Citoesqueleto

-En la imagen se puede apreciar el citoesqueleto visto desde

un microscopio de flúorecencia a través del método de
Inmunoflorecencia, el cual utiliza anticuerpos que reconocen
ciertas proteínas específicas que además se encuentren
acoplados a una proteína llamada fluroforo el cual emite una
cierta longitud de onda que permite visualizar la proteína en
ciertos colores.
-En verde se ve los microtubulos.
-En rojo los filamentos de actina.
-Y en azul el ADN.

El citoesqueleto se define como: Una red compleja de filamentos proteicos

que se extienden por toda la célula eucarionte, dándole la capacidad de
adoptar diversas formas, organizar sus componentes internos, interactuar
mecánicamente con el medio externo y llevar a cabo movimientos
coordinados coordinados. Por lo tanto este representa los huesos y músculos
de una celula, ya que nos entrega sostén, forma y movimiento.

Componentes del Citoesqueleto

-Filamentos intermedios (10nm): Desplegados por todo el
citoplasma formando estructuras tubulares. Compuestos por
proteínas filamentosas.
-Microtubulos (25nm): Estructura tubulares de diámetro
mas grande, se encontrarán disueltos en el citoplasma que
siempre van a nacer desde el centro organizador y luego se
despliega hacia el resto de la celula. Compuestos por
dimeros de dos tipos de proteinas llamadas tubulinas, donde
se encuentra una Alfa y una Beta.
-Filamentos de actina (7nm): Compuestos por la proteína
Actina, formando una estructura helicoideal. Siempre están
mas asociados al Cortex celular (debajo de la membrana)
porque la actina ayudada a mantener la forma de la célula
(ya que la célula animal no posee pared celular).
 -Red proteica donde tendremos embebidos los organelos de
la célula que estarán en constantemente interactuando con
el citoesqueleto, de tal manera para cumplir este rol
organizador.

Funciones Principales
-Soporte estructural, el cual se ve demasiado
especialmente en las células epiteliales, que tienen
estas estructuras llamadas bilos que le permiten a
la célula interactuar con el medio, se encuentran en
el sistema digestivo y en la piel.

-Transporte intracelular, hay proteínas motoras que nos van a permitir a medida que van
utilizando la energía producida por la hidrólisis de ATP, que se moverán a lo largo d ellos
microtubulos o filamentos de actina, con el fin de llevas proteínas o vesículas o macromoléculas
u organelos hacia donde sea necesario.
-Organización espacial, organizar organelos al interior de la celula para que quede cada una
en su lugar.
-En células nerviosas se tendrá otra función, la contractilidad y motilidad.
-Cuando una célula se encuentra en división, el citoesqueleto es quien en el punto en que las
cromatidas de los cromosomas se deben separar, para que esto ocurra hay una alteración de
la organización celular, por lo cual implica una modificación del citoesqueleto, de tal manera
que se desarma y vuelve armar formando estrías estructuras llamadas huso mitotico, quien
permitirá a través el crecimiento de los microtubulos y la interacción de las cromatidas y
luego se verá que estos se retraen para separar las cromatidas, para que quede en cada polo.
Los filamentos de actina van a apretar la célula de tal manera que logre que se cierre y
forzar la separación celular.
Filamentos Intermedios

-Formado por proteínas fibrilares, con forma

de cuerda o red dispersa por el citoplasma.
-Le confiere fuerza mecánica a la célula.
Son flexibles y resistentes.
-Existe otra estructura formada por filamentos intermedios, la cual
se asimila a una malla, la cual se encuentra asociada a la membrana
nuclear al interior del núcleo, la cual se llama lamina nuclear, esta permite mantener la
fuerza a la estructura nuclear y esta compuesta por proteínas laminas.
-Estos se extienden a través de los desmosomas, que nos permitirán generar estas uniones
entre células, de ta manera que podemos conectar las membranas plásticas.
Modelo de ensamblaje de un Filamento
Intermedio

-Se tendrá 1 monomero de proteína filamentosa,

luego 2 monomeros van a interactuar formando
1 dimero, posteriormente 2 dimeros se van a
alinear de forma antiparalela formando un
tetramero antiparalelo.

-Luego 2 tetrameros van a interactuar y empaquetar de tal manera que formarán una
estructura llamada tetramera, con forma de filamento intermedio de cuerda, ya para finalizar
se necesitara de 8 tetrameros, los cuales se entrelazaran para dar paso a la formación de esta
estructura de tipo cuerda que se ve al final de la imagen.

Funciones:
-Reforzar, mantener las células unidas
por los desmosomas y también le
permiten a la célula soportar estrés de
tipo mecánico.

Según su Ubicación
Proteínas que lo conforman
-Se clasifican de 3 formas según su ubicación en el
-Láminas A, B y C, que se encuentran
citoplasma.
en la lamina nuclear.
-1ro las laminas que se ubican en el nivel nuclear, que
-Vimentina.
formará la lamina nuclear, que se encontrara en todas
-Desmina. las células animes.
-Queratinas. -2do aquellos que se encuentran a nivel citoplasmático
-Proteinas de Neurofilamentos en compuestos por 3 grupos de proteinas diferentes que
células neuronales. hace que se clasifiquen de diferente forma:

1. Filamentos ricos en queratina compuestos por queratinas, son los mas diversas y cada una
posee una especialización por ejemplo las del cabello, uñas y plumas.
2. Filamentos compuestos de proteínas como vimentina y relacionadas a ellas, estos se
encuentran en el tejido conectivo, en células musculares y en las células gliales.
3. Neurofilamentos que vamos a encontrar en las células nerviosas particularmente.
 Enfermedades asociadas a alteraciones de los Filamento Intermedios
Epidermolysis bullosa simples o Síndrome de Weber-Cocayne
-Conocida como pie de cristal, la cual se de al
ocurrir una alteración en los filamentos de queratina,
específicamente mutaciones en los genes que
codifican para queratina obstaculizan la formación de
filamentos de queratina en la epidermis.
-De tal manera que la piel deja de ser resistente al rose volviéndose altamente vulnerable a
estímulos mecánicos, generando la formación de heridas.

Progeria
-Asociada a un defecto en la lamina nuclear, el cual genera una
pérdida de la lamina nuclear, provocando que los niños quienes la
padecen comiencen a presentar síntomas de vejez al año y medio de
vida. La cual se debe a una perdida de la lamina nuclear.
-Desarrollando enfermedades vasculares severas para cuando son
adolescentes.

Microtubulos
-Son estructuras tubulares que poseen el diámetro mas grande (25nm), compuestos por una
proteína llamada tubulina (alfa y beta), que se iban asociando para formar los microtubulos.
-Estos crecen a partir de un centro organizador, que también se hace llamar centrosoma.
-Crecen hacia la periferia celular a los lados de la membrana plasmatica.
-Su principal función es el transporte intracelular.
-Una eluda en interfase tendrá un centro organizador de a partir el cual comenzaran a
crecer los microtubulos hacia el resto de la célula.
-En caso de una celula en división, estos microtubulos se van a desaparecer para formar dos
estructuras (huso mitotico) el cual nos permitirá separar las cromatidas para que cada una
de ellas células que con la mitad de la carga genética.
-Y en aquellas células que poseen cilios, están compuestas por Microtubulos que crecen a
partir de un centro que se encuentra en la raíz o base de cada vellosidad.
-Posen rigidez.
Estructura de un Microtubulo
-Compuestos por 2 tipos de tubulina alfa y beta, las cuales son proteinas globulares, ambas
pueden interactuar (interacción no-covalente) van a formar un dimero de tubulina o un
heterodimero, ya que no son tubulinas iguales.
-Estos vas a asociar de en dos en dos, para dar paso a una estructura llamada protofilamento.
-Obteniendo un lado alfa (extremo -) y en el otro beta (extremo +), esta forma de
organización les permite que el microtubulo tenga polaridad que no tiene que ver con que
estén cargados o no, sino con que van a definir los extremos.
-Para dar paso a un microtubulos se necesitaran 13 de estos protofilamentos que organizarán
de esta forma, interactuando entre si de forma tubular.
-Estos van creciendo hacia el extremo +, por lo tanto es el extremo donde se van adicionando
heterodimeros de alfa o beta tubulina.
-El extremo -, tiende a perder las subunidades si no se encuentra estabilizado.

-El centrosoma, pose un puntos que son de iniciación

para los microtubulos y aquellos están formados por
gama tubulina y son anillos formados favorablemente.
-Cadena microtubulo crece en diferentes direcciones, no
se saben como se definen hacia qué dirección ir.
-Los centrossomas están compuestos por 2 centríolos y ademas la matriz del centrosoma que
poseen los anillos de gama tubulina.
-Los Microtubulos poseen la propiedad llamada inestabilidad dinámica, esto significa que tienen
la capacidad de crecer y así como crecen también pueden retraerse, porque crece hasta tener
contacto con alguna estructura, si este no se encuentra con nada se retrae.

-Los dimeros de alfa y beta tubulina, la beta por si, esta

relacionada a una molécula energética que se llama GTP, la
asociación a este GTP permite que el dimero sea muy estable
energéticamente y pueda ser adicionado al extremos +, aquel que
esta en crecimiento.
-Puede ocurrir que cuando se realice esta asociación puede
generarse una hidrolisis de GTP.
-Esta hidrolisis puede generar un dimero que estará asociado a GDP, la cual genera un
dimero menos estable. Este proceso es más lento a la velocidad con la que va creciendo el
microtubulo, por lo tajante se van agregando al extremo +, estos dimeros que están
asociados a GTP, que son estructuralmente bien estables.
-La asociación de este conjunto en el extremo +, la cual se llamara casquete de GTP, el cual
finalmente va conferir un nivel de estabilidad ya que genera estabilidad.

