Síndromes clínicos

principales
A Fiebre
Regulación de la temperatura
55 y patogenia de la fiebre
Mohammad M. Sajadi y Philip A. Mackowiak

Las referencias escritas más antiguas que se conocen sobre la fiebre se trabajo Wunderlich concedió una importancia especial al valor 37 °C y lo
remontan a las inscripciones cuneiformes acadianas del siglo vi a. C., la relacionó con la temperatura normal del cuerpo8. Describió la variación
mayoría derivadas, probablemente, de un antiguo pictograma sumerio diurna de la temperatura corporal y, en el proceso, alertó a los médicos
de un brasero encendido utilizado para simbolizar tanto la fiebre como del hecho de que «la temperatura norm al del cuerpo» constituye en
el calor local de una inflamación1. Las teorías sobre la patogenia de la realidad un rango de temperaturas más que una temperatura específica.
fiebre no aparecieron hasta varios siglos después, cuando los médicos
hipocráticos propusieron que la temperatura corporal, y la armonía T E R M IN O L O G ÍA ______________________________________
fisiológica en general, dependían de un delicado equilibrio entre los Según la International Union o f Physiological Sciences Commission for
cuatro humores corporales: la sangre, la flema, la bilis negra y la bilis Thermal Physiology, la fiebre es «mi estado de temperatura central elevada
amarilla2. Entonces se creía que la fiebre era el resultado de un exceso que suele ser, aunque no necesariamente, parte de las respuestas defensi­
de bilis amarilla, un concepto que se correspondía con el hecho de que vas de los organismos multicelulares (huésped) a la invasión de materia
muchas infecciones producían fiebre e ictericia. Más tarde, Galeno viva (microorganismos) o inanimada reconocida por el huésped como
amplió la clasificación de las fiebres y propuso la idea de que muchos patogénica o externa»8. La respuesta febril, de la que la subida de la tem­
tipos de fiebre aparecían por putrefacción de los humores3. Durante la peratura es mi componente, constituye mía reacción fisiológica compleja
Edad Media, la posesión demoníaca se añadió a la lista de los mecanis­ de la enfermedad, que no sólo produce un aumento de la temperatura
mos que se creían responsables de producir fiebre. En el siglo xv m , el central, sino que también genera reactantes de fase aguda y la activación
descubrimiento de Harvey de la circulación de la sangre y el nacimiento de numerosos sistemas fisiológicos, endocrinos e inmunológicos. La
de la química clínica condujeron a los iatrofísicos y a los iatroquímicos elevación regulada de la temperatura durante la fiebre debe diferenciarse
a crear las hipótesis alternativas de que el calor corporal y la fiebre se de la que se produce durante los episodios de golpe de calor y otras formas
debían a la fricción asociada al flujo sanguíneo a través del sistema vas­ de hipertermia. Éstos representan mía alteración de la termorregulación.
cular, y que eran el resultado de la fermentación y la putrefacción que Así, los termofisiólogos definen el término hipertermia como la situación
se producen en la sangre y los intestinos4. Finalmente, como resultado de un regulador de la temperatura cuando la temperatura central es
del trabajo de Claude Bernard en el siglo x ix , se empezaron a conocer mayor que el intervalo especificado para el estado activo normal de la
los procesos metabólicos que se producen dentro del organismo como especie9, como en el golpe de calor, cuando el aumento del calor es mayor
la verdadera fuente de calor corporal. Los trabajos que se realizaron que la capacidad de lograr la pérdida de calor. El golpe de calor y otras
con posterioridad establecieron que existen mecanismos que controlan formas de aumento pasivo del calor (p. ej., por exposición ambiental) se
de manera estrecha la temperatura corporal dentro de un rango y que caracterizan por la elevación mantenida de la temperatura central, carente
regulan la cantidad de calor que puede disiparse desde el organismo. de la fluctuación diurna típica de la fiebre y de la temperatura corporal
El origen de la práctica de vigilar la temperatura corporal como normal, y que no responde al tratamiento antipirético10.
ayuda para el diagnóstico se desconoce. Las referencias más antiguas Por lo general, en la práctica clínica se define la fiebre com o un
sobre dispositivos utilizados para medir la temperatura datan del siglo i aumento de la temperatura corporal por encim a del rango norm al
o i i a. C., cuando se cree que Filo de Bizancio y Hero de Alejandría mediado por pirógenos. Aunque la definición está en consonancia con
inventaron algunos de estos dispositivos5. El médico persa Akhawaynl la percepción popular de la fiebre, ignora el hecho de que un incremento
del siglo x d. C. fue el primero que propuso y que usó una curva de de la temperatura corporal es sólo un com ponente de una respuesta
fiebre3. Parece ser que Galileo fabricó un termómetro primitivo (de aire) multifacética. Esta definición clínica estándar tiene más errores, porque
aproximadamente cuando asumió la cátedra de Matemáticas en Padua implica que la «temperatura corporal» es una entidad única, cuando,
en 15926. Sin embargo, el termómetro no se incorporó por completo a la de hecho, es una mezcla de muchas temperaturas diferentes, cada una
práctica médica hasta 1868, cuando Cari Reinhold August Wunderlich representativa de una parte del cuerpo en particular, y que puede variar
publicó un opus magnum titulado Das Verhalten der Eigenwiirme in a lo largo del día en respuesta a las actividades diarias y a la influencia
Krankenheiten (El curso de la temperatura en las enfermedades)7. En este de los ritmos diurnos endógenos.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 734.e1
P A L A B R A S C L A V E __________________________________
antipiresis; citocina; fiebre; hiperterm ia; hipotermia; patogenia; piró­
geno; respuesta de fase aguda; tem peratura; tem peratura corporal;

C apítulo 55 Regulación de la temperatura y patogenia de la fiebre

termometría; termómetro; termorregulación
 735
T E R M O M E T R IA C L IN IC A __________________________ ca utilizando los modernos termómetros de infrarrojos ha hecho que estos
Durante más de un siglo, el termòmetro ha sido uno de los instrumentos termómetros sean los elegidos en muchas clínicas y en las unidades de
clínicos más importantes para diferenciar la salud de la enfermedad y cuidados intensivos. Hay dos tipos básicos de termómetros de infrarrojos

C apítulo 55 Regulación de la temperatura y patogenia de la fiebre

vigilar el curso de esta ultima. Por desgracia, las medidas termométricas de la membrana timpánica. Un tipo detecta la energía radiante emitida
están influidas por un sinfín de variables, que se ignoran con demasiada desde la membrana timpánica y partes del conducto auditivo, procesa
frecuencia cuando se interpreta la importancia de las lecturas clínicas la información y muestra luego un valor que representa la temperatura
de la temperatura. tisular en el conducto auditivo (modo no ajustado)20. El otro ofrece mía
estimación (ajustada) de la temperatura central (p. ej., temperatura de la
Variabilidad anatóm ica sangre arterial pulmonar) basada en la comparación de los datos obtenidos
Aunque los médicos suelen considerar las lecturas de la temperatura de muestras de estudio seleccionadas. Las lecturas obtenidas mediante el
de varios sitios anatóm icos como aproximaciones equivalentes de la tipo anterior de termómetro de la membrana timpánica tienden a ser más
«temperatura corporal»1, ninguna temperatura es patognomónica del bajas que las lecturas orales obtenidas simultáneamente, mientras que las
estado térmico del cuerpo humano. Esto se debe a que el cuerpo tiene obtenidas con el último tipo suelen ser más altas19. Por desgracia, muchos
múltiples temperaturas diferentes, cada una de las cuales representa mía estudios de muchos tipos diferentes de termómetros de la membrana
parte del cuerpo en particular. No obstante, dentro del cuerpo hay dos timpánica han demostrado que, aunque los instrumentos sean adecuados,
compartimentos térmicos básicos, dignos de especial consideración: el tienden a dar lecturas muy inconstantes que se relacionan poco con las
interior y la superficie11. lecturas orales o rectales obtenidas simultáneamente20,21,22'25. Además,
La superficie consta de la piel y la grasa subcutánea, y aísla el interior dos estudios han demostrado la falta de precisión de las mediciones de la
del exterior. El interior, cuyos componentes principales son las visceras membrana timpánica en los pacientes con hipotermia e hipertermia26,27.
y los músculos, aunque aislado por la superficie, tiene gradientes de La termometría de la arteria temporal (usando una tecnología infrarroja
temperatura propios, resultado de las diferencias de las tasas metabólicas similar a las mediciones de la membrana timpánica) se ha popularizado
y los patrones del flujo sanguíneo de los distintos órganos que contie­ en los últimos años. Sin embargo, hay pocos estudios sobre la precisión
ne. Incluso en condiciones básales, los órganos con tasas metabólicas de estos nuevos aparatos de termometría28 34
superiores tienen una temperatura ligeramente superior que los que Varios estudios han demostrado que la técnica del control de la
poseen tasas metabólicas bajas; en general, los tejidos que están cerca temperatura cutánea mediante cristales sensibles a la temperatura incor­
de la piel presentan temperaturas más bajas que los que se localizan más porados en tiras plásticas colocadas en la frente no tiene sensibilidad
profundos11. Aunque estas diferencias suelen ser pequeñas, durante el para detectar la elevación de la temperatura interna35,36. Los estudios han
ejercicio intenso la temperatura de los músculos aumenta mucho en demostrado de manera uniforme que las mediciones de la temperatura
comparación con la de los órganos que tienen un metabolismo menos axilar no reflejan la temperatura interna y difieren bastante de las tem ­
activo. Durante el shock y en condiciones medioambientales extremas, peraturas rectales37'39. La detección de la fiebre y de la hipotermia por
las variaciones anatómicas regionales de la temperatura pueden ser palpación es igual de insensible40 43. Bergeson y Stienfeld observaron
exageradas. Antiguam ente, las medidas rectales se consideraban la que las enfermeras que utilizaron la palpación para detectar la fiebre
manera más práctica y segura de obtener estimaciones de rutina de la juzgaron que el 42% de 138 niños febriles (definida por una temperatura
temperatura interna. Benzinger y Benzinger, sin embargo, han señalado corporal > 3 8 °C) no tenían fiebre40. Mediante esta misma técnica, se
que no existe ningún sistema termorregulador conocido en esta zona juzgó que sólo el 1,8% de más de 1.000 niños afebriles tenían fiebre. En
anatómica particular11. Las lecturas de la temperatura rectal son muy una evaluación de la capacidad de las madres para valorar la temperatura
superiores a las obtenidas en otras zonas (incluso la sangre de la arteria de sus hijos por palpación, Banco y Veltri encontraron madres que tenían
pulmonar), y algunos expertos han sugerido que podría ser consecuencia una sensibilidad del 73,9% y una especificidad del 85,6% para detectar
del calor generado com o resultado de la actividad metabòlica de las fiebre de más de 38 °C41. Así, la palpación por las madres resultaba más
bacterias fecales11. Sin embargo, en un estudio anterior no se observó sensible que la de las enfermeras, pero era menos específica para detectar
mía disminución significativa de la temperatura rectal después de reducir el estado febril. Por último, en un estudio en niños menores de 2 meses
el contenido bacteriano del co lo n 12. También puede tener interés el que se llevan a urgencias con una historia de fiebre, Bonadio y cois,
hecho de que las heces del recto actúan com o un disipador de calor observaron que aquéllos a los que se ha tomado la temperatura en casa
para retrasar o mitigar los cambios de la temperatura rectal, sobre todo con un termómetro rectal tienen dos veces más probabilidad de estar
si el termómetro se inserta directamente en las heces13. Sin embargo, febriles durante el ingreso o la hospitalización que aquéllos cuya fiebre
también tiene un efecto considerable en la temperatura rectal el retorno sólo se documenta mediante palpación (92% frente a 46%; P < 0 ,0 0 1)44.
de sangre al tronco desde las extremidades inferiores, porque la vena Puesto que las temperaturas del recto, la boca y la membrana tim ­
ilíaca interna pasa cerca del canal anorrectal. Por tanto, durante el shock, pánica están relacionadas pero no son idénticas, sería útil contar con
la perfusión del recto puede alterarse mucho: la temperatura rectal dis­ una fórmula eficaz que permitiera convertir los datos de uno de estos
minuye significativamente antes de aumentar con rapidez o disminuir sitios a otro. En un estudio con adultos jóvenes sanos, Rabinowitz y cois,
la temperatura interna14. Por este motivo, Houdas y Ring han concluido determinaron que, por término medio, las lecturas rectales superaban a
que la temperatura rectal proporciona una aproximación fiable de la las lecturas orales concurrentes en 0,4 °C y a las lecturas de la membrana
temperatura interna sólo si el paciente se encuentra en equilibrio térm i­ timpánica (obtenidas con mi IVAC Core) en 0,8 °C21. Sin embargo, estas re­
co15. En los neonatos, incluso en ausencia de shock, la temperatura rectal laciones fueron extremadamente variables. Sus resultados acerca de la
(medida con técnicas estándar) se relaciona poco con la temperatura relación entre las lecturas rectales y orales coincidían con los de otros
interna medida con una sonda rectal profunda16. investigadores anteriores45 48. En cuanto a la relación entre las lecturas
La aurícula derecha es el sitio ideal para medir la temperatura cen­ orales y de la membrana timpánica, los resultados eran, sin embargo,
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

tral, puesto que representa el nexo en el que se junta la sangre venosa diferentes de los de informes anteriores13, que solían mostrar lecturas
procedente de todas las regiones anatómicas. Sin embargo, puesto que de la membrana timpánica más altas que las medidas orales obtenidas de
es relativamente inaccesible, suelen emplearse las temperaturas de otras manera simultánea. Esta diferencia reflejó que los termóm etros de la
zonas como aproximaciones déla temperatura interna. Además del recto y membrana timpánica en modo sin ajustar (p. ej., el IVAC Core) ofrecían
de la aurícula derecha, la temperatura esofágica yla vesical pueden usarse por lo general lecturas más bajas que los termómetros de la membrana
para medirla temperatura central17,18. Debido a su proximidad, la tempe­ timpánica en modo ajustado, como los que se usaron en estudios anterio­
ratura esofágica es más parecida a la temperatura en la aurícula derecha. res20. En la actualidad, las mediciones orales y en la membrana timpánica
Algunos autores creen que la temperatura de la membrana timpánica son las más utilizadas. Aunque difieren de la temperatura central medida
resulta particularmente útil para esto, puesto que esta membrana es per- por vía rectal21, son adecuadas para la mayor parte délos usos. Nosotros
fundida por mia rama tributaria de la arteria que irriga el centro termo­ recomendamos uniformidad en el uso de los aparatos, sea cual sea la
rregulador del cuerpo19. Aunque no existen pruebas concluyentes de que localización elegida. Además, los médicos deben conocer las limitaciones
la temperatura de este centro sea la responsable principal para determinar de cada modalidad (hipotermia e hiperterm ia para las lecturas en la
las respuestas del organismo a los cambios de la temperatura ambiental, la membrana timpánica, mucositis para las lecturas orales) y deben medir
facilidad con que pueden obtenerse las medidas de la membrana timpáni­ la temperatura central por otros medios cuando sea necesario.
 736
V ariables fisio ló g icas Además de estas variables fisiológicas, el ejercicio, los medicamentos
Wunderlich y Seguin consideraban que las personas «ancianas» tenían (p. ej., corticoides), la digestión y las alteraciones subyacentes, como la
temperaturas corporales más bajas que los jóvenes49, y sus ideas al res­ insuficiencia renal crónica, el shock y la inflamación local en el lugar
Parte II Síndromes clínicos principales

pecto fueron corroboradas por Howell en un inform e publicado en donde se toma la temperatura (p. ej., proctitis, otitis externa o estomati­
L án cete n 194850. Hay gran cantidad de datos que sugieren, asimismo, tis), pueden alterarlas respuestas termorreguladorasy/o la temperatura
que la termorregulación falla en las personas mayores debido a diversos local. Por ejemplo, se ha demostrado que la temperatura central varía
efectos de la edad sobre el sistema nervioso autónomo51,52. Varios estu­ hasta 3 °C (de 36 °C a 39 °C) en estados que van desde el sueño hasta
dios han demostrado mías temperaturas orales medias inferiores en la niveles moderadamente altos de ejercicio continuo, y el mantenimiento
ancianidad55,54; sin embargo, las temperaturas centrales no cambiaron de la temperatura corporal se relaciona con el m antenim iento de la
al comparar personas sanas de edad avanzada (edad media, 80,3 años; actividad67. Un estudio ha mostrado que la mucositis en los pacientes
rango, 62-99 años) con personas sanas más jóvenes55. Las comparaciones con cáncer aumenta 0,89 °C la temperatura oral en comparación con
de las lecturas simultáneas de la temperatura oral, axilar y rectal pro­ la temperatura en la membrana timpánica68. Se ha comprobado experi­
cedentes de estas personas han demostrado una media inferior en las mentalmente que la humedad y la temperatura ambiente afectan tanto a
lecturas oral y axilar en los ancianos, pero temperaturas rectales medias los estados de sueño como a la temperatura corporal de las personas69, lo
similares en las personas mayores y más jóvenes. que sugiere que la temperatura del cuerpo también podría variar según
Desde hace mucho tiempo se sabe que la temperatura corporal de la estación del año y el clima local. Cheng y Partridge demostraron que
las mujeres aumenta en cerca de 0,5 °C en el momento de la ovulación15. los ambientes cerrados y calurosos pueden elevar la temperatura rectal
Wunderlich y Seguin también observaron que las mujeres, en conjunto, de los recién nacidos hasta un rango febril70.
tienen la temperatura normal ligeramente más alta que los varones y
suelen sufrir cambios de temperatura mayores y de forma más repenti­ «Temperatura corporal normal»
na49. Otros dos estudios han confirmado las primeras observaciones de Un estudio de las percepciones de los médicos sobre la temperatura
Wunderlich y Seguin, pero no las últimas56,57. Sin embargo, en un estudio corporal publicado en 1995 indicó que existía una confusión extendida
reciente en más de 18.630 adultos blancos entre 28 y 92 años (media, en cuanto a los rasgos importantes de la temperatura corporal humana71.
58,3 años), se observó que las mujeres tenían temperaturas orales más De 268 médicos y estudiantes de medicina estudiados, el 75% estableció
altas que los varones55. Por último, otro estudio reciente indica que el los 37 °C como la temperatura corporal normal. Otro 13% definió la
propio embarazo puede alterar la temperatura central58. En este estudio, temperatura corporal normal como un rango estrecho de temperaturas
se midieron las temperaturas centrales durante el primer, segundo y que rondan los 37 °C. Sólo 10 personas del grupo (el 4%) especificaron
tercer trimestre y tres meses después del parto. En el primer trimestre un sitio del cuerpo en particular (p. ej., la boca o el ano) para las medidas
la temperatura central fue de 37,1 °C y disminuyó progresivamente y de la temperatura en su definición. Además, el 98% consideró que la
alcanzó su punto más bajo (36,4 °C) después del parto. temperatura normal varía durante el día, con estimaciones cuantitativas
La temperatura corporal, como la mayoría de las funciones fisio­ del rango de variabilidad diurna de 0,2 °C a 2,8 °C (media ± DE [des­
lógicas, muestra un ritmo circadiano, relacionado con el ciclo sueño- viación estándar], 0,8 ± 0,4 °C). Estos conceptos erróneos no se limitan
vigilia59. Antes de las 8 semanas de edad, los recién nacidos tienen osci­ a los estudiantes de m edicina y a los médicos de atención primaria.
laciones horarias de la temperatura corporal60. En este período baja la En la última reunión de actualización (2008) del American College of
temperatura central (rectal) durante el sueño61,62. El ritmo circadiano Critical Care M edicine y de la Infectious Disease Society o f America
característico de la temperatura observado en los adultos aparece a las 10 se­ para evaluar la fiebre reciente en pacientes adultos en estado crítico se
manas de edad65. Durante los ciclos normales sueño-vigilia (es decir, definió la temperatura normal como 37 °C 17.
sueño durante la noche y vigilia durante el día), la temperatura interna No se conoce el origen de estas percepciones de la temperatura cor­
alcanza su punto álgido al final de la tarde o principio de la noche y poral, pero con mucha probabilidad proceden del libro de termometría
su punto más bajo (nadir) al principio de la mañana56. La adaptación clínica de Cari Wunderlich de 1868 (v. antes), que muchos consideran
al trabajo nocturno hace que este modelo se invierta64. También se ha el trabajo definitivo hasta el momento sobre el tema7. Por desgracia,
observado que la termorregulación se modifica en pacientes con altera­ varios de los dictámenes de Wunderlich sobre la temperatura corporal,
ciones neuropsiquiátricas, como la depresión crónica65. Por último, en así como la percepción de los médicos actuales, parecen ser erróneos.
la vejez disminuye la amplitud circadiana54,56, que se recupera mediante Un análisis descriptivo de 1992 sobre 700 observaciones de la tempe­
tratam iento con m elatonina66. Por tanto, cuando se interpretan las ratura oral basal en 148 varones y mujeres sanos encontró un rango de
medidas term om étricas clínicas, es importante no sólo considerar la 35,6 °C a 38,2 °C, con mía media ± DE de 36,8 ± 0,4 °C; 37 °C aparecían
edad del paciente, el tiem po de la medida y el sitio donde se toma sólo en 56 (8%) de las 700 observaciones tomadas de la temperatura oral
la temperatura, sino también el ciclo sueño-vigilia y la salud mental (fig. 5 5 -1)56. La temperatura media variaba durante el día: el punto más
de la persona que está siendo estudiada. bajo se registraba a las 6 a. m. y el punto más alto, éntrelas 4 y las 6 p. m.

