FICHA TÉCNICA

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Sildenafilo Normon 20 mg comprimidos recubiertos con película EFG

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 20 mg de sildenafilo (como citrato).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

Comprimidos redondos, blancos, biconvexos, recubiertos con película, marcados con “20” en una cara.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Adultos
Tratamiento de pacientes adultos con hipertensión arterial pulmonar tipificada como grado funcional II y
III de la OMS, para mejorar la capacidad de ejercicio. Se ha demostrado eficacia en hipertensión pulmonar
primaria e hipertensión pulmonar asociada con enfermedades del tejido conjuntivo.

Población pediátrica
Tratamiento de pacientes pediátricos de 1 a 17 años con hipertensión arterial pulmonar. Se ha demostrado
eficacia en términos de mejora de la capacidad de ejercicio o de hemodinámica pulmonar en hipertensión
pulmonar primaria e hipertensión pulmonar asociada a enfermedad cardiaca congénita (ver sección 5.1).

4.2. Posología y forma de administración

El tratamiento sólo debe iniciarse y controlarse por un médico con experiencia en el tratamiento de la
hipertensión arterial pulmonar. En caso de deterioro clínico, pese al tratamiento con sildenafilo 20 mg,
deberán considerarse terapias alternativas.

Posología

Adultos
La dosis recomendada es de 20 mg tres veces al día (TID). Los médicos deben advertir a los pacientes que
olviden tomar sildenafilo 20 mg, que tomen una dosis tan pronto como sea posible y que después continúen
con la dosis normal. Los pacientes no deben tomar una dosis doble para compensar la dosis olvidada.

Población pediátrica (de 1 a 17 años)

En pacientes pediátricos entre 1 a 17 años, la dosis recomendada para pacientes ≤ 20 kg es de 10 mg tres

veces al día y para pacientes > 20 kg es de 20 mg tres veces al día. En pacientes pediátricos con
hipertensión arterial pulmonar (HAP) no deben utilizarse dosis superiores a las recomendadas (ver también
secciones 4.4 y 5.1).

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No se deben utilizar los comprimidos de 20 mg en aquellos casos en que se deba administrar una dosis de
10 mg TID a pacientes más jóvenes.
Existen otras formas farmaceúticas para la administración en pacientes de ≤ 20 kg y en otros pacientes más
jóvenes que no pueden tragar los comprimidos.

Pacientes en tratamiento con otros medicamentos

En general, cualquier ajuste de dosis sólo debe administrarse tras una cuidadosa evaluación del
balance beneficio-riesgo. En el caso de administración conjunta con inhibidores del CYP3A4, como
eritromicina o saquinavir, debe considerarse una reducción de la dosis a 20 mg dos veces al día. Se
recomienda una reducción de la dosis a 20 mg una vez al día en el caso de la administración concomitante
con inhibidores del CYP3A4 más potentes como claritromicina, telitromicina y nefazodona. Para el uso de
sildenafilo con inhibidores mucho más potentes del CYAP3A4, ver información en la sección 4.3. Puede
requerirse un ajuste de la dosis para sildenafilo cuando se administra conjuntamente con inductores del
CYP3A4 (ver sección 4.5).

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años)

No se requiere ajuste de la dosis en pacientes de edad avanzada. La eficacia clínica, medida por la prueba
de distancia recorrida en 6 minutos, puede ser menor en pacientes de edad avanzada.

Insuficiencia renal
No se requiere ajuste inicial de la dosis en pacientes con insuficiencia renal, incluyendo insuficiencia renal
grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min). Únicamente si la terapia no es bien tolerada, debe
considerarse un ajuste de dosis a 20 mg dos veces al día, tras una cuidadosa evaluación riesgo-beneficio.

Insuficiencia hepática
No se requiere ajuste inicial de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática (Child-Pugh clase A y B).
Únicamente si la terapia no es bien tolerada, debe considerarse un ajuste de dosis a 20 mg dos veces al día,
tras una cuidadosa evaluación riesgo-beneficio.

Sildenafilo 20 mg está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh clase C)
(ver sección 4.3).

Población pediátrica
No se ha establecido la seguridad y eficacia de Sildenafilo 20 mg en niños menores de 1 año. No hay datos
disponibles.

Interrupción del tratamiento

Datos limitados sugieren que una interrupción abrupta del tratamiento con Sildenafilo 20 mg no se asocia
con un empeoramiento de rebote de la hipertensión arterial pulmonar. No obstante para evitar la posible
aparición de un deterioro repentino durante la interrupción, debe considerarse una reducción gradual de la
dosis. Se recomienda un estrecho seguimiento durante el periodo de retirada.