Estabilización Selectiva
-Los microtubulos crecen hasta que tienen
interacción directa con algún organelo, por lo cual
permite la generación de un genotipo llamado
polarización de la célula, la cual ocurre cuando
crecen los microtubulos, hasta generar proteinas
y la polarización donde tendremos la grande
diferencia entre un polo y el otro.
-Esto nos sirve para organizar los organelos
dentr de la celula eucarionte.

-Podemos modificar la dinámica de los

microtubulos con algunos fármacos,
alterando su crecimiento, entre aquellos
uno d ellos mas conocidos es la colchicina,
el cual detiene el crecimiento de los
microtubulos e inhibir la polimeración.
-Por ejemplo cuando una celula esta en mitosis, se puede tratar con este fármaco inhibiendo la
polimerizacion de los microtubulos, por lo cual no se formaría el huso mitotico. De tal manera
que no se van a separar las cromatidas y no se podrán ver los cromosomas en su plenitud.
-Otro ejemplo es él taxonomía que estabiliza los microtubulos, generando un crecimiento rápido.
-Estos fármacos se utilizan en tratamientos de cancer, ya que esas células crecen de forma
incontrolada.

Guían el transporte de organelos

-El ejemplo es de una célula nerviosa, a través del axon
se van a formar microtubulos que van a crecer en una
sola dirección (efecto de polarización) hacia la terminal,
en el extremo del axoma se encontrara el extremo - y al
crecer hacías el terminal +, permitiendo el transporte de vesículas, organelos, macromoléculas
que se necesiten en los extremos de las células
Cilios
-Contienen tubulina en su estructura de 0,25 um de diámetro.
-Poseen un centro basal de microtubulos estables.
-Sus funciones son mover fluidos sobre la superficie celular o
propulsar el movimiento d Euán célula a través de un fluido.

Flagelos
-Un ejemplo de células flageladas son los espermatozoides,
el cual se representa por poseer una cola larga.
-Este flagelo esta totalmente compuesto de tubulina.
-Su función es propulsar a la célula mediante movimientos
undulatorios repetidos.

-El movimiento dependen de la acción de las proteínas motoras, llamada dineina que induce
a la curvatura del flagelo, por la unión de las proteínas flexibles de unión.
-Su estructura y organización corresponde a un protofilamento central y 9 filamentos al
rededor formando un circulo, esta distribución se conoce como 9+2 o axonema.

Proteínas accesorias unidas al Citoesqueleto

-Unidas a microtubulos y filamentos de actina, todas estas permiten el ensamblaje y les
entrega estabilidad.
-En el esquema se muestran la variedad de proteínas asociadas a los microtubulos, que van a
tener muchas funciones permitiendo que el microtubulos crezca y se vaya formando.
-En particular la blectina es quien provocaba la enfermedad un englobaba las 3
enfermedades degenerativas (neuronal, muscular y dérmica), ya que esta se ve alterada, ya
que es unen permite la interacción entre los filamentos.
Motores Moleculares
-Son un tipo de proteinas accesorias que convierten el ATP
en energía mecánica para mover organelos por los
filamentos o mover los mismos filamentos.
-Se unen al filamento por polaridad del citoesqueleto y usan
energía de la hidrolisis de ATP para moverse por ellos.
-El cargo es quien lleva nuestra proteína motora.

-Su estructura se compone de un cargo, una cola y la cabeza

motora, qué es la que esta asociada al citoesqueleto.
-Existen muchos tipos, se diferencia al ver a que tipo de
filemanto es al que se unen (actina o microtubulo), la
dirección en la se mueven (extremo + o -) y la carga que
transporta.

Existen 2 tipos de Proteínas Motoras que se asocian a los Microtubulos

Kinesinas
-Son aquellas más estilizadas y se mueven a
lo largo del microtubulo hacia el extremo +.
-Los seres humanos poseemos 45 tipos
diferentes de kinesinas.
Dineinas
-Son aquellas que se mueven a lo largo del microtubulo hacia el extremo -.
-Muy similares a las kinesinas.
-Poseen una forma mas achatada.

Desplazamiento a lo largo de los

Microtubulos
-Permite el transporte de vesículas,
macromoléculas y organelos, llevando este
cargo hacia a alguna de las direcciones (+ y -).
-En su cargo lleva asociadas también otra
proteínas con otras funciones.
-El extremo +, siempre esta en construcción.
-Miosinas son proteínas que se asocian a los
filamentos de actina y que nos permiten la
contracción muscular.
Filamentos de Actina
-Estrcturas compuestas por proteína
Actina, mucho mas flexible y cortos, pero
presentes en mayor cantidad.
-Formando una estructura helicoideal de in diámetro de (5-9 nm)
siempre se encuentran asociados hacia la membrana, dando este
sostén del citoplasma dandole forma a la célula.
-Permiten que las células sen de diferentes formas y diferentes
funciones. Por ejemplo microvellosidades, haces contráctiles en el
citoplasma, protusiones laminadas y digitiformes del borde de
avance de una célula en movimiento y por ultimo añilo contráctil durante la división celular.
-En conclusión su función principal es el desplazamiento celular.

-Estos filamentos son hebras proteicas delgadas y flexibles.

-Cada filamento es una cadena trenzada de moléculas globulares
de actina idénticas.
-Son mas delgados, flexibles y cortos que los microtubulos.

-La subunidad de los filamentos de actina es un polipéptido globular.

-Cada subunidad posee un sitio de unión para ATP y se ensamblan
direccional mente.
-Estos están formados por dos protofilamentos paralelos enrollados
sobre si mismos en una hélice.
-La hidrolisis de ATP reduce la estabilidad del polímero de actina. Los
monomeros de actina presentes en el citosol son portadores de ATP, el
cual hidrolizado a ADP poco después del ensamblado en un filamento
en crecimiento, esto hace que el filamento de actina sea muy dinámico.
-Sus extremos también se dividen en extremos - y +.

Factores de núcleacion de actina aceleran la polimerizacion y generan

filamentos lineales o ramificados
-Permitiran acelerar la adición de monomeros de actina y
generar ramificaciones, dentro de estos factores conocemos al
Arp 2/3 complejo o las forminas. El 1ro es un complejo de
proteínas que incluye dos relacionadas a actina, o ARP, el
complejo Aro 2/3 nuclea los filamentos de actina en crecimiento
desde el extremo -, lo que permite la elongacionrapida en el
extremo +.
-El complejo se puede unir a un lado de otro de filamentos de actina, mientras que
queda unido al extremo menos del filamento que se ha nucleado, construyendo de ese
modo los filamentos individuales en una red en forma de árbol.
-Las forminas, que permiten estimular el crecimiento de
los filamentos, no aquellos que se van a ramificar. Estas
solo el crecimiento hacia extremos +.
-Cada subunidad de formina tiene un sitio de unión
para la actina monomerica. El dimero de formina se
mantiene unida a una de las dos subunidades de actina
expuestas y permite que una nueva subunidad se ensamble permitiendo con esto un
crecimiento rápido del extremo del filamento.
-Muchas forminas están conectadas indirectamente a la membrana plasmatica permitiendo la
inserción de los filamentos de actina directamente debajo de la superficie de la membrana.

Modelo, como las fuerzas generadas en el cortex rico en actina podrían

desplazar la celula hacia adelante
-Los filamentos de actina darán paso a al Cortex que se
encuentra cerca de la membrana plasmatica, rica en actina.
-Esta generación va a inducir la formación de la estructura
lamelopol, que va a permitir este evento producto de la
polimerizacion de actina en el extremo +, que vamos a conocer
como protocion, que corresponde a este alargamiento de la
celula de tal manera que comienza a arrastrarse, avanzando por
la superficie.
-Cuando se agrega citocalasina estas estrcturas desaparecen y
se detiene el movimiento.

Proteínas Accesorias
-Modificaciones covalentes de las subunidades de los
filamentos regulan algunas de sus propiedades pero la
mayoría se la regulación la llevan a cabo un amplio grupo de
proteinas accesorias asociadas con los filamentos de actina.
-Entre ellas las miosinas.

Proteinas motoras:
1. Miosinas
-Actina asociada a miosinas forman estructuras contráctiles, se conocen la
miosinas-1 y la miosinas-2 (en células musculares).
-Se encuentra en todos los tipos de células, actividad motora dependiente
de ATP.
-Todo esto curre cuando la Miosinas 1 se asocia a nuestro
filamento de actina, posee su cabeza motora y la estructura
donde lleva el cargo, por lo cual su función es desplazar hacia
el extremos +.
-La Miosinas 2 esta involucrada en la contracción muscular, la
cual ocurre como producto de la interacción de la cabeza
motora de una de las Miosinas 2 con un filamento de actina y
con la otra lo mismo de forma paralela. Llenado en direcciones
contrarias, generando una contraccion de una fibra muscular.

Células Plurinucleadas (Fibras Musculares)

-El músculo esta compuestos por fibras musculares, las cuales
están formadas por las células y capilares, aun mas
profundamente se concentra la miofibrillas, que se encuentran
en el citoplasma de esta célula, ricas en filamentos de actina.

