FARMACODINAMIA

Lo que le hace el fármaco al organismo.

Mecanismo de acción, receptores, efecto terapéutico.

- La farmacodinamia es el estudio de los efectos bioquímicos, celulares y fisiológicos

de los fármacos y sus mecanismos de acción.
- Los efectos de la mayoría de los fármacos son el resultado de su interacción con
componentes macromoleculares del organismo. El término receptor se refiere al
complejo macromolecular con el cual el fármaco interactúa para obtener una
respuesta celular o sistémica.
- Los receptores de fármacos a menudo se localizan en la superficie de las células,
pero también pueden ubicarse en compartimientos intracelulares específicos como
el núcleo, o en el compartimento extracelular como en el caso de los fármacos que
tienen como blanco a los factores de la coagulación y a los mediadores
inflamatorios.
- Los fármacos alteran la velocidad o magnitud de una función celular intrínseca o
fisiológica, pero no crean funciones nuevas.
- Un gran porcentaje de los nuevos medicamentos aprobados en los últimos años
(biológicos) introducen algunos cambios en esta perspectiva tradicional, por su
complejidad estructural.

ACCIÓN-EFECTO
- Acción farmacológica: Proceso que se desencadena cuando las moléculas del
fármaco interactúan con un sustrato biológico (receptor).
- Efecto farmacológico: Manifestación observable de la acción farmacológica. Es
producto de la modificación de una función o proceso existente (no se crean nuevas
funciones).

Ejs (1): salbutamol, amlodipina, enalapril, bisoprolol.

Ejs (2): AAS – diclofenac – misoprostol – montelukast (vía del AA).

RECEPTORES
- Componentes macromoleculares situados en los tejidos, células o moléculas, que
interactúan con los fármacos.
- La interacción fármaco-receptor (F-R o L-R) puede expresarse mediante la ecuación:

- La unión química del fármaco con el receptor es, por lo general, reversible (fuerzas
de van der Waals, puentes de H, hidrofilia/fobia), y a veces irreversible (enlaces
covalentes; ej. AAS, clopidogrel, omeprazol).
 - Para ese equilibrio puede definirse KD (constante de disociación) de la siguiente
manera:

- Los 2 requisitos básicos que caracterizan esa interacción F-R o L-R son:
- La afinidad: Fuerza de interacción (reversible) entre un fármaco y su
receptor (es la inversa de la constante de disociación: 1/KD). Ej: risperidona
vs. quetiapina (D2).
- La selectividad (o especificidad): Capacidad de distinguir específicamente
entre subtipos de receptores, aún cuando éstos sean parecidos. Ej:
𝛃-bloqueantes (generaciones), adrenalina (ag. NS 𝛂1 𝛂2 𝛃1 𝛃2) vs.
salbutamol (ag. 𝛃2) o dobutamina (ag. 𝛃1).

- Tanto la afinidad de un fármaco por su receptor como su actividad intrínseca están

determinadas por su estructura química. La estructura química de un fármaco
también contribuye a su especificidad.
- Un medicamento que interactúa con un solo tipo de receptor que se expresa en solo
un número limitado de células diferenciadas exhibirá alta especificidad. Por el
contrario, un fármaco que actúa sobre un receptor expresado en todo el cuerpo
exhibirá efectos generalizados.
- Muchos medicamentos clínicamente importantes exhiben una amplia (baja)
especificidad porque interactúan con múltiples receptores en diferentes tejidos. Tan
amplia especificidad podría no solo mejorar la utilidad clínica de un fármaco sino
también, contribuir a un espectro de efectos secundarios adversos debido a las
interacciones fuera del blanco.
- Los receptores son macromoléculas que se sintetizan y se destruyen, por lo que su
cantidad es variable. Cumplen un ciclo biológico (turn-over).

Mecanismos de regulación (en respuesta a la acción de un fármaco):

- Regulación al alza o up-regulation: ↑ Cantidad/densidad de receptores.
- Regulación a la baja o down-regulation: ↓ Cantidad/densidad receptores.
- Desensibilización: Disminución o pérdida de respuesta.
Cuando se desarrolla de manera rápida, se denomina también tolerancia aguda o
taquifilaxia, y si lo hace de forma lenta en el curso de días, tolerancia crónica.
Hipersensibilidad: Incremento de respuesta.

