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PROBLEMAS R E L E VA N T E S E N C A R D I O L O G Í A , 2003

Miocardiopatía hipertrófica. Bases genéticas e implicaciones

clínicas
Francisco Navarro-López

Servicio de Cardiología (ICMCV). Hospital Clínic (IDIBAPS). Universidad de Barcelona. Barcelona. España.

Gracias a los avances de la biología molecular de la úl- Hypertrophic Cardiomyopathy. Genetic Basis
tima década, conocemos con cierto detalle la etiología de and Clinical Implications
la miocardiopatía hipertrófica (MCH). Se han identificado
ya más de 150 mutaciones causales en 9 proteínas con- Thanks to advances in molecular biology during the last
tráctiles del sarcómero. Quedan sin embargo por explicar decade, the etiology of hypertrophic cardiomyopathy has
muchos aspectos de su patogenia. been elucidated. Although more than 150 causal muta-
En esta revisión se analizan las consecuencias funcio- tions of 9 genes that encode contractile proteins have
nales de algunas mutaciones, y en particular de 2 muta- been identified, many of the pathogenetic mechanisms
ciones de las más graves de la β-miosina, la Arg403Gln y remain unclear.
la Arg723Gly (mutación Barcelona), y se discute su con- In this review we discuss the current state of knowledge
tribución al esclarecimiento de la patogenia de la hipertro- of the functional effects of some mutations, particularly
fia, la muerte súbita y la isquemia. Se subrayan sus posi- two of the most lethal β-myosin mutations –Arg403Gln
bles implicaciones en el diagnóstico y el tratamiento. and Arg723Gly (Barcelona mutation)– and their contribu-
tions to the pathogenesis of hypertrophy, sudden death
Palabras clave: Mutación génica. Miocardiopatía. and ischemia. Their potential roles in diagnostic and the-
Hipertrofia. Muerte súbita. Isquemia miocárdica. rapeutic strategies are emphasized.

Key words: Gene mutation. Cardiomyopathy.

Hypertrophy. Sudden death. Myocardial ischemia.

INTRODUCCIÓN MUTACIONES CAUSALES Y GRAVEDAD

DEL FENOTIPO
El origen de la miocardiopatía hipertrófica (MCH)
ha sido un enigma que ha fascinado a varias genera- El enigma empezó a desvelarse en 1990 con el des-
ciones de cardiólogos desde que la describió Teare el cubrimiento, en el laboratorio de la Dra. Seidman, de
año 19581. Aunque se conocía su carácter hereditario1, que la causa era una mutación puntual (missense muta-
no era fácil explicar el mecanismo de sus alteraciones tion) de la cadena pesada de la β-miosina (β-MHC
anatómicas: a) la hipertrofia (que solía atribuirse a una [myosin heavy chain]), la principal proteína contráctil
hiperactividad simpática congénita, entre otras hipó- del sarcómero4. Basta un cambio de un nucleótido en-
tesis); b) la desorganización de los miocitos, y c) las tre los 23.000 pares de bases que componen el gen
lesiones de los pequeños vasos, o la patogenia de sus (MYC7) que codifica la molécula para provocar la en-
correspondientes manifestaciones clínicas: a) la dis- fermedad.
función mecánica sistólica y diastólica; b) la muerte Desde entonces se han descrito numerosas mutacio-
súbita, y c) la isquemia miocárdica2,3. La solución ha nes causales (más de 150), no sólo en el gen de la mio-
tenido que esperar a las grandes contribuciones de la sina sino también en el resto de las proteínas que com-
biología molecular de la última década. ponen el aparato contráctil (por lo que se la llama la
enfermedad del sarcómero) (fig. 1). Las mutaciones
pueden afectar a las proteínas motoras propiamente di-
chas, las moléculas reguladoras de la troponina I y T
(TnI y TnT), α-tropomiosina; o las proteínas estructu-
Correspondencia: Prof. F. Navarro López. rales, como las proteínas gigantes titina, que mantie-
Servicio de Cardiología (ICMCV). Hospital Clínic.
Villarroel, 179. 08036 Barcelona. España.
nen unidas las fibras en sentido axial con el disco Z y
Correo electrónico: navarro@medicina.ub.es la proteína C de unión a la miosina (MyBPC [myosin
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Navarro-López F. Miocardiopatía hipertrófica. Bases genéticas e implicaciones clínicas

cas que presenta la enfermedad (fenotipos), en térmi-

ABREVIATURAS nos de la importancia de la hipertrofia o la propensión
a la muerte súbita y su pronóstico2,7-10. Aunque las co-
ATPasa: adenosina trifosfatasa. rrelaciones genotipo/fenotipo son todavía imprecisas,
β-MHC: cadena pesada de la β-miosina. dado que el número de familias estudiadas es todavía
MCH: miocardiopatía hipertrófica. limitado, pueden distinguirse de manera esquemática 3
MyBPC: proteína C de unión de la miosina. formas clínicas: la forma clásica debida habitualmente
SERCA: bomba de calcio del sistema a una mutación de la β-MHC, que da lugar a una hi-
retículo-sarcoplasmático. pertrofia casi siempre masiva, de predominio septal,
TnC: troponina C. que se detecta precozmente (en la pubertad) y tiene
TnI: troponina I. una tendencia notable a la muerte súbita; la que se aso-
TnT: troponina T. cia con la TnT, que tiene especial tendencia a la muer-
te súbita y escasa hipertrofia9, y las de la MyBPC, en
las que la aparición de la hipertrofia es muy tardía y la
binding protein C]) que las une en sentido transversal. evolución benigna10.
En la tabla 1 se resumen algunas características de los Ello explica que la sensibilidad diagnóstica del eco-
9 genes causales2,5-7. cardiograma (grosor del tabique o la pared libre del
La gran hetereogeneidad genética ofrece una prime- ventrículo izquierdo ≥ 13 mm) puede ser adecuada
ra explicación a la diversidad de manifestaciones clíni- para la detección de hipertrofia en pacientes con muta-

