Capítulo 343 - El Complejo Mayor de Histocompatibilidad

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Harrison. Principios de Medicina Interna, 20e
Capítulo 343: El complejo mayor de histocompatibilidad
EL COMPLEJO HLA Y SUS PRODUCTOS
El complejo mayor de histocompatibilidad (MHC, major histocompatibility complex) del ser humano, que en general se denomina complejo de
antígenos leucocíticos humanos (HLA, human leukocyte antigen), es una región de 4 megabases (Mb) situada en el cromosoma 6 (6p21.3) que contiene
gran cantidad de genes expresados. De estos genes, los más conocidos son los del HLA clases I y II, cuyos productos resultan esenciales para la
especificidad inmunitaria y la histocompatibilidad de los trasplantes; desempeñando una función importante en la predisposición a diversas
enfermedades autoinmunitarias. Muchos otros genes de la región del HLA también son fundamentales para el funcionamiento del sistema
inmunitario innato y específico de antígeno. La región del HLA se muestra muy conservada con respecto al MHC de otros mamíferos en cuanto a la
organización genómica, la secuencia de genes, y la estructura y función de las proteínas.
Los genes del HLA clase I se localizan en un segmento del DNA de 2 Mb en el telómero de la región del HLA (fig. 3431). Los loci clásicos (MHC clase Ia)
del HLAA, HLAB y HLAC, cuyos productos participan de forma integral en la respuesta inmunitaria frente a infecciones intracelulares, tumores y
aloinjertos, se expresan en todas las células nucleadas y son muy polimorfos en la población. El polimorfismo se refiere a un grado alto de variación
alélica en un locus genético, que da lugar a una gran variedad entre individuos distintos que expresan alelos diferentes. Se han identificado más de 3
400 alelos en el HLAA, 4 300 alelos en el HLAB y 3 100 en el HLAC en distintas poblaciones humanas, lo que hace de éste el segmento más polimórfico
conocido en el genoma humano. Cada alelo de estos loci codifica una cadena pesada (también denominada cadena α) que se asocia mediante un
enlace no covalente a la cadena ligera no polimorfa microglobulina β2, codificada en el cromosoma 15.
FIGURA 3431
Mapa físico de la región HLA que muestra los loci de clases I y II, otros loci importantes desde el punto de vista inmunitario y una muestra de otros
genes situados en esta región. La orientación de los genes se indica mediante puntas de flechas. La escala se muestra en kilobases (kb). La distancia
genética aproximada desde DP a A es 3.2 cM. Esto incluye 0.8 cM entre A y B (incluidos 0.2 cM entre C y B), 0.4 a 0.8 cM entre B y DRDQ, y 1.6 a 2.0 cM
entre DRDQ y DP.
La nomenclatura de los genes del HLA y sus productos se basa en la revisada y publicada por la Organización Mundial de la Salud, en donde se
concede a los alelos una sola designación que indica locus, alotipo y subtipo basado en secuencias. Por ejemplo, HLAA*02:01 indica el subtipo 1 de un
grupo de alelos que codifican las moléculas de HLAA2. Los subtipos que difieren entre sí a nivel del nucleótido, pero no a nivel de la secuencia de
aminoácidos, son calificados por un numeral adicional (p. ej., HLAB*07:02:01 y HLAB*07:02:02 son dos variantes de HLAB*07:02, y ambas codifican la
misma molécula de HLAB7). La nomenclatura de los genes de la clase II, que se comentará más adelante, es más complicada, porque las dos cadenas
de una molécula de clase II están codificadas por loci de HLA estrechamente ligados, cada uno de ellos pueden ser polimorfos, y por la presencia de
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números diferentes de loci de DRB isotípico en individuos diferentes. Se ha hecho evidente que la genotipificación precisa del HLA requiere el análisis
Capítulo 343: El complejo mayor de histocompatibilidad, Gerald T. Nepom Page 1 / 15
de la secuencia del DNA, y la identificación de los alelos en la secuencia del DNA ha contribuido en gran medida a comprender la participación de las
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moléculas del HLA como ligandos de unión a péptidos, al análisis de asociaciones de alelos del HLA con ciertas enfermedades, al estudio de la genética
de poblaciones de HLA, y a entender mejor la contribución de las diferencias del HLA en el rechazo de aloinjertos y en la enfermedad de injerto contra
La nomenclatura de los genes del HLA y sus productos se basa en la revisada y publicada por la Organización Mundial de la Salud, en donde se
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concede a los alelos una sola designación que indica locus, alotipo y subtipo basado en secuencias. Por ejemplo, HLAA*02:01 indica el subtipo 1 de un
grupo de alelos que codifican las moléculas de HLAA2. Los subtipos que difieren entre sí a nivel del nucleótido, pero no a nivel de la secuencia de
aminoácidos, son calificados por un numeral adicional (p. ej., HLAB*07:02:01 y HLAB*07:02:02 son dos variantes de HLAB*07:02, y ambas codifican la
misma molécula de HLAB7). La nomenclatura de los genes de la clase II, que se comentará más adelante, es más complicada, porque las dos cadenas
de una molécula de clase II están codificadas por loci de HLA estrechamente ligados, cada uno de ellos pueden ser polimorfos, y por la presencia de
números diferentes de loci de DRB isotípico en individuos diferentes. Se ha hecho evidente que la genotipificación precisa del HLA requiere el análisis
de la secuencia del DNA, y la identificación de los alelos en la secuencia del DNA ha contribuido en gran medida a comprender la participación de las
moléculas del HLA como ligandos de unión a péptidos, al análisis de asociaciones de alelos del HLA con ciertas enfermedades, al estudio de la genética
de poblaciones de HLA, y a entender mejor la contribución de las diferencias del HLA en el rechazo de aloinjertos y en la enfermedad de injerto contra
hospedador. Las bases de datos actuales del HLA, clases I y II se pueden consultar a través de la red (p. ej., desde la base de datos IMGT/HLA,
http://www.ebi.ac.uk/imgt/hla) y en varias revistas se publican actualizaciones frecuentes de la memoria genética del HLA. Es posible predecir los
genotipos del HLA, por su vinculación con polimorfismos de mononucleótidos que prevalecen en el genoma. La identificación de los alelos del HLA
con dicha técnica no tiene la misma precisión que el establecimiento de secuencias ”particularizadas”; aunque su tecnología es más sencilla y barata.
La importancia biológica de esta diversidad genética del MHC, que origina una variación extrema en la población humana, resulta evidente desde la
perspectiva de la estructura de las moléculas del MHC. Según se muestra en la figura 3432, los genes del MHC clases I y II codifican las moléculas del
MHC que se unen a péptidos pequeños, y junto con este complejo (pMHC, péptidoMHC) forman el ligando para el reconocimiento por los linfocitos T,
a través del receptor del linfocito T (TCR, T cell receptor) de antígeno específico. Hay una vinculación directa entre la variación genética y esta
interacción estructural: los cambios alélicos en la secuencia genética producen diversificación de las capacidades de unión de péptido de cada
molécula del MHC así como diferencias para la unión de TCR específicos. Por consiguiente, diferentes complejos del pMHC fijan diferentes antígenos y
representan objetivos de reconocimiento por diferentes linfocitos T.
FIGURA 3432
A . El complejo trimolecular del TCR (arriba), molécula del MHC (abajo) y péptido unido forman los determinantes estructurales del reconocimiento de
antígeno específico. Otros grupos (B y C) demuestran la estructura de dominio de las moléculas del MHC clase I (B) y clase II (C). Los dominios α1 y α2
de clase I y los dominios α1 y β1 de clase II forman una plataforma de lámina β que constituye el piso del surco de unión al péptido, y las hélices α que
forman las partes laterales del surco. Los dominios α3 (B) y β2 (C) se proyectan desde la superficie celular y forman los sitios de contacto para CD8 y
CD4, respectivamente. (Adaptada de EL Reinhertz et al: Science 286:1913, 1999; y C Janeway et al: Immunobiology Bookshelf, 2nd ed, Garland
Publishing, New York, 1997; con autorización.)
Las estructuras del MHC clase I y MHC clase II, que se muestran en las figuras 3432B, C, están muy relacionadas desde el punto de vista estructural,
si bien existen algunas diferencias fundamentales. Aunque ambas fijan péptidos y los presentan a los linfocitos T, los sacos de unión tienen diferentes
formas, lo cual influye en los tipos de respuestas inmunitarias que se presentan (se analizan más adelante en este capítulo). Además, hay sitios de
contacto estructural para las moléculas de linfocito T que se conocen como CD8 y CD4, que se expresan en los dominios proximales de la membrana
clase I o clase II, respectivamente. Esto garantiza que cuando los antígenos peptídicos son presentados por las moléculas clase I, los linfocitos T que
responden son predominantemente de la clase CD8 y, asimismo, que los linfocitos T que responden a los complejos pMHC clase II son sobre todo CD4.
Las moléculas del MHC no clásicas, o clase Ib, denominadas HLAE, F y G son mucho menos polimórficas que el MHC Ia y parecen tener funciones
distintas. La molécula del HLAE, que posee un repertorio de péptidos limitado a péptidos señal derivados de moléculas clásicas del tipo I del MHC, es
el principal objetivo de autorreconocimiento para los receptores inhibidores de los linfocitos citolíticos naturales (NK, natural killer) NKG2A o NKG2C
emparejados con CD94 (véase más adelante en este capítulo y el cap. 342). Al parecer, ésta es una función de vigilancia inmunitaria, ya que la pérdida
de los péptidos señalizadores del MHC clase I sirve como marcador sustituto de las células lesionadas o infectadas, lo que conduce a la liberación de la
señal inhibidora y la activación subsiguiente de los linfocitos citolíticos naturales. El HLAE también puede unirse y presentar péptidos a los linfocitos T
CD8, aunque con un alcance limitado, ya que sólo se conocen ocho alelos HLAE. El HLAG se describió originalmente en células madre y en
trofoblastos extravellosos, donde está implicado en la regulación de la tolerancia maternofetal. Ahora se reconoce como una molécula reguladora
ampliamente expresada que se manifiesta en múltiples formas empalmadas alternativamente, y proporciona señales inhibidoras tanto en formas
unidas a células como de formas solubles; la inducción de la expresión está asociada con la regulación descendente inmunomoduladora en sitios de
inflamación o malignidad. Se han identificado 18 moléculas alélicas HLAG, que interactúan con receptores en linfocitos T, linfocitos NK, linfocitos T y
