismo hepático.

Indicaciones:
− En territorio venoso:
⬧ Profilaxis de TVP , TEP, HTP
⬧ Cirugía ortopédica o ginecológica mayor
⬧ Profilaxis de post quirúrgico prolongado
− En territorio arterial:
⬧ Prótesis valvular mecánica o biológica
⬧ FA crónica o paroxística
⬧ Miocardiopatía dilatada con embolia o FA
⬧ IAM
⬧ Enfermedad arterial periférica
⬧ Aneurisma auricular
⬧ Trombosis arterial
⬧ Enfermedad de la válvula mitral con embolia (prolapso, insuficiencia)
Múltiples interacciones:
⬧ Disminuyen el efecto anticoagulante:
٠ Hojas verdes (espinaca, berro, brócoli, alga, té verde, perejil, repollo = tienen alto contenido de vitamina K)
٠ Colestiramina
٠ Barbitúricos
٠ Carbamazepina
٠ Rifampicina
٠ Anticonceptivos orales
⬧ Aumentan el efecto anticoagulante:
٠ ATB
٠ Aines
٠ Amiodarona
٠ Fluconazol, metronidazol, miconazol
٠ Fibratos
٠ Haloperidol
٠ Etanol
٠ Quinidina

Control:
→ Tiempo de protrombina (TP)
→ RIN (Razón Normalizada Internacional). Es una “corrección” matemática del TP. Debe estar entre 2 y 3.
- RIN = TP del paciente/TP estándar

EA: hemorragias, alteraciones GI, necrosis cutánea, alopecia, urticaria.

→ Antídoto: vitamina K 0,5-10 mg. Su efecto comienza a las 3-4 h y el tiempo de protrombina se normaliza
aproximadamente a las 8 h.

Contraindicaciones: embarazo, ACV reciente, HTA no controlada, cirrosis, antecedente de sangrado grave, sangrado
activo o potencial, cirugía reciente.

Importante – EDUCACIÓN DEL PACIENTE: explicar el objetivo de la terapia, los riesgos de sangrado, las drogas y alimentos
que influyen en la terapia, control del RIN, controles periódicos al menos cada 4 semanas.

Factores que aumentan el riesgo de sangrado:

⬧ Edad > 65 años
⬧ Antecedente de sangrado digestivo
⬧ Antecedente de ACV
⬧ Comorbilidades: IAM reciente, creatinina > 1,5 mg%, hematocrito < 30%, diabetes.

NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES (NACOS)

⬧ Inhibe Xa: rivaroxabán, Apixaban
⬧ Inhibe IIa (trombina): Dabigatran
⬧ No necesitan monitoreo continuo
⬧ Mínima interacción
⬧ Necesitan valoración renal y hepática antes del inicio de la terapia.
⬧ No tiene antídoto, son más caros que los dicumarinicos.

Indicaciones:
→ Tratamiento ambulatorio de enfermedad trombótica venosa
→ TEP bajo riesgo
→ Mujer joven con TVP por anticonceptivos orales
→ Tratamientos cortos
 Característica NACOS DICUMARINICOS (AVK)
Oral Ok Ok
Rápido comienzo de acción Ok X
Rápida desactivación Ok X
Dosis fija Ok X
No monitoreo Ok X
Respuesta predecible Ok X
Amplia ventana terapéutica Ok X
No interferencia de drogas/dieta Ok X
No trombocitopenia Ok Ok
Catabolismo extrarrenal X / Ok Ok
Antídoto X / Ok Ok
Bajo costo X Ok

CONTRAINDICACIONES DEL TRATAMIENTO ANTICOAGULANTE

− ABSOLUTAS
⬧ Hemorragia digestiva activa. − RELATIVAS
⬧ HTA grave no controlada. ⬧ Úlcera péptica.
⬧ ACV hemorrágico. ⬧ Derrame pericárdico.
⬧ Aneurisma cerebral. ⬧ Cirugía reciente (esencialmente SNC).
⬧ Aneurisma de aorta disecante. ⬧ Parto reciente.
⬧ Amenaza de aborto. ⬧ Traumatismo importante.
⬧ Embarazo (1er t.). ⬧ Intolerancia a dicumarínicos.
⬧ Alteraciones hepáticas graves. ⬧ Imposibilidad de realizar controles correctos.
⬧ Plaquetopenia (< 60.000).
 ANTIAGREGANTES

ACTIVIDAD PLAQUETARIA
La lesión de un vaso o de su superficie endotelial provoca el reclutamiento de plaquetas en la sangre circulante que forman
el tapón hemostático. Esto se debe a una serie de interacciones entre las plaquetas y la matriz subendotelial (adhesión
plaquetaria) y de las plaquetas entre sí (agregación plaquetaria).
- Adhesión
- Activación y liberación de productos endógenos
- Agregación

ANTIAGREGANTES
Evitan la formación del trombo a través de diferentes mecanismos
- Inhibe COX-1: aspirina
- Inhibe receptor ADP: clopidogrel
- Inhibe fosfodiesterasas: dipiridamol
- Inhibe GP IIB/IIIA: abciximab, tirofiban.

ASPIRINA (AAS)
⬧ El ácido acetilsalicílico es un analgésico y antiinflamatorio no esteroideo (aine).
⬧ Produce inhibición irreversible de la enzima ciclooxigenasa, generando un descenso en la sintesis de tromboxano
A2 plaquetario.
⬧ Tiene efectos durante toda la vida útil de la plaqueta (7-10 días).
⬧ Para lograr el efecto antiagregante bastan dosis bajas de aspirina entre 160 a 320 mg por día.

Indicaciones:
⬧ Angina inestable o estable
⬧ IAM
⬧ ACV
⬧ FA
⬧ Post-angioplastia
⬧ Válvulas protésicas
⬧ Retinopatía diabética

Contraindicaciones: gota, hemorragia retiniana, ulcera GI.

EA: dispepsia, náuseas, vómitos, hemorragias digestivas, agravamiento de la gota (compite con la excreción de uratos).

CLOPIDOGREL
⬧ Antagoniza de forma poderosa, selectiva y no competitiva el receptor ADP, impidiendo la agregación plaquetaria
provocada por ADP.
⬧ La inhibición plaquetaria plena tarda 4-7 días en alcanzarse y su efecto perdura 5- 7 días después de haberse
suspendido la administración. Se metaboliza en hígado y se elimina por orina y materia fecal.

Indicaciones: prevención del ictus, síndromes coronarios agudos, post-angioplastia coronaria o implantación de stent.

Dosis: 75 mg/día.

EA: eventos hemorrágicos gastrointestinales, purpura trombótica trombocitopénica, diarrea, agranulocitosis.

 TRANSFUSIÓN DE HEMOCOMPONENTES Y HEMODERIVADOS
→ Sangre entera
→ Plasma rico en plaquetas
→ Concentrado de plaquetas
→ Plasma fresco congelado
→ Concentrado de glóbulos Rojos
→ Crioprecipitado

SANGRE ENTERA
→ Es la “materia prima” a partir de la cual se elaboran los distintos hemocomponentes: GRC, Plaquetas, PFC y
Crioprecipitados. Contiene 450ml SE + 63 ml de solución anticoagulante.
→ Por lo tanto, en bancos de mediana y alta complejidad no se dispone de ella.
→ Es considerado como parámetro de buena práctica el procesamiento del 100% de las unidades de sangre entera.

GLOBULOS ROJOS CONCENTRADOS

⬧ Es el obtenido de sangre entera luego de la remoción del plasma por centrifugación (aprox. 200ml).
⬧ Volumen final: 200- 250 ml.
⬧ Se conserva entre 1-6°C
⬧ Hematocrito (Hto.) : 50-80 % según la solución conservante utilizada.
⬧ Si se usa SAG-Manitol el Hto. es menor

Finalidad:
⬧ Restaurar o mantener la capacidad de transporte de oxígeno para cumplir con las demandas tisulares.
⬧ Vida media de los glóbulos rojos transfundidos es de 50 días.
⬧ La transfusión es una terapéutica NO CURATIVA de la enfermedad de base.
⬧ No se deben transfundir valores hematimétricos, sino pacientes solo cuando los signos de hipoxia aparecen.

Administración:
⬧ Una unidad de GRC en adultos aumenta la Hb 1g, o el Hto 3 puntos de acuerdo al valor de base.
⬧ Velocidad:
 Tiempo límite máximo no mayor a 4hs.
 Tiempo mínimo: entre 5 minutos y 4hs. de acuerdo al estado clínico del paciente. En un paciente anémico
crónico en 2hs.
⬧ Filtros para cualquier hemocomponente: Standars de nylon con poros de 170-240 micras
⬧ La transfusión no debe administrarse en paralelo con ninguna solución, excepto solución fisiológica.

Dosis: VGR= (Hto d. – Hto p.) x VST

100

٠ VGR = Volumen de glóbulos rojos (ml); 1 CGR=200ml.

٠ Hto. d.= Hematocrito deseado.
٠ Hto. p.= Hematocrito del paciente.
٠ VST= Volumen sanguíneo total : 70ml/ kg. P.Corporal

EJ.: Peso: 65 kg; Hto. pcte.: 21%; Hto. deseado= 30%. ¿Cuántos CGR son necesarios?

VGR= (30-21) x 4550 = 409 ml N° Unidades CGR: 409/200 = 2.04 Unidades

100
Indicaciones:
− Embarazadas: Hb < 8 gr%
− Hemorragias recurrentes: Hb <7-8 gr %
− Transfusión postoperatoria:
⬧ adulto joven: Hb <8gr%
⬧ disfunción cardíaca o pulmonar: Hb <10 gr%
− Pacientes con insuficiencia cardiaca y anemia grave: Hb<8 gr%.
ALBÚMINA SÉRICA HUMANA
Diferentes concentraciones: 5 % y 20%
Indicaciones:
⬧ Recambio utilizado en Plasmaféresis.
⬧ Shock hipovolémico
⬧ Quemaduras severas
⬧ Hipoproteinemia con o sin edema
⬧ Deficiencia hepática aguda
⬧ Síndrome nefrótico agudo
⬧ Secuestro de fluidos ricos en proteínas

CONCENTRADO DE FACTOR VIII

Indicaciones
⬧ Déficit congénito de Factor VIII (Hemofilia A )
⬧ Déficit adquirido de Factor VIII

ANTITROMBINA III (AT III)

Indicaciones:
⬧ Déficit congénito de ATIII: Presentan episodios de trombosis y embolia pulmonar después de los 20 años,
aumentando el riesgo con la edad, cirugía, traumatismo y embarazo. Frecuencia 1:5000
⬧ Deficiencia adquirida de AT III: Coagulopatías por consumo

ALTERNATIVAS FARMACOLÓGICAS:
→ Agentes hematopoyéticos:
→ Glóbulos rojos: hierro, ácido fólico y vit B 12, Eritropoyetina recombinante
→ Glóbulos blancos: Factores estimulantes de colonias G-CSF y GM-CSF
→ Plaquetas: interleucina 11, trombopoyetina recombinante

AGENTES HEMOSTATICOS
⬧ Inhibidores de la fibrinolisis: Ácido aminocaproico, Ácido tranexánico
⬧ Desmopresina : efectiva en alteraciones de la función plaquetaria: uremia, cirrosis, por drogas (AAS) defectos
plaquetarios primarios y mielodisplasias
⬧ Agentes hemostáticos tisulares
⬧ Adhesivos tisulares
⬧ Factor VII recombinante

PLASMA FRESCO CONGELADO

− Gammaglobulina EV poli/monoespecífica, hiperinmune anti D
− Concentrado de fator VIII de coagulación
− Antitrombina III
− Concentrados protrombínicos
− Albumina humana

Vías de obtención:
→ A partir del procesamiento de las unidades de sangre entera
→ Donantes fidelizados para plasmaféresis

Características:
− Volumen: 200-250 cc.
− Conservación: ≤ 33 C x 1 año
− Contenido:
⬧ Proteínas
⬧ 1 U de factores de coagulación/ ml de plasma.
⬧ 1 mg de Fibrinógeno/ ml de plasma.
Indicaciones:
⬧ Reemplazo de factores de coagulación
⬧ Reversión de efecto de anticoagulantes orales
⬧ Coagulación intravascular diseminada.
⬧ Hepatopatías.
⬧ Transfusión masiva.
⬧ Tratamiento de PTT

CRIOPRECIPITADO
⬧ Es la fracción insoluble-fría del plasma.
⬧ Se obtiene al descongelar el Plasma Fresco Congelado a 1-6C.
⬧ Conservación: -33C X 1 año.
⬧ Volumen: 15-20 cc.

Composición:
Factor: concentración:
 Fibrinógeno.............................. > 150 mg/dl
 Factor VIII:C ............................ 80 – 120 U/I
 Factor vW ................................ 40 – 70 %
 Factor XIII ................................ 20 – 30 %

Indicaciones
⬧ Déficit congénito o adquirido de Fibrinógeno
⬧ Hemofilia A
⬧ Enfermedad de von Willebrand
⬧ Déficit de Factor XIII

CONCENTRADO DE PLAQUETAS
⬧ Fuentes de obtención
⬧ Unidad de plaquetas por centrifugación a partir de una unidad de sangre total
⬧ Concentrado de aféresis de donante único

PREVENCIÓN DE ALOINMUNIZACIÓN
− Compatibilidad ABO
⬧ Incompatibilidad con antígenos plaquetarios y con isohemaglutininas plasmáticas.
⬧ Las plaquetas ABO incompatibles son removidas de la circulación en los primeros 10-30 minutos de la transfusión.
⬧ El riesgo es mayor con plaquetas de aféresis por mayor volumen plasmático.
⬧ Es una causa de refractariedad plaquetaria.

− Leucorreducción: Se reducen además la posibilidad de transmisión de CMV y las reacciones febriles transfusionales.
− Sistema de Graduación
Graduación de las recomendaciones
a. Sustentada por lo menos por dos investigaciones de nivel I
b. Sustentada por una investigación de nivel I
c. Sustentada por solo investigaciones de nivel II
d. Sustentada por lo menos por una investigación de nivel III
e. Sustentada por evidencia de nivel IV o V

Graduación de la evidencia
a. Estudios grandes, aleatorizados, con resultados puntuales; bajo riesgo de error alfa (falsos positivos) o error beta
(falsos negativos)
b. Estudios pequeños, aleatorizados con resultados inciertos; riesgo moderado a alto de error alfa (falsos positivos)
y/o error beta (falsos negativos)
c. No aleatorizado, controles contemporáneos
d. No aleatorizado, controles históricos y opinión de expertos
e. Serie de casos, estudios no controlados, y opinión de expertos

Indicaciones Profilácticas
− Insuficiencias Medulares (en pacientes estables sin otros factores de riesgo)
⬧ Aplasia medular, enf. Onco-hematológicas, QT, TMO: 10.000/mm³. (1A)
⬧ Tumores ginecológicos, melanoma, vejiga, colon o con grandes áreas de necrosis: 20.000/mm³. (1B)

− Procedimientos Invasivos: El mejor predictor de hemorragia durante un procedimiento no es el recuento de

plaquetas previo sino la historia de sangrado reciente, la alteración en la integridad del endotelio, lesiones mucosas
locales o defectos anatómicos.
⬧ Biopsia hepática: 50.000/mm³. (2B)
 BH Transyugular: 30.000/mm³. (1B)
⬧ Fibrobroncoscopía y lavado broncoalveolar: 30.000/mm³. El riesgo de sangrado está más relacionado con la
duración del procedimiento (> 45 min) y con la edad del paciente (> 65 años). (1B)
⬧ Colocación de catéter central: 40.000/mm³. (1B)
⬧ Punción lumbar
 LLA: 10.000/mm³.(1B)(Howard y col JAMA 2000)
 LMA y otras: 25.000/mm³. (1C)
⬧ Cirugía cardíaca bypass cardiopulmonar: 50.000/mm³. (1A)
⬧ Endoscopía digestiva, punción medula ósea, biopsia transbronquial y laparotomía: 40.000/mm³.
⬧ Neurocirugía: 100.000/mm³.

− Consumo o secuestro plaquetario (CID, microangiopatías trombóticas, hiperesplenismo): Se evalúa cada caso en
particular. En caso de hiperesplenismo que se someterá a cirugía, la transfusión debe realizarse durante o
inmediatamente antes del procedimiento.(2C)

− Destrucción periférica inmunológica: No está indicada la transfusión. (1 A)

− Disfunción Plaquetaria
1. Secundario a drogas (AAS, clopidrogel): monitoreo
2. Congénita: no indicada la transfusión profiláctica.
3. Uremia: Corrección de la anemia
 Desmopresina (0.3μg/Kg) produce un incremento del Factor VIII y del Factor Von Willebrand. Las
concentraciones plasmáticas de estos factores aumentan 2 a 4 veces el valor basal luego de la
administración . La acción sobre el FvW tiene lugar en menos de 30 minutos y persiste durante 4 a 6h.
 Crioprecipitados
REFRACTARIEDAD PLAQUETARIA
⬧ El dx se hace relacionando: el recuento de plaquetas del paciente antes y después de la transfusión entre 15min
a 1h post transfusión, el recuento de plaquetas de la unidad o unidades transfundidas y la superficie corporal del
paciente, lo que da, mediante una fórmula que relaciona estos parámetros entre sí el Incremento Corregido (IC)
⬧ El IC es: el aumento del recuento de plaquetas en un microlitro de sangre después que el paciente es transfundido
con 1 x 1011 plaquetas por metro cuadrado de superficie corporal.
⬧ Se considera que un paciente es refractario cuando su IC es < 7,5 x 109/L.

IC = IP(Rcto. plaq.post.transf. – Rcto. pre-transf.) x superficie corporal (m2) / n° de plaquetas transfundidas (x 1011)

CAUSAS DE REFRACTARIEDAD PLAQUETARIA

Manejo:
⬧ Identificar la causa (descartar causas no inmunes).
⬧ Seleccionar plaquetas ABO compatibles, y con menos de 48hs de extracción. (1B)
⬧ En causas aloinmunes, realizar anticuerpos HLA y seleccionar donantes compatibles. (2B)
⬧ En pacientes sin unidades compatibles, podría hacerse a través de la administración de dosis más altas de CP
provenientes de donantes múltiples . (1C)
⬧ Otro abordaje es la administración de IgG IV, esplenectomía y/o recambio plasmático terapéutico. (2C)

RESUMEN

Transfusión de sangre total: en casos de hemorragias masivas. Si la causa de la depresión eritrocitaria es predecible, se
puede extraer sangre con antelación, las semanas previas y utilizar sangre del paciente para autotransfusión. Una unidad
de sangre contiene 450 ml de sangre y utiliza como anticoagulante y conservador una solución de citrato-fosfato-dextrosa.

Concentrado de GR: objetivo principal es mejorar transitoriamente la capacidad de transporte de oxígeno de la sangre, a
fin de prevenir o corregir las manifestaciones de hipoxia celular, en casos de anemia grave. Una unidad de concentrado
de hematíes aumenta la hemoglobina 1,2 g/dl y el hematocrito un 3%.

Transfusión de plaquetas: se indica ante riesgo de plaquetopenias severas (< 20.000/mm³). Cada unidad de concentrado
de plaquetas eleva el número de plaquetas en 10000 por mm3. Los concentrados de plaquetas se obtienen por aféresis.

Plasma fresco congelado: Es el que se congela inmediatamente después de la extracción y se almacena a temperaturas
por debajo de −30 °C durante un máximo de 36 meses. Contiene todos los factores de la coagulación, por lo que su
indicación principal es la reposición de dichos factores en pacientes con deficiencias congénitas o adquiridas; otras
indicaciones son tratamiento de la purpura trombocitopénica trombótica, trasplante hepático, CID.

Crioprecipitado: parte insoluble en frío del plasma que resulta de la descongelación entre 1ºC y 6ºC del plasma fresco
congelado. Contiene principalmente fibrinógeno, factor VIII, factor von Willebrand, fibronectina, factor XIII (estabilizante
de la fibrina) y micropartículas plaquetarias. Está indicado cuando se requiere un aporte específico de fibrinógeno, sobre
todo en el paciente con hemorragia aguda.
Alternativas a la transfusión: su búsqueda se ha visto impulsada por la percepción del riesgo de transmisión de
enfermedades víricas. Tales alternativas comprenden la transfusión autóloga o autotransfusión y el empleo de fármacos
que estimulan la producción de hematíes o disminuyen la hemorragia quirúrgica.
- Autotransfusión: infusión de sangre o componentes que han sido extraídos con anterioridad del receptor.
- Alternativas farmacológicas: epo, hierro, inhibidores de la fibrinólisis (acido tranexámico).

Efectos adversos de la transfusión:

- Reacción hemolítica inmediata: destrucción de hematíes transfundidos por AC del receptor. Se acompaña de
activación de mediadores de la inflamación y la coagulación. Reacciones graves se deben casi siempre a
incompatibilidad ABO y cursan con hemolisis intravascular, shock, CID e insuficiencia renal aguda. Clínicamente
se manifiestan por la aparición brusca de fiebre, escalofríos, dolor lumbar y abdominal, opresión precordial,
disnea, vómitos y diarreas. La orina y el plasma presentan el color rojo vino tinto típico de la hemoglobina libre.
El tratamiento se dirige a la corrección del shock y a la prevención de la insuficiencia renal. Es imprescindible
mantener una buena hidratación y un flujo urinario superior a 100 mL/h, lo que se consigue habitualmente con
infusión de líquidos y furosemida.
- Reacción hemolítica retardada: En los individuos aloinmunizados, la concentración del Ac puede descender con
el tiempo hasta hacerse indetectable en las pruebas de compatibilidad. Una nueva transfusión de hematíes que
posean el Ag correspondiente desencadenará una respuesta amnésica, con aumento rápido del título del
anticuerpo y lisis de los hematíes incompatibles. Aunque los casos típicos se caracterizan por una caída
inexplicable de la concentración de Hb a los 4-10 días de la transfusión, acompañada de ictericia y fiebre, lo
habitual es que la hemólisis sea tan lenta que pase inadvertida.
- Reacción febril no hemolítica: tipo de reacción más frecuente. Producida por AC dirigidos contra AG leucocitarios
del donante, en individuos previamente sensibilizados. Cursan con fiebre, escalofrío. Suelen autolimitarse en unas
horas y responden con facilidad a los antipiréticos.
- EAP cardiogénico: se debe, por lo general, a insuficiencia cardíaca, desencadenada por la sobrecarga circulatoria
que implica la transfusión. La mejor profilaxis consiste en disminuir el flujo de la transfusión y, si fuera necesario,
repartir la unidad de hematíes en alícuotas o premedicar al paciente con diuréticos.
- Urticaria: muy frecuente; aparición de habones pruriginosos, que no se acompañan de otras manifestaciones. Se
atribuye a alergia del paciente a productos presentes en el plasma del donante. La mayoría de los casos responden
a la administración de antihistamínicos y permiten continuar la transfusión cuando han remitido los síntomas.

