Metabolismo

de
Aminoácidos
Catabolismo
Beatriz Alvarez
Laboratorio de Enzimología
 Proteínas de la dieta Esquema
Digestión general del
Aminoácidos en la sangre metabolismo
de
Síntesis
Derivados Aminoácidos Proteínas aminoácidos
no proteicos Degradación

Carbono Nitrógeno

Glucógeno CO2 + H2O Coenzimas vedette:

Energía Piridoxal fosfato
Urea y otros
Folato
Triacilglicéridos
Tetrahidrobiopterina
Orina
Cobalamina
Repaso α-cetoglutarato
O
O
-O
O
O
NAD(P)H + H+
aminoácido NH4+
transaminasa o glutamato
PLP deshidrogenasa
aminotransferasa NAD(P)+
α-cetoácido
O H2O
O
-O
O
glutamato NH3+

ATP + NH4+ NH3

glutamina glutaminasa
sintetasa
ADP + Pi H2O
O
O
H2N
O
NH3+
glutamina

Las enzimas glutamato deshidrogenasa, glutamina sintetasa y las

aminotransferasas (transaminasas) tienen un rol muy importante en el
metabolismo de aminoácidos.
El primer paso en el catabolismo de los aminoácidos
suele ser la remoción de los grupos amino.
TRANSAMINACIÓN
Los grupos amino se transfieren de un aminoácido a un alfa-
cetoácido con las enzimas transaminasas o aminotransferasas.
Suele participar el par glutamato-α-cetoglutarato.
Reacciones reversibles, participan en la síntesis y degradación.
Existen transaminasas
para casi todos los
aminoácidos.

Tienen piridoxal
fosfato como grupo
prostético.

El piridoxal fosfato deriva

de la vitamina B6.
 Glutamato deshidrogenasa

El glutamato recluta grupos amino. En el hígado

se libera amonio gracias a la glutamato
deshidrogenasa. Éste va al ciclo de la urea.
 Glutamina sintetasa
glutamato + NH4+ + ATP → glutamina + ADP + Pi + H+

Produce glutamina, uno de los 20 aminoácidos de las
proteínas.

La glutamina sirve como dador de nitrógeno en varias vías
biosintéticas (purinas, citosina).

La glutamina es muy abundante en la circulación, pues sirve
como una forma de transporte inocua del amoníaco, que es
tóxico, hacia el hígado y el riñón.

Glutaminasa

El hígado y el ríñón tienen glutaminasa, enzima mitocondrial
que libera el amonio.
glutamina + H2O → glutamato + NH3
Destinos del amonio proveniente de la glutamina
En el hígado, el amonio liberado de la glutamina por
la glutaminasa se utiliza para sintetizar urea.
En el riñón, la formación de amonio está relacionada
con la eliminación de ácido (H+), puesto que el
amoníaco (NH3) liberado por la glutaminasa se
protona a amonio (NH4+) gracias a su pKa de 9.3.
 Ciclo de la urea

80% del nitrógeno que se excreta, lo hace en
forma de urea.

Parte de las enzimas están en la matriz
mitocondrial y parte en el citosol.

La arginina, con la arginasa, genera urea y
ornitina en el citosol. Luego, las siguientes
enzimas regeneran la arginina.

La enzima carbamoil fosfato sintetasa I
mitocondrial cataliza el primer paso regulado de
la síntesis de urea.
Ciclo
de la
urea
 Destino de los esqueletos carbonados
Todos los tejidos tienen cierta capacidad para síntesis y
remodelación de aminoácidos.
El hígado es el sitio principal de metabolismo de los aminoácidos.
En tiempos de buena suplementación dietaria, el nitrógeno es
eliminado vía transaminación, desaminación y síntesis de urea.
Los esqueletos carbonados pueden conservarse como
carbohidratos o como ácidos grasos.
Los aminoácidos pueden ser glucogénicos, cetogénicos o ambos.
Los glucogénicos son los que generan piruvato o intermediarios
del ciclo de Krebs como α-cetoglutarato o oxaloacetato.
Los cetogénicos (Lys y Leu) generan sólo acetil-CoA o
acetoacetil-CoA.
En períodos de ayuno, los esqueletos carbonados se utilizan
como fuente de energía, rindiendo CO2 y H2O
Catabolismo
de glutamina
y glutamato

La glutamina y
el glutamato se
convierten en
alfa-
cetoglutarato
Catabolismo de prolina

La prolina también se
convierte en alfa-
cetoglutarato.
Participa el glutamato
gama-semialdehído
como intermediario.
Catabolismo
de arginina

La arginina
rinde alfa-
cetoglutarato
... y la histidina también rinde alfa-cetoglutarato...