Actina, Miosinas y Contracción Muscular

-Se organizan para dar paso a las estructuras de las células
musculares, entre ellas las miofibrillas formadas por una
cadena repetida de sarcomeros, los cuales están formados
por filamentos de actina y filamentos de Miosinas II.
-En la banda oscura estará la presencia de filamentos de Miosinas o también
llamados gruesos asociados a estos una banda clara o los filamentos delgados (de actina) que
están asociados entre si.
-Los filamentos de actina estarán interactuando con los filamentos del sarcomero anterior a
través de la estructura que conoceremos com disco Z, el cual permite aquella interacción
entre los filamentos de actina de un sarcomero y el sarcomero siguiente.

-La contracción muscular se inicia por un aumento

repentino de la concentración de Ca2+ citosólico.
-Existe una estructura de los músculos que posee
mucho calcio en su interior y es sensible a las
variaciones de calcio del potencial de membrana,
por lo tanto cuando llega la señal del nervio motor,
se abre el reticulo sarcoplasmico y los canales de
calcio saliendo el calcio hacia el citoplasma, este
aumento de calcio en el citoplasma induce el inicio
de la contraccion muscular.
 -Aquella contracción esta mediada por las
activación de 2 proteínas muy particulares
que son la Troponina y la Tropomiosina.

-Asociadas al filamento de actina, en el caso de la tropomiocina posee una forma de varilla

que se une al surco de la Helice de actina bloqueando la unión entre actina y Miosina II.
-La troponina está formada por 3 polipéptidos T, I y C. L unión de calcio a la troponina C
determina que las otras subunidades de troponina ( T y I ) permitas que la tropomiosina se
separe del filamento de actina para permitir la unión de la actina con la miosina y se lleve a
cabo la contracción muscular.

Ciclo de cambios estructurales usados por miosina para desplazarse por un

filamento de actina

-Comienzo: Unión de la cabeza de la miosina a los filamentos.

-Separacion: Al unirse el ATP a la miosina se separa de la actina.

-Activación: El ATP hidrolizado extendiendo a la cabeza de la

miosina para que pueda interactuar con el filamento de actina.

-Unión: La miosina se une a la actina y cuando se libera el Pi

esta unión se fortalece.

-Golpe de fuerza: Cuando el ADP se libera y la miosina se

pliega, desplazando el filamento de actina.
 Comunicación Celular
Señalización Celular - Cuando las cosas cambian, las células responden
-Cuando algún tipo de señal le indica a la célula que algo está ocurriendo, de ahí da
presencia a elementos que darán una respuesta (Ejm: receptor) el cual permitirá detectar
de alguna manera este cambio ambiental, de concentración, llegada de señales que inducen
respuestas, por lo cual existe una comunicación.
-Se tendrá la unión de esta molécula por ejemplo una hormona que se va a unir junto a su
receptor a algún elemento de la superficie celular, de tal manera que va a desencadenar la
activación de los que vamos a conocer como una cascada de señalización que generará
finalmente una modificación a nivel nuclear, vamos a poder activar o inactivar la acción de
unos genes.
-Toda respuesta sucede en su entorno intracelular y extracelular, procesando la información
que recopila y respondiendo en consecuencia a esta.
-Los organismos unicelulares, modifican su comportamiento en respuesta a cambios de
nutrientes o toxinas ambientales.
-Las células de organismos multicelulares, detectan y responden a señales internas y
externas que controlan crecimiento, división y diferenciación durante el desarrollo, así como
su comportamiento en los tejidos adultos.
-Si inhibimos la transcripción genica, no habrá RNA mensajero por lo cual no existirá la
síntesis de proteínas.

Transducción de Señal
-Conjunto de procesos o etapas que ocurren de
forma concatenada por el que una célula convierte
una determinada señal o estímulo exterior, en otra
señal o respuesta específica.
-Cualquier proceso va a desencadenar una
alteración de la expresión de una proteína para
bien o para mal.
-En la imagen se representa una célula, que en su
interior hay un grande cantidad de vías de
señalización o cascadas de señalización, que suman
-Existirán diferentes tipos de
una serie de eventos, al unirse el receptor con su
receptores, pero todos desencadenarán
molécula desencadena toda esta serie de
cadenas de señales luego de encontrarse
reacciones. Unidas unas con otras generaron un
con su célula.
efecto en la regulación genica, a nivel nuclear.
 Los receptores de superficie relacionan
señales extracelulares con vías de
señalización al interior de la célula
-Los receptores de superficie ubicados en la membrana
plasmatica van a reconocer aquel elemento o aquella
señal que va a desencadenar la activación de este
receptor, el cual va a poseer proteínas de activación
celular.
-Aquellas serán las que finalmente generaron un
cambio a nivel nuclear (se puede aumentar o disminuir
la transcripción de un gen) generando este efecto de
regulación genica.
-Finalmente su efecto mes la alteración de la expresión
de proteínas que vamos a conocer como Proteínas
Efectoras, por ejemplo, aquellas que tienen que ver con
metabolismo, de enzimas, expresión genica, etc.

Las proteínas de señalización intracelular

puede transmitir, amplificar, integrar y
distribuir la señal entrante
-Una proteína receptora localizada en la superficie
celular traduce una señal extracelular en una señal
intracelular, la que inicia una o más vías de señalización
que transmiten la señal dentro de la célula. Cada vía
incluye proteínas de señalización que pueden funcionar
en una o varias vías, algunas por ejemplo integran
señales con señales de otras vías. Muchos de estos
pasos en el proceso pueden ser modulados por otros
eventos en la célula.
-Estás proteínas son los elementos intermedios entre el
receptor y las proteínas efectoras finales, lo que nos
permiten hacer es amplificar la señal, para tener más
de una posibilidad.

-Las pequeñas moléculas que son mensajeros intracelular los cuales van a amplificar la señal, la
cual será integrada y distribuida, de tal manera que se tendrá un efecto sobre las proteínas
efectoras de la célula, generando algún tipo de cincuenteras como: alterar el metabolismo, la
forma, movimientos de la célula o la expresión genica.
Las células dependen de Múltiples señales extracelulares
-La célula depende de la integración de varias señales y
moléculas, donde el reconocimiento por parte del receptor de
las moléculas A; B y C van a comenzar a generar señales
para que la célula sobreviva.
-Después se pueden adicionar dos señales extra, moléculas
extra que serán reconocidos por los receptores de superficie
y en su conjunto le van a indicar a la célula que no solo debe
sobrevivir, sino que ahora tiene que crecer y dividirse. Por lo
cual los conjuntos de señales son quienes le van indicando a la
célula como debe comportarse.
-O por otro lado a las moléculas A; B y C se les pueden agregar
otras señales que inducirán a la célula a diferenciarse de entre las otras, dependiendo de los
factores que estén presentes en el medio.
-Si se suprimen las señales o no se tienen de sobre vivencia la mayor parte de las células se
someten a una forma de suicidio celular conocido como Apoptosis.

-Las levaduras son normalmente esféricas, pero cuando están

expuestas a un factor de apareamiento por las levaduras vecinas,
extienden una protrusion hacia la fuente de emisión del factor.
Lo cual es una respuesta celular a este factor de apareamiento.

Tipos de Receptores
Receptores de Superficie Celular
-Se encuentran en la superficie celular y son quienes van a
reconocer generalmente a las moléculas de tipo extracelular
(grandes e hidrofilicas) por lo cual son incapaces de atravesar
la membrana plasmatica directamente, por lo tanto se unen a
receptores de membrana que a su vez generan una o más
moléculas de señalización al interior de la célula Diana.
Receptores Intracelulares
-Ubicados a nivel de núcleo, las moléculas a transportar
por lo general son pequeñas e hidrofóbicas por lo que
pueden difundir a través de la membrana plasmatica,
estando dentro pueden activar directamente una enzima o
se pueden unir a receptores intracelulares que se
encuentran en el citosol o en el interior del núcleo.
 Formas de Señalización Celular
Dependientes de Contacto
-No requiere de liberación de moléculas señalizadoras.
-Las células entran en contacto directo a través de la las
moléculas señalizadoras alojadas en la membrana
plasmatica de la célula emisora que se une a una molécula
receptora ubicada en la membrana de la otra célula.

Sinapsis
-La señal se envía a larga distancia de manera rápida
pero a través de la membrana de las neuronas, el axon
termina en una terminal neuronal donde ocurre la
liberación del neurotransmisor que es captado por un
receptor en la célula.

Señalización Paracrina
-Las moléculas señalizadoras se distribuyen localmente
a través del medio extracelular quedándose en la zona
cercana a la célula que la secreta, es decir actúan
sobre las células vecinas.

Señalización Endocrina
-Secreción de moléculas señalizadoras al torrente
sanguíneo las que sirven de señal a todo el cuerpo.
Las células que producen estas moléculas se llaman
células endocrinas y las moléculas señalizadoras
hormonas. Este tipo de señalización es la más común
en organismos pluriscelulares. Esta se caracteriza por
ser a larga distancia.

Respuestas a Señales Extracelulares

-Pueden ocurrió tanto lentamente como rápidamente (seg a minutos).
-Ciertos tipos de respuesta celular, como cambios en el movimiento
:
celular, secreción o metabolismo, no necesitan realizar cambios en la
expresión de genes y por eso ocurren más rápidamente.
-Ciertos tipos de respuesta celular, como un incremento en el
crecimiento celular y fisión celular, envuelve cambios en la expresión
de genes y síntesis de nuevas proteínas, ellas ocurren relativamente
lento.
Proteínas de señalización intracelular actúan como
interruptores
-Algunas proteínas de señalización intracelular son activadas al
adicionarles un grupo fosfato. En algunos casos el fosfato es
adicionado covalentemente a la proteína por una proteína quinasa
que transfiere el grupo fosfato terminal del ATP a la proteína,
el fosfato es después removido por una proteína fosfatasa.
-Existen otras proteínas de señalización de tipo interruptor, que
no utilizan ATP sino que están unidas a una molécula de GDP
(posee guanina con 2 grupos fosfatos).
-Éstas proteínas son inducidas por el cambio de GDP a GTP (el
cual en cierto sentido adiciona un fosfato a la proteína). Para
inactivar la proteína el GTP es hidrolizado quedando como GDP
(estado inactivo de la proteína de señalización).