0,125

0,1

0,075

o>
E 0,05

0,025

0
35,5 38,3
Temperatura (°C)
FIG U R A 55-1 Frecuencia de distribución de 700 temperaturas orales básales medidas tomadas durante 2 días consecutivos de observación
en 148 voluntarios sanos. La flecha indica la localización de 37 °C. (De Mackowiak PA, Wasserman 55, Levine MM. A critical appraisal of 98,6 °F, the
upper limit o f the normal body temperature, and other legacies of Carl Reinhold August Wunderlich. JAMA. 1992;268:1578-1580.)
 737

C apítulo 55 Regulación de la tem peratura y p atogenia de la fiebre

FIGURA 55-2 Temperaturas orales medias y rangos de temperatura en 148 jóvenes voluntarios sanos según la hora del día. Las cuatro te m ­
peraturas m ostradas en cada m om ento corresponden al percentll 99 (arriba), al percentll 95 (segunda), a la media (tercera) y al quinto percentll (abajo) para
cada conjunto de m uestra. Los núm eros entre paréntesis en el eje x Indican el núm ero de observaciones analizadas en cada m om ento. (De M ackow iak PA,
W asserm an 55, Levine MM. A critica! ap p raisal o f 9 8 ,6 °F, th e u p p er limit o f th e n orm al b o d y tem p eratu re, a n d o th e r leg a cie s o f Cari R ein hold A u gu st
W underlich. JA M A . 1 9 9 2 ;2 6 8 :1 5 7 8 -1 5 8 0 .)

(fig. 55-2)56. La temperatura máxima (como se refleja en elpercentil 99) la mañana temprano o una temperatura de 37,8 °C o mayor a cualquier
variaba desde un mínimo de 37,2 °C a las 6 a. m. hasta un máximo de hora durante el día.
37,7 °C a las 4 p. m. La edad no influía de forma significativa en la tem­ Wunderlich escribió en 1868 que «[la temperatura] oscila, incluso
peratura dentro del rango de edad estudiado (18 a 40 años) (regresión en las personas sanas, según el momento del día en 0,5 °C ». Al año
lineal, P = 0,99). Las mujeres presentaban una media de temperatura siguiente, Wunderlich y Reeve escribieron que «el punto más bajo se
oral ligeramente más alta que los varones (36,9 °C frente a 36,7 °C; t de alcanza por la mañana, entre las 2 y las 8 a. m., y el más alto por la
Student, P <0,001, grados de libertad [gl] = 698), pero no mostraron tarde, entre las 4 y las 9 p. m.»74. En general, actualmente los expertos
oscilaciones de la temperatura diurna media mayores que los varones en la materia coinciden en estas observaciones. Sin embargo, Tauber
(0,56 °C frente a 0,54 °C). Había una relación lineal estadísticamente sugiere que la amplitud de la variación diurna puede llegar a 1 °C75. Los
significativa entre la temperatura y la frecuencia del pulso (análisis de datos descritos antes son más congruentes con la visión de Wunderlich
regresión, P <0,001), con un aumento medio de la frecuencia cardíaca y cois. No obstante, las personas examinadas en ese estudio mostraron
de 4,4 latidos por minuto por cada grado centígrado de aumento de la una variabilidad individual considerable; algunos tenían oscilaciones de
temperatura (rango estudiado entre 35,5 ° C y 38,2 °C). temperatura diarias que llegaban a 1,3 °C y otros tenían oscilaciones de
Según Wunderlich y Seguin, «cuando el organismo (humano) se apenas 0,1 °C. Un estudio más reciente con un «Holter de temperatura»,
encuentra en condiciones normales, la temperatura general del cuerpo un aparato que mide durante 24 horas la temperatura axilar y en la mem­
se mantiene en un punto fisiológico: 37 °C»49. Aunque varias investiga­ brana timpánica, demostró mi aumento de la amplitud de la temperatura
ciones posteriores han registrado temperaturas medias en poblaciones en el ritmo circadiano de pacientes con fiebre (sobre todo en los que
adultas normales cercanas a 36,6 °C72, la sugerencia de Wunderlich de sufren una tuberculosis)76.
que 37 °C es la temperatura más normal73se mantiene hasta el momento Según Wunderlich y Seguin, las mujeres tienen las temperaturas nor­
en el pensamiento popular, aunque va disminuyendo entre los trabaja­ males ligeramente más altas que los varones y suelen mostrar cambios de
dores sanitarios. temperatura más amplios y más repentinos49. Dinarello y Wolff corrobo­
Los datos revisados antes sugieren que los 37 °C tienen una impor­ raron ambas observaciones en un estudio realizado con 9 adultos jóvenes
tancia especial en la temperatura corporal de los adultos jóvenes sanos sanos (6 varones y 3 mujeres)57. La investigación descrita antes, que no
cuando se mide la temperatura oral mediante termómetros modernos. controlaba los efectos de la ovulación en las observaciones térmicas, sólo
En la población examinada, 37 °C no fue la temperatura media global, la pudo corroborar la observación anterior de Wunderlich y Seguin de que
temperatura media de cualquiera de los períodos de tiempo estudiados, las mujeres tienen temperaturas ligeramente más altas que los varones56.
la temperatura mediana ni la temperatura única que se registraba con Durante más de un siglo se ha mantenido la idea de que las personas
más frecuencia. Además, no estaba dentro del 99,9% del intervalo de mayores tienen temperaturas corporales más bajas que los jóvenes49,50.
confianza para la media de la muestra (36,7 °C a 36,8 °C). De hecho, hay bastantes datos que sugieren que la termorregulación en
Wunderlich identificó los 38 °C como el límite superior de la tem­ las personas mayores se altera debido a varios efectos de la edad sobre el
peratura corporal normal en sus pacientes; así pues, registró cualquier sistema autónomo y otros sistemas51,52. Sin embargo, las investigaciones
temperatura superior a 38 °C como fiebre49. Sin embargo, el límite más recientes no han demostrado una media inferior de la temperatura
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

superior de la temperatura corporal normal varía entre las personas, lo central entre los ancianos sanos y los jóvenes sanos55.
que limita la utilidad de los valores medios derivados de los estudios de Como resultado de investigaciones llevadas a cabo en el siglo
la población (incluso en aquéllos tan grandes como el de Wunderlich) pasado48,77 está extendida la creencia de que la frecuencia cardíaca se
a las personas a nivel individual. Sin embargo, la temperatura máxima, incrementa 10-15 latidos por minuto por cada 1 °C que aumenta la
como la temperatura media, observada en una población varía según temperatura corporal. Datos más recientes (v. antes) indican que la
la hora del día y el lugar en el que se mide la temperatura. Debido a frecuencia cardíaca aumenta sólo 2 latidos por minuto por cada 1 °C
esta variabilidad, ninguna temperatura única puede designarse como que se eleva la temperatura56. La diferencia entre las primeras y las
el límite superior de lo normal. En el estudio de la población que se ha últimas investigaciones reflejan probablemente el hecho de que, en el
considerado antes, 37,2 °C era la temperatura oral máxima (es decir, último estudio, las personas estaban afebriles y se examinaron sentadas,
el percentil 99) recogida a las 6 a. m., mientras que a las 4 p. m. la mientras que los que se examinaron en las primeras investigaciones
temperatura oral máxima observada alcanzaba los 37,7 °C. Estos datos tenían fiebre y estuvieron descansando tumbados en una cama durante
sugieren que, cuando se usan los termómetros modernos para controlar 20 minutos antes del examen.
la temperatura oral en los adultos jóvenes o de mediana edad, la fiebre se El rango normal de la temperatura corporal de los niños no está bien
© define aproximadamente como una temperatura de 37,2 °C o mayor por delimitado. Lorin ha escrito que el rango es superior en los niños que
 738
Temperatura ambiente
Parte II Síndromes clínicos principales

F IG U R A 5 5 -3 Termorregulación. La temperatura central está regulada por una serie de bucles de retroallmentaclón Independientes (representadospor dos
bucles con flechas). Los sensores en la periferia y en el centro se activan según los cam bios de temperatura. Las señales pasan por la médula espinal y el tronco
encefálico hasta el área preóptica en el hipotálam o, donde se integran con sensores centrales en el encéfalo. A su vez, estos sensores activan vías eferentes en el
hipotálamo, el tronco encefálico, la médula espinal y el sistema simpático, que provocan cambios fisiológicos que regulan la temperatura. TAP, tejido adiposo pardo.

en los adultos y que los niveles empiezan a disminuir hacia los niveles un trabajo externo se genera calor adicional como un subproducto de
adultos cuando los niños alcanzan el año de edad, continúan durante la las contracciones del músculo esquelético. El calor se genera sobre todo
pubertady se estabilizan a los 13-14 años en las chicas y a los 17-18 años en los órganos vitales y se distribuye a lo largo del cuerpo a través del
en los chicos78. Para documentar su punto de vista sobre la materia, este sistema circulatorio.
autor ha ofrecido una publicación de Bayley y Stolz59 de 1937. Por des­ La termorregulación es un proceso que implica muchas estructuras
gracia, estos primeros investigadores no controlaron algunas variables nerviosas y conexiones que se extienden desde y hacia el hipotálamo y
que podrían haber influido de manera significativa en los resultados de el sistema límbico a través de la parte inferior del tronco del encéfalo, la
su estudio, como, por ejemplo, la hora del día, la cantidad de ropa y el formación reticular de la médula espinal y los ganglios simpáticos88. Los
tiempo durante el cual se colocaba el termómetro. receptores para el calor y para el frío en la periferia (piel) y en el interior
(visceras) se activan a diferentes umbrales de temperatura89. Se cree que
T E R M O R R E G U L A C IÓ N _____________________________ miembros de la familia de canales receptores potenciales transitorios
Antes estaba muy extendido el concepto de que la integración en el área catiónicos están implicados en esta sensibilidad al calor y activación90.
preóptica (APO) del hipotálamo anterior de su propia temperatura y de Una vez generada la señal, pasa por el ganglio de la raíz dorsal y el
las señales térmicas implicaba un punto de ajuste térmico determinado núcleo prebraquial lateral hasta el APO del hipotálamo91,92. Aunque suele
que se mantenía con un sistema de retroalimentación negativa. Según denominarse «área preóptica», en realidad comprende las caras lateral
esta teoría, si la temperatura preóptica sube o baja de dicho punto, se y medial del APO, el hipotálamo anterior y el septum. Muchos estudios
activan respuestas efectoras en la dirección apropiada que devuelven la realizados a lo largo de 60 años han establecido que una red sináptica
temperatura del APO a su punto de ajuste térmico (p. ej., 36,8 °C)80. Sin de neuronas situadas en esta zona ejerce un control al menos parcial
embargo, investigaciones más recientes apoyan un modelo con varios sobre las respuestas termorreguladoras fisiológicas y conductuales93,94.
bucles de retroalimentación independientes que regulan la temperatura Las neuronas hipotalámicas sensibles al calor integran la información
central (fig. 55 -3)81 83. Cada bucle efector está controlado por la tempe­ térmica central y periférica, orientando sus dendritas medial y lateral­
ratura central, la variable principal, pero también por una combinación mente para recibir las aferencias de los termorreceptores cutáneos a
específica de temperaturas periféricas y central8487. Aunque el APO sigue través del núcleo preóptico mediano. Además de recibir señales de sen­
siendo muy importante para la termorregulación, este modelo apoya la sores centrales y periféricos, las neuronas sensibles al calor en el núcleo
capacidad del organismo para responder a cambios en la temperatura preóptico medial son responsables de la sensibilidad del encéfalo al frío
periférica antes de que cambie la temperatura central. y al calor95,96. Las señales generadas por las neuronas sensibles al calor
El calor deriva de reacciones bioquímicas que se producen en todas empiezan la señalización eferente, mediada por el hipotálamo dorsome-
las células vivas88. A nivel mitocondrial, la energía que se desprende del dial y el núcleo pálido del rafe anterior, que en última instancia producen
catabolismo de metabolitos como la glucosa se utiliza en la fosforilación respuestas efectoras como escalofríos, termogénesis por el tejido adiposo
oxidativa para convertir adenosindifosfato en adenosintrifosfato (ATP). pardo, vasoconstricción, vasodilatación y cambios conductuales82,92.
En reposo, más de la mitad del calor del cuerpo se genera como resultado En los seres humanos adultos y en la mayoría de los demás mamífe­
de la ineficacia de los procesos bioquímicos que convierten la energía ros de gran tamaño, los escalofríos son la medida principal por la que
de los alimentos en almacenes de energía libres (p. ej., ATP). Incluso si aumenta la producción de calor. La termogénesis sin escalofríos es más
no se realiza ningún trabajo externo, el calor se genera como resultado importante en mamíferos más pequeños, recién nacidos (incluidos los
del trabajo interno (p. ej., peristalsis, contracciones miocárdicas y la humanos) y mamíferos aclimatados al frío88,97. Aunque varios tejidos
circulación de la sangre) y de las reacciones bioquímicas que se producen (p. ej., corazón, músculos respiratorios, tejido adiposo e hígado) con­
para mantener la integridad estructural y funcional de varios sistemas tribuyen al proceso, el tejido adiposo pardo tiene una relación más
orgánicos (es decir, la captación y resíntesis de ATP). Cuando se realiza directa con la termogénesis sin escalofríos. Esta forma muy especializada
 739
de tejido adiposo localizado cerca de las escápulas, el cuello, las glándulas En mamíferos pequeños, los picos de fiebre inicial y final provocados
suprarrenales y los vasos sanguíneos profundos (junto a órganos vitales) por LPS se asocian a producción de PGE2en distintas regiones anatómi­
se caracteriza por su color parduzco, una irrigación vascular profusa y cas. Es probable que el paso inicial del proceso de la fiebre sea la unión de

C apítulo
abundancia de mitocondrias88,98. Hace poco tiempo se ha comprobado LPS a receptores tipo Toll 4 (TLR4) en los macrófagos124,125. El pico inicial
que el tejido adiposo pardo está presente en los seres humanos adultos está mediado por PGE2 producida en la periferia y suficientemente
y contribuye a la termogénesis y, por extensión, a la regulación del peso pequeña para atravesarla barrera hematoencefálica. En ratas, el aumento
corporal99'100'101103. de la PGE2plasmática coincide con la producción de ciclooxigenasa-2

55 Regulación de la temperatura y patogenia de la fiebre

En respuesta a la señal nerviosa, el sistema circulatorio determina (COX-2) y de sintasa PGE microsomal por los macrófagos en los pul­
tanto la temperatura de distintas regiones corporales como la tasa de mones y en el hígado (pero no en el hipotálamo)126,127. En cobayas, el
pérdida de calor desde las superficies corporales hacia el ambiente mensaje de PGE2 generado por células de Kupffer activadas por C5a
(mediante conducción, convección, radiación y evaporación)93. En un llega al encéfalo por la rama hepática del nervio vago, donde estimula
ambiente cálido, o en respuesta a una subida de la temperatura central la liberación de noradrenalina en el APO, que inhibe con rapidez las
por ejercicio, aumenta el flujo sanguíneo cutáneo de manera que se neuronas sensibles al calor y activa con más lentitud la fosfolipasa A2y
transporta calor desde el interior para disiparlo en la superficie de la piel. la inducción consiguiente de PGE2128,129. El mecanismo neural de fiebre
La activación simultánea de la transpiración aumenta dicha pérdida de provocada por LPS que se acaba de describir destaca, principalmente, el
calor mediante evaporación. En animales anestesiados el aumento del inicio rápido del primer pico de fiebre y, secundariamente, la aparición
flujo sanguíneo cutáneo en respuesta al calentamiento del hipotálamo se más lenta del segundo pico. Mientras tanto, las citocinas presentes en el
compensa con la reducción del flujo sanguíneo gastrointestinal104. En mi APO complementan y refuerzan el efecto de la PGE2.
entorno frío o como respuesta a una disminución de la temperatura cen­ El segundo pico de fiebre está mediado por la producción de PGE2en
tral, el flujo sanguíneo cutáneo suele reducirse como forma de conservar el propio encéfalo. Desde hace mucho tiempo se sospecha que el órgano
la temperatura corporal. vascular de la lámina terminal (OVLT), una barrera hematoencefálica
parcial que rodea el APO, está implicado en la respuesta febril. También
G E N ER A C IÓ N D E L A F IE B R E _____________________ se cree que el LPS estimula la producción de PGE2 mediante unión
Se ha observado que algunas sustancias afectan a la regulación de la tem­ directa a células que expresan TLR4 en el OVLT124,130. Sin embargo,
peratura alterando la actividad de las neuronas del hipotálamo. Clásica­ investigaciones más recientes señalan también la importancia de las
mente, las sustancias que aumentan la temperatura central (pirógenos) se células endoteliales en cualquier parte del encéfalo131. Las citocinas piro­
dividen en dos categorías generales, las que se originan fuera del cuerpo génicas activan sus receptores respectivos sobre la superficie endotelial
(pirógenos exógenos como las endotoxinas bacterianas [lipopolisacárido, del encéfalo, estimulando la producción de ácido araquidónico (que se
LPS]) y las que derivan de las células del huésped (pirógenos endógenos). convierte en PGE2) y la liberación en el APO 105. Si se inyecta en el APO,
Sin embargo, con el descubrimiento délas citocinas, el término p iró g en o el LPS y las citocinas pirogénicas activan la producción de PGE2(de este
en d óg en o se ha sustituido por el de citocinas pirogénicas105. Durante la modo, el APO está preparada también para responder a la infección
infección, la fiebre se produce probablemente por una combinación local, inflamación local o alteración de la barrera hematoencefálica).
de pirógenos exógenos (efecto pirógeno independiente) y de citocinas Por un mecanismo neural diferente (señalización por el nervio vago), el
pirogénicas, además de la respuesta inmunitaria innata resultante que aumento de producción de noradrenalina en el APO activa la produc­
aumenta la producción de citocinas pirogénicas. La mayoría de los ción local de PGE2 durante el segundo pico de fiebre128,129.
estudios se han centrado en citocinas individuales o LPS. No obstante, Los datos actuales señalan a la PGE2 como el principal mediador
está empezando a conocerse mejor el proceso de la fiebre. responsable de inhibir las neuronas sensibles al calor que expresan el
La lista de citocinas pirogénicas reconocidas en la actualidad com­ receptor EP3 en el núcleo preóptico mediano y en el núcleo preóptico
prende la interleucina 1 (IL-1 [IL-la e IL-(3]),la IL-6, el factor de necrosis medial. Los ratones y las ratas que carecen del receptor EP3 tienen
tumoral a (TNF-a), el factor neurotrófico ciliar (CNF) y el interferón y deficientes respuestas de fiebre a LPS, PGE2 e IL-1132 134. Las neuronas
(IFN-y)106'114. La infusión de citocinas pirogénicas en animales y en seres gabaérgicas (ácido y-aminobutírico) sensibles al calor estimulan respues­
humanos produce fiebre105. Aunque las infecciones pueden activar la tas efectoras como los escalofríos mediante desinhibición de las neuronas
producción de citocinas, las citocinas pirogénicas pueden producirse del hipotálamo dorsomedial y del núcleo pálido del rafe anterior, que a su
también en respuesta a estados no infecciosos, como la gota y la muerte vez aumentan la termogénesis y la conservación de calor. La figura 55-4
celular115,116. En ratones, la inyección de turpentina produce un absceso muestra mi resumen de las probables vías de generación de fiebre.
estéril y fiebre mediada por IL-1(3105,117. Todos los modelos de fiebre propuestos hasta el momento se han
Incluso entre estas pocas citocinas existen relaciones complejas: cier­ relacionado con los mecanismos responsables de la fase de inducción
tos miembros aumentan la regulación de la expresión de otros miembros de la fiebre. Nadie ha considerado la meseta o la fase descendente de la
o sus receptores en determinadas situaciones y disminuyen su regulación fiebre ni ha explicado por qué un desorden como la endocarditis, en la
en otras118. Las cuatro citocinas pirogénicas principales tienen masas que los pirógenos exógenos (es decir, las bacterias) están continuamente
moleculares en un rango de 17 a 30 kDa. Indetectables en condiciones presentes en la sangre, se asocia a mi modelo remitente y no a un modelo
básales en las personas sanas, son producidas por muchos tejidos diferen­ de fiebre continua. Como consecuencia, el conocimiento sobre la res­
tes en respuesta a un estímulo adecuado. Una vez liberadas, las citocinas puesta febril sigue siendo parcial y muy especulativo.
pirogénicas tienen una semivida intravascular corta. Son pleiotróficas
e interactúan con los receptores presentes en muchas células huésped R E S P U E S T A D E F A S E A G U D A ___________________
diferentes. Son activas en cantidades picomolares, inducen respuestas Como se ha indicado, una subida de la temperatura interna mediada
celulares máximas incluso ocupando poco el receptor y ejercen efectos por citocinas es sólo uno de los muchos rasgos de la respuesta febril.
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

tanto locales (autocrinos-paracrinos) como sistémicos (endocrinos)118. Las otras reacciones fisiológicas, que en conjunto se llaman respuesta de
Probablemente el LPS es el ejemplo mejor estudiado de sustancia piró­ fase aguda, están mediadas por miembros del mismo grupo de citocinas
gena exógena. En conejos y en otros mamíferos pequeños, la inyección pirogénicas que activan la respuesta térmica de la fiebre. Estas reacciones
intravenosa de LPS produce al menos dos picos febriles diferentes, el pri­ consisten en alteraciones del comportamiento, fisiológicas, bioquímicas
mero 1 hora después de la inyección intravenosa y el segundo 3-4 horas y nutricionales del huésped (tabla 55-1)135. Los estímulos capaces de
después de la inyección105. Sin embargo, la latencia hasta el inicio de la inducir una respuesta de fase aguda comprenden infecciones bacterianas
fiebre es de varios minutos después de la inyección intravenosa de LPS. y, en menor grado, víricas, traumatismos, tmnores malignos, quemadu­
En seres humanos, sólo se produce un pico de fiebre 3-6 horas des­ ras, infarto de los tejidos, estados inflamatorios inducidos y mediados
pués de la inyección119'121, aunque algunos estudios señalan un segundo inmunológicamente, ejercicio extremo y el parto136,137. También existen
pico menor105,122. En seres humanos, la fiebre provocada por LPS puede evidencias de que las depresiones intensas138, la esquizofrenia139 y la
aparecer incluso si se bloquea la IL-1 o el TNF-a mediante un antagonista tensión psicológica140pueden producir una respuesta de fase aguda.
del receptor de IL-1 o una proteína de fusión del receptor soluble del Tradicionalmente, la expresión r e sp u esta d e f a s e a g u d a se usaba
TNF-Fc120,122,123. El paso final común de la generación de fiebre es la para definir cambios en las concentraciones plasmáticas de algunas
producción de prostaglandina E2 (PGE2) en la periferia y/o el encéfalo. proteínas secretadas por los hepatocitos. La respuesta de fase aguda
©
Síndromes clínicos principales 740

