FARMACOLOGÍA DEL SISTEMA METABOLICO Y

ENDOCRINO
Diabetes Mellitus
Principal RAM de estos medicamentos es producir hipoglicemia

 Se dicen Eugliclemiantes porque buscan normalizar la glicemia mas que bajarla

La diabetes es un espectro de trastornos metabólicos ocasionado por diversos mecanismos

patogénicos, que dan por resultado la hiperglucemia, no hay solo una causa.  Es un trastorno.

Mecanismos patogénicos:

 Insuficiencia en la secreción de insulina  pueden ser causas

genéticas o ambientales dejo de secretar insulina,
o paulatinamente deja de secretar insulina. Factores genéticos y
 Reducción en la respuesta a la insulina endógena o exógena ambientales
Se desensibilizan los receptores, páncreas no secreta insulina
 Aumento de la producción de glucosa
 Anormalidades en el metabolismo de grasas y proteínas-Si no tengo una
Buena movilización de las grasas a través del sistema de lipoproteínas,
quilomicrones, proteínas, por lo que acumulo grasa, y genero que las proteínas no estén
biodisponibles, por lo que el musculo no tendrá fuerza para crecer

Hiperglucemia:

 Signos agudos de glucosa  Estados de hiperactividad

 Complicaciones crónicas  anormalidades metabólicas

Trastornos metabólicos:

 Retinopatía, neuropatía, nefropatía y enfermedad cardiovascular

Alimentos con buen índice glicémico

Puntos de alerta: sedentarismo, mala alimentación (horario y cantidades), predisposición familiar

Cuando en la sangre se detectan altos niveles de glucosa esto es una señal para que desde el
pancreas se libere insulina. La insulina a su vez debe unirse al receptor de insulina y cuando se une
a este uno de los efector río abajo del receptor es la liberación de receptores GLUT4 que están en
vesículas, estos receptores se mueven hacia la superficie y se exponen para capturar la glucosa
que está en la sangre.

Se exponen los receptores de la glucosa y esta es capturada por los tejidos, músculo
principalmente, sistema nerviosos central, corazón, y músculos que requieren mayor gasto
energético. Consume la glucosa y después, rápidamente lo que sucede en el paciente baja la
glucosa en sangre (este es un organismo normal).
Si la insulina está baja hay un problema de liberación

Si la insulina está alta hay un problema de sensibilización, no está uniendo a su receptor

En los signos agudos de la glucosa puede haber estado de hiperactividad, pero el problema a largo
plazo es en estados crónicos de glucosa. Los estados crónicos de elevada glucosa generan
complicaciones, generando anormalidades metabólicas en distintos órganos, las consecuencias
son Retinopatía, neuropatía, nefropatía y enfermedad cardiovascular asociada a la elevación
crónica de la glucosa.

Homeostasis de la insulina, glucagón y glucosa

A) Estado en ayuno: Normalmente lo que vamos a tener es una glucosa menor a 100 mg/100
ml, si bien la glucosa está baja es la que será utilizada por el encéfalo (SNC), músculo,
hígado, los islotes pancreáticos que van a participar en la regulación y el tejido adiposo,
estos son los tejidos más importantes en el metabolismo energético. Cuando esta glucosa
está baja lo que va a ocurrir es que va a mandar una señal hacia el cerebro de que
necesitamos aumentar nuestros niveles de glucosa y disminuye la utilización de glucosa
desde el músculo, además el encéfalo va a generar una orden directa hacia los islotes
pancreáticos y hacia el hígado (el rol que cumple el hígado cuando hay baja glucosa es
producir glucosa por la gluconeogénesis, liberándose principalmente glucagón desde los
islotes pancreáticos). El hígado también captura glucosa y la incorpora, este proceso se
llama glucólisis. El tejido adiposo comienza a destruir su grasa para aportar con ácidos
grasos que irán hacia el hígado como fuente de energía.
B) Después del consumo de alimentos: la glucosa postprandial debe estar entre 120 a 140
mg/100 ml, lo que va a ocurrir es que esta glucosa es capturada por el hígado para hacer
glucólisis y de esto obtenemos ATP, el hígado rápidamente consume glucosa para obtener
 energía y en músculo rápidamente también saca la glucosa para obtener energía y poder
crecer, sin embargo, el papel de los islotes es producir insulina, porque es la insulina la
señal que le da al hígado y al músculo que expongan los GLUT4 para capturar la glucosa.
En el tubo digestivo existen ciertos sensores como por ejemplo las incretinas que son
capaces de señalizar, primero los carbohidratos de la dieta van a aumentar esta glucosa, y
los lípidos de la dieta se van hacia el tejido adiposo, pero también sabemos que las
incretinas pueden regular los estados de saciedad

En esta imagen tenemos una célula y en ella vamos a tener el canal de potasio sensible a ATPasa,
canales de sodio, canales de calcio, receptores de acetilcolina, receptores adrenergicos, receptores
de somatostatinas (factores de crecimiento) y la exposición de GLUT4.

Cuando la glucosa es captada por GLUT es metabolizada a glucosa 6 fosfato y esta es utilizada por
la mitocondrias principalmente por la cadena transportadora de electrones, para generar ATP y el
aumento de ATP genera la inhibición del canal de potasio, por lo tanto, baja la conductancia de
potasio, generando una despolarización transitoria, esta despolarización genera la entrada de
sodio a la célula y la apertura de los canales de calcio tipo L y la entrada de calcio intracelular
genera el movimiento de las vesículas de insulina para su liberación. Además el calcio almacenado
es liberado a través de la acción de IP3 que aumenta aún más el calcio intracelular y es el calcio el
que genera el movimiento de las vesículas de insulinas para ser liberadas, por lo tanto, la insulina
se libera cuando se logra sensar glucosa, entonces cuando la insulina llega a su receptor favorece
que se expongan los GLUT en la superficie para aumentar la captacion, pero quien va a generar la
liberación de la insulina es el primer sensor de glucosa.
Las incretinas cuando son sensadas desde el tracto gastrointestinal, también se puede unir a un
receptor de incretinas que está acoplado a proteína G y esta asociación a proteína G va a activar al
adenilato ciclasa, generando AMPc, activa la fosfoquinasa A que justamente también inhibe al
canal de potasio, por lo tanto las incretinas estarían favoreciendo la liberación de insulina.

Pregunta: ¿Cuándo se liberan las incretinas?

Se liberan cuando en el tracto gastrointestinal se está sensando alimento, además las incretinas
generan el estado de saciedad, es decir, liberación de insulina para captar la glucosa, pero además
ayuda a parar de comer, por eso hoy se utilizan los fármacos análogos de incretinas con muy
buena eficacia en el control del peso.

Lo vuelve a explicar:

Luego de ingerir un chocolate, lo primero que va a detectar el GLUT en la membrana es la glucosa,

y a través de una glucocinasa se transforma en glucosa 6 fosfato, la glucosa 6 fosfato es capturada
por la mitocondria, pasa por el transporte de electrones para generar ATP, el ATP tiene un efecto
inhibidor sobre el canal de potasio (es un canal de potasio sensible a ATP, por lo tanto cuando
aumenta el ATP este canal se cierra) lo que permite que disminuya la conductancia del potasio
generando una despolarización transitoria de la membrana, esta despolarización favorece el
ingreso del sodio y el ingreso de sodio favorece el increso de calcio extracelular, pero además por
esta vía que es la de acetilcolina a través de un receptor muscarínico que está acoplado a una
proteína Gq, se activa la PLC y genera a partir de PIP2 IP3 y DAG. El IP3 se une al receptor de
rianodina en la vesícula y favorece la liberación de calcio que está almacenada, por lo tanto por
estas dos vías me aumenta el calcio intracelular y el aumento del calcio intracelular es el
responsable del movimiento de las vesículas de la insulina hacia la membrana, y en la membrana
cuando se une a la membrana celular se libera la insulina por acción del calcio. Se libera la insulina
para ir a las otras células para que expongan GLUT4 y utilicemos toda la glucosa que está llegando.