Una misma molécula señalizadora puede inducir a respuestas

diferentes en células diferentes
-Diferentes tipos celulares están configurados para responder
al neurotransmisor acetilcolina de diferentes formas. La
acetilcolina se une a proteínas receptoras similares en células
del músculo cardiaco y células de las glándulas salivales, pero
provoca respuestas diferentes en cada tipo celular. Las células
del músculo esquelético producen un tipo diferente de receptor
para la misma molécula señal, este receptor genera una señal
intracelular diferente a la generada por el receptor en las
células del músculo cardiaco. Para ser una molécula tan
versátil, la acetilcolina tiene una estructura química bastante
simple.

Algunas moléculas señalizadoras atraviesan la membrana plasmatica

-Papel del óxido nitrico (NO) en la relajación de la musculatura lisa de la pared
de un vaso sanguíneo. En este ejemplo una señal externa (acetilcolina)
desencadena la liberación de una molécula señalizadora capaz de atravesar
la membrana (célula endotelial y célula de
músculo liso) para unirse a su receptor
interno y generar la respuesta
de relajación del músculo liso.
Algunas hormonas hidrofóbicas pequeñas, cuyos receptores son proteínas
intracelulares que regulan la expresión genica
-Aunque estas moléculas señal difieren en su
estructura química y función, todas ellas
actúan por unión a proteínas receptoras
intracelulares. Sus receptores no son
idénticos pero están evolutivamente relacionados,
pertenecientes a la superfamilia de receptores
nucleares de reguladores transcripcionales.

Cortisol
-Es una hormona esteroidea que difunde a través de la
membrana plasmática y se une receptor que se localiza en el
citosol activándolo. Este complejo activado es transportado a
través de los poros nucleares para unirse a secuencias
específicas del ADN (regiones reguladoras) activando o
reprimiendo genes.

Disten 3 clases de receptores de superficie celular

1. Receptores acoplados a canales ionicos: Donde el receptor tendrá por cada lado una parte que
reconoce a la célula de señalización, una vez que se unen a su receptor, este cambia de
formación, generando un canal ionico,que permite el paso iones hacia el interior de la célula.
2. Receptores acoplados a proteína G: Se tendrá el receptor, la proteína G y una enzima que se
activará, la señal se unirá al receptor el cual se acopla a la proteína G activada, unas
subunidades de la proteína van a difundir hacia la enzima, desencadenando esta serie de
activaciones.
3. Receptores acoplados a enzimas: Donde la molécula de señalización (generalmente dimeros) el cual
será captado por el receptor activando dos dominios cataliticos, los cuales van a permitir la
respuesta a la señalización.
1. Receptores acoplados a un canal ionico:
-Un receptor acoplado un canal se abre o cierra en
respuesta a la unión de su molécula señal extracelular.
Estos canales son también llamados canales iónicos de
transmisión cerrada. Ls apertura del canal permite el
paso de iones a favor de su gradiente electroquímico.
-Poseen regiones de unión a las moléculas de señalización, una vez ocurre, se abre este
receptor cambiando su forma a un canal ionico que permite el paso de iones.

2. Receptores acoplados a proteína G:

-Cuándo a un receptor acoplado a proteína G se
une su molécula señal extracelular, el receptor
se activa y a su vez activa la proteína G que se
encuentra en el lado interno de la membrana
plasmática. Luego el complejo receptor-proteína
G activados, activan (o inactivan) una enzima o
un canal iónico.

Receptor que se acopla a la Proteína G

-La porción citoplasmática del receptor es la responsable
unirse a la proteína G activada. Un gran dominio
extracelular (verde claro) es el que se encarga de unir la
molécula señal. Este dominio junto con algunos segmentos
transmembrana, unen la proteína ligando (proteína G).

Proteína G
-Está formada por tres subunidades. La sub unidad alfa que
se encuentra unida a un GDP (estado inactivo) y los
subunidades beta y gama que forman un complejo. Las
subunidades de la proteína G se encuentran ancladas a la
cara citoplasmática de la membrana.

Mecanismo de activación Proteína G

-Al unirse una señal extracelular se producen cambios conformacinales
que a su vez alteran la conformación de la proteína G unida. La
alteración de la subunidad alfa lleva al cambio de GDP por un GTP.
Aquello gatilla un cambio conformacional que activa tanto la subunidad
alfa como el complejo beta-gama. Ahora ambas subunidades pueden
interactuar con sus proteínas dianas en la membrana plasmática.
 Tipos de proteínas G

1. Proteínas G estimuladoras (Gs y Gq):

-Gs estimula la síntesis de cAMP y Gq estimula la síntesis de IP3.
2. Proteínas G inhibitorias (Gi):
-Reduce la cantidad de AMPc intracelular o también puede abrir
canales ionicos.

Algunas proteínas de G regulan directamente canales de iones

-Un ejemplo de esto es el receptor acoplado a la proteína Gi que abre canales ionicos (K+)
en la membrana de las células del músculo cardiaco. La unión de acetilcolina al receptor
resulta en la activación de la proteína Gi, el complejo beta, este activo abre directamente los
canales K+ dejando que este ion salga con lo que disminuye excitabilidad celular. La hidrolisis
de GTP inactiva, la subunidad alfa retornando a la proteína G a su estado inactivo con lo que
se cierran los canales K+.
-La unión del ligando al receptor genera la activación de la porción intracelular del receptor
interactuando con la proteína G, cual se va activar al intercambiar ese GDT por GTP,
activando las subunidades beta y gama, las cuales se separan de la subunidad alfa activa,
lleno a activar el cambio conformaciones del canal ionico, abriendo el canal a favor de la
gradiente.

Enzimas activadas por proteínas G catalizan las producción de pequeñas moléculas de

señalización intracelular
-Cada enzima activada genera muchas moléculas mensajeras pequeñas, la señale amplificada
en este paso de la vía de señalización. La señal retransmitida en adelante por estas pequeñas
moléculas señalizadoras las cuales se unen a proteínas de señalización intracelular específicas
se influencian su actividad.
-Las enzimas desencadenan una respuesta celular, la
cual está dada por el aumento de la producción de
ciertas proteínas que vamos a conocer como
moléculas de señalización, que funcionan como
mensajero y difundir sobre otras proteínas.
 Activación de la transcripción de un gen mediante un aumento de la
concentración de AMP cíclico
-La molécula de señalización extracelular se une al receptor GPCR,
generando el cambio conformacional en la porción intracelular, generando
la activación de la proteína G, provocando la activación de la enzima
acoplada a la proteína adelim ciclasa, la cual va a tomar el ATP generando
el compuesto AMP cíclico, el cual puede activar (funcionando como 2do
mensajero) el aumento de concentración del AMP cíclico. Por lo cual activa
a la proteína quinasa A, la cual puede atravesar el poro nuclear, entra al
núcleo y fosforilar factores de transcripción que van a desencadenar la
activación de la transcripc genica.

Las vías de señalización activadas por fosfolipasa C

-El receptor se unirá a su señal generando el cambio
conformacional de la porción intracelular, activando
GTP liberando el complejo beta y gama, activando la
enzima fosfolipasa C beta, la cual permite la
producción de el intermediario IP3. Este permite la
apertura de los canales de calcio del retículo
endoplasmico, liberando del lumen hacia el exterior
iones calcio (Ca+2), aquellos activan la proteína
Quinasa C (PKC), que es quien puede propagar la
señal fosforilando distintas otras proteínas.

El Ca+ citosólico activa la CaM-Kinasa

-El aumento del Ca intracelular activará la
enzima CaM-Kinasa (que también funciona
como una molécula señalizadora intracelular)
tiene en su estado inactivo un dominio limitorio
y un dominio catalitico.
-El dominio catalitico fosforila el dominio
inhibidor liberando el dominio catalitico, aquel
es relativamente activo.
-Por lo cual se tiene una 2da proteína reguladora
llamada Calmodulina unida a Calcio, lléneles a asociar
al dominio inhibitorio de la quinasa, lo cual implica que se tendrá una enzima quinasa
totalmente activa, lista para ejercer su acción de fosforilacion de otras proteínas de la vía.
3. Receptores acoplados a enzimas:
-Cuando receptor acoplado a una enzima se une a
su molécula señal extracelular, la actividad
enzimática se activa al otro extremo del receptor,
dentro de la célula. Muchos receptores acoplados
a enzimas tienen su propia actividad enzimática (a la izquierda), mientras que otros se basan
en una enzima que se asocia con el receptor activado (a la derecha).

La activación de un receptor tirosina quinasa (RTK) permite la formación de un complejo

de señalización intracelular
-La unión de la molécula de señal cambia la
conformación de las moléculas receptoras de tal
manera que dimerizan, la formación del dimero
hace que los dominios quinasa de cada cola del
receptor intracelular entren en contacto; esto
activa las quijadas y les permite fosforilar la cola adyacente en varias tirosinas. Cada tirosina
fosforilada sirve como un sitio de unión especifico para una proteína de señalización
intracelular diferente, que a continuación, ayuda a transmitir la señal al interior de la célula.

