720

El hombre que envejece

45 James F. Smith, MD, MS; Thomas J. Walsh, MD, MS

INTRODUCCIÓN en las concentraciones de testosterona, lleva al análisis de

las poblaciones de células de Leydig en testículos humanos. Las
La proporción de individuos mayores de 65 años se incremen- células de Leydig producen 95% de la testosterona del hombre
tará en los próximos 25 años. De acuerdo con los datos del adulto y se encuentran en el espacio intersticial entre túbulos
censo más reciente en Estados Unidos, se prevé un aumento en seminíferos. Kaler y Neaves (1978), en un estudio con testículos
el número de estadounidenses mayores de 65 años de casi 35 recuperados de autopsia después de muerte súbita entre hom-
millones hoy en día (12.4% de la población total de ese país) a bres de 18 a 87 años de edad, observaron que el volumen total
casi 55 millones en 2020 (16.3% del total) y casi 87 millones en de células de Leydig declinaba de manera significativa con la
2050 (20.7% del total). Como consecuencia, el sistema de salud edad, y que esa declinación era proporcional de manera directa
puede experimentar un aumento impactante en problemas a una disminución en la cantidad total de células de Leydig.
sanitarios relacionados con la edad, como cáncer, enfermedades A partir de esos estudios, se estima que un par de testículos jó-
cerebrovasculares e isquémicas cardiacas, además de deficiencia venes (20 años de edad) contienen 700 millones de células
de hormonas. Un corpus sustancial de literatura apoya la afir- de Leydig y experimentan una reducción de casi 80 millones de
mación de que los cambios hormonales en el hombre que enve- células por década de vida. En otros estudios se ha mostrado
jece pueden relacionarse con importantes problemas de salud. que las concentraciones séricas de lutropina (hormona luteini-
En este capítulo se revisa la epidemiología de la deficiencia de zante, lh) son mucho más elevadas en hombres de edad
testosterona en hombres de edad avanzada; las alteraciones en avanzada que en jóvenes, lo que proporciona una corrobora-
la biología de los testículos que se presentan con la edad, y los ción fisiológica de los estudios con las células de Leydig.
efectos que estos cambios pueden tener en la calidad del semen,
la fertilidad, los defectos de nacimiento en los descendientes y B. Testosterona
en la salud general de los varones de edad avanzada.
Aunque la declinación en las concentraciones de testosterona
EPIDEMIOLOGÍA en hombres de edad avanzada descrita por los términos
andropausia, climaterio masculino, menopausia masculina,
El hipogonadismo puede afectar hasta a cuatro millones de inicio tardío de hipogonadismo (loh) y deficiencia parcial
estadounidenses, y una minoría recibe tratamiento. Desde el de andrógenos en el hombre que envejece (padam), sólo loh
punto de vista de la población, el efecto del envejecimiento en y padam reflejan con exactitud estos cambios. Las concen-
las concentraciones circulantes de testosterona tiene una gran traciones séricas de testosterona en hombres desciende de
importancia. En el Baltimore Longitudinal Study of Aging manera progresiva a partir de la tercera década de vida, sobre
(blsa) se encontró que 12, 20, 30 y 50%, respectivamente, todo debido a la declinación en la masa testicular de células de
de hombres en su sexta, séptima, octava y novena décadas de Leydig. Esta declinación puede relacionarse con cambios en el
vida tenían hipogonadismo empleando un umbral de testoste- ritmo circadiano y el control homeostático hipotalámico–
rona en suero de 325 ng/dl. Se encontró que la edad era un hipofisario de la secreción de lutropina, que regula la produc-
factor de riesgo independiente para hipogonadismo, aun des- ción de testosterona. Por tanto, existen mecanismos a nivel
pués de ajustes para trastornos médicos crónicos, como obesi- testicular e hipotalámico-hipofisario que pueden llevar a una
dad, diabetes mellitus e hipertiroidismo. reducción de la testosterona con la edad.
La testosterona existe en diferentes formas en el plasma, y
CAMBIOS EN LA BIOLOGÍA cada una tiene diferente bioactividad (figura 45.1). La testoste-
DE LOS TESTÍCULOS CON LA EDAD rona libre o no fijada tiene biodisponibilidad completa, pero la
▶ El testículo endocrino testosterona fijada a proteína sólo está biodisponible en parte.
Entre las formas fijadas a proteínas, la testosterona fijada a albú-
A. Células de Leydig mina tiene mayor biodisponibilidad libre que la testosterona
El desafío de comprender el mecanismo que se encuentra detrás fijada a shbg (globulina fijada a hormonas sexuales), que se
de las observaciones epidemiológicas y clínicas de que los hom- considera una forma inactiva de testosterona (figura 45.2). Los
bres de edad avanzada experimentan una declinación gradual estudios en población abierta han mostrado que el envejeci-
 EL HOMBRE QUE ENVEJECE CAPÍTULO 45 721

Libre/no fijada Más joven Edad más avanzada

1 a 2%
T biodisponible
Fijada a albúmina T biodisponible
Fijada a SHBG
60%
40%

SHBG-T
SHBG-T

▲ Figura 45.3. Cambios en la globulina fijada a hormonas

▲ Figura 45.1. Cantidades relativas de varias formas de sexuales (SHBG) con la edad. Aunque las concentraciones tota-
testosterona en sangre. La testosterona fijada a albúmina se les de testosterona pueden ser similares en hombres jóvenes
considera “biodisponible” y tiene actividad fisiológica, pero la y de edad avanzada, hay menos testosterona “disponible”
testosterona fijada a SHBG no tiene disponibilidad química. debido a un aumento en SHBG con la edad. T, testosterona.
SHBG, globulina fijada a hormona sexual.