Fig. 1. Esquema de las proteínas

contráctiles del sarcómero. Muestra
el filamento delgado de actina (do- Ca++ TnC Tnl TnT
ble collar de perlas) con el complejo
tropomiosina-troponina dispuesto a
lo largo de su surco (troponinas T
[TnT], I [TnI] y C [TnC] y α-tropo- α-tropomiosina
miosina), que inhibe la interacción Actina
de la cabeza de la miosina con la ac-
tina. El filamento grueso está forma-
do por un haz de ⯝ 400 moléculas
de β-miosina (unidas por la pro- β-miosina
teína C de unión a la miosina (cabeza)
[MyBPC]), cuyas cabezas motoras
(2 por molécula) interaccionan con β-miosina (tronco)
la actina, en el momento en que el
Ca++ se une a la TnC y libera la inhi-
bición. La flecha roja indica el movi-
«MyBPC»
miento de flexión de la cabeza y el
cuello (60°) que desplaza el fila-
mento grueso.

TABLA 1. Mutaciones causales de la miocardiopatía hipertrófica

Genes con mutaciones Frecuencia relativa Frecuencia relativa Penetrancia
Cromosoma/Locus N.o exones N.o mutaciones
causales en población2 en centro médico7 de la hipertrofia

Filamento grueso
β-MHC 14q1 40 > 100 35-50% 25% 95%
CLE 3p 7 2 < 1% 2,5%
CLR 12q23-24,3 6 4 < 1% < 1%
Proteínas moduladoras
TnT 1q3 17 11 15-20% 4% 75%
TnI 19p13 8 6 < 1% 4%
α-tropomiosina 15q2 15 4 < 5% < 5%
Proteínas estructurales
MyBPC 11q11 37 21 15-20% 26% Baja
α-actina 15q11 2 ¿
Titina 2q31 ¿
β-MHC: cadena pesada de la β-miosina; CLE y CLR: cadenas ligera esencial y reguladora de la miosina; MyBPC: proteína C de unión de la β-miosina; TnT y TnI:
troponinas T e I.

31 Rev Esp Cardiol 2004;57(Supl 1):22-32 23

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Navarro-López F. Miocardiopatía hipertrófica. Bases genéticas e implicaciones clínicas

Arg403Gln
D. unión con actina
Arg403Gly Val606
Gly453Gly
Phe513Cys Fig. 2. Diagrama de cintas de la es-
Val606Met tructura de la cabeza motora/hidrolí-
tica de la β-miosina, el motor mole-
ATP
(~P) D. unión ATP cular del corazón. En verde, la
cabeza y el cuello o brazo de palan-
Converter domain Asp232Ser ca (α-helix), unidos por la pequeña
Arg249Gly
Arg719Trp Gly256Glu zona del convertidor (converter do-
Arg723Gly Arg723Gly main, en rojo-púrpura). Los círculos
(BCN) rojos señalan la localización de la
[711-781] Cadena mutación Arg403Gln en el borde de
ligera la zona de unión con la actina y de
esencial
la Arg723Gly (mutación Barcelona)
Cuello/brazo de palanca en el «convertidor», respectivamen-
te. Adosadas al cuello o brazo de
Leu908Val palanca (en verde), aparecen las ca-
Glu930Lys
Cadena denas ligeras esencial (en amarillo)
[782- ] ligera y reguladora (en violeta). En recua-
reguladora dro, las mutaciones más conocidas
y en negrita las más graves.
(Adaptada de Köhler et al27. Cortesía
de la Dra. T. Kraft.).

ciones de la β-MHC, pero escasa en otras variantes de TABLA 2. Mutaciones causales y pronóstico
MCH, como la TnT y la MyBPC, en las que la hiper- de la miocardiopatía2,21
trofia es poco aparente o más tardía10. Pronóstico
Pero además, la gravedad de la hipertrofia y el pro- Gen Bueno Intermedio Malo
nóstico dependen no sólo del gen mutante, sino también
de la localización de las mutaciones en determinadas Cadena pesada Gly256Glu Arg249Gln Arg403Gln
zonas o dominios funcionales críticos de la molécula y de la β-miosina Leu908Val Glu930Lys Arg453Cis
Val606Met Val606Met Arg719Try
de si la mutación modifica la polaridad eléctrica del
Phe513Cys Arg723Gly21
aminoácido y, por consiguiente, la configuración (el Asn232Ser
plegamiento) de la proteína. Por lo que respecta a la β- Troponina T Ser179Phe Phe110Ile Arg92Gln
miosina, la proteína mejor estudiada, las mutaciones Arg92Try
causales conocidas se sitúan exclusivamente en la cabe- Ile79Asn
za o motor molecular. Pueden estar en zonas con activi- ∆ Glu160
dad bioquímica hidrolítica: la zona de contacto con la Ser179Phe-
actina, en estrecha relación con la zona con actividad homocigota
adenosina trifosfatasa (ATPasa) dependiente de la acti- Proteína C de unión Todas SAS int20
na, en forma de hendidura donde se aloja la molécula de de la miosina
α-tropomiosina Asp175Asn
ATP, que al hidrolizarse libera un enlace fosfórico de
alta energía (⯝ P), necesario para la contracción. (Adaptada de Roberts et al ).2