distintas. La molécula del HLAE, que posee un repertorio de péptidos limitado a péptidos señal derivados de moléculas clásicas del tipo I del MHC, es
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el principal objetivo de autorreconocimiento para los receptores inhibidores de los linfocitos citolíticos naturales (NK, natural killer) NKG2A o NKG2C
emparejados con CD94 (véase más adelante en este capítulo y el cap. 342). Al parecer, ésta es una función de vigilancia inmunitaria, ya que la pérdida
de los péptidos señalizadores del MHC clase I sirve como marcador sustituto de las células lesionadas o infectadas, lo que conduce a la liberación de la
señal inhibidora y la activación subsiguiente de los linfocitos citolíticos naturales. El HLAE también puede unirse y presentar péptidos a los linfocitos T
CD8, aunque con un alcance limitado, ya que sólo se conocen ocho alelos HLAE. El HLAG se describió originalmente en células madre y en
trofoblastos extravellosos, donde está implicado en la regulación de la tolerancia maternofetal. Ahora se reconoce como una molécula reguladora
ampliamente expresada que se manifiesta en múltiples formas empalmadas alternativamente, y proporciona señales inhibidoras tanto en formas
unidas a células como de formas solubles; la inducción de la expresión está asociada con la regulación descendente inmunomoduladora en sitios de
inflamación o malignidad. Se han identificado 18 moléculas alélicas HLAG, que interactúan con receptores en linfocitos T, linfocitos NK, linfocitos T y
células dendríticas. El HLAF tiene cuatro formas alélicas y se expresa en células linfoides y monocíticas en proliferación; se desconoce en gran medida
su función, aunque se demostró que forma complejos que interactúan con receptores NK específicos, y a veces junto con otras moléculas de clase I en
ausencia de péptidos de unión. En términos generales, el criterio reciente respecto a las moléculas de clase Ib no clásicas es que se trata de una red
reguladora compleja que se ocupa de respuestas inmunomoduladoras en caso de no existir las formas tradicionales de reconocimiento antigénico
atribuidas a las moléculas clásicas de clase Ia.
Se han identificado otros genes similares a los de la clase I, algunos ligados a HLA y otros codificados en otros cromosomas, que tienen una homología
lejana con las moléculas clases Ia y Ib, pero que comparten la misma estructura tridimensional de la clase I. Los que se ubican en el cromosoma 6p21
son MICA y MICB, que se codifican en forma centromérica a HLAB y HLAHFE, ubicado entre 3 y 4 cM (centiMorgan) teloméricos de HLAF. MICA y MIC
B no se unen a péptidos pero se expresan en el intestino y otros epitelios de manera inducible por el estrés y sirven como señales de activación para
ciertos linfocitos T γδ, linfocitos citolíticos, linfocitos T CD8 y macrófagos activados, actuando a través de los receptores activadores de NKG2D. Se
conocen más de 100 alelos de MICA y 40 de MICB y además existe una mayor diversificación por las secuencias repetidas variables de alanina en el
dominio transmembrana. Debido a esta diversidad estructural, MICA puede reconocerse como un blanco hístico ajeno durante el trasplante de
órganos, lo que contribuye a la falla del injerto. El HLAHFE codifica el gen defectuoso en la hemocromatosis hereditaria (cap. 407). Entre los genes
similares a la clase I que no son HLA, el término CD1 se refiere a una familia de moléculas que poseen glucolípidos u otros ligandos no peptídicos para
determinados linfocitos T, incluidos los que tienen actividad citolítica; FcRn se une con la IgG dentro de los lisosomas y la protege del catabolismo
(cap. 342); la glucoproteína 1 Znα2 se une con un ligando no peptídico y aumenta el catabolismo de los triglicéridos en el tejido adiposo. Al igual que
las cadenas pesadas HLAA, B, C y G, cada una de las cuales forma un heterodímero con la microglobulina β2 (fig. 3432), las moléculas similares a la
clase I, HLAHFE, FcRn y CD1 también se unen con la microglobulina β2, pero MICA, MICB y la glucoproteína 1 Znα2 no lo hacen.
En la figura 3431 también se muestra la región HLA clase II. Múltiples genes de clase II se disponen en el interior del segmento de 1 Mb centromérico de
la región del HLA, formando haplotipos distintos. Un haplotipo es un conjunto de alelos de loci polimorfos situados a lo largo de un segmento
cromosómico. Múltiples genes de clase II se presentan en un único haplotipo, agrupados en tres subregiones principales: HLADR, DQ y DP. Cada una
de estas subregiones contiene por lo menos un locus alfa (A) y un locus beta (B) funcionales. En conjunto, codifican proteínas que forman las cadenas
polipeptídicas α y β de una molécula del HLA clase II madura. De este modo, los genes DRA y DRB codifican la molécula de HLADR; los genes DQA y DQB
codifican moléculas de HLADQ y los genes DPA y DPB codifican las moléculas de HLADP. Existen varios genes DRB (DRB1, DRB2, DRB3, etc.), de modo
que dos moléculas DR expresadas se codifican en la mayor parte de los haplotipos mediante la combinación del producto de cadena α del gen DRA con
cadenas β separadas. Se han identificado más de 2 000 alelos en el locus HLADRB1 y la mayor parte de las variantes ocurre dentro de segmentos
limitados que codifican residuos que interactúan con los antígenos. El análisis detallado de las secuencias y la distribución de la población de estos
alelos sugiere que esta diversidad es seleccionada de manera activa por las presiones ambientales asociadas con la diversidad de microorganismos
patógenos. En la región DQ, tanto DQA1 como DQB1 son polimórficos, con 70 alelos DQA1 y más de 900 alelos DQB1. La nomenclatura actual es
análoga a la que se describe antes para la clase I, utilizando el convencionalismo “locus*alelo”.
Además del polimorfismo alélico, productos de diferentes alelos de DQA con algunas limitaciones pueden “aparearse” con productos de alelos DQB
diferentes por la formación de pares cis y trans para crear combinaciones complejas y ampliar el número de moléculas de clase II expresadas. Ante la
enorme diversidad de alelos en la población general, casi todas las personas son heterocigotas en todos los loci de las clases I y II. De ese modo, casi
todos los individuos expresan seis moléculas clásicas de clase I (dos de cada una HLAA, B y C) y muchas moléculas de clase II (dos de DP, dos a cuatro
de DR, y DQ múltiples) (dímeros cis y trans).
OTROS GENES DEL MHC
Además de los genes para las clases I y II en sí, hay múltiples genes interpuestos entre los loci del HLA que tienen funciones inmunitarias interesantes e
importantes. Nuestro concepto actual de la función de los genes del MHC ahora comprende muchos de estos genes adicionales, algunos de los cuales
también son muy polimórficos. En realidad, la comparación directa de las secuencias completas de DNA para ocho de las regiones del MHC completas
de 4 Mb de distintos haplotipos tienen >44 000 variaciones de nucleótidos, lo que codifica un potencial enorme de diversidad biológica; se sabe que al
menos 97 genes situados en esta región tienen variación en la secuencia de la región codificadora. Ejemplos específicos incluyen los genes TAP y LMP,
que se describen con detalle más adelante en este capítulo, los cuales codifican moléculas que participan en pasos intermedios en la vía biosintética
del HLA clase I. Otro grupo de genes del HLA, DMA y DMB, realiza una función similar en la vía de la clase II. Estos genes codifican una molécula
intracelular que facilita la formación adecuada de complejos entre moléculas del HLA clase II con antígenos (véase más adelante). Recibe el nombre de
región HLA clase III un conjunto de genes situados entre los complejos de clase I y de clase II, entre los que se encuentran genes que codifican dos
citocinas estrechamente relacionadas, el factor de necrosis tumoral (TNF, tumor necrosis factor) α y la linfotoxina (TNFβ); los componentes del
Además de los genes para las clases I y II en sí, hay múltiples genes interpuestos entre los loci del HLA que tienen funciones inmunitarias interesantes e
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importantes. Nuestro concepto actual de la función de los genes del MHC ahora comprende muchos de estos genes adicionales, algunos de los cuales
también son muy polimórficos. En realidad, la comparación directa de las secuencias completas de DNA para ocho de las regiones del MHC completas
de 4 Mb de distintos haplotipos tienen >44 000 variaciones de nucleótidos, lo que codifica un potencial enorme de diversidad biológica; se sabe que al
menos 97 genes situados en esta región tienen variación en la secuencia de la región codificadora. Ejemplos específicos incluyen los genes TAP y LMP,
que se describen con detalle más adelante en este capítulo, los cuales codifican moléculas que participan en pasos intermedios en la vía biosintética
del HLA clase I. Otro grupo de genes del HLA, DMA y DMB, realiza una función similar en la vía de la clase II. Estos genes codifican una molécula
intracelular que facilita la formación adecuada de complejos entre moléculas del HLA clase II con antígenos (véase más adelante). Recibe el nombre de
región HLA clase III un conjunto de genes situados entre los complejos de clase I y de clase II, entre los que se encuentran genes que codifican dos
citocinas estrechamente relacionadas, el factor de necrosis tumoral (TNF, tumor necrosis factor) α y la linfotoxina (TNFβ); los componentes del
complemento C2, C4 y Bf; la proteína del choque térmico (HSP, heat shock protein) 70, y la enzima 21hidroxilasa.
Los genes del HLAA, B y C clase I se expresan en todas las células nucleadas, aunque por lo general en mayor grado en los leucocitos que en los que
no son leucocitos. Al contrario, los genes clase II tienen una distribución más limitada: los genes HLADR y HLADP se expresan en la mayor parte de las
células de tipo mieloide, mientras que las tres familias de la clase II (HLADR, DQ y DP) son inducibles por medio de ciertos estímulos que ofrecen las
citocinas inflamatorias como interferón γ. Dentro del linaje linfoide, la expresión de estos genes clase II es de tipo constitutivo en los linfocitos B e
inducible en los linfocitos T del ser humano. Casi todas las células endoteliales y epiteliales del cuerpo, que incluyen el endotelio de vasos y el epitelio
de intestinos, también son inducibles en lo que respecta a la expresión del gen de clase II, y algunas células presentan expresión especializada, como
HLADQA2 y HLADQB2 en las células de Langerhans. Si bien estos tejidos somáticos por lo regular expresan sólo genes clase I y no clase II, durante los