La glucosa no es el único sensor para liberar insulina, las incretinas también son hormonas que al
parecer detectan la alimentación desde el tracto gastrointestinal y se une a un receptor acoplado a
la proteína Gs asociado a adenilato ciclasa y este a AMPc, el AMPc activa la vía de la PKA y la PKA
también inhibe los canales de potasio y se repite todo el proceso.

Receptor acoplado a proteína Gq  Activa fosfolipasa C  Fosfolipasa C genera dos segundos

mensajeros el IP3 Y DAG IP3 genera aumento de calcio almacenado y DAG activa a la PKC PKC
efecto positivo sobre la liberación de insulina

Receptor acoplado a proteína Gs  activan a adenilatociclasa  AMPc  PKA inhibe canal de

potasio

Secretagogos son fármacos que están diseñados para lograr la liberación de insulina

Si el paciente no tiene células beta pancreáticas liberadoras de insulina no sirve un secretagogo

Tenemos insulina liberada y el receptor de insulina tiene una característica bien importante, se
llaman receptores tirosinacinasa, la característica es que tienen residuos de tirosina que se
autofosforilan, es decir, cuando la insulina se une a su receptor, la sub unidad beta se autofosforila
en tirosina siendo capaz de generar una serie de cascadas de señalización. Primero a través de esta
chaperona o proteína pequeña activa la vía de las mapcinasa, que favorecen el crecimiento celular,
diferenciación, supervivencia, por esto la insulina es super importante en los procesos de
crecimiento porque responde a una alza de glucosa, se libera la insulina, la insulina se une a su
receptor y genera el crecimiento celular, tambien activa a la Gab1 que actúa por MAP cinasa, pero
la insulina también tiene proteínas que reclutan que se llaman sustratos del receptor de insulina
hay varias, que a través de estas fosforilaciones las pueden ir capturando y va a genera también
potenciación en la síntesis de proteína, síntesis de glucógeno por eso es tan importante la insulina
en la liberación de hormonas en la síntesis proteica, la cinasa de PI3 se llama “PI3 cinasa”, esta
cinasa o esta proteina es una fuente de investigación importante porque regulan muchos procesos
metabolicos. La PI3 cinasa juega un rol importante en la señalización de insulina, esta PI3 cinasa es
capaz de activar a una PKB y tambien genera la liberación de PIP3 generando PDK1. PKB a través
de la PDK1 a través de la PKC genera traslocación de los GLUT 4 de las vesículas intracelulares
hacia la membrana siendo capaz de capturar la glucosa, la glucosa 6 fosfato y la vía que vimos
anteriormente . GLUT4 cpatura la glucosa pero una vez que ya se ha liberado insulina
Hemoglobina glicada: criterio más importante, si un paciente tiene la hemoglobina glicada por
sobre un 6,5% significa que es un paciente que lleva mucho tiempo con glicemia alta.  llevo al
menos mas de 6 meses con la glicemia alta. Control de seguimiento farmacoterapéutico para yo
saber si un farmaco hace efecto sobre el paciente, se hace este examen cada 3 o 6 meses.

La eficacia de los ensayos clínicos se deben por disminución de la hemoglobina glicada

Clasificación de Diabetes mellitus

 Diabetes Mellitus tipo 1:
 Insulino dependiente
 Mediada inmunológicamente
 Idiopática
 Afecta a niños
 Diabetes mellitus tipo 2:
 NO insulino dependiente puede estar ocurriendo por diferentes mecanismos, tengo la
capacidad de liberar insulina, pero que este no genere la capacidad de captar glucosa a
través de los glut
 Afecta a adultos o jóvenes
 Obesidad
 Otros tipos específicos de diabetes:
 Defectos genéticos de la célula beta, inducidor por drogas o productos químicos
 Diabetes gestacional
Homeostasis de la insulina, glucagón y glucosa

Nos vamos a concentrar en el paciente con diabetes tipo 2. Esto se mide en las primeras horas o
120 min, cuando hay ingesta de alimentos en rojo vamos a ver a un paciente diabético y en azul un
individuo normal.

Hígado: Cuando como lo normal que debe ocurrir es que la producción hepática de glucosa caiga,
en el paciente diabético esa caída no ocurre y es mas plana, por eso se hace el postprandial, en el
momento en que pillo lo voy a pillar a mayor a 126 y un paciente normal puede estar con baja de
glucosa, con sueño

Músculo: los niveles de insulina plasmática vs utilización de glucosa son más altos en un individuo
normal y más bajos en un paciente diabético, lo que significa que a medida que aumenta la
insulina, la utilización de glucosa no ocurre, está disminuida. En cambio, en un paciente normal a
medida que va a aumentando la insulina mi musculo utiliza la glucosa

Páncreas: en los primeros minutos lo que debería ocurrir con el glucógeno plasmático disminuye,
pero en el paciente diabético el glucógeno se mantiene.

Insulina: en un individuo normal genera un peak de insulina y luego baja, porque cuando la glucosa
cae se debe liberar glucagón y se corta la insulina, en el paciente diabético no ocurre lo mismo,
comienza un aumento de insulina pero esta no baja, no tiene un peak, si no que tiene un valor
como una meseta y es un valor que va quedando alto y no cae completamente

En el tejido adiposo: lipólisis  destrucción de lípidos vs insulina plasmática, a medida que yo

aumento la insulina ocurre la utilización de glucosa, y lo que ocurre con la lipólisis es que
disminuye.

Cuando yo tengo baja de glucosa tiene que aumentar la lipolisis en el paciente diabético tampoco
ocurre a la misma pendiente, la lipolisis va mas lenta, por lo tanto, el paciente diabético va a
tender a tener mayor tejido adiposo en comparación aun individuo normal
Tratamiento de diabetes

SEGUNDA PARTE:

Vamos a tener 3 objetivos terapéuticos:

1) Controlar la hiperglicemia, esto parte con modificaciones de la dieta y estilo de vida,

ejercicio y medicamentos
2) Tratamiento de las enfermedades asociadas (dislipidemia, hipertensión, obesidad, etc.)
3) Detección y tratamiento de las complicaciones de la diabetes (retinopatía, nefropatía,
neuropatía, enfermedades cardiovasculares, etc.)  Aparecen en un paciente diabético
con larga data con alto índice glicémico

Prediabetes: estado en que el paciente está en riesgo, pero que todavía puede revertirse, su
control metabólico es reversible con modificaciones en la dieta, estilo de vida, ejercicio y
medicamentos (metformina de 750 mg)
  Mantener al paciente con HbA1c (hemoglobina glicada) menor a 7.0, esto se medirá cada
3 a 6 meses
 Glucosa plasmática capilar preprandial (70-130 mg/ml) En un paciente diabético es
difícil mantenerlo bajo 100mg
 Glucosa postprandial máxima <180mg  después de comer su glucosa no puede llegar
más allá de 180
 Presión arterial <130/80
 HDL baja mucho con el sedentarismo, se sabe que el ejercicio continuo y constante logra
disminuirlo, la HDL es una lipoproteína que nos permite transportar lípidos hacia el
hígado, por lo tanto, favorece la utilización de los ácidos grasos (las mujeres tenemos un
HDL más bajo que los hombres)

Objetivo terapéutico  primeros tres focos  exámenes desde perfil lipídico como su perfil
glicémico

Secreción de insulina en la células β-pancreáticas

Uno de los principales mecanismos de la insulina o de la glucosa asociada a la insulina, es que
cuando la glucosa es captada por los GLUT vamos a generar un aumento de ATP por glicólisis, y el
aumento de ATP va a cerrar el canal de potasio sensible a ATP, cuando el canal de potasio se cierra
genera una despolarización de la membrana y va a generar el ingreso sodio y de calcio intracelular,
y este calcio intracelular va a producir la liberación de la insulina, la insulina se almacena en las
vesículas como proinsulina y luego se va a liberar la insulina más el péptido C.  ESTE ES EL
MECANISMO POR EL CUAL SE LIBERA LA INSULINA

El mecanismo de acción de la insulina cuando se administra exógenamente es la unión a su

receptor tirosinacinasa.