También pueden ocurrir en las zonas con actividad me-

cánica: las asas motoras causales del movimiento de mutaciones en el mismo gen (6% de los casos) o en
torsión; la zona del «convertidor», que une las asas mo- otro gen (second hit) o la presencia de genes modifica-
toras al largo brazo de palanca (α-helix) que amplifica dores, como el polimorfismo I/D de la enzima de con-
el movimiento y al rotar unos 60° da el golpe de remo versión de la angiotensina y el 1166 A/C del receptor
que desliza la miosina sobre la actina (mientras la unión de tipo 1 de la angiotensina 12,15.
de la cabeza con la actina se mantiene firme y no sufre
ninguna flexión)2,11-14 (fig. 2 y tabla 2).
MECANISMOS DE LA HIPERTROFIA
Incluso dentro de la misma familia con la misma
mutación, el fenotipo puede variar en función de los Para explicar el mecanismo de la hipertrofia se han
llamados factores modificadores (estilo de vida, entre propuesto 2 hipótesis, la extrínseca y la intrínseca,
los que parece tener una importancia especial el ejerci- que no tienen por qué ser totalmente excluyentes
cio, o la hipertensión arterial), la coexistencia de otras (fig. 3).
24 Rev Esp Cardiol 2004;57(Supl 1):22-32 32
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Navarro-López F. Miocardiopatía hipertrófica. Bases genéticas e implicaciones clínicas

Hipótesis extrínseca Hipótesis intrínseca

Mutación proteína Mutación Mutación

contráctil Arg403Gln Arg723Gly

Defecto funcional 1.° Defecto funcional 1.°

↓ Fuerza contráctil ¿Velocidad?, ¿ATPasa? ↑Rigidez converter

↑ Estrés miocito

↑ Ca++ sarcómero
Estímulo adrenérgico,
AT-II, ET-1, citocinas

↑ Función contráctil Compromiso

fibra muscular energético ↓ SERCA

Hiperfunción ↓ Relajación
sistólica diastólica

Hipertrofia Hipertrofia
adaptativa maladaptativa

Normaliza estrés
parietal Patrón fetal ↓ SERCA2/RyR
↓ Relajación
Fibrosis ↑Rigidez
Fig. 3. Hipótesis extrínseca e intrín- sustitutiva miocardio
seca. Para la explicación véase el
texto.

Hipótesis extrínseca (extracelular). trar de manera consistente ningún déficit funcional. Al

La hipertrofia adaptativa contrario, la mayoría de los trabajos sugieren un au-
mento de la potencia de la fibra muscular mutante, lo
La presencia de una mutación en una proteína con- que pone en duda la validez de esta hipótesis como
tráctil sugería a priori que la hipertrofia era la respues- mecanismo unitario de la MCH14,20.
ta compensadora destinada a aumentar la generación Un buen ejemplo de esta controversia son los estu-
de fuerza para contrarrestar el déficit funcional15. El dios relacionados con 2 de las 4 mutaciones más gra-
mecanismo no sería sustancialmente distinto del de la ves de la β-MHC (tabla 2)2: la Arg403Gln, la primera
hipertrofia adaptativa de las sobrecargas mecánicas o conocida, que está situada en una zona con actividad
del postinfarto de miocardio, que tienden a normalizar bioquímica y afecta primariamente a la cinética o la
el estrés excesivo y aumentar la potencia para mante- velocidad de la contracción; y la Arg703Gly (mutación
ner el gasto cardíaco16,17. Los estímulos desencadenan- Barcelona) descrita por nosotros21, que afecta a la zona
tes pueden ser la distensión mecánica del miocito (el del convertidor (converter domain), una zona que de-
estrés o estiramiento del sarcolema) y la activación sempeña un papel crítico en la actividad mecánica de
neurohumoral simpática del sistema renina-angiotensi- la cabeza de la miosina.
na circulante o local, o de las citocinas. El fenotipo de
la célula hipertrófica es similar: aumenta el tamaño del
Alteraciones funcionales de la mutación
miocito, gracias al aumento de la síntesis de proteínas,
Arg403Gln de la β-MHC
con reinducción del «patrón fetal», que se reconoce
por el aumento de la expresión de determinados genes, Mediante la prueba de la motilidad in vitro, que per-
como los del péptido natriurético atrial, y la menor ex- mite observar al microscopio el movimiento de las
presión de otros, como los correspondientes a los ca- moléculas o los filamentos aislados de actina fluores-
nales del calcio, por ejemplo18,19. cente sobre una capa de cabezas de miosina mutada,
Pero los estudios experimentales que analizan la ve- adheridas a un porta de cristal, Cuda et al22 describie-
locidad o la fuerza de contracción (los 2 parámetros ron una importante disminución de la velocidad máxi-
inversamente relacionados entre sí que describen la ma de desplazamiento de la actina (Vmáx), un paráme-
potencia o actividad mecánica) no han podido demos- tro que se correlaciona con la actividad ATPasa
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Navarro-López F. Miocardiopatía hipertrófica. Bases genéticas e implicaciones clínicas