episodios de inflamación local los estímulos de las citocinas provocan la expresión de genes clase II, convirtiéndose en participantes activos de las
respuestas inmunitarias. La expresión de los genes clase II es regulada en gran parte a nivel de la transcripción por un grupo de elementos promotores
conservados que interactúan con una proteína denominada CIITA. El método principal por el que se regula la expresión específica de los genes del
HLA es la inducción de CIITA dominada por las citocinas. Otros genes HLA que participan en la respuesta inmunitaria, como TAP y LMP, también son
susceptibles a ciertas señales como el interferón γ.
DESEQUILIBRIO DE LIGAMIENTO
Además del amplio polimorfismo de los loci de las clases I y II, otro rasgo característico del complejo HLA es el desequilibrio de ligamiento, el cual se
describe formalmente como desviación del equilibrio de HardyWeinberg para alelos de loci ligados. Esto se manifiesta por tasas de recombinación
muy bajas entre ciertos loci dentro del complejo HLA. Por ejemplo, la recombinación entre los loci DR y DQ casi nunca se observa en estudios
familiares, y en todas las poblaciones se encuentran haplotipos característicos con disposiciones concretas de alelos DR y DQ. De modo similar, los
componentes del complemento C2, C4 y Bf se heredan juntos en forma casi invariable, y los alelos de estos loci se encuentran en haplotipos
característicos. En cambio, hay puntos en los que es más frecuente la recombinación entre DQ y DP, que están separados por una distancia genética de
1 a 2 cM, a pesar de su gran proximidad física. Con frecuencia se observan algunos haplotipos extendidos que comprenden el intervalo desde DQ a la
región de clase I, siendo el más notable el haplotipo DR3B8A1, que se encuentra, totalmente o en parte, en 10 a 30% de la población de raza blanca
del norte de Europa. Tal y como se describe más adelante al tratar las enfermedades inmunitarias y el HLA, una consecuencia del fenómeno del
desequilibrio de ligamiento ha sido la dificultad que genera para asignar asociaciones de enfermedad y HLA a un alelo único en un locus único.
ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DEL MHC
Las moléculas clases I y II presentan una estructura característica que contiene dominios funcionales especializados y es causa de las peculiares
propiedades genéticas e inmunitarias del complejo HLA. La principal función conocida de las moléculas del HLA clases I y II consiste en unirse a
péptidos antigénicos con el fin de presentar el antígeno a un linfocito T apropiado. La capacidad que tiene un péptido concreto para unirse a una
molécula del HLA particular de manera satisfactoria es una función directa del ajuste entre los residuos de aminoácidos del péptido y los residuos de
aminoácidos de la molécula del HLA. El péptido unido forma una estructura terciaria denominada complejo MHCpéptido, que se comunica con los
linfocitos T mediante la unión a la molécula del TCR. El primer lugar en donde se produce la interacción TCRMHCpéptido en la vida de un linfocito T
es el timo, en el cual se presentan los péptidos propios a timocitos en desarrollo mediante moléculas del MHC expresadas en el epitelio tímico y en las
células presentadoras de antígenos de origen hematopoyético, que ante todo son las que determinan la selección positiva y negativa, respectivamente
(cap. 342). Por consiguiente, la población de complejos de MHC del linfocito T que se expresan en el timo constituye el repertorio de TCR. Los
linfocitos T maduros encuentran moléculas del MHC en la periferia tanto en el mantenimiento de la tolerancia (cap. 348) como en el inicio de las
respuestas inmunitarias. La interacción MHCpéptidoTCR es el fenómeno central en el inicio de la mayor parte de las respuestas inmunitarias de
antígeno específico, ya que es el determinante estructural de la especificidad. En el caso de los péptidos con potencial inmunógeno, la capacidad de
un péptido dado para ser generado y unido por una molécula del HLA es un determinante primario para que se origine o no una respuesta inmunitaria
frente a tal péptido; el repertorio de péptidos que las moléculas del HLA de un individuo concreto pueden unir ejerce una influencia fundamental
sobre la especificidad de la respuesta inmunitaria de ese individuo.
Cuando una molécula del TCR se une a un complejo HLApéptido crea contactos intermoleculares con el péptido antigénico y con la propia molécula
del HLA. El resultado final de este proceso de reconocimiento depende de la densidad y duración de la interacción, lo que representa la necesidad de
especificidad doble para la activación del linfocito T. Así, el TCR debe ser específico para el péptido antigénico y para la molécula del HLA. La
naturaleza polimorfa de las moléculas que se presentan y la influencia que ésta ejerce en el repertorio peptídico de cada molécula, da lugar al
respuestas inmunitarias. La interacción MHCpéptidoTCR es el fenómeno central en el inicio de la mayor parte de las respuestas inmunitarias de
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antígeno específico, ya que es el determinante estructural de la especificidad. En el caso de los péptidos con potencial inmunógeno, la capacidad de
un péptido dado para ser generado y unido por una molécula del HLA es un determinante primario para que se origine o no una respuesta inmunitaria
frente a tal péptido; el repertorio de péptidos que las moléculas del HLA de un individuo concreto pueden unir ejerce una influencia fundamental
sobre la especificidad de la respuesta inmunitaria de ese individuo.
Cuando una molécula del TCR se une a un complejo HLApéptido crea contactos intermoleculares con el péptido antigénico y con la propia molécula
del HLA. El resultado final de este proceso de reconocimiento depende de la densidad y duración de la interacción, lo que representa la necesidad de
especificidad doble para la activación del linfocito T. Así, el TCR debe ser específico para el péptido antigénico y para la molécula del HLA. La
naturaleza polimorfa de las moléculas que se presentan y la influencia que ésta ejerce en el repertorio peptídico de cada molécula, da lugar al
fenómeno de restricción por el MHC de la especificidad del linfocito T para un péptido dado. La unión de las moléculas CD8 y CD4 a la molécula de
clase I o de clase II, respectivamente, también contribuye a la interacción entre el linfocito T y el complejo HLApéptido, facilitando la activación
selectiva del linfocito T apropiado.
ESTRUCTURA DE LAS MOLÉCULAS DE CLASE I
(fig. 3432B) Como ya se mencionó antes, las moléculas del MHC clase I deparan la exposición en la superficie celular de péptidos derivados de
proteínas intracelulares; también aportan la señal para el autorreconocimiento por los linfocitos NK. Las moléculas de clase I expresadas en la
superficie se componen de una cadena pesada glucoproteínica de 44 kD codificada por MHC, una cadena ligera de 12 kDa, la β2 microglobulina, no
codificada por MHC, y un péptido antigénico, que de modo característico tiene de 8 a 11 aminoácidos de longitud y deriva de proteínas producidas
intracelularmente. La cadena pesada presenta una hendidura de unión de péptidos. En las moléculas HLAA y B, esta hendidura mide ∼3 nm de largo
por 1.2 nm de amplitud máxima (30 × 12 Å), mientras que en las moléculas HLAC aparentemente es más ancha. Los péptidos antigénicos se enlazan en
forma no covalente y en conformación extendida dentro de esta hendidura y sus extremos terminales tanto N como C anclados en un bolsillo dentro
de la hendidura (bolsillos A y F), respectivamente y, en muchos casos, con un rizo o curvatura más o menos a un tercio del camino desde la terminal N
que eleva a la cadena peptídica principal del piso de la hendidura.
Una propiedad destacable de la unión del péptido por moléculas del MHC es la capacidad para formar complejos estables con una amplia serie de
secuencias peptídicas. Esto se lleva a cabo mediante una combinación de uniones independientes y dependientes de la secuencia peptídica. Las
uniones independientes constan de puentes de hidrógeno e interacciones de van der Waals entre residuos conservados en la hendidura de unión al
péptido y átomos con carga o polares a lo largo del esqueleto del péptido. Las uniones dependientes de la secuencia peptídica son dependientes en
los seis bolsillos laterales, que están formados por la superficie irregular producida por prominencias de cadenas laterales de aminoácidos que
parten del interior de la hendidura de unión. Las cadenas laterales que recubren los bolsillos interaccionan con algunas de las cadenas laterales del
péptido. El polimorfismo de la secuencia entre diferentes alelos e isotipos de clase I afecta de manera predominante a los residuos que recubren estos
bolsillos, y las interacciones de estos residuos con los residuos peptídicos constituyen la unión dependiente de la secuencia, que confiere una
secuencia concreta (“motivo”) en la gama de péptidos que pueden unirse a cualquier molécula del MHC.
BIOSÍNTESIS DE LAS MOLÉCULAS CLASE I
(fig. 3433A) La biosíntesis de las moléculas del MHC clase I clásicas pone de manifiesto su participación en la presentación de péptidos endógenos.
La cadena pesada se inserta cotranslacionalmente en la membrana del retículo endoplásmico (ER, endoplasmic reticulum), donde se glucosila y se
asocia de manera secuencial a las proteínas chaperonas calnexina y ERp57. Luego forma un complejo con la microglobulina β2 y este complejo se
asocia con la chaperona calreticulina y la molécula tapasina codificada por el MHC, que enlaza físicamente al complejo clase I con TAP, el
transportador codificado por el MHC asociado con el procesamiento del antígeno. Mientras tanto, los péptidos que han sido generados dentro del
citosol a partir de las proteínas intracelulares por el complejo multicatalítico de proteasoma y formado por subunidades múltiples, son transportados
de manera activa hacia el ER por medio de TAP, donde son recortados por enzimas denominadas ER aminopeptidasas. En este punto, los péptidos que
poseen una secuencia complementaria se enlazan a moléculas específicas clase I para formar complejos completos y plegados de microglobulina β2
de cadena pesadatrímero peptídico. Éstos son transportados rápidamente desde el ER, a través del aparato de Golgi cis y trans, donde el
oligosacárido ligado a N es procesado aún más y de ahí se desplaza hasta la superficie celular.
FIGURA 3433
Biosíntesis de moléculas clase I (A ) y clase II (B ). A . La cadena pesada (HC) naciente se asocia con la microglobulina β2 (β2m) y con el péptido