...en una vía en la cual

participa el folato...
Catabolismo de
asparagina y aspartato

De la asparagina y el
aspartato se obtiene
oxalacetato.
Del aspartato también se obtiene fumarato en el
ciclo de la urea y en el ciclo de los nucleótidos de
purina.
 Catabolismo de la alanina
La alanina se convierte en piruvato

Participa en el ciclo de la glucosa alanina

Catabolismo de serina
La serina puede convertirse en piruvato con la
serina deshidratasa, que remueve el hidroxilo y el
amino.
La serina también puede convertirse en glicina.
La enzima utiliza PLP y tetrahidrofolato,
generando metilentetrahidrofolato.
 Ácido fólico

Los derivados del folato transportan unidades

monocarbonadas en diferentes estados de
oxidación intermedios unidos a N-5 (formil,
formimino, metilo), a N-10 (formilo) o a ambos
(metileno o metenilo).
La serina, cuyos carbonos a su vez pueden obtenerse
de carbohidratos (3-fosfoglicerato), es la principal fuente
de unidades monocarbonadas al pool de folato
La glicina se convierte en serina o en CO2 y
NH4+. El complejo de clivaje de glicina utiliza
tetrahidrofolato y PLP.

PLP
PLP
La glicina puede convertirse también en
glioxilato por transaminación o con una D-
aminoácido oxidasa.

O O O
O O
H2C O O O
NH3+ H O

Glicina Glioxilato Oxalato

El glioxilato puede oxidarse para dar oxalato.

Éste puede formar sales de calcio insolubles en
los cálculos renales.
 La metionina forma cisteina y α-cetobutirato
Importante nudo metabólico (folato, B12, PLP, SAM, homocisteína)

B12

Aumentos en
homocisteína
constituyen
factor de
riesgo
PLP cardiovascular
PLP
El catabolismo de metionina comienza por la síntesis de
S-adenosilmetionina

+ +

El sulfonio activado de la S-adenosilmetionina es un excelente dador de

metilos a oxígenos o nitrógenos de diferentes moléculas.
Al transferir el metilo via metiltransferasas, SAM forma homocisteína.
Más de 35 reacciones requieren SAM en humanos. Por ejemplo:
Precursor Producto metilado
Guanidinoacetato Creatina
Nucleótidos (ADN y ARN) Nucleótidos metilados
Norepinefrina Epinefrina
Fosfatidiletanolamina Fosfatidilcolina
Acetilserotonina Melatonina
Además de ser un agente
metilante, la S-
adenosilmetionina es
precursora de poliaminas,
luego de decarboxilarse.

SAM
Poliaminas

al inicio de la
replicación del ADN,
aumenta la
concentración de
ornitina decarboxilasa

son catiónicas

se unen al ADN

derivan de arginina
y metionina
Catabolismo de cisteína

La cisteína es oxidada a expensas de O2

formando cisteínsulfinato, el cual rinde piruvato
y sulfato como productos finales.
El sulfato puede excretarse en la orina o utilizarse en la
formación de 3’-fosfoadenosina-5’-fosfosulfato (PAPS),
que se utiliza para la transferencia de sulfato a
moléculas biológicas como los glicoesfingolípidos.
Un importante destino de la cisteína es la
taurina (+H3NCH2CH2SO3-), que forma parte del
taurocolato de las sales biliares.
Otro importante destino de la cisteína es el
glutatión o γ-glutamilcisteinilglicina.
Síntesis de glutatión
 FUNCIONES DEL GLUTATIÓN

concentración intracelular: 5-10 mM

mantiene los tioles o sulfhidrilos proteicos reducidos

sustrato de la glutarredoxina en la síntesis de
desoxirribonuclétodos

detoxificador de peróxidos y otras especies reactivas
del oxígeno y del nitrógeno
2 GSH + H2O2 GSSG + H2O
glutatión peroxidasa, selenoenzima
GSSG + NADPH NADP+ + 2 GSH
glutatión reductasa

se conjuga con diferentes moléculas (xenobióticos)
para aumentar su solubilidad
La fenilalanina y la tirosina rinden fumarato y acetil-CoA
El proceso comienza con la fenilalanina hidroxilasa

La tetrahidrobiopterina no proviene de una vitamina,

puede sintetizarse a partir de GTP.
Las deficiencias genéticas en la fenilalanina
hidroxilasa llevan a la fenilcetonuria

Retardo mental.

Herencia autosómica recesiva, 1 en 15000 nacimientos.