Fuerza isométrica Vmáx Rigidez de la fibra

(kN/m2) 4.000 (kN/m2)
200

3.000 1,5
150

2.000 1,0
100

50 1.000 0,5 Fig. 4. Efecto de la mutación

Arg719Trp en la función mecánica
de las fibras musculares aisladas
0 0 0,0 procedentes del músculo gemelo.
10 °C 20 °C 10 °C 20 °C 10 °C Las gráficas muestran un aumento
del 50-60% de la fuerza generada y
de la rigidez de la fibra en condicio-
Controles Mutación Arg719Trp nes isométricas. La velocidad máxi-
ma de acortamiento (Vmáx) no se
modifica (Adaptada de Köhler et al27.
Cortesía de la Dra. T. Kraft.)

dependiente de la actina. Las moléculas de β-miosina fieste la hipertrofia. Esta alteración tiene carácter pro-
mutada se obtuvieron a partir de biopsias de músculo gresivo, como confirman los registros a las
esquelético de pacientes afectados de MCH. Al igual 6 y a las 20 semanas. Estos hallazgos subrayan de nue-
que los miocardiocitos, los miocitos coexpresan prote- vo que la MCH es básicamente una enfermedad
ína mutante y proteína normal ya que la β-miosina de de la diástole26.
las fibras musculares lentas (tipo I) está codificada por
el mismo gen que en el miocardio. La proporción rela-
Mutaciones del dominio del convertidor.
tiva de la miosina mutante varía por lo general entre el
La mutación Arg723Gly de la β-MHC
30 y el 50%.
(mutación Barcelona)
La presencia de un déficit funcional de miosina pa-
recía reforzar la hipótesis de la hipertrofia compensa- Los estudios acerca de las propiedades contráctiles
dora. Sin embargo, los investigadores del laboratorio de la fibra muscular aislada procedentes de la biopsia
de la Dra. Seidman, utilizando ratones transgénicos del músculo esquelético de pacientes con la mutación
que expresan la mutación Arg403 (α-MHC403/+) y re- Arg719Try, una mutación contigua a la Arg723Gly,
producen con gran fidelidad la MCH humana, detecta- demostraron también un incremento de la función, ca-
ron un aumento de la motilidad de la actina in vitro (la racterizado en este caso por un aumento del 50-60%
Vmáx aumenta en un 60%) y de la actividad enzimática en la fuerza máxima de contracción isométrica (fig. 4),
ATPasa23,24. Y por si había dudas acerca de la validez atribuible a la mayor capacidad contrácil de las cabe-
del modelo del ratón, cuya miosina es α-miosina o zas motoras de la miosina. La Vmáx de acortamiento,
miosina rápida (la frecuencia cardíaca es muy eleva- parámetro sensible a la cinética de la interacción acti-
da), este aumento funcional se confirmó también en na-miosina, no se afecta por la mutación27.
muestras de β-miosina humana (miosina lenta) obteni- ¿Cómo puede explicarse este aumento aparentemen-
da a partir de una biopsia cardíaca en pacientes con te paradójico de la fuerza contráctil? La investigación
MCH25. de las consecuencias funcionales de la mutación
Además, los estudios hemodinámicos realizados en Arg723Gly, realizada en colaboración con T. Kraft y
el ratón transgénico con registro simultáneo de las cur- B. Brenner, del laboratorio de Fisiología Molecular y
vas de presión (con micromanómetro) y de volumen Celular de la Facultad de Medicina de Hannover
ventricular (mediante catéter de volumen) confirmaron (Alemania), ha permitido aportar nueva luz en este
que la mutación se asocia a un aumento significativo tema. Los resultados preliminares del estudio sobre la
de la contractilidad (aumento de la dP/dT y de la pen- fibra muscular aislada (skinned fiber), obtenida a partir
diente de la relación presión/volumen telesistólica en de la biopsia de músculo gemelo, han revelado una re-
el diagrama de presión/volumen). Comprobaron tam- ducción de la sensibilidad del calcio, a juzgar por el
bién que el defecto funcional más destacado y tempra- desplazamiento de la curva de fuerza-pCa a la derecha
no del miocardio es el enlentecimiento de la relajación en relación con la curva obtenida en las fibras de con-
(dP/dT negativo), que aparece antes de que se mani- trol (fig. 5). Las fibras que contienen la mutación, a la
26 Rev Esp Cardiol 2004;57(Supl 1):22-32 34
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Navarro-López F. Miocardiopatía hipertrófica. Bases genéticas e implicaciones clínicas

1,0
Fig. 5. Efecto de la mutación

Fuerza isovolumétrica (normalizada)

Arg723Gly (mutación Barcelona) en
la sensibilidad al calcio de las fibras 0,8
musculares aisladas (curvas de
fuerza/concentración de Ca++ [pCa]),
procedentes de una biopsia de mús- 0,6
culo gemelo. La sensibilidad al cal-
cio está disminuida como indica el
desplazamiento de la curva a la de- 0,4
recha en relación con los controles Arg723Gly (mutación Barcelona)
normales. A pCa 6,27 (línea de pun-
0,2
tos) las fibras que contienen la mu- Controles
tación (cuadros negros) generan un
30% menos de fuerza que las fibras 0,0
de control (círculos en blanco). 8,0 7,0 6,0 5,0 4,0
T, 20 °C; n = 13 fibras, ± EEM (error
pCa
estándar de la media). (Cortesía de
la Dra. T. Kraft.)28