Por lo general la insulina tiene una vida media muy corta (5 a 6 min) se genera una producción
basal que es de una unidad por hora app y lo que hace es estimular el metabolismo a nivel de
hígado, riñón y musculo.

En hígado la insulina genera captura de glucólisis, puede almacenar la glucosa, la almacena como
glucógeno.

Músculo  utilización de glucosa

Riñón  utilización de glucosa

Tipos de Insulina
El primer objetivo es el paciente con diabetes tipo 1, que no libera insulina, solo tiene la opcion de
administrarle insulina exógena

A) Insulinas naturales
1- Acción rápida
2- Acción retardada
- De acción intermedia
- De acción prolongada
B) Análogos de insulina  Se llaman así porque tienen una modificación en su estructura, no
es una insulina realmente, tienen una modificación estructural de un aminoácido que
cambia sus características.
1- Acción rápida
2- Acción retardada
- De acción intermedia
- De acción prolongada

Insulinas
Las insulinas tienen dos cadenas, una cadena A y otra B de aminoácidos. La cadena A está
conectada a la cadena B por un puente disulfuro y tiene 21 aminoácidos la cadena A y la cadena B
tiene aproximadamente 30 aminoácidos, esta es la insulina clásica (la insulina que se libera
endógenamente)

La insulina lispro tiene una rotación en el aminoácido 28 y 29, una prolina cambia por lisina y una
lisina cambia por prolina. Esta modificación de aminoácidos para aumentar la vida media.

La insulina aspártica por ejemplo se le agrega un ácido aspártico en la posición 28 y la insulina

determir se le agrega una lisina en la posición 29, pero esta tiene una cola de miristoilo (son
lipidicas) le dan mas solubilidad, aumentando su vida media. (Le dan mas liposolubilidad a una
insulina que es hidrosoluble.

La glargina se le agregan dos aminoácidos 31 y 32 arginina, y en el 21 lo cambia por una glicina 

La hace más larga.

Esos cambios hacen la diferencia en sus vidas medias .

 A) Este es un individuo que al desayuno vamos a ver que la insulina glargina logra un nivel de
insulina bajo basal constante que dura practicamente todo el dia, en cambio los análogos
de insulina que generan peack cortos después de cada comida. Para un individuo que no
produce nada de insulina lo ideal es que tenga ambas, un peack después de cada comida
pero además un nivel basal de insulina, por esto muchas veces a este individuo se le
administra una glargina mas una de acción rápida, que se la inyecta minutos antes de
comer (se debe inyectar dependiendo de cuanta cantidad de carbohidratos vaya a
consumir).
B) Este esquema es con una insulina regular y una NPH, la insulina regular es muy parecida a
los análogos de insulina, pero la meceta es un poco mas larga y la NPH es parecida a la
glargina pero su efecto termina un poco antes , por lo tanto la segunda dosis debe ser
durante la tarde.

INSULINAS NATURALES DE ACCIÓN RÁPIDA

Efecto máx es corto y duración máx entre 6 a 8 horas  Característica importante farmacocinética

INSULINAS NATURALES DE ACCIÓN RETARDADA

Es insulina natural pero le agrego otra molécula para que aumente su proceso de absorción y su
vida media

Aumenta la vida media con la adición de protamina porque es una molécula voluminosa que
retarda el proceso de absorción desde la vía subcutánea, por lo tanto, se demora una hora y media
en comenzar.

Insulina cristalina tiene un retraso en su absorción  esta no sirve antes de la comida

Insulina amorfa  se utiliza para estados basales de 24 horas.

Es similar a la glargina (la glargina es un análogo que se le agregan dos aminoácidos y se cambia un
aminoácido en la cadena A).

 Unión a proteínas plasmáticas  Repasar

ANÁLOGOS DE INSULINA

El cambio de aminoácido disminuye la vida media, porque no interactúan las moléculas entre ellas
por lo que están disponibles en ejercer su efecto en menos tiempo.

Inicio de acción rápida  sirven para los peack postprandiales

90 min inicio de acción

Efecto máximo: 24 horas

Perfil farmacocinético de insulina humana y de análogos de insulina

Uso terapéutico de insulinas

CLASE 02/05

Se divide en dos grandes grupos, uno son los secretagogos de insulina, es decir, son aquellos
fármacos que nos van a ayudar a favorecer la estimulación de la insulina indicado en aquellos
pacientes con baja liberación o no liberan insulina.

Pregunta:¿sirve en un paciente que no produce insulina?  NO, si un paciente ya no produce, es

porque sus celulas beta pancreáticas no hacen síntesis de proinsulina no me sirve de nada que un
fármaco estimule la liberación. Pero sí cuando yo estoy notando que en una curva de insulina está
cayendo, porque significa que su liberación está deficiente.

Tenemos las sulfonilureas y meglitinidas.

Luego tenemos las biguanidas y tiazolidindionas como antihiperglicemiantes (fármacos que evitan
la hiperglicemia).

También tenemos los inhibidores de la glucosidasa y las incretinas

Secretagogos de insulina: sulfonilureas-menglitinidas

Los secretagogos de insulina tenemos estos dos grupos, las sulfonilureas y meglitinidas son
derivados de las sulfamidas y tienen mecanismo de acción muy similar.

El fármaco más utilizado es glibenclamida.

Están absolutamente contraindicados en emabarazo y lactancia

El problema de la glibenclamida es que tiene un alto porcentaje de alergias cutáneas, intolerancia

digestivas, hipoglicemia es la RAM más importante.

Pregunta: ¿Por qué no me puedo tomar los medicamentos con alcohol?  El alcohol tiene la
característica de ser una de las pocas moléculas que se metabolizan en un orden de cinética 0, lo
que significa que tiene una velocidad de eliminación constante, independiente de cuanto se
absorba. En cambio los fármacos de orden 1 se eliminan a velocidad de su absorción, es decir, si
tengo mayor dosis, más se elimina, yo puedo modificar la velocidad de eliminación con el aumento
de la velocidad de absorción.

El segundo efcecto del el alcohol es que es un inductor enzimático, es decir, puede inducir el
metabolismo de otras isoenzimas, por lo tanto, la interacción con medicamentos de forma aguda
es que induce el metabolismo de un fármaco lo que indica que caeré rapidamente en
concentraciones subterapéuticas y el fármaco se va a eliminar.

Con las sulfonilureas y el metronidazol puede generar una reaccion de tipo disulfiram. El
disulfiram es un fármaco que se utiliza para que las personas alcoholicas dejen de consumir
alcohol, lo que ocurre con este fármaco es que utiliza la enzima intermediaria del metabolismo del
alcohol y el alcohol comienza a generar un metabolito tóxico, lo que genera malestares de la
resaca (deshidratación, dolor de cabeza, náuseas, falta de apetito).

Las sulfonilureas generan apetito, por lo que no está indicado en pacientes obesos.