AFÉRESIS
Es el procedimiento que involucra:
⬧ Remover la sangre de un donante/paciente.
⬧ Separar la sangre en sus componentes.
⬧ Retener o tratar sus componentes.
⬧ Retornar la sangre al donante/paciente.

Principio de la operación:
⬧ Centrifugación
⬧ Flujo discontinuo
⬧ Flujo continuo

Historia: años 60: Latham funda Haemonetics, desarrolla el Bowl descartable y utilización en separadores celulares.
DONACIÓN:
Habituales
⬧ Plaquetoaferesis
⬧ Eritroaferesis
⬧ Plasmaféresis
⬧ Multicomponentes

Especiales
⬧ Leucoaferesis: granulocitos, linfocitos, stem cell de sangre periférica
OBTENCIÓN DE PLAQUETAS
− Sangre entera
⬧ PRP (Plasma rica en plaquetas)
⬧ Buffy coat
− Aféresis

Ventajas de las plaquetas de aféresis

⬧ Reducción de las reacciones agudas.
⬧ Reducción del riesgo de transmisión de enfermedad.
⬧ Reducción de la aloinmunización.
⬧ Mejor función plaquetaria

RECAMBIO PLASMÁTICO
Procedimiento terapéutico en el que se pasa a la sangre del paciente a través de un dispositivo médico, que se separa el
plasma de los otros componentes de la sangre, el plasma es eliminado y reemplazado con una solución de reemplazo
como solución coloide (albumina, por ejemplo, y/o plasma) o la combinación de cristaloides o solución coloidal.

PLASMAFILTRACIÓN
Procedimiento que utiliza un filtro para eliminar los componentes de la sangre de acuerdo al tamaño. Los diferentes
componentes se pueden eliminar dependiendo del tamaño de los poros de los filtros utilizados. Se puede utilizar para
realizar el intercambio de plasma o aféresis de LDL.

INMUNOABSORCIÓN
Procedimiento terapéutico en el que el plasma del paciente, después de la separación de la sangre, se pasa a través de
un dispositivo médico, que tiene una capacidad para eliminar las inmunoglobulinas específicamente (por ejemplo, la
proteína A estafilocócica)

LDL AFÉRESIS
Procedimiento para la eliminación selectiva de las lipoproteínas de baja densidad de la sangre con el regreso de los
componentes restantes. Una variedad de instrumentos disponibles que eliminan el colesterol LDL basada en sulfato de
dextrano de carga (y poliacrilato), tamaño (filtración de doble membrana), la precipitación a pH bajo (HELLP), o con
inmunoadsorción con anticuerpos anti-Apo B-100.

ERITROAFERESIS
Procedimiento en el que se pasa la sangre del paciente a través de un dispositivo médico que separa los glóbulos rojos de
otros componentes de la sangre, se los retira y se sustituye con cristaloides o coloides.

RECAMBIO ERITROCITARIO
Procedimiento terapéutico en el que se pasa a la sangre del paciente a través de un dispositivo médico, que separa
glóbulos rojos de otros componentes de la sangre, los glóbulos rojos se retiran y se sustituyen con glóbulos rojos de
donantes.

LEUCOAFERESIS
Procedimiento en el que se pasa la sangre del paciente a través de un dispositivo médico, que separa glóbulos blancos y
recoge las células seleccionadas para su eliminación.

TROMBOCITAFERESIS
Procedimiento en el que se pasa la sangre del paciente a través de un dispositivo médico, que separa plaquetas, las
elimina, y el resto vuelve a la sangre del paciente con o sin adición de reposición de líquidos, tales como coloides y/o
solución cristaloides.
 6 CLASE – MED. INTERNA 2
COAGULACIÓN INTRAVASCULAR DISEMINADA (CID)
Definición: La CID es un síndrome clínico-patológico adquirido que puede complicar un amplio espectro de
enfermedades, caracterizado por la activación intravascular de la coagulación, con pérdida del carácter localizado de esa
respuesta y por distintas causas. La obstrucción trombótica puede originarse en y causar daño a la microvasculatura y, si
la severidad es suficiente, producir disfunción orgánica.

Manifestaciones clínicas de cid y hallazgos de microtrombos en autopsias (%):

⬧ Piel: Púrpura, sangrado en sitios de punción, livedo, bullas hemorrágicas, necrosis focal, gangrena distal
⬧ CV: Shock, acidosis, IAM, ACV, isquemias multiorgánicas (40%)
⬧ Riñón: Oliguria, hematuria, NTA, Necrosis Cortical simétrica (70%)
⬧ Hígado: Ictericia, fallo hepático (40%)
⬧ Pulmón: Hipoxemia, edema, hemorragia, SDRA, TEP (70%)
⬧ GI: Hemorragia, úlceras necróticas, isquemia (20%)
⬧ SNC: Hemorragia, coma, convulsiones, déficit focales (40%)
⬧ Adrenal: Necrosis hemorrágica e insuficiencia (40%)

→ GENERALES: Dependientes de citoquinas, histonas, activación de quininas y complemento. Daño del control
vasomotor endotelial. Fiebre, hipotensión, taquipnea.
→ HEMORRAGICAS: Únicas o múltiples, suele dominar el cuadro. Déficit de factores y plaquetas más lisis plasmática.
→ DE LA SITUACION DESENCADENANTE: Sepsis, Preeclampsia, Desprendimiento placentario, etc.
→ TROMBOTICAS: Dependen de los órganos más comprometidos. Localización dependiente de la inervación
adrenérgica, del daño endotelial y la acidosis. La magnitud del depósito es proporcional a la velocidad de generación
de trombina y de citoquinas vs la acción de los inhibidores naturales, la depuración por flujo sanguíneo adecuado, la
fibrinolisis y una función normal del sistema monocito-macrófago.
 Anemia hemolítica microangiopática: oclusión vascular:

CID AGUDA

Etiologías:
⬧ Accidentes Obstétricos ⬧ Quemaduras
⬧ Hemólisis ⬧ Traumas
⬧ Golpe de calor ⬧ Angiomas
⬧ Sepsis ⬧ Shunt P-V
⬧ Neoplasias (LMA M3) ⬧ Envenenamientos
⬧ Virosis ⬧ Balón aórtico
⬧ Hemorrágicas

Mecanismos:
⬧ Factor tisular ⬧ Perturbación endotelial
⬧ Activación del complemento ⬧ Síntesis de citoquinas
⬧ Endotoxina ⬧ NETS
⬧ Proteasas celulares ⬧ Histonas FXII

Fuentes de FT en CID
⬧ Endotelio perturbado
⬧ Células mononucleares
⬧ Células neoplásicas (constitutivo)
⬧ Granulocitosis
⬧ Células extravasculares (constitutivo)
⬧ Micro partículas apoptóticas
 CID: De inflamación a trombosis

Mecanismos inhibitorios en sepsis:

LAB DE COAGULOPATIA POR CONSUMO

− PRUEBAS GLOBALES: Prolongación de T. de Quick, KPTT y T. de Trombina. Trombocitopenia

− PRUEBAS DE ACCION DE F X a Y TROMBINA: Lentas. Requieren extracción limpia. No útiles para la emergencia.
Fragmento 1+2 de protrombina y FbP A
− PRUEBAS DE ACCION DE PLASMINA: Miden el efecto global de la plasmina sobre fibrinógeno y fibrina (PDF) o
sobre fibrina entrecruzada (Dímeros D-D). Otros marcadores con informe más lento: Péptido B-Beta 1 o 15-42
− DETERMINACION DE FACTORES: Descenso de FI y de factores II, V y VIII, escaso compromiso de los otros
− DETERMINACION DE INHIBIDORES: Descenso de AT
− DETERMINACION DE COMPLEJOS PROTEASA- INHIBIDOR: TAT, PAP, Elastasa-Alfa 1 Antitripsina. No son útiles
para la emergencia

Laboratorio en CID
Prueba Anormalidad Otras causas para ese resultado
Rto. de plaquetas Disminuido Sepsis, daño MO, hiperesplenismo, politransfusión
T. De Protrombina Prolongado Déficit de vitamina K, fallo hepático, politransfusión
aPTT Prolongado Déficit de vitamina K, fallo hepático, poli-transfusión, heparina
Productos de degradación de Aumentados Cirugía, trauma, infección, hematomas
fibrinógeno/ fibrina

Dímeros D Aumentados Cirugía, trauma, infección, hematomas, neoplasias

Inhibidores Disminuidos Fallo hepático, capilaropatías

Puntuación simple
⬧ Contaje de plaquetas <100,000 1 punto
⬧ Disminución de la contaje de plaquetas >20% 1 punto
⬧ INR mayor o igual 1,4 1 punto
⬧ Incremento de INR mayor o igual a 0,3 1 punto

Conclusión:
⬧ Coagulopatía asociada con insuficiencia orgánica en pacientes críticamente enfermos;
⬧ La puntuación simple que incorpora el cambio de plaquetas y PT / INR es predictiva del curso clínico
⬧ Una puntuación simple mayor o igual a 3 identifica a los pacientes con MOF con alto riesgo de muerte.

Sistema de Score para CID de la ISTH

1. Evaluación clínica del riesgo: ¿Tiene el paciente una enfermedad de base que pueda asociarse con CID?
Sí contesta sí, prosiga. De lo contrario no use este algoritmo
2. Ordene pruebas de coagulación globales
3. Score en base a los resultados
⬧ Recuento de plaquetas (>100: 0; < 100: 1; < 50: 2)
⬧ Elevación de marcador relacionado con fibrina -MF, PDF, DD- (Normal: 0; moderado: 2; fuerte aumento: 3)
⬧ T. de Protrombina prolongado (<3 seg:0;>3 y<6 seg: 1; >6 seg: 2)
⬧ Fibrinógeno disminuido (> 100 mg/dl: 0; < 100 mg/dl: 1)
4. Calcule el score
5. Si > o igual a 5, compatible con CID manifiesta; repita el score diariamente. Si < 5, sugestivo (no seguro) de CID
subclínica; repita el score cada 2 días
 TRATAMIENTO CONVENCIONAL

Tratamientos antinflamatorios en sepsis:

No efecto beneficioso de:
⬧ Bajas y altas dosis de corticoides
⬧ Ibuprofeno
⬧ Ac Monoclonal HA-1A Anti-endotoxina
⬧ Proteína de fusión Receptor de TNF
⬧ Ac. Monoclonal anti-TNF
⬧ Receptor recombinado de IL-1
⬧ ATIII
⬧ TFPI
⬧ Dotrecogin A
⬧ Trombomodulina recombinante

Recomendaciones SSC
1. El uso de un sistema de puntaje se recomienda (calidad moderada)
2. Los sistemas de puntaje correlacionan observaciones clínicas y puntos finales claves (calidad moderada)
3. Es importante repetir las pruebas para monitorear cambios dinámicamente sobre la base de los resultados del
laboratorio y de las observaciones clínicas (calidad moderada)
4. La clave del tratamiento de CID es la corrección de la condición subyacente (calidad moderada)

Soporte transfusional:
1. Se recomienda transfundir plaquetas en CID con sangrado activo y rtos plaquetarios < 50.000 o con alto riesgo
de sangrado y plaquetas < 20.000 (baja calidad)
2. El PFC puede ser útil en pacientes con sangrado activo y TQ/aPTT prolongados >1.5 o fibrinógeno <1.5 g/dl o en
pacientes que requieren procedimientos invasivos (baja calidad)
3. Fibrinógeno o crioprecipitados pueden recomendarse en sangrado activo con hipofibrinogenemia severa
persistente a pesar de PFC (baja calidad)
4. CCP puede considerarse en sangrado activo si la transfusión de PFC no es posible

Anticoagulantes
Recomendaciones:
1. Dosis terapéuticas de HNF deberían considerarse en CID en las que predomina la trombosis (baja calidad). La
HBPM es preferible a la HNF (baja calidad)
2. Profilaxis de TEV con HNF o HBPM se recomienda en pacientes críticos no sangrantes (moderada calidad) pero
no hay evidencia directa de efecto sobre la CID.
Inhibidores de coagulación
Recomendaciones:
1. Se requieren estudios controlados y randomizados con evidencia de beneficio.
2. AT, rhTM o aPC pueden considerarse en pacientes con CID.

Agentes antifibrinolíticos
1. Pacientes con CID no deben en general recibir estos agentes (baja calidad)
2. Pacientes con CID y severo sangrado por hiperfibrinólisis como leucemia (baja calidad) o trauma (moderada
calidad) pueden tratarse con estos agentes.
 RESUMEN

La coagulación intravascular diseminada (CID) es un síndrome adquirido caracterizado por activación intravascular de la
coagulación sin localización específica, por múltiples causas posibles. No es una entidad por sí misma, sino que ocurre
siempre como complicación de una enfermedad subyacente.

Diagnóstico
- Clínico: cuadro trombótico o hemorrágico. La forma de presentación más común consiste en hemorragias
cutáneas (petequias, equimosis).

- Biológico: No existe una única prueba de laboratorio que permita establecer o descartar el diagnóstico de CID de
manera específica. El diagnóstico se basa en los siguientes datos:
 Enfermedad subyacente asociada a CID
 Trombocitopenia inferior a 100 × 109 /L o rápido descenso del recuento plaquetario
 Alargamiento del TP y TTPA
 Presencia de productos de degradación de la fibrina: dimero D
 Descenso de AT y proteína C
 Concentración de fibrinógeno disminuida
 Presencia de esquistocitos en sangre periférica

- Diagnóstico diferencial. Debe realizarse con otras coagulopatías adquiridas, fundamentalmente hepatopatías (de
curso clínico más crónico), púrpura trombótica trombocitopénica (normalidad de las pruebas de cribado y del
dímero D) e hiperfibrinólisis primaria (recuento plaquetario y AT en límites normales y ausencia de esquistocitos).

Tratamiento
- Etiológico
- Sustitutivo: plasma fresco congelado, concentrados de factores de coagulación, concentrados de plaquetas,
concentrados de hematíes.
- Anticoagulante: heparinas. Están indicadas a dosis terapéuticas ante tromboembolia confirmada, isquemia de
partes acras y en la púrpura fulminans.
- Antifibrinolíticos (ácidos tranexámico y aminocaproico): indicados en la hemorragia crítica con evidencia de
hiperfibrinólisis en las pruebas de laboratorio y que no responda a otros tratamientos.
- Inhibidores fisiológicos de la coagulación: antitrombina, proteína C.
 6 CLASE – MED. INTERNA 2
TRASPLANTE DE MEDULA OSEA

STEM CELL
⬧ Células madres
⬧ Población de células indiferenciadas
⬧ Se dividen por períodos indefinidos
⬧ Autorrenovación
⬧ Generan una progenie funcional de células altamente especializadas

Propiedades que van desarrollando:

⬧ TOTIPOTENTES : Potencial de diferenciación irrestricto (cigota)
⬧ PLURIPOTENTES : Dan origen a una variedad de tipos celulares especializados (células embriónicas)
⬧ MULTIPOTENTES : Limitados a tejidos específicos (stem cells adultas somáticas, stem cell hematopoyéticas)

STEM CELLS HEMATOPOYETICAS

⬧ Autorreplicación
⬧ Diferenciación terminal CD 34 (+) CD 38 (-)
⬧ Constituyen el 0.1% de las cél de M.O.

¿Dónde se encuentran?
⬧ Sangre de cordón : debido a la migración de las stem cells durante el desarrollo fetal
⬧ Médula ósea : en el período post natal

STEM CELLS MEDULARES

⬧ La hematopoyesis ocurre en contacto con el estroma (cél mesenquimáticas) que rodea los nichos de MO.
⬧ El nicho hace referencia al microambiente donde las interacciones entre moléculas de adhesión y sus ligandos y
entre citoquinas y sus receptores definen el destino de las stem cells

TIPOS DE TRASPLANTE:
− Donante:
⬧ Singénico
⬧ Alogénico
 Relacionado
 No relacionado
⬧ Cordón umbilical
− Autólogo

TRASPLANTE SINGENICO
− No requiere inmunosupresión post TMO
− No desarrollan enfermedad de injerto contra huésped (GvHD)
− Mayor probabilidad de recaída
− No injerto versus leucemia
− Menor mortalidad relacionada al tratamiento

TRASPLANTE ALOGENICO
− Donante histoidéntico relacionado
− Donante mismatch relacionado: en un solo antígeno
− Haploidéntico
− Donante match no relacionado
SISTEMA HLA (ANTÍGENOS LEUCOCITARIOS HUMANOS)
Complejo de genes y sus productos proteicos, localizados en el brazo corto del cromosoma 6, dentro del Complejo
Mayor de Histocompatibilidad Humano (CMH). La región genómica (CMH) suele heredarse en bloque como haplotipo.

Contribuyen a:
− Reconocimiento de lo propio y ajeno
− Respuesta inmunológica luego de estímulos antigénicos
− Coordinación de la inmunidad celular y humoral

ANTÍGENOS HLA
Glicoproteínas ubicadas en la superficie celular, producto de la expresión de genes ligados.

Clase I y Clase II, según:

⬧ Locus genético codificador
⬧ Función
⬧ Distribución tisular
⬧ Características bioquímicas

Entre la región HLA Clase I y HLA Clase II, existe una región Clase III, que contiene genes del sistema complemento y del
factor de necrosis tumoral (TNF), que en general se heredan como una unidad . Generalmente no se los considera parte
del sistema HLA.

MOLECULAS DE CLASE I
Contienen copias de dos polipéptidos: una cadena pesada α y una cadena liviana β2 microglobulina. Se expresan
simultáneamente en la superficie de las plaquetas y en la mayoría de las células nucleadas del organismo, no en los
glóbulos rojos maduros.
− 3 moléculas de Clase I distintas:
⬧ HLA-A
⬧ HLA-B
⬧ HLA-C
− Los péptidos presentados son reconocidos por linfocitos T citotóxicos (CD8).

MOLECULAS DE CLASE II
Contienen una copia de una cadena α y una copia de una cadena β. Se encuentran en linfocitos B, monocitos
macrófagos, células dendríticas y linfocitos T activados (generalmente restringidos al sistema inmune)
− 3 moléculas de clase II distintas:
⬧ HLA-DR
⬧ HLA-DQ
⬧ HLA-DP
− Presentación de péptidos a linfocitos T helper (CD4)
MOLECULAS HLA – Rol clave en la respuesta inmune
Su función biológica es presentar antígenos a las células T. Facilitan el despliegue de fragmentos moleculares (péptidos
antigénicos) sobre la superficie celular en una conformación que permite su reconocimiento por células efectoras del
sistema inmune. Las respuestas inmunes contra Ag. HLA pueden ser extremas como en enfermedad de injerto vs
huésped, constituyendo la mayor barrera para trasplante hematopoyético.

PAPEL CRUCIAL EN:

⬧ Rechazo de tejidos trasplantados
⬧ Sobrevida de órganos sólidos trasplantados
⬧ Desarrollo de enf. de injerto contra huésped (EICH) en trasplante de células progenitoras hematopoyéticas
⬧ Refractariedad plaquetaria
⬧ Reacciones febriles no hemolíticas transfusionales
⬧ Lesiones pulmonares asociadas a transfusión
⬧ EICH postransfusional

HLA PATRONES DE HERENCIA

⬧ Todas las personas poseen dos cromosomas 6 y dos haplotipos HLA, uno de cada padre.
⬧ Los productos génicos expresados = FENOTIPO
⬧ Los genes HLA son autosómicos y codominantes: expresan simultáneamente las moléculas codificadas por el
cromosoma materno y paterno

INDIVIDUOS HETEROCIGOTAS

Polimorfismo poblacional en cada una de las moléculas (HLA-A, -B, -C, -DR, -DQ, -DP) .Ej.:
⬧ HLA-B: existen más de 1800 proteínas diferentes (+ de 2400 genes)
⬧ HLA-DR: existen más de 800 proteínas diferentes (+ de 1100 genes)

NOMENCLATURA HLA (OMS)

Nomenclatura uniforme que considera:
⬧ Locus
⬧ La especificidad serológica principal
⬧ Grupo de alelos que se determina por técnicas de tipificación molecular

Se designan con una letra que denota la serie HLA seguida de un número, ej. HLA-A1, el número es asignado según el
orden del descubrimiento. Las especificidades definidas serológicamente del locus, llevan “w”, para evitar confusiones
con las fracciones del complemento. Un antígeno individual que es producto de una división de otro reconocido
previamente, incluye el número del antígeno original entre paréntesis, ej. HLA-B44 (12)

Denominación de alelos de Clase I:

El nombre del locus, ej. HLA-B, se sigue de un asterisco (tipificación por ADN) y luego de un número de dígitos
separados por dos puntos. Los primeros dos dígitos corresponden a la especificidad serológica del antígeno, los
siguientes dígitos se usa para indicar el código de una secuencia de aminoácidos
Ej.: B*27:04 → locus HLA-B, con especificidad serológica B27, y que fue el cuarto alelo caracterizado en esta familia. Se
puede agregar un tercer o un cuarto lugar para alelos que difieren en alguna secuencia de nucleótidos. “N” o “L” al final
implican alelos con expresión nula o baja
 Técnicas de tipificación HLA
Método de tipificación Nomenclatura
Serológicos A1
Basados en DNA: baja resolución A*01
Basados en DNA: media resolución A*01:01/01:04N
Basados en DNA: alta resolución A*01:01

ANTIGENOS HLA
⬧ Haplotipo es la combinación de alelos HLA heredados de un mismo segmento del cromosoma 6
⬧ Tipificación por serología o por niveles de resolución (baja resolución 2 dígitos, alta 4 dígitos)
⬧ En caso de mismatch en TMO relacionado, el riesgo de enfermedad injerto contra huésped (alelos del receptor
ausentes en el donante) o falla de injerto (alelos del donante ausentes en el receptor), aumenta con el número
de disparidad en los haplotipos no compartidos.