mediante interacciones con un conjunto de chaperonas. Los TAP transportan los péptidos generados por el proteasoma al retículo endoplásmico
(ER). Los péptidos sufren una escisión Nterminal en el ER y se asocian con chaperonas, como gp96 y PDI. Una vez que el péptido se une a HCβ2m, el
complejo trimérico HCβ2mpéptido abandona el ER y es transportado por la vía secretora a la superficie celular. En el aparato de Golgi, el
oligosacárido ligado a N madura, con adición de residuos de ácido siálico. En esta figura las moléculas no están representadas necesariamente a
escala. B. Vía del ensamblaje de la molécula del HLA clase II y procesamiento antigénico. Tras el transporte por el aparato de Golgi y el compartimiento
posGolgi, el complejo clase IIcadena invariable se dirige a un endosoma acídico, donde la cadena invariable se escinde mediante proteólisis en
fragmentos y es desplazada por péptidos antigénicos, proceso facilitado por interacciones con la proteína chaperona DMADMB. Este complejo
molecular de clase IIpéptido se transporta a continuación a la superficie celular.
Biosíntesis de moléculas clase I (A ) y clase II (B ). A . La cadena pesada (HC) naciente se asocia con la microglobulina β2 (β2m) y con el péptido
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mediante interacciones con un conjunto de chaperonas. Los TAP transportan los péptidos generados por el proteasoma al retículo endoplásmico
(ER). Los péptidos sufren una escisión Nterminal en el ER y se asocian con chaperonas, como gp96 y PDI. Una vez que el péptido se une a HCβ2m, el
complejo trimérico HCβ2mpéptido abandona el ER y es transportado por la vía secretora a la superficie celular. En el aparato de Golgi, el
oligosacárido ligado a N madura, con adición de residuos de ácido siálico. En esta figura las moléculas no están representadas necesariamente a
escala. B. Vía del ensamblaje de la molécula del HLA clase II y procesamiento antigénico. Tras el transporte por el aparato de Golgi y el compartimiento
posGolgi, el complejo clase IIcadena invariable se dirige a un endosoma acídico, donde la cadena invariable se escinde mediante proteólisis en
fragmentos y es desplazada por péptidos antigénicos, proceso facilitado por interacciones con la proteína chaperona DMADMB. Este complejo
molecular de clase IIpéptido se transporta a continuación a la superficie celular.
La mayor parte de los péptidos que transportan TAP son producidos por el citosol mediante el ajuste proteolítico de las proteínas intracelulares por el
complejo de subunidades múltiples y multicatalítico (proteasoma) e inhibidores de éste que reducen de una manera espectacular la expresión de los
péptidos antigénicos presentados por la clase I. Al parecer, la oxidorreductasa dependiente de tiol ERp57, que media la redisposición de los puentes
disulfuro, también contribuye en grado importante a plegar el complejo clase Ipéptido para formar una molécula estable de componentes múltiples.
Las subunidades LMP2 y LMP7 del proteasoma codificadas por el MHC quizá modifican el espectro de péptidos producidos, pero no son
indispensables para la función del proteasoma.
FUNCION DE LA CLASE I
Presentación del antígeno peptídico
En ciertas células, las moléculas clase I ocurren en cada 100 000 a 200 000 copias, y unen desde varios cientos hasta varios millares de especies
diferentes de péptidos. La generalidad de éstos son péptidos propios, para los que el sistema inmunitario del hospedador es tolerante gracias a uno o
más de los mecanismos que mantienen la tolerancia, por ejemplo, deleción clonal en el timo, anergia clonal o rechazo clonal en la periferia (caps. 342
y 348). Sin embargo, las moléculas clase I portan péptidos extraños expresados en un contexto inmunitario permisivo que activan linfocitos T CD8,
que, si son vírgenes, se diferenciarán después en linfocitos T citolíticos (CTL, cytolytic T lymphocytes). Estos últimos y su progenie, mediante los
receptores de linfocitos T αβ, pueden tener capacidad citotóxica mediada por Fas/CD95 o perforina y capacidad secretora de citocinas (cap. 342) en
un encuentro posterior con la combinación molecular de clase Ipéptido que originalmente las activó, o con otros complejos estructuralmente
relacionados. Como se señaló antes, este fenómeno mediante el cual los linfocitos T reconocen antígenos extraños en el contexto de alelos del MHC
específicos se denomina restricción por el MHC y la molécula del MHC específica recibe el nombre de elemento de restricción. La fuente más habitual
de péptidos extraños presentados por moléculas de clase I la constituyen las infecciones virales, en las que los péptidos procedentes de las proteínas
del virus entran en la vía de clase I. La generación de una respuesta de CTL poderosa que destruya las células infectadas por el virus representa una
defensa específica del antígeno importante frente a muchas infecciones virales (cap. 342). En ciertas infecciones producidas por virus, por ejemplo
hepatitis B, se piensa que la apoptosis de la célula diana inducida por CTL es un mecanismo de lesión hística más importante que cualquier efecto
citopático directo del propio virus. La importancia de la vía de clase I en la defensa frente a las infecciones por virus se ve acentuada por la
identificación de diversos productos virales que interfieren en la vía biosintética normal de clase I y de ese modo, bloquean la expresión
inmunogenética de los antígenos del virus.
Otros ejemplos de péptidos generados intracelularmente que pueden ser presentados por las moléculas de clase I de una manera inmunógena son
los péptidos derivados de agentes infecciosos intracelulares no virales (p. ej., Listeria, Plasmodium), antígenos tumorales, antígenos secundarios de
histocompatibilidad y ciertos autoantígenos. También existen situaciones en las que se piensa que las moléculas de clase I expresadas en la superficie
celular adquieren y presentan péptidos exógenos.
Receptores de HLA clase I y reconocimiento de linfocitos NK
identificación de diversos productos virales que interfieren en la vía biosintética normal de clase I y de ese modo, bloquean la expresión Access Provided by:
inmunogenética de los antígenos del virus.
Otros ejemplos de péptidos generados intracelularmente que pueden ser presentados por las moléculas de clase I de una manera inmunógena son
los péptidos derivados de agentes infecciosos intracelulares no virales (p. ej., Listeria, Plasmodium), antígenos tumorales, antígenos secundarios de
histocompatibilidad y ciertos autoantígenos. También existen situaciones en las que se piensa que las moléculas de clase I expresadas en la superficie
celular adquieren y presentan péptidos exógenos.
Receptores de HLA clase I y reconocimiento de linfocitos NK
Los linfocitos NK, que desempeñan una función importante en las respuestas inmunitarias innatas, se activan en cuanto a su citotoxicidad y secreción
de citocinas mediante el contacto con células que no expresan el MHC clase I, y esta activación resulta inhibida por las células que expresan el MHC
clase I (cap. 342). En los seres humanos, el reconocimiento de las moléculas de clase I por los linfocitos NK lo llevan a cabo tres clases de familias de
receptores, la familia del receptor inhibidor de linfocitos citolíticos (KIR, killer cellinhibitory cell receptor), la familia del receptor similar a Ig
leucocítico (LIR, leukocyte Iglike receptor) y la familia CD94/NKG2. La familia KIR, llamada también CD158, se codifica en el cromosoma 19q13.4. La
nomenclatura del gen de KIR se basa en el número de dominio (2D o 3D) y la presencia de dominios citoplásmicos largos (L) o cortos (S, short). Las
moléculas KIR2DL y S1 reconocen principalmente alelos de HLAC, que poseen una lisina en la posición 80 (HLACw2, 4, 5 y 6), en tanto que en las
familias KIR2DL2/S2 y KIR2DL3/S3 reconocen principalmente alelos de HLAC con asparagina en esta posición (HLACw1, 3, 7 y 8). Las moléculas
KIR3DL1 y S1 reconocen de manera predominante alelos HLAB que corresponden a la clase HLABw4 determinada por los residuos 77 a 83 en el
dominio α1 de la cadena pesada, en tanto que la molécula KIR3DL2 es un receptor inhibidor para HLAA*03. Se sabe que uno de los productos de KIR,
KIR2DL4, es un receptor activador para HLAG y, KIR3DL2 y KIR2DS4, y han sido descritos como ligandos inmunorreguladores que interactúan con HLA
F. El haplotipo KIR más frecuente en caucásicos contiene un gen activador para KIR y seis genes KIR inhibidores, aunque hay una gran diversidad en la
población y se han identificado más de 100 combinaciones diferentes. Al parecer, la mayoría de los individuos tiene un KIR inhibidor para una
molécula de HLA propia de la clase I, lo cual proporciona una base estructural para la especificidad del objetivo del linfocito NK, que ayuda a evitar que
los linfocitos NK ataquen a las células normales. La importancia de las interacciones KIRHLA para muchas respuestas inmunitarias se ilustra por los
estudios que asocian a KIR3DL1 o S1 con la esclerosis múltiple (cap. 436), una enfermedad autoinmunitaria, pero también con la protección parcial
contra VIH (cap. 197); en ambos casos consistente con una participación en la activación de NK mediada por HLAKIR. Los estudios también indican
una asociación de KIR2DS1 con la protección para evitar recidivas después de trasplante alogénico de médula ósea en la leucemia mieloide aguda
cuando los receptores inhibidores mencionados, en los donantes, no reconocen el HLAC del receptor.
La familia de genes LIR (CD85, llamada también ILT) es codificada centromérica al locus KIR en 19q13.4 y codifica una gran variedad de receptores
inhibidores semejantes a la inmunoglobulina que se expresan en muchos linfocitos y otros linajes hematopoyéticos. La interacción de LIR1 (ILT2) con
los linfocitos citolíticos o linfocitos T inhibe la activación y la citotoxicidad, mediada por varias moléculas distintas de HLA clase I, incluido HLAG. Al
parecer, HLAF también interactúa con las moléculas LIR, aunque aún se desconoce el contexto funcional de este fenómeno.
La tercera familia de receptores citolíticos para HLA es codificada en el complejo citolítico del cromosoma 12p12.313.1 y consta de CD94 y cinco genes
NKG2, A/B, C, E/H, D y F. Estas moléculas son lectinas de tipo C (de unión a calcio) y la mayor parte funciona como heterodímeros con puentes disulfuro
entre CD94 y una de las glucoproteínas NKG2. El ligando principal de los receptores CD94/NKG2A es la molécula HLAE, que forma un complejo con un
péptido derivado de la secuencia señal de las moléculas clásicas del HLA clase I y HLAG. Por tanto, de manera análoga a como los receptores KIR
reconocen al HLAC, el receptor NKG2 vigila la autoexpresión de la clase I, si bien indirectamente a través del reconocimiento de los péptidos en el
contexto de HLAE. Al parecer, NKG2C, E y H poseen una especificidad similar, pero actúan como receptores activadores. El NKG2D se expresa como
homodímero y funciona como receptor activador expresado en los linfocitos NK, linfocitos T γδ TCR y linfocitos T CD8 activados. Al formar un complejo
con un adaptador llamado DAP10, NKG2D reconoce a las moléculas MICA y MICB y activa su respuesta citolítica. El NKG2D también se enlaza con una
clase de moléculas denominada ULBP, similar desde el punto de vista estructural a las moléculas de la clase I, pero no codificada en el MHC. L a
función de los linfocitos NK en las respuestas inmunitarias se describe en el capítulo 342.
ESTRUCTURA DE LAS MOLÉCULAS DE CLASE II
(Fig. 3422C.) En esta figura puede observarse un ejemplo de molécula de clase II con una estructura funcional especializada similar a la de las
moléculas de clase I; la hendidura de unión al antígeno presenta por arriba un andamio de apoyo que extiende la hendidura hacia el ambiente celular
externo. Sin embargo, a diferencia de la estructura molecular del HLA clase I, la microglobulina β2 no se asocia con las moléculas de clase II. En su
lugar, la molécula de clase II es un heterodímero compuesto de una cadena α de 29 kDa y una cadena β de 34 kDa. Los dominios amino terminal de
cada cadena forman los elementos de unión al antígeno, que al igual que en la molécula de clase I “acunan” al péptido unido en una hendidura unida
mediante asas de hélice α extendidas, una codificado por el gen A (cadena α) y otro por el gen B (cadena β). Al igual que la hendidura de clase I, la
hendidura de clase II de unión al antígeno está interrumpida por bolsillos que contactan con las cadenas laterales de los residuos de aminoácidos del
péptido unido; a diferencia de la de clase I, esta hendidura se encuentra abierta por los dos extremos. Por consiguiente, la longitud de los péptidos
unidos por moléculas de clase II varía mucho, ya que las dos extremos N y C de los péptidos pueden extenderse a través de los extremos de sus
hendiduras. Alrededor de 11 aminoácidos del interior del péptido unido forman contactos íntimos con la propia molécula de clase II, con un esqueleto
de enlaces de hidrógeno e interacciones de cadenas laterales específicas que, respectivamente, se combinan para aportar estabilidad y especificidad a
la unión (fig. 3434).
externo. Sin embargo, a diferencia de la estructura molecular del HLA clase I, la microglobulina β2 no se asocia con las moléculas de clase II. En su
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lugar, la molécula de clase II es un heterodímero compuesto de una cadena α de 29 kDa y una cadena β de 34 kDa. Los dominios amino terminal de
cada cadena forman los elementos de unión al antígeno, que al igual que en la molécula de clase I “acunan” al péptido unido en una hendidura unida
mediante asas de hélice α extendidas, una codificado por el gen A (cadena α) y otro por el gen B (cadena β). Al igual que la hendidura de clase I, la
hendidura de clase II de unión al antígeno está interrumpida por bolsillos que contactan con las cadenas laterales de los residuos de aminoácidos del
péptido unido; a diferencia de la de clase I, esta hendidura se encuentra abierta por los dos extremos. Por consiguiente, la longitud de los péptidos
unidos por moléculas de clase II varía mucho, ya que las dos extremos N y C de los péptidos pueden extenderse a través de los extremos de sus
hendiduras. Alrededor de 11 aminoácidos del interior del péptido unido forman contactos íntimos con la propia molécula de clase II, con un esqueleto
de enlaces de hidrógeno e interacciones de cadenas laterales específicas que, respectivamente, se combinan para aportar estabilidad y especificidad a
la unión (fig. 3434).
FIGURA 3434
Interacciones intermoleculares específicas determinan la unión a péptido para las moléculas del MHC clase II. Una secuencia corta de