Meglitinidas pueden causar reacciones de hipersensibilidad, hipogliciemia, pueden generar

alteraciones hepáticas (aumenta niveles de transaminasas)

Mecanismo de acción de los secretagogos de insulina

Las sulfonilureas se unen a un sitio de este canal, provocando el cierre del canal de potasio, por lo
tanto produce la despolarización de la membrana, la entrada de sodio, la entrada de calcio
intracelular y el efecto de la liberación de la insulina, es decir, provocan el mismo efecto que el
sensor o glucosensor de glucosa que genera el aumento de ATP y este cierra el canal, cuando esto
no funciona la sulfonilurea lo cierra. Actúa directamente en favorecer la liberación de proinsulina,
esto no nos sirve si no hay vesículas de proinsulina

Uso clínico de los secretagogos de insulina

Los mejores candidatos para este tipo de fármacos son aquellos pacientes que tengan una
evolucion de la enfermedad < a 5 años, es decir, vemos que hay una disminución en la liberación,
pero en la primera etapa de la diabetes, pero no más allá porque probablemente habrá una
desensibilización de receptores, perdida de respuesta a la insulina, por lo tanto, la glibenclamida o
las meglitinidas se utilizan en pacientes que están en sus primeros años de diabetes. No está
recomendado en pacientes con insuficiencia renal e insuficiencia hepática.

Dosis iniciales importantes:

 Glibenclamida: 1,25 – 5 mg
 Repaglinida: 1 mg

El ajuste de dosis se hace semanal si es necesario, se parte de dosis muy bajas y se va ajustando
hasta llegar a su límite

Método de monitorización: automonitorización glicémica

Características básicas de la metformina

La diferencia que tiene la metformina es que no es un secretagogo, si no que es un fármaco

antihiperglicemiante

Lo que hace la metformina es llevar los GLUT 4 a la superficie y comienzan a capturar la glucosa,
por lo tanto su efecto inmediato es disminuir la producción de glucosa hepática, cuando hay
alteración en el metabolismo vamos a tener esas dos vías disminuyendo el aumento de expresión
de GLUT 4, va a bajar la glicemia y la disminución de la producción de glucosa hepática que se
llama gluconeogénesis va a bajar la glicemia.

El fármaco es dependiente de la presencia de insulina (es cuestionable) porque siempre se ha

creido que la metformina va a ejercer mejor su efecto si hay insulina.

A la metformina se le han encontrado muchos efectos pleiotrópicos, de toda la farmacología los

dos fármacos más pleiotrópicos que hay son la metformina y las estatinas  pleiotrópicos significa
que tienen otros efectos que no corresponden a su mecanismo de acción. La metformina tiene
utilidad anticancerígena, antiinflamatoria, se ha probado en patologías neurológicas.

La potencia de la metformina se mide porque es capaz de disminuir la hemoglobina glicada en un

1 a 2%, tiene efecto directo en un efecto crónico, la hemoglobina que está glicada ya está
modificada y si se logra revertir significa que la metformina con la baja de la glucosa logra que
haya ……

La dosis puede ir de 500 mg hasta 850 de 1 a 3 veces al día

Efectos adversos: molestias gastrointestinales, por lo general el paciente presenta diarrea o estado
de indigestión

Riesgo principal: acidosis láctica 

Usos clínicos de la metformina

Uso clínico principalmente en pacientes obesos y pacientes que son capaces de liberar insulina
pero son resistentes a la insulina porque no expresan GLUT4

Contraindicaciones: perfil renal  creatinina seriada elevada, Insuficiencia cardiaca crónica

Reacciones adversas a metformina

Reacciones más frecuentes son las gastrointestinales (20%), en la mayoría de los pacientes
produce disminución del apetito (anorexia), por lo tanto para un paciente obeso es el mejor
candidato la metformina

Mecanismo de acción biguanidas: metformina

Es la única biguanida que se encuentra actualmente disponible

¿Cómo entra la metformina al hepatocito?  Utiliza un transportador OCT1, es un transportador

de cationes organicos que está en el epitelio y también en las células hepáticas, por lo tanto, el
principal blanco terapéutico lo hace en el hepatocito, entonces usa este transportador de cationes
orgánicos para ingresar a la célula, y tiene varios mecanismos.

Lo que se sabe es que es capaz de utilizar el transportador OCT1, ingresa a la célula, y lo primero
que genera es una alteración en el transporte de electrones mitocondriales lo que va a generar
una baja de ATP y un aumento de AMP, entonces es capaz de reducir el ATP intracelular y
aumentar el AMPc. Pero por otro lado el segundo mecanismo que se conoce es que es capaz de
activar a la AMPK, esta se activa por alzas de AMP, la fosforilación de la AMPK genera cambios en
los factores de transcripción por ejemplo CBP y CRTC2 y eso inmediatamente genera la inhibición
de la excresión de los genes que participan en la gluconeogénesis, por lo tanto, a través de este
mecanismo tenemos un efecto biológico  disminución de producción de glucosa hepática. Por
otro lado la AMPK lo que hace es inhibir la GPD y esta generará un aumento de NADPH y aumento
de lactato.

Cuando la metformina por vía oral ingresa hacia el hígado uno de sus principales efectos es la
disminución de gluconeogénesis, la disminución de la producción hepática.

Además hay otros mecanismos que se han propuesto efectos oxido reducción, estimulación de la
oxidación de ácidos grasos hepatico, captura de glucosa que es la expresión de los GLUT 4 vía
AMPK, metabolismo no oxidativo de glucosa, reducción de la litogénesis y reduccion de la
gluconeogénesis.

Lo que principalmente va a explicar la baja de producción de glucosa hepática y el aumento de

GLUT 4 es la disminución de ATP, aumento de AMP y activación de AMPCK

Tiazolidindionas: Agonistas PPARɣ

Estos son agonistas de un favor de transcripción que se llama PPARƴ, este es un factor de
transcripción bien importante en hartos procesos, controla principalmente todos los genes que
participan en los procesos metabólicos, es capaz de disminuir la resistencia a la insulina. La
pioglitazona, rosiglitazona pueden combinarse con biguanidas (metformina) y sulfonilureas
(glibenclamida)
¿Qué es el PPARƴ?  Es un factor de transcripción que actúa como receptor, es un receptor
nuclear y es capaz de regular toda la transcripción de genes sobretodo involucrado en procesos de
adipogénesis.

Por lo tanto la activación de los PPARƴ por TZDs (tiazolidindionas) genera:

 Diferenciación de adipocitos
 Expresión de genes relacionados con la acción insulínica, es decir aumenta la expresión de
GLUT-4 y de acetil CoA sintetasa, por lo tanto vamos a tener mejor acción de la insulina,
mejor respuesta de GLUT4 y además efectos en el metaoblismo de lípidos EFECTOS
BIOLÓGICOS

Características básicas de las tiazolidinedionas

Ojo en la obesidad  aumento de peso

Es importante medir las transaminasas por la falla hepática

Diferencia de efecto adverso y riesgo

El efecto adverso es algo con que el paciente puede continuar su terapia, es una molestia, pero el
clínico puede continuar con la terapia, independiente de esa RAM.