Los receptores tirosina quinasa (RTK) activan Ras

-Una proteína adaptadora se une en un RTK activado,
el adaptador recluta a una proteína activadora de Ras
que estimula el intercambio de su GDT unido por GTP.
-La proteína Ras activada ahora puede estimular varias
vías de señalización rio abajo. La proteína aras contiene
un grupo lipidico unido covalentemente (negro) que ayuda a anclar la proteína a la membrana
plasmatica.

Ras activa un módulo de señalización de MAP-quinasa

-La activación de la MAP quinasa quinasa quinasa,
permite la fosforilacion y activación de la MAP quinasa
quinasa y aquella activa y fosforila a la MAP quinasa, la
cual tiene la capacidad de generar efectos a distinto
nivel, se puede fosforilar una proteína X y una Y, las
cuales pueden generar un cambio en la actividad
proteica, así como también a nivel de la expresión genica
donde ocurre la fosforilacion de la proteína regulatoria
de la expresión A o B.
Akt estimula el crecimiento celular mediante la activación de Tor
-La activación de un receptor RTK por un factor de crecimiento, activa la PI3
quinasa y posteriormente Akt, la cual activa a la proteína Tor el cual es un
factor que nos permite estimular el crecimiento celular e inhibir la
degradación de proteínas por fosforilacion de proteína y estimular la síntesis
de proteínas.

Las redes de proteínas quijadas integran la información

controlando comportamientos celulares complejos
-Todas las vías reguladoras van a integrar todas estas señales
que van a permitir tener un control bien organizado del
comportamiento de la célula.
-Ya que se va modificando la expresión de proteínas de tal
manera que la sumatoria de los efectos de la activación de las
distintas cascadas de activación van a generar estos cambios y
respuestas a nivel celular.

Mecanismos de integración de señales

-Se tiene los elementos integradores o proteínas que van
permitir recoger o depositándores últimos de las distintas
modificaciones que s dirán generando, de tal manera que
haya una sola señal que vaya a generar una respuesta.
-También se puede tener 2 elementos que se van a
generar a partir de distintas cascadas de señalización,
que finalmente pueden dimerizar (generar un dimero), el
cual puede inducir una respuesta.
 Control del Ciclo Celular Mitosis y Meiosis
-El ciclo celular consiste de una serie de pasos durante el que los cromosomas y otro material
de la célula se duplica para hacer dos copias, de tal manera que vamos a generar dos células
hijas.
-Este proceso se puede dividir en dos grandes fases:
-Interfase: Fase de crecimiento celular (23 horas).
-Mitosis: División celular (1 hora).

El ciclo celular se divide en 4:

-Mitosis, división nuclear y compuesta por citocinesis,
que es la divion citoplasmática.
-Interfase, etapa de crecimiento se divide en 3 etapas,
G1, S y G2, esta etapa ocupa al rededor del 95% del
ciclo celular, siendo la más larga.
-En este caso tanto G1 como G2 son etapas o tiempos extras que permitirán aumentar la
cantidad de proteínas y organelos para que luego existe la división celular.
-Mientras que la fase S, es una fase de síntesis.

-G1: La célula crece hasta alcanzar un tamaño normal produciendo los organelos que necesite
y realizando sus funciones según el tejido al que pertenece. Para la mayoría de las células es
la etapa más larga en embriones y en células con cáncer esta etapa se reduce al mínimo.
-S (síntesis): La célula replica su genoma.
-G2: Segunda fase de crecimiento replicando mitocondrias y otros organelos alcanzando un
tamaño superior al normal, también se replican los centríolos.

-Para que todo aquello ocurra la célula debe recibir las

indicaciones de los factores de crecimiento, si estas no lo reciben
se detienen en el punto de control G1/S. Su crecimiento y división
se detienen y permanecen en fase G0 (estado de reposo).
-Las neuronas y células musculares normalmente no abandonan G0.
-Los hepatocitos que se dividen una vez cada 1 o 2 años
permaneciendo casi todo el tiempo en G0.

-Por el contrario, las células epiteliales del tracto digestivo se dividen más de 2 veces al día
renovando el tejido constantemente.
-Por lo cual la fase G0 es vista como una etapa distinta y quieta que ocurre fuera del ciclo
celular.
Sistema de control del Ciclo Celular
-Podemos entenderlo como un brazo controlador que gira en el
sentido de las agujas del reloj, desencadenando procesos
esenciales cuando alcanza puntos de transición particulares.
Estos procesos incluyen la aplicación del ADN en fase S y la
segregación de cromosomas duplicados en mitosis.
-El sistema de control puede tener transitoriamente el ciclo en
puntos de transición específicos, en la fase G1, G2 y M, si las
condiciones extracelulares o intracelulares son desfavorables.
-Las señales intracelulares y extracelulares determinan si
se sobrepasan los puntos de control.
-Los mecanismos de control celular preferentemente detienen
el proceso en un punto.

-Checkpoint G1/S o Inicio (levaduras) o punto de restricción

(animales): La célula decide si se dividirá o no según la
influencia de señales ambientales pero considera también
su estado nutricional, integridad del ADN y su tamaño.
-Checkpoint G2/M: La célula procederá con la mitosis
si la replicación del ADN se completó de manera
correcta (replicación completa e integridad del ADN).
-Checkpoint del huso o de la metafase: Se verifica si todos los cromosomas están unidos
correctamente a la hebras del huso mitotico (placa metafásica).

Puntos de Control en G1 y G2
-Controlados por las enzimas kinasas dependientes de ciclinas (Cdk) a través de la fosforilacion.
-Las Cdk requieren estar asociadas con su respectiva ciclina para estar activadas.
-Checkpoint G1/S: El aumento de la concentración de ciclinas da comienzo
al ciclo celular al asociarse S-Cdk que fosforila a diferentes enzimas que
gatillaran la replicación del ADN.
-Checkpoint G2/M: El complejo ciclina + M-Cdk forma el factor promotor
de la mitosis (MPF) que: Condensa la cromatina, rompe la carioteca
(aparato de Golgi y RE) y promueve la formación del huso mitotico.
 -Cataliza la fosforilacion de enzimas, solo si está firmemente unida a la ciclina.
-Gracias a esto puede iniciar los procesos de
replicación en el Checkpoint G1/S o inicio de la
mitosis a nivel de Checkpoint G2/M.

Activación de M-Cdk

-La activación de parte de las ciclinas permite que las Cdk funcionen, pero hay mecanismos más
finos que permiten una regulación más precisa de la actividad de la Cdk.
-La activación se produce por fosforilaciones de algunos sitios y desfosforilaciones de otros.
-La fosforilacion ocurre en dos sitios, fosfató inhibidos y fosfató activador, por lo cual la fosfata
activa elimina el fosfató que se encuentra inhibiendo, de tal manera obtener la M-Cdk activada.
-Todo aquellos es una regulación, producto de la fosforilacion de algunos residuos.

El M-Cdk activado activa indirectamente más M-Cdk

-Este activado puede fosforilar más fosfatasas activadoras, las
cuales vas a retirar el fosfató inhibidor de otras M-Cdk inactivas,
generándose una regulación por retroalimentación positiva.

-La actividad de las Cdk está regulada por la degradación de ciclina.

-Quien ubiquitiniza a la ciclina?
-El complejo promotor de la Anafase (APC), agrega las ubiquitinas a las ciclinas M y a las
cohesinas que mantienen las cromáticas unidas, regulando la mitosis en la etapa de anafase.

Activación de S-Cdk
-Las ciclinas de la interfase, generar o inducir la activación
de la fase S (replicación del ADN) y garantiza que el
proceso ocurra solo una vez por cada ciclo celular.
El daño en el ADN detiene el ciclo celular en la fase G1
-Forma en que p53 detiene el ciclo celular en G1.
-La p53 es una proteína que funciona bloqueando el ciclo celular si el
ADN está dañado y produciendo muerte celular. Cuando el ADN está
dañado proteínas quinasas se activan y fosforilan p53 volviéndola estable
y activa. Esta proteína según a la región promotora p21 activando su
transcripción y posterior traducción.
-P21 es un inhibidor de S-Cdk por lo que el ciclo celular queda detenido
en G1 y posteriormente la célula se va a apoptosis.

Punto de control en Mitosis

-Durante la mitosis los puntos de control tiene que ver con la
condición de los cromosomas.
-es importante evitar una segregación incorrecta de los
cromosomas en las células hijas por lo tanto es fundamental
controlar la correcta unión de cada uno de los cromosomas
replicados al uso mitótico.
Checkpoint del huso
-El complejo promotor de la Anafase (APC) detecta la correcta alineación de los cromosomas y
dirige la degradación de las cohensinas que mantiene a las cromátidas unidas.
-Los cromosomas que aún no se han unido al huso mitotico envían una señal de bloqueo
mediante la inhibición de APC.

Las cohensinas y las condensinas ayudan a preparar a los cromosomas replicados para la
mitosis
-Las condensinas ayudan a compactar los cromosomas. Las cohesinas mantienen unidas a las
cromatidas hermanas. Mientras tanto la securina mantiene inactiva a la separasa, enzima
encargada de degradar las cohesinas.
 ¿Qué hace el complejo ciclina M-Cdk1?
2. Se asocia con el
1. Fosforila cohesinas
centrosoma en pro fase,
y condensinas
facilitando su separación por
promoviendo la
fosforilacion de proteínas
condensación de los
motoras asociadas al
cromosomas al inicio
centrosoma. El centrosoma se
de la Mitosis.
duplicó en fase S.
4. Permite la
reorganización de los
3. Permite la ruptura de la
microtubulos del
envoltura nuclear por
citoesqueleto para
fosforilacion de laminina B.
formar el huso
mitotico y la
fragmentación del 5. Activa el complejo promotor de la Anafase (APC) que degradaba cohesinas, permitiendo la segregación de
aparato de Golgi. cromatidas hermanas. Al final de la Mitosis.