La administración crónica de un medicamento puede causar una regulación a la baja de los

receptores o la desensibilización de la respuesta que puede requerir ajustes de dosis para
mantener una terapia adecuada.

Alteración por patología: Ej. disminución de receptores 𝛃1 cardíacos en la insuficiencia

cardíaca por hiperestimulación simpática; pérdida de receptores de diversos
neurotransmisores cerebrales en enfermedades neurodegenerativas, etc.
AGONISTAS Y ANTAGONISTAS
La capacidad de un fármaco de desencadenar una acción farmacológica una vez unido a su
receptor se denomina: actividad intrínseca (𝛂).

Fármacos agonistas:
- Se unen a los receptores fisiológicos e imitan los efectos endógenos.
- Inician acciones farmacológicas. Producen efectos farmacológicos.
- Presentan afinidad y actividad intrínseca (0 < 𝛂 ≤ 1).
- Si el fármaco se une al mismo sitio de reconocimiento que el agonista endógeno, se
dice que el fármaco es un agonista primario.
- Los agonistas alostéricos (alotrópicos) se unen a una región diferente del receptor,
denominada sitio alostérico o alotrópico.
- Tipos:
- Completos o totales (𝛂 = 1): Provocan la misma respuesta (máx) a
cualquier ocupación de receptores (se asume que fármacos agonistas lo son,
a menos que se aclare lo contrario). Ej: mayoría de fármacos agonistas
(BZD: GABA, salmeterol: 𝛃2, etc.).
- Parciales (0 < 𝛂 ≤ 1): Producen una respuesta menor que los agonistas
totales, aún ocupando la totalidad de los receptores. Ej: labetalol (𝛃2),
aripiprazol (D2), buprenorfina (no disp. en Uy).
- Inversos (0 < 𝛂 ≤ 1): Estabilizan los receptores en una conformación
inactiva, produciendo un efecto inverso al del agonista. Ej: famotidina (H2
células parietales discutido).

Fármacos antagonistas:
- Se unen a los receptores fisiológicos y bloquean o reducen la acción de un agonista.
- No inician acciones farmacológicas, sino que impiden que se desarrollen las
acciones propias del agonista. Producen efectos farmacológicos.
- Presentan afinidad y carecen de actividad intrínseca (𝛂 = 0).
- El antagonismo generalmente resulta de la competencia con un agonista por el
mismo sitio o superposición en el receptor (una interacción sintópica), pero también
puede ocurrir al interactuar con otros sitios del receptor (antagonismo alostérico), al
combinarse con el agonista (antagonismo químico), o por el antagonismo funcional
al inhibir indirectamente los efectos celulares o fisiológicos del agonista.
- Tipos:
- Competitivos: Compiten con el agonista por el mismo sitio en el receptor
(reversible). Ej: mayoría de fármacos antagonistas (NA - terazosina (HPB),
AC - br. umeclidinio, etc.).
- No competitivos: No actúan en el mismo sitio en el receptor, sino en otros
sitios del receptor, disminuyendo la actividad intrínseca del agonista
(alostéricos). Mucho menor prevalencia que los competitivos. Ej: receptor
NMDA de Glu.

Existen también:
- Antagonistas químicos: Se combinan con el agonista. Ej: quelantes
(Pb-EDTA), adsorción carbón, neutralización ácido base (Al(OH)3).
- Antagonistas funcionales: Inhiben indirectamente los efectos
fisiológicos del agonista, pero por mecanismos diferentes. Ej:
histamina-salbutamol: broncoconstr. H1-broncodil. 𝛃2;
warfarina-vitamina K: inh. VKOR.
a. Si un fármaco L se une selectivamente a Ra, producirá una respuesta máxima.
b. Si el fármaco se une selectivamente a Ri, entonces la influencia neta y la cantidad
de Ra disminuirán. Si L puede unirse al receptor en una conformación activa Ra,
pero también se une al receptor inactivo Ri con menor afinidad, el fármaco producirá
una respuesta parcial; L será un agonista parcial.
c. Si existe suficiente Ra para producir una respuesta basal elevada en ausencia de
ligando y L se une a Ri, entonces esa actividad basal se inhibirá; L entonces será un
agonista inverso. Los agonistas inversos se unen de modo selectivo a la forma
inactiva del receptor y desplazan el equilibrio de conformación hacia el estado
inactivo.
MECANISMOS DE ACCIÓN
Un fármaco puede tener muchos mecanismos de acción, que dependen de: especificidad
del receptor, la expresión específica del tejido del receptor o los receptores, el acceso del
fármaco a los tejidos blancos, las diferentes concentraciones de los fármacos en diferentes
tejidos, la farmacogenética y las interacciones con otros fármacos.