El riesgo asociado es cuando una RAM es tan grave que requiere suspender el tratamiento y
cambiarlo, por ejemplo es la acidosis láctica asociada a la metformina, y falla hepática
Uso clínico de las tiazolidinedionas

Mejores candidatos para el uso de las tiazolidinedionas son los pacientes con resistencia a la
insulina, pero si sus transaminasas o ALT es > a 1,5 a su valor normal o si presenta ICC presente
está contraindicada

Método de monitorización al menos una vez al mes de ALT

Hipoglicemiantes orales

Mecanismo de acción u objetivo terapéutico:

 Metformina: AMPK
 Tiazolidinedionas: PPAR gamma

Acción farmacológica:

 Metformina: suspensión de la producción de glucosa hepática y aumenta GLUT-4

generando disminución de la glicemia  EFECTO HEPÁTICO
 Tiazolidinedionas: incremento de la sensibilidad a la insulina y además aumenta la
respuesta en músculo y tejido adiposo.  EFECTO MÚSCULAR Y TEJIDO GRASO
Inhibidores de α-glucosidasa

Acarbosa es uno de los más utilizados

Mecanismo de acción:

Inhibidores parciales de la enzima α-glucosidasa y cuando inhibe esta enzima, aumenta la

liberación de GLP-1 que es una incretina. Cuando aumenta la liberación de GLP-1 va a generar:

 Disminución de velocidad de desdoblamiento de di y polisacáridos

 Disminucion velocidad de absorción de monosacáridos (glucosa)
 Disminuye peaks de glicemia postprandial, por lo tanto genera mejor control de la
diabetes

La acarbosa o este tipo de fármacos ayuda en que lo que nosotros estamos comiendo se comporte
de una manera que tenga bajo índice glicémico.

No es fármaco de primera línea

Un paciente sin la acarbosa tiene una absorción normal de carbohidratos y se va a comportar

como la línea azul (del gráfico) que es la glucemia plasmática en el tiempo.

Cuando tenemos acarbosa que bloquea la absorción proximal, es decir, en la zona del ileón, vamos
a tener un peak de glucosa más bajo
Incretinas

Las incretinas las liberamos principalmente cuando comemos, al comer el tracto GI la secreta,
aumenta la secreción de incretinas GLP-1 y GIP, generando la sensación de saciedad, sin embargo,
existe un metabolizador de las incretinas que es el DPP-4, también hay otros fármacos que
podemos dar, pueden ser análogos de incretinas o inhibidores de DPP-4 que son los dos blancos
terapéuticos que tenemos
  Análogo GLP-1: EXENATIDE
 Es inyectable
 Hipoglicemiante
 Baha de peso significativo
 Nauseas, dosis-dependiente

 Inhibidor DPP-4: SITAGLIPTINA (todas las gliptinas)

 Oral
 Baja incidencia de hipoglicemia
 No baja de peso
 No nauseas

Algoritmo de tratamiendo en diabetes tipo 2

Abordaje de la diabetes tipo 2:

- Medición de hemoglobina glicada, para saber en que estado está

- Educación para la diabetes, tratamiento nutricional, actividad física, metformina
- Paralelamente la detección de complicaciones y tratamiento de enfermedades
asociadas
- Nueva medición de hemoglobina glicada
- Metformina + un segundo fármaco

DM en ICC

Inhibidor del cotransportador de sodio y glucosa tipo 2 (SGLT2)

Este es un nuevo fármaco y lo que hace principalmente es que disminuye la reabsorción renal de
la glucosa y por lo tanto, incrementa la eliminación urinaria, disminuyendo las concentraciones de
glucosa. Entonces a nivel renal tenemos los SGLT1 y 2 y cuando inhibimos estos transportadores
de glucosa lo que hacemos es que no haya reabsorcion de glucosa hacia la sangre y esta se
elimina. En estos cotransportadores la reabsorcion de la glucosa ocurre practicamente en un 90%
en los segmentos 1 y 2 mediante SGLT2 y en un 10% en SGLT1, si tenemos que escoger cual inhibir
escogemos SGLT2
Cuando el paciente tiene IC y diabetes tipo 2 y su hemoglobina glicada está por sobre el 7% a pesar
del tratamiento con metformina que es el tratamiento de elección, pero si queremos sumar un
segundo fármaco el tratamiento más recomendado son los inhibidores de SGLT-2  NO DAR
TIAZILODINDIONAS

Diabetes e insuficiencia renal:

En este tipo de pacientes surgen dos dificultades

1) Imposibilidad de administrar determinados fármacos por estar contraindicados en la ERC

2) La predisposición que presentan frente a eventos hipoglicemicos

El paciente con IR tiene mayor posibilidad de caer en estado hipoglicemico con un farmaco
hipoglicemiante, por lo que tenemos contraidicaciones directas y mayor riesgo de RAM

Dependiendo del estadío de la IR hay fármacos que están permitidos, por ejemplo la metformina
se puede utilizar hasta el estadio 3 con precaución, las sulfonilureas pueden causar un riesgo alto
de hipogicemias
TRASTORNOS DEL METABOLISMO LIPIDICO:
HIPOLIPEMIANTES

Características del colesterol:

Colesterol

Esencial para la vida

1- Componente de todas las membranas celulares

2- Precursor de
- Ácidos y sales biliares
- Hormonas esteroidales
- Vitamina D

Todos los tejidos fabrican colesterol

Pero principalmente en:

- Hígado  se encuentra de forma más abundante

- Intestino
- Corteza adrenal
- Órganos reproductivos

La regulación de la síntesis de colesterol se realiza en el hígado.

Clasificación de las lipoproteínas

No pueden viajar libremente por la sangre, por lo que requiere unión a proteínas

Según su densidad

 Quilomicrones
 Very low-density lipoprotein (VLDL)  muy baja densidad
 Intermediate-density lipoprotein (IDL)  densidad intermedia
 Low-density lipoprotein (LDL) Baja densidad
 High-density lipoprotein (HDL)  alta densidad (lo ideal es tenerla alta, sobre 40%)

La HDL es importante actúa como reservorio de apolipoproteínas pequeñas. Las

apolipoproteínas grandes (apoB100 en las VLDL y apoB48 en el Qm) nunca abandonan las
partículas lipoproteicas de origen.

Los quilomicrones y los VLDL almacenan las lipoproteínas mas grandes y la HDL va a actuar como
reservorio de apolipoproteínas mas pequeñas.
  Los quilomicrones son principalmente triglicéridos (90%)
 La VLDL 60% de triglicéridos
 LDL es un 50% de colesterol  es un parámetro importante en el perfil lipídico
 HDL es un 40% de proteína es principalmente apolipoproteína pequeña, es reservorio

Rol de las apolipoproteínas es estructural (porque también lleva fosfolípidos de membrana),

transporta lípidos en la sangre, son activadores enzimáticos y también pueden funcionar como
cofactores enzimáticos

Principales vías metabólicas del colesterol:

Cuando las grasas y colesterol que proviene de los alimentos ingresa a través de los intestinos lo
primero que necesita es ser transportado por quilomicrones, estos pueden ser lisados por
lipoproteinlipasa y esta va a generar restos de quilomirones que van a ir directamente mediante la
apoE hacia los receptores hepáticos para ser captados los triglicéridos principalmente, por otro
lado, la interacción de la LPL va a generar que hayan quilomicrones o triglicéridos llevado al
almacenamiento de tejido adiposo pero como ácidos grasos o ácidos grasos libres y hacia el tejido
periférico, como por ejemplo el músculo, donde también van a ser reconocidos por receptores de
LDL.

Desde el tejido adiposo estos también van a ser ingresados al hígado a través de los receptores de
LDL, una vez que el hígado ha recepcionado los triglicéridos que vienen de la dieta en forma de
ácidos grasos libres tiene dos opciones, una es nuevamente hacer la recirculación enterohepática
como ácidos biliares hacia el intestino para que se eliminen, pero también hay proceso de
absorción de los ácidos biliares hacia el hígado lo que lo llamamos recirculación enterohepática

¿Cómo sale el colesterol desde el hígado?  como VLDL y la VLDL a través de estas lipasas es
capaz de generar IDL y luego LDL, por lo tanto, la LDL o lipoproteína que lleva este colesterol, es
aquel que viene desde el hígado hasta el resto de los tejidos a diferencia de los quilomicrones que
vienen de la grasa hacia el hígado.

La LDL nos dice el colesterol que está saliendo de mi hígado hacia los tejidos.