TMO NO RELACIONADO
Se asocia con mayor frecuencia a complicaciones post TMO debido a incompatibilidades HLA no reveladas
⬧ TMO relac. Idéntico: comparten los mismos alelos en todos los locus
⬧ TMO no relac: el grado de match de los alelos dependerá de cuantos locus se consideren para la tipificación

Analizar: HLA A, B, C, DRB1 y DQB1

match A B Cw DRB1 DQB1

pte 0201/1101 0801/3503 0301/1101
6/6 don 0201/1101 0801/3503 0301/1101
pte 0201/1101 0801/3503 0701/0401 0301/1101 0201/0301
8/10 don 0201/1101 0801/3503 0701/1203 0301/1101 0201/0501

→ Incompatibilidad DP media el efecto injerto vs leucemia

→ Considerar DP match cuando hay varios donantes disponibles compatibles en HLA A, B, C, DR, DQ (12/12)

TRASPLANTE CON CELULAS DE CORDON

⬧ Match HLA A/ B baja resolución y DRB1 alta resolución ( no más de 2 mismatch)
⬧ El número de células nucleadas es el factor más importante > 2 x 107/kg

SELECCIÓN DE UN DONANTE
⬧ Buen estado de salud, sin condiciones comórbidas
⬧ HIV negativo
⬧ Historia y examen físico
⬧ Historia obstétrica y transfusional, test de embarazo
⬧ Rutina de laboratorio y coagulación
⬧ Tipificación HLA
⬧ Serologías (dentro de los 30 d. previo a colecta)
⬧ Estudios de hemoterapia e inmunohematología
⬧ ECG y evaluación cardiológica
⬧ Rx tórax

POTENCIAL TRANSMISION DE ENFERMEDADES DE DONANTE A RECEPTOR

⬧ Enfermedades infecciosas: virus, bacterias, parásitos, hongos, priones
⬧ Desórdenes congénitos: deficiencias enzimáticas, hemoglobinopatías
⬧ Desórdenes adquiridos: enfermedades autoinmunes, neoplasias hematológicas, neoplasias no hematológicas
CONTRAINDICACIONES ABSOLUTAS
Donante relacionado
⬧ Infecciosas: HIV, HTLV 1
⬧ Congénitas: talasemia mayor, deficiencia inmune combinada
⬧ Malignas: cualquier neoplasia salvo in situ

Donante no relacionado
⬧ Infecciosas y congénitas
⬧ Malignas: cualquier neoplasia salvo in situ
⬧ Embarazo

Cordón no relacionado
⬧ Infecciosas: como donante de sangre, contaminación por Gram positivo o negativo
⬧ Congénitas: como donante de sangre, excluir si enfermedad congénita conocida familiar
⬧ Malignas: cualquiera

CONTRAINDICACIONES RELATIVAS
Donante relacionado
⬧ Infecciosas: HBV, HCV, malaria (3 años), parvovirus
⬧ Congénitas: talasemia menor, Gaucher
⬧ Malignas: carcinoma de piel resecado

Donante no relacionado
⬧ Infecciosas: parvovirus, infección del graft post colecta
⬧ Malignas: carcinoma de piel resecado

CONSIDERACIONES ESPECÍFICAS
Infecciosas (para todo tipo de donante): EBV, CMV, Toxoplasmosis

SELECCIÓN ANTE MULTIPLES DONANTES

− CMV
− ABO compatibilidad
− Sexo

DONANTES DE CORDON
⬧ En el momento del parto
⬧ Riqueza en stem cells
⬧ Se criopreserva
⬧ Inmadurez del sistema inmune por lo que tolera mayor grado de disparidad
⬧ El engraftment depende del número de células y de la superficie del receptor
⬧ Pequeños volúmenes
⬧ Contaminación bacteriana

Características inmunológicas de la sangre de cordón:

1. Progenitores hematopoyéticos de todas las series con alta respuesta a citoquinas.
2. Sistema inmune inmaduro: (menor enf. Injerto contra huésped)
⬧ Alto nº de linfocitos doble negativo
⬧ Baja producción de IL-2 y actividad NK
⬧ Bajos niveles RNA para IFN, IL-4, IL 10
⬧ Repertorio completo de Linfocitos T con bajos niveles de CD 95 (protección contra apoptosis)
3. Inmadurez reversible por estimulación:
⬧ Conserva capacidad de efecto Injerto vs. Leucemia
TRASPLANTE CON CORDÓN UMBILICAL
Ventajas
⬧ Inmadurez del sistema inmune
⬧ Permite mayor disparidad HLA y menor vol CD 34(+)
⬧ Menor enf. Injerto contra huésped con igual GVL
⬧ Menor incidencia de infecciones

Desventajas
⬧ Escaso volumen de recolección
⬧ Bajo número de bancos disponibles
⬧ Baja disponibilidad de muestras para trasplantes sucesivos

INDICACIONES DE TRASPLANTE
Clasificación de las indicaciones:
⬧ Standard
⬧ Opción clínica
⬧ En desarrollo
⬧ Generalmente no recomendado

Evaluación del riesgo de mortalidad asociado al trasplante

⬧ Estadio de la enfermedad (temprano, intermedio, avanzado)
⬧ Edad del paciente (<20a, 20-40a, >40a)
⬧ Intervalo entre el diagnóstico y el trasplante (<12m, >12m)
⬧ Histocompatibilidad (hermano idéntico HLA, otro donante), para aloTMO
⬧ Combinación de género, para aloTMO
⬧ Elementos adicionales (comorbilidades, Karnofsky, donante >50a, CMV, singénico, match de donante no relac.)

REGIMEN CONDICIONANTE
− Intensidad reducida:
⬧ Pueden reducir el riesgo de mortalidad temprana asociada al trasplante.
⬧ Indicado en pacientes mayores y en pacientes con comorbilidades.
− Intensidad standard:
⬧ De elección para pacientes jóvenes sin comorbilidades.

FUENTE DE PRECURSORES HEMATOPOYETICOS

→ MEDULA OSEA: extracción en quirófano mediante PAMO seriadas y procesamiento (filtración y extracción de
glóbulos rojos)
→ SANGRE PERIFERICA: movilización de progenitores hematopoyéticos (estimulantes de colonia) y leucoaferesis.
→ SANGRE DE CORDON UMBILICAL

MEDULA OSEA PHSP movilizados CORDON

Nºcel nucleadas 2 x 108/kg 9 x 108/kg 0.3 x 108/kg

Nº CD34+ 2.8 x 106/kg 7 x 106/kg 0.2 x 106/kg

Colecta Bajo fácil fácil

anestesia
Nº cél. limitado alto factor limitante

Dosis target >2 x 108/kg CNT 2-6 x 106/kg CD34 >3x 107/kg CNT
 MEDULA OSEA vs SANGRE PERIFERICA
Fuente Neutrófilos (días) Plaquetas (días) aGvHD (%) cGvHD extenso (% )
Méd. Ósea 21 19 57 35
Sangre periférica 16 13 64 46

FUENTE RECAÍDA SOBREVIDA

MEDULA OSEA 25% 54%
SP 14% 66%

COMPARTIMENTOS DE MEDULA OSEA

a. que cicla frecuentemente y es la fuente primaria de producción de sangre
b. que raramente cicla y es la fuente de engraftment post TMO

MOVILIZACION
⬧ Alteración en mecanismos de adhesión en médula ósea
⬧ Aumento en la permeabilidad endotelial

ESTRATEGIAS PARA LA MOVILIZACION

⬧ Uso de quimioterapia mielosupresiva, pero no mieloablativa ( CFM; Paclitaxel )
⬧ Uso de factores de crecimiento hematopoyético ( G-CSF; GM-CSF; SCF; Plerixafor )
⬧ Quimioterapia + factores

RECOLECCION DE STEM CELLS E INFUSION

⬧ MEDULA OSEA: 10 -15 ml /kg
⬧ STEM CELLS PERIFERICAS: Leucoféresis

RECOLECCION EXITOSA
⬧ Alogénico: 1-2 x 106 cel CD 34 / kg.
⬧ Autólogo: 0.5-1 x 106 cel CD 34 / kg.
⬧ Sangre de Cordón: 1.7-2.5 x 105 cel CD 34 / kg.

FACTORES ASOCIADOS CON POBRE MOVILIZACION

⬧ Quimioterapia previa
⬧ Uso previo de agentes alquilantes
⬧ Enfermedad de base
⬧ Edad
⬧ Radioterapia previa
⬧ Inadecuado régimen de movilización

REACCIONES ADVERSAS
⬧ Inmediatas: sobrecarga de volumen, bradicardia, náuseas y vómitos
⬧ Mediatas: disfunción renal por hemólisis

VENTAJAS DEL TRASPLANTE DE PROGENITORES

⬧ Evita recolección medular y anestesia
⬧ Expande pool de donantes
⬧ Mayor engraftment mieloide y plaquetario
SEROLOGIAS PRE TMO
⬧ HIV Monotest
⬧ HBsAg Epstein Barr
⬧ Anticore Hep.B VDRL
⬧ Hep.C Chagas
⬧ HTLV 1 Toxoplasmosis
⬧ p24 Huddleson
⬧ CMV Hidatidosis
⬧ Herpes simple I/II Widal
⬧ Herpes Zoster

INFECCIONES

Medidas de control:
⬧ Higiene personal
⬧ filtros HEPA
⬧ Flujo laminar
⬧ Dieta
⬧ Cuidado de insumos
⬧ Reducción del número de procedimientos invasivos

Factores de riesgo de infección

⬧ Régimen condicionante (quimio, radioterapia)
⬧ Profilaxis del GVHD (Ciclosp, Metotrexato, Tacrolimus, Corticoides); GVHD y su tratamiento
⬧ Con el régimen condicionante se pierden los linfocitos T y B, perdiéndose la memoria inmunológica acumulada y
producida por exposición a microorganismos y vacunas.

→ Los pacientes se consideran inmunocompetentes desde los 24 meses post TMO en ausencia de GVHD y de
terapia inmunosupresora

COMPARACION ENTRE TRANSPLANTE DE CÉLULAS MADRES DE SANGRE PERIFERICA (PBSC) Y M.O.

PBSC M.O.
⬧ Evita recolección medular y anestesia ⬧ Implica anestesia general para el donante
⬧ Expande pool de donantes ⬧ Menor engraftment mieloide y plaquetario
⬧ Mayor engraftment mieloide y plaquetario ⬧ Mayor incidencia de Injerto vs. Huésped agudo
⬧ Mayor incidencia de Injerto vs. Huésped crónico

TMO y profilaxis de CMV: objetivos

⬧ Evitar la infección primaria en el Receptor (R) seronegativo
⬧ Evitar la reactivación en el R seropositivo
⬧ ¿A quiénes ? si en alo; no en aut salvo en TMO aut de alto riesgo : seropositivos c/ neoplasia hematológica,
régimen condicionante intenso o manipulación del graft, ptes que recibieron recientemente fludarabina o CDA.

→ Receptor (-) con donante (-): prod sangre sero(-), o utilizando filtros para deplecionar de leucocitos

→ Receptor (-) con donante (+): según carga viral o Ag pp65. Si es + : ganciclovir

PROFILAXIS INFECCIOSA PRE TMO

⬧ CMV: productos seronegativos de ser posible. Terapia dirigida de acuerdo a marcadores
⬧ HSV: En ptes con serología + se da aciclovir hasta día +30 en alo y en auto
⬧ VZV: Aciclovir x 6 -12 m en alo y en auto de alto riesgo (fludara/corticoides)
 ⬧ Adenovirus: Cidofovir en alo no relacionado (tto preventivo)
⬧ Virus Sincitial Respiratorio: Rivabirina oral o inhalada
⬧ Influenza: infección respiratoria alta o baja: oseltamivir
⬧ Inf. Bacterianas: cipro o levofloxacina hasta salida de neutropenia o fiebre intraneutropenia
⬧ Infecciones fúngicas: Durante neutropenia: fluconazol (sólo para cándida y control con galactomanano),
Posaconazol (para cándida y aspergillus), Voriconazol (para cándida y aspergillus), HEPA.
o Fuera de neutropenia: si tiene GVHD : posaconazol o voriconazol o itraconazol en solución (con dosaje)
⬧ PCP: TMP/SMX desde post engraftment hasta 6 meses en auto de alto riesgo y en alo (de persistir con
inmunosupresión continuar mientras dure)

POLITICA TRANSFUSIONAL EN TMO

⬧ Selección de donantes
⬧ Estudios microbiológicos: serologías, descontaminación bacteriana
⬧ Grupo y detección de anticuerpos
⬧ CMV
⬧ GvHD asociado a transfusiones
⬧ Reacciones febriles
⬧ Injuria pulmonar aguda asociada
⬧ LEUCODEPLECION
⬧ IRRADIACION DE HEMOCOMPONENTES

ETAPAS DEL TRANSPLANTE DE MEDULA OSEA

REGIMEN CONDICIONANTE
⬧ Crear espacio
⬧ Inmunosuprimir
⬧ Erradicar la enfermedad de base

COMPONENTES DEL RÉGIMEN CONDICIONANTE

⬧ Irradiación Corporal Total
⬧ Quimioterapia a altas dosis
⬧ Drogas Inmunosupresoras

IRRADIACION CORPORAL TOTAL

⬧ Dosis única: 7.5 Gy en 4 hs.
⬧ Dosis fraccionada: 10 -15 Gy en 5 -6 fracciones
⬧ Dosis hiperfraccionada: 1.4 - 1.5 Gy en 11 fracciones

ESTRATEGIAS BASADAS EN UN NUEVO CONCEPTO

Pacientes con alto riesgo de mortalidad asociada al trasplante y enfermedad de bajo riesgo deben recibir un régimen
condicionante diferente de los pacientes con bajo riesgo de mortalidad asociada al trasplante y enfermedad de alto
riesgo.
REGIMEN CONDICIONANTE DE INTENSIDAD REDUCIDA
⬧ Reducir la mortalidad asociada al trasplante
⬧ Reducir la morbilidad
⬧ Mejorar la calidad de vida
⬧ Para ptes con alto riesgo de mortalidad asociada al TMO y bajo riesgo de enfermedad (TBI + Flu; Flu + Bu +ATG)

INTENSIDAD DEL REGIMEN CONDICIONANTE

Guías del CIBMTR basadas en la duración de las citopenias y el requerimiento de soporte de stem cells

Tipo de régimen Indicación SLE/ SG MRT Evolución Recaída

Mieloablativo Alto riesgo recaída ≈ > ≈ <
Intensidad reducida Edad avanzada ≈ < ≈ >
comorbilidad

TOXICIDAD DEL REGIMEN CONDICIONANTE

⬧ Gastrointestinal
⬧ Renal
ASOCIACIÓN CON LA MORTALIDAD
⬧ Hepática
RELACIONADA A TRASPLANTE
⬧ Pulmonar
⬧ Cardiaca

INFUSION DE PRECURSORES: REACCIONES ADVERSAS

→ Inmediatas: sobrecarga de volumen, bradicardia, náuseas y vómitos.
→ Mediatas: disfunción renal por hemólisis o por mezcla crioprotectante.

HOMING
Un porcentaje de SCH se retienen en M.O debido a interacciones entre moléculas de adhesión (VCAM-1) de las células
vasculares de médula ósea y las integrinas de la superficie de SCH.

ENGRAFTMENT
SANGRE PERIFERICA
→ Granulocitos >500/mm3
→ Plaquetas > 50000/mm3
→ Hemoglobina > 10 gr%

Nota: engraftment implica mantenimiento de estos valores sin G-CSF y sin transfusiones

DOCUMENTACION TEMPRANA DE ENGRAFTMENT

⬧ Estudios citogenéticos
⬧ Identificación de cromosoma sexual
⬧ Técnicas de polimorfismo de DNA
⬧ Amplificación de regiones hipervariables
⬧ Antígenos eritrocitarios

FALLA DEL INJERT0

Enf. Subyacente:
⬧ supresión inmune
⬧ defecto en el microambiente
⬧ fallo inducido por virus

Manejo pre TMO

⬧ alosensibilización por transfusiones quimio / radioterapia
Inherente al TMO:
⬧ intensidad del conditioning
⬧ histocompatibilidad
⬧ inoculo celular

Post TMO:
⬧ drogas mielosupresoras
⬧ infecciones
⬧ GvHD

COMPLICACIONES DEL TRANSPLANTE

 RESUMEN

TRASPLANTE DE PROGENITORES HEMATOPOYÉTICOS (TPH): tratamiento para enfermedades hematológicas graves,

congénitas o adquiridas. El objetivo es regenerar la hematopoyesis e implantar en el paciente el sistema inmunológico
del donante. La fuente clásica de los progenitores hematopoyéticos (PH) es la medula ósea, pero también se emplean la
sangre periférica o la sangre del cordón umbilical (por eso se prefiere el termino TPH al de trasplante de medula ósea).
Las principales indicaciones del TPH son el mieloma múltiple y los linfomas, para el autogénico, y las leucemias, para el
alogénico.

En el TPH se trasplanta PH con capacidad de generar una hematopoyesis completa. Esta población celular está formada
por progenitores muy inmaduros, con gran capacidad de autorrenovación —las células germinales o stem cells—, y
otros más maduros —los llamados precursores—, que tienen características propias de la línea celular, mieloide o
linfoide, a la que dan lugar.

Según las diferencias genéticas entre el receptor y el donante, se distinguen los siguientes tipos de trasplantes de
progenitores hematopoyéticos:
→ Alogénico: trasplante efectuado entre individuos de una misma especie.
→ Singénico o isogénico: el donante y el receptor son gemelos homocigotos y, por tanto, no existen entre ellos
diferencias genéticas ni inmunológicas.
→ Autogénico: consiste en obtener PH del paciente, conservarlos criopreservados y, finalmente, transfundirlos
justo después de administrarle una dosis intensiva de quimiorradioterapia mieloablativa.

Aún se considera válida la norma general de aceptar como donantes idóneos para un TPH alogénico a individuos que
presentan con respecto al receptor una identidad en el sistema HLA. Se considera que dos hermanos son «HLA
idénticos» cuando muestran una igualdad en los loci A, B, C y DRB1. Cuando se trata de valorar donantes no
emparentados, es obligado hacer un estudio más extenso del HLA, y por ello se analizan los antígenos de los loci A, B y C
y de las subregiones DRB1, DQB1 y DPB1. La importancia de tipificar de forma muy precisa los loci del sistema HLA
reside en que la diferencia en cualquiera de ellos entre el donante y el receptor aumenta la frecuencia de fallos de
implante y la incidencia y gravedad de la EICR.

ENFERMEDAD INJERTO CONTRA RECEPTOR (EICR): es la complicación más temible del TPH alogénico. Liberación masiva
de citocinas (IL, INF, FNT) como consecuencia de la diferenciación de los linfocitos T del donante al reconocer como
extraños antígenos de histocompatibilidad del receptor. Se reconocen dos formas clínicas de EICR, aguda y crónica. Esta
distinción es consecuencia de su momento de aparición (antes o después del día +100 postrasplante) y de sus
características manifestaciones clínicas.

Sus órganos diana fundamentales son la piel, el hígado y el intestino. La afección cutánea suele manifestarse por
un exantema maculopapular predominante en las palmas de las manos, las plantas de los pies, la región retroauricular,
la cara interna de los muslos y la zona del escote. En casos graves estas lesiones son más extensas y puede aparecer una
eritrodermia generalizada e incluso epidermólisis. La afección hepática se traduce clínicamente por ictericia,
consecuencia de colestasis intrahepática, y la intestinal por un cuadro diarreico de intensidad variable que puede llegar
a ser coleriforme.

La EICR crónica se manifiesta como una afección multisistémica que puede aparecer a continuación de una
forma aguda, después de la resolución de la misma, o bien surgir de novo. Los órganos afectos con mayor frecuencia
son piel, boca, hígado, ojos, esófago y aparato respiratorio.

Profilaxis: establecer la compatibilidad entre el HLA del donante y el receptor; depleción de linfocitos de la medula del
donador mediante técnicas de centrifugación; administración de metotrexato y prednisona en bolos.

Tratamiento: Los fármacos de elección son los glucocorticoides a dosis elevadas (1-2 mg/kg de peso y día); En función
del grado de respuesta pueden asociarse otros inmunodepresores de segunda línea (micofenolato, rapamicina,
azatioprina, o metotrexato).
 7 CLASE – MED. INTERNA 2
AMILOIDOSIS

Enfermedad conformacionales de proteínas causadas por el plegamiento incorrecto y la agregación de proteínas

autólogas que se deposita en los tejidos en forma de fibrillas amiloides.

Deposito puede ser localizado o sistémico

− Como amiloidosis cerebrales siendo la enfermedad de Alzheimer
− Cadena Liviana (AL) localizada; Afecta vía respiratorias, piel, tracto urinario
 AL es la forma más común de amiloidosis sistémica es causada por un clon pequeño de células plasmáticas

Clínica:
⬧ Es inespecífico depende de la infiltración y el órgano comprometido, cadena liviana involucrada es lambda.
⬧ Pérdida de peso, fatiga, edema y disnea de esfuerzo

Cardiaco (75%):
⬧ ICC, Arritmia, Muerte súbita, Sincope, IAM
⬧ Aumento de NT-proBNP
⬧ ECG con bajo voltaje
⬧ ECOCARDIO: engrosamiento de las paredes del VI y del septum VI, produciendo una enfermedad diastólica,
como miocardiopatía restrictiva con Fey conservado

Renal (58%):
⬧ Proteinuria no selectiva
⬧ S. Nefrótico

GI (5%):
⬧ Constipación, diarrea, saciedad precoz, HDA, HDB, Gastritis, náuseas, vómitos por gastroparesia.

SN(15%):
⬧ Neuropatías periférica mixta sensitivo-motora, neuropatía autonómica, s. túnel carpiano.

Tejidos Blandos:
⬧ Macroglosia, ronquera, disartria, apnea obstructiva del sueño, púrpura periorbitaria, agrandamiento de
glándulas submaxilares, xerostomía,

DIAGNOSTICO:
❖ Biopsia de órgano comprometido (grasa abdominal, gl salivar, hepática, miocardio, mucosa intestinal) BMO para
evalúa cel. plasmática
❖ FLC Kappa Lambda, IF sérica y Urinaria
❖ Ecocardiograma
❖ RMN cardiaca realce tardío de gadolinio (S 80 a 100%)
❖ TAC:
 Esófago dilatado, signos de decremento de la peristalsis, engrosamiento parietal del estómago e intestino
delgado
 Hepatomegalia
 Riñón aumentado de tamaño
⬧ EMG
⬧ CTG: t(11;14), del 13q, -13, trisomía, ganancia 1q21, hiperdiploidia, t(4;14), t(14;16) ,del 17p

TRATAMIENTO:
⬧ Bortezomib (esquema que incluya como CyBOR-D, RBD)
⬧ Merfalan(solo o asociado a Bortezomib)
⬧ Lenalidomida.
⬧ Pomadilomida
⬧ Ixazomib
⬧ Bendamustina
⬧ Daratumumab
 SÍNDROME ANTIFOSFOLIPÍDICO
SAF es una afección autoinmune que se caracteriza por el desarrollo de trombosis recurrentes (tanto venosas
como arteriales como de pequeño vaso), complicaciones obstétricas (abortos o pérdidas fetales recurrentes) y
alteraciones hematológicas (trombocitopenia o anemia hemolítica) asociados a la presencia de anticuerpos
antifosfolipídicos (AAF) que puede ser primaria o asociada a enfermedad autoinmunes (LES).
Los anticuerpos mejor conocidos son los Ac anticardiolipina (AAC), el anticoagulante lúpico (AL) y los
anticuerpos anti-β2-glicoproteína I (β2GPI).
El SAF puede ser primario o asociarse a otra enfermedad autoinmune, en especial al lupus eritematoso sistémico.