péptidos derivada de la alfagliadina ( A ) es acomodada dentro del surco de unión del MHC clase II por interacciones específicas entre las cadenas
laterales del péptido (los residuos P1P9 ilustrados en B ) y bolsillos correspondientes en la estructura del MHC clase II. Los últimos están
determinados por los polimorfismos genéticos del gen del MHC, en este caso codificando la síntesis de una molécula de HLADQ2 (C). Esta ilustración
muestra el enlace de hidrógeno extenso y la red de puentes de sal que constriñen de manera tensa el complejo pMHC y presenta el complejo de
antígeno y el elemento de restricción para el reconocimiento por el linfocito T CD4. (De C Kim et al: Structural basis for HLADQ2mediated
presentation of gluten epitopes in celiac disease. Proc Natl Acad Sci USA 101;4175, 2004.)
Los polimorfismos genéticos que distinguen los diferentes genes de clase II se corresponden con cambios en la composición de aminoácidos de la
molécula de clase II, y estos sitios variables se agrupan de manera predominante alrededor de las estructuras de bolsillo situadas en la hendidura de
unión al antígeno. Al igual que en la clase I, se trata de una característica de importancia crucial de la molécula de clase II, que explica cómo individuos
genéticamente diferentes tienen moléculas del HLA con funcionamiento distinto.
BIOSÍNTESIS Y FUNCIÓN DE LAS MOLÉCULAS CLASE II
(fig. 3433B. ) El ensamblaje intracelular de las moléculas de clase II se produce dentro de una vía con compartimientos y especializada, que es muy
distinta de la vía de clase I antes descrita. Como se representa en la figura 3433B, la molécula de clase II se ensambla en el ER en asociación con una
molécula chaperona, denominada cadena invariable. Esta cadena desempeña por lo menos dos funciones. En primer lugar, se une a la molécula de
clase II y bloquea la hendidura de unión al péptido, evitando así que se unan péptidos antigénicos. Esta participación de la cadena invariable parece
Los polimorfismos genéticos que distinguen los diferentes genes de clase II se corresponden con cambios en la composición de aminoácidos de la
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molécula de clase II, y estos sitios variables se agrupan de manera predominante alrededor de las estructuras de bolsillo situadas en la hendidura de
unión al antígeno. Al igual que en la clase I, se trata de una característica de importancia crucial de la molécula de clase II, que explica cómo individuos
genéticamente diferentes tienen moléculas del HLA con funcionamiento distinto.
BIOSÍNTESIS Y FUNCIÓN DE LAS MOLÉCULAS CLASE II
(fig. 3433B. ) El ensamblaje intracelular de las moléculas de clase II se produce dentro de una vía con compartimientos y especializada, que es muy
distinta de la vía de clase I antes descrita. Como se representa en la figura 3433B, la molécula de clase II se ensambla en el ER en asociación con una
molécula chaperona, denominada cadena invariable. Esta cadena desempeña por lo menos dos funciones. En primer lugar, se une a la molécula de
clase II y bloquea la hendidura de unión al péptido, evitando así que se unan péptidos antigénicos. Esta participación de la cadena invariable parece
ser la causa de una de las diferencias más importantes entre la vía del MHC de las clases I y II, ya que puede explicar la razón de que las moléculas de
clase I presenten péptidos endógenos de proteínas recién sintetizadas en el ER, pero las moléculas de clase II no suelen hacerlo. En segundo lugar, la
cadena invariable contiene señales de localización molecular que dirigen el tráfico de la molécula de clase II a los compartimientos posGolgi,
llamados endosomas, que evolucionan a compartimientos ácidos especializados donde las proteasas escinden la cadena invariable y los péptidos
antigénicos pueden ahora ocupar la hendidura de clase II. Al parecer, la especificidad y la distribución de estas proteasas en los tejidos es un método
importante por medio del cual el sistema inmunitario regula el acceso a la hendidura de unión de péptidos y los linfocitos T se exponen a los diversos
autoantígenos específicos. Quizá las diferencias de la expresión de proteasa en el timo y la periferia determinan, por lo menos en parte, la razón por la
que la secuencia específica de péptidos abarca el repertorio periférico para el reconocimiento de los linfocitos T. Es en esta fase de la vía intracelular,
después de separar la cadena invariable, donde la molécula DM codificada por el MHC facilita en forma catalítica el intercambio de péptidos dentro de
la hendidura de la clase II y ayuda a mejorar la especificidad y estabilidad del complejo formado por MHCpéptido.
Una vez que el complejo MHCpéptido se deposita en el exterior de la membrana celular, se convierte en la diana para el reconocimiento de los
linfocitos T mediante un TCR específico expresado en los linfocitos. Dado que el ambiente del endosoma contiene proteínas en su interior
recuperadas del ambiente extracelular, el complejo clase IIpéptido a menudo contiene antígenos de unión que originariamente derivaron de
proteínas extracelulares. De esta forma, la vía que transporta péptidos de clase II proporciona un mecanismo para la vigilancia inmunitaria del espacio
extracelular. Parece ser que esto constituye una característica importante que permite a la molécula de clase II unirse a péptidos extraños de una
forma distinta de la vía endógena de presentación mediada por clase I.
IMPORTANCIA DEL HLA EN LOS TRASPLANTES
El desarrollo de los modernos trasplantes clínicos a partir del decenio de 1950 supuso un impulso importante para dilucidar el sistema del HLA, en el
sentido de que la supervivencia de los aloinjertos es mayor cuando el donante y el receptor tienen HLA idénticos. Si bien muchos acontecimientos
moleculares participan en el rechazo del trasplante, las diferencias alogénicas en los loci de clases I y II tienen una participación destacada. Las
moléculas de clase I pueden promover las respuestas de linfocitos T por mecanismos diferentes. En los casos de aloinjertos en los que existe
discordancia entre uno o más loci de clase I del hospedador y del donante, los linfocitos T del hospedador pueden activarse mediante la
alorreactividad directa clásica, a través de la cual los receptores de antígenos de los linfocitos T del hospedador reaccionan con la molécula de clase I
extraña expresada en el aloinjerto. En esta situación, la respuesta de cualquier TCR dado puede estar dominada por la molécula del MHC alogénica, el
péptido unido a ella, o una combinación de ambos. Otro tipo de respuesta de linfocitos T del hospedador dirigida contra el injerto supone la captación
y el procesamiento de antígenos del MHC del donante por células presentadoras de antígenos del hospedador y la subsiguiente presentación de los
péptidos resultantes por las moléculas del MHC del hospedador. Este mecanismo recibe el nombre de alorreactividad indirecta.
En el caso de las moléculas de clase I de los aloinjertos que son compartidas por el hospedador y el donante, aún puede desencadenarse una
respuesta de linfocitos T, debido a péptidos que son presentados por las moléculas de clase I del injerto pero no del hospedador. La base más común
para la existencia de estos péptidos antigénicos endógenos, denominados antígenos menores de histocompatibilidad, es una diferencia genética
entre el donante y el hospedador en un locus no perteneciente al MHC que codifica el gen estructural para la proteína de la cual deriva el péptido.
Estos loci se denominan loci menores de histocompatibilidad y los individuos no idénticos se diferencian, normalmente, en muchos de tales loci. Los
linfocitos T CD4 reaccionan a las variantes análogas de la clase II, de maneras tanto directa como indirecta, y las diferencias aisladas de la clase II
bastan para originar el rechazo a los aloinjertos.
RELACIÓN ENTRE LOS ALELOS DE HLA Y LA PREDISPOSICIÓN A LAS ENFERMEDADES
Desde hace tiempo se ha postulado que los microorganismos infecciosos constituyen la fuerza desencadenante de la diversificación alélica que se
observa en el sistema HLA. Un corolario importante de esta hipótesis es que la resistencia a determinados microorganismos patógenos difiere en los
individuos con el genotipo HLA. Las observaciones de genes específicos de HLA asociados con la resistencia al paludismo o al dengue, la persistencia
de la hepatitis B y el avance del sida en la infección por VIH concuerdan con este modelo. Por ejemplo, la imposibilidad para eliminar una infección
viral persistente por los virus de la hepatitis B o C refleja la incapacidad de moléculas del HLA específicas para presentar con eficacia antígenos virales
a los linfocitos T. Asimismo, se han descrito asociaciones alélicas de HLA tanto protectoras como susceptibles para la neoplasia cervicouterina
asociada con el virus del papiloma humano, lo que implica que el MHC influye mediando la depuración viral en este tipo de cáncer.
Es probable que la diversidad de los microorganismos patógenos constituya también un factor selectivo importante que apoya la heterocigosidad del
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Desde hace tiempo se ha postulado que los microorganismos infecciosos constituyen la fuerza desencadenante de la diversificación alélica que se
observa en el sistema HLA. Un corolario importante de esta hipótesis es que la resistencia a determinados microorganismos patógenos difiere en los
individuos con el genotipo HLA. Las observaciones de genes específicos de HLA asociados con la resistencia al paludismo o al dengue, la persistencia
de la hepatitis B y el avance del sida en la infección por VIH concuerdan con este modelo. Por ejemplo, la imposibilidad para eliminar una infección
viral persistente por los virus de la hepatitis B o C refleja la incapacidad de moléculas del HLA específicas para presentar con eficacia antígenos virales
a los linfocitos T. Asimismo, se han descrito asociaciones alélicas de HLA tanto protectoras como susceptibles para la neoplasia cervicouterina
asociada con el virus del papiloma humano, lo que implica que el MHC influye mediando la depuración viral en este tipo de cáncer.
Es probable que la diversidad de los microorganismos patógenos constituya también un factor selectivo importante que apoya la heterocigosidad del
HLA. La extraordinaria diversidad alélica del HLA aumenta la probabilidad de que algunas moléculas de HLA reconozcan a los microorganismos
patógenos nuevos, ayudando a la inmunidad del hospedador. Sin embargo, otra consecuencia de la diversificación es que algunos alelos se vuelven
capaces de reconocer moléculas que son “espectadores inocentes”, incluidos fármacos, moléculas ambientales y autoantígenos derivados de los
tejidos. En unos cuantos casos, alelos de HLA aislados muestran una gran selectividad de unión con un agente particular, que explica la respuesta
genéticamente determinada: la hipersensibilidad al abacavir, un antirretroviral, guarda relación directa con la unión de dicho producto farmacéutico
en bolsillos de unión con antígeno, de HLAB*57:01, sitio en el cual queda “enterrado” detrás de péptidos antigénicos y deforma el “entorno” y cambia
la especificidad de reconocimiento del linfocito T; existe una posibilidad 500 veces mayor o más, de que aparezca una reacción medicamentosa
adversa al abacavir en personas con HLAB*57:01, que en individuos sin dicho alelo. Otro ejemplo es la toxicidad crónica del berilio, vinculada con la
unión de dicho mineral por parte de moléculas de HLADP con un residuo polimórfico de ácido glutámico específico en la cadena beta de clase II,
reacciones medicamentosas cutáneas por clindamicina que son más frecuentes en personas con HLAB*51:01 e hipersensibilidad a la dapsona en
leprosos, que expresan HLAB*13:01. Incluso en caso de enfermedades más complejas, existen alelos HLA particulares relacionados con ciertos
trastornos mediados con mecanismos inmunitarios inapropiados, sobre todo algunas enfermedades autoinmunitarias frecuentes (cap. 348). Se han
identificado >100 de estas relaciones comparando las frecuencias de los alelos en los pacientes con determinada enfermedad y en poblaciones
testigo; algunas de éstas se enumeran en el cuadro 3431. La fuerza de esta relación genética se refleja en el término riesgo relativo, que constituye
un cociente de probabilidad estadística que representa el riesgo de que una persona con un marcador genético específico padezca una enfermedad,
en comparación con el riesgo correspondiente en los individuos que carecen de este marcador. La nomenclatura que se muestra en el cuadro 3431
refleja tanto el serotipo (p. ej., DR3, DR4) como el genotipo del HLA (p. ej., DRB1*03:01, DRB1*04:01). Es probable que los alelos de las clases I y II
constituyan los alelos verdaderos de predisposición para estas relaciones. Sin embargo, debido al gran desequilibrio de ligamiento entre los loci DR y
DQ, en algunos casos ha sido difícil definir el locus específico o la combinación de loci de la clase II que participan. En algunos casos, el gen de
predisposición es uno de los genes ligados al HLA ubicado cerca de la región de la clase I o II, pero no el gen HLA mismo y en otros casos el gen de
predisposición es un gen no HLA, como el factor de necrosis tumoral alfa (TNFα), que se encuentra cerca. De hecho, en vista de que el desequilibrio de
ligamiento de algunos haplotipos se extiende a través de extensos segmentos de la región del MHC, es muy posible que combinaciones de genes
contribuyan a las asociaciones específicas de haplotipos de HLA con enfermedades. Por ejemplo, en algunos haplotipos asociados con artritis
reumatoide, ambos alelos del HLADRB1 y un polimorfismo particular asociado con el locus del TNF pueden contribuir al riesgo para la enfermedad.
Otras moléculas putativas para los efectos epistáticos similares son el gen IKBL y el locus MICA, potencialmente en combinación con los alelos de
riesgo clásico de HLA clase II.
CUADRO 3431
Asociaciones Significativas de los HLA Clases I y II con Ciertas Enfermedades
Marcador Genes Fuerza de asociación
Espondiloartropatías
Espondilitis anquilosante B27 B*27:02,04, 05 ++++
Artritis reactiva (Reiter) B27 ++++
Uveítis aguda anterior B27 +++
Artritis reactiva (Yersinia, Salmonella, Shigella, Chlamydia) B27 +++
Espondilitis psoriásica B27 +++
Colagenopatías vasculares
Artritis juvenil, pauciarticular DR8 ++
DR5 ++
Artritis reactiva (Yersinia, Salmonella, Shigella, Chlamydia) B27 +++
Access Provided by:
Espondilitis psoriásica B27 +++
Colagenopatías vasculares
Artritis juvenil, pauciarticular DR8 ++
DR5 ++
Artritis reumatoide DR4 DRB1*04:01, 04, 05 +++
Síndrome de Sjögren DR3 ++
Lupus eritematoso generalizado +
Caucásico DR3 ++
Japonés DR2
Enfermedades autoinmunitarias del intestino y la piel
Enteropatía por gluten (enfermedad celiaca) DQ2 DQA1*05:01 +++