Forma de administración

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Sildenafilo Normon 20 mg se administra solo por vía oral. Los comprimidos deben tomarse cada 6 a 8
horas con o sin alimentos.

4.3. Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Administración concomitante con dadores de óxido nítrico (como el nitrilo de amilo) o nitratos en
cualquier forma debido a los efectos hipotensores de los nitratos (ver sección 5.1).

La administración conjunta de inhibidores de la PDE5, incluyendo sildenafilo, con estimuladores de la

guanilato-ciclasa, como riociguat, está contraindicado ya que potencialmente puede desencadenar
hipotensión sintomática de forma potencial (ver sección 4.5).

Combinación con los inhibidores más potentes del CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol,
ritonavir) (ver sección 4.5).

Pacientes que han perdido la visión en un ojo debido neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica
(NOIA-NA), independientemente de si este episodio se asoció o no con la exposición previa a un inhibidor
de la PDE5 (ver sección 4.4).

No se ha estudiado la seguridad de sildenafilo en los siguientes subgrupos de pacientes y por tanto su uso
está contraindicado:
Insuficiencia hepática grave,
Antecedentes de ictus o infarto de miocardio reciente,
Hipotensión grave (presión sanguínea < 90/50 mmHg) al inicio.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

No se ha establecido la eficacia de Sildenafilo 20 mg en pacientes con hipertensión arterial pulmonar grave

(clase funcional IV). Si la situación clínica se deteriora, deben reconsiderarse las terapias que se
recomiendan inicialmente en las etapas más graves de la enfermedad (por ejemplo, epoprostenol) (ver
sección 4.2). No se ha establecido el balance beneficio-riesgo de sildenafilo en pacientes con hipertensión
arterial pulmonar tipificada como clase funcional I de la OMS.

Se han realizado estudios con sildenafilo en hipertensión arterial pulmonar primaria (idiopática), asociada a
enfermedades del tejido conectivo o asociada a cardiopatías congénitas como formas de HAP (ver sección
5.1). No se recomienda el uso de sildenafilo en otras formas de HAP.

En el estudio pediátrico de extensión a largo plazo se observó un aumento de mortalidad en los pacientes
que recibieron dosis superiores a las recomendadas. Por tanto, no deben utilizarse dosis superiores a las
recomendadas en pacientes pediátricos con HAP (ver también secciones 4.2 y 5.1).

Retinitis pigmentaria
La seguridad de sildenafilo no ha sido estudiada en pacientes con conocidos trastornos hereditarios
degenerativos de la retina tales como retinitis pigmentaria (una minoría de estos pacientes tienen trastornos
genéticos de las fosfodiesterasas de la retina) y por tanto no se recomienda su uso.

Acción vasodilatadora

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Al prescribir sildenafilo, el médico debe considerar cuidadosamente si los pacientes con ciertas patologías
subyacentes pueden verse afectados de forma adversa por los efectos vasodilatadores de carácter leve a
moderado producidos por sildenafilo, por ejemplo pacientes con hipotensión, con depleción de volumen,
obstrucción grave del flujo ventricular izquierdo o alteración del control autónomo (ver sección 4.4).

Factores de riesgo cardiovascular

En el seguimiento post-comercialización de sildenafilo para el tratamiento de la disfunción eréctil
masculina, se ha notificado la asociación temporal del uso del sildenafilo con acontecimientos
cardiovasculares graves, incluyendo infarto de miocardio, angina inestable, muerte cardíaca súbita, arritmia
ventricular, hemorragia cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, hipertensión e hipotensión. La
mayoría de estos pacientes, aunque no todos, padecían factores de riesgo cardiovascular anteriores. Se ha
informado que muchos acontecimientos tuvieron lugar durante o poco tiempo después de la relación sexual
y unos pocos sucedieron poco después del uso de sildenafilo sin actividad sexual. No es posible determinar
si estos acontecimientos están directamente relacionados con estos factores o con otros factores.

Priapismo
Sildenafilo debe utilizarse con precaución en pacientes con deformaciones anatómicas del pene (tales como
angulación, fibrosis cavernosa o enfermedad de Peyronie), o en pacientes con enfermedades que les pueden
predisponer a sufrir priapismo (tales como anemia falciforme, mieloma múltiple o leucemia).
Se han notificado casos de erección prolongada y priapismo con sildenafilo durante la experiencia post-
comercialización. En caso de que la erección persista más de 4 horas, el paciente debe solicitar
inmediatamente atención médica. Si el priapismo no se trata inmediatamente, se puede producir daño en el
tejido peneano y una pérdida permanente de potencia (ver sección 4.8).