La acumulación de fenilalanina depleta de α-cetoglutarato por
transaminación. Esto compromete el ciclo de Krebs y el
metabolismo aeróbico del cerebro.

Se encuentra fenilpiruvato, fenilacetato y fenillactato en la
orina.

Se debe suplementar la dieta con tirosina y restringir la
fenilalanina.

Debido a los fenilcetonúricos, las bebidas con
aspartamo (L-aspartil-L-fenilalanina metil éster) tienen
el rótulo "contienen fenilalanina".
Las deficiencias en la homogentisato dioxigenasa causan la alcaptonuria, en
que la orina se vuelve negra por la oxidación del metabolito a un producto
similar a la melanina.
 La alcaptonuria por deficiencia de
homogentisato dioxigenasa ilustra el concepto
de:

Errores innatos del metabolismo

Archibald Garrod

Desórdenes hereditarios causados por defectos

en una enzima específica que resultan en
alteraciones en determinada vía metabólica.
Errores innatos del metabolismo
Archibald Garrod (1857-1936)
Fue el primero en conectar una
enfermedad con las leyes de Mendel
y con una alteración metabólica.
Propuso el concepto de "errores
innatos del metabolismo".
Sus observaciones se refirieron
inicialmente a la enfermedad
alcaptonuria.
Hoy en día, se conocen centenas de
desórdenes de este tipo.
Todas las enzimas marcadas con rojo originan errores innatos del
metabolismo, incluida la fenilcetonuria.
La
metionina,
la valina,
la treonina
y la
isoleucina
rinden
propionil-
CoA
El propionil-CoA proviene
de la degradación de la
metionina, isoleucina,
valina, treonina, ácidos
grasos de cadena impar y
cadena lateral del
colesterol.

Es convertido en succinil-
CoA por la propionil-CoA
carboxilasa (biotina), la
epimerasa y la metilmalonil-
CoA mutasa (B12)
Deficiencias en las enzimas de la diapositiva
anterior, así como en el metabolismo de B12,
pueden contribuir a cetoacidosis y, en casos
raros, a enfermedades graves.
 Metilmalonil-CoA mutasa

La acidemia metilmalónica por deficiencia de

metilmalonil-CoA mutasa es otro error innato del
metabolismo
B12
 CULPABLE O INOCENTE?
La historia de Patricia Stallings
En 1989, en Missouri, EEUU, Patricia Stallings le da la mamadera a su bebé
Ryan. Como el bebé se enferma, vomita y está letárgico, lo lleva al hospital.
Al bebé le hacen análisis y detectan etilenglicol en su sangre, un componente
de los anticongelantes. Como el médico sospecha que Patricia quiso envenar
al bebé, los separan y ponen al bebé a cargo de otra familia.
Tres meses más tarde, Patrica visita a su bebé y le da una mamadera. Días
más tarde, el bebé se muere y Patricia es arrestada y encontrada culpable.
Argumentan haber encontrado trazas de etilenglicol en la mamadera.
Sin embargo, en el momento de ser arrestada, Patricia estaba embarazada de
otro bebé. Luego de nacer, al bebé le encuentran la enfermedad acidemia
metilmalónica.
Los bioquímicos de la Universidad de St. Louis se interesan por el caso y
analizan la sangre de Ryan. Encuentran altas concentraciones de ácido
metilmalónico, un producto del catabolismo de isoleucina y valina, así como
altas concentraciones de cuerpos cetónicos. No encontraron etilenglicol.
Reanalizando los datos iniciales, ven que los laboratorios habían atribuido
etilenglicol a componentes desconocidos.
Patricia Stallings fue liberada.
Los aminoácidos de cadena ramificada (valina,
isoleucina y leucina) son degradados
principalmente en el músculo, en la mitocondria.
Su oxidación permite obtener mucha energía.
Participan una transaminasa y un complejo α-
cetoácido deshidrogenasa similar a los complejos
de piruvato y alfa-cetoglutarato deshidrogenasa
(TPP, FAD, NAD, lipoato, CoA).
Esta deshidrogenasa para los α-cetoácidos de
cadena ramificada falla en la enfermedad de
la “orina del jarabe de arce (maple syrup)”.
La valina y la isoleucina forman propionil-
CoA, y éste succinil-CoA.
La leucina forma β-hidroxi-β-metilglutaril-
CoA (HMGCoA). Éste es un intermediario
de la síntesis de esteroides en el citosol,
pero la degradación de aminoácidos ocurre
en la mitocondria y las reservas no se
mezclan.
La leucina
es
totalmente
cetogénica
La lisina es
totalmente
cetogénica
Del
triptofano se
obtiene
acetil-CoA y
piruvato.
Parte de los
metabolitos
pueden ser
desviados
hacia la
formación de
nicotinato,
precursor de
NAD(P).
El primer paso en la degradación del triptofano es
catalizado por una enzima hepática, la triptofano
dioxigenasa.
Los dos átomos de oxígeno (O2) se incorporan al
sustrato.
La enzima tiene un grupo hemo.
Concentración plasmática de aminoácidos determinada
en una persona sana, en reposo y durante ejercicio
físico intenso A m inoácido Reposo E jercicio
(µM ) (µM )
A lanina 313 378
A rginina 82 85
A spartato 14 13
Cistina 57 ND
Fenilalanina 55 54
G lutam ato 91 94
G lutam ina 520 ND
G licina 209 203
Histidina 88 90
Isoleucina 66 56
Leucina 128 105
Lisina 174 172
M etionina 27 26
P rolina 177 ND
S erina 113 112
Treonina 83 80
Tirosina 51 55
ND: no determinado V alina 215 174
Conversión de aminoácidos
a productos especializados
Moléculas derivadas de aminoácidos