Termoefectores
(fiebre)
Parte II

FIG U R A 55-4 Modelo hipotético de respuesta febril. La fiebre puede producirse por productos m icrobianos que actúan de m odo directo o indirecto
(m ediante citocinas pirogénicas). A m bas vías activan la producción de p rostaglandina (P G E2) en la periferia del encéfalo, en respuesta a productos m icro­
bianos o citocinas. La PG E 2 actúa sobre neuronas sensibles al calor en el área preóptlca (APO ) del h lpotálam o expresando receptor EP3. Estas neuronas
gab aérglcas producen cam bios en los term oefectores (p. ej., escalofríos) m ediante desinhibición de las neuronas del hlpotálam o dorsom edlal y del núcleo
pálido del rafe anterior. El aum ento de la term ogénesis y la conservación del calor en respuesta a u n um bral térm ico nuevo provocan fiebre. IL, interleucina;
LPS, lipopolisacáridos; OVLT, ó rgan o vascular de la lámina term inal; TLR 4, receptor tipo Toll 4; TNF, factor de necrosis tum oral.

es parte de la respuesta inmunitaria innata activada mediante TLR. La

TABLA 55-1 Reacciones fisio ló g ica s
síntesis de las proteínas de fase aguda, que son muchas (tabla 55-2)135,
de fase aguda
aumenta (proteínas de la fase aguda positivas) o disminuye (proteínas
Cambios neuroendocrinos de la fase aguda negativas) durante la respuesta de fase aguda. La IL-6 es
Fiebre, somnolencia y anorexia el principal estimulador de la producción de muchas proteínas de fase
Aumento de secreción de hormona liberadora de corticotropina, corticotropina aguda. Sin embargo, otras citocinas pirogénicas también influyen en la
y cortisol producción de varios subgrupos de estas proteínas135.
Aumento de secreción de arglnlna vasopreslna Se cree que muchas de las proteínas de fase aguda regulan la infla­
Descenso de producción de factor de crecimiento ¡nsulínlco tipo 1 mación y la reparación tisular141. Una función principal de la proteí­
Aumento de secreción suprarrenal de catecolamlnas na C reactiva (CRP), por ejemplo, parece ser su implicación en la unión
Cambios hematopoyéticos de la fosfocolina con los microorganismos patogénicos, así como de los
Anemia de enfermedad crónica componentes fosfolipídicos sobre las células necróticas o dañadas del
Leucocitosis huésped. A través de esta unión, la CRP podría activar el sistema del
Trombocltosls complemento y favorecer la adherencia fagocítica. De ese modo se ini­
ciaría el proceso por el cual se eliminan del huésped los microbios pato­
Cambios metabólicos
génicos o las células necróticas. Es más probable que estas actividades
Pérdida de músculo y balance nitrogenado negativo
estén potenciadas por la producción inducida por la CRP de citocinas
Descenso de gluconeogénesls
inflamatorias142 y factor tisular143 por los monocitos. Sin embargo, se
Osteoporosis desconoce la función ultima de la CRP, de la que varios estudios in vivo
Aumento de IIpogénesls hepática han demostrado que tiene propiedades antiinflamatorias144 146.
Aumento de llpóllsls en tejido adiposo Se ha observado que otra proteína humana importante de la fase
Descenso de actividad IIpasa de llpoproteína en músculo y tejido adiposo aguda, la amiloide A sérica, potencia las propiedades de adhesión y
Caquexia quimiotaxis de los fagocitos y los linfocitos147. También hay evidencias
Cambios hepáticos de que los macrófagos contienen sitios de unión específicos para la
Aumento de metalotloneína, óxido nítrico slntasa Inducible, hemo oxlgenasa, amiloide A sérica; las lipoproteínas de alta densidad, ricas en amiloi­
manganeso superóxldo dlsmutasa e Inhibidor tlsular de metaloprotelnasa-1 de A sérica, regulan la transferencia de colesterol de los macrófagos a los
Descenso de actividad fosfoenolplruvato carboxlclnasa sitios de la inflamación148; y la amiloide A sérica mejora la oxidación de
Cambios en elementos plasmáticos no proteínicos lipoproteínas de baja densidad en las paredes arteriales149.
Fllpozlncemla, ferropenla e hlpercupremla Los componentes del complemento, muchos de los cuales son reac-
Descenso de concentración plasmática de retinol
tantes de fase aguda, inducen la producción de citocinas pirogénicas y
PGE2; modulan la quimiotaxis, la opsonización, la permeabilidad capilar
Aumento de concentración plasmática de glutatlón
y la dilatación vascular; y tienen efectos citotóxicos135. La haptoglobina, la
De G a b a y C, K u sh n e r I. A c u t e -p h a s e p roteins a n d o th er system ic re sp o n se s to
hemopexina y la ceruloplasmina son antioxidantes y se cree que atenúan
inflam m ation. N Engl J Med. 1 9 9 9 ;3 4 0 :4 4 8 -4 5 4 . C o p yrigh t © 1 9 9 9 M a ssa ch u se tts
M e d ic a l Society.
la infección mediante unión a sus metales respectivos150,151. Por tanto,
es razonable asumir que, como las antiproteasas oq-antiquimiotripsina
e inhibidor de C1 esterasa, desempeñan funciones importantes en la
regulación de la inflamación. Sin embargo, estas proteínas tienen mucha
capacidad funcional. Cada vez se publican más textos sobre la proteína
de fase aguda de unión a LPS, que parece tanto mejorar como neutralizar
 741
TABLA 55-2 Proteínas de fase aguda Pirógeno
en los seres hum anos
Proteínas cuyas concentraciones plasmáticas aumentan

C apítulo 55 Regulación de la tem peratura y p atogenia de la fiebre

Sistema del complemento
C3
C4
C5
C9
Complejo de ataque a la membrana
Factor B
Inhibidor de C1
Proteína de unión a C4b
Lectlna de unión a mañosa
Coagulación y sistema fibrinolítico
Flbrlnógeno
Plasmlnógeno
Activador tlsular del plasmlnógeno
Uroclnasa
Proteína S
Vltronectlna
FIGURA 55-5 Modelo de las respuestas (A, B) de la tasa de activa­
Inhibidor del activador del plasmlnógeno tipo 1 ción neuronal (TA) en la región preóptica y en el hipotálamo ante­
Clnlnógeno rior y producción metabòlica de calor corporal total (C) durante los
Antiproteasas cambios de temperatura hipotalámica (Th). La term osenslbllldad está
Inhibidor de la proteasa cg representada por la pendiente de cada trazado. Las letras dentro de las célu­
las Indican una neurona sensible al calor (c )y una neurona sensible al frío (f).
cq-antlqulmlotrlpslna
Al subir la Th, las neuronas sensibles al calor aum entan su T A y dism inuye
Inhibidor de la tripsina secretora pancreática la p ro d ucció n de calor. Los p iró ge n o s Inhiben ( - ) la T A de las neuronas
Inhibidores de la ¡nter-a-trlpslna sensibles al calor, lo que acelera la T A de las neuronas sen sibles al frío y
Proteínas de transporte aum enta la producción de calor. Los trazados m uestran las respuestas de
la T A y de la producción de calor en circunstancias normales sin pirógenos (N)
Ceruloplasmlna
y con una concentración baja (P,) y alta (P2) de pirógenos. (De M ackow iak PA,
Flaptogloblna Boulant JA . Fever's glass ceiling. Clin Infect Dis. 1996;22 :5 2 5 -5 3 6 .)
Flemopexlna
Participantes en las respuestas inflamatorias
Fosfollpasa A 2 secretada La respuesta de fase aguda, como la respuesta febril, es una respuesta
Proteínas de unión a llpopollsacárldos compleja que consta de numerosos componentes integrados, aunque
Antagonista del receptor de ¡nterleuclna 1 se regulan por separado. Cada componente que aparece en respuesta a
Factor estimulante de colonias de granulocltos un proceso patológico determinado probablemente refleja las citocinas
Otras específicas inducidas por la enfermedad.
Proteína C reactiva
Amllolde A sérica
A N T IP IR É T IC O S E N D Ó G E N O S ___________________
Hipócrates sostenía que «el calor es la sustancia inmortal de la vida con
a r glucoproteína áclda
inteligencia. [...] Sin embargo, el calor también debe refrigerarse por la
Flbronectlna
respiración y mantenerse dentro de unos límites para que persista la
Ferrltlna fuente o principio de la vida; si no hay refrigeración, el calor se consumi­
Anglotenslnógeno rá»154. En general, los médicos de hoy en día también comparten la idea
Proteínas cuyas concentraciones plasmáticas disminuyen de que el rango febril tiene un límite superior, pero no están de acuer­
Albúmina do en mía temperatura precisa que defina ese límite71. La falta de acuerdo
Transferrlna general sobre este tema es comprensible, ya que los perfiles de temperatu­
Transtlretlna ra corporal tienen variabilidades considerables individuales, anatómicas
Glucoproteína a 2-FIS y diurnas. Por tanto, no puede definirse el límite superior del rango febril
Alfafetoproteína como una temperatura única aplicable a todos los lugares del cuerpo de
Globulina de unión a tlroxlna
todas las personas y a todas las horas del día. No obstante, la respuesta
febril es una respuesta fisiológica regulada en la cual la temperatura se
Factor de crecimiento ¡nsulínlco tipo 1
mantiene dentro de un rango específico con un límite superior, que casi
Factor XII
nunca supera los 41 °C en las personas adultas, independientemente de
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Proteína de unión a retlnol

la causa de la fiebre o del sitio donde se mida la temperatura155. Muchos
M o d ific a d a d e G a b a y C, K u sh n e r I. A c u t e -p h a s e p roteins a n d o th e r system ic datos experimentales apoyan la necesidad fisiológica de este límite
re sp o n se s to inflam m ation. N Engl J Med. 1 9 9 9 ;3 4 0 :4 4 8 -4 5 4 . C o p y rig h t © 1 9 9 9
superior y demuestran las consecuencias fisiológicas adversas de las
M a ssa c h u se t ts M e d ic a l Society.
temperaturas internas superiores a 42 °C156.
Todavía no se han aclarado del todo los mecanismos que regulan el
la actividad biológica de los LPS a través de su interacción con el recep­ límite superior de la fiebre. Podrían afectar a las propiedades intrínsecas
tor CD14 en los macrófagos152. de las propias neuronas o a la liberación de sustancias antipiréticas
Aunque está estrechamente asociada a la fiebre, la respuesta de fase endógenas que antagonizan los efectos de los pirógenos sobre las neu­
aguda no constituye un componente invariable de la respuesta febril135. ronas termosensibles. En cuanto a la posibilidad anterior, los gráficos
Algunos pacientes febriles (p. ej., los que tienen ciertas infecciones virales) de la tasa de activación de las neuronas que coordinan las respuestas
presentan niveles en sangre normales de CRP. Es más, los pacientes con termorreguladoras y la producción de calor tienden a converger a 42 °C
niveles sanguíneos elevados de CRP no siempre están febriles. Los ácidos (fig. 55-5)156. A esa temperatura, las proporciones de activación sos­
grasos nutricionales (altos por lo general en la obesidad) pueden actuar tenidas de las neuronas sensibles al calor alcanzan su punto álgido y
© como ligandos del TLR4 generando mía respuesta de fase aguda crónica153. no pueden aumentar más allá en respuesta a temperaturas más altas.
 742
De forma parecida, la tasa de activación de las neuronas sensibles al Vertebrados
frío alcanza su punto inferior a 42 °C y no puede descender más allá,
Mamíferos
incluso si la temperatura continúa subiendo. Así, sin tener en cuenta la
Aves
Parte II Síndromes clínicos principales

concentración del pirógeno, parece que las neuronas termosensibles son

Reptiles
incapaces de proporcionar señales termorreguladoras adicionales una
Anfibios
vez que la temperatura alcanza los 42 °C.
Peces
Estas mismas neuronas termosensibles están influidas por varias sus­
tancias endógenas, algunas de las cuales parecen funcionar como antipi­
réticos endógenos156. Una de estas sustancias es la arginina vasopresina.
Estudios realizados por una serie de laboratorios que han utilizado Artrópodos
varios modelos animales han establecido que la arginina vasopresina Crustáceos
está presente en las fibras y terminales del área del tabique ventral del Quel ¡ceros Cordados
hipotálamo, que se comunica con el área del tabique ventral durante la Insectos
fiebre, que reduce la fiebre por su acción en los receptores de vasopresina
tipo 1 cuando entran en el área del tabique ventral y que, cuando se Urocordados
inhiben, se alarga la fiebre157'159.
Equinodermos
La hormona estimulante de melanocitos a (a-MSH) es otro neu-
Anélidos Braquiópodos
ropéptido con actividad antipirética endógena160. A diferencia de otros
péptidos antipiréticos, la a-MSH no se ha identificado en las fibras que Hirudíneos
ctoproctos
se proyectan en el área del tabique dorsolateral161. No obstante, reduce
la fiebre inducida por pirógenos cuando se administra a animales de Foronídeos
laboratorio en dosis por debajo de las que afectan a la temperatura basal Moluscos '
del cuerpo162'166. Cuando se administra centralmente, la a-MSH es más Gasterópodos— */ Sipuncúlidos
de 25.000 veces más potente como antipirético que el paracetamol160.
La administración central repetida de a-MSH no produce tolerancia a
Celentéreos
su efecto antipirético167. Además, la inyección de antisuero anti-a-MSH Platelmintos
en los ventrículos cerebrales ha aumentado la respuesta febril de los
animales de laboratorio a IL-1168. Ctenóforos
Los glucocorticoides y sus inductores (como la hormona liberadora
de corticotropina y la corticotropina) inhiben la síntesis de citocinas
pirogénicas como IL-6 y TNF-a169'171. Debido a estos efectos, se ha creído
que ejercen una retroalimentación inhibidora sobre la fiebre inducida ANIMALES
por LPS172. También se ha demostrado que la lipocortina 1, un supues­
F I G U R A 55-6 Árbol evolutivo de los animales. Se ha observado una
to mediador de la función de los glucocorticoides, inhibe las acciones
respuesta febril en vertebrados, artrópodos y anélidos. Estas observaciones
pirogénicas de IL-1 e IFN173. La inyección de hormona liberadora de Indican que la respuesta febril evolucionó hace más de 4 00 millones de años en
corticotropina en el tercer ventrículo en los animales de laboratorio el m om ento en que las líneas evolutivas divergieron en artrópodos y anélidos.
produce efectos antipiréticos similares174.
La hormona liberadora de tirotropina175, el factor antihiperpirético
esplénico176, la 15-desoxi-A-12,14-prostaglandina J2 (15d-PGJ2) 177, los
Sin embargo, es posible que una de sus funciones sea servir como un
ácidos cis-epoxieicosatrienoicos178, el péptido inhibidor gástrico179,
sistema de freno natural para la respuesta febril.
el neuropéptido Y 180, el óxido nítrico181, el monóxido de carbono182 y
la bombesina183 también pueden tener propiedades antipiréticas en
determinadas condiciones. De éstos, la bombesina es el que ha mos­ C O N S ID E R A C IO N ES
trado más potencia. Produce hipotermia asociada a los cambios en R IE S G O -B E N E F IC IO _
la disipación del calor y en la producción de calor cuando se inyecta Las cuestiones que se refieren al cociente riesgo/beneficio de la fiebre
en el área preóptica o en el hipotálamo anterior de cabras y conejos han generado muchas controversias198. Éstas se originan debido a los
conscientes183'185. Se cree que la bombesina ejerce su efecto hipotérmico datos que indican efectos tanto de estimulación como de inhibición de
al disminuir la sensibilidad de las neuronas sensibles al calor185. la respuesta respecto de la infección. Como resultado, no existe acuerdo
La IL-10 media en la fase de desaparición de la fiebre provocada por sobre las situaciones clínicas apropiadas (si las hay) en las que deben
la inflamación inducida por LPS o por S taphylococcu s au reu s en ratas186. eliminarse la fiebre o sus mediadores.
Además, las citocinas pirogénicas, los mediadores de la respuesta febril, Las evidencias que ilustran los efectos beneficiosos de la fiebre se
pueden desempeñar mi papel en la determinación del límite superior de originan a partir de varias fuentes. Los estudios sobre la filogenia de la
la fiebre, como en ciertas condiciones (p. ej., inyección intracerebral de fiebre han demostrado que la respuesta está muy extendida dentro del
TNF-a recombinante humano en las ratas de Zucker) en las que el TNF-a reino animal199. Con algunas excepciones, se ha observado un aumento
actúa disminuyendo, más que aumentando, la temperatura corporal168,187, de su temperatura interna después de un contacto con microorganis­
aunque sólo en presencia de LPS. Así, es posible que en determinadas mos u otros pirógenos conocidos (fig. 55-6) en mamíferos, reptiles,
concentraciones o en un entorno fisiológico apropiado, las citocinas anfibios y peces, así como en varias especies de invertebrados. Se
pirogénicas funcionen paradójicamente como antipiréticos endógenos. supone, aunque no se ha establecido de manera concluyente, que
Cada vez hay más documentación que ha indicado que después de la estas elevaciones de la temperatura son el corolario poiquilotérmico
descarga de citocinas pirogénicas como la IL-1 aumenta la liberación de de la fiebre. El predominio de estas respuestas febriles se ha expuesto
receptores solubles para esas citocinas, que funcionan como colectores como una de las evidencias más importantes de que la fiebre cons­
endógenos de estos pirógenos188. En el caso de la IL-1, una molécula de tituye una respuesta adaptativa de defensa del huésped, basándose en
22-25 kDa que se ha identificado en el sobrenadante de los monocitos el argumento de que el gran aumento metabòlico de la temperatura
humanos bloquea la unión de IL-1 con sus receptores189. El antagonista corporal que acompaña a la respuesta febril no hubiera evolucionado
de los receptores de IL-1 se relaciona estructuralmente con IL -la e ni se hubiera conservado fielmente en el reino animal si la fiebre no
IL-1(3190y se une a los receptores de los tipos I y II sobre varias células tuviera algún beneficio para el huésped.
diana sin inducir una respuesta biológica específica191,192. También se La evidencia más allá de los efectos beneficiosos de la fiebre puede
ha descrito la emisión de receptores solubles de TNF-a que se unen a encontrarse en numerosas investigaciones que demuestran que la resis­
los TNF-a circulantes inhibiendo así la unión a los receptores asocia­ tencia de los animales a la infección mejora con el aumento de la tem­
dos a las células193'197. No se conoce la función biológica precisa de los peratura corporal dentro de un rango fisiológico199. En estudios clásicos
antagonistas de los receptores circulantes ni de los receptores solubles. en los que se produce la infección experimental en reptiles D ip sosau ru s
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dorsalis con A erom onas hydrophila, Kluger y cois, demostraron una puesta febril. En estos estudios, se ha demostrado que todas las citocinas
relación directa entre la temperatura corporal y la supervivencia200,201. pirogénicas principales tienen capacidad para potenciar la inmunidad,
En este modelo también se demostró que la eliminación de la respuesta lo que podría mejorar teóricamente la resistencia a la infección118,227; mía