miento y varias comorbididades están relacionados con un joven es de casi 500 millones de células de Sertoli, en compara-
aumento en shbg. Este aumento lleva a mayor fijación a tes- ción con 300 millones en hombres de edad más avanzada (cua-
tosterona, e inactivación de ésta, lo que reduce las concentracio- dro 45.1). También se han observado declinaciones en la masa
nes de andrógenos biodisponibles (figura 45.3). Casi 50% de testicular y las cantidades de espermátides redondas.
los hombres mayores de 60 años de edad tienen concentracio-
nes debajo de lo normal de testosterona no fijada a shbg. El ESPERMATOGÉNESIS
inicio relacionado con la edad, la velocidad y el grado de cambio
en la producción de testosterona también son variables; sin
embargo, una regla general es que la concentración media de ▶ Producción
testosterona disminuye casi 1% al año después de los 50 años Los cambios que ocurren en los túbulos seminíferos con la
de edad. Por cierto, la concentración de testosterona biodisponible edad incluyen una reducción en el volumen total del testículo
en hombres se reduce hasta en 50% entre los 25 y 75 años. En ocupado por túbulos seminíferos y una reducción en la longi-
contraste, las concentraciones de dihidrotestosterona (dht) y tud real del túbulo. Cálculos homogeneizados de la produc-
estradiol (un metabolito primario de testosterona y un andró- ción de espermatozoides maduros en tejido testicular también
geno potente) muestra declinaciones mínimas y leves, respecti- sugieren que la producción diaria de espermatozoides se re-
vamente, a medida que el hombre envejece. duce de manera significativa con la edad (cuadro 45.2). La
reducción relacionada con la edad en la producción de esper-
▶ El testículo exocrino matozoides en testículos de hombres de edad más avanzada se
debe, al parecer, a una reducción en los espermatocitos pri-
A. Células de Sertoli marios o en la proliferación de espermatogonias, en lugar de
En estudios anatómicos se han observado declinaciones relacio- degeneración celular. De manera correspondiente, las concen-
nadas con la edad en células de Sertoli. En estos estudios se traciones de folitropina (hormona estimuladora del folículo,
revela que la población de células de Sertoli en el hombre adulto fsh) aumentan de manera significativa con la edad, con valores

SHBG-T
Cuadro 45.1. Comparación entre células de Sertoli y células
germinativas en hombres jóvenes y de edad avanzada.
Testosterona T libre
total Rango de edad
Testosterona
Parámetro de testículo 20 a 48 años 50 a 85 años
biodisponible
Albúmina-T Peso promedio del testículo 19 g 16 g
Número de células de 503 millones 312 millones
▲ Figura 45.2. En el diagrama se delimitan las diversas Sertoli por testículo
formas de testosterona en la sangre. La testosterona total Número de espermátides 55 millones/g de 41 millones/g
incluye todas las formas de la hormona, libre y fijada. La redondas testículo de testículo
afinidad de la globulina fijada a hormonas sexuales (SHBG) Número de espermátides/ 4.0 4.3
por la testosterona es mucho más elevada (flecha gruesa) célula de Sertoli
que la de la albúmina. Formas disponibles de testosterona que
Datos de Johnson L, et al.: Quantification of human Sertoli cell population:
ejercen actividad fisiológica son las fracciones libres y fijadas Its distribution, relation to germ cell numbers and age-related decline. Biol
a albumina. T, testosterona. Reprod, 1984;31:785.
 722 CAPÍTULO 45

20%
Cuadro 45.2. Cambios relacionados con la edad
en túbulos seminíferos y producción de espermatozoides.

% medio de anomalías
15% 13.6
Rango de edad
Parámetro de testículo 20 a 48 años 50 a 90 años
10%
Peso de testículo en par 41 g 31 g 7.7
Volumen de túbulo seminífero 24 ml/persona 18 ml/persona
Producción diaria de 250 millones 121 millones 5%
2.8 3.3
espermatozoides
Datos de Johnson L, et al.: Age-related variations in seminiferous tubules in 0
men. A stereologic evaluation. J Androl, 1986;7:316. 20–24 30–34 40–44 >44
Edad (años)