Tipos de mecanismos de acción (en función de la presencia de receptor):

- Específicos: La acción farmacológica se produce mediante la interacción
fármaco-receptor con receptores fisiológicos.
- Inespecíficos: La acción farmacológica se produce por interacción química o
fisiológica, sin la ocupación de receptores fisiológicos.

Ejemplos:
- Antiácidos: Al(OH) 3 y Mg(OH)2 reducen el ácido gástrico químicamente, al
neutralizar los H+ con OH- y elevando el pH gástrico.
- Diurético: Manitol actúa osmóticamente para causar cambios en la
distribución del agua y así promover la diuresis.
- Antiinfecciosos: Receptores blanco o procesos celulares fundamentales para
el crecimiento o la supervivencia del agente infeccioso.

Tipos de mecanismos de acción (en función del tipo de proceso afectado):

- Receptores que afectan las concentraciones de ligandos endógenos:

- Fármacos que actúan alterando la síntesis, almacenamiento, liberación,
transporte o metabolismo de ligandos endógenos tales como
neurotransmisores, hormonas u otros mediadores intercelulares (receptores:
transportadores, enzimas, etc.).
- Ejs: alfametildopa (síntesis NA), levodopa (síntesis DA), ISRS (recaptación
5-HT), iMAO (degradación NA), estatinas (síntesis LDL-c), iECAs (producción
de AngII), etc.

- Receptores de fármacos asociados con procesos extracelulares:

- Fármacos cuyo blanco son enzimas o moléculas que controlan procesos
extracelulares tales como trombosis, inflamación o respuestas inmunes
(receptores: enzimas, factores de coagulación).
- Ejs: glucocorticoides (FLA2), antiagr. plaquet.: AAS, clopidogrel (COX-1,
ADP), AINE: ibuprofeno, diclofenac (COX-2), anticoag. orales directos:
dabigatrán, rivaroxabán (factor IIa, factor Xa), etc.
- Por ejemplo, el sistema de coagulación está altamente regulado y tiene un
número de blancos de fármacos que controlan la formación y la degradación
de los coágulos, e incluyen varios factores de coagulación (la trombina y el
factor Xa), la antitrombina y las glucoproteínas que localizadas en la
superficie de las plaquetas controlan la activación y la agregación
plaquetarias.

- Receptores que regulan el medio iónico:

 - Fármacos que actúan afectando el medio iónico de la sangre, orina o tracto
GI (receptores: bombas de iones y transportadores, muchos de los cuales se
expresan sólo en células especializadas, por ej. del riñón o tracto GI).
- Ejs: digoxina (Na+-K+ ATPasa), diuréticos (simportes-antiportes nefrona),
IBPs (H+/K+-ATPasa), etc.
- La mayoría de los diuréticos (p. ej., furosemida, clorotiazida, amilorida)
actúan afectando directamente a las bombas de iones y a los transportadores
de las células epiteliales de la nefrona lo que aumenta el movimiento de Na+
en la orina o altera la expresión de las bombas de iones en estas células (p.
ej., la aldosterona).
- Otro blanco terapéuticamente importante es la ATPasa-H+, K+ (bomba de
protones) de las células parietales gástricas. La inhibición irreversible de esta
bomba de protones por fármacos como el esomeprazol reduce la secreción
del ácido gástrico en un 80-95%

- Fármacos que actúan sobre receptores fisiológicos.

Tipos de receptores fisiológicos (más importantes):

1. Receptores acoplados a proteínas G (GCPR) (metabotrópicos).
2. Receptores asociados a canales iónicos (ionotrópicos):
- Canales activados por voltaje.
- Canales activados por ligando.

3. Receptores asociados a enzimas intracelulares:

- Receptor tirosin-quinasa.