-La división celular mitótica de células somáticas.

Se producen 2 células diploides idénticas, ósea
que tiene dos células 2n en su material genético,
que se producen a partir de una célula que entra
al este ciclo celular.

Mitosis
-La división de una celular en dos células hijas que ocurre en la fase M del ciclo celular.
-La fase M consiste en la división del núcleo o mitosis y la división del citoplasma o citocinesis
(Fase M: Mitosis + Citocinesis).
-La Mitosis se divide en 5 etapas:
1. Profase
2. Prometafase
3. Metafase
4. Anafase
5. Telofase
1. Profase
-Se produce la condensación del material genético (ADN, que normalmente existe en forma
de cromatina) con lo que se forman los cromosomas; y el desarrollo del huso mitótico.
-En las células animales se produce la migración de los centrosoma a hacia extremos
opuestos en la célula.
-Los microtubulos sufren una desestabilización total para volver a organizarse en el huso
mitótico, ayudado por la actividad de las proteínas MAP y las catastrofinas.

-Los cromosomas duplicados, cada uno formado por 2 cromátidas

hermanas estrechamente asociadas, se condensan. Fuera del núcleo,
el huso mitótico se ensambla entre los 2 centrosomas, que han
comenzado a separarse.

Huso mitótico
-Estructura celular constituida por microtubulos que se forman durante la
división celular.
-Se forma entre los centromeros cromosómicos y los centrosomas en los
polos celulares.
-El centrosoma es la región donde se originan los microtúbulos tanto del
huso mitótico, como del citoesqueleto. Estos microtúbulos del huso están
constituidos por dímeros de tubulina que son tomados en préstamo del
citoesqueleto.
-Cumple la función de anclar los cromosomas a través de sus cinetocoros,
alinearlos al ecuador celular y finalmente dirigir la migración de las
cromátidas hacia los polos opuestos de la celula antes de su división,
permitiendo la repartición equitativa del material genético entre las 2
células hijas resultantes.

2. Prometafase
-La envoltura nuclear se ha desorganizado y roto, dándole comienzo a esta
fase, el huso mitotico se ha organizado y los cromosomas han sido alcanzado
por fibras de huso (microtubulos cinetocoricos) que se unen a proteínas
cinetocoricas ubicadas en el centromero, experimentando un movimiento activo.
L a

-Este proceso se desencadena por la fosforilacion y desensamblaje de las

proteínas de los filamentos intermedios de la lamina nuclear.
3. Metafase
-El huso mitótico está completamente formado y unidos a los cromosomas por el centromero.
-Los cromosomas se desplazan hacia el plano ecuatorial, formando la placa ecuatorial (o
metafasica).

-Los cromosomas se alinean en el ecuador del huso, a medio

camino entre los polos del huso. Los microtúbulos de cinetocoro en
cada cromátida hermana se unen a los polos opuestos del huso.

4. Anafase
-Es la fase más corta, en ella los microtúbulos del huso separan los
cromosomas longitudinalmente, se liberan las cohesinas, lo que da lugar a
la separación de las cromátidas hermanas, que se dirigen a polos y sus
microtúbulos se despolimerizan.
-Aparecen surcos que afectan gradualmente ambos lados de la célula, el
ecuador empieza a hacerse más angosto.

Las cromáticas hermanas se separan y empujan hacia el polo del huso al que están
unidas. Los microtúbulos del cinetocoro se acortan y los polos del huso también se
separan, lo que contribuye a la segregación cromosómica.

Las degradación de las cohesinas permiten que las cromátidas hermanas se

separen
-El complejo promotor de Anafase -Securina inhibe la activación de una enzima
APC activado indirectamente proteolítica llamada separasa.
desencadena la disociación de las
cohesinas que mantienen las
cromátidas hermanas unidas.
-Esto es catalizado por ubiquitinacion
y degradación de una proteína
inhibitoria llamada securina.

-Cuando la separasa queda libre (de

la securina) se encarga de degradar el
complejo de cohesinas permitiendo
que el huso mitótico tire y separe las
cromátidas hermanas.
Fuerza motora de la segregación
-Una vez que las cohesinas se disgregaron,
las fibras del huso mitótico son capaces de
arrastrar cada cromátida hacia los polos
celulares (fuerza motora de la segregación)
debido al acortamiento de los microtúbulos
cinetocoricos y alargamiento de los microtúbulos interpolares.

5. Telofase
-Se reconstituye la cromatina, adoptando la forma helicoideal de los cromosomas y se
reconstruyen la doble membrana nuclear por la desfosforilacion de los filamentos intermedios
que forman la lámina nuclear. La división del citoplasma comienza con la formación del anillo
contráctil.

Los 2 conjuntos de cromosomas llegan a los polos del huso. Una nueva envoltura
nuclear se ensambla alrededor de cada uno, completando la formación de 2 núcleos y
marcando el final de la mitosis. La división del citoplasma comienza con el ensamblaje
del anillo contráctil.

Citocinesis o Citodiéresis
-Es la separación física del citoplasma en 2 células hijas durante la división celular. Se
produce después de la cariocinesis, y al final de la telofase, en la división celular mitótica. Su
mecanismo es distinto en la célula animal (por estrangulación) o vegetal (por tabicación). El
surco de segmentación está determinado por el huso mitótico.

En una célula animal, el citoplasma se divide en 2 por un anillo contráctil

de filamentos de actina y miosina, que divide la célula en 2 hijas, cada
una con núcleo.
 En las células Eucariotas hay dos tipos de división celular:
La división Mitótica y la Meiótica
Mitosis:
-División celular de una célula somática que da origen a 2 células hijas
idénticas a la original.
Meiosis
-División celular de una célula germinal que da origen a 4 células hijas
con ADN no idéntico.

Meiosis
-Se inicia en las células diploides de la línea germinal dentro de
los ovarios o de los testículos.
-Los gametos son el resultado de 2 divisiones meióticas
consecutivas (sin etapa S).
-Cada célula diploide que entra en Meiosis produce 4 células
haploides, cada una hereda una copia materna o una copia
paterna de cada cromosoma, pero no las dos.
-La meiosis consta de dos divisiones:
1ra División: Reduccional, meiosis I o primera división meiotica.
2da División: Ecuacional, la meiosis II o segunda división meiotica.

Meiosis 1
-En la 1ra división meiotica se separan los cromosomas homólogos
generando 2 células haploides (n) pero con su material genético
duplicado (2c).
-La meiosis I se divide en: Profase I, Metafase I, Anafase I y Telofase I.
-Durante la Anafase I cada cromosoma homólogo migra hacia polos
distintos.

Profase 1
-Los cromosomas duplicados se condensan. Los cromosomas homólogos se
aparean formando cromosomas bivalentes se forman quiasmas para
intercambiar segmentos de ADN entre las cromatidas de los cromosomas
homólogos (crossing over).
-La envoltura nuclear se desintegra y se
forman los microtúbulos del huso que se
fijan a los cromosomas bivalentes.
Metafase 1
-Los cromosomas apareados (bivalentes) se alinean a
lo largo del ecuador de la célula. Un homólogo de
cada par mira hacia cada uno de los polos.
-Este alineamiento en el ecuador es distinto al que ocurre en la mitosis ya que
los quiasmas mantienen unidos a los cromosomas homólogos por lo que se
colocan uno al lado del otro y no uno detrás del otro.

Anafase 1
-Los cromosomas homólogos se separan y un miembro
de cada par se dirige hacia cada uno de los polos de
la célula. Las cromátidas hermanas no se separan.

Telofase 1
-Desaparecenlos microtúbulos del huso.
-Se formaron dos conjuntos de cromosomas, cada uno contiene un miembro de
cada par de homólogo. Por lo que lo tanto los núcleos hijos son haploides (n).
-Por lo general la Citocinesis ocurre en paralelo con esta etapa.
-Hay muy poca o ninguna interfase entre meiosis I y la meiosis II.

Los dos mecanismos principales de redistribución del material genético en la producción

de los gametos:

Distribución independiente: Etrecruzamiento:

-Produce 2n gametos haploides -Permite el intercambio de
diferentes para un organismo con segmentos de ADN entre
n cromosomas. Este cromosomas homólogos y de ese
ordenamiento también recibe el modo la redistribución de los
nombre de permutación génica. genes en cada uno de ellos.

-Debido a la gran cantidad de pequeñas diferencias que presentan las secuencias de ADN
de cualquier par de homólogos, ambos mecanismos aumentan la variabilidad genética de los
organismos que reproducen sexualmente.
Meiosis 2
-Es la 2da división meiótica se separan las cromátidas hermanas
generando 2 células haploides (n) con una copia de material genético (c).
-La meiosis II se divide en: Profase II, Metafase II, Anafase II y
Telofase II.
-La 2da división meiotica equivale a una mitosis normal.

Profase 2
-Si los cromosomas se relajaron después de la telofase I, se condensan
de nuevo. Los microtúbulos del huso se forman otra vez y se fijan a las
cromátidas hermanas.

Metafase 2
-Los cromosomas duplicados se alinean a lo largo del ecuador, con
las cromátidas hermanas de cada cromosoma unidos a
microtúbulos del huso que llevan hasta los polos opuestos.