PATOLOGÍA ASOCIADO AL SAF

CLÍNICA
DIAGNOSTICO

Definitivo → Presencia de 1 criterio clínico + 1 de laboratorio

Criterios clínicos:
a) Morbilidad en el embarazo
⬧ 3 o más abortos (< 10 sem gestación) espontáneos, consecutivos y no justificados y excluidas causas
cromosómicas maternas o paternas, u hormonales o anatómicas maternas
⬧ Una o más muertes fetales (> 10 sem gestación) inexplicadas, con fetos normales
⬧ Parto prematuro en la semana 34 del embarazo o anteriores por preeclampsia o insuficiencia placentaria
b) Trombosis venosas, arteriales o de pequeño vaso

Criterios de laboratorio:
⬧ AAC-IgG (títulos positivos moderados o altos)
⬧ AAC-IgM (títulos positivos moderados o altos)
⬧ AL positivos
⬧ Anticuerpos anti-β2 GPI-IgG o IgM

→ El laboratorio debe dar positivo en 2 determinaciones separado por 12 semanas, y no realizar cuando tiene un
diagnostico reciente de TVP ya que puede dar falso positivo.

Diagnostico SAF Catastrófico

Definitivo → se cumplen los 4 criterios:

1. Evidencia de afección de > 3 órganos, sistemas o tejidos

2. Desarrollo de manifestaciones simultáneamente o en < 1 de una semana
3. Confirmación anatomo-patológica de oclusión en los pequeños vasos en al menos un órgano o tejido
4. Confirmación de la presencia de AAF (AL y/o AAC)

Probable:
⬧ Se cumplen los 4 criterios, pero para solo 2 órganos, tejidos o sistemas.
⬧ Se cumplen los 4 criterios, en ausencia de confirmación por el laboratorio a las 12 semanas, debido a la muerte
del paciente no estudiado previamente
⬧ Se cumplen los criterios 1, 2 y 4
⬧ Se cumplen los criterios 1, 3 y 4 y desarrollo de un tercer episodio de trombosis al cabo de más de una semana,
pero menos de un mes, a pesar de la anticoagulación

TRATAMIENTO

⬧ Trombosis
 Arterial: HBPM o HNF mínimo de 5 días y cabalgar con AVK
 Venoso: Ídem
 Trombocitopenia asociado a trombosis: menor a 50.000/mm3 agregar Prednisona 0,5mg / kg / días
⬧ SAF Catastrófico:
 HNF EV por 7 a 10dias y si evoluciona favorable AVK
 En caso de empeoramiento Plasmaféresis con recambio plasmático
⬧ Embarazo + SAF: Enoxaparina 40mg / días + AAS 100mg / días

⬧ AVK=Anti vitamina K o DICUMARINICOS

⬧ HNF= Heparina no fraccionada
⬧ HBPM = Heparina de Bajo Peso Molecular
 HISTOCITOSIS

Grupo heterogéneo de enfermedades caracterizadas por la acumulación de células dendríticas, macrófagos o

células derivadas de monocitos en diversos órganos y tejidos

Clasificación: OMS 2016 Neoplasias histiocíticas y dendríticas

⬧ Sarcoma histiocítico
⬧ Histiocitosis de células de Langerhans
⬧ Sarcoma de células de Langerhans
⬧ Tumor de células dendríticas indeterminadas
⬧ Sarcoma de células dendríticas interdigitales
⬧ Sarcoma de células dendríticas foliculares
⬧ Tumor de células reticulares fibroblástico
⬧ Xantogranuloma juvenil diseminado
⬧ Enfermedad de Erdheim-Chester (añadida, respecto a clasificación 2008)

MASTOCITOSIS

Las mastocitosis son un grupo heterogéneo de enfermedades caracterizadas por la presencia de mastocitos
(MCs) anormales (clonales) en diversos tejidos como la piel y la médula ósea sin proliferación ni acumulación tisular
extracutánea significativas en los estadios iniciales de la enfermedad.
Su incidencia real es desconocida, aunque se considera una enfermedad rara que afecta a < 1/2.000 personas

Clasificaciones:
⬧ Mastocitosis cutánea (Mcut)
⬧ Mastocitosis sistémica indolente (MSI)
⬧ Mastocitosis sistémica “smouldering” o quiescente (MSS)
⬧ Mastocitosis sistémica asociada a otra hemopatía clonal (Ms-Hemo)
⬧ Mastocitosis sistémica agresiva (MSA)
⬧ Leucemia de mastocitos (LM)
⬧ Sarcoma de mastocitos

CLÍNICA:
DIAGNOSTICO:

TRATAMIENTO:
 PORFIRIAS

Son un grupo de enfermedades en las cuales hay acumulación en el organismo de porfirinas o de sus precursores. Son
enfermedades en las cuales está afectada la síntesis del grupo hemo, y cada una de las variantes de la porfiria se
produce por la carencia de alguna enzima que se requiere para un paso determinado de la síntesis del grupo hemo. Las
porfirias agudas son las que pueden presentar crisis porfíricas agudas que requieren internación, a veces en terapia
intensiva. Incluye a la porfiria intermitente aguda, la porfiria ADP, la porfiria variegata y la coproporfiria hereditária.

PORFIRIA INTERMITENTE AGUDA

Es la forma más común de porfiria aguda. Se hereda en forma autosómica y dominante, hay varias mutaciones descritas
en un gen del cromosoma 11. Es más común en mujeres jóvenes. La enzima deficiente es la porfobilinógeno deaminasa.
La enfermedad puede ser gatillada por la menstruación, cambios hormonales, cambios dietarios, o por ciertos
medicamentos. Durante los ataques pueden presentar:

⬧ Dolor abdominal severo, asociado a náuseas, vómitos y constipación.

⬧ Dolor de espalda, brazos y piernas
⬧ Debilidad muscular
⬧ Crisis de HTA
⬧ Retención urinaria
⬧ Encefalopatía y convulsiones por hiponatremia (por secreción inadecuada de hormona antidiurética)

Diagnostico
- niveles elevados de ácido delta aminolevulínico y porfobilinógeno en orina.
- disminución de la porfobilinógeno deaminasa en el glóbulo rojo.

Tratamiento en las crisis:

- plan de hidratación amplio con dextrosa 10%
- Hematina: Inhibe la producción de precursores porfirínicos, normaliza los valores de porfirinas, la dosis es de 3 a
4 mg/kg una vez por día durante 4 días. Se la diluye en albúmina para su administración. Efectos adversos:
efecto anticoagulante, requiere controles de los tiempos de coagulación y recuento de plaquetas, puede
producir tromboflebitis superficial.
- Segunda opción: hemarginato.
- Cuadros psiquiátricos pueden ser manejados con: clordiazepóxido, haloperidol o clorpromazina.
 7 CLASE – MED. INTERNA 2
GAMMAPATIAS MONOCLONALES

Los desórdenes de células plasmáticas (CP) incluyen un amplio espectro evolutivo iniciando con una fase premaligna,
denominada “gammapatía monoclonal de significado incierto” (MGUS), caracterizada por aparición de una población
clonal de CP con secreción de una proteína monoclonal, que puede evolucionar posteriormente a una fase denominada
“mieloma múltiple indolente o asintomático (MMA)” y finalmente al “mieloma múltiple sintomático” (MM).

Las gammapatías monoclonales constituyen un grupo de trastornos caracterizados por la proliferación

clonal de células plasmáticas que producen una proteína homogénea de carácter monoclonal (componente
M). El componente M se manifiesta en forma de una banda densa, estrecha y homogénea en el
proteinograma electroforético. Dentro del termino gammapatías monoclonales se engloban las
gammapatias monoclonales de significado incierto, que en el momento del diagnóstico no se asocian a una
proliferación maligna. . En el resto de los casos, la presencia del componente M traduce la existencia de
una neoplasia linfoide B (GM malignas) de las que la más frecuente es el mieloma múltiple (MM).

MGUS
Se define por la presencia de una inmunoglobulina monoclonal en suero u orina. Se asocia frecuentemente a una
proliferación linfoplasmocitaria, pero puede presentarse acompañando otras patologías.
→ Componente monoclonal (no IgM) < 3 g/dl
→ Infiltración plasmocitaria en MO < 10%
→ Ausencia de anemia, hipercalcemia, insuficiencia renal, lesiones óseas o amiloidosis atribuibles a discrasia de
células plasmáticas

Asociados a diferentes patologías:

Hematológicas
⬧ Síndromes linfoproliferativos: LLC-B, linfomas, LCV, etc.
⬧ SMD – NMP (MF, PV, LMC)
⬧ HPN – Aplasia células rojas, etc.

Autoinmunes o inmunosupresión
⬧ LES, AR, esclerodermia, polimiositis, tiroiditis, HIV, etc.
⬧ Trasplante de riñón, hígado, corazón, etc.

Dermatológicas: Esclerodermia, pioderma gangrenoso, xantogranuloma, etc.

Hepáticas: HCV (virus C).

Endocrinológicas: Hiperparatiroidismo

Misceláneas: Hemosiderosis pulmonar, sarcoidosis, neoplasias.

Asociados a proliferación linfoplasmocitaria

⬧ Amiloidosis (AL)
⬧ Enfermedad de cadenas pesadas o livianas
⬧ Macroglobulinemia / Linfoma linfoplasmocítico
⬧ Plasmocitoma óseo solitario o extramedular
⬧ Mieloma osteoesclerótico (POEMS)
 MIELOMA MÚLTIPLE

− Es una neoplasia de célula plasmática

− Es el 2º neoplásica hematológica en frecuencia después del LNH
− 3-5 casos por cada 100.000 habitantes
− Edad media 65-70 años

Es el prototipo de gammapatía monoclonal maligna. Las manifestaciones se deben, por una parte, a la
proliferación tumoral plasmocelular (lesiones esqueléticas, anemia, infiltración de diversos órganos y
tejidos), a la producción de la proteína monoclonal por parte de las células mielomatosas (insuficiencia
renal, predisposición a las infecciones, síndrome de hiperviscosidad) y a la producción de citocinas por las
propias células plasmáticas o bien por células de estroma (lesiones óseas, hipercalcemia).

Manifestaciones clínica:
⬧ Hipercalcemia
⬧ Ins. Renal
⬧ Anemia
⬧ Pérdida de peso
⬧ Lesiones Óseas: dolores óseos
⬧ Infecciones

Laboratorio:
⬧ Presencia de componente M
⬧ IgA-IgG-IgM-Kappa-Lambda
⬧ B2MG-LDH
⬧ HMG-Coagulograma-Urea-Creatinina-Hepatograma
⬧ Inmunofijación sérica y urinario
⬧ BJ
⬧ FLC Kappa-FLC Lambda sérica y urinario

⬧ VSG muy elevada (90%)

⬧ Anemia por infiltración medular
⬧ Trombocitopenia (10%)
⬧ Extensión de sangre periférica es típico que los hematíes se agrupen para formar pilas de monedas
(rouleaux).
⬧ Proteinograma: banda homogénea (85%). En los mielomas tipo IgG, el componente M suele migrar
hacia la zona de las gammaglobulinas, para dar lugar a una banda estrecha, mientras que en los IgA
lo hace hacia la zona de las betaglobulinas para formar una banda más ancha.
⬧ La proteinuria de Bence-Jones constituye un hecho muy característico, que se encuentra en la
mitad de los casos de mieloma IgG o IgA.
⬧ Además del aumento de la Ig monoclonal, en el 75% de los casos de MM existe una disminución de
las Ig policlonales normales.
⬧ Hipercalcemia
⬧ Componente M sérico o urinário
Imágenes
⬧ Radiografía: Cráneo frente y perfil, Humero, Fémur, Parilla costa, Panorámica de pelvis, Columna Cervical,
Dorsal, Lumbo sacro frente y perfil.

⬧ TAC cráneo, tórax, abdomen y pelvis

⬧ RMN del columna cervical, dorsal, lumbosacro o corporal total con protocolo para mieloma
⬧ PET-TC

CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DE MM
1. la presencia de > 10% de células plasmáticas clonales en médula ósea o un plasmocitoma óseo o
extramedular confirmado por biopsia, más
2. al menos uno de los siguientes criterios:
a) hipercalcemia (> 11 mg/dL);
b) insuficiencia renal (aclaramiento de Cr < 40 mL/min o creatinina sérica > 2 mg/dL);
c) anemia (Hb < 10 g/dL o > 2 g por debajo del límite normal)
d) lesiones óseas osteolíticas demostradas por radiología simple o tomografía computarizada).
PRONÓSTICO

TRATAMIENTO
El tratamiento se base si es candidato a trasplante(TAMO) o no.
Enfermos candidatos a trasplante autogénico: En los enfermos de menos de 65 años, o incluso hasta 70 años con buen
estado general, el tratamiento actual consiste en 4-6 ciclos de inducción seguidos de consolidación con altas dosis de
melfalán y trasplante de células madre autólogas, obtenidas de sangre periférica.

Combinación de 3 drogas demostró mayor eficacia que 2 drogas o monodrogas

⬧ Ciclofosfamida
⬧ Melfalan
⬧ Corticoides

Agente inmunomoduladores:
⬧ Talidomida
⬧ Lenalidomida
⬧ Pomalidomida

Inhibidores de proteosoma:
⬧ Bortezomib
⬧ Carfizomib
⬧ Ixazomib

Agente monoclonalesAnti CD 38:

⬧ Daratumumab
⬧ Isatuximab

Anticuerpos contra SLAMF7: Elotuzumab

Inhibidores de histona deacetilasa: panobinostat
 ENFERMEDADES DE LAS CADENAS PESADAS

Trastornos linfoproliferativos de células B que se caracterizan por la producción de un componente M anómalo

compuesto por moléculas incompletas de cadenas pesadas desprovistas de cadenas ligeras.

Su diagnóstico se basa en la demostración por métodos inmunoquímicos de la molécula incompleta de Ig en el

suero, el citoplasma de las células proliferantes, el jugo intestinal o la orina.

Enfermedad de las cadenas pesadas Gamma

Afecta a individuos de alrededor de 60 años y se presenta como un síndrome linfoproliferativo crónico. Los
datos iniciales más frecuentes son astenia, fiebre, adenopatías, esplenomegalia y hepatomegalia. En la mitad de los
pacientes se comprueba proteinuria, en general inferior a 1 g/24 h. En dos tercios de los casos hay una infiltración
linfocitaria polimorfa de la médula ósea y los ganglios linfáticos. El diagnóstico se establece al demostrar la naturaleza
del componente M por inmunofijación.

El curso clínico es muy variable, ya que la supervivencia puede ser de unos pocos meses a más de 20 años. El
tratamiento es poco eficaz y oscila desde la abstención terapéutica en los casos asintomáticos hasta la monoterapia
alquilante con clorambucilo o ciclofosfamida o incluso poliquimioterapia en los casos más agresivos.

Enfermedad de las cadenas pesadas Alfa

Es la más frecuente. La mayoría de los pacientes son jóvenes (10-30 años). Puede presentarse según dos formas
clínicas: la intestinal, que se da en áreas geográficas donde la infestación intestinal por parásitos, bacterias y virus es
frecuente, y la respiratoria, que es mucho menos común. El cuadro clínico es el de un síndrome de malabsorción que
cursa con diarrea crónica y dolor abdominal. La astenia y la pérdida de peso son constantes y en el 50% de los casos
existe acropaquia. La malabsorción se debe a una infiltración linfoplasmocitaria de la mucosa intestinal y de los ganglios
mesentéricos.

Si bien el diagnóstico se efectúa mediante el examen histopatológico de una biopsia intestinal a través del
fibroscopio, esta suele ser demasiado superficial para identificar cambios linfomatosos, por lo que a menudo se requiere
la laparotomía. El diagnóstico definitivo se establece por la demostración en suero o jugo intestinal de la Ig patológica,
constituida por una parte de la cadena pesada a desprovista de cadenas ligeras.

Los pacientes con lesiones en estadio inicial, limitadas al área enteromesentérica, deben tratarse con
tetraciclina a una dosis diaria de 2 g, junto con la erradicación de cualquier infestación intestinal.

ENFERMEDAD POR CADENAS LIVIANAS

Es una afección muy rara caracterizada por el depósito de cadenas livianas monoclonales amorfas en múltiples
órganos sobre todo a nivel perivascular. Los depósitos pueden producirse en hígado, corazón, intestino, bazo, piel,
pulmón, sistema nervioso y médula ósea. Los depósitos a nivel renal pueden provocar una glomerulonefritis mesangio
nodular con síndrome nefrótico e insuficiencia renal.

En el 85% de los casos las cadenas que se depositan son de tipo Kappa, y 50% de los casos están asociados a
mieloma múltiple y el resto a gammapatía monoclonal de significado incierto. Se puede demostrar la presencia de la
cadena liviana en sangre o en orina en el 25% de los casos mediante inmunoelectroforesis.

Las manifestaciones cardíacas son: miocardiopatía con insuficiencia cardíaca y arritmias. A nivel pulmonar
pueden presentarse con imágenes nodulares o difusas y a veces con compromiso quístico. Puede afectar a los nervios
periféricos provocando polineuritis. La afección cerebral es con depósitos perivasculares de material eosinófilo, amorfo.
A nivel hepático pueden presentarse con insuficiencia hepática o con hipertensión portal.

El tratamiento es con quimioterapia similar al mieloma y a veces se puede recurrir al trasplante medular.
 PROTEINOGRAMA ELECTROFORÉTICO

El proteinograma electroforético es un estudio que permite separar a las proteínas plasmáticas de acuerdo a su corrida
en un campo en el cual se aplican cargas eléctricas. Según su carga, el tamaño y la forma de las partículas se producirá la
migración correspondiente.

Los componentes que pueden discriminarse en la corrida electroforética son:

- Albumina: es la banda principal. Normal de 4g/dl
 Aumentada: deshidratación severa
 Disminuida: insuficiencia hepática, síndrome nefrótico, desnutrición, enteropatías perdedoras de
proteínas, quemaduras, hemorragias.
- Alfa-1 globulinas: nivel normal de 1,2 g/dl
 Aumentada: inflamaciones agudas, tumores, embarazo.
 Disminuida: déficit de alfa-1 antitripsina
- Alfa-2 globulinas: nivel normal 0,9 g/dl
 Aumentada: insuficiencia suprarrenal, tratamientos con corticoides, DBT avanzada, síndrome nefrótico.
 Disminuida: desnutrición, enteropatías perdedoras de proteínas, enfermedad hepática severa,
enfermedad de Wilson, anemia megaloblástica.
- Beta globulinas: normal 0,6 g/dl
 Aumentada: cirrosis biliar, cáncer, enfermedad de Cushing, DBT, hipotiroidismo, anemia ferropénica,
HTA maligna, panarteritis nodosa
 Disminuida: desnutrición
- Gamma globulinas: normal 0,3 g/dl
 Aumentada: gammapatia policlonal o monoclonal
 Disminuidas: agammaglobulinemias e hipogammaglobulinemias
 7 CLASE – MED. INTERNA 2
LEUCEMIA LINFÁTICA CRONICA

Es una neoplasia compuesta por linfocitos B clonales CD5+ CD23+, pequeños, redondos, ligeramente irregulares
en la sangre periférica, médula ósea, bazo y ganglios linfáticos, asociados con prolinfocitos y parainmunoblastos que
forman centros de proliferación en tejidos infiltrados.
Afecta a persona mayor de 55 años de edad, incrementándose hacia la séptima década de vida. El 70% de ellos son
diagnosticados en forma incidental durante un recuento hematológico de rutina.

Clínica:
⬧ Linfoadenopatías pequeñas
⬧ Esplenomegalia moderado
⬧ Hepatomegalia moderado
⬧ Inmunodeficiencia adquirida
⬧ Astenia y fatiga
⬧ Fiebre, sudoraciones nocturnas y pérdida de peso (síntomas B)
⬧ Anemia hemolítica y/o trombocitopenia autoinmunes

Diagnóstico:
⬧ Linfocitosis absoluto > 5000/mm3 Linfocitos B clonales en SP.
⬧ En SP se observan elementos morfológicamente similares a los linfocitos a duros, de tamaño pequeño, núcleo
con cromatina codeada y citoplasma escaso, ligeramente basófilos y sin gránulos.
⬧ CTF: CD19 +, CD5 +, CD23 +, CD200 +/++, CD20 +, cadena liviana de superficies lambda o kappa
⬧ Score de MATUTE: 4 o 5 puntos (92%), 3 puntos (6%), 1 o 2 puntos (2%)

Estudios complementados
⬧ Prueba de Coombs directa e indirecta
⬧ B2 microglobulina
⬧ LDH, Proteinogramas electroforéticos, Inmunoglobulinas virales,
⬧ Ecografía abdominal con medición del bazo, TAC.

Factores pronósticos
⬧ FISH: del 17p, del 13q.
⬧ Mutación IGVH
⬧ Presencia de CD38 y/o CD 49b, ZAP 70

SCORE DE MATUTES
Sistema de puntuación por Inmunofenotipo LLC (Delgado et al 2003)
Marcador 1 0

IgS débil Fuerte

CD5 Positivo Negativo

CD23 Positivo Negativo

FMC7 Negativo Positivo

CD22 o CD79b Débil Fuerte

Realizar FISH de t (11; 14) con sondas específicas CCND1/IGH o CCND1 en todos los casos de CLL con morfología atípica
o una puntuación de 3 o menos
Estadificación:
Rai(EE.UU.) y Binet(Europa)
Estadio Rai Riesgo Detalles
0 Bajos Linfocitosis en SP y MO
I Intermedio Adenomegalia en cualquier sitio
II Intermedio Esplenomegalia y/o hepatoesplenomegalia y/o Adenomegalia
III Alto Hb <11g/dl
IV Alto Rec. Plaquetas <100.000/mm3

Binet Detalles
A Hb >10g/dl, plaquetas > 100.000/mm3 y menos de 3 áreas ganglionares
B 3 o más áreas ganglionar
C Hb < 10g/dl y/o plaquetas < 100.000/mm3

IPI
Del 17p13 o p53 4 puntos
IGVH no mutado 2 puntos
B2 microglobulina >3,5 mg/dl 2 puntos
Estadio Binet B-C; Rai 3-4 1 punto
Edad >65 años 1 punto
Grupo de riesgo Puntaje Sobre vida a 5 años (%)
Bajo 0–1 93,2
Intermedio 2–3 79,4
Alto 4–6 63,6
Muy Alto 7 – 10 23,3

Tratamiento
Al momento del diagnóstico 2/3 de los pacientes no necesita tratamiento.