C apítulo
febril con salicilato de sodio se asoció a un aumento importante de la temperatura corporal alta potencia muchas de estas capacidades. Las
mortalidad201. Covert y Reynolds corroboraron estos resultados en un investigaciones in vitro e in vivo de estas citocinas han proporcionado
modelo experimental realizado con peces de colores202. evidencias de un efecto protector de IFN, TNF-a o IL-1, o todas ellos,
En los modelos experimentales con mamíferos, se ha observado que frente a Plasmodium220 230, Toxoplasma gondii231, Leishmania m ajor 232,

55 Regulación de la temperatura y patogenia de la fiebre

el aumento de la temperatura corporal a través de medios artificiales Trypanosoma cruzi233y Cryptosporidium 234.
mejora la resistencia de los ratones al virus del herpes simple203, a los Varios informes también han demostrado una mejoría de la resis­
poliovirus204, a los coxsackievirus del grupo B205, al virus de la rabia206, a tencia a las infecciones virales235 237y bacterianas238239gracias a las cito­
Klebsiella pneumoniae207y a Cryptococcus neoformans200, pero disminuye cinas pirogénicas. Se ha demostrado que el tratamiento de los animales
la resistencia a Streptococcus pneum oniae209. También se ha notado que normales y con granulocitopenia con IL-1 evita la muerte en algunas
después de la inducción artificial de fiebre aumenta la resistencia de los infecciones bacterianas grampositivas y gramnegativas239. Sin embargo,
conejos a S. pneumoniae210y a C. neoformans211, de los perros a los virus la IL-1 sólo es eficaz si se administra durante un tiempo considerable
herpes212, de los lechones al virus de la gastroenteritis213 y de los hu­ (p. ej., 24 horas) antes de que se inicie la infección en procesos graves que
rones al virus de la gripe214. Por desgracia, puesto que la elevación de desencadenan la muerte. En las infecciones menos graves, la adminis­
la temperatura corporal por medios artificiales no reproduce las altera­ tración de IL-1 puede retrasarse hasta poco después del comienzo de
ciones fisiológicas que tienen lugar durante la fiebre en los homeotermos la infección. Algunas observaciones de estos efectos fisiológicos de la
(y, de hecho, produce varias respuestas fisiológicas opuestas)215, las respuesta febril sugieren que el aumento de la resistencia a la infección
evidencias obtenidas mediante modelos experimentales con mamíferos puede limitarse a infecciones localizadas o infecciones sistémicas de
deben interpretarse con cautela cuando se emplean para comprender intensidad leve o moderada. También pueden indicar que las acciones
la respuesta febril. beneficiosas de la IL-1 y/o la fiebre están programadas para fases espe­
Los datos clínicos que apoyan un papel adaptativo de la fiebre se han cíficas en la progresión de una infección.
recogido lentamente. Al igual que los datos de los animales, los datos La hipótesis del daño que puede causar el proceso de la fiebre se reflejó
clínicos incluyen evidencias tanto de los efectos beneficiosos de la fiebre en un torbellino de informes que sugieren que la IL-1, el TNF-a, la IL-6
como de los efectos adversos de los antipiréticos en la evolución de las y el IFN regulan anomalías fisiológicas de algunas infecciones. Aunque
infecciones. En un análisis retrospectivo de 218 pacientes con bacte- todavía debe establecerse la prueba de los efectos adversos de la fiebre
riemia gramnegativa, Bryant y cois, observaron una relación positiva en la evolución clínica de estas infecciones, las implicaciones son que,
entre la temperatura máxima el día que se diagnosticó la bacteriemia y si las citocinas pirogénicas contribuyen a la carga fisiopatológica de las
la supervivencia216. En los pacientes con sepsis polimicrobiana y enfer­ infecciones, tanto los propios mediadores como la respuesta febril son
medad subyacente leve se ha percibido una relación similar217. En un potencialmente dañinos. La evidencia más persuasiva se deriva de los
examen sobre los factores que influyen en el pronóstico de la peritonitis estudios sobre la sepsis por bacterias gramnegativas240. Se ha sospechado
bacteriana espontánea, Weinstein y cois, identificaron una correlación mucho tiempo que los LPS bacterianos están implicados en la fisiopatolo-
positiva entre las lecturas de la temperatura superiores a 38 °C y la super­ gía del síndrome. Los LPS purificados inducen un espectro de anomalías
vivencia218. En estudios de pacientes ancianos con neumonía extrahos­ fisiológicas similares a las que se producen en pacientes con sepsis por
pitalaria, la mortalidad fue más alta en los que no presentaban fiebre219. bacterias gramnegativas. En los animales de laboratorio, las pruebas con
En otro estudio, los pacientes en unidades de cuidados intensivos con LPS hacen que el TNF-a y la IL-1 aumenten en la circulación sanguínea
infecciones invasivas por Candida y temperaturas por debajo de 36,5 °C coincidiendo con la aparición de signos de sepsis241. Además, los pacientes
tuvieron una mortalidad más alta que los pacientes con temperaturas con el síndrome pueden tener niveles detectables de TNF-a, IL-1 e IL-6
por encima de 38,2 °C 220. circulantes independientes de la infección documentada con cultivos, y
Se ha observado que, en los niños con varicela que se tratan con para­ estos niveles se relacionaban inversamente con la supervivencia242. La
cetamol, las costras de las lesiones tardan más tiempo en formarse que en IL-1, sola o en combinación con otras citocinas, produce muchas de las
los controles tratados con un placebo221. Stanley y cois, han informado mismas anomalías fisiológicas (p. ej., fiebre, hipoglucemia, shock y muer­
de que los adultos infectados con un rinovirus tienen más descarga nasal te) que se observan después de la administración de LPS purificados243.
viral cuando toman aspirina que cuando se les administra un placebo222. En un modelo experimental del shock séptico con roedores, la adminis­
Además, Graham y cois, han descrito que las descargas de rinovirus tración de IFN antes o a lo largo de las 4 horas después del contacto con
tienden a durar más tiempo cuando se asocian a mía terapia antipirética LPS aumentaba la mortalidad, mientras que el pretratamiento con anti­
y han demostrado que el uso de aspirina o paracetamol se relaciona con cuerpos anti-IFN reducía significativamente la mortalidad244. En varias
la eliminación de la respuesta de anticuerpos neutralizantes séricos y investigaciones, los efectos adversos de la sepsis bacteriana gramnegativa
con un incremento de los signos y síntomas nasales223. En un análisis y/o las inyecciones de LPS se han atenuado por el pretratamiento en
reciente retrospectivo de estudios con voluntarios humanos infectados animales de laboratorio con antagonistas de IL-1245,2461 y anticuerpos
con gripe A, puede verse mía relación entre el tratamiento antipirético monoclonales dirigidos frente al TNF-a247,248. Además, los animales que
y la enfermedad prolongada224. Se ha observado que el paracetamol desarrollaron tolerancia al TNF-a por inyecciones repetidas de citocinas
profiláctico disminuye las reacciones febriles a la vacuna de Haemophilus recombinantes estaban protegidos frente a la hipotensión, la hipotermia
influenzae al tiempo que disminuye la respuesta de anticuerpos a dicha y la letalidad de la sepsis bacteriana gramnegativa249.
vacuna225. Por ultimo, en un estudio en niños infectados por Plasmodium La teoría derivada de estas observaciones acerca de que la muerte
falciparum, el paracetamol prolongó el tiempo de eliminación del pará­ debida a sepsis es la consecuencia de la sobreestimulación del sistema
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

sito226. De manera interesante, las concentraciones plasmáticas de TNF e inmunológico mediada por las citocinas se relaciona poco, por des­
IL-6 en los niños que no recibieron paracetamol fueron parecidas a las gracia, con el cuadro clínico en los seres humanos, tal vez porque los
de los que sí lo recibieron, lo que hace pensar que la propia temperatura estudios citados utilizaron dosis grandes de endotoxinas o bacterias que
elevada fue la responsable de la eliminación más rápida del parásito. indujeron niveles de citocinas pirogénicas circulantes exponencialmente
Estos últimos datos, como los que se han repasado antes, están sujetos superiores a los detectados en pacientes con sepsis250. Así, es más pro­
a varias interpretaciones y no demuestran una relación causal entre la bable que la «tormenta de citocinas» que se crea en los animales sólo
fiebre y la mejoría del pronóstico durante la infección. No obstante, tenga importancia limitada en la sepsis de los seres humanos. Quizá esto
reflejan una relación, y cuando se consideran junto con la filogenia de explique por qué en las pruebas clínicas la inhibición de las citocinas
la respuesta febril y los datos sobre animales que se han resumido antes, pirogénicas en los pacientes sépticos sólo tiene efectos modestos, ya que
aportan evidencias circunstanciales importantes acerca de que la fiebre mejora la evolución en los pacientes con alto riesgo de muerte, pero no
constituye una respuesta adaptativa en la mayoría de las situaciones. en los que tienen bajo riesgo251.
Mientras que muchas de las investigaciones anteriores examinaron Por último, la exposición previa se ha centrado en la fiebre causada
la relación entre elevación de la temperatura interna y evolución de la por infección. Se sabe que puede haber fiebre después de ictus isquémi­
infección, otras han considerado los mediadores endógenos de la res­ cos agudos o infarto de miocardio. Hay pruebas en modelos animales de
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que la hipertermia empeora los ictus isquémicos252 y de que la supresión que los métodos que se utilizan en la actualidad para inhibir la fiebre
de la fiebre causada por mi infarto de miocardio es beneficiosa253. En el com o tratamiento antipirético evitarán este efecto, sobre todo si este
ser humano, hay pruebas de que la fiebre asociada a un ictus isquémico tratamiento tiene una toxicidad intrínseca propia.
Parte II Síndromes clínicos principales

agudo es perjudicial254255. Sin embargo, la presencia de fiebre depende Una categoría de pacientes en los que se ha estudiado la supresión
del tamaño del infarto254; por tanto, queda por ver si la fiebre es sim ­ de la fiebre son los niños, principalm ente entre 3 meses y 5 años de
plemente un marcador de peores resultados o si además participa en el edad. En estos niños se han observado convulsiones durante episo­
empeoramiento de los resultados clínicos. dios de fiebre con una frecuencia superior al 14% en determinados
grupos271. Aunque la mayoría de los niños con convulsiones febriles
T R A T A M IE N T O A N T IP IR É T IC O __________________ tienen una temperatura de 39 °C o superior en el momento de la con­
Aunque los médicos han tenido a su disposición medios eficaces para vulsión272, muchos toleran fiebres más altas tiempo después sin sufrir
bajar la temperatura central en los pacientes con fiebre durante mucho convulsiones273. Por desgracia, no se demostrado que el tratamiento
tiempo, todavía no se conoce bien el beneficio real de esta reducción de antipirético proteja frente a las recidivas de convulsiones febriles en los
la temperatura. Es más, aún debe demostrarse en los seres humanos que pocos estudios comparativos realizados hasta ahora274. Camfield y cois,
el aumento de la temperatura interna observado durante la fiebre sea han dirigido un estudio estadístico doble ciego que compara una única
realmente perjudicial. Es verdad que durante el curso de la insolación y dosis diaria de fenobarbital más un tratam iento antipirético con un
otras formas de hipertermia la temperatura interna puede subir a niveles placebo más el tratamiento antipirético para prevenir las convulsiones
que resultan perjudiciales256. Sin embargo, como se ha comentado, casi recurrentes después de una convulsión febril275. En los niños tratados
nunca se alcanzan estos niveles durante la elevación de la temperatura con fenobarbital y antipiréticos, la proporción de recurrencia de las
regulada de la fiebre, que probablemente nunca excede los 41 °C en convulsiones fue del 5%, mientras que en los tratados con el placebo y
los seres hum anos156. Sin embargo, a pesar de que se ha observado antipiréticos la proporción fue del 25%, lo que sugiere que una única
que voluntarios sanos resisten temperaturas internas de 42 °C durante dosis diaria de fenobarbital de 5 mg/kg es más eficaz que aconsejar a los
períodos de 4 horas sin efectos dañinos aparentes257, parece que en padres sobre el tratamiento antipirético para prevenir las convulsiones
ciertos pacientes un aumento incluso relativamente moderado de la febriles recurrentes. Más recientemente se ha administrado paracetamol
temperatura interna producido durante la fiebre podría ser muy nocivo, a los niños con fiebre como profilaxis frente a las convulsiones febriles
por lo que debe eliminarse. recurrentes. Tanto si se administra en dosis moderadas (10 mg/kg cuatro
La terapia antipirética también podría justificarse, al menos en teoría, veces al día)276 como en dosis relativamente altas (15-20 mg/kg cada 4
si el coste metabòlico de la fiebre excediera su beneficio fisiológico, si el horas)277, el paracetamol no reduce el porcentaje de recurrencia de las
tratamiento proporcionara alivio sintomático sin afectar adversamente convulsiones febriles.
el curso de la enfermedad febril, o si la toxicidad (efectos secundarios) El tratam iento antipirético se emplea en algunas ocasiones para
del régimen antipirético fuera menos apreciable que sus efectos bene­ m ejorarla disfunción mental causada por la fiebre en pacientes ancianos
ficiosos. Por desgracia, aunque los clínicos han argumentado mucho debilitados. Beisel y cois, han demostrado que la aspirina (combinada
sobre la validez de cada una de estas propuestas como justificación del con propoxifeno) mejora el deterioro de la actividad mental causado
tratam iento antipirético, existen pocos datos científicos que apoyen por la fiebre en voluntarios jóvenes infectados por flebovirus, incluso
cualquiera de estos argumentos. en presencia de tan sólo un alivio parcial de la fiebre o de otros síntomas
de la enfermedad278. A la vista de estas observaciones, cabe esperar que
C o n sid e ra c io n e s d ia g n ó stic a s el tratamiento antipirético tenga un efecto beneficioso en la disfunción
Numerosos investigadores han observado una relación directa entre la m ental causada por la fiebre en pacientes ancianos debilitados. Sin
intensidad de la fiebre y la proporción de infecciones bacterianas graves embargo, todavía no se han publicado estudios diseñados para probar
en los niños, así com o una incidencia máxima de estas infecciones a esta hipótesis.
temperaturas que superan los 40 °c258261. También se ha sugerido que Una de las principales razones señaladas para justificar la supresión
la respuesta de la fiebre al tratamiento con antipiréticos podría tener de la fiebre es que el coste metabòlico de la fiebre supera el beneficio
im plicaciones diagnósticas: un descenso de la temperatura y/o una clínico279. Dichas demandas son más altas durante la fase de escalofríos
mejoría del aspecto del niño febril indican que la fiebre no es el resultado en presencia de tiritona, como refleja el aumento del tono simpático215,
de una enfermedad grave262. Sin embargo, muchas investigaciones que del consumo de oxígeno, del volumen minuto respiratorio y del cociente
comparan la respuesta a los antipiréticos en situaciones de fiebre causada respiratorio280. Debido a las posibles consecuencias adversas de estos
por infecciones bacterianas y no bacterianas en los niños no apoyan esta efectos metabólicos en la función cardiovascular y pulmonar, la fiebre
conclusión263 268. se ha atacado con vigor especial en pacientes con enfermedades car­
Varios estudios han sugerido que una respuesta antipirética a los diovasculares y pulmonares281. Aunque el tratamiento antipirético tiene
antiinflam atorios no esteroideos (A IN E) puede diferenciar la fiebre ventajas teóricas en este contexto, en ausencia de escalofríos282, deben
de origen infeccioso de la causada por el cáncer en virtud del hecho evaluarse con sentido crítico los efectos perjudiciales de la fiebre y los
de que estos agentes eliminan antes las segundas fiebres. El naproxeno efectos favorables del tratamiento.
fue el prim er agente estudiado en relación con esto269. Las com para­ El enfriam iento externo, que se utiliza bastante en pacientes en
ciones estadísticas posteriores han demostrado que el naproxeno, la estado crítico para suprimir la fiebre que no responde a los fármacos
indometacina y el diclofenaco tienen los mismos efectos en cuanto a antipiréticos, disminuye el consumo de oxígeno hasta un 20% si se
la inhibición de la fiebre inducida por cáncer270, aunque la sensibilidad evitan los escalofríos mediante parálisis terapéutica282. Si no se inhiben
y la especificidad de la prueba del naproxeno para diferenciar la fiebre los escalofríos, el enfriamiento externo puede aumentar, en vez de dis­
neoplásica de la infecciosa todavía no se conocen. Además, no hay minuir, el consumo de oxígeno282. Probablemente es más importante
ninguna razón fisiológica que explique por qué los AINE podrían ser para los pacientes febriles con enfermedad cardiovascular subyacente
más eficaces en la reducción de la fiebre causada por el cáncer que en que el enfriam iento externo puede causar vasoespasmo de arterias
la causada por infección. coronarias dañadas porque provoca una respuesta de constricción
por frío 283,284. Por todas estas razones, se ha señalado que un m éto­
B en eficio s fre n te a rie sg o s do más racional para tratar la fiebre que no responde al tratamiento
Existen dos hipótesis a la hora de prescribir un tratamiento antipirético. antipirético es calentar en lugar de enfriar determinadas superficies
Una es que la fiebre es, al menos en parte, nociva y la otra es que, al cutáneas (p. ej., la frente), bajando así los umbrales de vasoconstric­
suprimir la fiebre, se reducen, si no se eliminan, los efectos negativos ción y de escalofríos determinados por la subida del punto de ajuste
de la fiebre. Ninguna suposición se ha validado de forma experimental. térmico hipotalámico y, a su vez, bajando la temperatura central285. Por
De hecho, hay evidencias considerables de que la fiebre constituye un desgracia, algunos fárm acos antipiréticos pueden producir también
mecanismo importante de defensa que contribuye a la capacidad del vasoconstricción coronaria en pacientes con cardiopatia isquémica.
huésped para resistir la infección199. Sin embargo, incluso si la fiebre Friedman y cois, observaron una subida significativa de la presión arte­
(o sus mediadores) afecta de manera adversa al curso de ciertas alteracio­ rial media, resistencia vascular coronaria y diferencia arteriovenosa
nes (p. ej., la sepsis bacteriana198), de esto no se deduce necesariamente de oxígeno miocàrdico después de la administración intravenosa de
 745
indom etacina (0,5 mg/kg) a dichos pacientes286. El flujo sanguíneo puede prolongar la enfermedad responsable de la fiebre a la vez que
coronario bajó al mismo tiempo de 181 ± 29 a 111 ± 14 ml/min (P reduce sus síntomas.
< 0,05). Por tanto, en este estudio la demanda miocàrdica de oxígeno En vista de la capacidad de las medidas de enfriamiento externas para