DQB1*02:01
Hepatitis activa crónica DR3 ++
Dermatitis herpetiforme DR3 +++
Psoriasis vulgar Cw6 ++
Pénfigo vulgar DR4 DRB1*04:02 +++
DQ1 DQB1*05:03 +
Variante penfigoide vesiculosa DQ7 DQB1*03:01
Enfermedades endocrinas autoinmunitarias
Diabetes mellitus tipo 1 DQ8 DQB1*03:02 +++
DR4 DRB1*04:01, 04 ++
DR3 _
DR2 DQB1*06:02 +a
Hipertiroidismo (enfermedad de Graves) B8 +
DR3 +
Hipertiroidismo (japonés) B35 ++
Insuficiencia suprarrenal DR3
Enfermedades neurológicas autoinmunitarias
Miastenia grave B8 +
Capítulo 343: El complejo mayor de histocompatibilidad, Gerald T. Nepom
Esclerosis múltiple DR2 DRB1*15:01 + Page 11 / 15
DR2 DRB5*01:01 ++
Insuficiencia suprarrenal DR3 Access Provided by:
Enfermedades neurológicas autoinmunitarias
Miastenia grave B8 +
Esclerosis múltiple DR2 DRB1*15:01 +
DR2 DRB5*01:01 ++
Otras
Enfermedad de Behçet B51 ++
Hiperplasia suprarrenal congénita B47 21·OH (Cyp21B) +++
Narcolepsia DR2 DQB1*06:02 ++++
Síndrome de Goodpasture (antiGBM) DR2 ++
Hipersensibilidad a abacavir B57 B*57:01 ++++
aFuerte asociación negativa, es decir, asociación genética con protección contra la diabetes.
Abreviatura: GBM, membrana basal glomerular.
Como cabe esperar por la función conocida de los productos génicos de las clases I y II, la mayoría de las enfermedades asociadas a alelos específicos
de HLA poseen algún componente inmunitario en su patogenia. El desarrollo reciente de moléculas recombinantes solubles de HLApéptido como
sondas biológicas para la función de linfocitos T, a menudo en complejos multivalentes referidos como “tetrámeros de MHC”, representa una
oportunidad para usar las asocaciones genéticas de HLA en el desarrollo de biomarcadores para la detección del avance temprano de la enfermedad.
Sin embargo, se debe señalar que aun las asociaciones poderosas del HLA con ciertas enfermedades (aquellos asociaciones con un riesgo relativo
≥10) suponen alelos normales, en lugar de defectuosos. La mayoría de las personas con estos genes de predisposición no expresan la enfermedad
asociada; así, este gen específico del HLA es permisivo para la enfermedad, pero necesita otros factores ambientales (p. ej., la presencia de antígenos
específicos) o genéticos para que su penetrancia sea completa. En cada caso estudiado, aun en las enfermedades con asociaciones muy potentes de
HLA, la concordancia de la enfermedad en los gemelos monocigóticos es mayor que en los gemelos dicigóticos con un HLA idéntico o que en otros
pares de hermanos, lo que indica que los genes no HLA también contribuyen a la predisposición y pueden modificar en grado considerable el riesgo
atribuible a éste.
Otro grupo de enfermedades está ligado genéticamente al HLA, no por la función inmunitaria de alelos de HLA, sino porque están producidos por
alelos anómalos autosómicos dominantes o recesivos en loci que se localizan en la región HLA o cerca de ella. Ejemplos de estas enfermedades son el
déficit de 21hidroxilasa (cap. 379), la hemocromatosis (cap. 407) y la ataxia espinocerebelosa (cap. 429).
ASOCIACIONES ENTRE ENFERMEDAD Y MOLÉCULAS CLASE I
Aunque las asociaciones entre la enfermedad humana y los haplotipos o alelos HLA concretos implican principalmente a la región de clase II, también
existen asociaciones importantes entre enfermedad y los alelos de clase I. Entre estas asociaciones se hallan las de la enfermedad de Behçet (cap.
357) con el HLAB51, la psoriasis vulgar (cap. 53) con el HLACw6 y, de manera más destacada, las espondiloartropatías (cap. 355) con el HLAB27.
Existen más de 150 alelos del locus HLAB, llamados HLAB*27:01 a B*27:154, que codifican la familia de las moléculas B27 de la clase I. Todos los
subtipos comparten un bolsillo B común en la hendidura de unión de péptidos, que es un bolsillo profundo y con carga negativa con una gran
predilección por unirse con la cadena lateral de la arginina. Además, B27 es una de las cadenas pesadas del HLA clase I, con una carga más negativa, y
su predilección global está destinada a péptidos con carga positiva. El HLAB*27:05 es el subtipo predominante entre los caucásicos y las demás
poblaciones que no son de Asia y este subtipo está muy asociado con la espondilitis anquilosante (AS, ankylosing spondylitis) (cap. 355), tanto en su
variedad idiopática como si se acompaña de enfermedad inflamatoria crónica o psoriasis vulgar. También está asociado con la artritis reactiva (ReA,
reactive arthritis) (cap. 355), otras variedades idiopáticas de artritis periférica (espondiloartropatía no diferenciada) y con la uveítis anterior aguda
recurrente. B27 se encuentra en 50 a 90% de las personas con estas enfermedades, comparada con una prevalencia de casi 7% de los caucásicos
estadounidenses.
Puede concluirse que la molécula B27 misma participa en la patogenia de la enfermedad con base en la evidencia epidemiológica clínica contundente
y por la ocurrencia de una enfermedad similar a espondiloartropatía en ratas transgénicas HLAB27. La asociación de B27 con estas enfermedades
podría derivar de la especificidad de un péptido particular o una familia de péptidos unidos con B27, o por otro mecanismo independiente de la
especificidad peptídica de B27. En particular, está demostrado que HLAB27 forma homodímeros de cadena pesada, utiliza el residuo de cisteína en la
poblaciones que no son de Asia y este subtipo está muy asociado con la espondilitis anquilosante (AS, ankylosing spondylitis) (cap. 355), tanto en su
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variedad idiopática como si se acompaña de enfermedad inflamatoria crónica o psoriasis vulgar. También está asociado con la artritis reactiva (ReA,
reactive arthritis) (cap. 355), otras variedades idiopáticas de artritis periférica (espondiloartropatía no diferenciada) y con la uveítis anterior aguda
recurrente. B27 se encuentra en 50 a 90% de las personas con estas enfermedades, comparada con una prevalencia de casi 7% de los caucásicos
estadounidenses.
Puede concluirse que la molécula B27 misma participa en la patogenia de la enfermedad con base en la evidencia epidemiológica clínica contundente
y por la ocurrencia de una enfermedad similar a espondiloartropatía en ratas transgénicas HLAB27. La asociación de B27 con estas enfermedades
podría derivar de la especificidad de un péptido particular o una familia de péptidos unidos con B27, o por otro mecanismo independiente de la
especificidad peptídica de B27. En particular, está demostrado que HLAB27 forma homodímeros de cadena pesada, utiliza el residuo de cisteína en la
posición 67 de la cadena α B57, en ausencia de microglobulinaβ2. Estos homodímeros se expresan en la superficie de los linfocitos y monocitos de
pacientes con AS, y hay receptores capaces de unirse con ellos [incluidos KIR3DL1, KIR3DL2 e ILT4 (LILRB2)], con lo que se favorece la activación y
supervivencia de las células que expresan estos receptores. Como otra posibilidad, este “plegamiento erróneo” por dimerización de B27 puede
desencadenar una respuesta de señales de estrés intracelular, denominada la respuesta de proteína no plegada (UPR; unfolded protein response)
capaz de modular la función de células inmunitarias, tal vez en células T residentes entesiales que actúan como sensores de daño y estrés de entorno.
ASOCIACIONES ENTRE LA CLASE II Y CIERTAS ENFERMEDADES
Como se puede observar en el cuadro 3431, la mayor parte de las asociaciones entre HLA y las enfermedades guarda relación con los alelos de la clase
II. Varios padecimientos tienen asociaciones genéticas con el complejo del HLA.
Enfermedad celiaca
En el caso de la enfermedad celiaca (cap. 318) es probable que los genes del HLADQ sean la base principal de la asociación con la enfermedad. Los
genes del HLADQ presentes en los haplotipos DR3 y DR7 que se asocian con la enfermedad celiaca son el gen DQB1*02:01, y en estudios más
detallados se ha documentado un dímero αβ específico de clase II codificado a través de los genes DQA1*05:01 y DQB1*02:01; estos genes parecen
contar con la contribución genética del HLA a la predisposición a la enfermedad celiaca. Dicha asociación del HLA específico con la enfermedad celiaca
puede tener una explicación sencilla: los péptidos derivados de la gliadina del gluten del trigo están unidos a la molécula codificada por DQA1*05:01 y
DQB1*02:01 y son presentados a los linfocitos T. Un péptido derivado de gliadina que se ha relacionado con esta activación inmunitaria se une mejor
al dímero de clase II DQ cuando el péptido contiene una sustitución de la glutamina por ácido glutámico. Se ha propuesto que la transglutaminasa
hística, una enzima presente en gran cantidad en las células intestinales de los pacientes celiacos cataliza la biotransformación de glutamina a ácido
glutámico en la gliadina, creando péptidos capaces de ser unidos por la molécula DQ2 y presentados a los linfocitos T.
Pénfigo vulgar
En el caso del pénfigo vulgar (cap. 55) hay dos genes de HLA asociados a esta enfermedad, DRB1*04:02 y DQB1*05:03. Los péptidos derivados de
desmogleína 3, un autoantígeno epidérmico, se unen a moléculas del HLA codificadas por DRB1*04:02 y DQB1*05:03, y esta combinación de enlace
peptídico específico y moléculas de clase II asociadas con enfermedades basta para estimular los linfocitos T específicos en desmogleína. Una variante
clínica del penfigoide buloso, que no implica el reconocimiento de desmogleína, se ha encontrado asociadas con el HLADQB1*03:01.
Artritis juvenil
La artritis juvenil pauciarticular (cap. 351) es una enfermedad autoinmunitaria asociada con genes del locus DRB1 así como a genes del locus DPB1.
Los pacientes con DPB1*02:01 y un alelo de predisposición DRB1 (por lo común DRB1*08 o *05) presentan un mayor riesgo relativo del esperado por
el efecto aditivo de estos genes. En los pacientes jóvenes que padecen enfermedad poliarticular con factor reumatoide positivo, los heterocigotos que
portan DRB1*04:01 y *04:04 presentan un riesgo relativo superior a 100, lo que pone de manifiesto un sinergismo aparente en individuos que heredan
estos dos genes de predisposición.
Diabetes mellitus tipo 1
La diabetes mellitus tipo 1 (autoinmunitaria) (cap. 396) se asocia con genes MHC en más de un haplotipo. La presencia de los dos haplotipos DR3 y