medios tres veces más elevados en hombres de edad avanzada ▲ Figura 45.4. Incidencia de anomalías estructurales
que en jóvenes. cromosómicas de los espermatozoides. (Datos de Martin RH,
Rademaker AW. The effect of age on the frequency of sperm
▶ Calidad del semen chromosomal abnormalities in normal men. Am J Hum Genet,
Aunque es de esperar una reducción relacionada con la edad 1987;41:484.)
en la calidad del semen, a partir de cambios calculados en la
biología testicular con la edad, su demostración clínica no ha
sido tan obvia. En estudios de corte transversal se han dencia general de 10% de anomalías cromosómicas de los
observado concentraciones menores y sin cambio en los esper- espermatozoides, pero no hay relación entre la edad paterna y
matozoides eyaculados en hombres de edad avanzada en com- la frecuencia de las anomalías numéricas (aneuploidia) en cro-
paración con más jóvenes. Sin embargo, en la mayor parte de mosomas espermáticos. En estudios recientes que emplearon
los estudios se muestra que la movilidad de los espermatozoi- tecnología más sensible de hibridación con fluorescencia in
des es inferior, de manera consistente, en hombres de mayor situ (fish) se han mostrado efectos más sutiles de la edad
edad, en comparación con más jóvenes, con una reducción de paterna sobre aneuploidia en espermatozoides. Lo interesante
casi 0.7% de motilidad por año después de la tercera década es que la edad paterna aumenta, al parecer, la fracción de esper-
de vida. Estas declinaciones pueden ser difíciles de atribuir a la matozoides con aneuploidias cromosómicas sexuales. Aún más
edad, dada la amplia variación en análisis de semen que se pronunciada es la relación lineal, positiva, muy significativa
encuentra en muestras repetidas del mismo individuo, y la falta mostrada entre la edad paterna y la frecuencia de anomalías
de estudios prospectivos, en población abierta, para confirmar estructurales en los espermatozoides (r = 0.63, figura 45.4).
los datos encontrados en análisis de corte transversal. Es posible que las divisiones celulares continuas que caracte-
rizan a la espermatogénesis colocan a las células germinativas
▶ Fertilidad en riesgo de lesión cromosómica, sobre todo dada la exposición
El efecto de la edad paterna es causa de controversia. Estudios extendida a clastógenos, como especies reactivas de oxígeno,
que atienden este tema tienen muchas variables extrañas, como que ocurren con la edad. Sin embargo, es importante darse
el envejecimiento de la pareja femenina y la disminución de la cuenta de que los estudios en neonatos vivos o en fetos con
frecuencia del coito que se presenta con la edad. A pesar de diagnóstico prenatal no apoyan la afirmación de que las anoma-
estas limitaciones, en varios estudios se han encontrado demo- lías cromosómicas estructurales de novo, con la excepción de
ras en el tiempo para alcanzar un embarazo en hombres mayo- translocaciones heredadas recíprocas, se encuentran con más
res de 35 años de edad en comparación con hombres menores frecuencia en descendientes de hombres de edad más avanzada.
de 30 años, aún después de controlar la edad materna. La edad
paterna avanzada también se ha considerado un factor de B. Mutaciones genéticas en espermatozoides
riesgo para anomalías de desarrollo y cromosómicas en su Defectos genéticos simples en espermatozoides pueden
descendencia. El mecanismo de estas declinaciones no queda deberse a errores en el proceso de replicación del dna. En
claro; sin embargo, investigadores han encontrado que niveles cuantiosos estudios se ha catalogado la relación entre edad
más elevados de especies reactivas de oxígeno se encuentran en paterna avanzada y nuevos casos de trastornos relacionados
el semen de hombres de edad más avanzada, además de niveles con eliminaciones en un solo gen (cuadro 45.3). Un meca-
más elevados de anomalías genéticas. nismo para el desarrollo de las nuevas mutaciones en un solo
gen con edad paterna avanzada indican el proceso caracterís-
▶ Genética tico y continuo de división celular de espermatogonias en la
A. Anomalías cromosómicas espermatogénesis. Antes de la pubertad, han ocurrido 30 divi-
de los espermatozoides siones celulares de espermatogonias, lo que produce una gran
En estudios citogénicos de espermatozoides tempranos de cantidad de células indiferenciadas. Después de la pubertad,
hombres fértiles, estratificados por edad, se mostró una inci- ocurren 23 divisiones al año; en un hombre de 35 años de
 EL HOMBRE QUE ENVEJECE CAPÍTULO 45 723

Cuadro 45.3. Trastornos genéticos seleccionados, Cuadro 45.4. Efectos de la testosterona en el hombre
relacionados con edad paterna avanzada. normal.
Acondroplasias Aniridia Órgano blanco Efectos
Síndrome de Apert Retinoblastoma bilateral Órganos sexuales Crecimiento, desarrollo, mantenimiento de
Síndrome de Crouzon Osificaciones de fibrodisplasia masculinos características sexuales secundarias, producción
de espermatozoides, erecciones y función
Hemofilia A Síndrome de Lesch-Nyhan prostática.
Síndrome de Marfan Neurofibromatosis Comportamiento Libido mejorada, estado de ánimo, memoria
Síndrome oculodentodigital Poliquistosis renal y energía.
Poliposis coli Progeria Hueso Crecimiento lineal, cierre de epífisis y densidad
mineral ósea aumentada.
Síndrome de Treacher-Collins Esclerosis tuberosa
Tejido graso Reducción de grasa corporal y visceral.
Síndrome de Waardenburg
Músculo Anabólico; aumenta la masa muscular y tal
vez la fuerza.
edad, estas células han realizado 540 divisiones. El simple Hígado Estimula la producción de proteínas séricas.
hecho de que los citoblastos de las espermatogonias de hom- Riñón Estimula la producción de eritropoyetina.
bres de edad más avanzada hayan emprendido cuantiosas Corazón Causa vasodilatación coronaria.
divisiones celulares puede hacerlas más propensas a errores en
la transcripción del dna, la fuente de defectos en un solo gen. Sangre Supresión de factores de coagulación (II, V, VII),
colesterol HDL bajo.
C. Edad paterna, defectos al nacer Médula ósea Estimula la producción de citoblastos.
y enfermedades en los descendientes Pelo Influye en el crecimiento de pelo corporal,
Hay poca duda acerca de la relación entre la edad paterna avan- sobre todo pelo facial.
zada y una mayor probabilidad de enfermedades autosómicas
dominantes en los descendientes (cuadro 45.3). Este riesgo de
mutaciones autosómicas debido a edad paterna avanzada lo rado en hombres de edad más avanzada bajo tratamiento de
han cuantificado investigadores que mostraron que, para hom- reemplazo de testosterona. Ésta estimula la producción de eri-
bres entre 40 y 44 años de edad, el riesgo de mutación en los tropoyetina y citoblastos en el riñón y la médula ósea, mientras
descendientes era de 4.5 por cada 1 000 nacimientos, en com- que, en el hueso, la testosterona causa crecimiento lineal acele-
paración con 0.22 por 1 000 nacimientos entre hombres meno- rado y cierre de epífisis en hombres prepúberes. La testosterona
res de 29. De manera análoga, las concepciones aneuploides es responsable de un aumento en la fuerza y el crecimiento
relacionadas con la edad femenina mostraron un patrón simi- muscular. Entre hombres jóvenes, la testosterona permite la
lar. Se ha sugerido que este mecanismo genético puede explicar maduración de órganos sexuales y el crecimiento peneano. En
la relación consistente entre edad paterna y esquizofrenia hombres pospúberes, la testosterona endógena mejora la esper-
encontrado entre descendientes de varios países. matogénesis y apoya el crecimiento y la función de la próstata.
La edad paterna ha sido la fuente de varios estudios de defec- El aspecto masculino externo se ve influido por la testosterona,
tos anatómicos de nacimiento. En uno se mostró que una edad porque induce los patrones de crecimiento de pelo corporal,
paterna mayor de 40 años estaba relacionada con aumento de calvicie temporal y otras características secundarias. En conse-
20% en la incidencia de descendientes con un defecto de naci- cuencia, el crecimiento masculino normal, la maduración y la
miento importante, como transposición de órganos, comunica- función reproductora y sexual tienen fuerte influencia de las
ción interauricular o interventricular. Debido a estas relaciones, concentraciones de testosterona (cuadro 45.4).
las guías para donadores de esperma recomiendan que los En 2002, el National Institute on Aging y el United States
donadores sean menores de 50 años de edad. National Cancer Institute encargaron al Institute of Medicine
(iom) la conducción de un análisis de los efectos del reem-
EL DIAGNÓSTICO DE DEFICIENCIA plazo de testosterona en hombres de edad avanzada. En este
DE ANDRÓGENOS reporte se resumen muchos de los efectos que tiene el trata-
miento con testosterona en un amplio rango de sistemas de
▶ Efectos de la testosterona órganos. Encontraron que declinaciones significativas en la
en el sistema de órganos testosterona (y el estradiol) están relacionadas con pérdida
La testosterona afecta a una cantidad impresionante de órganos ósea en hombres. A pesar de esto, el reporte del iom encontró
blanco distintos. En el encéfalo, puede modular o influir aspec- evidencia insuficiente para concluir que el riesgo de fractura
tos de cognición, estado de ánimo, interés sexual (libido) y era mayor entre hombres de edad avanzada con hipogona-
agresión masculina. En el aspecto cognitivo, la memoria verbal, dismo. Estudios consistentes han mostrado aumento en la
las habilidades espaciales visuales y la memoria se han mejo- masa muscular magra en hombres que reciben suplementa-
 724 CAPÍTULO 45