Si tengo una patología como hígado graso mi LDL va a estar muy elevada o si tengo altas ingestas
de grasas y colesterol de los alimentos

Transporte de lípidos en el organismo

Las grasas y el colesterol se transportan por quilomicrones, pero el que sale del hígado sale como
VLDL.

Luego tanto los quilomicrones como los VLDL entran a los capilares sanguíneos, ingresa a la
sangre, para circular e ir hacia otros tejidos, desde la sangre a uno de los tejidos a los cuales va es
al tejido adiposo para almacenamiento de colesterol y grasa.

¿Cómo sale el colesterol del quilomicrón por la VLDL?  por la lipasa de la lipoproteína, saca al
colesterol y la grasa la almacena

Luego quedan ácidos grasos libres en el tejido adiposo, lo que queda de la VDLD después de este
paso es la IDL y luego la LDL, la LDL sigue circulando y va hacia músculo y luego puede ser captada
nuevamente por lo que quedo de colesterol por el hígado. Desde el musculo el LDL sale como HDL,
es decir, en el musculo hay una gran retirada de colesterol para que la lipoproteína que sale del
hígado sale alta el proteína y baja en colesterol. Los quilomicrones remanentes se irán
nuevamente al hígado para utilizar ese colesterol, el colesterol no lo eliminamos.

Colesterol HDL
 Tiene efecto protector para RCV (riesgo cardiovascular)
 Niveles bajos > RCV y ATE (formación de ateromas)
 Nivel bajo (<40 mg/dL)
 El nivel de HDL tiende a bajar cuando suben los TG  si no hacemos ejercicio y aumentamos
la ingesta de grasa aumentamos los triglicéridos y disminuye la HDL
 Bajan los niveles de HDL: tabaquismo, sedentarismo, obesidad y diabetes

En general el HDL es más alta en hombres que en mujeres, el ejercicio aumenta los valores de HDL,
por lo tanto, hay una relación directa de porque hacer ejercicio es un beneficio a nivel
cardiovascular

Definición de dislipidemia
Conjunto de patologías caracterizadas por alteraciones en las concentraciones de los lípidos
sanguíneos componentes de las lipoproteínas circulantes, a un nivel que significa un riesgo para la
salud. Es un término genérico para denominar cualquier situación clínica en la cual existan
concentraciones anormales de colesterol: colesterol total (Col-total), colesterol de alta densidad
(Col-HDL), colesterol de baja densidad (Col-LDL) o triglicéridos (TG).

Clasificación según fenotipo

 Hipercolesterolemia aislado: elevación del LDL.
 Hipertrigliceridemia aislada: elevación de triglicéridos
 Hiperlipidemia mixta: elevación del LDL y de TG
 Col-HDL bajo aislado: disminución de HDL

Clasificación etiopatogénica
 Dislipidemias primarias genéticas
 Dislipidemias secundarias

IMPORANTE: HIPERCOLESTEROLEMIA
TAMBIÉN PUEDE ESTAR ASOCIADO A
UNA PERSONA DELGADA
  En el colesterol total lo deseable es que sea siempre menor a 200,
 en el caso del HDL lo recomendable es tenerla mayor a 60, se considera baja cuando es
menor que 40 y mayor de 50 como nivel bajo en mujeres
 El LDL el optimo es que este menor a 70, cuando hay un riesgo muy grande de
enfermedad cardiovascular, lo óptimo, para una persona normal sin riesgo cardiovascular
es menor que 100
 Triglicéridos lo normal es menor a 150 y mayor a 500 es muy alto
 HDL baja es más importante que la LDL y colesterol

Cardiopatía coronaria (CC)y Aterosclerosis

Tiene dos eventos principales la
cardiopatía coronaria o el síndrome
coronario agudo

1- Angina inestable
2- Infarto

Son los dos eventos mas graves, que

puede ser infarto agudo al miocardio o
también puede ser accidente cerebro
vascular.

Cuando ocurre esto es a lo que no

queremos llegar, todas las
enfermedades coronarias es un proceso pero finalmente el evento es el infarto o el ACV, por lo
tanto todo lo que se hace en terapia para tratar la hipertensión, es para evitar el evento o prevenir
el evento secundario.

Pero existe en la enfermedad coronaria un problema que es clave para generar el síndrome
coronario que es la formación de la placa ateromatosa. La aterosclerosis es la causa principal de
los eventos cardiovasculares y se debe justamente a lo que va ocurriendo es que si este paciente
tiene colesterol alto constantemente circulando es lo mismo que pasa con la hiperglicemia, si un
paciente tiene constantemente mucha glucosa circulando esta glucosa empieza a dañar proteínas
y órganos, si este paciente tiene colesterol alto constantemente se empieza a almacenar en
lugares que no corresponde, como por ejemplo en las arterias coronarias

El LDL se comienza a
almacenar a nivel del
endotelio, y empieza en la
parte subendotelial se aloja
bajo el endotelio entre la
intima y el endotelio, la LDL
comienza a generar un
efecto que es debajo de la
capa subendotelial empieza
a haber peroxidación de
proteínas, radicales libres, y llegan macrófagos a tratar de sacar ese daño, y esos macrófagos
cuando engullen partículas de LDL, peróxido de hidrogeno se convierten en células del tumor,
entonces bajo esa capa subendotelial se comienza a formar una mezcla de cosas, de LDL, de
células espumosas, radicales libres, que comienzan a formar una placa y esta se va endureciendo
con el tiempo, y esta comienza a crecer y llegan células T para tratar de limpiar esta zona, y lo peor
que comienza a pasar es que las células musculares lisas del vaso comienzan a subir y a proliferar y
avanzan hasta este espacio subendotelial, comienzan a liberar matriz extracelular y este patrón
proliferativo de las células musculosas más los linfocitos, más las células espumosas y el LDL
comienza a formar esta placa ateromatosa.

La siguiente etapa muestra como esta placa va generando dermis celulares, es decir las células
comienzan a morir y empiezan a generar restos celulares muertos, por lo tanto, se comienza a
generar este centro necrótico que tiene colesterol, restos celulares, y se forma esta malla celular
de linfocitos y macrófagos que van a ser liberadores de factores tisulares (activa la cascada de
coagulación), por lo tanto, se forma el trombo. Cuando esto avanza mirar que pasa con el lumen y
la placa de ateroma, tenemos dos problemas, uno es la estrechez del lumen vascular, por lo tanto
la sangre que pasa es poca, lo que comienza a generar es angina, por eso el paciente esta cansado
y se mueve y le cuesta, entonces tenemos el poco paso de oxigeno hacia el corazón y los órganos
pero paralelamente a este problemas tenemos que el trombo se suelta y llega a un vaso mas
pequeño y lo puede tapar completamente, de ahí viene el infarto o el ACV o puede ir a una
extremidad produciendo trombosis venosa o puede ir al pulmón causando la embolia pulmonar.

Tenemos dos problemas en la cardiopatía coronaria, que esto comenzó a crecer y que me va
generando la falta de llegada de oxigeno y me va a generar la angina y la isquemia (se va muriendo
el musculo por falta de oxigeno del musculo, pero el otro problema es la formación de trombos,
pero no solo la formación, es que esos trombos se sueltan y van a ocluir un vaso mas pequeño que
puede ser corazón, pulmón, cerebro o periferia.
Tratamiento farmacológico

Estatinas- mecanismo de acción

La síntesis de colesterol en el hígado ocurre ocurre a través de una enzima que se llama 3-hidroxi-
3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) reductasa, es la enzima que reduce al ácido mevalónico y
luego a colesterol. Por lo tanto, el paso de HMG-CoA a ácido mevalónico ocurre a través de HMG-
CoA reductasa y luego del ácido mevalónico
se sintetiza el colesterol. Las estatinas son
inhibidores de la enzima HMG-CoA
reductasa, por lo tanto, disminuye la síntesis
de ácido mevalónico y con eso disminuye la
síntesis de colesterol.
La eficacia es una disminución del LDL desde un 20% a un 60%, son capaces de aumentar la HDL en
un 6% a 12% y disminuye los triglicéridos en un 10% a 30%

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa (Estatinas)

 ATORVASTATINA: EN TODOS LOS CONSULTORIOS

Atorvastatina: necesito una dosis de 10 mg hasta 80 mg. Con 80 mg de atorvastatina yo logro

bajar un 50% las concentraciones de colesterol.