4. Receptores citoplasmáticos con efectos nucleares.

5. Otros.

TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES
- Cualquier componente de los sistemas de transducción de señales fisiológicas
intracelulares puede ser blanco para la acción de los fármacos.
- Los receptores fisiológicos en la superficie de las células tienen 2 funciones
principales: la unión del ligando y la propagación del mensaje (es decir, la
señalización transmembrana e intracelular).
- El receptor del fármaco, su blanco celular, y cualquier molécula intermediaria se
conocen como sistema receptor-efector o una vía de transducción de señal.
- Estos sistemas de señalización son blancos excelentes para los fármacos.
TIPOS DE RECEPTORES FISIOLÓGICOS (más importantes)

1. Receptores acoplados a proteínas G (GCPR) (metabotrópicos):

Los GPCR comprenden una gran familia de receptores transmembrana que abarcan
la membrana plasmática.

Los GPCR son reguladores importantes de la actividad nerviosa en el SNC y son los
receptores de los neurotransmisores del SNA periférico. Debido a su número e
importancia fisiológica, los GPCR son el blanco de muchos medicamentos.

Proteína GPCR y G forma un complejo en la membrana con la subunidad G𝛂 unida

al GTP. Tras la unión del ligando, el receptor y la subunidad 𝛂 de la proteína G
experimentan un cambio conformacional que conduce a la liberación del GDP,
después la unión del GTP, y finalmente la disociación del complejo.

La subunidad G𝛂 unida a GTP activada y el dímero βγ liberado se unen y regulan a

los efectores. El sistema regresa al estado basal por la hidrólisis del GTP en la
subunidad 𝛂, esta reacción se potencia notablemente por las proteínas RGS.
En ausencia de ligando, la forma heterotrímero de proteína GPCR y G forma un complejo
en la membrana con la subunidad Gα unida al GTP. Tras la unión del ligando, el receptor y
la subunidad α de la proteína G experimentan un cambio conformacional que conduce a la
liberación del GDP, después la unión del GTP, y finalmente la disociación del complejo. La
subunidad Gα unida a GTP activada y el dímero βγ liberado se unen y regulan a los
efectores. El sistema regresa al estado basal por la hidrólisis del GTP en la subunidad α,
esta reacción se potencia notablemente por las proteínas RGS. La estimulación prolongada
del receptor puede conducir a la regulación a la baja del receptor.
2. Receptores asociados a canales iónicos (ionotrópicos):
 Los cambios en el flujo de iones a través de la membrana plasmática son críticos
eventos regulados en células excitables y no excitables.

- Canales activados por voltaje:

Un canal de Na+ activado por voltaje con el poro en los estados cerrado y abierto.

- Canales activados por ligando:

El receptor de ACh nicotínico dependiente de ligando expresado en la unión neuromuscular

del músculo esquelético. El poro está formado por cinco subunidades, cada una con un gran
dominio extracelular y 4 hélices transmembrana.

3. Receptores asociados a enzimas intracelulares:

- Receptor tirosin-quinasa:
 4. Receptores citoplasmáticos con efectos nucleares:

CURVAS Y PARÁMETROS FARMACODINÁMICOS

E(CP): Curva dosis-respuesta:

El efecto observado de un fármaco en función de su concentración en el compartimiento
receptor se representa en la curva que se denomina genéricamente Dosis-Respuesta [que
en realidad representa E vs. CP o E vs. log(CP)]:
La forma hiperbólica de la curva en el panel A se vuelve sigmoidea cuando se traza
semilogarítmicamente, como en el panel B.

La concentración de fármaco que produce 50% de la respuesta máxima cuantifica la

actividad del fármaco y se conoce como EC50 (concentración efectiva del agonista para una
respuesta del 50%).

INTERACCIÓN F-R: AFINIDAD (K D)

Aspectos cuantitativos de las interacciones F-R:

La formación reversible del complejo ligando-receptor se rige por la propiedad química de la

afinidad (en el equilibrio: KA = 1/KD).

¿Qué relación tiene KD con la afinidad?

- Un fármaco de alta afinidad tiene una KD baja (a mayor afinidad, menor KD). Un
fármaco con mayor afinidad se unirá a un mayor número de receptores a una baja
concentración que un fármaco de baja afinidad.

La fracción de receptores ocupados por el agonista L (fármaco) puede expresarse:

La fracción de receptores ocupados por el agonsita L (fármaco) puede graficarse:

Cuando [L] = KD el fármaco ocupará el 50% de los receptores.