ción con testosterona; sin embargo, en estos estudios no Rubores y sudoraciones, incomodidad en mamas o gineco-
siempre se han encontrado posteriores mejorías en la fuerza mastia, e infertilidad también son síntomas específicos de
muscular. Aunque existe cierta evidencia que apoya un vínculo deficiencia de testosterona. Síntomas que son menos específi-
entre mejorías cognitivas después del reemplazo de testoste- cos de hipoandrogenismo son fatiga, depresión, pérdida de la
rona, en ensayos clínicos no se ha encontrado de manera memoria y otras funciones cognitivas, aumento de la grasa cor-
consistente algún beneficio. Este patrón también se vio para la poral, desempeño laboral deficiente y perturbaciones del sueño.
relación entre estado de ánimo, depresión y concentraciones
de testosterona. En algunos estudios se han encontrado bene- B. Signos
ficios, mientras que otros han sido equívocos. En algunos La exploración del hombre en quien se sospecha hipogona-
estudios se sugiere que hombres con depresión actual tenían dismo puede revelar dolor a la palpación en las mamas o gine-
más probabilidades de beneficiarse del reemplazo de testoste- comastia, disminución en la masa corporal magra con volumen
rona. Al estimular la producción de eritropoyetina, el reem- y fuerza muscular reducidos relacionados y aumentos de la
plazo de testosterona aumenta la producción de eritrocitos grasa visceral (cintura abdominal). También pueden notarse
(hematocrito) en hombres de edad avanzada. Las concentra- reducción o adelgazamiento del pelo facial y torácico y altera-
ciones bajas de testosterona se relacionan de manera significa- ciones de la piel, como aumento en las arrugas faciales y piel de
tiva con hipertensión, perfiles aterogénicos de lípidos, factores aspecto pálido, que sugieren anemia. La anemia tiende a ser leve
protrombóticos y diabetes tipo 2, que son, todos ellos, facto- y de tipo normocrómico, normocítico. Baja densidad mineral
res importantes de riesgo cardiovascular. A pesar de esta rela- ósea con osteopenia u osteoporosis también pueden relacio-
ción con los factores de riesgo cardiovascular, no hay estudios narse con concentraciones circulantes de testosterona. La explo-
que demuestren de manera concluyente que el reemplazo de ración de los órganos genitales puede revelar atrofia testicular
testosterona altere la morbididad o mortalidad cardiovascular. con volumen reducido de testículo o consistencia suave.
Aspectos específicos de la función sexual pueden mejorar El diagnóstico de padam no requiere que estén presentes
con el reemplazo de testosterona. La mayor parte de los estu- todos estos síntomas y signos. Sin embargo, en muchos hom-
dios apoyan la relación entre libido y concentraciones de tes- bres, el proceso natural de envejecimiento, depresión u otros
tosterona. El reemplazo de testosterona tiene efectos más trastornos del estado de ánimo o comorbilidades médicas
consistentes en la mejoría de la libido que en la función eréctil. puede relacionarse con muchas de estas características. Por
En hombres de edad avanzada, la disfunción eréctil puede ejemplo, en estudios se ha encontrado que la fragilidad que
producir disfunción endotelial, menor irrigación vascular acompaña al envejecimiento es un problema socioeconómico
peneana (como cambios ateroescleróticos en arterias penea- y de cuidado de la salud que puede reducir la vida indepen-
nas), anomalías neurológicas (diabetes, cirugía por cáncer diente. Síntomas típicos de la deficiencia de testosterona, como
pélvico), o dificultades psicológicas o de pareja. Aunque en estado de ánimo deprimido, alteraciones cognitivas, pérdida
ocasiones la testosterona puede ser un tratamiento efectivo de fuerza muscular y fracturas óseas pueden encontrarse en
para la disfunción eréctil en hombres con hipogonadismo, hombres de mayor edad, aunque tengan concentraciones nor-
existen tratamientos específicos para la disfunción eréctil. males de testosterona. A pesar de estas observaciones, la rela-
Datos más recientes sugieren que el tratamiento de reemplazo ción de estos síntomas con documentación de deficiencia de
de andrógenos y los inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 testosterona incluye padam como posible etiología.
(PDEI-5) pueden funcionar de manera sinérgica, o que puede
lograrse una concentración de testosterona en el umbral para ▶ Datos de laboratorio
que el PDEI-5 funcione de manera efectiva. Hay debate considerable sobre los análisis de laboratorio que
deben ordenarse para diagnosticar deficiencia de andrógeno
▶ Toma de antecedentes y exploración en hombres de edad avanzada. Para la mayoría de los hombres,
del paciente una testosterona total en suero obtenida entre las 7 y 11 de la
Dado el amplio rango de órganos afectados por las concen- mañana junto con una shbg en suero son los dos análisis ini-
traciones de testosterona, no resulta sorprendente que el ciales. Una declaración de consenso de publicación reciente
síndrome padam esté caracterizado por diversas alteraciones apoyó el diagnóstico de deficiencia de testosterona para valores
físicas o intelectuales no específicas. Debido a esta compleji- de testosterona en suero menores de 230 ng/dl (8 nmol/L). En
dad, la mayoría de los médicos están de acuerdo en que los el caso de concentraciones de testosterona en suero menores de
síntomas o los datos físicos deben acompañarse de la demos- 150 ng/dl (5.2 nmol/L), debe obtenerse la prolactina en suero
tración de laboratorio de testosterona baja para considerar para evaluar la posibilidad de un prolactinoma. Deben confir-
un tratamiento para padam. marse valores entre 230 y 350 ng/dl (8 a 12 nmol/L) mediante
pruebas adicionales, con testosterona total en suero repetida,
A. Síntomas testosterona biodisponible, testosterona libre o testosterona
El inicio adulto de hipogonadismo puede llevar a pérdida de la libre calculada (usando shbg, albúmina en suero y testoste-
libido, o a disminución de ésta, además de ausencia de erec- rona total; www.issam.ch/freetesto.htm). Estas pruebas confir-
ciones nocturnas, pérdida de vello corporal y menor fuerza matorias son importantes para cuantificar toda la testosterona
muscular. Una reducción en la frecuencia de las relaciones se- no fijada a shbg. Aunque se han publicado los rangos de
xuales puede a menudo acompañarse de menor deseo sexual. referencia para testosterona biodisponible y libre, no se les ha
 EL HOMBRE QUE ENVEJECE CAPÍTULO 45 725