Capítulo 55 Regulación de la temperatura y patogenia de la fiebre

aumentó en presencia de un descenso del flujo sanguíneo coronario inducir mía respuesta presora al frío, es cuestionable incluso que esta for­
después de la administración de indometacina. Los autores creen que el ma de tratamiento antipirético deba administrarse a los pacientes febriles,
efecto vasoconstrictor de la indometacina se debe probablemente a su mucho menos a los pacientes en unidades de cuidados intensivos, para los
capacidad para bloquear la síntesis de prostaglandinas vasodilatadores. que se prescribe con tanta frecuencia. Si se utiliza el enfriamiento externo
Todavía pueden ser más preocupantes los estudios que indican que, en para tratar la fiebre, hay que procurar prevenir los temblores, ya que
comparación con otros AINE, los AINE selectivos de la COX-2 aumentan éstos se asocian a mi aumento del consumo de oxígeno. Por desgracia,
el riesgo de episodios trombóticos en pacientes que no toman aspirina287. incluso cuando se evitan las convulsiones, no hay garantía de que pueda
El tratamiento antipirético se emplea con frecuencia también para evitarse una respuesta presora al frío. Considerando la capacidad de la
mejorar el malestar del paciente281. La experiencia general con los fár­ indometacina para causar vasoconstricción coronaria en los pacientes
macos antipiréticos, que suelen ser analgésicos también, apoya esta con enfermedad arterial coronaria y el posible aumento del riesgo de
indicación. Sin embargo, estudios de eficacia con un control óptimo no trombosis cardiovascular asociado a los AINE selectivos de la COX-2,
han demostrado aún la utilidad en esta indicación. Aunque se conocen debe tenerse mucho cuidado al suprimir la fiebre en estos pacientes.
bien los perfiles de efectos secundarios de estos medicamentos, también
se han publicado artículos recientes sobre la relación de los AINE con M e d ic a m e n to s
enfermedad inflamatoria intestinal, adenocarcinoma renal y colitis por Los fármacos antipiréticos pueden agruparse en tres categorías generales
Clostridium difficile2^ 290, y una relación entre paracetamol y aparición según su mecanismo de acción. Estas categorías son corticoides, aspirina
de asma291,292,293 294. Además, apenas se ha estudiado el coste relativo de y otros AINE, y paracetamol. Cada uno produce sus efectos en distintos
este alivio sintomático en términos de toxicidad farmacológica y efectos puntos de la cascada de la respuesta febril.
adversos de los fármacos antipiréticos en el transcurso de la enfermedad Aunque no se utilizan mucho para bajar la fiebre, los corticoides
responsable de la fiebre. La im portancia de esta inform ación queda suprimen la fiebre mediante mecanismos directos e indirectos. Bloquean
demostrada en estudios que indican que suprimir la fiebre puede tener la transcripción de citocinas pirogénicas y de CO X inducible mediante
un coste inmunológico (v. «Consideraciones riesgo-beneficio»)221 225. interacciones con el receptor de glucocorticoides299,300. Disminuyen la
Por último, se ha destacado el interés del uso de ciertos fármacos síntesis de receptores de citosina y, mediante inducción de lipocortina 1,
antipiréticos para regular la actividad de las citocinas pirogénicas durante inhiben de manera secmidaria la actividad de la fosfolipasa A2, una enzima
la sepsis bacteriana295. En algunos modelos animales de sepsis, los fárma­ fundamental en la síntesis de prostaglandinas, que suprime la fiebre300.
cos antipiréticos que inhiben la ciclooxigenasa proporcionan protección El paracetam ol y la aspirina y los otros AIN E inhiben la síntesis
cuando se administran poco después del ataque bacteriano, probable­ mediada por CO X de tromboxanos y prostaglandinas inflamatorias a
mente bloqueando los efectos adversos d elT N F -ay la IL-1. En un amplio partir del ácido araquidónico. La ciclooxigenasa tiene distintas isofor-
ensayo clínico, Bernard y cois, observaron que en 48 horas de tratamiento mas, de las que las m ejor estudiadas son COX-1 y COX-2. La primera
intravenoso con ibuprofeno inhibidor de la ciclooxigenasa bajaron la se consideró durante mucho tiempo una enzima celular expresada cons­
temperatura central, la frecuencia cardíaca, el consumo de oxígeno y los titutivamente implicada en distintas funciones de conservación, m ien­
niveles de ácido láctico en la sangre, pero no disminuyó la incidencia tras que la segunda se consideró una enzima inducible responsable de
de insuficiencia orgánica ni la mortalidad a los 30 días296. En un análisis la fiebre mediada por el hipotálamo y producida como parte del proceso
retrospectivo más reciente de los ensayos de la sepsis, Eichacker y cois, inflamatorio por distintas estirpes celulares, como macrófagos, sinovio-
sólo encontraron evidencias de un efecto beneficioso de los agentes citos y células endoteliales. Sin embargo, este concepto dicotòmico de
antipiréticos en los pacientes sépticos con mi alto riesgo de mortalidad una COX-1 constitutiva y una COX-2 proinflamatoria inducible es una
(v. antes)251. Un metaanálisis reciente de cinco estudios (excluyendo el simplificación excesiva. No sólo algunas células expresan C O X-2 de
mencionado) no halló pruebas de que el tratamiento de la fiebre influyera manera constitutiva, sino que se ha observado que en ciertas circuns­
en la mortalidad en adultos en estado crítico sin lesión neurològica tancias la COX-2 favorece la cicatrización de lesiones de las mucosas y
aguda297. Así, a pesar de los resultados prometedores obtenidos en algunos la desaparición de la inflamación301.
modelos experimentales, se ha demostrado que los agentes antipiréticos Se cree que las afinidades específicas de las distintas categorías de
sólo tienen un valor clínico limitado para el tratamiento de la sepsis fármacos antipiréticos para las diferentes variantes de CO X determinan
bacteriana y de los pacientes en estado crítico con fiebre. sus potencias antipirética y analgésica. Los AINE inhiben la COX-1 y la
CO X-2, y según el grupo predomina la selectividad COX-1 (aspirina a
In d icacio n es dosis bajas y ketorolaco), COX-2 (rofecoxib, lumiracoxib) o la actividad
Aunque los médicos han recurrido desde hace tiempo a varias formas de mixta (ibuprofeno, naproxeno sódico, aspirina a dosis altas)302. Sólo la
tratamiento antipirético, hay pocos datos científicos sobre los beneficios aspirina inhibe de manera irreversible la CO X mediante acetilación en el
actuales y los riesgos relativos de estos tratamientos298. Sin embargo, a la lugar activo de la enzima. Otros AINE y el paracetamol inhiben la COX
luz de los datos limitados disponibles, parece que se garantizan varias de manera reversible303. Clásicamente se consideraba que el paracetamol
conclusiones provisionales en cuanto al tratamiento antipirético. Está era un inhibidor débil de la COX-1 y la COX-2. Con el descubrimiento
claro, por ejemplo, que si se administran durante cortos períodos de de la C O X-3 304, muy parecida a la C O X -1, se pensó que también se
tiempo, las dosis aprobadas de los fármacos antipiréticos estándar tie­ había descubierto el mecanismo de acción antipirética del paracetamol.
nen un riesgo bajo de toxicidad. La mayoría de estos fármacos presentan Sin embargo, estas enzimas varían mucho en las distintas especies de
propiedades analgésicas y antipiréticas. Por tanto, si por otra parte no mamíferos302,305,306, y en el ser humano el paracetamol no baja la fiebre
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

hay contraindicaciones (p. ej., aspirina en los niños pequeños debido al mediante la C O X-3305. Un estudio reciente mostró que el paracetamol es
riesgo de síndrome de Reye), estos fármacos pueden prescribirse para un inhibidor de la COX-2 potente en el ser humano, contradiciendo un
aliviar los síntomas de los pacientes febriles, para reducir las demandas estudio previo307. Aunque la actividad antipirética de los AINE mediante
metabólicas de la fiebre en los pacientes con alteraciones cardiovas­ inhibición de la COX-2 se adapta a los modelos actuales de generación
culares y pulm onares subyacentes y, posiblem ente, para prevenir o de la fiebre (v. fig. 55-4), nuestro conocimiento actual de la actividad
aliviar las disfunciones mentales inducidas por la fiebre en los ancianos. antipirética del paracetamol es limitado. Los estudios han mostrado que
Con el fin de minimizar las fluctuaciones de la temperatura inducidas la aspirina y los AINE tiene actividad antipirética independiente de la
por los antipiréticos, así com o el riesgo de convulsiones recurrentes COX. La aspirina induce el citocromo P-450, que puede aumentar su
cuando se asocian a demandas metabólicas incrementadas, los agentes efecto antipirético mediante desplazamiento del metabolismo del ácido
antipiréticos deben administrarse a los pacientes febriles en intervalos araquidónico hacia la producción de epoxieicosanoides antipiréticos
regulares que eviten recurrencias bruscas de fiebre, y no cuando sea mediada por P-450. Además, la acetilación de la COX-2 por la aspirina
necesario para alcanzar los niveles arbitrarios de temperatura que se aumenta la producción de ácido 15R-hidroxieicosatetraenoico, que
han indicado antes. Siempre que se prescriban tales medicamentos, hay usan los neutrófilos para formar lipoxinas activadas por aspirina. Estas
que asumir que cada uno asocia su propio riesgo de toxicidad y que lipoxinas tienen actividad antiinflamatoria potente independiente de
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aspirina. Las proteínas de choque térmico disminuyen la transcripción tienen menos probabilidad de causar tiritona309. Sin embargo, estudios
de IL -1 (3 in vitro, y las dosis terapéuticas de aspirina y de algunos AINE comparativos con un diseño m eticuloso no han demostrado todavía
aumentan la concentración del factor de choque térm ico-1 in vitro. Estos que algún método físico para bajar la fiebre sea superior a los demás.
Parte II Síndromes clínicos principales

mismos fármacos disminuyen también la actividad del factor nuclear Del mismo modo, no se han llevado a cabo comparaciones directas
activador de la transcripción kappa B (N F- k B )303, que participa en la entre métodos farmacológicos y físicos para bajar la fiebre. En el único
transcripción de citocinas pirogénicas, moléculas de adhesión, óxido estudio comparativo existente, Wenzel y Werner observaron que los sali-
nítrico sintasa inducible y C O X -2 en algunas estirpes celulares. La cilatos disminuyen la segunda fase de la fiebre causada por endotoxina en
aspirina y los AINE aumentan la producción de adenosina, un media­ conejos, mientras que el enfriamiento abdominal aumenta la producción
dor antiinflamatorio producido por los leucocitos. No se conocen las de calor y no baja la temperatura central a menos que los animales se
implicaciones clínicas de estas vías antipiréticas alternativas. expongan de manera simultánea a hipertermia ambiental310. Ninguno de
estos dos métodos antipiréticos anula la respuesta febril inicial.
M é to d o s físico s p a ra b a ja r la fie b re Los pocos estudios clínicos disponibles sobre la eficacia de los méto­
Para enfriar a los pacientes febriles se emplean diversas técnicas físicas, dos físicos para bajar la fiebre han obtenido conclusiones dispares. Resul­
como la aplicación de compresas con distintas soluciones (p. ej., agua tibia ta difícil interpretar los resultados de estos estudios porque los fármacos
o alcohol), la aplicación de bolsas de hielo o de mantas de enfriamiento y se utilizan casi siempre combinados con enfriamiento externo. Steele y
la exposición a ventiladores circulantes (a menudo junto con la aplicación cois, observaron que el paracetamol (en dosis ajustadas por edad de 80
de compresas). Con este ultimo método, se ha comprobado que Helox a 320 mg) y la aplicación de compresas tenían la misma efectividad para
(80% helio, 20% oxígeno) es mejor que el aire para bajar la temperatura bajar la fiebre en niños ingresados en un hospital infantil por fiebre311.
central, al menos en animales de experimentación, gracias a que el helio Sin embargo, cuando se combinan las dos modalidades producen un
tiene una mayor conducción térmica que el nitrógeno308. A diferencia de enfriamiento más rápido que si se emplean por separado. Por el con­
los fármacos antipiréticos, el enfriamiento externo baja la temperatura trario, Newman observó que la aplicación de compresas empapadas
de pacientes febriles mediante mecanismos efectores incontenibles que en agua tibia combinada con paracetam ol (5-10 mg/kg) no fue más
pueden haber sido provocados por una subida del punto de ajuste termo- efectiva que el paracetamol solo para bajar la temperatura en niños con
rregulador en vez de por un descenso de dicho punto de ajuste. Por tanto, fiebre312. O’Donnell y cois, llegaron a la conclusión de que en adultos el
a menos que se combine con fármacos antipiréticos o que se inhiban los tratamiento con manta de hipotermia añade poca utilidad a la acción
escalofríos por otros medios farmacológicos, el enfriamiento externo es de los fárm acos para bajar la temperatura produce fluctuaciones de
contrarrestado en el paciente febril por mecanismos termorreguladores temperatura más amplias y más episodios de hipotermia de rebote309.
que intentan mantener la temperatura corporal elevada. Por estas razones, creemos que las mantas de enfriamiento y los baños
Los métodos físicos para bajar la fiebre promueven la pérdida de calor de agua fría deben evitarse en general como tratamiento de la fiebre
por conducción, convección y evaporación. Los métodos de evapora­ (no de la hipertermia) y las esponjas húmedas con agua tibia pueden
ción se han considerado siempre los medios físicos más efectivos para utilizarse en combinación con tratamiento farmacológico para que el
promover la pérdida de calor en pacientes febriles porque son los que paciente con fiebre esté más cómodo.

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 Fiebre de origen desconocido
56 William F. Wright y Philip A. Mackowiak

ESQUEMA DEL CAPÍTULO

Definición Etiología y epidemiología Tratamiento
• La definición clásica de la fiebre de origen • Las causas más frecuentes de la FOD clásica • Los ensayos terapéuticos empíricos con antibióticos
desconocido (FOD) sigue siendo la presencia son infecciones, neoplasias, enfermedades siguen teniendo una utilidad limitada en el
en varias ocasiones de fiebre mayor del tejido conjuntivo, causas diversas y fiebres tratamiento de los pacientes con FOD.
de 38,3 °C con una duración mayor de sin diagnóstico. • Los pacientes con neutropenia deben
3 semanas como mínimo a pesar de 1 semana • La frecuencia con gue se identifican infecciones tratarse con antibióticos de amplio
de evaluación hospitalaria. y neoplasias como causas de la FOD clásica espectro con actividad antipseudomonas
• La disponibilidad reciente de modalidades ha disminuido de manera progresiva, inmediatamente después de obtener muestras
diagnósticas más precisas, combinada mientras gue la proporción de causas apropiadas para cultivo porgue la prevalencia
con el aumento del número de pacientes diversas y de enfermedades sin diagnosticar de infecciones bacterianas graves gue producen
inmunodeprimidos, ha provocado ha aumentado en los últimos años. fiebre es relativamente alta en estos pacientes.
una reconsideración de la definición, de manera
Diagnóstico Pronóstico
gue los casos de FOD se codifican ahora
• Una anamnesis exhaustiva con verificación • Aungue el pronóstico de una FOD depende
en cuatro subtipos diferentes: FOD clásica,
de la fiebre y una exploración física minuciosa de su etiología y de las enfermedades
FOD asociada a asistencia sanitaria, FOD
son esenciales para solicitar las pruebas subyacentes, la mayoría de los pacientes
en inmunodeficiencia y FOD relacionada con
de laboratorio más apropiadas. con FOD prolongada sin diagnosticar tienen
el ¡rus de la inmunodeficiencia humana (VIFI).
un pronóstico favorable.

Muchas veces la fiebre dura poco y no requiere una investigación diag­ diagnósticas para la FOD. Los tipos de FOD se superponen cuando se
nóstica ni un tratamiento específico. Algunas veces constituye una mani­ analizan sus definiciones, y ya no son tan útiles en la clínica como lo
festación de enfermedades más graves, la mayoría de las cuales pueden fueron en el pasado. En un estudio prospectivo de 80 pacientes basado
diagnosticarse pronto y tratarse de forma adecuada. Sin embargo, hay en estas dos definiciones principales, Ergonul y cois.8 observaron que, a
varios subgrupos pequeños, pero importantes, de fiebres persistentes y pesar de que la definición de 1991 incluyó más casos dentro del grupo
difíciles de diagnosticar. Estas fiebres enigmáticas han fascinado y frus­ de enfermedades infecciosas, la distribución global de las enfermedades
trado a los clínicos desde siempre1, dando lugar a una gran cantidad de no era significativamente diferente entre las dos definiciones.
publicaciones; las dos más importantes, desde mía perspectiva histórica,
son los tratados clásicos Prolonged and Perplexing Fevers, publicado por F IE B R E D E O R IG EN D ESCO N O CID O
Keefery Leard (1955)2, y Fever o f Unknown Origin: Report on 100 Cases, C L Á S IC A ________________________________________________
de Petersdorf y Beeson (1961)3. La FOD clásica es la definida por Petersdorf y Beeson en 19613. El único
cambio para adaptarse a la práctica médica moderna es que ya no es
T E R M IN O L O G ÍA Y D E F IN IC IO N E S ______________ preciso que el paciente esté hospitalizado. El ámbito ambulatorio se ha
En m uchos países se utiliza el térm ino fieb r e de origen descon oci­ vuelto el marco de acción preferido para la evaluación y el tratamiento
do (FOD)4, aunque también se conoce por pirexia de origen desconocido5. de este cuadro. La mayoría de los pacientes con FOD clásica presentan
La primera definición formal de FOD que se aceptó de forma exten­ síntomas subagudos o crónicos y, por tanto, pueden estudiarse de forma
siva fue propuesta por Petersdorf y Beeson hace casi 5 décadas: «fiebre segura como pacientes ambulatorios. Por ejemplo, en una serie de 53 pa­
superior a 38,3 °C que persiste sin diagnóstico durante al menos 3 sema­ cientes ambulatorios, la duración media de la fiebre antes del diagnóstico
nas a pesar de un ingreso hospitalario de al menos 1 semana con fines fue de 40 días1.
diagnósticos»3. Más tarde, los investigadores modificaron y extendieron De las muchas publicaciones sobre la etiología de la FO D 3,4,9'15, la
esta definición clásica para reflejar los cambios de la evolución de la prác­ mayor parte han tratado sobre la FOD clásica y no sobre las otras tres
tica clínica6,7. Estos cambios incorporan la posibilidad de realizar la subclases definidas más recientemente que se han mencionado antes7. A
mayoría de las pruebas diagnósticas en pacientes externos más que en el lo largo de los años se ha aclarado que la mayor parte de las FOD clásicas
ámbito hospitalario, el incremento del número de pacientes inmunode­ se engloban en una de las siguientes cinco categorías: infecciones, neo-
primidos (en especial con neutropenia), la proliferación de protocolos plasias, enfermedades del tejido conjuntivo, otras alteraciones diversas y
cada vez más complejos para el tratamiento quirúrgico y de cuidados enfermedades no diagnosticadas. La frecuencia relativa de cada uno de
intensivos y la aparición de la infección del virus de la inmunodeficiencia esos diagnósticos dentro de estas cinco categorías varía según la década,
humana (VIH) como causa del síndrome de la inmunodeficiencia adqui­ la región geográfica, la edad del paciente, el tipo de asistencia médica y
rida (SIDA). En respuesta a este ambiente en evolución, Durack y Street7 otros factores (fig. 56-1).
propusieron en 1991 una definición revisada en la que los casos de FOD En las series más recientes, las infecciones son la causa más importan­
se clasifican en la actualidad en cuatro subclases diferentes de alteracio­ te y corresponden al 14-58% de los casos4. Sin embargo, en los pacientes
nes: FOD clásica, FOD nosocomial (asociada a asistencia sanitaria), FOD mayores de 65 años las infecciones son menos frecuentes y descienden al
neutropénica (inmunodeprimidos) y FOD asociada al VIH (tabla 56-1). segundo o incluso al tercer puesto como causa de FOD clásica4,8,9. En las
La tomografía computarizada (TC), la resonancia magnética (RM ), la series de Knockaert y cois.9, la infección fue motivo de FOD sólo en el
ecografía, las pruebas diagnósticas basadas en ácidos nucleicos y las 25% de los casos de pacientes de 65 años de edad o mayores; la arteritis
pruebas rápidas de detección de patógenos han ampliado las opciones temporal y otras enfermedades del tejido conjuntivo constituyeron el

© 201 6. Elsevier Esp'1" ' ' CT TT i™ 747

 747.e1
P A L A B R A S C L A V E __________________________________
absceso; enferm edad infecciosa; enferm edad vascular del colágeno;
endocarditis; fiebre de origen desconocido; fiebre facticia; neoplasia

Capítulo 56 Fiebre de origen desconocido

maligna; pirexia de origen desconocido
 748
TABLA 56-1 Resum en de las defin icio n es y características principales de los cuatro subtipos de fiebre
de o rigen desconocido (FOD)
FOD NOSOCOMIAL
Parte II Síndromes clínicos principales

(ASOCIADA A FOD NEUTROPÉNICA FOD RELACIONADA

FOD CLÁSICA ASISTENCIA SANITARIA) (INMUNODEFICIENCIA) CON VIH
Definición >38,3 °C, > 3 semanas, >2 visitas >38,3 °C, > 3 días, no está >38,3 °C, > 3 días, cultivos 38,3 °C, > 3 semanas para pacientes
o 3 días en el hospital presente o se está incubando negativos después ambulatorios, > 3 días para
en el momento del ingreso de 48 horas pacientes ingresados, infección
por VIH confirmada
Localización Comunidad, clínica u hospital Hospital de cuidados agudos Hospital o clínica Comunidad, clínica u hospital
de los pacientes
Causas principales Cáncer, infecciones, enfermedades Infecciones asociadas a La mayoría se deben a VIH (infección principal),
inflamatorias sin diagnosticar, la asistencia sanitaria, infecciones, pero sólo se han micobacterias típicas y atípicas,
hipertermia habitual complicaciones documentado las causas en CMV, linfomas, toxoplasmosis,
postoperatorias, fiebre el 40-60% criptococosis, síndrome inflamatorio
inducida por fármacos de reconstitución inmunitaria (SIRI)
Historia clínica Viajes, contactos, exposición a Cirugía y procedimientos, Quimioterapia, administración Fármacos, exposición, factores de
animales e Insectos, medicamentos, dispositivos, consideraciones de fármacos, alteraciones riesgo, viajes, contactos, fase
inmunizaciones, antecedentes anatómicas, tratamiento con ¡nmunosupresoras de infección por VIH
familiares, alteraciones de las válvulas fármacos subyacentes
cardíacas
Exploración física Fondo de ojo, orofaringe, arteria Heridas, drenajes, dispositivos, Pliegues cutáneos, vías Boca, senos, piel, ganglios linfáticos,
temporal, abdomen, ganglios senos, orina intravenosas, pulmones, ojos, pulmones, zona perianal
linfáticos, bazo, articulaciones, piel, zona perianal
uñas, genitales, recto o próstata, venas
profundas de miembros inferiores
Pruebas Pruebas de imagen, biopsias, velocidad Pruebas de imagen, cultivos Radiografía de tórax, cultivos Hemograma completo; pruebas
com plem entarias de sedimentación, pruebas cutáneas bacterianos bacterianos serológicas; radiografía de tórax;
examen de heces; biopsias del
pulmón, la médula ósea y el hígado
para realizar cultivos y pruebas
otológicas; pruebas de imagen
del sistema nervioso central
Tratamiento Observación, gráfica de temperatura del Depende de la situación Protocolos de tratamiento Protocolos antivirales y
paciente ambulatorio, investigaciones, antimicrobiano antimicrobianos, vacunas, revisión
evitación de tratamiento de los regímenes de tratamiento,
farmacológico empírico nutrición adecuada
Duración de la Meses Semanas Días De semanas a meses
enfermedad
Duración del Semanas Días Horas De días a semanas
diagnóstico
CMV, citomegalovirus; VIH, virus de la ¡nmunodeflclencla humana.
Modificada de Durack D I Fever o f unknown origin. En: Mackowiak PA, ed. Fever. Basic Mechanisms and Management. 2 7 ed. Filadelfia: Lipincott-Raven: 1997:237-249.