Propiedades de la constante de disociación (KD o Kd):

- Tiene unidades de concentración (generalmente nanomolar, nM): Es la
concentración que da lugar a una ocupación del 50% de los receptores totales.
- Es inversamente proporcional a la afinidad (la afinidad es mayor cuanto menor es la
KD).
- Sirve para comparar las afinidades de distintos fármacos por un mismo receptor y la
afinidad de un fármaco por distintos receptores.
Otra propiedad es que se correlaciona con EC50 y por lo tanto con la potencia de los
fármacos.

De la ocupación de receptores al efecto:

¿Qué relación existe entre la ocupación de receptores y el efecto (farm. o adv.)?
Se considera que son directamente proporcionales.
E(CP): Emax y EC50

Emax: Efecto máximo.

EC50: Concentración que produce el 50% del Emax.
POTENCIA-EFICACIA

Potencia: Cuando 2 fármacos producen respuestas equivalentes, el fármaco cuya curva

dosis-respuesta se encuentra a la izquierda del otro (es decir, su concentración efectiva
media [EC50] es menor) se dice que es más potente.

Eficacia: Refleja la capacidad de un fármaco para activar un receptor y generar una

respuesta celular.

Por tanto, un fármaco con alta eficacia puede ser un agonista completo al propiciar, en
cierta concentración, una respuesta completa.

Un fármaco con una menor eficacia en el mismo receptor pudiera no provocar una
respuesta completa en cualquier dosis.

Un fármaco con una baja eficacia intrínseca será un agonista parcial. Un fármaco que se
une a un receptor y muestra una eficacia cero es un antagonista.

¿Cuál fármaco (E, F o G) es más potente y cuál es más eficaz para producir el efecto que
se muestra en las siguientes curvas?
EFECTO DE ANTAGONISTAS
¿Qué sucede con la curva E(CP) de un antagonista A en presencia de un antagonista
competitivo reversible B?
 a. El antagonismo competitivo se produce cuando el agonista A y el antagonista I
compiten por el mismo sitio de unión en el receptor. Las curvas de respuesta para el
agonista se desplazan hacia la derecha de un modo relacionado con la
concentración por el antagonista de manera que la EC50 para el agonista aumenta
con la concentración del antagonista.
b. Si el antagonista se une al mismo sitio que el agonista pero lo hace de manera
irreversible o pseudoirreversible (disociación lenta pero no enlace covalente), causa
un desplazamiento de la curva dosis-respuesta hacia la derecha, con una depresión
progresiva de la respuesta máxima a medida que [I] aumenta. Los efectos
alostéricos ocurren cuando un ligando alostérico I o P se une a un sitio diferente en
el receptor para inhibir la respuesta (I).

Antagonismo competitivo directo, por el cual un fármaco con afinidad por un receptor pero
que carece de eficacia intrínseca (es decir, un antagonista) compite con el agonista por el
sitio de unión primario en el receptor. El patrón característico de tal antagonismo es la
producción dependiente de la concentración de un desplazamiento paralelo hacia la
derecha de la curva dosis-respuesta del agonista sin cambio en la respuesta máxima.

La magnitud del desplazamiento hacia la derecha de la curva depende de la concentración

del antagonista y su afinidad por el receptor.
RANGO TERAPEUTICO
El rango terapéutico o ventana terapéutica es el rango de concentraciones de un fármaco
en estado estable que proporciona eficacia terapéutica con una toxicidad mínima.
El anticoagulante oral warfarina tiene un margen estrecho entre la inhibición terapéutica de
la formación de los coágulos y las complicaciones hemorrágicas.

Ventana terapéutica: Es el rango de concentraciones de un fármaco en estado estable que

proporciona eficacia terapéutica con una toxicidad mínima. Rango de concentraciones en el
cual la posibilidad de eficacia es alta y la probabilidad de efectos adversos es baja.

ÍNDICE TERAPÉUTICO (POBLACIONAL)

Indicación de que tan selectivo es un fármaco para producir sus efectos deseados en
relación con su toxicidad (se mide la frecuencia de la respuesta deseada y tóxica con
diferentes dosis del fármaco).

Es una medida poblacional de la seguridad del fármaco.

Un valor elevado indica que existe un amplio margen entre dosis efectivas y tóxicas. Un
valor bajo indica que la dosis tiene una importancia crítica.