Síntomas o riesgo de hipogonadismo

Testosterona en suero

Baja Normal

T repetida, T libre medida/T libre calculada Normal Buscar otras causas

Anormal

LH, FSH, altas a normales LH, FSH,

Prolactina normal altas a normales

DRE, PSA MRI/CT hipofisarias

Anormal Normal Referir a endocrinología

Referir a Iniciar T Rx Tratar enfermedad

TRUS Bx

▲ Figura 45.5. Algoritmo para el diagnóstico de laboratorio de deficiencia de andrógenos en el hombre. T, testosterona;
TRUS Bx, ecografía transrectal y biopsia de próstata; MRI, resonancia magnética nuclear; CT, tomografía computarizada.

validado de manera rigurosa. Los rangos de referencia no son metría radiológica de energía dual (dxa o dexa) que es un
dependientes de la edad, porque los efectos de la testosterona procedimiento rápido e inocuo para la medición de pérdida
en los órganos finales son los mismos, sin importar la edad de ósea. La máquina de dexa envía dosis bajas de rayos X con
un hombre. Las concentraciones de testosterona libre medida dos distintos picos de energía en todo el cuerpo. Un pico se
por diálisis en equilibrio suelen ser confiables pero están absorbe sobre todo en el tejido suave y el otro en el hueso.
menos disponibles que los ensayos de desplazamiento análogo. La absorción de tejido suave se resta de la absorción total, lo
Este ensayo, aunque está disponible de manera amplia, no es que produce niveles calculados de absorción de hueso que se
una medición confiable de la testosterona libre. Si las concen- convierten en equivalentes de la densidad ósea. La cantidad de
traciones de testosterona medidas, activas calculadas o biodis- radiación empleada es demasiado pequeña (menos de una
ponibles son normales en esta situación, entonces es improbable décima parte de la dosis de una radiográfica torácica estándar).
la deficiencia de andrógenos. Un algoritmo de tratamiento También están disponibles dispositivos portátiles que miden
funcional para el diagnóstico de laboratorio de deficiencia de muñeca, dedos o talones y en ocasiones se usan para detección.
andrógenos se delimita en la figura 45.5. En la actualidad, no La prueba se califica de dos maneras: 1) la calificación T es la
se recomienda la evaluación de concentraciones de metaboli- cantidad de hueso presente en comparación con un adulto
tos de testosterona (dht, estradiol y dihidroandrostendiona joven del mismo género con masa ósea normal. Una puntua-
[dhea]) ni es útil para el diagnóstico de deficiencia de andró- ción superior a −1 se considera normal. Una entre −1 y −2.5 es
genos. Una evaluación de la masa de eritrocitos con una de clasificada como osteopenia, la primera etapa de la pérdida
hemoglobina o hematocrito puede ser útil para confirmar ane- ósea. Una puntuación debajo de −2.5 está definida como osteo-
mia hipogonadal, y es importante para establecer un valor de porosis y puede usarse para estimar el riesgo de desarrollo de
referencia para el inicio del tratamiento. una fractura; 2) la puntuación Z refleja la cantidad de hueso
presente en comparación con otros de edad, tamaño y género
▶ Pruebas radiológicas similar. Sin importar el tratamiento elegido, las evaluaciones de
densidad ósea deben repetirse en 1 a 2 años para determinar si
Debido a que el hipogonadismo suele estar relacionado con se mantiene una masa ósea adecuada.
baja densidad mineral ósea y un mayor riesgo de fractura, debe
obtenerse una densitometría de referencia de cadera y columna TRATAMIENTO DE DEFICIENCIA DE ANDRÓGENOS
vertebral. Aunque las radiografías simples se han usado en el
pasado para evaluar la densidad mineral ósea, la dexa es en ▶ Formulaciones
la actualidad el método más exacto. Se trata de una forma Los objetivos primarios del tratamiento de reemplazo de testos-
mejorada de la tecnología radiográfica, denominada absorcio- terona para padam consisten en restaurar las concentraciones
 726 CAPÍTULO 45