Factores que indican necesidad de tratamiento:

⬧ Pérdida de peso de más del 10% en 6 meses
⬧ Fatiga, fiebre de más de 2 semanas no relacionada con otra condición y atribuible a la leucemia
⬧ Sudor nocturno más de 1 mes
⬧ Anemia y/o trombocitopenia por insuficiencia medular progresiva
⬧ Anemia y/o trombocitopenia autoinmunes que sean refractarios a tratamientos utilices en eventos inmunes
(CTC, Inmunosupresores, anti CD20)
⬧ Esplenomegalia progresiva o sintomática o más de 6 cm por debajo del reborde costal
⬧ Linfoadenopatía >10cm o Adenomegalia sintomática progresiva
⬧ Linfocitosis progresiva: aumento > 50% en 2 meses o un tiempo de duplicación < 6 meses en pacientes con
>30.000/mm3
⬧ Transformación maligna (S. de Richter, L prolinfocitica)
⬧ No es una indicación de tratamiento la hipogammaglobulinemia o la presencia de componente monóculo al,
salvo la reposición de gammaglobulina IV en infecciones recurrentes
LLC sin del 17p
− APTOS: pp
⬧ FCR menor 65 años con IGVH MUTADOS
⬧ BENDAMUSTINA + Anti CD20 en mayor de 65 años
− 60 a 70 años frágil
⬧ Clorambucilo + ANTI CD20
⬧ Ibrutinib
⬧ Pulsos de metilprednisolona + anti CD20
⬧ PALIATIVO

LLC con del17p

− APTOS
⬧ IBRUTINIB
⬧ Metilprednisolona alta dosis + anti CD20
⬧ Alentuzumab
⬧ TALLO
− REGULAR
⬧ IBRUTINIB
⬧ Metilprednisolona alta dosis + anti CD20
⬧ Alentuzumab

RESUMEN
- La leucemia linfática crónica (LLC) se caracteriza por la proliferación monoclonal de linfocitos maduros de
estirpe B de inmunofenotipo característico.
- La incidencia aumenta con la edad (media 72 años).
- Clínica: en 85% el dx se hace casualmente en personas asintomáticas. Astenia, anemia, adenopatías,
infecciones a repetición, síntomas B (fiebre, sudoración y pérdida de peso).
- El hallazgo más característico, y además necesario para el diagnóstico, es la linfocitosis. Al microscopio, dichos
linfocitos son pequeños, tienen un núcleo redondo sin nucléolos y escaso citoplasma. Estas células se rompen
con facilidad al efectuar las extensiones de sangre periférica, lo que da lugar a las denominadas sombras o
manchas de Gumprecht.
- Sangre periférica: más de 5.000 linfocitos B monoclonales por mm³.
- No necesitan tratamiento, a no ser que se presente con: síntomas generales, adenopatías o esplenomegalia,
anemia o trombocitopenia progresivas, tiempo de duplicación de la cifra de linfocitos en sangre rápido.
- En los enfermos que sí necesitan tratamiento se recomienda la combinación de fludarabina, ciclofosfamida y
rituximab. En pacientes con otras enfermedades y función renal disminuida se utiliza el clorambucilo + AC
monoclonal anti CD20, o bendamustina. En pacientes con deleciones de 17p o mutaciones de TP53 se utiliza el
ibrutinib.
 SÍNDROME MIELODISPLÁSICO

SMD constituye un grupo heterogéneo de enfermedades clónales (neoplásicas), adquiridas de las células
progenitoras hematopoyéticas de la médula ósea, que se caracterizan por una hematopoyesis ineficaz con alteraciones
funcionales y morfológicas de los progenitores, desarrollo de citopenias periféricas y la posibilidad d evolucionar a LMA.

− Primaria o secundaria (exposiciones a QMT, RT y/o Factores ambientales, benceno).

− Edad Media 65 a 70 años, incidencia 3 a 5 casos cada 100.000 Habitantes y mayor 70 años, 20 casos cada
100.000 habitantes. Menor 5% de los casos en edad pediátrico

Diagnóstico: Es complejo y es por descarte

Diagnóstico diferencial: Def. VitB12, Fólico, exposición a metales pesados y otro tóxicos, Terapéutica citoxica reciente,
HIV, Cáncer, Enf reumatológico, Enf crónica hepática, alcoholismo, hiperesplenismo, hipertensión portal, Enf renal, SMP,
Insuficiencia medular adquirida o congénita.

MO: Medulograma
⬧ Granulocitos: neutrófilos agranulares, Pelger-Huet
⬧ Megacariocitos: Micromegacariocitos, hipogoulados, bi o multinucleados
⬧ Serie Rojas: Núcleo asimétrico o múltiple, puentes internuclear, sideroblastos en anillos,
⬧ Balastos vs promielocitos
BMO: cambios displásicos

CTF: Diferenciar de los neutrófilos atípicos con los mieloblastos

CTG: +8, -Y, del (20q) + 7 o – 7 o del 7q, del 5q

− SMD-DU: compromete 1 línea celular con displasia Blastos en MO <5%, en SP <1%, S/baston s de Auer CTG no
del 5q
− SMD-DM: compromete 2 o 3 línea celular con displasias
− SMD-SA-DU: SMD-DU + sideroblastos en anillos
− SMD-SA-DM: SMD-DM + sideroblastos en anillos
− SMD asociado a del 5q:
⬧ SMD con EB-1: Blastos en MO 5 – 9%, en SP 5 - 19% s/baston de auer
⬧ SMD con EB-2: Blastos en MO 10 – 19%, en SP 5 – 19% o bastones de auer
⬧ SMD-I:
- Con blastos 1% en SP
- DU y pancitopenia
- Basado en hallazgos citogenéticos: nv3 t(6;9), t(11;16) t(2;11) del 7q, - 7,

Sistema pronostico:
⬧ IPSS (Blastos %, CTG, Citopenias)
⬧ IPSS-R (Blastos %, Hb, Plaquetas, Hb, Neutrófilos)
⬧ WPSS[WHO2001] (clasificación WHO,CTG, Requerimiento transfusional)
⬧ MDARSS (CTG, Rec plaquetarios, Hb, PS, GB, Blastos en MO, Requerimiento transfusional)

Tratamiento:
⬧ Soporte transfusionales ⬧ Andrógenos
⬧ Eritropoyetina ⬧ Hipometilante
⬧ G-CSF ⬧ Ag trombopoyeticos
⬧ Corticoides ⬧ Quelante de hierro
⬧ Lenalidomida ⬧ TALLO
 RESUMEN
- Los síndromes mielodisplásicos (SMD) forman un grupo heterogéneo de enfermedades hematológicas clonales,
caracterizadas por la presencia de alteraciones morfológicas de las células hematopoyéticas (displasia), grados
variables de anemia, leucopenia y trombocitopenia, a pesar de una médula ósea normocelular o hipercelular, y
frecuente evolución a leucemia mieloblástica aguda. El curso clínico es muy variable, aunque la supervivencia
mediana es inferior a 2 años.
- Se presenta, en la mayoría, en personas de edad avanzada.
- Clínica: síndrome anémico, infecciones, hemorragias (petequias, equimosis), fenómenos autoinmunes (vasculitis,
artritis), hepatoesplenomegalia.
- Laboratorio:
 Anemia normo o macrocítica, reticulocitos normal o disminuidos.
 Leucopenia con neutropenia y plaquetopenia
 Aspirado MO: celularidad normal o aumentada; hiperplasia eritroide con diseritropoyesis; blastos
aumentados; micromegacariocitos; sideroblastos em anillo.
- Tratamiento: en la mayoría no es satisfactorio. El trasplante de progenitores hematopoyéticos tiene un potencial
curativo demostrado, pero su empleo queda limitado al 10% de los pacientes de altos riesgo con edad inferior a
60 años y sin enfermedades asociadas. Los agentes hipometilantes azacitidina y, en menor medida, decitabina
han demostrado reducir el riesgo de transformación a leucemia aguda y mejorar la supervivencia y calidad de
vida. Los agentes estimulantes de la eritropoyesis (Epo y darbepoyetina), solos o combinados con G-CSF, mejoran
la tasa de hemoglobina en un 40% de los casos.
 7 CLASE – MED. INTERNA 2
LEUCEMIAS AGUDAS

Incidencia 5-6/100.000 habitantes por año.

70% L. Mieloblástica aguda

30% L. Linfoblástica aguda

L. LINFOBLASTICA:
⬧ Predomina en niños, y ¾ niños tienen menos de 6 años
⬧ 60% ocurre en menores de 20 años (edad media 14 años)

L.MIELOBLASTICA
⬧ Predomina en adultos.
⬧ Edad media 60 -70 años, incidencia aumenta c/ la edad

→ a los 40 años: 1 c/100.000 habitantes

→ a los 75 años: 15 c/ 100.000 habitantes
LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA
Clasificación LMA:
− FAB (M0 a M7)= Morfológica
⬧ M0: Con mínima diferenciación
⬧ M1: Sin maduración
⬧ M2: Con maduración
⬧ M3: Promielocítica
⬧ M3v: Promielocítica microgranular
⬧ M4: Mielomonocítica
⬧ M4eo: Mielomonocítica
− OMS
⬧ + Clínica
⬧ + Inmunología
⬧ + Citogenética

Clasificación OMS

LMA: BLASTOS MO ≥ 20%

LMA con Alteraciones Genéticas recurrentes (60%)

⬧ LMA con t(8,21) RUNX1-RUNX1T1 5-12%
⬧ LMA con eosinófilos anormales en MO inv 16 o t(16;16) CBFb-MYH11 10-12%
⬧ LPA (LMA con t(15;17) (q22:q12) (; PML/RARa)y variantes. 5-8%
⬧ LMA con t(9:11)9-11% ped, 2% adulto MLLT3 – MLL
⬧ Otras
 LMA asociada a :t(6;9), DEK – NUP214
 LMA asociada a inv (3) o t(3;3) RPN1 – EVI1
 LMA MgKblástica con t(1;22) RBM15 – MKL 1
⬧ LMA con genes mutados:
 NPM1
 CBPA

LMA c/cambios Relacionados a SMD

⬧ LMA c/ displasia morfológica severa
⬧ LMA c/antec. de SMD o SMD/NMP
⬧ LMA c/ alt. Citogenéticas asoc SMD

LMA/SMD secundaria a tratamiento

LMA no especificada (15%)

⬧ LMA mínimamente diferenc (Mo)
⬧ LMA sin maduración (M1)
⬧ LMA con maduración (M2) ⬧ Sarcoma granulocítico
⬧ LA Mielomonocitica (M4) ⬧ Proliferac mieloides ligadas a Sd Down
⬧ LA Mmonocitica/blástica (M5) ⬧ Neo de c. Dendríticas plasmocitoides Bl
⬧ LA Eritroblastica (M6)
⬧ LA Megacarioblastica (M7)
⬧ LA basofilica
⬧ Panmielosis ag. Con mielofibrosis
ESTUDIOS RECOMENDADOS
⬧ HISTORIA CLINICA (c/antecedentes), EXAMEN FISICO, PS
⬧ HEMATIMETRÍA, FROTIS, QUIMICA, COAGULACION, test embarazo
⬧ PAMO Y CITOGENETICO (BMO si PAMO seca)
⬧ CITOMETRIA DE FLUJO (tipifición y para EMR)
⬧ ESTUDIOS MOLECULARES: FLT3, NPM1, CEBPA, Ckit ( + si CN). Otros como PML/RAR, RUNX1-RUNX1T1,
CBFB/MYH11, MLL, si falla citogenético, o CN y sospecha morfológica
⬧ TIPIFICACIÓN HLA y citomegalovirus: si potencial candidato A TMO
⬧ PL (si sintomático, pero luego de imágenes). Opcional si Bcos, ↑ M4 o M5, esperar remisión.

1. ESTUDIOS CITOLOGICO Y CITOQUIMICO

⬧ Blastos 20%, salvo t(8;21), t(15;17), t(16;16) o inv 16
⬧ Sangre periférica: 200 cel
⬧ Medula ósea: 500 cel. nucleadas
 % Blastos
 Displasia en LMA
⬧ Características morfológicas
 Bastones de auer
 Granulaciones+
⬧ Citoquímica: peroxidasa, esterasas, PAS.
2. ESTUDIO HISTOPATOLOGICO (si PAMO seca)
⬧ Biopsia de Medula Ósea
 Celularidad
 Inmunohistoquímica
 Peroxidasa + Sudan Black Enterasas
>3% PAS+
monoblastos
Eritroleucemia

3. ANTIGENOS PARA DIAGNÓSTICO DE LMA

⬧ Estadio precursor: CD34+, CD38+, CD117+, HLA DR
 (FENOTIPO STEM CELL CELUCEMICA: CD34+, CD38-, CD123+)
⬧ Granulocitos: CD13, CD33, CD15, CD16, CD65
 MPO+ (DR+, se pierde al madurar)
⬧ Monocitos: CD14, CD4, CD11b, CD11c, CD64, CD36,
 CD34 frec negativo. En inmaduros CD14 puede(-)
 Lisozima, Esterasa no específica (NSE) (NG2 homologo)
⬧ MgK: CD41,CD61, + mad CD42, CD13+/-, CD33+/-, MPO-, frec CD34yDR-. IHQ: anti factor VIII, anti CD61
⬧ Eritroide : Marcadores mieloides -, CD34-, DR-,
 CD71+, glicoforina A+ (CD235a)
⬧ Dendrítica: CD4, CD43, CD56, CD123, CD45+, HLA-DR+, MPO-
4. ESTUDIO CITOGENETICO:
⬧ Define grupos pronósticos
⬧ sensibilidad 10-1 - 10-2
⬧ Evaluación amplia, requiere
⬧ Células en división
5. ESTUDIO MOLECULAR (PCR)
⬧ Sensibilidad 10-4.
⬧ Específico para c/reordenamiento
⬧ Identificación de mutaciones
6. FISH
⬧ Sensibilidad 10-3.
⬧ Especifico.
⬧ No requiere c. en división

Factores Pronósticos:
⬧ Edad
⬧ Leucocitosis
⬧ Leucemia secundaria
⬧ Alt. Citogenéticas: Grupos pronósticos Citogenicos
⬧ Marcadores Moleculares : Grupos pronostico Moleculares
 FLT3, C-KIT, CEBP, NPM
 MLL, BAALC, ERG
 MUTACIONES p53,
 MDR(+) : + frecuente en ptes añosos, LMA 2°, LMA CD34; Eflujo Doxorrubicina, etoposide, etc.
 BCL2 ELEVADO
⬧ Tiempo en alcanzar remisión completa (1 o 2 ciclos)
⬧ Enfermedad mínima residual
 Riesgo Subgrupo
t(8;21),
inv16,
Favorable
t(15;17)
CN con NPM1m sin FLT3 ITD
CN con CEBPAm (bialelico)
CN con NPM1m y FLT3 ITD
Intermedio-1
CN con NPM1wt y FLT3 ITD
CN con NPM1wt sin FLT3 ITD
Intermedio-2 t(9;11)(p22;q23) MLLT3-MLL
Otra anormalidad citogenética ni favorable ni adversa
Inv(3)(q21;q26.2) o t(3;3)(q21;q26.2)RPN1-EVI1
Adverso t(6;9)(q23;q34) DEK-NUP214
t(v11) (v;q23) MLL reordenado
-5 o del (5q), -7, abn (17p), cariotipo complejo*
* 3 o más alt. Cromosómicas en ausencia de todas las recurrentes consideradas por WHO

FACTORES QUE DEBEMOS RECONOCER AL DIAGNOSTICAR UNA LMA

RESISTENCIA MORTALIDAD
Factores relacionados a la leucemia Factores relacionados al huésped
 Citogenético adverso  Edad :
 Molecular adverso  > PS III/IV
 LMA 2ª  > Comorbilidades
 LMA asociada a SMD  < tolerancia a QT

TRATAMIENTO:
 LEUCEMIA PROMIELOCÍTICA AGUDA (LPA)

Etiología Desconocida
⬧ LMA :10 a 15% (10% :NY; 7%: Europa > en el sur, < en centro )
⬧ Etnia: Niños EEUU 4 a 8% LMA; Italia Norte 30% de LMA
⬧ Sexo: Ambos por igual

Asociación
⬧ Alto índice de masa corporal;
⬧ Campos electromagnéticos
⬧ LPA Secundaria
⬧ Edad

LEUCEMIA MIELOBLÁSTICA AGUDA – CLASIFICACIÓN FAB

⬧ M0: Con mínima diferenciación
⬧ M1: Sin maduración
⬧ M2: Con maduración
⬧ M3: Promielocítica
⬧ M3v: Promielocítica microgranular
⬧ M4: Mielomonocítica
⬧ M4eo: Mielomonocítica
⬧ M5a: Monoblástica y M5b: Monocítica
⬧ M6: Eritroleucemia
⬧ M7: Megacaroblástica

CLASIFICACIÓN WHO
LMA con anormalidades genéticas recurrentes
1. LMA con t (8;21) (q22;q22); RUNX1-RUNX1T1
2. LMA eosinófilos anormales en MO Inv (16) (p13.1q22) o t(16;16) (p13.1;q22) ; CBFb-MYH11
3. LPA (LMA con t(15;17) (q22:q12) (; PML/RARa)y variantes
4. LMA con t(9:11) (p22;q323 ; MLLT3 – MLL
5. LMA con t(6;9) (p23;q34) ; DEK – NUP214
6. LMA con inv (3) (q21 q26.2) o t(3;3) (q21;q26.2) ; RPN1 – EVI1
7. LMA (Megacarioblástica) con t(1;22) (p13;q13) ; RBM15 – MKL 1
8. Entidad Provisional: LMA con NPM1 mutado
9. Entidad Provisional: LMA con CBPA mutado

CITO- MORFOLOGÍA LPA

El diagnostico de LPA por su morfología se realiza en los extendidos de MÉDULA ÓSEA

M3 CLASICA hipergranular

M3 VARIANTE hipogranular

⬧ Los precursores mieloides están bloqueados con la consecuente inhibición de la hematopoyesis normal.
⬧ Pero si tuviéramos los métodos moleculares y anticuerpo etc solo SP sin PAMO
INMUNOMARCACION
⬧ Ausencia de CD 34: - /+
⬧ Ausencia de HLA-DR : - /+
⬧ CD117: - /+
⬧ CD11b: -
⬧ CD33 : muy Homogéneo +++
⬧ CD13 : Heterogéneo +/++
⬧ La diferencia con su contraparte normal: CD15 -/+
⬧ (CD19 /CD2)
⬧ CD56
 El perfil antigénico en APL es frecuentemente distintivo, pero no diagnóstico.
⬧ Anticuerpo Anti PML

ALTERACION CROMOSÓMICA ESTRUCTURAL t (15;17) (q22;q21)

PML/RARα y RARα/PML

1. CARACTERISTICAS CLINICAS
⬧ Adulto Joven
⬧ Hemorragia
⬧ COAGULACION INTRAVASCULAR DISEMINADA (CID)
2. LABORATORIO- FROTIS SP/MO
⬧ Leucopenia y Plaquetopenia
⬧ Coagulograma alterado
⬧ Hipofibrinogenémia
3. CITOMORFOLOGIA y CITOQUIMICA
4. INICIAR TRATAMIENTO

LABORATORIO
Hemograma
⬧ Leucocitos:
 80 al 95% - < 5.000/mm3
 aprox. 5% leucocitosis( M3v)
⬧ Plaquetas:
 Trombocitopenia Marcada
 < 50.000/mm3
⬧ Eritrocitos:
 Anemia variable (relacionado con el grado de hemorragia)

Química general: LDH

COAGULOPATIA
⬧ Hipofibrinogenemia Severa
⬧ Trombocitopenia Severa

El tratamiento debe comenzar inmediatamente (sin confirmación). RIESGO DE MUERTE TEMPARANA.

TRATAMIENTO
⬧ Detener el proceso desencadenante:
⬧ Terapia de Soporte: Hemoterapia.
⬧ Tratamientos No específicos
 Plasma fresco, Fibrinógeno y /o Crioprecipitados Plaquetas.
 (Anticoagulantes.Antifibrinolíticos.Inhibidores fisiológicos de la coagulación)

1er Neoplasia tratable mediante Inducción a la Diferenciación Celular

• 70% - 80% posibilidades de curación.

Curvas de sobrevida superponibles a LLA pediátrica. ATRA / rol central.

 No se ha podido modificar el porcentaje de muerte durante la primera semana
 Objetivo terapéutico principal: REMISION MOLECULAR
PRONÓSTICO
Indicadores:
R. ESTÁNDAR <10.000x 109/l >40.000/109/l 90-100%
R INTERMEDIO <10.000x 109/l <40.000/109/l 80-90%
R.ALTO >10.000x 109/l 60-70%

Otros factores que inciden sobre la mortalidad:

⬧ Edad avanzada
⬧ Diátesis hemorrágica
⬧ Presencia de PML-RARAa post consolidación

SINDROME DE DIFERENCIACION
⬧ SIRS (síndrome de respuesta inflamatoria sistémica)
⬧ Daño endotelial con filtrado capilar
⬧ Oclusión de la micro circulación
⬧ Infiltración de tejidos por células mieloides
⬧ Interleuquinas IL-1 , ILB, IL-6 , IL-8 FNTa.
⬧ Catepsina G
⬧ ATRA y Propiedades adhesivas de células APL : Leucoestasis, oclusión, migración.