DR4 en un individuo confiere un incremento en el riesgo de 20 tantos para la diabetes tipo 1; la asociación individual más sólida es con DQB1*03:02, y
todos los haplotipos que portan un gen DQB1*03:02 se asocian con diabetes tipo 1, en tanto que los haplotipos relacionados que portan un gen DQB1
diferente no están relacionados con esta enfermedad. Sin embargo, el riesgo relativo asociado a la herencia de este gen puede modificarse,
dependiendo de otros genes del HLA presentes en el mismo o en un segundo haplotipo. Por ejemplo, la presencia de un haplotipo DR2 positivo que
contiene un gen DQB1*06:02 conlleva menor riesgo. Este gen, DQB1*06:02, se considera “protector” frente a la diabetes tipo 1. Incluso algunos genes
DRB1 que quizá existan en el mismo haplotipo que DQB1*03:02 pueden regular el riesgo, de modo que los individuos con el haplotipo DR4 que
contiene DRB1*04:03 están menos predispuestos a la diabetes tipo 1 que los individuos con otros haplotipos DR4DQB1*03:02. Hay algunas
características estructurales típicas de la molécula DQ asociada con la diabetes codificada por
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que tienen aminoácidos de carga negativa cerca de su extremo C. Esto indica que intervienen péptidos antigénicos específicos o interacciones con
linfocitos T en la respuesta inmunitaria a las proteínas asociadas con los islotes pancreáticos.
DR4 en un individuo confiere un incremento en el riesgo de 20 tantos para la diabetes tipo 1; la asociación individual más sólida es con DQB1*03:02, y
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todos los haplotipos que portan un gen DQB1*03:02 se asocian con diabetes tipo 1, en tanto que los haplotipos relacionados que portan un gen DQB1
diferente no están relacionados con esta enfermedad. Sin embargo, el riesgo relativo asociado a la herencia de este gen puede modificarse,
dependiendo de otros genes del HLA presentes en el mismo o en un segundo haplotipo. Por ejemplo, la presencia de un haplotipo DR2 positivo que
contiene un gen DQB1*06:02 conlleva menor riesgo. Este gen, DQB1*06:02, se considera “protector” frente a la diabetes tipo 1. Incluso algunos genes
DRB1 que quizá existan en el mismo haplotipo que DQB1*03:02 pueden regular el riesgo, de modo que los individuos con el haplotipo DR4 que
contiene DRB1*04:03 están menos predispuestos a la diabetes tipo 1 que los individuos con otros haplotipos DR4DQB1*03:02. Hay algunas
características estructurales típicas de la molécula DQ asociada con la diabetes codificada por DQB1*03:02, sobre todo la capacidad para unir péptidos
que tienen aminoácidos de carga negativa cerca de su extremo C. Esto indica que intervienen péptidos antigénicos específicos o interacciones con
linfocitos T en la respuesta inmunitaria a las proteínas asociadas con los islotes pancreáticos.
Si bien la presencia de un haplotipo DR3 junto con el haplotipo DR4 DQB1*03:02 es una combinación de riesgo muy alto para predisposición a la
diabetes, el gen específico del haplotipo DR3 que causa este sinergismo aún no se ha identificado.
Artritis reumatoide
Los genes de HLA asociados con la artritis reumatoide (RA, rheumatoid arthritis) (cap. 351) codifican una secuencia característica de aminoácidos de
los codones 6774 de la molécula DRβ: las moléculas de clase II asociadas con RA portan la secuencia LeuLeuGluGlnArgArgAlaAla o
LeuLeuGluGlnLysArgAlaAla en dicha región, en tanto que los genes no asociados con RA poseen una o más diferencias en esa región. Los residuos
forman una parte de la molécula que está en la zona media de la porción helicoidal α de la molécula de clase II codificada por DRB1, denominada el
epítopo compartido.
El máximo riesgo de susceptibilidad de presentar artritis reumatoide lo tienen personas que portan los genes DRB1*04:01 y DRB1*04:04. Estos alelos
asociados con RA y DR4positivos, con el epítopo compartido, son más frecuentes en pacientes con la forma más grave y erosiva de la enfermedad. Se
han planteado algunos mecanismos que vinculan el epítopo compartido con la reactividad inmunitaria en RA; esta porción de la molécula de clase II
también puede mostrar unión preferente de un péptido artritógeno, puede facilitar la expansión de un tipo de linfocito T autorreactivo, o por sí mismo
formar parte del ligando pMHC reconocido por TCR, que desencadena el reconocimiento por parte de tejido sinovial.
MECANISMOS MOLECULARES DE LAS ASOCIACIONES ENTRE EL HLA Y LA ENFERMEDAD
Como se comentó antes, las moléculas del HLA participan de manera fundamental en la selección y el establecimiento del repertorio de linfocitos T
específicos de antígeno, y tienen una función principal en la activación subsiguiente de estos linfocitos T durante el inicio de una respuesta
inmunitaria. Los polimorfismos genéticos exactos característicos de alelos individuales dictan la especificidad de estas interacciones y, por
consiguiente, forman y guían los acontecimientos inmunitarios específicos de antígeno. Así, estas mismas vías determinadas genéticamente están
implicadas en la patogenia de la enfermedad, al tiempo que genes del HLA específicos son responsables de la predisposición a la enfermedad
autoinmunitaria.
El destino de los linfocitos T que se desarrollan en el timo está determinado por la afinidad de la interacción entre el TCR y las moléculas del HLA que
albergan péptidos propios; de esta manera, los tipos de HLA particulares de cada individuo controlan la especificidad precisa del repertorio de
linfocitos T (cap. 342) . La base principal para la predisposición a la enfermedad asociada al HLA puede recaer en esta vía de maduración tímica. La
selección positiva de linfocitos T potencialmente autorreactivos, basada en la presencia de genes de predisposición a HLA específicos, puede
establecer el umbral del riesgo de enfermedad en un individuo concreto.
Al iniciar una respuesta inmunitaria posterior, la función principal de la molécula del HLA consiste en unir el péptido y presentarlo a los linfocitos T
específicos de antígeno. Por consiguiente, el complejo HLA puede considerarse como un determinante genético de codificación de acontecimientos
de activación inmunitaria precisos. Los péptidos antigénicos que unen moléculas del HLA concretas son capaces de estimular respuestas inmunitarias
de linfocitos T; los péptidos que no se unen no son presentados a los linfocitos T y no son inmunógenos. Este control genético de la respuesta
inmunitaria está mediado por los sitios polimorfos dentro de la hendidura de unión al antígeno del HLA, que interaccionan con los péptidos unidos.
En las enfermedades autoinmunitarias y en las mediadas por mecanismos inmunitarios, es probable que antígenos hísticos específicos, que son
dianas para los linfocitos patógenos, formen complejos con las moléculas del HLA codificadas por alelos de predisposición específicos. En las
enfermedades autoinmunitarias con una causa infecciosa es probable que las respuestas inmunitarias a péptidos derivados del patógeno inductor
sean unidas y presentadas por moléculas del HLA concretas para activar a linfocitos T que desempeñan una función activadora o colaboradora en la
patogenia de la enfermedad. La idea de que los acontecimientos precoces al principio de la enfermedad son desencadenados por un complejo
péptidoHLA específico ofrece ciertas esperanzas para la intervención terapéutica, dado que es posible diseñar compuestos que interfieran en la
formación o función de las interacciones HLA específicopéptidoreceptor de linfocitos T. Al analizar los mecanismos de vínculos del HLA con la
respuesta y la enfermedad inmunitarias es importante recordar que esta última es un proceso multifásico en que el reconocimiento inicial del
péptidoHLA permite establecer un repertorio de posibles células T reactivas, en tanto que la presentación ulterior del antígeno vinculado con HLA
brinda la especificidad esencial de unión con péptido para el reconocimiento de células T periféricas, lo cual culmina en activación. Tales fenómenos
deterministas surgen mucho antes de que aparezcan signos clínicos de autoinmunidad, como lo ejemplifican las asociaciones genéticas del HLA con
detección de autoanticuerpos específicos de tipo 1 en la artritis reumatoide que aparecen años antes de que se diagnostique la enfermedad
manifiesta.
sean unidas y presentadas por moléculas del HLA concretas para activar a linfocitos T que desempeñan una función activadora o colaboradora en la
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patogenia de la enfermedad. La idea de que los acontecimientos precoces al principio de la enfermedad son desencadenados por un complejo
péptidoHLA específico ofrece ciertas esperanzas para la intervención terapéutica, dado que es posible diseñar compuestos que interfieran en la
formación o función de las interacciones HLA específicopéptidoreceptor de linfocitos T. Al analizar los mecanismos de vínculos del HLA con la
respuesta y la enfermedad inmunitarias es importante recordar que esta última es un proceso multifásico en que el reconocimiento inicial del
péptidoHLA permite establecer un repertorio de posibles células T reactivas, en tanto que la presentación ulterior del antígeno vinculado con HLA
brinda la especificidad esencial de unión con péptido para el reconocimiento de células T periféricas, lo cual culmina en activación. Tales fenómenos
deterministas surgen mucho antes de que aparezcan signos clínicos de autoinmunidad, como lo ejemplifican las asociaciones genéticas del HLA con
detección de autoanticuerpos específicos de tipo 1 en la artritis reumatoide que aparecen años antes de que se diagnostique la enfermedad
manifiesta.
LECTURAS ADICIONALES
Karlin E, Phillips E: Genotyping for severe drug hypersensitivity. Curr Allergy Asthma Rep 14:418, 2014. [PubMed: 24429903]
Liu J et al: Phenomewide association study maps new diseases to the human major histocompatibility complex region. J Med Genet 53:681–689,
2016. [PubMed: 27287392]
Robinson J et al: The IPD and IPDIMGT/HLA Database: Allele variant databases. Nucleic Acids Res 43:D423, 2015. [PubMed: 25414341]
Zheng X et al: HIBAG—HLA genotype imputation with attribute bagging. Pharmacogenomics J 14:192, 2014. [PubMed: 23712092]