Cuadro 45.5. Tipos de tratamiento de reemplazo de testosterona (disponibles en Estados Unidos).

Costo al menudeo
Preparación disponible Fórmula Dosis Riesgo específico (dólares)
Parenteral Cipionato de testosterona 100 a 400 mg IM, cada Inyección IM profunda. Cipionato:
Enantato de testosterona 2 a 3 semanas Proporciona máximos $112/10 cc (200 mg/cc)
suprafisiológicos y Enantato:
bajas concentraciones $100/5 cc (200 mg/cc)
totales de hormona:
fluctuaciones del estado
de ánimo.
Parche transdérmico Testoderm (escrotal) 4 a 6 mg/día Parche escrotal: requiere Androderm
Testoderm TTS 5 mg/día rasurado diario, absorción 2.5 g, 60 parches $320
Androderm variable. 5 g, 30 parches $340
Parche no escrotal: elevada
incidencia de erupciones
cutáneas en el sitio de
colocación.
Cápsula de testosterona Testopel (cápsulas inserta- (Disponible como Infecciones del sitio local, $60/cápsula
das subQ a través de una 75 mg/cápsula; la coloca- extravasación, cambios de
incisión de 5 mm en el ción inicial es de 8 a estado de ánimo, hemato-
abdomen con anestesia 10 cápsulas cada 3 a 4 crito elevado.
local). meses).
Gel transdérmico AndroGel, Testim (aplicado 2.5 a 5 mg/día Transferencia de hormonas Testim 1%, 30 tubos
a la piel limpia, seca del 5 mg/día a la pareja o los hijos. (5 g/tubo) $330.
brazo, la espalda, el muslo). Olor a almizcle (Testim). Androgel, 30 tubos
(5 g/tubo) $325.
Bomba de androgel, 120
bombas (1.25 g/bomba)
$325.
IM, intramuscular.

eugonadales de testosterona y aminorar los síntomas y signos de testosterona pueden reducir el riesgo de cad. Más aún,
de la testosterona baja, mientras se minimiza la posibilidad de estudios de reemplazo de testosterona para hombres con
efectos secundarios de estos tratamientos. Cuatro tipos princi- hipogonadismo no han revelado un mayor riesgo de cad.
pales de reemplazo de hormonas están disponibles en Estados A pesar de estos datos tranquilizadores, aún no se han determi-
Unidos: sistemas orales, inyectables, transdérmicos y de la nado los efectos a largo plazo del reemplazo de testosterona
mucosa oral (cuadro 45.5). Las formulaciones más populares sobre el funcionamiento cardiovascular.
son los geles transdérmicos, los inyectables y los parches Perfil de lípidos: aunque las dosis suprafisiológicas de tes-
transdérmicos, en ese orden. El reemplazo oral de la testoste- tosterona, sobre todo los esteroides androgénicos orales no
rona está relacionado con un índice inaceptable de toxicidad aromatizables, reducen, al parecer, las concentraciones de
hepática y ya no debe usarse. Más de 95% de la medicación de hdl, en cuantiosos estudios se ha encontrado que dosis fisio-
testosterona prescrita se administra por vía transdérmica o lógicas de testosterona no tienen un efecto significativo en
inyectable. Los riesgos de formulaciones específicas de testos- concentraciones de hdl, colesterol total y ldl. Al parecer, la
terona se resumen en el cuadro 45.5, mientras que los riesgos formulación de la testosterona no altera estas relaciones.
generales se presentan en la siguiente sección. Policitemia: la evidencia sugiere que las concentraciones
de testosterona están relacionadas con eritropoyesis. Los
niños púberes experimentan un aumento de 15 a 20% en las
▶ Riesgos concentraciones de hemoglobina, junto con concentraciones
Enfermedad cardiovascular: una relación entre enfermedad crecientes de testosterona. Los hombres con hipogonadismo
cardiovascular (cad) y concentraciones elevadas de testos- suelen tener anemia leve que mejora con el tratamiento de
terona se propuso como base de una incidencia más elevada testosterona, y el tratamiento de reemplazo de testosterona
de eventos cardiovasculares entre hombres, en comparación en hombres con concentraciones normales de hemoglobina
con mujeres; sin embargo, en varios estudios se ha mostrado lleva a concentraciones suprafisiológicas de hemoglobina. El
que esta relación no es causal. En realidad, a partir de varios uso de inyecciones de testosterona suele relacionarse más a
estudios se ha encontrado que concentraciones más elevadas menudo con este efecto secundario.
 EL HOMBRE QUE ENVEJECE CAPÍTULO 45 727