Profilaxis
⬧ Dexametasona 2,5mg/m2 c/12hs EV x 15 días si >5000 al diagnóstico o durante ATRA
⬧ Prednisona
⬧ Metilprednisolona
 Leucocitos >5000
 Creatinina 1,4mg/dl

As2O3
Efectos Adversos de Riesgo Mayor:
⬧ Síndrome de diferenciación APL
 Más frecuente en Inducción.
 (23% de Pac- LPA en US Multicéntrico)
⬧ Leucocitosis 50%
⬧ Prolongación del Intervalo QT: TDP
⬧ Hipopotasemia, hipomagnesemia
⬧ Inhibió el crecimiento bacteriano ; pero mayor incidencia de Herpes Zoster dentro de los pacientes APL (escuela
de medicina Hamamatsu y Aichi Cáncer Center Agoya Japón
 → Control ECG regularmente: Si intervalo QT > de 500msec discontinua
→ Monitoreo de electrolitos: K:4mEq/L y Mg:1.6mg/dl

MT: 42% en GB elevados –(¿Mal

sostén ?) Vs 6% en GB bajos

EMBARAZO
⬧ ATRA = Teratogénico (riesgo:18,7%)
 NO en el 1er TRIMESTRE
⬧ 2do y 3ro Tratamiento Standard o ATRA
⬧ No es seguro si se excreta por la leche materna = Suspender lactancia

EDAD AVANZADA
Poco frecuente
⬧ INDUCCION:
 ATRA + Antraciclinas (dosis reducidas)
 ATRA + AS2O3
⬧ CONSOLIDACION:
 >mortalidad en >70 años.

NIÑOS
⬧ 4 % - 8% (EEUU de LMA/ Italia norte, 30%de LMA).
⬧ Clínica: semejante.
⬧ Edad media como LMA: 7 a 9 años.
⬧ Forma HIPERLEUCOCITARIA. FLT3-ITD=
⬧ ATRA: 25mg/m2/día.
⬧ Pseudo tumor cerebral: ATRA, Dexametasona, Acetazolamida
⬧ Reducción ANTRACICLINAS
⬧ AS2O3: Fox. E, Razzouk BI, Widermann BC, et al. Blood 2008, 111: 566- 573.

LPA - TRASPLANTE
⬧ No hay lugar para TCH como tratamiento de Primera línea.
⬧ TCH Autólogo, juega un rol importante en Segunda remisión Completa PCR (-).
⬧ TCH Alogénico, si mantienen PCR (+) luego de tratamiento de rescate con A2O3.
 LEUCEMIA LINFOBLASTICA AGUDA DEL ADULTO

LLA: grupo de patologías heterogéneas.

Es una enfermedad que resulta de una proliferación clonal de precursores linfoides que infiltra médula ósea, produce
pancitopenia, puede infiltrar distintos órganos y/o sistemas.

⬧ 20 % de las LLA del adulto.

⬧ Etiología: en la mayoría de los casos no ha podido ser determinada.
⬧ 15 % son “T”, 80 % B precursor y el 5 % B madura.
⬧ Las tasas de remisión completa: 80 %
⬧ Tasas sobrevida a largo plazo: 20 a 40 %.

Epidemiologia
⬧ Incidencia: 1 a 1.5 por 100.000 personas.
⬧ Distribución bimodal: pico a los 4-5 años y a los 50 años
⬧ Mayor incidencia: Trisomía 21, Sme Klinefelter,
⬧ Smes con fragilidad cromosómica (Fanconi, etc)

CLÍNICA:
⬧ No especifica.
⬧ Astenia.
⬧ Hematomas a golpes mínimos, sangrado.
⬧ Disnea, fatiga.
⬧ Infecciones.
⬧ Síntomas B ( sudoración nocturna, fiebre, pérdida de peso)
⬧ Dolor en extremidades y articulaciones (niños)
⬧ Síntomas relacionados con hiperviscosidad son raros.
⬧ Manifestaciones de compromiso del SNC ( 5 a 8%)
⬧ Masas abdominales(B madura)
⬧ Sme de lisis tumoral (B madura)
⬧ Hepatoesplenomegalia y adenopatías.(50%)

Laboratorio
⬧ Hiperleucocitosis/Leucopenia.
⬧ Plaquetopenia
⬧ Anemia
⬧ Hipercalcemia
⬧ Hiperuricemia
⬧ Aumento de LDH.

Factores Pronósticos
⬧ Edad.
⬧ Rcto.leucocitario.
⬧ Inmunofenotipo.
⬧ Estudio Citogenético y Molecular.
⬧ Respuesta inicial al tratamiento.
⬧ Enfermedad mínima residual (EMR). (< 10-4 ) 1 célula patológica cada 10.000 normales
Alteraciones numéricas:
⬧ Hipodiploidía:
 presencia de menos de 46 cromosomas
 Aneuploidía (24-31) low hiploidia (32 a 39)
 4 – 9% de adultos LLA – línea B
 1,5,6,8,10,11,15,18,19,21,22 y cr.sexual
 Asociación con alteraciones estructurales y
 DESFAVORABLE.
⬧ Hiperdiploidía:
 Presencia de más de 46 cromosomas (>50)
 7 % de adultos LLA (20-30 % en P)
 21,4,6,14,8,10 y 17
 FAVORABLE depende de los cr. involucrados

Alteraciones estructurales:
⬧ Translocaciones:
 T (9;22)(q34;q11): + frec. en adultos 25 a 30 %
٠ T (9;22) = Cromosoma Philadelfia = BCR-ABL (Molecular)
 DESFAVORABLE: Muy alto riesgo
 t(4;11)(q21;q23) 3-7% A
 t(1;19)(q23;p13) 2-3 % A
 t(12;21)(p12;q22): + frec. en pediatría 25% , no se observa en adultos FAVORABLE

⬧ Deleciones:
 del(9p) o t(9p): 5 – 15% adultos LLA, se tiende a considerarla una alteración citogenética secundaria
 del(6q): línea T – mejor pronóstico que cariotipo normal
 del(11q23): asociado a preB y CD10 negativo, mal pronóstico

Principales marcadores genéticos moleculares LLA línea B

Principales marcadores genéticos moleculares LLA línea T
 RESUMEN

LEUCEMIAS AGUDAS

Son enfermedades clonales originadas en un precursor hematopoyético, de estirpe mieloide o linfoide, y caracterizadas
por la infiltración de la médula ósea y la invasión de la sangre periférica y, en algunos casos, de otros órganos.

La causa de las LA es multifactorial e incluye factores genéticos y ambientales. Dentro de los factores genéticos se
conocen determinadas enfermedades genéticas con una mayor predisposición: síndrome de Down, anemia de Fanconi,
neutropenias congénitas.

Entre los factores ambientales cabe mencionar las radiaciones ionizantes, los fármacos y las sustancias mielotóxicas y
algunos virus como posibles factores etiológicos de LA.

Clasificación: La clasificación fundamental de la LA se basa en la estirpe hematopoyética donde ha ocurrido la

transformación maligna: LAL o neoplasias de precursores linfoides, y LMA, en las que la transformación neoplásica tiene
lugar en un progenitor mieloide. La LAL, a su vez, se subdivide en dos grandes grupos según su fenotipo: LAL de línea B,
mayoritaria, y LAL-T.

Epidemiologia: la LMA es más frecuente en personas > 65 años. La LAL predomina en la edad infantil.

Diagnostico diferencial: Las LA deben diferenciarse de otros procesos que pueden cursar con leucocitosis o con
pancitopenia. Entre los primeros se incluyen las reacciones leucemoides reactivas, o procesos infecciosos como la
mononucleosis infecciosa. Entre los procesos que cursan con pancitopenia cabe incluir tanto hemopatías como
enfermedades no hematológicas. Entre las primeras destacan la aplasia medular, los SMD o los síndromes
linfoproliferativos.

LEUCEMIA AGUDA LINFOBLASTICA (LAL)

Es un tipo de LA debida a la proliferación incontrolada de precursores linfoides inmaduros, ya sean de línea B o T.

Comprende un conjunto heterogéneo de entidades, para cuya clasificación se precisa la integración de criterios
morfológicos y, sobre todo, inmunofenotípicos, genéticos y moleculares

Las manifestaciones clínicas de los enfermos con LAL dependen de la insuficiencia medular provocada por la
proliferación blástica y de la infiltración de los distintos órganos y tejidos.
- Astenia
- Anorexia
- Pérdida de peso
- Fiebre
- Diátesis hemorrágica cutánea o mucosa
- Dolores osteoarticulares

Aunque cualquier órgano puede estar infiltrado por linfoblastos, ello ocurre más a menudo en el hígado, el bazo y los
ganglios linfáticos.

Laboratorio:
- Anemia: normocrómica, normocítica, arregenerativa y no suele acompañarse de alteraciones morfológicas de
los hematíes.
- Leucocitosis
- Plaquetopenia
- Trastornos bioquímicos: hiperuricemia, hipocalcemia, hiperfosfatemia, hiperpotasemia, aumento de LDH.
- Hipogamaglobulinemia (30%)
- MO: infiltración prácticamente completa por linfoblastos y la celularidad hematopoyética residual no presenta
signos displásicos.
Tratamiento:
⬧ Inducción a la remisión: quimioterapia; con la finalidad de alcanzar en un plazo de 4 o 5 semanas una situación
de RC, definida como ausencia de signos y síntomas de la enfermedad, con valores normales en sangre
periférica y una médula ósea normocelular con una proporción de blastos inferior al 5%. Las pautas de
inducción a la remisión consisten en la administración de un glucocorticoide (prednisona, prednisolona o
dexametasona), vincristina, asparraginasa (en su forma nativa o bien conjugada con polietilenglicol —PEG-
asparraginasa—) y un antraciclínico (habitualmente, daunorubicina). Al mismo tiempo, se administran 1 o 2
dosis intratecales de metotrexato solo o asociado a arabinósido de citosina (Ara-C) e hidrocortisona o
dexametasona. Con estas pautas se logra la RC en el 95%-100% de los niños y el 85%- 95% de los adultos.
⬧ Consolidación o intensificación: se inicia inmediatamente después de alcanzar la remisión completa, y su
finalidad es reducir la recidiva, ajustando la intensidad del tratamiento de acuerdo al riesgo.
⬧ Profilaxis de la leucemia em SNC: quimioterapia intratecal y fármacos administrados por vía i.v. con capacidad
de atravesar la barrera hematoencefálica, como el metotrexato en dosis altas y la asparraginasa.
⬧ Mantenimiento: Consiste en la administración de mercaptopurina en dosis diarias y metotrexato en dosis
semanales, durante un período de 18-24 meses.
⬧ Trasplante de progenitores hematopoyéticos: indicado en pacientes que no obtienen la remisión completa con
quimioterapia, y en los que presentan recidivas.

LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA (LMA)

Es una proliferación neoplásica de células inmaduras (blastos) de estirpe mieloide. Esta proliferación desplaza la
hematopoyesis normal, lo que origina insuficiencia medular, e infiltra tejidos extramedulares.

El diagnóstico de las LMA se basa en los criterios de la clasificación de la OMS, que tiene en cuenta datos citológicos,
citoquímicos, inmunofenotípicos y genéticos.

Los síntomas y signos que presentan los enfermos con LMA reflejan el fracaso de la hematopoyesis normal y la
infiltración de los tejidos por la celularidad leucémica.
⬧ Afección del estado general
⬧ Fiebre
⬧ Manifestaciones hemorrágicas en piel y mucosas
⬧ Hepatomegalia y esplenomegalia
⬧ Adenopatías (25%)

Laboratorio:
⬧ Anemia
⬧ Leucocitosis
⬧ Blastos en sangre periférica
⬧ Aumento de LDH
⬧ Aspirado de MO hipercelular

Tratamiento
- Inducción a remisión: Poliquimioterapia (antraciclinas + Ara-C)
- Evitar recidiva: quimioterapia de consolidación, trasplante de progenitores si el paciente tiene riesgo elevado de
recidiva.
 7 CLASE – MED. INTERNA 2
SINDROMES LINFOPROLIFERATIVOS CRÓNICOS LEUCÉMICOS B

Los síndromes linfoproliferativos crónicos (SLPC) de expresión leucémica se caracterizan por una proliferación maligna
de linfocitos maduros que invaden predominantemente la médula ósea y la sangre periférica y, en menor medida, otros
órganos linfoides secundarios como los ganglios linfáticos y el bazo.

En realidad, los SLPC de expresión leucémica y los linfomas son enfermedades muy emparentadas, de manera que los
primeros se manifiestan principalmente en la sangre periférica y la médula ósea mientras que los segundos afectan
preferentemente los ganglios linfáticos y otros tejidos linfoides.

Espectro de entidades linfoproliferativas crónicas leucémicas de estirpe B

⬧ Leucemia prolinfocítica B
⬧ Leucemia de células vellosas
 Clásica
 Variante
⬧ Linfoma de la zona marginal esplénico
 Con linfocitos vellosos
 Sin
⬧ Linfoma linfoplasmocítico/Waldenström
⬧ Linfoma del manto
 Clásico leucemizado
 Variedad indolente
⬧ Linfoma folicular
⬧ Leucemizado

Score de Matutes
Sistema de puntuación por Inmunofenotipo
LLC (Delgado et al 2003)
Marcador 1 0
IgS débil Fuerte
CD5 Positivo Negativo
CD23 Positivo Negativo
FMC7 Negativo Positivo
CD22 o CD79b Débil Fuerte
→ Realizar FISH de t (11; 14) con sondas específicas CCND1/IGH o CCND1 en todos los casos de CLL con morfología
atípica o una puntuación de 3 o menos.

Caso clínico
Mujer de 55 años, sana previa, refiere que desde hace un mes tiene sudoración nocturna y «como un estado gripal
intenso», tiene esplenomegalia importante, el recuento de blancos es de 190.000/mm3, anemia de 10 gr% Hb, un
hemograma de hace 6 meses con 15.000 linfos /mm3, 80% son células linfoides grandes, citoplasma amplio y basófilo,
agranular; núcleo con cromatina compacta, nucléolo grande y prominente.

CD19+, CD5+++), CD23+-, CD22+++,

CD79b+++, FMC7+++, sIg Lambda. Score
Matutes = 2 (CD10-, CD20+++, CD43-

Citogenético: del 17p

 LEUCEMIA PROLINFOCÍTICA B

⬧ Rara (<1% de las LLC)

⬧ Edad promedio 65 años
⬧ Leve predominio masculino
⬧ Hiperleucocitaria, >55% prolinfocitos
⬧ Sintomática
⬧ Esplenomegalia masiva o rápidamente progresiva
⬧ Adenomegalias infrecuentemente
⬧ Rara infiltración cutánea
⬧ MO infiltrada nodular/intersticial (borrados los nódulos)
⬧ Bazo con infiltración difusa (pulpa roja y blanca)

Marcadores biológicos
⬧ 50% sin mutación IGHV, uso de V3-23 y V4-34
⬧ FISH, del 13q14, del 17p y del 11q23, tri 12 rara. Misceláneas: 6q-, t (6; 12) y anomalías estructurales de 1p y 1q.
⬧ mutaciones TP53 en más del 50% (muy alta)
⬧ Sobreexpresión de c-Myc (algunas con t(8;14))
⬧ Célula de origen ubicuo

→ LPL-B: Fuerte intensidad (CD20, CD22, CD24, CD79b y FMC7) y SIg (IgM o IgM / IgD) >LLC FMC7 y CD11c sugieren
que las células están en una etapa tardía de maduración.
→ Son CD23-y CD5-negativas, aunque hasta un 30% puede ser CD5+ (difícil de diferenciar de MCL en fase leucémica).

Tratamiento

Tratamiento de la LPL-B con monoclonales +- Qt

Caso clínico
Hombre de 64 años, con:
⬧ Anemia 10 gr% Hb, leucopenia/neutropenia
⬧ Esplenomegalia leve (2 cm)
⬧ Halladas en contexto de una neumonía «de la comunidad» no complicada.
⬧ Linfocitos «raros»: con excrecencias citoplasmáticas

CD19+, CD20+++, CD22++.

CD11c+, CD25+, CD103+++. CD5-, CD10-,

CD21-, CD23-.

La leucemia prolinfocítica B (LPL-B) se caracteriza por linfocitosis muy elevada (en general, superior a 100 × 109 /L)
a expensas de linfocitos de aspecto maduro en la que predominan los prolinfocitos (> 55%).

Suelen presentar síntomas B (pérdida de peso, fiebre o sudoración nocturna), además de cansancio y sensación de
ocupación en el hipocondrio. La esplenomegalia es prácticamente constante.

El diagnóstico se basa en el porcentaje de prolinfocitos en sangre periférica, que ha de ser superior al 55%. Los
prolinfocitos son linfocitos algo mayores de lo normal, con citoplasma amplio y núcleo con cromatina densa sobre la
que destaca un nucléolo único y central.

La enfermedad tiene un curso agresivo y un pronóstico desfavorable, con una supervivencia mediana alrededor de
los 3 años.

El tratamiento es generalmente poco eficaz. La combinación R-CHOP puede deparar algunas respuestas, así como los
análogos de las purinas y el alemtuzumab (anti-CD52). El trasplante hematopoyético debe considerarse en los
pacientes más jóvenes.
 LEUCEMIA A CÉLULAS VELLOSAS (TRICOLEUCEMIA)

Síndrome linfoproliferativo infrecuente, en el cual una población de células peludas con rasgos fenotípicos y
morfológicos típicos infiltran la medula ósea y el bazo.

− Descrita por Bournocle en 1958 con el nombre de reticuloendoteliosis leucémica.

− Redescubierta en 70s y rebautizada leucemia de células vellosas o peludas, o tricoleucemia
− En 1980 se reconoció una variante hiperleucocitaria

Bordes irregulares con finas proyecciones citoplasmáticas, citoplasma gris-azulado y núcleo excéntrico.

Casi siempre, las células peludas muestran actividad con TRAP (fosfatasa ácida tartrato resistente)

Generalidades clínicas
⬧ 2-4 % de todas las leucemias
⬧ edad m 60 años.
⬧ varones (5:1)
⬧ pancitopenia. infecciones oportunistas. Sintomáticos, asténicos
⬧ Monocitopenia
⬧ esplenomegalia 80% de los casos.
⬧ Macrocitosis (>100 fl).
⬧ infrecuente linfadenopatía periférica, algunos con adenomegalias intrabdominales, (peor pronóstico, TAC
en estudio clínico)
⬧ eventual hipergamma y/o bandas monoclonales
⬧ Extramedular: excepcionales con afectación ósea, vasculitis, síndrome nefrótico y artritis.
⬧ La supervivencia a 4 años es actualmente del 80% comparada con el 60% de los casos diagnosticados en los
años 70.
⬧ Anemia, leucocitosis y el tamaño esplénico: factores pronósticos adversos para supervivencia

Inmunofenotipo y morfología de médula ósea y bazo

⬧ Inmunofenotipo
 SmIg++,
 pan-B ( CD19, CD20, CD22);
 Integrinas CD11c, CD103 (compartidas con macrófagos y cél. dendríticas) y
 CD25 (receptor de IL-2 compartido con los CD4 TREGs).
⬧ DBA44
 positivo en la LCV y generalmente negativo en la LLC y el linfoma esplénico con linfocitos vellosos.
⬧ Frecuentemente aspirado medular seco,
⬧ La médula es, en general, hipercelular.
⬧ infiltración parcheada por células vellosas
⬧ incremento significante de fibras de reticulina
⬧ con médula hipocelular, dd anemia aplásica. DBA44 puede ayudar (también es positivo en SMZL)
⬧ bazo infiltración de pulpa roja, lo cual ayuda en el dd con otros procesos linfoproliferativos que básicamente
afectan la pulpa blanca (p.ej., linfoma esplénico con linfocitos vellosos).
Citometría de flujo
⬧ Inmunofenotipo distintivo
 CD5 (negativo), CD10 (negativo), CD23 (negativo),
 CD20 (anormalmente brillante), CD22 (anormalmente brillante), CD11c (anormalmente brillante), CD25
(anormalmente brillante),
 CD103 (positivo) y CD123 (positivo).
 Debido a este inmunofenotipo único, puede diferenciar la LCV variante y el linfoma esplénico con
linfocitos vellosos.
 Es muy sensible en la detección de enfermedad mínima y es útil para controlar la respuesta al
tratamiento.

Biopsia de médula ósea

⬧ Las células leucémicas están generalmente bien espaciadas con núcleos centrales. (huevos fritos)
⬧ A menudo demuestra fibrosis reticulínica, y existe una infiltración variable de las células leucémicas
⬧ Las células mononucleares leucémicas características se tiñen intensamente con CD20 y DBA44 (no distingue de
SMZL)

Con el microscopio electrónico, las células peludas muestran finas proyecciones citoplasmáticas, un núcleo irregular con
un pequeño nucléolo, y pueden presentar inclusiones citoplasmáticas conocidas como complejos ribosoma-lamelares.

→ Similares proyecciones citoplasmáticas que LCVc

→ Nucléolo prominente
→ Hiperleucocitaria (m 100k)
→ Sin monocitopenia
→ Sin complejo ribosómico lamelar (ME)
→ Ausencia de CD25 (IL-2r)
→ Ausencia de fibrosis en la Bx de MO)
Valor de la anexina1 en diagnóstico diferencial con LCVv
La detección inmunohistoquímica de ANXA1 constituye un método simple, de bajo costo, alta sensibilidad y
especificidad (100%) de ensayo para el diagnóstico de leucemia de células vellosas.
Útil para distinguir LCV del linfoma esplénico con linfocitos vellosos y variante de tricoleucemia, los cuales por lo
general no responden a los tratamientos que son eficaces en la LCV.

La tricoleucemia es caracterizada por la particular morfología de las células tumorales, que presentan unas
prolongaciones citoplasmáticas a modo de «pelos» (tricoleucocitos). Estas células invaden la médula ósea y los
órganos linfoides causando citopenias y esplenomegalia.

En caso de producir síntomas, los más frecuentes son el cansancio, hemorragia e infecciones, a menudo
causadas por gérmenes oportunistas como micobacterias atípicas, Pneumocystis jirovecii o Legionella. La
esplenomegalia es muy frecuente (80% de los casos), no así las adenopatías.

Suele diagnosticarse a raíz del estudio de una pancitopenia o citopenias aisladas de grado variable. La
monocitopenia es frecuente y muy característica. El diagnóstico se sustenta en la identificación de
tricoleucocitos en sangre periférica, médula ósea o bazo. . La obtención de un aspirado de médula ósea puede
ser difícil debido a la existencia de fibrosis. En la biopsia se observa la infiltración por las células linfoides
atípicas («en huevo frito») y fibrosis reticulínica.