¿Cuál es más eficaz y cuál es más potente?

Potencia es menos dosis para lograr un efecto

La eficacia es cuando llego al máximo efecto, sin importar dosis.

 La rosuvastatina es mas potente

 Atorvastatina mas eficaz

RAMs
Estatinas son muy eficaces, pero tienen efectos laterales, pero no son graves, hay unos que están
asociados a un efeto que se llama rabdomiólisis que ocurre principalmente con estatinas a mas
altas dosis 40-80 mg o disociación de estatinas por fibratos.

 Gastrointestinales: dispepsia, flatulencia, constipación, dolores abdominales.

 1-2%. elevación de las transaminasas hepáticas.
 Miopatía. (CPK)
 Miopatía severa o rabdomiólisis.
- Altas dosis de estatinas, en presencia de insuficiencia renal.
- Por la administración conjunta con: eritromicina, claritromicina, gemfibrozilo, ácido
nicotínico, ciclosporina, itraconazol, ketoconazol.
 Interacciones: anticoagulantes y digoxina.
 Recomendaciones: control niveles de transaminasas, CPK y creatinina plasmática (1-2 mes,
anual)
Contraindicaciones
 Alcoholismo cirrosis hepática
 Insuficiencia hepática -->
 Elevación de las transaminasas u otros signos de daño hepático
 Hipersensibilidad al fármaco (rash cutáneo)
 Embarazo y lactancia

Fibratos- mecanismo de acción

Fibratos actúan principalmente en la
llegada de los triglicéridos desde los
quilomicrones, por lo tanto, van a
disminuir los VLDL, van a disminuir el LDL,
pero su principal efecto es sobre los
triglicéridos, disminuye la síntesis de
colesterol total y aumenta la excreción de
colesterol.

Fibratos – Acción y Efectos

Mecanismo de acción:

 Aumenta la transcripción génica activando a PPARα (factor transcripcional que regula la

transcripción de genes).
 Aumenta la oxidación de los ácidos grasos.
 Aumenta los niveles y la actividad de la lipoproteína lipasa.  toma los quilomicrones para
obtener los ácidos grasos libres en tejido adiposo

EFECTO EN LIPIDOS:

 ↓TG(VLDL) en 50%
 ↑HDL en 15% a 25%
 ↓LDL variable
 ↑catabolismo VLDL

Fibratos

RAMs

Gastrointestinales: vómitos, diarrea, dispepsia, flatulencia, malestar abdominal y litiasis biliar,
debido a un aumento en la concentración de colesterol en la bilis.
 Miositis en pacientes con insuficiencia renal, especialmente en los casos que se asocia el
tratamiento con estatinas o ciclosporina.
 Interacciones: warfarina.

Contraindicaciones: Disfunción hepática o renal clínicamente significativa, embarazo, lactancia

Resinas- mecanismo de acción

Si se unen a los ácidos biliares impide su
reabsorción hacia el hígado, y por lo tanto
que se elimine a través de las heces.
Funciona muy bien en terapia
coadyuvante, en los pacientes con
dislipidemia.

Efecto biologico  Aumenta excresión de

colesterol y disminuye el colesterol
circulante, disminuyendo el LDL y
aumentando el HDL

Resinas- Acción y efectos

ACCION

Secuestran sales biliares en el lumen del íleon y aumentan la secreción fecal de esteroles

EFECTOS EN LIPIDOS

 ↓ LDL en 15% a 20 %
 ↑ HDL en 8%
 ↓ TG en 10% a 50% en HTG

EFECTOS ADVERSOS

Constipación, unión a vitaminas liposoluble  disminución de las vitaminas liposolubles

RAMs
 Constipación, distensión abdominal, náuseas, flatulencia, vómitos, diarrea, reflujo,
inapetencia.
 Disminución de la absorción de vitaminas liposolubles y de otros medicamentos. (3 h)
Niacina- Mecanismo de acción
La lipólisis lo que va a generar es que
el triacilglicerol se degrade y genere
ácidos grasos libres, y estos que van
hacia el higado y pasan denuevo a
triacilglicerol y salen en forma de
VLDL y luego en forma de LDL. Si
inhibimos la lipólisis no hay ácidos
grasos libres que estén generando
VLDL desde el hígado.
Por lo tanto va a inhibir la
fosfolipasa sensible a hormona y en
higado va a reducir la síntesis de triglicéridos.

La niacina nos servirá en triagliciridemia familiar donde tenemos aumentada los niveles de
trigliceridos endogenos que sintetiza el hígado y no tanto de los alimentos.

¿Cuándo serviria si es una trigliciridemia que viene de la dieta?  las recinas o los fibratos

Ac nicotínico y derivados- acción

ACCION

Aumentan actividad de LPL, inhiben la lipólisis y la producción de VLDL, aumentan catabolismo

hepático de precursores de LDL

EFECTO EN LIPIDOS

 ↓ TG en 20% a 80%,
 ↓ LDL en 10% a 15 %
 ↑ HDL en 10 %

Ac nicotínico y derivados- como usar

Genérico Presentación Dosis
Ac. Nicotínico 5, 100, 250, 500 y 1000 mg 500 a 2000, 3 v/d
Acipimox 250 mg 750 mg, 3 v/d

RAMs
 ácido nicotínico: rubor y picazón de la piel, molestias gastrointestinales, úlcera péptica,
hepatitis, elevación de la glicemia y uricemia.
 acipimox: no empeora la glicemia y tiene un leve efecto vasodilatador que se controla con
pequeñas dosis de aspirina (bueno en pacientes hipertensos)
Ácidos grasos omega-3  No es un fármaco
 Productos derivados de aceite de pescado que contienen ácidos grasos poliinsaturados,
específicamente EPA (eicosapentaenoico) y DHA (docohexaenoico).
 Actúan reduciendo la síntesis hepática de VLDL.
 Fármaco de segunda línea  complementarios

Ezetimiba- Mecanismo de acción

Es un fármaco que se utiiza mucho em
combinación.

Mecanismo de acción: Inhibe al

transportador NPC1L1, es un transportador
que está en el intestino, principalmente en
el yeyuno y lo que hace es impedir la
absorción de colesterol desde los
enterocitos del yeyuno, por lo tanto aquí si
tenemos disminución de absorción de
colesterol que viene desde la dieta, disminuye el colesterol exógeno
Inhibidores de PCSK9  ANTICUERPO MONOCLONAL
 Alirocumab/Evolocumab
 Proteasa que se une al receptor de LDL en la
superficie del hepatocito, lo que va a hacer es
generar o estimular, por lo tanto, lo que buscamos
con estos medicamentos son anticuerpos
monoclonales que están dirigidos contra PCSK9 y lo
inhiben

Mecanismo de acción:

Hay un hepatocito en el espacio extracelular,

los receptores VLDL están en el endosoma y
tienen que estar expuestos en la superficie
para capturar el LDL, el receptor de LDL va a
capturar la partícula de LDL, el endosoma
separa al LDL de su receptor, su receptor se
recicla y luego se va a su etapa de degradación y luego se recicla el receptor de LDL y se vuelve a
exponer a la superficie

La proteasa PCSK9 lo que hace es que se une al receptor en un sitio alostérico al receptor de LDL y
lo que hace es que favorece la unión del LDL y se endocita junto con el receptor y genera menos
(genera reciclaje del receptor de LDL) pero lo que hace es favorecer esta unión.