misma concentración de calcio generan menos fuerza, Hipótesis intrínseca (intracelular). Hipertrofia
por lo que es necesario aumentar la concentración de maladaptativa. Alteración de la movilización
calcio para alcanzar el mismo nivel28. Esta disminu- del Ca++ mioplasmático
ción de la sensibilidad al calcio, de origen incierto, es
un dato completamente nuevo en las mutaciones de la Según la hipótesis intracelular, la hipertrofia es un
miosina y puede considerarse la prueba definitiva de efecto colateral del aumento del calcio en el aparato
que existe un defecto funcional de la cabeza motora contráctil, que sería la respuesta compensadora primaria
que afecta a las propiedades contráctiles básicas de la destinada a potenciar la generación de fuerza19,29. En úl-
fibra muscular. Esto permite inferir que el aumento de timo término la capacidad contráctil de los miofilamen-
la fuerza contráctil de la fibra muscular no es la altera- tos depende del calcio disponible localmente (y de la
ción primaria, sino que es ya un mecanismo compen- sensibilidad al Ca de las proteínas reguladoras). Pero el
sador. calcio desempeña un doble papel fisiológico en el mio-
Pero ¿cuál puede ser el defecto capaz de exigir un cito: aparte de que aumenta la contractilidad, es también
aumento de la capacidad contráctil? un poderoso estímulo que activa la cascada de señales
Los estudios en fibra aislada habían demostrado ya intracelulares que potencian la síntesis de proteínas y la
que las mutaciones que afectan al convertidor hipertrofia (y en particular la vía calcineurina-calmodu-
(Arg719Trp) dan lugar a un aumento de la rigidez de lina). La hipertrofia parece un elemento compensador
la fibra muscular atribuible a un aumento de la resis- imprescindible y podría tener en cambio consecuencias
tencia de la cabeza de la miosina a la distorsión elásti- desfavorables (hipertrofia maladaptativa)29-31.
ca. La mutación es un excelente marcador que permite Estudios recientes han descrito una serie de altera-
localizar esta resistencia, con toda precisión, en el do- ciones de la movilización del calcio intracelular32 que
minio del convertidor, que se reafirma por consiguien- avalan esta hipótesis. Cabe recordar que la magnitud de
te como el elemento elástico o flexible de la cabeza, la onda de calcio (el calcium transient) que estimula la
que transmite la torsión de las asas motoras de la cabe- contracción (y la síntesis de las proteínas) se regula por
za globular al brazo de la palanca (el resto de la cabe- un complejo mecanismo en el que intervienen (fig. 6):
za es relativamente rígido)27. Asumiendo que el defec- a) los canales del calcio tipo L dependientes del voltaje
to funcional de la Arg723 es idéntico al de la Arg719, (los receptores dihidropiridínicos), que al abrirse por
cabe deducir que el aumento de la fuerza de la con- efecto del potencial de acción permiten la entrada de
tracción isométrica representa el sobresfuerzo necesa- una cantidad mínima de calcio en el citosol; b) los ca-
rio para vencer la mayor resistencia de las cabezas de nales de la rianodina (RyR), que responden a dicho es-
la miosina mutada a la flexión (pueden ser mutantes la tímulo liberando de manera explosiva calcio del siste-
mitad de las cabezas de la miosina), y esta compensa- ma retículo-endoplasmático (SERCA) que dispara la
ción se alcanza probablemente a expensas de un au- contracción, y c) los canales de calcio dependientes de
mento del calcio disponible en el sarcómero, lo que la ATPasa (SERCA), la bomba de calcio de la membra-
nos acerca a la hipótesis intrínseca. na del SRE, que recaptan de manera masiva el calcio
Por otra parte, la disminución de la sensibilidad al citosólico y determinan la relajación29.
Ca y la disparidad funcional con los miocitos vecinos En el modelo de rata transgénica (α-MHC403/+) se ha
podrían ser otra causa de la disfunción contráctil28. comprobado una reducción notable de la expresión de
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Navarro-López F. Miocardiopatía hipertrófica. Bases genéticas e implicaciones clínicas

Receptores NCX DHP

β-adrenérgicos
Ca++ Ca++

AC Fig. 6.Esquema de las proteínas y

los canales que regulan la magnitud
Na+ de la onda de calcio. Las mutacio-
AMP AMPc nes del receptor de la rianodina
Ca++ (RyR) Arg929Cys y Glu3654Asp
RyR son una nueva causa de miocardio-
patía hipertrófica que afecta a una
PK-A proteína no contráctil35.
CSQ: calsecuestrina (la proteína del
interior del SRE que tiene gran afini-
SERCA Ca-CSQ dad por el calcio y facilita su depósi-
to y su movilización); DHP: canal
dihidropiridínico o canal L; NCX: in-
tercambiador Na/Ca; P-LMB: fosfo-
P-LMB lambán; RyR: canal de rianodina;
SERCA: bomba de calcio del siste-
ma retículo-sarcoplasmático.