31% de los casos, y los tumores supusieron el 12%. Sólo el 8% de los TABLA 56-2 Ejem plos de causas diversas
casos se quedaron sin diagnosticar, un porcentaje parecido al observado de fiebre poco frecuentes
por Colpan y cois.14 pero bastante inferior al observado en los estudios
Alveolitis alérgica Hemoglobinopatías
realizados con adultos más jóvenes, en los cuales se quedaron sin diag­ Anemias hemolíticas Hemoglobinurias paroxísticas
nosticar hasta el 30% de los casos16. Cuanto más dura la fiebre antes de la Aneurisma coronario gigante Hepatitis alcohólica
consulta médica, más aumenta la probabilidad de que no pueda llevarse Aortitis Hepatitis granulomatosa
a cabo el diagnóstico definitivo17. Apoplejía paratiroidea Histiocitosis X
Bartonelosis infección por hantavirus
Entre las infecciones responsables de FOD clásica, las más impor­ Colangitis autoinmune infección por picornavirus humanos
tantes son los abscesos, la endocarditis, la tuberculosis y las infecciones Deficiencia de vitamina B12 Linfadenitis necrosante subaguda
complicadas del tracto urinario. Su incidencia tiende a variar según Disección aórtica Linfadenopatía inmunoblástica
la localización. Por ejemplo, la leishm aniasis visceral, ausente en la Embolia de pulmón Meningitis carcinomatosa
Enfermedad de Addison Meningitis crónica
mayoría de las series de FOD clásica, alcanzó el 8% en un estudio reali­ Enfermedad de Castleman Mixoma auricular
zado en España en 199718. Otros ejemplos de causas de FOD clásica en Enfermedad de Fabry Neutropenia cíclica
poblaciones diferentes comprenden la fiebre mediterránea familiar de Enfermedad de Kikuchi-Fujimoto Pancreatitis
Enfermedad de Rosai-Dorfman Pericarditis
los judíos Ashkenazi, la enfermedad de Kikuchi-Fujimoto, una forma
Enfermedad de Stili de inicio en el adulto Peritonitis granulomatosa
poco común de linfadenitis necrosante observada sobre todo en Japón19, Enfermedad de Whipple Poliarteritis nodosa
y TRAPS (acrónimo inglés de fiebre periódica asociada al receptor del Enfermedad del suero Púrpura trombótica trombocitopénica
factor de necrosis tumoral), denominada anteriormente fiebre familiar Enfermedad inflamatoria intestinal Quiste del uraco infectado
de Hibernian, un síndrome febril periódico hereditario que fue descrito Enfermedad venooclusiva Reabsorción de un hematoma
Eritema multiforme Sarcoidosis
originariam ente en Irlanda20. Fa categoría miscelánea incluye tanto Feocromocitoma Síndrome de Behget
causas raras individuales com o etiologías que no se suelen presentar Fibrosis retroperitoneal Síndrome de Lofgren
como FOD clásica (tabla 56-2). Fiebre cirròtica Síndrome de Schnitzler
Entre las enfermedades del tejido conjuntivo responsables de FOD Fiebre de los vapores metálicos Síndrome de Sjögren
Fiebre facticia Síndrome hemofagocítico
clásica, en los pacientes jóvenes predominan la enfermedad de Still (artritis Fiebre familiar de Hibernian Síndrome hipereosinofíiico
reumatoide juvenil), otras variedades de la artritis reumatoide y el lupus Fiebre mediterránea familiar Síndrome pospericard¡otomía
eritematoso sistèmico, mientras que en los pacientes ancianos son más Fiebre periódica Síndromes mieloproliferativos
Fiebre por fármacos y otras reacciones Sinusitis
frecuentes los síndromes de arteritis temporal y polimialgia reumática.
de hipersensibilidad Tiroiditis y tirotoxicosis
Eos tumores malignos, otra causa importante de FOD, pueden gene­ Granulomatosis de Wegener
rar fiebre directamente a través de la producción y liberación de citocinas Granulomatosis linfomatoide
pirogénicas, com o en el caso de ciertos linfom as. También pueden Modificada de Durack DT. Fever o f unknown origin. En: Mackowiak PA, ed. Fever. Basic
provocar fiebre de manera indirecta al producir necrosis inducida o Mechanisms and Management. 27 ed. Filadelfia: Lippincott-Raven; 1997:237-249.
 749
□ Infecciones

Capítulo 56 Fiebre de origen desconocido

□ Neoplasias

□ Enfermedades
dei tejido conjuntivo
□ No diagnosticada

□ Miscelánea

□ Infecciones □ Infecciones

□ Neoplasias □ Neoplasias

■ Enfermedades □ Enfermedades
del tejido conjuntivo del tejido conjuntivo
□ No diagnosticada □ No diagnosticada

□ Miscelánea □ Miscelánea

□ Infecciones □ infecciones

□ Neoplasias □ Neoplasias

□ Enfermedades □ Enfermedades
deí tejido conjuntivo del tejido conjuntivo
□ No diagnosticada □ No diagnosticada

□ Miscelánea □ Miscelánea

F I G U R A 5 6 -1 A , Frecuencia de las cinco categorías e co ló g ica s principales de la fiebre de o rigen desco n ocido . B, Frecuencia de las cinco categorías
e co ló g ica s principales de fiebre de origen desco n ocido por década. (A d e Fiayakaw a K y cols. Fever o f u n k n o w n origin: an e vid e n ce -b a sed review. A m
J M e d Sci. 2 0 1 2 ;3 4 4 :3 0 7 -3 1 6 : B de M o u rad O, Palda V, D e tsky A S . A co m prehensive e vid e n ce -b a sed approach to fever o f u n k n o w n origin. A rch Intern
M ed . 2 0 0 3 ; 1 6 3 :5 4 5 -5 51.)

espontánea o al crear condiciones que conducen a infecciones secun­ provocan más FOD clásica en los lactantes que en los niños mayores de
darias1. Entre las neoplasias malignas responsables de FOD, las más 1 año o en los adultos10. La frecuencia relativa de las infecciones como
frecuentes son los cánceres hem atológicos, los hipernefrom as y los causa de FOD en los lactantes es alta, porque la enfermedad del tejido
cánceres digestivos (sobre todo cánceres colorrectales) y del sistema conjuntivo y el cáncer son poco frecuentes en este grupo de edad. La
nervioso cen tral3,4. En una serie reciente de 80 pacientes con FOD, enfermedad de Kawasaki se presenta predominantemente en los niños
Ergonul y cois.8 identificaron una neoplasia maligna com o etiología menores de 5 años. En los menores de 1 año es raro observar enfermeda­
en 14 (18%) pacientes. des del tejido conjuntivo, mientras que la enfermedad de Still representa
La frecuencia relativa con que se representan las categorías de diag­ una causa destacada de FOD en los niños más mayores y en los adultos
nóstico principales en las series de la FOD clásica varía según el momento jóvenes. El hallazgo de articulaciones afectadas en niños generalmente
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

de publicación de la serie6,13 y el país de origen (fig. 56-1)4,8,15,2124. Desde implica una alteración subyacente grave, como enfermedad del tejido
mediados de la década de 1900, la frecuencia con la que se han identifi­ conjuntivo, endocarditis o leucemia10.
cado las infecciones y los tumores malignos como causas de FOD clásica En una serie de 146 casos pediátricos de FOD, Jacobs y Schutze25
ha disminuido de manera considerable, mientras que la proporción de establecieron un diagnóstico específico en sólo 84 niños (57,5% ). De
otras causas y de enfermedades no diagnosticadas ha aumentado24. Sin éstos, 64 (43,8% ) tenían infecciones, 11 (7,5% ) tenían enfermedades
embargo, en los países en vías de desarrollo la frecuencia con que se autoinmunes, 4 (2,7%) tenían tumores malignos y 5 (3,4%) tenían varias
diagnostican las infecciones ha cambiado p o co 15. Por tanto, en estos alteraciones diferentes, como fiebre inducida por fármacos, sarcoidosis e
países los tumores malignos y las alteraciones del tejido conjuntivo son intoxicación por mercurio. Las enfermedades infecciosas que se diagnos­
comparativamente menos importantes como causas de FOD clásica que ticaron con más frecuencia en estas series fueron: infección por el virus
en los países desarrollados15. de Epstein-Barr (VEB) (15%), osteomielitis (10%), bartonelosis (5%) e
infecciones del tracto urinario (4%).
Lactantes y niños Chow y Robinson26 analizaron 18 artículos sobre FOD infantil pu­
Las enfermedades responsables de la FOD clásica en los lactantes son blicados entre 1968 y 2008. De 1.638 niños, de 0 a 18 años de edad,
diferentes de las de los niños y los adultos. Las infecciones respiratorias 832 (51%) tenían infecciones, 150 (9%) tenían enfermedades inflamatorias
 750
D ía 1. 2. 3 4. 5. 6. D ía 1. 2. 3. 4. 5. 6. D ía 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.
M E M E M E M E M E M E M E M E M E vi E M E M E M E M E M E M E M E M E M E
42 42 42
k K
Parte II Síndromes clínicos principales

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36 36 36
A Te rcian a sim ple C u a rta n a sim ple Te rcian a m aligna

F ech a 1.a se m a n a 2 .a se m a n a 3 .a se m a n a 4 .a se m a n a
D ía enferm edad 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 2 6 27 28
P u lso Tem p.
170 42
160
150 up e atur
140
130
120
110 39
JulS(
100
90
80
70
60
50
40 35
R espiracion es
B H eces

C D ía s

D
FIGURA 56-2 Patrones de fiebre característicos. A, Malaria. B, Fiebre tifoidea (con bradicardia relativa). C, Enfermedad de Hodgkin (patrón de Pel-
Ebstein). D, Borreliosis (patrón de fiebre recurrente). (De W o o dw ard TE. The fever p attern as a clinical diagnostic aid. En: M ackow iak PA, ed. Fever. Basic
Mechanisms and Management. 2 .a ed. Filadelfia: Lippincott-Raven ; 1 9 9 7 :215-236.)

no infecciosas, 179 (11% ) tenían causas diversas, com o enfermedad A ncianos

intestinal inflamatoria y enfermedad de Kawasaki, y 384 (23%) no tenían Uno de los rasgos más llamativos de la FOD clásica en los pacientes
diagnóstico. Aunque la distribución de las categorías diagnósticas era mayores de 65 años es la frecuencia relativam ente alta con que se
parecida entre los países desarrollados y los países en vías de desarro­ identifican las alteraciones del tejido conjuntivo (tabla 56 - 3 ) 4,9,27 30.
llo, las infecciones del tracto urinario, la brucelosis, la tuberculosis y la En los países desarrollados, las enferm edades del tejido co n ju n ti­
fiebre tifoidea eran más frecuentes en los países en vías de desarrollo. vo superan incluso a las infecciones com o causa principal de FOD
Las infecciones diagnosticadas con más frecuencia en los pacientes con clásica en la vejez49,29. Esto se debe sobre todo a síndrom es com o
FOD en los países desarrollados fueron infecciones del tracto urinario, la arteritis tem poral y la polim ialgia reum ática429 31. Por desgracia,
osteomielitis, tuberculosis y bartonelosis. estos diagnósticos no se realizan o se retrasan porque sus síntomas
Aunque la FOD infantil se define como un temperatura rectal diaria son subagudos e inespecíficos. En pacientes mayores en los que se
mayor de 38,3 °C durante más de 2 semanas a pesar de una evaluación han identificado infeccion es com o causa de FO D predom inan los
diagnóstica apropiada, 9 de los 18 artículos analizados por Chow y cois, abscesos intraabdom inales, las infecciones del tracto urinario com ­
emplearon la definición de FOD clásica26. plicadas, la tuberculosis y la endocarditis9. Por razones poco claras, la
 751
TABLA 56-3 D iagnóstico fin a l en pacientes F IE B R E D E O R IG EN D ESCO N O CID O
m ayores fren te a pacientes m ás jóvenes N O SO C O M IA L (A S O C IA D A
con fiebre de o rigen desconocido A L A A S IS T E N C IA S A N IT A R IA )__________________

Capítulo 56 Fiebre de origen desconocido

La FOD nosocomial (asociada a la asistencia sanitaria), como su nombre
DIAGNÓSTICO <65 AÑOS (A/ = 152) >65 AÑOS (/V = 201)
indica, es una afección en la que los pacientes manifiestan fiebre durante
In fe c c io n e s 33 (2 1 % ) 72 (3 5 % )
el tratamiento médico activo de otras enfermedades. Estos casos de FOD,
A b sce so s 6 25
como podría esperarse, suelen atribuirse a factores de riesgo del entorno
E n d o c a rd itis 2 14
asistencial, como operaciones quirúrgicas, manipulaciones del tracto
T u b e rc u lo s is 4 20 urinario y respiratorio, dispositivos intravasculares, tratamiento con fár­
In fe c c io n e s v ira le s 8 1 macos e inmovilización. Los principales ejemplos de causas atribuibles
O tra s 13 12 a la asistencia sanitaria son la fiebre por fármacos, las complicaciones
T u m o re s 8 (5 % ) 37 (1 9 % ) postoperatorias (p. ej., abscesos ocultos), la tromboflebitis séptica, el
H e m a to ló g lc o s 3 19 infarto de miocardio, los cánceres, la transfusión de sangre, la embolia
S ó lid o s 5 18 pulmonar recurrente y la colitis por Clostridium difficileiJ'M.
E n fe rm e d a d e s 27 (1 7 % ) 57 (2 8 % )
m u ltls ls té m lc a s * Pacientes p ostoperatorios
O t ro s + 39 (2 6 % ) 17 ( 8 % ) Varios informes han destacado la dificultad de identificar la causa pre­
S in d ia g n o s t ic a r 45 (2 9 % ) 18 (9 % ) cisa de las fiebres postoperatorias. En una serie de 537 mujeres que se
sometieron a cirugía ginecológica mayor, 211 (39%) presentaron fiebre
* E n fe r m e d a d e s re u m á tic a s , e n fe r m e d a d e s d e l t e jid o c o n ju n t iv o , v a s c u lit is
(in c lu y e n d o a rte ritis te m p o r a l), p o lim ia lg ia r e u m á tic a y s a rc o id o s is . postoperatoria35. De los 77 cultivos sanguíneos que se realizaron a estas
I n c l u y e fie b re fa c t ic ia (7 c a s o s ), h ip e rte rm ia h a b itu a l (5 c a s o s ) y fie b re in d u c id a pacientes, ninguno fue positivo. Aunque 11 de 106 (10%) cultivos de
p o r f á r m a c o s (3 c a so s). orina fueron positivos y 5 de 54 (9%) radiografías de tórax no resulta­
Modificada de líkuní Y, Okada J, Kondo H y cois. Current fever o f unknown origin
ron normales, sólo se detectaron procesos patológicos concretos en el
1982-1992. Intern Med. 1994;33:67-73; y Knockaert DC, Vanneste U, Bobbaers HJ.
Fever of unknown origin in elderly patiens. J A m G e ria tr S o c . 1993;41:1187-1192. 8% de las pacientes febriles. En un estudio prospectivo de Kendrick y
cois.36 sobre fiebre postoperatoria en 292 pacientes que ingresaron en un
servicio de oncología ginecológica después de mía operación abdominal
o vaginal, 58 (20%) pacientes presentaron fiebre postoperatoria. De las
TABLA 56-4 Causas de fiebre en las personas 37 (16%) pacientes con riesgo quirúrgico bajo que presentaron fiebre
que vu elven de un viaje postoperatoria, sólo 6 (3%) tuvieron un diagnóstico de infección. La
mayor parte de las infecciones aparecieron en los 4 primeros días del
PORCENTAJE
postoperatorio; entre ellas, neumonía, celulitis vaginal e infección uri­
Maclean Doherty naria. Los autores propusieron que la fiebre postoperatoria es frecuente
DIAGNÓSTICO y Cols.91 (N = 587) y Cols.92 {N = 195) y muchas veces representa la respuesta del tejido a la agresión quirúrgica
M a la ria 32 42
con liberación de citocinas pirogénicas e interleucinas en ausencia de
H e p a titis 6 3 infección. Aunque la fiebre es una m anifestación conocida de algu­
In fe c c ió n re sp ira to ria * 11 2 ,6 nas operaciones quirúrgicas, la mayoría de los episodios son breves y
In fe c c ió n u rin a ria / 4 2 ,6 no cumplen la definición clásica de FOD. Las fiebres postoperatorias no
p ie lo n e fritis precisan por lo general una evaluación diagnóstica exhaustiva en busca
D ise n te ría 4 ,5 5,1 de causas infrecuentes de fiebre.
D engue 2 6 ,2 En otras series que investigaron la etiología de la fiebre postope­
F ie b re e n té ric a 2 1,5 ratoria persistente en pacientes que sufren artroplastia articular total,
T u b e rc u lo s is 1 2 se establecieron muy pocos diagnósticos definitivos. Los autores con ­
In fe c c ió n p o r r ic k e ttsia s 1 0 ,5 cluyeron que la fiebre postoperatoria (1-5 días después de la operación)
In fe c c ió n a g u d a p o r V IH 0 ,3 1 ,0 es un componente normal de la respuesta inflamatoria de este tipo de
A b s c e s o h e p á t ic o a m e b o id e 1 0 cirugía mayor37.
O t ra s In fe c c io n e s 4 ,3 9 ,2
O t ra s c a u s a s n o in fe c c io s a s 6 1
Pacientes en unidades de cuidados
N o d ia g n o s t ic a d a s 25 2 4 ,6
intensivos
La fiebre es com ún en las unidades de cuidados intensivos (U C I) y
* ln c lu y e In fe c c io n e s d e la s v ía s re sp ira t o ria s a lta s , n e u m o n ía y b ro n q u itis .
suele desarrollarse relativam ente pronto después del ingreso en la
V IH , v iru s d e la ¡ n m u n o d e f ld e n d a h u m a n a .
Modificada de Suh KN, Kozavsky PE, Keystone JS. Evaluation of fever in the UCI, en cuyo caso tiende a ser de origen no infeccioso y conduce a un
returned traveler. Travel M e d . 1999;83:997-1017. pronóstico favorable38. La fiebre prolongada, sin embargo, se asocia
a un pronóstico peor. La sinusitis asociada a la asistencia sanitaria, a
menudo una complicación de la ventilación mecánica que se origina
fiebre facticia constituye una causa rara de FOD en adultos mayores. por la postura en decúbito supino y el uso de tubos endotraqueales,
En los pacientes ancianos se quedan sin diagnosticar pocos casos de gástricos y para alimentación, es frecuente39y debe considerarse siempre
FOD (v. tabla 56-3). La aparición de una FOD clásica en un paciente cuando se evalúa la FOD en los pacientes de las UCI. En la mayoría de
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