Indicación fármacos hipolipemiantes

 Metabolismo del calcio

Es muy frecuente en mujeres, debido a la baja de los estrógenos, recordar que los estrógenos son
las hormonas protectoras del hueso y por tanto cuando llega la menopausia y tenemos la gran
pérdida de estrógeno la mujer es mas propensa a la osteoporosis, sin embargo, en el caso del
hombre, a pesar que hay menor prevalencia de osteoporosis, puede bajar las hormonas por una
patología secundaria que nos pueden llevar a fragilidad ósea.

Metabolismo del calcio

El control viene principalmente de la paratiroides hacia la pituitaria, para liberar las hormonas
tiroideas, entonces cuando se sensa bajo calcio hay liberacion de la hormona paratiroidea que va a
aumentar la reabsorcion de calcio a nivel renal y va a disminuir el fósforo y va a favorecer que
quede almacenado calcio en nuestra circulación. En ese control de la hormona paratiroidea es a
traves del riñon, además la hormona paratiroidea tiene un efecto positivo sobre el calcitriol y el
calcitriol aumenta la absorcion de fósforo inorgánico y de calcio desde el intestino, es decir, el que
viene de los alimentos y a su vez el calcitriol lo que hace es que haya absorcion desde el hueso.

Cuando hay calcio alto, entonces se inhibe a la hormona paratiroidea, produciendo la inhibicion de
absorcion de calcio y fosforo inorganico y tenemos el control del eje hacia el hueso, por lo tanto,
podemos tener diferentes patologias asociadas a la falla de este control de la paratohormona
 Hipercalcemia
 Hipocalcemia
 Trastornos de vitamina D
 Osteoporosis

El rol que tiene la vitamina D en el calcio  es requerida para la absorcion de calcio, pero sobre
todo del calcio exógeno, es decir, si consumimos calcio en los alimentos de forma natural hay
fuente de vitamina D que nos ayudará a la reabsorción del calcio, sin embargo, por ejemplo en los
suplementos el calcio debe ir acompañado a la vitamina D

Osteoporosis

Primaria:
 Post- menopáusica: caida brusca de estrogeno y como es osteoprotector puede producir
osteoporosis
 Edad

Secundaria:
 Enfermedades hereditarias o adquiridas
 Alteración fisiológica

Causas:
 Alteracion en funcion de las glandulas tiroides y paratiroides
 Enfermedades hepáticas y renales crónicas
 Enfermedades hematologicas
 Uso prolongado de corticoesteroides (disminuye absorcion de calcio)  alteraciones del
metabolismo del calcio generando osteoporosis

Osteoporosis: Factores de riesgo

El sexo es por los estrógenos (las mujeres son mas propensas)

Los pacientes que tienen hipotiroidismo también van a tener alterado el metabolismo del calcio.

Osteoporosis: Remodelado óseo

Tenemos dos células importantes uno son los osteoclastos y otros son los osteositos, el hueso
tiene tres procesos, hueso en reposo, reasorción ósea y formación ósea. La célula que activa la
formación ósea es el osteocito, la celula que participa en la reasorción ósea o degradación del
hueso es el osteoclasto, por lo tanto vamos a tener la vía del osteocito y del osteoclasto.

Cuando hay una célula precursora de osteoclasto, se reclutan los precursores de osteoclasto, se
diferencian a osteoclasto por accion de la PTH, ya que tiene un efecto positivo sobre el
reclutamiento de los precursores de OC, las citocinas también tienen un efecto positivo, como así
el calcitriol. Luego de la resorción debe haber una activación del osteocito para que genere un
nuevo osteoide y esta célula precursora de osteocito se va a diferenciar también por la liberación
de citocinas y hormonas a osteoclasto.
Los osteoblastos van regenerando el hueso, sin embargo, cuando llegamos a una etapa de la
osteoporosis esta actividad osteoblástica está disminuida y aumenta la osteoclástica, por lo tanto,
tenemos resorción del hueso y no hay regeneración, por esto es que se va debilitando.

Los glucocorticoides son capaces de inhibir el IGF que son factores de crecimiento que actuan
positivamente sobre el osteoblasto  deformación de hueso

Los estrógenos inhiben la actividad osteoclástica, por eso si tenemos estrógenos tenemos
controlados a los osteoclastos y los osteoblastos pueden seguir actuando

Fármacos como los bifosfonatos tienen un efecto similar a los estrógenos, pueden inhibir al
osteoclasto, o sea, detener la reasorción osea y pueden inhibir la diferenciación de los
osteoclastos.

El raloxifeno es un farmaco que tambien permite inhibir a los osteoclastos.

La teriparatida es un fármaco que favorece la diferenciación de los osteoclastos

En el remodelado óseo, tenemos al osteoclasto que hace la reasorción en el hueso, es el

osteoclasto multinucleado y es donde se va a asentar en las zonas de reasorción ósea, pero tiene
un progenitor de osteoclasto que viene a partir de un osteoblasto, es decir, un osteoblasto se
podría convertir en un osteoclasto a través de factores de crecimiento y diferenciación.

Para que esto ocurra debe haber un reconocimiento por una vía que se llama RANK y el ligando de
RANK, es decir, el progenitor del osteoclasto expresa RANK que es un receptor y el osteoblasto
presenta en su superficie el ligando de RANK, cuando RANK se une, entonces el progenitor de
osteoclasto es capaz de diferenciarse a un osteoclasto.

Si busco una molécula que se una al ligando de RANK podría anular el efecto de diferenciación, las
OPG son moléculas análogas a OPG o un anticuerpo monoclonal para RANK ligando o los
bifosfonatos que son farmacos que actúan directamente sobre el osteoclasto.

Osteoblasto  expresa RANKL

Precursor de osteoclasto  RANK

Preparados de calcio

Este tipo de reacciones adversas le puedo dar otro tipo de medicamento para disminuir, por
ejemplo, uno que disminuya la tensión superficial de los gases y por lo tanto disminuye las
flatulencias.

 Gluconato de calcio es oral

 Cloruro de calcio para vía intravenosa

Vitamina D

Cuando recibimos la luz del sol a través de la luz UV lo que ocurre en nuestra piel es que cataliza a
la luz UV el paso de deshidroxicolesterol a vitamina D3 que es colecalciferol, la vitamina D3 pasa a
nuestro hígado y se transforma en calcifediol que es el 25 hidroxi D3, luego va al riñón y aquí pasa
a calcitriol. El calcitriol exógeno genera un feedback positivo sobre la hormona paratiroidea, por lo
tanto, vamos a tener que hay un aumento de la liberación de hormona paratiroidea por lo tanto
vamos a aumentar el calcitriol sanguíneo.
Acciones biológicas: Diferenciación celular, activación de OB, homeostasis de calcio y fósforo
inorgánico.

La vitamina D ademas de aumentar y favorecer la absorción de calcio, se transforma en calcitriol

Estrógenos

 Efecto osteorresortivos
 No utilizar en antecedentes de cáncer entrogenos dependiente

SERMs

Moduladores selectivos del receptor de estrógeno

 El estrógeno tiene un efecto selectivo dependiendo del órgano

 El estrogeno es agonista en hueso
 Reduce el colesterol total, LDL y fibrinógeno
 Antagonista en mama y útero

Por lo tanto lo que hacen estos fármacos es modular el receptor, modulan el efecto de tal manera
que generan un efecto agonista en hueso y antagonista en mama y útero

Bifosfonatos
Calcitonina

Renelato de estroncio