Dopamina, norepinefrina y

Hormonas tiroideas
epinefrina

S-adenosilmetionina

Etanolamina, colina,

Carnitina
acetilcolina y betaína

Porfirinas

Melanina

γ-aminobutirato (GABA)

Creatina

Coenzima A

Glutatión

NAD (en parte)

Óxido nítrico

Taurina

Poliaminas

Carnosina

Selenocisteína

Esfingosina

Serotonina

Melatonina

Histamina
Varias aminas de importancia biológica se
producen a partir de aminoácidos por
descarboxilación

tirosina dopamina
norepinefrina
adrenalina
glutamato γ-aminobutirato
(GABA)
triptofano serotonina
histidina histamina
ornitina poliaminas
 Catecolaminas

Derivan de la tirosina

Su nombre promueve del catecol
HO

HO
Dopamina
sistema nervioso central
(Sustancia Nigra)

Noradrenalina
principal neurotransmisor
de sistema simpático
posganglionar

Adrenalina
médula suprarrenal
Síntesis
Primero se hidroxila
la tirosina a dopa con
una enzima similar a
la fenilalanina
hidroxilasa que utiliza
tetrahidrobiopterina.
Luego se
descarboxila la dopa
a dopamina con una
descarboxilasa que
utiliza PLP.
En la médula
adrenal, la
dopamina se
hidroxila a
norepinefrina
(noradrenalina) y se
metila a expensas
de AdoMet (SAM).

Luego de la síntesis,se
empaquetan en
vesículas.
 Parkinson

degeneración de sustancia nigra y locus
coeruleus del cerebro

temblores

inducida por consumo de la droga MPTP
(metilfeniltetrahidropiridina)

disminución de la dopamina secretada

mejoría con la administración de análogos de
DOPA
 Epinefrina o adrenalina
Ante una situación de estrés, una neurona
acetilcolinérgica promueve la liberación de calcio
intracelular a nivel de la médula adrenal y activa la
liberación de los gránulos cromafines. La adrenalina
se libera al torrente sanguíneo.

"pelear o
salir volando"
 Las catecolaminas se unen a dos tipos de
receptores, los receptores α- y β-adrenérgicos.
Los receptores adrenérgicos son clásicos
receptores serpentina que acoplan con
proteínas G intracelulares.

Receptores α1 Receptores β1
Abren canales de Ca2+ Activan a Gs, activando a la
adenilato ciclasa

Receptores α2
Se une a Gi, inhibe a la Receptores β2
adenilato ciclasa Activan a Gs, activando a
la adenilato ciclasa
EFECTOS METABÓLICOS DE LA ADRENALINA

Hígado (β2):
↑ Glucogenolisis, ↓ glucogenogénesis
↑ Gluconeogénesis
Músculo (β2):
↑ Glucogenólisis, ↓ glucogenogénesis
↑ Glucolisis
Tejido Adiposo (β1):
↑ Lipólisis

↑ glucagón, ↓ insulina
 OTROS EFECTOS FISIOLÓGICOS

Músculo liso vascular

Vasos de músculo esquelético (β2): Relajación
Vasos de piel, ap. digestivo (α1y α2): Contracción

Músculo liso bronquial (β2): Relajación

Miocardio (β1)
↑ Frecuencia card
↑ Fuerza contractil
En respuesta al estrés, la corteza suprarrenal
secreta glucocorticoides como el cortisol, una
hormona esteroidea que induce la enzima
feniletanolamina N-metiltransferasa (enzima
que cataliza la conversión de noradrenalina a
adrenalina)
 Catabolismo de catecolaminas
Adrenalina Noradrenalina catecolamina
O-metil
O2 O2
COMT (AdoMet) transferasa
MAO
H2O H2O monoamino
OH O oxidasa
H3CO los inhibidores
C C OH
de la MAO se
OH H usan como
Ac. Vanillilmandélico antidepresivos
(Ac. hidroxiindolacético)
Encuentre usted las diferencias...