Espermatogénesis e infertilidad: la testosterona exógena de sidere el reemplazo de andrógenos. Este efecto secundario
cualquier tipo suele llevar a paro espermatogénico mediante está relacionado, al parecer, con la dosis. Se ha postulado un
inhibición de la retroalimentación negativa de la secreción mecanismo con mediación central, porque no se han obser-
hipofisaria de lutropina (lh) y folitropina (fsh). La azooes- vado cambios en las vías respiratorias superiores en hombres
permia ocurre en > 90% de los pacientes en las siguientes 10 que toman tratamiento con testosterona que experimentan
semanas. Con el cese, las concentraciones de espermatozoi- un empeoramiento de la apnea del sueño.
des suelen regresar en un periodo de 18 meses, pero algunos Desequilibrios hidroelectrolíticos: se sabe que con el trata-
pacientes pueden permanecer azooespérmicos. A los pacien- miento con andrógenos ocurre retención de líquidos. En hom-
tes que reciben tratamiento de reemplazo de hormonas se les bres de edad avanzada, puede llevar a hipertensión, edema
debe informar que la fertilidad se altera con el tratamiento. periférico o exacerbación de insuficiencia cardiaca congestiva.
Hepatotoxicidad: se ha reportado toxicidad hepática con Más aún, puede ocurrir la retención de sodio, cloro, potasio,
administración oral de metil testosterona y fluoximesterona; calcio y fosfatos inorgánicos. La vigilancia del peso y la presión
sin embargo, sólo se observa en contadas ocasiones con arterial son importantes para pacientes en riesgo.
formulaciones parenterales, transdérmicas y transorales. El Ginecomastia o dolor mamario a la palpación: con fre-
undecanoato de testosterona es una formulación oral de cuencia se desarrolla hipertrofia mamaria dolorosa debido a
testosterona que, al parecer, no aumenta la toxicidad hepá- concentraciones elevadas de estrógenos (un metabolito de la
tica, pero no está disponible en Estados Unidos. testosterona), y en ocasiones puede persistir en pacientes bajo
Cáncer de próstata: desde que Huggins describió por pri- tratamiento con testosterona. Los bloqueadores del receptor
mera vez la relación entre la supresión de concentraciones de del estrógeno pueden usarse para tratar este efecto secundario.
testosterona y la regresión de cánceres de próstata en la década Varios: suele reportarse irritación local de la piel con el uso
de 1940, el tratamiento diseñado para reducir las concentra- del parche de testosterona. Acné, cefaleas, fragilidad emocio-
ciones de testosterona se han usado para tratar cáncer de nal, insomnio y rubores se han reportado en tratamiento con
próstata avanzado. Por muchos años, la pregunta del creciente testosterona. La transferencia significativa de testosterona a
riesgo de cáncer de próstata con suplementación con testoste- otros después de la aplicación del gel se reduce mediante el
rona ha quedado sin respuesta. Reportes de casos iniciales lavado del sitio de la piel diez minutos después de la aplicación.
sugerían que el tratamiento con testosterona enmascaraba La pentadecalactona (un componente del gel Testim) tiene un
cánceres de próstata ocultos. Sin embargo, estudios prospecti- olor a almizcle que a algunos hombres les resulta desagradable.
vos más grandes han fallado en confirmar estas observaciones Las formulaciones transorales pueden causar gingivitis, esco-
anecdóticas. En realidad, la preponderancia de la evidencia zor en los labios, dolor dental, y tienen sabor amargo. A pesar
sugeriría que el tratamiento de reemplazo de la testosterona de sus efectos secundarios, 60% de los hombres prefieren
no está relacionado con aumento en el riesgo de cáncer de seguir con un método transoral, cuando se les da a elegir.
próstata. A pesar de que estos datos son tranquilizadores, la
vigilancia apropiada con exploraciones rectales digitales y ▶ Contraindicaciones y precauciones
concentraciones séricas de antígeno prostático específico
El tratamiento de reemplazo de testosterona no debe admi-
(psa) son importantes para diagnosticar cualquier cáncer de
nistrarse a hombres con cáncer de próstata, cáncer de mama,
próstata oculto que pudiera ocurrir después de iniciar el trata-
melanoma no tratado, o una combinación de ellos, porque
miento de reemplazo de testosterona.
puede aumentar el crecimiento de estos tumores. En el caso
Hiperplasia prostática benigna: se sabe que la hipertrofia
de hombres con obstrucción en la salida vesical relacionada
prostática es un proceso dependiente de andrógenos. La
con hipertrofia prostática benigna marcada y con fuerte
castración química o quirúrgica causa una clara reducción
apnea del sueño, el tratamiento de reemplazo de testosterona
del volumen del tejido prostático. El tratamiento de reem-
debe administrarse con precaución porque estos síntomas se
plazo de testosterona se ha relacionado con aumento en el
pueden exacerbar con este tratamiento.
volumen de la próstata a un nivel similar al de hombres
En el presente, hay evidencia insuficiente para justificar el
eugonadales. A pesar de estos datos, no se han notado cam-
uso de suplementación con testosterona (no el reemplazo)
bios en la velocidad del chorro urinario, síntomas de vías
en hombres de cualquier edad con concentraciones de tes-
urinarias inferiores o residuos posmiccionales con el trata-
tosterona baja a normal, pero que no es en verdad “deficien-
miento con testosterona. Más aún, con el tratamiento se ha
cia de andrógenos”. La declaración de consenso del iom a
observado un índice más elevado de retención urinaria. Sin
partir de 2003 concluyó que había evidencia insuficiente
embargo, resulta prudente monitorear los síntomas de mic-
para justificar el uso extendido, generalizado del tratamiento
ción como una parte estándar de la vigilancia de rutina.
con testosterona para prevenir enfermedad relacionada con
Exacerbación de la apnea del sueño: el tratamiento con
la edad o estado de ánimo en hombres de edad avanzada que
testosterona puede empeorar la apnea del sueño preexistente.
están sanos en los demás aspectos.
Aunque no es una causa de apnea del sueño, la testosterona
puede exacerbar el problema en pacientes predispuestos al
trastorno (como ancianos, hombres obesos y pacientes con ▶ Tratamiento de vigilancia
enfermedad pulmonar obstructiva crónica). A todos los El reemplazo de testosterona para padam suele ser un trata-
posibles pacientes se les debe preguntar sobre trastornos de miento de por vida. La vigilancia del paciente con padam
la respiración relacionados con el sueño antes de que se con- debe realizarse en el momento de la primera revisión, 1 a 2
 728 CAPÍTULO 45