Anafase 2
-Las cromátidas de los cromosomas duplicados se separan en
cromosomas hijos no duplicados independientes, una de las
cromátidas hermanas se desplazan hacia cada uno de los polos.

Telofase 2
-Los cromosomas concluyen su desplazamiento hacia polos opuestos,
se forman de nuevo las envolturas nucleares y los cromosomas se
despliegan una vez más.
 -La diferencia en la división de los cromosomas en los
procesos de mitosis y meiosis está dada por la unión de
las fibras del huso al cinetocoro de los cromosomas.
-En la Meiosis I las fibras del huso de cada polo se
unen a un punto central del cromosoma bivalente.
-A diferencia de la Meiosis II y la Mitosis, las fibras del
huso se unen a cada lado del cinetocoro es decir a cada
una de las cromátidas hermanas.

Los gametos femeninos y masculinos

-La formación de gametos por meiosis se llama gametogenesis y es diferente en hombres y
mujeres.
-En los machos, tiene como resultado la formación de células espermáticas y se llama
espermatogénesis. La producción de espermatozoides (4) ocurre en los testiculos, órganos
reproductores masculinos.

-En la hembra, los óvulos se forman en los ovarios que son los órganos reproductores. La
formación de gametos en las hembras se llama ovogénesis.
-Tanto la ovogénesis como la espermatogénesis tienen como resultado la formación de gametos
haploides. Sin embargo, hay diferencias entre ambos tipos de gametogénesis, la
espermatogénesis forma 4 espermatozoides del mismo tamaño y la ovogénesis forma 1 óvulo
grande al igual que 3 cuerpos polares que se desintegran y sólo el óvulo es un gameto
funcional.
 División celular en organismos multicelulares y Cáncer
Matriz extracelular y tejido conectivo
-Los tejidos no están formados por células. una buena parte de su volumen lo constituye el
espacio extracelular, el cual está ocupado por una intrincada red de macromoléculas que
constituyen la matriz extracelular.

En el tejido conectivo la matriz es

La matriz está compuesta por más abundante que las células,
polisacaridos y proteínas muy rodeándolas completamente
diversas que son secretadas otorgándole propiedades físicas
localmente características de este tejido.

:
Los tejidos conectivos constituyen el esqueleto arquitectónico del cuerpo de los vertebrados pero su
cantidad presente en los diferentes órganos varía considerablemente; desde la piel y huesos en donde son
componentes mayoritarios, hasta el cerebro y médula espinal en lo que son constituyentes minoritarios.

La matriz extracelular está producida y orientada por las células que engloba

-Las macromoléculas que constituyen la matriz extracelular proceden

fundamentalmente de una secreción celular local. La mayor parte de los
diferentes tejidos conectivos estas macromoléculas son secretadas
fundamentalmente por los fibroblastos.

Las dos clases principales de macromoléculas que conforman la matriz son:

-Polisacáridos del tipo de los glucosaminoglucanos (GAGs).
-Proteínas fibrosas.

Tejido conectivo: Papel de los Glucosaminoglucanos

-Los glucosaminoglucanos (GAG), están formados por largas cadenas no

ramificadas de repeticiones de disacaridos.
-Estás cadenas tienden a tomar una
conformación muy extendida y
además son altamente hidrofilicas
formando geles.
 Se pueden distinguir 4 grupos principales de GAG
1. Ácido Hialurónico
-Posee una importante función en la estructura de la piel siendo
responsable de la elasticidad. Puede retener a su alrededor una
gran cantidad de agua aportando volumen a los tejidos.

2. Condroitin Sulfato y Dermatán Sulfato

-Es abudante en el cartílago y tejido nervioso.
-Se encuentra principalmente en la piel, pero también en los vasos sanguíneos, válvulas del
corazón, tendones y pulmones.

3. Heparán sulfato y Heparina

-El Heparán sulfato es un componente esencial de la lámina basal, donde constituye la mayor
parte de esta. La heparina (derivado del Heparán sulfato), sólo la producen los mastocitos. La
heparina es un antitrombótico muy usado en medicina como anticoagulante.

4. Queratán sulfato
-Encontrado especialmente en el ser humano en la córnea, cartílago y hueso. Se sintetiza en
el sistema nervioso central donde participa en el desarrollo y en la formación de la cicatriz
glial tras una lesión a nivel cerebral.

Tejido conectivo: Proteoglicanos

-Los GAGs se hallan unidos a proteínas mediante enlaces covalentes en forma de proteoglicanos.
 Tejido conectivo: Papel de las proteínas fibrosas
-Son generalmente proteínas estáticas, cuya función principal es la de
proporcionar soporte mecánico a las células y los organismos, suelen ser
insolubles y están formadas por una unidad repetitiva simple que se
ensambla para formar fibras.
-Las proteínas fibrosas pertenecen a dos grupos:
*Las de características fundamentalmente estructurales, por ejemplo:
Colageno: Presente en la piel, los tendones, huesos y dientes (proteína ama
abundante de la matriz extracelular).
Elastina: Confiere elasticidad a las paredes arteriales y ligamentos.
Alfa-Queratina: Compinente principal del pelo y las uñas.
*Las adhesivas, por ejemplo:
Fibronectina: Aseguran las estructuras de la matriz extracelular.
Laminina: Presente en láminas basales y láminas externas.

Matriz Extracelular y tejido conectivo

-Existen dos maneras principales en que las células animales se unen entre ellas.

En el tejido epitelial, son los Las tensiones mecánicas se transmiten

citoesqueletos de las propias de célula a célula mediante filamentos
células, unidos de célula a célula del citoesqueleto anclados a sitios de
por uniones adhesivas. adhesión célula-matriz y célula-célula.

En el tejido conectivo el
La matriz extracelular soporta
principal componente que
directamente tensiones mecánicas de
soporta el estrés mecánico es la
tensión y compresión.
matriz extracelular.

Polarización de la Membrana
-La polaridad celular se refiere a las diferencias
espaciales en forma, estructura y función dentro
de una célula. Casi todos los tipos de células
exhiben algún tipo de polaridad, que les permite
llevar a cabo funciones especializadas. Cuando la
membrana está polarizada se observa una
distribución de las proteínas de membrana en
lugares específicos de tal manera que generan una
polarización basal apical de la membrana.
 ¿Cómo se mantiene unidas las Células?
-La superficie lateral de las células epiteliales presenta un sistema de uniones intercelulares
llamado complejo de unión. Este sistema une a las células entre sí y definen las caras luminal
y basolateral de cada célula.

Si las uniones estrechas

desaparecen, la asimetría en
la distribución de moléculas
entre las membranas
luminal y basolateral
desaparece, perdiéndose la
organización polarizada de
la membrana celular
epitelial.

3 formas en que la lamina basal se encuentra organizada

Hay especialización dentro de cada familia:

-Algunas Cadherinas vinculan a la actina y forman uniones adherentes,
mientras que otras se unen a filamentos intermedios y forman
desmosomas; Asimismo, algunas integrinas se enlazan con actina y
forman uniones matriciales de células ligadas a actina, mientras que
otras se unen a filamentos intermedios y forman hemidesmosomas.

-Aqui se muestra donde se ubican las distintas uniones.

-Las uniones adherentes, las estrechas y la GAP
junction, se encuentran en las membranas laterales
uniendo las células vecinas.
-Mientras que los hemidesmosomas van a estar
adhiriendo las células de epitelio ala lamina basa.
 Control número de células en Organismos Pluricelulares
Proliferación celular
-Factores de crecimiento
Sobrevivencia celular
-Senescencia celular
-Factores de sobrevivencia
Muerte celular
-Necrosis celular
-Muerte celular programada (apoptosis)

Las células animales requieren señales extracelulares para dividirse crecer y sobrevivir estas
proteínas señalizadores pueden ser divididas en tres grandes grupos según su función
estimuladora:
-Mitogenos: Estimulan la división celular contrarrestando los mecanismos de freno de la
progresión del ciclo celular.
-Factores de crecimiento: Estimulan el crecimiento celular mediante la síntesis y la inhibición
de la degradación de macromoléculas.
-Factores de supervivencia: Promueven la supervivencia celular por inhibición de la apoptosis.

Como estimulan la proliferación celular los mitogenos: Ausencia de mitogenos

-En ausencia de mitogenos, la proteína retinoblastoma (Rb)
desfosforilada mantiene factores reguladores
transcripcionales específicos en un estado inactivo.
-Estos factores reguladores transcripcionales se necesitan
para estimular la transcripción de genes que codifican
proteínas necesarias para la proliferación celular.

Como estimulan la proliferación celular los mitogenos: Unión del mitogeno a

su receptor
-La unión del mitogeno a receptores de membrana
activa una vía de transducción de señal que lleva la
formación y activación del complejo S-Cdk. Este
complejo fosforilac Rb inactivandola. Los factores
reguladores transcripcionales ahora están libres
para activar la transcripción de genes blancos,
conduciendo a la célula proliferar.
Estimulación del crecimiento celular, los factores de
crecimiento
-Estimulan el crecimiento celular, a través de mecanismos que
aumentan la síntesis y disminuyen la degradación de
macromoléculas.

-Los factores de sobrevivencia, así como los mitógenos y los factores de

crecimiento, generalmente se unen a receptores extracelulares. La unión
de estos factores inhibe la vía de muerte celular programada (apoptosis).
-Cuando estos factores no están presentes la célula entra en apoptosis,
la cual elimina células anormales, fuera de lugar o potencialmente
peligrosas.