los canales de la rianodina, del depósito de Ca++ y cal- sodio más dramático e imprevisible de la enfermedad,
secuestrina del SRE, que los autores atribuyen a un sigue siendo un tema polémico.
atrapamiento del calcio en las fibras contráctiles que
disminuye la disponibilidad de calcio en el resto de los
Desorganización miocelular
compartimentos del mioplasma33.
Por otra parte, el estudio del metabolismo del miocar- El sustrato arritmogénico se relacionó inicialmente
dio en pacientes con MCH, mediante espectroscopia de con la pérdida del paralelismo normal de los miocitos
resonancia magnética con P-31, ha confirmado la exis- que se observa en los cortes histológicos, que podría al-
tencia de un déficit bioenergético del miocito, a juzgar terar las propiedades electrofisiológicas del sincitio mio-
por la disminución del 30% del cociente fosfocreati- cárdico. Esta desorganización se consideró un hecho in-
na/ATP, que aparece tanto en las mutaciones de la mio- herente al defecto genético de las proteínas contráctiles,
sina como de la TnT cardíaca y de la MyBPC, con inde- que dificultaría el ensamblaje normal de los miofilamen-
pendencia de que exista o no hipertrofia. Este hallazgo tos y los miocitos, pero no es una alteración constante36.
sugiere que la contracción en presencia de proteínas de- Hutchins y Bulkley37 sugirieron hace años que la de-
fectuosas ocasionaría un aumento excesivo del consu- sorganización era un signo inespecífico de contracción
mo energético (de ATP) en detrimento de otras funcio- isométrica del tabique interventricular. En ausencia de
nes como la de bomba de calcio dependiente de la ATP acortamiento faltaría el estímulo que orienta la disposi-
(SERCA) que consume mucha energía. Esta hipótesis ción paralela de las fibras. Según estos autores, el tabi-
del «compromiso energético» explicaría el defecto de la que tiene tendencia a adoptar una morfología catenoide,
recaptación del calcio del sarcómero, el deterioro de la una superficie con doble curvatura en silla de montar,
función diastólica y el descenso del calcio del SRE34. generada por la revolución de una curva catenaria. La
Una elegante confirmación de la importancia de la curva o arco catenario (el arco que introdujo Gaudí en
movilización del calcio en la patogenia de la hipertrofia la arquitectura) tiene la particularidad de que distribuye
genética es el hallazgo reciente de mutaciones causales a la perfección las cargas que soporta (de ahí la ventaja
de la MCH en el gen del receptor de la rianodina cardí- del arco de Gaudí sobre el arco románico y el gótico).
aca (fig. 6), localizadas por vez primera en una proteí- La contracción de esta superficie con 2 curvaturas cate-
na no contráctil. Se encontró en 3 de las 63 familias es- narias opuestas produce acortamiento cero (isométrica),
tudiadas (el 5% de los casos), con hipertrofia severa, porque se contrarrestan perfectamente las fuerzas en los
arritmias ventriculares y obstrucción subaórtica35. 2 planos.

MECANISMO DE LAS ARRITMIAS Remodelado eléctrico. Desregulación del

VENTRICULARES Y LA MUERTE SÚBITA calcio y prolongación del potencial de acción
El origen de la inestabilidad eléctrica que predispo- Hoy se concede gran importancia a la alteración de
ne a la muerte súbita por fibrilación ventricular, el epi- las propiedades electrofisiológicas inducidas por el lla-
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Navarro-López F. Miocardiopatía hipertrófica. Bases genéticas e implicaciones clínicas

A B

Fig. 7. Oclusión sistólica total de la ar-

teria coronaria descendente anterior y
de sus ramas septales en un paciente
con miocardiopatía hipertrófica. A. En
sístole. B. En diástole. El tiempo que
tardan en rellenarse las ramas distales
es de 140 ms, lo que equivale al 25%
del período de llenado diastólico.

mado «remodelado eléctrico» que acompaña al remo- MECANISMO DE LA ISQUEMIA. RELACIÓN

delado de la hipertrofia. El remodelado modifica la ex- CON EL DEFECTO DE LA RELAJACIÓN
presión de los canales iónicos que regulan la repolari-
Las manifestaciones isquémicas son relativamente
zación de la membrana celular38-40 y provoca un
frecuentes en la MCH y pueden tener diversas causas:
desequilibrio entre las corrientes iónicas de entrada (a
través del canal del calcio tipo L y del intercambiador – Las alteraciones estructurales de las pequeñas ar-
sodio/calcio principalmente) y las de salida (canales terias coronarias intramurales, caracterizadas por el
del potasio) a favor de las primeras, lo que tiene como engrosamiento fibroso de la íntima y la hipertrofia de
principal consecuencia la prolongación del potencial la media, que pueden considerarse una forma de enfer-
de acción, que predispone a la dispersión de los perío- medad de los pequeños vasos. Son capaces de reducir
dos refractarios y los mecanismos de reentrada. El la reserva coronaria y provocar eventos de isquemia y
cambio en la expresión de los canales iónicos puede necrosis focal, con fibrosis de sustitución41.
atribuirse a la reexpresión del patrón fetal o a los me- – La hipertrofia masiva, cuya demanda excede la
canismos que alteran la movilización del calcio del capacidad de la red coronaria39.
mioplasma, agravados por la mayor heterogeneidad de – La compresión sistólica de los pequeños vasos in-
la repolarización eléctrica (la mayor dispersión de los tramurales (milking), que en principio no tiene por qué
períodos refractarios) debida a la asimetría de la hiper- afectar a la circulación coronaria que tiene lugar en la
trofia. diástole. Pero en presencia de una relajación diastólica
También pueden facilitar la aparición de arritmias muy lenta, la compresión puede prolongarse hasta bien
ventriculares la presencia de isquemia, frecuente en la avanzada la diástole y comprometer el riego coronario.
MCH y, sobre todo, la fibrosis del miocardio que favo- Como pudimos confirmar mediante coronariografía en
rece las microrreentradas, como ocurre en el infarto de 5 pacientes con MCH y milking del 100% de la arteria
miocardio. La fibrosis puede ser un componente im- coronaria descendente anterior, el tiempo que tarda en
portante de la hipertrofia (puede alcanzar el 20-40% restablecerse el flujo en las ramas perforantes distales,
de la masa miocárdica) y se interpreta como un fenó- una vez interrumpido el flujo en la arteria descendente
meno de sustitución de fibras musculares que han su- anterior proximal, puede alcanzar al 20-33% de la
frido un proceso de apoptosis o necrosis por exceso de diástole (fig. 7)42.
estimulación del calcio o por brotes recurrentes de is- En apoyo de la relación de la isquemia con la dis-
quemia de pequeños vasos. La relación de la fibrosis función diastólica, pudimos comprobar que los pa-
con la muerte súbita es compleja, porque también con- cientes con MCH con angina tienen una relajación
tribuye de manera decisiva al deterioro de la función diastólica significativamente más lenta que los pa-
diastólica: la rigidez del miocardio atribuible a la fi- cientes sin angina, a juzgar por la velocidad máxima
brosis se suma al defecto de la relajación causado por de adelgazamiento de la pared libre del ventrículo iz-
la insuficiente movilización del calcio. Se ha señalado quierdo determinada mediante la angiografía cuanti-
que la disfunción diastólica crítica, en el momento de tativa (el equivalente al mean velocity gradient del
la taquicardia del esfuerzo, puede ser una causa mecá- Doppler tisular). El resto de los parámetros relacio-
nica de muerte súbita. nados con la demanda (gravedad de la hipertrofia, ín-
37 Rev Esp Cardiol 2004;57(Supl 1):22-32 29
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Navarro-López F. Miocardiopatía hipertrófica. Bases genéticas e implicaciones clínicas