anciano tiene un p ronóstico m ucho peor que en un paciente más los pacientes, las causas de fiebre en la UCI son básicamente iguales
joven debido a la incidencia relativamente alta de tumores malignos que las de las fiebres asociadas a asistencia sanitaria (es decir, abscesos,
en la tercera edad32. fiebre medicamentosa, complicaciones postoperatorias, tromboflebitis
séptica, émbolos pulmonares recurrentes, infarto de miocardio, cánceres,
Personas que vu elven de un via je transfusión sanguínea y colitis por C. difficile). Los abscesos pulmonares
La fiebre en las personas que vuelven de un viaje (v. cap. 324) suele generalmente se detectan con facilidad en los estudios de imagen y, por
deberse a infecciones comunes, como malaria e infecciones del tracto tanto, deberían ser una causa improbable de FOD.
respiratorio o urinario31,33. Sin embargo, de vez en cuando se diagnos­
tican causas exóticas de fiebre, que por lo general duran menos que la Pacientes con ictus
FOD, como los abscesos hepáticos amebianos o el dengue, sobre todo En los pacientes con ictus reciente, la fiebre suele ser el resultado de una
entre personas que han viajado a los trópicos. De las muchas enfermeda­ infección, sobre todo de la infección del tracto urinario en pacientes
des febriles que se han encontrado en los viajeros (tabla 56-4), la malaria, sondados. Sin embargo, en algunos casos no puede identificarse un
la fiebre tifoidea y la infección por VIH aguda se cuentan entre las que foco de infección, y cuando la fiebre no responde a un tratam iento
© producen manifestaciones de FOD con más frecuencia. empírico con antibióticos se considera que se debe al propio ictus. En
 752
un estudio de 330 pacientes hospitalizados por ictus agudo, Georgilis Los episodios de fiebre son frecuentes en los pacientes con neutrope­
y cois.40 observaron que las fiebres no infecciosas solían asociarse a los nia. Muchos de esos episodios son cortos porque responden enseguida al
efectos de masas intracraneales y tendían a producirse más pronto tras tratamiento o son manifestaciones de infecciones rápidamente mortales.
Parte II Síndromes clínicos principales

la aparición del ictus que las fiebres debidas a infección. Puesto que la bacteriemia y la sepsis suelen serlas causas, se administran
antibióticos de amplio espectro con prontitud, sin esperar a los resulta­
F IE B R E D E O R IG EN dos de los cultivos, cuando aparece fiebre en los pacientes neutropénicos.
D ESC O N O C ID O N E U T R O P É N IC A Sin embargo, sólo alrededor del 35% de los episodios prolongados de
(IN M U N O D E FIC IE N C IA )_____________________________ neutropenia febril (definidos por lo general com o fiebre persistente
Evidentemente, las diferentes formas de inmunodepresión predisponen > 7 días desde el inicio de un tratamiento antibiótico empírico asocia­
con mayor o menor intensidad a una amplia variedad de complicaciones da a una evaluación diagnóstica negativa y a una neutropenia previsible
infecciosas. Así, no es sorprendente que los pacientes inmunodeprimidos durante > 7 días) responden al tratamiento con antibióticos de amplio
puedan tener una incidencia más alta de FOD que cualquier otro grupo espectro. Aunque los médicos suelen asumir que si la fiebre no responde
de pacientes. En una serie reciente de 116 pacientes hematooncológicos, enseguida al tratamiento antibacteriano la causa debe ser una infección
por ejemplo, Engelhart y cois.41 observaron 33 casos de FOD en 28 pa­ por hongos, pueden identificarse otras causas con la misma probabilidad
cientes, una proporción global de 8,2 episodios por 1.000 pacientes-días. (tabla 56-5)42,44.
Debido a las respuestas inm unes alteradas, en estas personas están
notoriamente ausentes o disminuidos otros signos de inflamación, aparte
F IE B R E D E O R IG EN D ESCO N O CID O
de la fiebre, y presentan características clínicas atípicas y ausencia de
R E L A C IO N A D A CON E L V IH ______________________
anomalías radiológicas que facilitarían el diagnóstico de las infecciones42.
Los episodios de fiebre son comunes en los pacientes infectados por VIE1, mi
En pacientes con alteración de la inmunidad mediada por células,
subgrupo especial de pacientes con inmunodeficiencia; de hecho, son aho­
la FOD se debe con frecuencia a causas distintas de las infecciones
ra tan frecuentes que merecen mía categoría propia dentro de la FOD45 48.
bacterianas pirogénicas, como se demostró en un estudio reciente de
La fase primaria de la infección por VIE1 se caracteriza por ser mía enfer­
receptores de trasplantes realizado por Chang y cois.43. En estas series,
medad parecida a la m ononudeosis en la que la fiebre constituye un
las infecciones fueron la causa de 7 de los 12 episodios de fiebre (58%)
rasgo destacado. En muchas ocasiones, la infección primaria por VIE1 es
en los que el diagnóstico no pudo establecerse durante 3 días de inves­
difícil de diagnosticar porque la enfermedad es inespecífica y precede a la
tigaciones intensivas; éstos incluyeron 5 casos de infección por virus
seroconversión. Por esta razón, representa una causa importante de FOD.
herpes humano 6, 1 de infección por el virus de la varicela-zóster con
Una vez que desaparecen los síntomas de la primoinfección, los pacientes
lesiones cutáneas atípicas y 1 por neumonía debida a Serratia marcescens
infectados por VIE1 entran en mi período prolongado de infección sub­
(en el que el infiltrado pulmonar fue radiográficamente imperceptible al
clínica durante el cual están normalmente afebriles48. Sin embargo, sin
principio). Tres casos (25%) se debieron a enfermedades no infecciosas:
tratamiento, según evoluciona la enfermedad los episodios de fiebre son
neoplasias malignas, fiebre inducida por fármacos e insuficiencia supra­
frecuentes y suelen implicar enfermedades oportunistas. Muchas de éstas
rrenal. En dos casos (17%) no pudo determinarse la causa de la fiebre.
son infecciones potencialmente devastadoras, que tienden a manifestarse
La neutropenia, debido a su gravedad, debe considerarse mía subcla­
de forma atípica debido a la alteración de la respuesta inmmiitaria y/o al
se especial de inmunodeficiencia. El número de pacientes con episodios
tratamiento previo49, que deforman sus características clínicas.
de neutropenia, resultado del tratamiento citotóxico o de varios procesos
Se ha observado que la frecuencia de FOD se reduce de forma impor­
malignos que afectan a la médula ósea, está aumentando, incluso aunque
tante cuando se inicia el tratamiento antirretroviral de gran actividad
la duración de la neutropenia en estos pacientes esté disminuyendo
(TARGA) y se consigue suprimir la carga viral del VIE1. Por ejemplo,
debido al incremento del tratamiento con factores estimulantes de las
en un estudio de 274 pacientes infectados por VIE1, Abellan-Martinez
colonias.
y cois.45 observaron un rango de incidencia de 2,57 a 3,66 episodios
de FOD por 100 pacientes infectados por VIE1 al año antes del inicio de
la TARGA y un rango de incidencia de 0,84 a 1,24 episodios después
TABLA 56-5 Causas posibles de fiebre de iniciar este tratamiento. No se consideró causa de fiebre el síndrome
en pacientes con neutropenia que no responden inflamatorio de reconstitución inmunitaria (SIRI) debido a la ausencia
a los an tib ió tico s de am plio espectro de criterios diagnósticos validados durante el período de estudio. En otro
FRECUENCIA APROXIMADA estudio, la frecuencia de la FOD fue del 3% en los pacientes infectados no
EN PACIENTES DE ALTO tratados y del 0,6% en los que recibieron tratamiento50. Las infecciones
CAU SAS RIESGO (%) micobacterianas fueron la causa más común de FOD en estos pacien­
Infecciones micóticas sensibles al 40 tes; las enfermedades vasculares del colágeno son poco frecuentes45,51.
tratamiento empírico En una serie reciente realizada por Arm strong y cois.52 se identificó
Infecciones micóticas resistentes al 5 la etiología de la FOD en 56 de 70 pacientes (80% ). En 43 de ellos se
tratamiento antlmlcótlco empírico identificó una sola causa; en 10 pacientes se identificaron dos causas, y
infecciones bacterianas (con 10 en 3 casos se identificaron tres causas distintas de FOD. En la tabla 56-6
focos crípticos, biopelículas y se presenta una lista de las 70 causas de FOD de 56 pacientes en quienes
microorganismos resistentes)
se identificó la etiología. La mayoría de los casos de FOD en los pacientes
Toxoplasma gondii, mlcobacterlas o 5
patógenos exigentes (Legionella,
infectados por VIH son consecuencia de infecciones oportunistas, cuyas
Mycoplasma, Chlamydia pneumoniae, frecuencias específicas dependen, al menos en parte, de la variación
Bartonella) geográfica en su prevalencia53.
infecciones virales (herpesvirus, 5
citomegalovirus, virus de Epstein-Barr, D IA G N Ó S T IC O ________________________________________
virus herpes humano 6, virus de Normalmente, la evaluación de un paciente con FOD consiste en una
la varicela-zóster, virus del herpes
simple, virus de la parainfluenza, virus historia completa, la comprobación de que el paciente tiene fiebre en
respiratorio sincitial, virus de la gripe) ese momento, la consideración del patrón de la fiebre, pruebas físicas
Enfermedad Injerto contra huésped 10 repetidas, pruebas de laboratorio, pruebas de imagen y procedimientos
después de un trasplante de células de diagnóstico invasivos (tabla 56-7).
madre hematopoyétlcas
indefinidas (p. ej., fiebre por fármacos, 25 Historia
efectos tóxicos de la quimioterapia,
La historia clínica exhaustiva constituye la piedra angular de la evalua­
respuestas antitumorales, agentes
patógenos no definidos) ción de cualquier enfermedad compleja, como la FOD. La anamnesis
puede ser especialmente importante para determinar la elección de las
De Corey L, Boeckh M. Persistent fever in patients with neutropenia. N Engl J Med.
2002;346:222-224. Copyright © 2002 Massachusetts Medical Society. Todos los pruebas de laboratorio iniciales. Debe prestarse especial atención al
derechos reservados. hecho de si el paciente ha realizado viajes recientemente, si ha tenido
 753
recurrentes, y también es más frecuente que no se llegue al diagnóstico54.
TABLA 56-6 Enferm edades establecidas
Por último, debe obtenerse una lista completa de los medicamentos que
com o e tio lo gía de la fiebre en 70 casos de fiebre
ha tomado el paciente para que puedan evaluarse como una posible
de o rige n desconocido asociada al VIH

Capítulo 56 Fiebre de origen desconocido

fuente de fiebre inducida por los fármacos.
N.° (%) DE VECES EN QUE
ETIOLOGIA SE ESTABLECIÓ EL DIAGNÓSTICO
Verificación de la fieb re y patrones
In fe c c ió n
de la fiebre
DMAC 22 (31) El siguiente paso de la evaluación de los pacientes con FOD consis­
Neumonía por Pneumocystis jírovecíí 10 (13) te en verificar la presencia de fiebre. La im portancia de este paso es
CMV 8 (11) evidente, aunque suele pasarse por alto. De hecho, en una serie de 347 pa­
Histoplasmosis 5(7) cientes ingresados en los National Institutes o f Health para el estudio
Viral (no CMV)* 5(7) de una fiebre prolongada, se determinó que el 35% de los pacientes no
Bacteriana 4(5) tenían fiebre significativa o tenían fiebre de origen facticio55.
Mycobacterium tuberculosis 4(5) Los médicos se esfuerzan por diagnosticar enfermedades particulares
Por hongos (no h¡stoplasmos¡s)*+ 2(3) analizando los patrones de la fiebre asociados desde los primeros días
Parasitaria* 2(3) de la termometría clínica56. Estos esfuerzos han dado lugar a mía term i­
Mycobacterium genavense nología extensa y con frecuencia arcaica, que incluye conceptos como
10)
fiebre remitente, intermitente, héctica, diaria, en picos, sostenida, cuartana
TOTAL 63 (88)
y en silla de montar. Estos términos se han utilizado para clasificar los
N e o p la s ia s
patrones de la fiebre en categorías generales en un intento por mejorar
Linfoma 5(7)
su utilidad diagnóstica57. Algunos, como el patrón de Pel-Ebstein en
Sarcoma de Kaposi 10) algunos casos de enfermedad de Hodgkin, el tifus inverso (es decir, se
TOTAL 6 (8) invierte el patrón diurno normal) en algunos casos de tuberculosis dise­
O tra s minada y la disociación pulso-temperatura que se observa en algunos
Fiebre por fármacos 2(3) casos de fiebre tifoidea, tienen valor diagnóstico (v. fig. 56-2). Por des­
Enfermedad de Castleman 10) gracia, con la posible excepción de la terciana y cuartana de la malaria,
TOTAL 3(4) de una periodicidad de sobra conocida, estos patrones de la fiebre no
son lo bastante sensibles ni específicos como para establecer el diagnós­
*lncluye hepatitis C, hepatitis B, neumonía por adenovirus, esofagitis por herpes
simple y encefalitis por variceia-zóster (un caso de cada). tico de una enfermedad.
Incluye criptococosis diseminada y aspergilosis pulmonar (un caso de cada), En consecuencia, aunque los patrones de la fiebre per se no suelen
incluye toxoplasmosis cerebral y criptosporidiosis diseminada (un caso de cada). ser diagnósticos, en ocasiones aportan información útil57 y, por tanto,
CMV, citomegalovirus; DMAC, complejo Mycobacterium avium diseminado;
deben valorarse en el contexto de otros signos, síntomas y datos de
VIH, virus de ia inmunodeficiencia humana.
Modificada de Armstrong WS, KatzJT, Kazanjían PH. Human immunodeficiency laboratorio. La resolución de la fiebre después de instaurar una terapia
virus-associated fever of unknown origin: a study of 70 patients in the United States específica de una enfermedad (p. ej., el tratamiento empírico de una
and review. Clin Infect Dis. 1999;28:341-345. sospecha de tuberculosis) en ocasiones es una buena prueba que apoya
el diagnóstico de presunción.
En las poblaciones pediátricas, la intensidad de la fiebre se relaciona
de forma aproximada con la probabilidad de bacteriemia. McCarthy y
TABLA 56-7 Evaluación d iagnó stica general
cois.58,59 han observado que en los niños pequeños con enfermedades
de los pacientes con fiebre de o rige n desconocido
febriles la probabilidad de bacteriemia es del 7% en los niños con tem ­
Historia exhaustiva peraturas < 4 0 °C, del 13% en niños con temperaturas de 40,5-41 °C y
Exploraciones físicas repetidas
Hemograma completo del 26% en niños con temperaturas >41,1 °C. Es mía creencia extendida
Determinaciones bioquímicas séricas de rutina que puede existir una relación similar entre la intensidad de la fiebre y la
Análisis de orina, incluyendo examen microscópico probabilidad de bacteriemia en los adultos, una hipótesis que no se ha
Radiografía de tórax demostrado. En cualquier caso, la relación es, en el m ejor de los casos,
Velocidad de sedimentación globular
Anticuerpos antinucleares
dudosa, incluso en los niños. Hay numerosos ejemplos de bacteriemia
Factor reumatoide con poca o ninguna fiebre y cuadros no bacteriém icos, com o fiebre
Hemocultivos: tres o más muestras distintas obtenidas cuando no hay tratamiento inducida por fármacos, tromboflebitis y embolia pulmonar recurrente,
antimicrobiano en las que se ha encontrado en ocasiones fiebre extremadamente alta.
Anticuerpos IgM de citomegalovirus o detección de virus en sangre
Prueba de anticuerpos heterófilos en niños y adultos jóvenes
Prueba cutánea de la tuberculina Exploración física
Tomografía computarizada de abdomen, pelvis u otros sitios En la FOD debe realizarse mi estudio más exhaustivo de varios aspectos
Resonancia magnética
Exploración con radionúclidos
de la exploración física que el que generalmente se realiza durante la
Pruebas de anticuerpos del virus de la inmunodeficiencia humana o de detección evaluación de otras enfermedades (tabla 56-8). Con frecuencia, las ano­
del virus malías físicas clave en pacientes con FOD son tan sutiles que requieren
Evaluación extensa de cualquier anomalía detectada con las pruebas nombradas exploraciones repetidas para poder apreciarlas. Entre los ejemplos se
anteriormente
Eco-Doppler venoso de los miembros inferiores
incluyen una arteria temporal nodular o levemente pulsátil en la arteritis
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

temporal, las úlceras orales reveladoras de la histoplasmosis diseminada

Modificada de Arrow PM, FlahertyJP. Fever of unknown origin. Lancet.
o el síndrome de Beh^et, el granuloma coroideo o el nodulo epididimario
1997;350:575-580, con autorización de Elsevier.
de la tuberculosis extrapulmonar, el nodulo testicular de la poliarteritis
nodosa y la discreta fluctuación rectal de los abscesos perirrectales.
contacto con animales domésticos y otros animales, al entorno de trabajo No se ha estudiado específicamente el diagnóstico realizado sólo con
y al contacto reciente con personas que presenten síntomas similares. la exploración física en la evaluación de la FOD. Sin embargo, en dos
Los antecedentes familiares han de estudiarse con mucho cuidado por series pediátricas se informó de que había hallazgos físicos anómalos que
las posibles causas hereditarias de fiebre, como, por ejemplo, la fiebre habían contribuido al diagnóstico en el 60% de los casos de FOD60,61. En
mediterránea familiar. Del mismo modo, deben analizárselos anteceden­ la mitad de éstos, las anomalías sólo se detectaron después de explora­
tes médicos en busca de episodios previos de FOD y de enfermedades ciones repetidas. Se recomienda una búsqueda intensa de adenopatías.
diagnosticadas con anterioridad, como el linfoma, la fiebre reumática y Cuando se detecta un aumento de los ganglios linfáticos en un paciente
las alteraciones intraabdominales, ya que la fiebre puede producirse por con FOD, suele obtenerse una biopsia de éstos. Sin embargo, con la
una complicación o reactivación de ellas. Es más frecuente encontrar excepción de los linfom as, los diagnósticos de FO D que se realizan
© trastornos raros en los casos de FOD recurrente que en los casos no gracias a la biopsia de los ganglios linfáticos son pocos60,62.
 754
TABLA 56-8 Ejem plos de h a lla zgo s físico s su tile s que tienen un sig n ifica d o especial en los pacientes
con fieb re de o rigen desconocido
ZONA DEL CUERPO HALLAZGO FÍSICO DIAGNÓSTICO
Parte II Síndromes clínicos principales

Cabeza Dolor en los senos Sinusitis

Arteria temporal Nodulos, pulsaciones reducidas Arteritis temporal
Orofaringe Ulceración; dientes sensibles Flistoplasmosis diseminada, absceso periapical
Fondo de ojo o conjuntiva Tubérculo coroideo; petequias; manchas de Roth Granulomatosis diseminada*, endocarditis
Tiroides Aumento de tamaño, dolor Tiroiditis
Corazón Soplo Endocarditis infecciosa o maràntica
Abdomen Aumento de tamaño de los ganglios linfáticos de la cresta ilíaca, Linfoma1, endocarditis, granulomatosis diseminada*
esplenomegalia
Recto Fluctuación perirrectal, dolor Absceso
Dolor prostético, fluctuación Absceso
Genitales Nodulo testicular Periarteritis nodosa
Nodulo epididimario Granulomatosis diseminada
Extremidades inferiores Trombosis venosa profunda Trombosis o tromboflebitis
Piel y uñas Petequias, hemorragias en astilla, nodulos subcutáneos, Vasculitis, endocarditis
dedos en palillo de tambor
*lncluye tuberculosis, histoplasmosis, coccidioidomicosis, sarcoidosis y sífilis.
+Véase ei texto para obtener información sobre ia falta de especificidad de ia linfadenopatía identificada en ia exploración física.