Adrenalina Meta anfetamina

Noradrenalina Anfetamina
 Paréntesis: ¡Es natural!

¿Es seguro consumir suplementos dietarios derivados

de plantas? ¿Té de yuyos? ¿Té de hongos?
“…pero si es natural…”
Muchas plantas tienen componentes bioactivos.
La toxicidad depende de la dosis.
¡Cuidado! La cantidad y calidad de los componentes
bioactivos de los suplementos derivados de plantas no
está controlada y puede ser muy variable.
El caso de la Ephedra
La Ephedra es una planta históricamente utilizada en la medicina tradicional
china para el tratamiento del asma y las alergias.
Los suplementos dietarios derivados de la Ephedra se comenzaron a utilizar
ampliamente en todo el mundo para mejorar los tratamientos de
adelgazamiento y el rendimiento deportivo.
La Ephedra tiene el alcaloide efedrina, un estimulante que actúa a nivel de los
receptores adrenérgicos.
Causa una serie de efectos negativos, desde insomnio y palpitaciones a
ataques cardíacos y cerebrales.
OH
En el 2004, la Administración de Drogas y H
N
Alimentos (FDA) de los Estados Unidos prohibió la
efedrina
venta de suplementos dietéticos derivados de
OH
Ephedra. H
N
El uso de efedrina está prohibido en el deporte. epinefrina
HO o
Maradona dio positivo en el mundial de 1994 adrenalina
OH
(Estados Unidos) y fue expulsado.
 Histamina

Síntesis:

terminales nerviosas

células enterocromafines de la pared gástica

EFECTOS FISIOLÓGICOS DE LA HISTAMINA

A nivel gástrico
Estimula la secreción de HCl

SNC
se libera en
Neurotransmisor
grandes
cantidades en la
Sitio de Inflamación respuesta alérgica
Vasodilatación
cimetidina: antagonista de receptores
gástricos H2
se utiliza para tratar úlceras pépticas
 Serotonina (5-
hidroxitriptamina)

Se sintetiza a partir de
triptofano en el sistema
nervioso central y también
en varios otros tejidos
(plaquetas y tracto
gastrointestinal)
La serotonina interacciona con receptores
específicos. La mayoría de los receptores
están acoplados a proteínas G que afectan las
actividades de adenilato ciclasa o fosfolipasa
Cγ. Uno de los receptores es un canal iónico.
 A nivel del sistema nervioso
central, las neuronas
serotoninérgicas recapturan la
serotonina liberada en las
sinapsis a través de un sistema
de recaptación (uptake) activo.
La función del antidepresivo
Prozac es inhibir el proceso de
"lava tu tristeza" recaptación, lo cual prolonga la
vida media de la serotonina
espacio intersináptico.
La melatonina se produce en la glándula pineal y en la retina,
que tienen la enzima N-acetiltransferasa necesaria. Aumenta
la síntesis en la oscuridad y disminuye durante el día. Induce
el sueño y regula el ritmo circadiano.
 Ácido γ-aminobutírico (GABA)

Síntesis
Sistema nervioso central
A partir de glutamato Glutamato
(glutamato decarboxilasa)

Función PLP
Neurotransmisor inhibitorio CO2

El receptor es un canal aniónico

GABA
 Óxido nítrico (.NO)
¡un radical libre mensajero celular!
Se sintetiza a partir de la arginina con la enzima óxido
nítrico sintasa
Premio Nobel 1998 a Furchgott, Murad e Ignarro
Ignarro visitó dos veces Uruguay
Mensajero celular
Factor de relajación vascular derivado del endotelio
Nitritos (nitroglicerina) y sildenafil (viagra)
Inmunomodulador y neurotrasmisor
Creatina
Amortiguador de energía en el músculo esquelético.
En una carrera de 100 m, en los primeros 4 segundos
se utiliza la fosfocreatina para regenerar el ATP.
fosfocreatina + ADP + H+ creatina + ATP
Deriva de glicina, arginina y metionina (AdoMet).
Forma espontáneamente creatinina, la cual se excreta
en la orina en cantidades constantes que dependen de
la masa muscular corporal. La creatinina se utiliza para
normalizar los valores de metabolitos en la orina, así
como indicador de la función renal.