dice presión/tiempo) no mostró ninguna diferencia

apreciable (fig. 8). Función diastólica
– Este mecanismo puede agravarse en presencia de
una arteria descendente anterior intramural (milking), dV/dt.V dh/dt.h
(diástole) (diástole)
anomalía del desarrollo que se presenta con relativa
frecuencia en la MCH (y quizá forma parte de su cua-
dro clínico)41-43.
8
5

IMPLICACIONES CLÍNICAS
6
Diagnóstico ecocardiográfico
3
El hecho de que la hipertrofia no pueda considerarse 4
el defecto sine qua non de la enfermedad, ya que su
aparición puede ser muy tardía o inexistente en algu- 1
nas mutaciones como la TnT y la MyBPC, impone 2
ciertas limitaciones al diagnóstico basado en la medi-
ción del grosor ventricular. La identificación del de- p < 0,005 p < 0,001
fecto de relajación, que se ha revelado como la altera-
Sin angina Angina
ción más constante y temprana de la MCH, puede ser
una buena alternativa, como sugieren 2 índices ecocar-
diográficos que se han propuesto recientemente: Fig. 8. Relación de la angina con el defecto de la relajación miocárdi-
ca, en pacientes afectados de miocardiopatía hipertrófica. Los pacien-
– La velocidad del movimiento del anillo mitral en tes con angina muestran un enlentecimiento significativo de la veloci-
dad máxima de la dilatación (dV/dt.V) y del adelgazamiento de la pared
dirección longitudinal, cuantificado mediante la eco- del ventrículo izquierdo (dh/dt.h) en la diástole precoz, determinadas
grafía Doppler tisular. Se ha visto que la disminución en la ventriculografía cuantitativa (angiografía de contraste).
de las velocidades máxima del llenado precoz (Em) o
tardío (Am) permite identificar los casos familiares
que desarrollarán la hipertrofia en los siguientes 2
años44,45. bitual. La necesidad de la identificación de los porta-
– El gradiente máximo negativo de la velocidad del dores de la mutación se justifica ya por la posibilidad
miocardio determinado mediante el Doppler tisular, la instaurar precozmente un tratamiento preventivo de
que mide la velocidad del adelgazamiento diastólico la muerte súbita, que en la actualidad significa muchas
de la pared ventricular y permite detectar el enlenteci- veces la implantación de un desfibrilador automático
miento de la relajación activa46. Este índice mide la di- implantable2,7,47.
ferencia entre la velocidad del movimiento del epicar-
dio y el miocardio dividido por el espesor de la pared
Intervención farmacológica temprana
ventricular.
y prevención de la hipertrofia
El tratamiento preventivo mediante una interven-
Diagnóstico genético
ción farmacológica temprana, antes de que aparezca la
Dadas la diversidad y la falta de especificidad del hipertrofia, es un nuevo objetivo terapéutico que se
fenotipo, y la posible coexistencia de otras causas, sustenta en el concepto de que la hipertrofia es un
puede ser difícil tener la certeza del diagnóstico a me- efecto maladaptativo, perjudicial e innecesario para el
nos que se confirme la mutación causal. Sin embargo, mantenimiento de la función ventricular48. Aunque se
los métodos actuales del análisis genético son todavía ignora si las vías que utiliza la hipertrofia genética son
muy engorrosos y de un coste muy elevado, por lo que las mismas que las de la hipertrofia adquirida, en prin-
su aplicación clínica está llena de dificultades. Además cipio parece posible la supresión de la hipertrofia me-
no son capaces de detectar más allá del 20-60% de las diante el bloqueo de alguna de las vías de señales in-
mutaciones. En un estudio reciente (EUROGENE tracelulares que controlan la expresión de los genes a
Heart Failure Project) en el que se determinó la se- nivel transcripcional, la síntesis de las proteínas con-
cuencia completa de 9 genes en 197 familias, el diag- tráctiles y el crecimiento de los miocitos (fig. 9), o el
nóstico positivo se consiguió en el 63% de los bloqueo de los receptores implicados: los canales del
casos7,47. calcio, los receptores heptahelicoidales (ATII), y el re-
Pero el debate ya no es si debe o no intentarse el ceptor tipo interleucina16,17.
diagnóstico genético. El tema es saber cómo y cuándo Los experimentos en modelos transgénicos son muy
las innovaciones técnicas harán factible su empleo ha- alentadores. En el ratón que expresa la mutación de la
30 Rev Esp Cardiol 2004;57(Supl 1):22-32 38
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Navarro-López F. Miocardiopatía hipertrófica. Bases genéticas e implicaciones clínicas