Con los tratamientos actuales el pronóstico es excelente. Un 10% de los pacientes no requieren tratamiento por
presentar un curso clínico poco agresivo. Los criterios para iniciar el tratamiento son: a) anemia con
hemoglobina inferior a 100 g/L; b) neutropenia inferior a 1 × 109 /L; c) trombocitopenia inferior a 100 × 109 /L);
d) esplenomegalia sintomática; e) infecciones repetidas; f) afección extraganglionar, y g) complicaciones
autoinmunes. La enfermedad responde muy bien a la pentostatina o a la cladribina.
 LPL-B LLC/ PL LCV variante LZM esplénico Manto
Edad 69 70 71 62 60
M:F 1.6:1 2:1 1.6:1 1:1 2:1
Sobrevida 3a 3-7 a 9a 12 a 3-5 a
Linfocitos Alto, >100 x variable Modesto, 20- Usualmente normal Usual <50 x 109/l
109/l 40 x
o modesto incremento
109/l. No
monocitopeni
a
Sangre Nucléolo único Son prolinfocitos Nucléolo Vellosidades polares Heterogéneos
periférica (doble) que cohabitan con prominente cortas
prominente cél. LLC Tamaño grande
Infrecuente Citoplasma basófilo
Núcleo Irregular
Tamaño, <55% del total núcleo
duplica (cuasi con hendidura/
bilobulado
tri) un eritrocito indentación
Vellos
citoplasmática
s
Inmunofenotipo
CD 22 +(fuerte) + (débil) + + +
CD 79b + + (débil) +/- + +
CD 23 - + - 30% + (débil) -
CD 5 - (mayoría) + - - (usual) + (mayoría)
SmIg fuerte (IgM) débil (IgM/IgD) fuerte (IgG) fuerte (IgM+/-IgD) fuerte (IgM/IgD)
Otros CD10 - CD 10 - CD 11c +, CD CD103-, CD123 - Ciclina D1+ SOX11+
antígenos 103+, CD 25 -, BCL2+
CD123 -, TRAP -, Anexina 1-, ciclina
Annexin1- D1 -
(LCVc+)
Citogenética Del 11q, del, Del 13q, 11q and Sin alteraciones del 7q, tri 3, tri 18 t (11;14)
13q, 17p; tri 12 específicas

del17p, raro
cMYC
Histología Nodular/ Nodular/ Intrasinusoidal Nodular/ Células con núcleo
de Médula Intersticial Intersticial. Intrasinusoidal irregular
Ósea Sin incremento
No hay Hay centros de la reticulina
centros proliferativos
proliferativos
Histología Infiltración de Infiltración de la Infiltración Infiltración de la Zona del Manto
del bazo la pulpa pulpa blanca y la extensa de la pulpa roja y
blanca y la roja por pulpa roja con expansión de la Blastoide
roja por pulpa blanca blanca (raramente
prolinfocitos Pequeñas células
prolinfocitos atrófica. atrofia)
Hay centros (indolente)
proliferativos
 MACROGLOBULINEMIA DE WALDENSTRÖM (MW) – LINFOMA LINFOPLASMOCÍTICO

⬧ Lifoproliferativo B por acumulación, sobre todo en la médula ósea, de células linfoplasmocitarias clonales, que
secretan una IgM monoclonal
⬧ Corresponde al linfoma linfoplasmocítico (LPL) OMS
⬧ La mayoría de los casos de LPL son MW, con menos de 5% de los casos secretores de IgA, IgG e LPL no secretor.
⬧ Citometría de flujo sIgM+CD19+CD20+CD22+CD79+. Up to 20% of cases may express CD5, CD10, or CD23.
⬧ Citogenético 6q21-25

Clínica Causa posible Estudio indicado

Cefaleas, trastornos visuales, Hiperviscosidad Fondo de ojo, considerar
ceguera, estado confusional, plasmaféresis (>4 cp)
epistaxis
Sangrado Trombocitopenia, VW adquirido, Ad hoc
amiloidosis
Pérdida de la sensibilidad, dolor e Neuropatía por IgM, miopatía, Anti-Mag, anti-GM1, antisulfatidil
inestabilidad amiloidosis IgM, antidecorina, Electromiografía

Acrocianosis, Raynaud, ulceraciones Crioglobulinas, crioaglutininas Estudios ad hoc, (en caliente)

Diarrea Malabsorción por amiloidosis Endoscopía, Bx

Sordera Hiperviscosidad, amiloidosis Anti-Hu, anti-hsp 70
Trombosis Síndrome antifosfolipídico Estudios SAF
Urticaria, pápulas Síndrome Schnitzler (urticaria no Biopsia
pruriginosa)
Amiloidosis

35 pacientes con LPL (Mayo Clinic)

IgG o IgA M-pico Incremento de

IgM paraproteina Neuropatía
paraproteina media la viscosidad Crioglobulina (%) Amiloide f(%)
(%) a Periférica (%)
(%) b (rango) (%)

1.5 g per
32 (91%) 6 (17%) 100 ml 11 (55%) 3 (30%) 6 (17%) 7 (20%)
(0.3–5.1)

Panel recomendado para el diagnóstico de linfoma linfoplasmacítico

MARCADOR REACCIÓN
SMIG Positivo. Por lo general, IgM + IgD + / - raramente IgG o IgA

CD5 Negativo (raros casos atípicos +)

CD10 negativo
CD23 Negativo (raros casos atípicos +)
CD19, CD20 Positivo
CD22, CD79a Positivo
CD25, CD27 Positivo
CD103, CD138 negativo
BCL2, PAX5 Positivo
BCL6 negativo
Citogenética y Genética Molecular Linfoma linfoplasmocítico
Macroglobulinemia de Waldenström no tiene anomalías del gen IgH, pero con frecuencia tienen una deleción de 6q
(Schop y Fonseca 2003). Esto se ve en muchos tipos de linfoma y no tiene ni valor diagnóstico ni el pronóstico en este
grupo. En los casos con un inmunofenotipo atípico, FISH para excluir t (11; 14) y t (14; 18) puede ser útil.

La macroglobulinemia de Waldenstrom o linfoma linfoplasmocítico consiste en una proliferación monoclonal

de células linfoides B secretoras de IgM. Afecta a individuos de edad avanzada.

Los síntomas más frecuentes son astenia, diátesis hemorrágica y trastornos visuales o neurológicos. La
proliferación tumoral da lugar a anemia por desplazamiento medular, adenopatías periféricas de mediano
tamaño, esplenomegalia y hepatomegalia.

Por otra parte, el componente monoclonal IgM, por su forma y tendencia a formar polímeros, puede ocasionar
un síndrome de hiperviscosidad, cuyas manifestaciones clínicas reflejan las alteraciones microcirculatorias en
distintos órganos. Las manifestaciones clínicas más frecuentes del síndrome de hiperviscosidad son: a) diátesis
hemorrágica (epistaxis, púrpura, hemorragia difusa en mucosas); b) oculares (alteraciones o pérdida de visión,
que se observa en el examen del fondo de ojo distensión y tortuosidad de las venas retinianas, así como
hemorragias y exudados); c) neurológicas (cefaleas, vértigos, accidentes vasculares cerebrales e incluso coma
paraproteinémico), y d) cardiovasculares (hipervolemia, insuficiencia cardíaca congestiva, neuropatía
periférica). La IgM también puede comportarse como una crioglobulina y ocasionar un síndrome de Raynaud o
como una crioaglutinina y provocar una anemia hemolítica.

La médula ósea tiene un aspecto muy polimorfo, con infiltración por linfocitos, células plasmáticas y células
linfoplasmocitarias; es característica la presencia de células cebadas en las zonas de grumo aplastado. Desde el
punto de vista inmunofenotípico, se trata de una proliferación clonal linfoide B madura.

La mediana de supervivencia de los pacientes es superior a 10 años. Los pacientes asintomáticos no deben ser
tratados hasta que presenten signos claros de progresión de la enfermedad. Los datos que indican enfermedad
activa que debe ser tratada son: presencia de sintomatología general, anemia intensa (Hb inferior a 10 g/dL),
plaquetas < 100 × 109 /L, síndrome de hiperviscosidad, neuropatía periférica, crioglobulinemia sintomática,
aglutininas frías o fenómenos autoinmunes, hepatoesplenomegalia intensa o grandes masas adenopáticas. El
tratamiento más empleado, hasta hace unos años, ha sido el clorambucilo de forma continua (0,1 mg/kg de
peso y día) o intermitente (0,4 mg/kg de peso y día 2 días cada 2 semanas) según la tolerancia hematológica.

LINFOMA DE CÉLULAS DEL MANTO INDOLENTE

Variante clinicopatológica: linfocitosis aislada (sin ganglios), compromiso intersticial de médula ósea, expresión
de cadenas kappa, y buen pronóstico

Características Clínico/hematológicas (8 pts)

Edad 60,5 (48-77)
Sexo H/M: 5/3
Leucocitos 14.200 (7-18.000)
Linfocitos 8.700 (4.5-14.200)
LDH N: 6 N↑: 2
ECOG 0
Hb 14.2 (8,5-16,1)
Plaquetas 214.000 (113-262)
→ (A, D) patrón de afectación: No hay infiltrados son fácilmente discernibles H & E
→ Inmunotinción: afectación intersticial por linfocitos dispersos individuales con patrones similares de CD20 (B, E)
y ciclina D1 (C, F) inmunotinción, que se estima en el 1% de la celularidad de la médula ósea
→ (G) pequeños agregados linfoides intersticiales con numerosos linfocitos ciclina D1 positivos para CD20/SOX11
(H) muestra positiva co-expresión de SOX11 (rojo tinción nuclear) en el 10% de las células B CD20

Morfología de entidades linfoproliferativas crónicas leucémicas de estirpe B (no LLC)

LLC clásica
 LPL-B LLC/ PL LCV variante LZM esplénico Manto

Edad 69 70 71 62 60
M:F 1.6:1 2:1 1.6:1 1:1 2:1
Sobrevida 3a 3-7 a 9a 12 a 3-5 a

Linfocitos Alto, >100 x variable Modesto, 20-40 x Usualmente Usual <50 x 109/l
109/l 109/l. No normal
monocitopenia o modesto
incremento
Sangre Nucléolo único Son Nucléolo Vellosidades Heterogéneos
periférica (doble) prolinfocitos prominente polares cortas Tamaño grande
prominente que cohabitan Infrecuente Citoplasma Núcleo Irregular con
Tamaño, con cél. LLC núcleo basófilo hendidura/indentación
duplica (cuasi <55% del total bilobulado
tri) un eritrocito Vellos
citoplasmáticas
Inmunofenotipo
CD 22 +(fuerte) + (débil) + + +
CD 79b + + (débil) +/- + +
CD 23 - + - 30% + (débil) -
CD 5 - (mayoría) + - - (usual) + (mayoría)
SmIg fuerte (IgM) débil (IgM/IgD) fuerte (IgG) fuerte (IgM+/- fuerte (IgM/IgD)
IgD)
Otros CD10 - CD 10 - CD 11c +, CD CD103-, CD123 - Ciclina D1+ SOX11+
antígenos 103+, CD 25 -, Anexina 1-, BCL2+
CD123 -, TRAP -, ciclina D1 -
Annexin1-
(LCVc+)
Citogenética Del 11q, del, Del 13q, 11q Sin alteraciones del 7q, tri 3, tri t (11;14)
13q, and 17p; tri 12 específicas 18
del17p, raro
cMYC
Histología de Nodular/ Nodular/ Intrasinusoidal Nodular/ Células con núcleo
Médula Ósea Intersticial. Intersticial. Sin incremento Intrasinusoidal irregular
No hay centros Hay centros de la
proliferativos proliferativos reticulina
Histología del Infiltración de Infiltración de Infiltración Infiltración de la Zona del Manto
bazo la pulpa blanca la pulpa blanca extensa de la pulpa roja y Blastoide
y la roja por y la roja por pulpa roja con expansión de la Pequeñas células
prolinfocitos prolinfocitos pulpa blanca blanca (indolente)
Hay centros atrófica. (raramente
proliferativos atrofia)
 LINFOMA FOLICULAR LEUCEMIZADO

CD19+, CD20+, CD10+, CD5-, CD23-

LEUCEMIA PROLINFOCÍTICA T

Neoplasia T post tímica de curso agresivo

⬧ m 65 a
⬧ Predominio masculino
⬧ 2/3 esplenomegalia
⬧ ½ hepato espleno y adenopatías
⬧ 1/5 compromiso cutáneo (nódulos, rash, eritrodermia)
⬧ Derrames, compromiso extraganglionar
− 100.000 blancos, poca anemia o trombocitopenia
⬧ Poca LDH
⬧ Sin relación con virus HTLV-1

Caso típico: células grandes, núcleo oval, nucléolo bien visible, citoplasma basófilo
 Características clínico/hematológicas de las leucemias prolinfocíticas B y T

CITOGENÉTICA Y PATOGÉNIA

⬧ 75% tienen anomalías Cr 14

 14q11: gen de TCR-
 14q32: gen TCL-1 (activado y sobreexpresado)

⬧ 60% tienen tri 8 o iso8q

 c-myc en 8q24 (no rearreglado, pero sobreexpresado)

⬧ 19% t(X;14)(q24;q11)
 Rearreglo de MTCP1 (familia TCL-1)

⬧ Anomalías 12p
 Genes supresores de tumores

⬧ Sitios de ruptura en 11q23

 gen de la ATM (ataxia telangiectasia) 500 veces más linfoma. Frecuentemente mutado en LPL-T
INMUNOFENOTIPO. DIAGNÓSTICOS DIFERENCIALES

Inmunofenotipo LPL-T LGG-T Sézary ATLL

CD2 + + + +

CD3 + + + +/−

CD7 + (fuerte) +/− +/− −

CD4 + (60%) − (raro +) +(mayoría) + (mayoría)

CD8 + (15%) + Raro Raro

CD4/CD8 coexpresión + (25%) Raro Raro Raro

Otra expresión antigénica CD57/CD16 CD25 mayoría

(frecuente)

LPL-T. TRAMIENTO Y PRONÓSTICO:

⬧ Alkilantes, CHOP, Fludara y otros análogos
 Algunas respuestas parciales (hasta 30%) y anecdóticas respuestas completas
 SV 3 a 12 meses
⬧ Campath 1 en refractarios a trat previos
 RC 60%, RP 16%
 SV RC > 2años
 42% 2ª RC
⬧ Campath 1 en pts naive
 RC 100%, 64% vivos a 12 meses
⬧ Trasplante
 Autólogo (RC previa) 3/7 vivos a 15 meses pot trasp
 Alogénico ¾ vivos a 20 m
 Alogénico no relacionado con RIC vivo a 5 años

LPL-B. TRATAMIENTO Y PRONÓSTICO

⬧ Radioterapia esplénica
 RC en algunos Pts (Catovsky, BJH 1981)
⬧ Mala respuesta con la mayoría de la Qt clásicas
⬧ Rituximab
 5 casos (de a uno) con remisión completa
 Campath 1 anécdotas de respuestas completas y parciales
⬧ ¿Trasplante ?
 8 CLASE – MED. INTERNA 2
SEMIOLOGIA DEL SISTEMA LINFOGANGLIONAR
SISTEMA INMUNE
→ Timo
→ Ganglios linfáticos
→ Bazo
→ Amígdalas (forman anillo de Waldeyer en faringe)
→ Tejido linfático en órganos no linfoides
⬧ Placas de Peyer (intestino)
⬧ Linfocitos en tejido conectivo, sangre, linfa y MO
 Linfocitos B: localizados en la zona cortical del ganglio en los folículos linfáticos. Encargados
fundamentalmente de formar anticuerpos.
 Linfocitos T: zona paracortical, reacciones mediadas por células e interacción con linfocitos B regulando
producción de AC.
 Linfocitos nulos: NK, carecen de Ag de superficie T o B, son citotóxicos sin necesidad de sensibilización.
 Macrófagos: monocitos que infiltran tejidos, se ubican en los sinusoides ganglionares, presentan Ag,
atacan células neoplásicas, microorganismos y secretan citoquinas.

La arquitectura ganglionar favorece el contacto de Ag con células inmunocompetentes y secuestrar células neoplásicas,
eso lleva:
− Los ganglios anormales son frecuentes por:
⬧ Proliferación de linfocitos o histiocitos reactiva o autónoma
⬧ Infiltración: carcinoma, leucemia, PMN, enfermedades por almacenamiento

ETIOLOGIAS DE ENFERMEDAD GANGLIONAR

Frecuentes
⬧ Neoplasias:
 Hematológicas
 No hematológicas
⬧ Infecciones:
 Bacterianas
 Virales
 Micóticas
 Parasitarias

Infrecuentes
⬧ Inmunológicas: colagenopatías, sarcoidosis, enfermedad del suero.
⬧ Fármacos: hidantoína, hidralazina, alopurinol
⬧ Infiltración: amiloide, hipertrigliceridemia, almacenamiento.
⬧ Endocrinopatías: hipertiroidismo, hipoadrenalismo

GANGLIOS SUPERFICIALES: de fácil acceso a la exploración semiológica.

⬧ Cabeza y cuello: occipitales, mastoideos y del collar pericervical
⬧ Cervicales anteriores y laterales: cadena carotídea, superior que drena lengua y amígdala e inferior
(supraclaviculares) y cadena yugular externa
⬧ Axilares.
⬧ Supraepitrocleares
⬧ Ilíacos externos o retrocrurales
⬧ Inguinales.
⬧ Poplíteos
GANGLIOS PROFUNDOS:
Ubicados en cavidades viscerales. No son accesibles a la exploración física, se debe recurrir a técnicas de imagen para su
evaluación.
⬧ Hiliares pulmonares
⬧ Mediastínicos
⬧ Intraabdominales
⬧ Retroperitoneales
⬧ Pélvicos

SEMIOLOGIA GANGLIONAR
⬧ Sinónimos: Adenomegalia, adenopatía, linfadenopatía
⬧ Puede significar: enfermedad banal, enfermedad benigna o maligna, patología regional o sistémica; buena clave
diagnóstica.
⬧ Después de examinar los ganglios se debe buscar hepatoesplenomegalia.

GANGLIOS NORMALES PATOLÓGICOS

Inspección Piel normal Piel anormal (rígida, atrófica, signos de inflamación)
Forma Elipsoidal Redonda
Tamaño 0,5-1 cm > 1cm
Inguinales 2 cm > 2cm
Sensibilidad Indoloros Pueden ser dolorosos (generalmente cuando está inflamado)
Consistencia Blanda, elástica Firme o pétrea
Adherencia Móviles Adheridos

ESTRATEGIA DIAGNÓSTICA
Considerar:
⬧ Contexto clínico
⬧ Anatomía y semiología de ganglios
⬧ Carácter: localizado o generalizado
 Adenopatía superficial localizada o regional: buscar una puerta de entrada.
 Adenopatías generalizadas: causa obvia, síndrome mononucleosico, riesgo de HIV, sin elementos de
orientación.

CONTEXTO CLINICO
⬧ Edad: Menores de 30 años (80% de causa benigna)
⬧ Tiempo de evolución de enfermedad: agudo (benigno), subagudo o crónico (maligno)
⬧ Conductas de riesgo para HIV: malignidad
⬧ Presencia de síntomas sistémicos: síntomas B – fiebre, escalofríos, anorexia y pérdida de peso. Su presencia por
más de 15-30 días sugiere neoplasia o infección específica.

SINDROME DE ADENOPATÍA LOCALIZADA

⬧ Con puerta de entrada:
 Extremidades (forúnculos, heridas, lesiones en las uñas)
 Bucofaringea o auricular
 Genitales (ETS)
 Pezón o mama (mastitis, ulceras)

⬧ Sin puerta de entrada:

 Linfomas (+ linfoma Hodgkin)
 Metástasis (ganglio centinela Virchow, supraclavicular izquierdo por tumores del abdomen)
 TBC (escrófula a nivel del cuello)
ADENOPATIA LOCALIZADA SIN PUERTA DE ENTRADA
Paciente que llega con un ganglio aumentado, sin contexto clínico para malignidad: inicialmente si se sospecha patología
infecciosa se puede dar una antibioticoterapia de amplio espectro, pedir laboratorio con reactantes de fase aguda para
identificar si hay un proceso inflamatorio importante. Luego de 15 días, si todavía sigue con el ganglio, se puede pedir
serología (toxoplasmosis, Epstein Baar, factor reumatoideo). Si no se encuentra nada, debe seguirse expectante hasta 30
días, para después pedir la punción aspiración del ganglio.
⬧ Punción aspiración de ganglio
⬧ Biopsia escisional quirúrgica
⬧ Seleccionar el ganglio más patológico, evitar ganglios inguinales.
⬧ Enviar material para: frotis para celularidad e inmunohistoquímica, estudio anatomopatológico, cultivo para
gérmenes, TBC y hongos.

ADENOPATÍAS GENERALIZADAS
⬧ De causa obvia: cuadro clínico capaz de justificar el agrandamiento ganglionar: enfermedad del suero, dermatitis
exfoliativas con formación de ampollas, reacción medicamentosa.
⬧ Con síndrome mononucleósico: fiebre, odinofagia y adenomegalias generalizadas con hepatoesplenomegalia o
sin ella, con elevación de células mononucleares hasta en 50% en hemograma o heterogeneidad y polimorfismo
de linfocitos. Causas: mononucleosis infecciosa, VEB, CMV, infección primaria por HIV, toxoplasmosis.
⬧ Conductas de riesgo para HIV: drogadicción IV, promiscuidad, trasfusiones sanguíneas. Etapas tempranas de la
enfermedad. En pacientes con serología (+) y adenomegalias se puede realizar punción con aguja fina.
Puede ser:
 50% hiperplasia linfoide
 20% linfomas no Hodgkin
 17% infección por micobacterias
 10% sarcoma de Kaposi
 3% criptococosis, Hodgkin

⬧ Sin elementos de orientación clínica: se debe realizar la biopsia escisional, la cual lleva al diagnóstico en 40 a 63%
de los casos.