Cuadro 45.6. Vigilancia del paciente antes y durante el tratamiento con testosterona.
Periodo Evaluación indicada
Medida de referencia (pretratamiento) Hgb, HCT y concentración de PSA.
Exploración digital rectal.
Evaluación de síntomas de disfunción de micción y apnea del sueño.
Considérese DEXA para densidad mineral ósea.
1 a 2 meses de tratamiento Evaluación de la eficacia del tratamiento: concentración de testosterona y alivio de síntomas. Considérese
el ajuste de la dosis para cualquier variable.
Intervalos de 3 a 6 meses durante Evaluación de la respuesta sintomática a tratamiento, síntomas de micción y apnea del sueño.
el primer año Realizar la exploración física con DRE y obtener concentraciones de testosterona, LFT, perfil de lípidos,
PSA y Hgb.
Cada año después del primer año Evaluación de la respuesta sintomática al tratamiento, síntomas de micción y apnea del sueño.
Realizar exploración física con DRE y obtener concentraciones de testosterona, LFT, perfil de lípidos,
PSA y Hgb.
DEXA, absorciometría radiográfica de energía dual. DRE, exploración digital rectal; Hgb, hemoglobina; HCT, hematocrito; LFT, prueba de la función hepática;
PSA, antígeno específico de la próstata.

meses después de iniciado el tratamiento, a intervalos de 3 a 6 gel y crea un estado estable dos o tres días después de su aplica-
meses durante el primer año, y después cada año. Tacto rectal, ción. En ensayos, se ha mostrado mejoría en la función sexual y
PSA sérica y determinación de hematocrito/hemoglobina, en la masa de músculo magro con su uso. Lo paradójico es que
evaluación de la función de micción y de la apnea del sueño se ha observado una disminución en el volumen de la próstata
son obligatorios en la evaluación de la medida de referencia después de este tratamiento. Esto puede deberse al hecho de que
(cuadro 45.6). Uno o dos meses después de iniciado el trata- los estrógenos pueden funcionar de manera sinérgica con los
miento deben evaluarse la eficacia de éste y las concentraciones andrógenos para causar crecimiento prostático con la edad y
séricas de testosterona. Como estas concentraciones pueden que dht, como andrógeno selectivo, puede reducir las concen-
fluctuar, sobre todo después de la administración intramuscu- traciones de estrógeno durante el tratamiento.
lar (im), los indicadores clínicos pueden ser una mejor guía
para ajustar la dosis de testosterona. Durante el primer año de ▶ Moduladores selectivos del receptor
tratamiento, debe darse seguimiento a los pacientes cada 3 a 6 de andrógeno
meses para evaluar la respuesta clínica y bioquímica, con tactos
rectales en serie y concentraciones de psa, si tienen más de 40 Los moduladores selectivos de receptores de andrógenos
años de edad. La toma de antecedentes y la exploración física (sarm) ofrecen una ventaja teórica de especificidad de
en estos momentos debe evaluar la presencia de ginecomastia, tejido. En modelos animales se han obtenido resultados pro-
efectos urinarios secundarios, y cambios en el grado de apnea misorios y se están realizando ensayos clínicos tempranos en
del sueño. Después del primer año, a los pacientes que perma- seres humanos.
necen estables se les puede dar seguimiento anual posterior.
Las evaluaciones anuales deben incluir mediciones de testoste- ▶ Moduladores selectivos del receptor
rona, hemoglobina, pruebas de la función hepática, perfil de de estrógeno
lípidos y psa. La densidad ósea y las evaluaciones psicológicas
deben realizarse dependiendo de las indicaciones iniciales para El tratamiento con moduladores selectivos del receptor de
la suplementación con andrógenos. estrógeno (serm), como el citrato de clomifeno, han mos-
trado mejorías significativas en los síntomas relacionados
TRATAMIENTOS FUTUROS PARA con hipogonadismo secundario. En un ensayo aleatorizado
LA DEFICIENCIA DE ANDRÓGENOS reciente, la mayoría de los hombres tratados con clomifeno
reportaron mejoría en la función sexual y en la concentra-
ción de gonadotropina. En un segundo estudio se encon-
▶ 5α-dihidrotestosterona traron mejorías en las concentraciones séricas de testosterona.
El andrógeno natural 5α-DHT es un metabolito de la testoste- Este tratamiento puede ser efectivo para hipogonadismo en
rona, que proviene de la conversión de testosterona en 5α-DHT hombres que desean preservar la fertilidad. Lo que es impor-
mediante la 5-alfa reductasa en el escroto y la piel. Uno de los tante es que como los serm actúan mediante la estimulación
beneficios primarios es que se trata de un andrógeno muy del eje hipotálamo-hipófisis-gónada, esta forma de tratamiento
potente, que se fija a receptores de andrógeno con más fuerza sólo es efectiva entre hombres con suficiente masa de células
que la testosterona, pero no se convierte en estrógeno. En la de Leydig como para responder a secreción aumentada de
actualidad está disponible en Europa como una aplicación de gonadotropinas.
 EL HOMBRE QUE ENVEJECE CAPÍTULO 45 729

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Para algunos hombres, este tratamiento también puede me-
jorar la espermatogénesis y, como se indicó para el citrato de
clomifeno, es una buena elección para hombres con hipogo- El diagnóstico de la deficiencia de andrógeno
nadismo que desean preservar la fertilidad. AACE Hypogondadism Task Force. American Association of Clini-
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