Pruebas de laboratorio TC abdominal y, en menor grado, la ecografía del sistema hepatobiliar

La literatura está llena de algoritmos que indican qué pruebas de laborato­ y la vesícula se usan mucho para evaluar casos de FOD. En una serie se
rio deben realizarse para evaluarla FOD421,29,6467. Aunque útil como una realizaron más de tres TC o ecografías, o ambas, a cada paciente con
guía general, la aplicación ciega de estos algoritmos puede desembocar en FO D evaluado72. Sin embargo, se hicieron pocos diagnósticos con las
un número excesivo de pruebas. Para orientarla elección y la secuencia pruebas realizadas (cerca del 10%). En ocasiones se han encontrado
de las pruebas deben aplicarse selectivamente usando pistas recogidas del resultados falsos negativos con la TC, incluso en casos de abscesos
historial y la exploración física, también denominadas indicios diagnós­ de órganos sólidos, debido a la alteración de la anatomía norm al, a
ticos potenciales (tabla 56-9). Cuando se formula un plan diagnóstico abscesos de pequeño tamaño o a defectos del uso de los agentes de
para los pacientes con FOD, los clínicos deben recordar el antiguo aforis­ contraste tanto orales com o intravenosos73. La angiografía pulmonar
mo de que la causa suele ser una enfermedad común que se presenta de con T C es muy útil para el diagnóstico de la embolia de pulmón. La
forma atípica, más que una enfermedad rara que se presenta de forma RM es especialm ente útil para evaluar el sistema nervioso central y
típica. Las pruebas diagnósticas inapropiadas en la evaluación de la FOD los ganglios linfáticos y el bazo en el abdomen. En una serie de 67 pa­
pueden retrasar el diagnóstico además de producir resultados falsos cien tes evaluados p o r FD O , W agner y c o is .74 observaron que la
positivos que conducen a tratamientos inapropiados421,66. Una historia aplicación de la RM del cayado aórtico y de las arterias cervicales
clínica y una exploración física bien dirigidas son más importantes que proxim ales en pacientes seleccionados m ejoró un 20% el diagnós­
cualquier otra prueba diagnóstica para centrar la evaluación de la FOD, tico de vasculitis de vaso grande. Aunque un paciente no m ostró
acelerar el inicio de un tratamiento apropiado y disminuir el coste y las alteraciones vasculíticas en las imágenes cervicales, cuatro p acien­
posibles complicaciones de intervenciones innecesarias. tes habrían seguido sin diagnosticar sin la RM. Las enferm edades
En la mayoría de las series, las pruebas de laboratorio no invasivas diagnosticadas con más frecuencia mediante RM fueron arteritis de
han conseguido el diagnóstico en aproximadamente la cuarta parte células gigantes (55% ), arteritis de Takayasu (27% ), granulomatosis
de los casos9,24. Las más útiles han sido las pruebas serológicas para de W egener (9%) y poliangitis microscópica (9%). En otra serie sobre
los patógenos microbianos y para varias alteraciones reumáticas. En fiebres prolongadas en pacientes neutropénicos, la RM resultó ser
ocasiones, el examen del frotis sanguíneo es diagnóstico, especialmente una opción fiable sin radiación ionizante para diagnosticar posibles
en pacientes con fiebre recurrente transmitida por garrapatas y piojos, infecciones pulm onares75.
anaplasmosis y ehrlichiosis. Paradójicamente, la aparición de sistemas La gammagrafía con leucocitos autólogos marcados se ha empleado
de cultivo microbianos mejorados ha tenido menos impacto en la pro­ para evaluar casos en los que las infecciones y las neoplasias malignas
porción de diagnósticos correctos de la FOD de lo que podría haberse constituyen la causa de FOD. Aunque este estudio ha perdido popula­
esperado. Esto se debe a que estos sistemas de cultivo modernos se han ridad por su pequeña contribución al diagnóstico, en algunos informes
vuelto tan competentes para cultivar bacterias, micobacterias y hongos se señala que los leucocitos marcados ofrecen un rendimiento superior
exigentes que proporcionan un diagnóstico rápido, antes de que haya al obtenido con la TC o la ecografía76,77. Otra técnica que se utiliza para
transcurrido el tiempo necesario para pensar en una definición de FOD. evaluarla fiebre no diagnosticada es la exploración con galio-67 (67Ga).
Debe considerarse la exploración de la médula ósea cuando se sospechan Lavender y cois, describieron en 197178 por primera vez su capacidad
enfermedades granulomatosas (p. ej., tuberculosis, histoplasmosis y para poner de manifiesto la inflamación. Poco después, Hilson y Maisey79
sarcoidosis), carcinomatosis y síndrome hemofagocítico, sobre todo en observaron resultados positivos en 50 casos tras la exploración con 67Ga
pacientes con anomalías en el hemograma completo68 70. En dos series de 67 pacientes que presentaban FOD, de los cuales 32 tenían abscesos.
recientes, el análisis de la médula ósea contribuyó al diagnóstico en Durante un tiempo, la exploración con 67Ga se consideró especialmente
alrededor de un 25% de los pacientes68,69. Mientras que la mayoría de útil para detectar infecciones crónicas y linfom as80, pero esta antigua
los pacientes infectados por VIFF fueron diagnosticados de una causa exploración para el diagnóstico déla FOD ha sido desplazada por la T C y
infecciosa, los pacientes inmunocompetentes tenían más probabilidad la RM. La tomografía por emisión de positrones (PET) que utiliza la emi­
de presentar una causa neoplásica o inflamatoria no infecciosa. En los sión de positrones con el análogo de la glucosa 18F-fluorodesoxiglucosa
pacientes con trasplantes, los niveles de procalcitonina pueden utilizarse (FDG) no ha sido tan útil en la evaluación diagnóstica de la FOD, aunque
para diferenciar la infección de un rechazo agudo de un órgano, en en algunos informes se afirma lo contrario8183. En una comparación
el que se observan niveles elevados al principio pero no al final de la prospectiva de las dos m odalidades de diagnóstico, M eller y cois.81
alteración71. describieron que la técnica de diagnóstico por imagen mediante FDG-
PET tiene una sensibilidad del 81% y una especificidad del 86% para
Pruebas de im agen detectar los focos de fiebre, frente al 67% y el 78%, respectivamente, de
Las pruebas de im agen se han utilizado sobre todo para localizar la gammagrafía con 67Ga. En un metaanálisis publicado por Dong y
anomalías com o preámbulo de pruebas invasivas más definitivas. La cois.83, la FDG-PET/TC alcanzó una sensibilidad acumulada global del
 755
TABLA 56-9 Ejem plos de indicios d iagnó stico s potenciales de infecciones que producen fiebre
de o rige n desconocido
ETIOLOGÍA INDICIOS DE LA ANAMNESIS INDICIOS DE LA EXPLORACIÓN FÍSICA

Capítulo 56 Fiebre de origen desconocido

Anaplasm osis Transmitida por la m ordedura de la garrapata Ixodes asociada a Fiebre, cefalea, artralgia, mialgia, neumonitis, trombocitopenia,
actividad al aire libre en la región central del norte y del este de linfopenia y elevación de enzimas hepáticas
Estados Unidos
Babesiosis Transmitida por la m ordedura de la garrapata Ixodes asociada a Artralgias, mialgias, bradicardia relativa, hepatoesplenomegalia,
actividad al aire libre en la región noreste de Estados Unidos anemia, trombocitopenia y elevación de enzim as hepáticas
Bartonelosis Viaje reciente a los A nd e s (fiebre de Oroya; Bartonella bacilliformis), Conjuntivitis, dolor retroorbitario, dolor pretibial, exantema
población sin hogar en entorno urbano (Bartonella quintana) o macular, lesiones nodulares y en placa y/o linfadenopatía
arañazo de gato infectado o abandonado (Bartonella henselae) regional
Blastomicosis Contacto con tierra en los valles de los ríos Misisipi y Ohio, el río Artritis, neumonía atípica, nodulos pulmonares y/o síndrome
San Lorenzo en Nueva York y Canadá y los Grandes Lagos de de dificultad respiratoria del adulto brusco, lesiones cutáneas
Norteamérica o exposición a perros infectados verrugosas, nodulares o ulcerativas, y prostatitis
Brucelosis Asociada a contacto o consum o de productos de cabras, cerdos, Artralgias, hepatoesplenomegalia, lesiones musculoesqueléticas
camellos, yaks, búfalos o vacas infectadas y a trabajo de matadero supurativas, sacroilitis, espondilitis, uveitis, hepatitis y
pancitopenia
Coccidioidomicosis Exposición a tierra o polvo en el suroeste de Estados Unidos Artralgias, neumonía, cavidades pulmonares, nodulos
pulmonares, eritema multiforme y eritema nodoso
Ehrlichiosis Transmitida por la m ordedura de una garrapata Amblyomma, Neumonitis, hepatitis, trombocitopenia y linfopenia
Dermacentor o ixodes asociada a actividad al aire libre en el medio
oeste y el sureste de Estados Unidos
Enfermedad de W hipple Posible asociación con aguas residuales Diarrea crónica, artralgia, pérdida de peso, malabsorción y
(Tropheryma whíppleí) malnutrición
Fiebre entérica (Salmonella Viaje reciente a un país del Tercer M u n d o con consum o de alimentos Cefalea, artritis, dolor abdominal, bradicardia relativa,
entérica serovar Typhi) o agua potencial mente contam inados hepatoesplenomegalia y leucopenia
Fiebre maculosa de las Asociada a actividad al aire libre en la región del Atlántico Sur o el Cefalea, exantema petequial en extremidades, palmas y plantas
M ontañas Rocosas sureste de Estados Unidos y exposición a garrapatas Dermacentor
Fiebre por m ordedura de rata Mordedura o arañazo reciente de rata, ratón o ardilla y/o ingesta de Cefaleas, mialgias, poliartritis, y exantema maculopapuloso,
(Streptobacillus moniliformis) alimentos o agua contam inados con excrementos de rata morbiliforme, petequial, vesicular o pustuloso en palmas,
plantas y extremidades
Fiebre Q (Coxíella burnetii) Asociada a trabajo de granja, veterinario o de matadero; consum o Neum onía atípica, hepatitis, hepatomegalia, bradicardia relativa
de leche no pasteurizada, y contacto con cabras, ovejas o vacas y/o esplenomegalia
infectadas
Fiebre recurrente (Borrelia Asociada a pobreza, hacinamiento y condiciones higiénicas pésimas (por Fiebre alta con escalofríos, cefalea, delirio, artralgias, mialgias y
recumentis) piojos) o a acampadas (por garrapata), sobre todo en el Gran Cañón hepatoesplenomegalia
Histoplasmosis Exposición a excrementos de murciélago o de aves en gallineros o Cefalea, neumonía, cavidades pulmonares, úlceras mucosas,
cuevas en la región que rodea los valles de los ríos Ohio y Misisipi adenopatía, eritema nodoso, eritema multiforme, hepatitis,
anemia, leucopenia y trombocitopenia
Leishmaniasis (enfermedad Asociada a viaje reciente a zonas endémicas de m osquito flebotom o Hepatoesplenomegalia, linfadenopatías e hiperpigmentación
visceral) de cara, mano, pie y/o piel abdom inal (kala azar)
Leptospirosis Exposición laboral de trabajadores en alcantarillas, cam pos de arroz Cefalea bitemporal y frontal, dolor muscular lumbar
y caña de azúcar y mataderos. Deportes acuáticos y exposición a y en pantorrillas, equim osis conjuntival, insuficiencia hepática
agua contam inada o a perros infectados y renal, y neumonitis hemorrágica
Malaria Viaje reciente a zonas endémicas en Asia, África y América Central Fiebre, cefaleas, náuseas, vómitos, diarrea, hepatomegalia,
y del Sur esplenomegalia y anemia
Psitacosis (Chlamydia psíttací) Asociada a contacto con aves, sobre todo psitácidas Fiebre, faringitis, hepatoesplenomegalia, neumonía, erupciones
m aculopapulosas con blanqueo, eritema multiforme, eritema
m arginado y eritema nodoso
Tuberculosis Contacto reciente con tuberculosis, inmigración reciente desde un Sudoración nocturna, pérdida de peso, neum onía atípica,
país endém ico y trabajo o residencia en refugios para sin techo, lesiones pulmonares cavitadas
correccionales o centros sanitarios
Tularemia Asociada a mordedura por garrapata Amblyomma o Dermacentor, Lesiones cutáneas ulceradas en la zona de mordedura,
m osquitos y tábanos o contacto directo con tejidos de animales neumonía, bradicardia relativa, linfadenopatías y conjuntivitis
infectados com o conejos, ardillas, ciervos, mapaches, vacas, ovejas
y cerdos

98,2% y una especificidad del 85,9% para establecer el diagnóstico en de los pacientes con FOD se realizó al menos uno de estos procedi­
pacientes con FOD. Las sensibilidades para las categorías diagnósticas mientos, incluso aunque el diagnóstico conseguido fuera sólo posible,
principales fueron del 86,7% en las neoplasias malignas y del 76,3% en con un prom edio de dos o tres, incluso más en ocasiones, biopsias
las enfermedades inflamatorias no infecciosas. Los autores concluyeron necesarias para establecer un diagnóstico final13,84. El éxito diagnóstico
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

que la FDG-PET/TC puede ser útil cuando las pruebas de diagnóstico de las biopsias guiadas por TC o quirúrgicas es mayor que el de los
por imagen convencionales no logran diagnosticar la causa de la FOD. procedim ientos sin guía13. Por este motivo, las biopsias a ciegas casi
Los diagnósticos en los que puede ser más útil esta prueba de imagen no se realizan actualmente, a menos que estén indicadas tras haber
son abscesos localizados, osteomielitis, sinusitis, sarcoidosis, vasculitis, localizado zonas patológicas con pruebas de diagnóstico por imagen.
enferm edad de Still de inicio en el adulto, enferm edad de Crohn y Una excepción es la arteria temporal, ya que puede ser necesario realizar
tiroiditis subaguda. una biopsia a ciegas en pacientes ancianos con FOD y una velocidad de
sedimentación globular mayor de 50-100 mm/h, incluso en ausencia
Pruebas d iag nósticas invasivas de signos localizadores9.
En algunos casos, el examen histopatológico de los tejidos obtenidos Actualmente, la laparotomía exploratoria, que en su día ocupaba
mediante biopsia por escisión, biopsia con aguja fina o laparotomía un lugar prom inente en el estudio diagnóstico de la FOD, casi nunca
puede proporcionar el diagnóstico definitivo, pero en la mayoría de las se realiza, a menos que existan signos físicos abdominales o hallaz­
series de pacientes con FOD que se han publicado, la biopsia propor­ gos radiológicos localizadores. La laparoscopia, incluida la biopsia
cionó el diagnóstico definitivo en menos de la mitad73. En la mayoría hepática laparoscópica, ha ayudado a evitar la necesidad de realizar
 756
laparotom ías85. La biopsia hepática ciega, incluso en pacientes con enfermedades infecciosas detectan cada día más resultados inespecíficos
anomalías hepáticas conocidas detectadas con pruebas de laboratorio o no concluyentes en las pruebas diagnósticas.
o diagnóstico de im agen, es m enos exacta que la biopsia hepática Un principio fundamental en el tratam iento de la FOD clásica es
Parte II Síndromes clínicos principales

laparoscópica86. que la terapia debe retrasarse, siempre que sea posible, hasta que se
conozca la causa de la fiebre, para que pueda adaptarse a un diagnós­
T R A T A M IE N T O _______________________________________ tico específico1. Este método se basa en la observación repetida de que
Ensayos terapéuticos el tratam iento inespecífico cura la FO D en raras ocasiones y puede
En el pasado solía administrarse un tratamiento empírico con agentes retrasar el diagnóstico específico. Esta idea, sin embargo, se ignora con
antiinflamatorios, como los corticoides, la aspirina o los agentes antimi­ frecuencia en la práctica clínica porque el camino hacia el diagnóstico
crobianos, con la intención de proporcionar una prueba diagnóstica de FOD es, por definición, largo y a menudo frustrante. Como resultado,
indirecta en los pacientes con FOD inexplicable1. En casos excepcionales los médicos pueden sentirse obligados a tratar los síntomas de forma
incluso se usaron fármacos antineoplásicos con este fin. Actualmente, em pírica, aunque los agentes que usan puedan enm ascarar muchos
estas pruebas de tratamiento están raramente indicadas. Sin embargo, signos y síntomas de los que depende el diagnóstico. Una excepción
en casos seleccionados, los ensayos terapéuticos que utilizan agentes importante es que el tratamiento empírico con corticoides puede ser
con mi espectro limitado de actividad (p. ej., fármacos antimicrobianos) adecuado en los pacientes en quienes se sospeche arteritis temporal
continúan siendo un medio aceptable para reforzar el diagnóstico de para prevenir com plicaciones vasculares com o la ceguera o el ictus.
presunción cuando los demás medios fallan. Los médicos de atención primaria, que han aprendido de su experien­
Las limitaciones y los riesgos del tratamiento empírico son eviden­ cia que lo más rentable para muchas enfermedades febriles agudas es
tes. Las enfermedades subyacentes pueden remitir de manera espontánea probar la terapia antimicrobiana empírica antes de emprender pruebas
durante el tratamiento ineficaz y ofrecer una falsa impresión de éxito. diagnósticas más caras, deben saber que este método es menos eficaz
Además, el tratamiento no suele ser específico. Por ejemplo, es probable en pacientes con FOD.
que se incluya la rifampicina en los modelos terapéuticos empíricos En pacientes con neutropenia febril, los principios del tratamiento
para la tuberculosis, pero es muy activa frente a muchas otras especies son com pletam ente diferentes. Debido al predominio relativamente
de bacterias, aparte de Mycobacterium tuberculosis. Por el contrario, la alto de infecciones bacterianas graves responsables de esta fiebre, los
administración de fluoroquinolonas por otros motivos puede tener un pacientes febriles con neutropenia deben recibir por lo general mi tra­
efecto favorable en la tuberculosis o la fiebre Q. De forma parecida, se tamiento antimicrobiano de amplio espectro con actividad antipseudo-
ha observado que la fiebre causada por neoplasias malignas responde monas inmediatamente después de obtener las muestras o los cultivos
mejor a los agentes antiinflamatorios no esteroideos, como el naproxeno, adecuados (v. cap. 309)44.
que la fiebre de origen infeccioso87,88, pero la acción del naproxeno es
inespecífica; todavía no se ha demostrado la capacidad de la llamada P R O N Ó S T IC O _________________________________________
prueba del naproxeno para diferenciar las causas malignas de las no El pronóstico déla FOD está determinado por la causa déla fiebre y por
malignas de FOD. Por estas razones, el tratamiento empírico, incluso la clase de enfermedad o enfermedades subyacentes. El tiempo necesario
cuando tiene éxito en la reducción de la fiebre, puede retrasar el diagnós­ para establecer el diagnóstico es menos importante. Los pacientes ancia­
tico correcto y, en consecuencia, el tratamiento apropiado de la FOD. nos y los que tienen neoplasias malignas presentan un peor pronóstico'.
Por tanto, los ensayos terapéuticos empíricos deben reservarse para los El retraso del diagnóstico afecta de manera negativa al pronóstico en
escasos pacientes en quienes fallan los otros métodos o para los que están las infecciones intraabdominales, la tuberculosis miliar, las infecciones
tan enfermos que el tratamiento no puede retrasarse durante mi período micóticas diseminadas y la embolia pulmonar recurrente73.
largo de observación. En la práctica, esta situación es más frecuente en Los pacientes en quienes no se diagnostica la FOD después de mía
caso de sospecha de tuberculosis. evaluación extensa suelen tener un resultado favorable, que se caracteriza
por la resolución de la fiebre en 4 o más semanas sin secuelas3,84,90.
A ctitud terapéutica En un estudio de 61 pacientes con FOD no diagnosticada observados
Los casos de FOD clásica son mucho menos frecuentes que los casos de durante mucho tiempo, Knockaert y cois.90 no tuvieron mucho éxito
FOD compleja y multifactorial observados en los pacientes en unida­ en la identificación de las etiologías específicas. La mayoría de los casos
des de cuidados intensivos. El diagnóstico diferencial de los episodios term inaron resolviéndose de manera espontánea, generalm ente sin
febriles prolongados se ha ampliado más allá de las causas infecciosas necesidad de terapia con corticoides. Algunos pacientes, sin embargo,
a lo que en la actualidad se denomina fiebre con demasiados orígenes89. necesitaron fárm acos antiinflam atorios no esteroideos para el alivio
Dado que hay pocas directrices formales, las decisiones terapéuticas para sintomático. En esta serie, la proporción de mortalidad a 5 años para la
la FOD son ahora más complejas porque los médicos especialistas en FOD no diagnosticada fue de sólo mi 3,2%.

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