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Biosíntesis de moléculas clase I (A ) y clase II (B ). A . La cadena pesada (HC) naciente se asocia con la microglobulina β2 (β2m) y con el péptido

Marcador Genes Fuerza de asociación

Espondilitis anquilosante B27 B*27:02,­04, ­05 ++++

Artritis reactiva (Reiter) B27 ++++

Uveítis aguda anterior B27 +++

Artritis reactiva (Yersinia, Salmonella, Shigella, Chlamydia) B27 +++

Espondilitis psoriásica B27 +++

Espondilitis psoriásica B27 +++

Artritis reumatoide DR4 DRB1*04:01, ­04, ­05 +++

Enteropatía por gluten (enfermedad celiaca) DQ2 DQA1*05:01 +++

Dermatitis herpetiforme DR3 +++

Pénfigo vulgar DR4 DRB1*04:02 +++

Variante penfigoide vesiculosa DQ7 DQB1*03:01

Diabetes mellitus tipo 1 DQ8 DQB1*03:02 +++

Esclerosis múltiple DR2 DRB1*15:01 +

Hiperplasia suprarrenal congénita B47 21·OH (Cyp21B) +++

Narcolepsia DR2 DQB1*06:02 ++++

Hipersensibilidad a abacavir B57 B*57:01 ++++

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Espondilitis anquilosante B27 B*27:02,04, 05 ++++

Artritis reumatoide DR4 DRB1*04:01, 04, 05 +++