SUPURACION DE GÁNGLIOS LINFÁTICOS

⬧ Cuello o extremidades
⬧ Inguinal: enfermedad de transmisión sexual, cáncer metastásico.
⬧ Cervical superficial con fistulización: tuberculosis, actinomicosis
⬧ Adenitis occipital: infección de piel – del cuero cabelludo.
⬧ Supraepitroclear, axilar o inguinal: esporotricosis

Metodología de estudio:
1. Punción aspiración para examen bacteriológico, micológico y cultivo.
2. Biopsia quirúrgica con cultivo

GANGLIOS PROFUNDOS
⬧ En abdomen las masas voluminosas pueden llegar a palparse (masa bulky: conglomerado ganglionar que supera
10cm de diámetro)
⬧ Manifestaciones obstructivas o compresivas
− Síndrome de vena cava superior: edema em esclavina, cefalea, cianosis, sensación de asfixia cuando
levanta los brazos. Puede ser por un cáncer (pulmón más común) o por linfomas.
− Edema unilateral de MI: conglomerados pélvicos que comprimen el drenaje de MI.
− Síndrome coledociano: compresión de vía biliar.
⬧ Detección por síntomas y métodos de imágenes: Rx, TAC, RNM, centellografía con Galio
⬧ Adenopatía hiliar unilateral: neoplasia hasta demostrar lo contrario.
⬧ Adenopatía hiliar bilateral:
− Asintomático, examen físico normal: Sarcoidosis
− Sintomático: sarcoidosis, TBC, micosis profunda, neoplasias, neumoconiosis, amiloidosis.
⬧ Adenopatías abdominales o retroperitoneales: neoplasia.
 LINFOMAS

PRINCIPALES NEOPLASIAS HEMATOLOGICAS

Linfoma No Hodgkin: el más frecuente

METODOS DE ESTUDIO DE LOS LINFOMAS

INTERROGATORIO:
⬧ Tiempo de evolución de los ganglios (generalmente son semanas a meses)
⬧ Síntomas que sugieran localizaciones
⬧ Síntomas B: fiebre 38° C, sudoración, pérdida de peso>10%

EXAMEN FISICO: Adenomegalias (cm), hígado, bazo, otros

“Fosita su borde cosemos”
 Forma
 Situación
 Tamaño
 Superficie
 Borde
 Consistencia
 Sensibilidad
 Movilidad
HEMOGRAMA: citopenias (anemia, leucopenia, trombocitopenia), leucemización (recuento leucocitario elevado >
30.000/mm³), VSG acelerada.

LABORATORIO:
⬧ Función renal (urea, creatinina, sedimento), hepática (hepatograma completo), proteinograma electroforético
⬧ LDH
⬧ Beta2 microglobulina (predictor de pronóstico)

TAC: cuello, tórax, abdomen y pelvis. Con contraste oral y EV. Sirve para estadificación.

Biopsia de ganglio

Punción de MO y biopsia de MO

En casos particulares, cuando la clínica lo sugiera:

⬧ Centellograma óseo
⬧ PET: para identificación de metástasis
⬧ Estudio digestivo
⬧ Biopsia hepática, o de otros tejidos comprometidos

En linfomas agresivos: CENTELLOGRAMA CON GALIO ( C/ SPECT)

CON TODAS LAS MUESTRAS (BIOPSIAS) SE HACE:

⬧ Inmunofenotipo
⬧ Histopatología
⬧ Estudio cromosómico/molecular

EVOLUCION EN LA COMPRENSION Y CLASIFICACION DE LOS LINFOMAS

⬧ 1950 – RAPPAPORT: Reconoce valor de crecimiento nodular/difuso y tamaño de la célula (linfocito/histiocito).
⬧ 1970: Se reconoce que los linfomas son tumores del sistema inmune, y que derivan de linfocitos B o T. Esto da
origen a clasificación de 1) Lukes y Collins y 2) Kiel
⬧ 1982. WORKING FORMULATION: intenta mejorar la intercomunicación entre patólogos y clínicos de diferentes
partes del mundo.
⬧ 1980-1990: mejor conocimiento de la biología del sistema inmune, adelantos en inmunología y citogenética
permiten reconocer nuevas entidades.
⬧ 1994: REAL (grupo internacional de estudio de los linfomas)
⬧ 2001 WHO: publica clasificación de Tumores del t. linfoide

FACTORES DE RIESGO DE LOS LINFOMAS

⬧ Infección por EBV y mononucleosis infecciosa
⬧ Predisposición genética
 LINFOMA HODGKIN

Se forma a partir de un linfocito B que se encuentra en proceso de maduración/activación en el ganglio linfático. Este
linfocito sufre una alteración en los genes que regulan su capacidad para producir anticuerpos, y se convierte en una
célula incapaz de llevar a cabo su función fisiológica y por tanto debe morir en el ganglio linfático a través de un proceso
de muerte celular programada. Sin embargo, y por motivos no bien conocidos, ocasionalmente ese linfocito alterado
presenta otras alteraciones en sus genes que le confieren la capacidad de sobrevivir en el ganglio linfático, escapar al
control de las células encargadas de la vigilancia inmunológica y proliferar de forma incontrolada.

⬧ Mas infrecuente que LNH (3/100.000 hab/año)

⬧ Curva etaria bimodal:
 1er pico entre 20-30 años
 2do pico en edad avanzada
⬧ Célula maligna: Reed Stemberg (es patognomónica, pero está en solamente 2% de los tumores)

⬧ Generalmente de origen B (98%):

 Linf. C. Germinal con mutaciones invalidantes.
 EVB: presente en 40-70%; Antecedentes Mononucleosis

TIPOS HISTOLOGICOS
LINFOMA HODGKIN CLÁSICO
Siempre requiere tratamiento. Son el 95% de los casos, las 4 variantes se comportan bastante parecidas y tienen el mismo
tratamiento inicial. La mayoría alcanza remisión completa, y las recaídas ocurren con más frecuencia entre los 2-3 años.

Variantes:
⬧ LH. clásico rico en linfocitos (<10%)
⬧ Esclerosis Nodular
⬧ Celularidad Mixta
⬧ Depleción Linfocitaria (<10%)
ENFERMEDAD DE HODGKIN, PREDOMINIO LINFOCITARIO NODULAR (¿LNH?): crecimiento lento, indolente. Por su
comportamiento e inmunofenotipo se parece al LNH.
Representa menos del 5% de los casos, se caracteriza por la presencia de células malignas llamadas células en
“palomita de maíz” por la forma especial que presenta el núcleo. Esta variante tiene un comportamiento muy poco
agresivo (el paciente puede vivir años con la enfermedad sin que esta suponga un peligro para su vida) y responde muy
bien a los tratamientos. Sin embargo, puede presentar recaídas varios años después del tratamiento inicial que, en
general, responden muy bien a los sucesivos tratamientos. Son CD20+ y suele responder bien al Rituximab (AC monoclonal
anti-CD20).

METODOLOGIA DE ESTUDIO
⬧ Evaluar compromiso de ganglios, extensión a otros órganos y evaluar pulmón, corazón y MO.
⬧ Anamnesis y Exploración física
 Adenopatías: predominan centrales – mediastinales (60%), cervicales (75%), axilares, raro epitrocleares o
mesentéricas.
 Síntomas constitucionales: síntomas B (fiebre, pérdida de peso, sudoración), prurito y dolor.
 Esplenomegalia: no es sinónimo de compromiso AP
⬧ Laboratorio: Hemograma, VSG, leucocitosis con eosinofilia, función renal y hepática, serología Hep. B y C, EBV, HIV,
proteinograma, LDH.
⬧ TAC de tórax, abdomen y pelvis: (panTAC)
⬧ TAC por emisión de positrones: da más exactitud para la extensión y diferencia en la remisión y lesiones residuales
cicatrizales tumorales.
⬧ Biopsia MO: en pacientes en recaída.
⬧ Otros: ecocardio, espirometría, RNM, gammagrafía.

Compromiso extranodal: muy infrecuente. No suele comprometer meninges, ni leucemizarse.

Diseminación: Por contigüidad. Al diagnostico 55% I y II.

ESTADIFICACIÓN DE ANN ARBOR (tanto para LH como LNH)

⬧ Estadio I: una sola región ganglionar(I), o un solo sitio extranodal (Ie).
⬧ Estadio II: 2 o más regiones ganglionares del mismo lado del diafragma o con 1 compromiso extralinfatico limitado
(IIe).
⬧ Estadio III: regiones ganglionares a ambos lados del diafragma. Puede tomar bazo (IIIs) y/o un sitio extranodal
contiguo (IIIe).
⬧ Estadio IV: compromiso múltiple o diseminado de 1 o más órganos extralinfaticos con o sin ganglios

Según la presencia de síntomas B

⬧ A: no tiene síntomas B
⬧ B: tiene síntomas B (fiebre, sudoración, pérdida de peso)

GRUPOS PRONÓSTICOS

1. Estadios iniciales de pronóstico favorable: pertenecen a este grupo todos los pacientes con estadios I y II que no
presentan ninguno de los factores pronósticos desfavorables referidos en el grupo 2. Representan un 15-20% de los
casos. La probabilidad de curación de este grupo está en torno del 95%.

2. Estadios iniciales de pronóstico desfavorable: pertenecen a este grupo los pacientes con estadios I y II que presentan
uno o más de los siguientes factores pronósticos:
 Presencia de enfermedades en el mediastino mayor de 10 cm.
 Afectación de 3 o más áreas ganglionares.
 Afectación por continuidad de órganos no linfáticos.
 Velocidad de sedimentación de más de 50 mm.
 Presencia de síntomas B.
3. Estadios avanzados: pertenecen a este grupo todos los pacientes con estadio III o IV. Suponen un 30-35% de todos
los casos y su posibilidad de curación es cercana al 80%. Antes de iniciar el tratamiento de los estadios avanzados se
debe valorar la presencia o no de siete factores pronósticos:
 Albumina <4
 Hb < 10
 Sexo: varón
 Estadio IV
 Edad > 45 años
 Leucocitosis > 15.000
 Linfocitosis < 600 o < 8%

TRATAMIENTO LINFOMA HODGKIN

Consiste en la asociación de drogas quimioterápicas, en el contexto de protocolos:
⬧ ABVD
⬧ BEACOPP
⬧ Stanford V
⬧ TAMO (pacientes de alto riesgo)

Quimioterapia
⬧ ABVD (Adriamicina, Bleomicina, Vinblastina, Dacarbacina): es el tratamiento estándar en casi todos los estadios.
El riesgo de inducir esterilidad o leucemia es casi nulo. Su principal inconveniente es que puede producir toxicidad
pulmonar grave en algunos pacientes (Bleomicina → fibrosis pleural)
⬧ Stanford V (Adriamicina, Vinblastina, Mecloretamina, Vincristina, Bleomicina, Etopósido y Prednisona): muy
utilizado en Estados Unidos, siempre combinado con radioterapia.
⬧ BEACOPP (Bleomicina, Etopósido, Adriamicina, Ciclofosfamida, Vincristina, Procarbacina y Prednisona): este
esquema tiene tres variantes (estándar, escalado y quincenal). Ha sido desarrollado en Alemania y su variante
escalada puede ser el tratamiento más eficaz para los pacientes con estadios avanzados con más de 3 factores
pronósticos desfavorables.

RADIOTERAPIA
⬧ Zona del manto: cuello, parte superior del tórax, axilas, mediastino.
⬧ Y invertida: regiones pélvicas, retroperitoneo.
⬧ Radiación local: marcación precisa del área afectada, minimizando la toxicidad.

TRASPLANTE DE CÉLULAS MADRES AUTÓLOGO: es un tratamiento difícil, pero relativamente seguro, y está reservado
para los pacientes con linfoma de Hodgkin cuya enfermedad es progresiva o recurrente.
INMUNOTOXINAS: un anticuerpo monoclonal que se une mediante un enlace químico a una toxina (sustancia tóxica). La
inmunotoxina se une a proteínas o receptores específicos que se encuentran en la superficie de algunas células
cancerosas. Esto permite que la toxina ingrese en las células cancerosas y las destruya con poco efecto toxico sobre las
células sanas cercanas. Bentruximab Vedotina. Se usa en pacientes estadio IV asociado a QT.

INMUNOTERAPIA: es el uso de tratamientos para ayudar al sistema inmunitario de una persona para que reconozca y
destruya con más eficacia a las células cancerosas. Nivolumab y Pembrolizumab son inhibidores del punto de control
PDI/PD-LI. Uso en casos refractarios o recurrentes.

→ Los ciclos de RT o QT se hacen cada 4 semanas (o sea, 1 ciclo por mes).

TRATAMIENTO DE VARIANTE LINFOCITICO NODULAR:

Igual que para clásico teniendo en cuenta:
⬧ Todos los estadios iniciales que afectan a una o dos áreas ganglionares continuas se deben tratar exclusivamente
con radioterapia de campo afecto, ya que la administración de quimioterapia no mejora los resultados en estos
pacientes.
⬧ Esta variedad de linfoma de Hodgkin presenta en su membrana el antígeno CD20 que es la diana del anticuerpo
monoclonal Rituximab. El Rituximab ha demostrado ser un tratamiento muy activo en pacientes con linfoma de
Hodgkin predominio linfocítico en recaída.

EH. TOXICIDAD DE RADIOTERAPIA

⬧ Irradiación del manto: estomatitis, candidiasis, a largo tiempo cardiopulmonar (fibrosis pulmonar, pericarditis)
⬧ Irradiación tiroidea: 25% desarrollan hipotiroidismo a los 6 años.
⬧ Irradiación pélvica: amenorrea, oligospermia
⬧ Segundos tumores: 7-9%, no hematológicos

EH. TOXICIDAD DE QUIMIOTERAPIA

⬧ Agudas: náuseas, vómitos, debilidad general y malestar, neuropatía periférica, cardiomiopatía, fiebre,
trombopenia, anemia.
⬧ Crónicas: neuropatía periférica, disfunción gonadal.
⬧ Segundos tumores: LMA/mielodisplasia, LNH

SEGUIMENTO DESPUÉS DE TRATAMIENTO:

⬧ Controlar de cerca la posibilidad de recaída del linfoma.
⬧ Controlar los posibles efectos secundarios del tratamiento.
⬧ Repetir estudios que dieron positivos al comienzo, imágenes y laboratorio.
⬧ Controles cada 3 meses al comienzo.
⬧ 2 veces al año hasta los 5 años; después 1x al año.
 LINFOMA NO HODGKIN

⬧ Mucho más frecuente que el L. Hodgkin, predominan células B.

⬧ Se demuestran alteraciones cromosómicas
⬧ Presencia de oncogenes Bcl-1, Bcl-2, Bcl-6
⬧ Relacionado con virus HTLV-1, HIV, VEB
⬧ Incidencia en aumento, por exposición a virus, radiación y modificaciones nutricionales (manipulaciones
genéticas, conservantes)

Manifestaciones clínicas
⬧ 75% con adenopatías periféricas. Anillo de Waldeyer 15 a 30%, epitrocleares, poplíteas, inguinales.
⬧ 25% con formas extraganglionares
 Estomago
 Piel
 Cerebro
 Hasta 50% de afectación de MO (con leucemización)

Regiones nodales y extranodales que pueden estar afectadas en pacientes con linfoma no Hodgkin
útiles para las clasificaciones de la enfermedad:
EPIDEMIOLOGÍA
Incidencia
 57.000 casos nuevos/año EE.UU, 25.000 muertes/año EE.UU
 Constituye el 4% de los cánceres diagnosticados anualmente, el 5% de las muertes por cáncer en hombres y el 4%
en mujeres.
 Mayor incidencia en blancos y se incrementa con la edad.

Edad y sexo
 L. linfocítico de células pequeñas en el anciano
 L. Linfoblástico en adolescentes varones y adultos jóvenes
 L. Foliculares entre 40 a 50 años
 L. Burkitt en niños y adultos jóvenes

FACTORES ASOCIADOS AL DESARROLLO DE LNH

Trastornos del sistema inmune
• Congénitos :
 Inmunodeficiencia común variable
 Sme de Wiskott-Aldrich
 Ataxia-telangiectasia
 Sme linfoproliferativo ligado a X

• Adquiridos :
 Receptores de trasplante de órganos sólidos (20% desarrollan sme linfoproliferativos)
 SIDA
 tratamiento con metotrexate de enf. autoinmunes
 Artritis Reumatoidea
 E. de Hashimoto ( linfoma de tiroides )
 Sme de Sjögren

Agentes infecciosos
⬧ EBV :
 95% de los Linfomas Burkitt endémicos
 40% de los Linfomas Burkitt esporádicos
⬧ HCV :
 L. de la zona marginal esplénico
 L. linfoplasmocitoide
⬧ HTLV-1 : leucemia-linfoma T adulto
⬧ HVH-8 :
 Linfoma de derrame primario
 Enfermedad de Castleman multicéntrica
 Discrasias de células plasmática
⬧ H. pylori : linfomas MALT gástricos

Exposición ambiental
⬧ Herbicidas (ác. 2,4 diclorofenoxiacético)
⬧ RUV
⬧ Solventes orgánicos
PRESENTACIÓN CLÍNICA
⬧ La presentación clínica más frecuente es la linfadenopatía periférica.
⬧ Mediastino (20%) o retroperitoneo, como síndrome compresivos
⬧ Dolor retroesternal, síndrome de vena cava superior ( 3-8% ),
⬧ Dolor abdominal, dolor epigástrico, vómitos, saciedad temprana, distensión abdominal
⬧ Sme de compresión medular: paraparesia, paraplejia, vejiga neurogénica.
⬧ Obstrucción, hemorragia, perforación intestinal
⬧ Sme de malabsorción
⬧ Masa testicular ( 1%, frec > 60 a. )
⬧ Citopenias (MO. 30–50 % LNH, 18–36 % alto grado, 40–90 % indolentes )
⬧ Hiperesplenismo
⬧ Neuropatía periférica
⬧ Sme de POEMS asociado a Enf. de Castleman: polineuropatía, organomegalia (hepato o esplenomegalia),
endocrinopatía, gammapatia monoclonal, cambios en la piel (hiperpigmentación, acrocianosis).
⬧ Tos persistente
⬧ Derrame pericárdico
⬧ Derrame pleural (10%)
⬧ Hepatomegalia difusa (indolentes)
⬧ Esplenomegalia
⬧ Fatiga, malestar y prurito (menos del 10%)
⬧ Síntomas B: fiebre, pérdida de peso y sudoración nocturna (47% alto grado, 25% indolentes)
⬧ Insuficiencia renal obstructiva, nefropatía por uratos (2 – 14%)
⬧ Anemia hemolítica por Ac fríos o calientes
⬧ Trombocitopenia inmune
⬧ Hipercalcemia (15%), Hiperuricemia
⬧ 35 – 65 % tumor de origen desconocido pobremente diferenciado
⬧ 10 – 35% extranodales al diagnóstico, 50 % durante la evolución, más frecuente GI y piel. Raro: próstata, ovario,
gl. salivares, tiroides, vejiga, órbita, corazón, mama, gl. adrenales.
⬧ Sme paraneoplásico: neurológico, hematológico, renal, dermatológico, GI, reumatológico.

ESTADIAJE EN LNH
Procedimientos en todos los pacientes:
⬧ Historia clínica y exploración física completos.
⬧ Pruebas de imágenes: TC, Rx, BMO
Procedimientos en ptes seleccionados:
⬧ Centellograma con Galio o PET
⬧ Endoscopia de TGI
⬧ RM
PRUEBAS
⬧ Laboratorio: hemograma, reactantes de fase aguda, Hepatograma, urea, creatinina, ácido úrico, calcemia,
Proteinograma, B2 microglobulina, LDH.
• Frotis de sangre periférica
• Imágenes:
 Rx tórax frente y perfil ( ensanchamiento mediastínico, adenopatía hiliar, derrame pleural, infiltrado
parenq.)
 TAC de tórax con y sin contraste ev
 Toracocentesis, biopsia pleural
 TAC de abdomen y pelvis con y sin contraste ev
 Ecografía abdominal
• Endoscopía alta y baja si: paciente sintomático, afectación de A. de Waldeyer o ganglios mesentéricos.
• Medicina Nuclear:
 Galio 67, antes y después del tratamiento, evalúa adenopatías mediastínicas con mayor fiabilidad que las
retroperitoneales por captación intestinal y hepatoesplénica.
 Tc 99, identifica lesiones óseas cuando hay dolor óseo, aumento de la FAL o hipercalcemia.
 SPECT- PET (Alta Sensibilidad y Especificidad para histologías de Alto grado)
• Biopsia : ganglio periférico, mediastinoscopia, laparoscopía, gástrica, M.O, toracotomía exploradora.
• Aspirado de M.O.

Tratamiento de las biopsias

⬧ Citología (H/E) – anatomía patológica.
⬧ Citogenética / FISH / Biología Molecular
⬧ Citometría de Flujo: para fenotipo inmunológico en sangre periférica, M.O. y muestras líquidas obtenidas.
⬧ Inmunohistoquímica con paneles de Ac Monoclonales.
⬧ Cultivo microbiológico (de plantearse diagnósticos diferenciales)

El panel de inmunohistoquímica es necesario para seleccionar la quimioterapia.

ESTADIFICACIÓN
→ Clasificación de Ann Arbor
→ Índice internacional pronóstico (IPI):
⬧ Edad : <60 o >60
⬧ Estadio: I/II o III/V
⬧ N° áreas extragang: 0, 1 o >1
⬧ Estado general: 0, 1 o 2, 3, 4
⬧ LDH: normal o alta
RELACIÓN ECOG – KARNOSKY
La escala ECOG es una forma práctica de medir la calidad de vida del paciente oncológico. Valora la evolución de las
capacidades del paciente en su vida diaria manteniendo al máximo su autonomía. Este dato es muy importante cuando
se plantea un tratamiento, ya que de esta escala dependerá el protocolo terapéutico y el pronóstico de la enfermedad.
Por ejemplo, pacientes estadio 3-4 probablemente no están en condiciones de recibir una QT o RT, y si un tratamiento
paliativo.
 *RC: remisión completa.
*RP: remisión parcial.
*LDCG: linfoma difuso de células grandes.
CLASIFICACIÓN SEGÚN AGRESIVIDAD
⬧ Indolentes: crecimiento lento, poca progresión, no requiere tratamiento QT inmediato. Se pueden convertir en
agresivos, por eso es necesario establecer el pronóstico.
⬧ Agresivos : rápida progresión y rápida invasión de otros tejidos. Requiere tto QT inmediato.
⬧ Altamente agresivos

TRATAMIENTO
El tratamiento consiste en usar drogas Quimioterápicas solas o en asociación. (la radioterapia para casos especiales).
• Monoquimioterapia: Clorambucilo
• Poliquimioterapia: CVP – CHOP – Hiper CVAD etc.
• Análogos de Purinas: Fludarabina, Cladribine
• Ac Monoclonales: Rituximab (Anti CD 20), Alentuzumab (Anti CD 52).
• TAMO (Trasplante Autólogo de Medula Ósea)
• TALLO (Transp. Alogénico de Med. Ósea)
→ R-CHOP: Rituximab, Ciclofosfamida, Adriamicina, Vincristina, Prednisona