Diltiazem Losartán

H
Receptores PL-C
Ca++
Gp 130 Na/Ca IP3 DAG
Simvastatina
Ca++ PKC
Ras/Rho
Señales JAK
intracelulares Raf
STAT3 Calcineurina
Fig. 9. Esquema de los receptores, las CAM Mekk
vías de señales intracelulares (casca- STAT3P ERK
das de proteincinasas y fosfatasas) y
p38-MAPK/JNK
los factores de transcripción que po- Factores de transcripción NF-AT GATA-4
drían estar implicados en la inducción Genes de la hipertrofia
de la hipertrofia. Los recuadros en Genes hipertrofia (fetales)
blanco incluyen los fármacos que se 5’ 3’

han mostrado capaces de reducir la hi-

pertrofia en el animal transgénico. Las
flechas señalan su posible mecanismo
de acción.

TnT Arg92Glu, la administración de losartán reduce la BIBLIOGRAFÍA

fibrosis, el colágeno y el factor de crecimiento transfor-
mador 149. También se ha comprobado el efecto benefi- 1. Teare D. Asymmetrical hypertrophy of the heart in young adults.
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cioso del diltiazem32, antagonista de los canales del cal- 2. Roberts R, Sigwart U. New concepts in hypertrophic cardiomyo-
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MCH 403 que la simvastatina es capaz de reducir la hi- 4. Geisterfer-Lowrance AAT, Kass S, Tanigawa G, Vospert HP,
McKenna W, Seidman JG, et al. A molecular basis for familial
pertrofia del miocito y la fibrosis del miocardio, gra- hypertrophic cardiomyopathy: a beta cardiac myosin heavy chain
cias a su efecto inhibidor de las señales intracelulares missence mutation. Cell 1999;62:999-1006.
relacionadas con el sistema renina-angiotensina-aldos- 5. Fatkin D, Graham RM. Molecular mechanisms of inherited car-
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6. Seidman CE, Seidman JG. Gene mutations that cause familial hy-
tesis del colesterol, también inhibe la síntesis de los pertrophic cardiomyopathy. En: Haber E, editor. Molecular car-
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lación) de las pequeñas proteínas Rho y su traslocación 193-209.
a la membrana, donde es necesaria para que se materia- 7. Richard P, Charron P, Carrier L, Ledeuil C, Cheav T, Pichereau
lice el estímulo de la hipertrofia en los miocitos o se C, et al, for the EUROGENE Heart Failure Project. Hypertrophic
cardiomyopathy. Distribution of disease genes, spectrum of muta-
active la proliferación de los fibroblastos (fig. 9). tions, and implications for a molecular diagnosis strategy.
El objetivo más ambicioso de la medicina preventi- Circulation 2003;107:2227-34.
va, la terapia génica, queda más lejos, pero quizá me- 8. Arad M, Seidman JG, Seidman CE. Phenotypic diversity in hy-
nos de lo que parece. Teóricamente es posible anular pertrophic cardiomyopathy. Hum Mol Gen 2002;11:2499-506.
9. Watkins H, McKenna WJ, Thierfelder L, Suk HJ, Anan R,
la expresión del gen mutante si se bloquea la replica- O’Donoghue A, et al. Mutations in the genes for cardiac troponin
ción del ARN mediante un oligonucleótido contrasen- T and alfa tropomyosin in hypertrophic cardiomyopathy. N Engl
tido. Dado que las proteínas del corazón humano se J Med 1995;332:1058-64.
remplazan por completo en el término de pocas sema- 10. Nimura H, Bachisnki LL, Sangwatanaroj S, Watkins H, Chudley
nas, cabe la posibilidad de que las nuevas proteínas se AE, McKenna W, et al. Mutations in the gene for cardiac myosin-
binding protein C and late-onset familial hypertrophic cardiom-
formen sólo a partir del gen normal y desaparezca la yopathy. N Engl J Med 1998;338:1248-57.
hipertrofia51. 11. Rayment I, Holden HM, Sellers JR, Fananapazir L, Epstein ND.
Structural interpretation of the mutations in the beta-cardiac myo-
sin that have been implicated in familial hypertrophic cardiomyo-
AGRADECIMIENTOS pathy. Proc Natl Acad Sci 1995:92:3864-8.
12. Geeves MA, Holmes KC. Structural mechanisms of muscle con-
A los profesores T. Kraft y B. Brenner y al Dr. A. traction. Ann Rev Bioch 2003;68:687-715.
Francisco por su inestimable colaboración en el estudio de la 13. Woo A, Rakowski H, Liew JC, Zhao MS, Liew CC, Parker TG,
mutación BCN. et al. Mutations of the beta-myosin heavy chain gene in hyper-

39 Rev Esp Cardiol 2004;57(Supl 1):22-32 31

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