Muerte Celular
Apoptosis: Muerte celular programada
1. Frente a estímulos apoptoticos las mitocondrias liberan
citocromo c al citosol.
2. La liberación del citocromo c permite la activación de
una cascada de enzimas proteolíticas gobernadas por las
caspasas.
3. Se pierde la asimetría fosfolipídica de la membrana
plasmatica: Fosfatidilserina, que normalmente se
encuentra solo en el lado interior de la bicapa, aparece
en la superficie celular lo que indica a los macrófagos
que la célula morira.
4. La membrana se hace permeable a moléculas
pequeñas.
5. La célula se separa en pequeños fragmentos cubiertos
de membrana llamados cuerpos apoptóticos.
6. Finalmente la célula es fagocitada por un macrofago.

La apoptosis es un mecanismo por el cual organismos multicelulares pueden eliminar células

que ya no necesitan.
-La apoptosis o muerte celular programada moldea los dedos en el desarrollo de las patas
del ratón y en las manos y pies humanos.
-Durante la metamorfosis de un renacuajo se produce muerte celular programada o apoptosis
que ayuda a eliminar la cola.
-La Muerte celular ayuda a equilibrar el número de células nerviosas en desarrollo con las de
células diana con las que entran en contacto.

-En un individuo pluricelular debe haber un equilibrio celular que se obtiene

como resultado de procesos controlados de proliferación, diferenciación y
muerte celular.
-En el cáncer este equilibrio se rompe por que el crecimiento celular es
descontrolado o por la pérdida de la capacidad de una célula para
someterse a la apoptosis.

-El cáncer es producto de mutaciones que liberan a las células de los controles normales de
proliferación y sobrevivencia celular.

Comportamientos típicos de las células cancerosas

1. Son más autosuficientes y menos delicados para
crecer y proliferar.
2. Son más insensibles a las señales extracelulares
para parar de proliferar.
3. Son menos susceptibles de sufrir apoptosis.
4. Sus mecanismos intra celulares para detener el
crecimiento en respuesta a estrés (como hipoxia o
daño del ADN) están defectuosos.
5. Induce la ayuda de las células vecinas.
6. Induce agiogénesis.
7. Se escapan de sus tejidos originales (si son
malignas) y sobreviven y proliferan en otros tejidos
(si metastatizan).
8. Son inestables genéticamente.
9. Producen telomerasa o adquieren otra forma de
estabilizar sus telómeros.
-Las mutaciones espontáneas, es posible que
dentro de las probabilidades de generación de
aquella mutación, la célula se comienza a dividir
descontroladamente, donde todas las células
tiene el gen defectuoso y el ciclo de división
celular alterado, generando la formación del
complejo de células que se conocerán como un
tumor.
-El cáncer es por lo tanto una enfermedad
genética que necesita de múltiples mutaciones
sucesivas para desarrollarse.
Existen diferentes tipos de cancer, algunos de ellos son, a la tiroides, intestinal, a la piel,
próstata, mamario, tumores cerebrales, etc.

Tipos de genes que al mutar producen cáncer

-Genes supresores de tumores: La función de estos genes es mantener reprimida la proliferación
celular deteniendo el avance del ciclo celular. Al mutarse dejan de reprimir y por lo tanto se
activa la proliferación celular.
-Protoncogenes: Es un gen qué normalmente activa la proliferación celular y al mutarse
aumenta más la función de activación. Al estar mutado recibe el nombre de oncogén.
-Genes involucrados en la reparación del ADN: La función de estos genes es evitar que las
mutaciones se mantengan en el tiempo, por lo tanto al mutarse dejan de funcionar y el daño
en el ADN se mantiene en el tiempo aumentando la posibilidad de qué se alteren genes
supresores de tumores o protoncogenes.

Los genes críticos para el cáncer

Protoncogenes
-Receptores de factor de crecimiento
-Proteína Ras
-Scr-Quinasa

Supresores de tumores
-Proteína Rb
-Proteína P53
-En condiciones de homeostasis existe una tasa normal de
división celular (proliferación) y de muerte celular
(apoptosis) que mantiene la cantidad de células en equilibrio.
-Cuando un protoncogen se muta (activa) existe una tasa
Incrementada división celular (proliferación) y una tasa
normal de muerte celular (apoptosis) por lo que aumenta
la cantidad de células formando un tumor.

Proliferación celular normal comparada con una proliferación celular

descontrolada causada por un oncogén

-Es una célula normal en -Cuando una célula es -En esta célula cancerosa, una mutación
reposo, las proteínas estimulada por un factor de en un protoncogen que codifica una
señalizadores intracelulares y crecimiento extracelular, proteína señalizador intracelular que
los genes que normalmente estas proteínas señalizadores normalmente se activa por factores de
son activados por factores de y los genes se activan crecimiento extracelulares ha dado lugar a
crecimiento extracelulares haciendo que la célula un oncogén. El oncogén codifica una
están inactivos. prolifere. forma alterada de la proteína
señalizadora que está activa incluso sin el
¿Qué ocurre cuando Rb (gen supresor de tumor) se muta?
factor de crecimiento.
-En una célula normal en reposo, la
proteína Rb desfosforilada se une a -Cuando Rb se muta no
proteínas reguladoras de genes que requiere de estar fósforo y
estimula la transcripción de determinados lada para estar inactiva, en
genes tiene necesarios para la este caso se mantiene
proliferación celular y los mantiene separada de dichas proteínas
inactivos, cuando esta fosforilada, Rb se estimuladores permitiendo que
separa de dichas proteínas estimuladoras la proliferación esté activa
permitiendo que activen la proliferación todo el tiempo.
 ¿Qué ocurre cuando p53 (gen supresor de tumor) se muta?

-p53 es un factor de transcripción

-Suprime el ciclo celular por daño del ADN
-Si el baño del ADN es severo, gatilla el
proceso de apoptosis
-Si p53 muta se inactiva por lo tanto falla en
detener el ciclo celular cuando la ADN de la
célula está dañado y esta se divide.

La transformación celular para generar un tumor es un proceso con

múltiples etapas
-Para dar lugar a una colonia de células
cancerosas en una nueva localización
(metástasis) las células de un tumor primario
de un epitelio anda atravesar la lámina basal,
migrar a través del tejido conjuntivo y
alcanzar la circulación sanguínea.
Tumores
-Se denominan con el nombre del tejido como prefijo y la terminación ‘oma’ por ejemplo:
papiloma, mioma, osteoma etc.
Tumores benignos
-Proliferan lentamente, encontrándose circunscrito a una cápsula fibrosa.
-Son relativamente inocuos, aunque por su localización pueden ser peligrosos (cerebro).
-No son considerados cancerosos.
Tumores malignos
-Proliferan rápidamente, invadiendo tejidos vecinos.
-Pueden producir metástasis.
-Una célula tumoral maligna tiene la capacidad de proliferar indiscriminadamente, además de
invadir nuevos tejidos independiente de las características del medio ambiente celular.

Clasificación de tumores por tipo de tejido afectado

Carcinoma Sarcoma Leucemia (circulatorio) o Linfoma

-Células epiteliales, corresponde al 90% de -Tejido conectivo y sostén, como (linfático)
todos los tumores, son los más comunes, por huesos, cartílago y músculos , -Hematológicos que corresponden al
ejemplo: cáncer de piel, boca, estómago, etc. corresponden al 2% de los tumores. 8% de los tumores.
 Tratamientos contra el cáncer

-La cirugía es usada en tumores bien localizados que aún no han desarrollado metástasis.
-La radioterapia utiliza partículas similares a los de los rayos X, pero de mayor energía,
capaces de penetrar en el cuerpo y destruir células cancerosas.
-La quimioterapia consiste en el uso de fármacos para destruir las células cancerosas en
proliferación activa.
-El transplante de médula ósea, se realiza cuando se ha producido un cáncer hematológico,
este transplante tiene como objetivo en la formación de las células sanguíneas nuevas.

Biología molecular
-La mayor comprensión que tenemos de la biología del cáncer ya comenzó dar frutos
produciendo mejores formas de diagnóstico, prevención y tratamiento.
-Las terapias anti cáncer podrían destruir las células cancerosas explotando las
características que le distinguen de las células normales, incluyendo su descendencia de
ciertas proteínas y los defectos que van acumulando sus mecanismos de reparación del ADN,
los mecanismos de control del ciclo celular y las vías de control de la apoptosis.

-En células Cancerosas que tienen defectos en el sistema de

reparación dos una nueva estrategia es bloquear el sistema de
operación uno con drogas quedando la ven y sigue parar por lo
que se detiene permanentemente las aplicaciones y la célula se
va apoptosis.

Nuevas drogas
-Ahora ya existen evidencias que gracias a la
comprensión de los mecanismos normales de control
celular y de cómo exactamente esto se alteran en las
células cancerosas, se pueden diseñar drogas que
ataquen específicamente esas moléculas críticas para el
crecimiento y sobrevivencia de las células cancerosas.
-El Gleevac se une a una proteína quinasa que en células cancerosas se encuentra hiperactiva
con esto se bloquea la función de esta quinasa deteniéndose la proliferación.
 ¿Por qué tratamientos con múltiples fármacos pueden ser más
eficaces que los tratamientos secuenciales?
-Dado qué las células tumorales son
hipermutables, dos tratamientos de un solo
fármaco que se administran de forma
secuencial a menudo permiten la selección
de clones de células mutantes que son
resistentes a ambos fármacos. El tratamiento
simultáneo con ambos fármacos puede ser
más eficaz.