Crisis vaso-oclusivas en pacientes con anemia de células falciformes

Sildenafilo no se debe utilizar en pacientes con hipertensión arterial pulmonar secundaria a anemia de
células falciformes. En un estudio clínico se notificaron más frecuentemente acontecimientos de crisis
vaso-oclusivas que requirieron hospitalización en los pacientes que recibieron Sildenafilo 20 mg que en los
del grupo placebo lo que condujo a una finalización precoz de este estudio.

Acontecimientos visuales
De forma espontánea, se han comunicado casos de defectos visuales en asociación con la toma de
sildenafilo y de otros inhibidores de la PDE5. De forma espontánea y en un estudio observacional, se han
comunicado casos de neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica, una enfermedad rara, en asociación
con la toma de sildenafilo y de otros inhibidores de la PDE5 (ver sección 4.8). En el caso de algún defecto
visual repentino, el tratamiento debe interrumpirse inmediatamente y se debe considerar un tratamiento
alternativo (ver sección 4.3).

Alfa-bloqueantes
Se recomienda precaución cuando se administra sildenafilo a pacientes que reciben un alfa-bloqueante
dado que la administración concomitante puede producir hipotensión sintomática en pacientes sensibles
(ver sección 4.5). Antes de iniciar el tratamiento con sildenafilo, los pacientes deben encontrarse
hemodinámicamente estables con la terapia con alfa-bloqueantes, a fin de minimizar el potencial para
desarrollar hipotensión postural. Los médicos deben indicar a los pacientes qué hacer en caso de que
experimenten síntomas de hipotensión postural.

Trastornos hemorrágicos
Estudios con plaquetas humanas indican que sildenafilo potencia el efecto antiagregante del nitroprusiato
sódico in vitro. No existen datos de seguridad sobre la administración de sildenafilo a pacientes con

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trastornos hemorrágicos o con úlcera péptica activa. Por lo tanto, sildenafilo se debe administrar a estos
pacientes sólo tras una evaluación cuidadosa del beneficio-riesgo.

Antagonistas de la vitamina K
En pacientes con hipertensión arterial pulmonar, puede existir un mayor riesgo de hemorragia cuando se
inicia el tratamiento con sildenafilo en pacientes que ya están tomando un antagonista de la vitamina K,
especialmente en pacientes con hipertensión arterial pulmonar secundaria a enfermedad del tejido
conjuntivo.

Enfermedad veno-oclusiva
No se dispone de información con sildenafilo en pacientes con hipertensión arterial pulmonar asociada con
enfermedad pulmonar veno-oclusiva. No obstante, se han comunicado casos de edema pulmonar con
amenaza de muerte cuando se han utilizado vasodilatadores (principalmente prostaciclina) en estos
pacientes. En consecuencia, si se produjeran signos de edema pulmonar cuando se administra sildenafilo a
pacientes con hipertensión pulmonar, debe considerarse la posibilidad de una enfermedad veno-oclusiva
asociada.

Uso de sildenafilo con bosentan

No se ha demostrado de forma concluyente la eficacia de sildenafilo en pacientes que ya están en
tratamiento con bosentán (ver seciones 4.5 y 5.1).

Uso concomitante con otros inhibidores de la PDE5

No se ha estudiado la seguridad y eficacia de sildenafilo en pacientes con HAP cuando se administra
conjuntamente con otros medicamentos inhibidores de la PDE5, incluyendo otros medicamentos que
contienen sildenafilo, y por tanto no se recomienda su uso concomitante (ver sección 4.5).

Advertencias sobre excipientes

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido; esto es, esencialmente
“exento de sodio”.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Efectos de otros fármacos sobre sildenafilo

Estudios in vitro:
El metabolismo de sildenafilo está mediado predominantemente por el citocromo P450 (CYP) isoformas
3A4 (principalmente) y 2C9 (en menor medida). Por lo tanto, los inhibidores de estas isoenzimas pueden
reducir el aclaramiento de sildenafilo.

Estudios in vivo:
El análisis de los datos farmacocinéticos de los ensayos clínicos, mostró que se produjo una reducción del
aclaramiento de sildenafilo cuando se administró concomitantemente con inhibidores del CYP3A4 (tales
como ketoconazol, eritromicina, cimetidina). Aunque no se observó aumento de la incidencia de
acontecimientos adversos en estos pacientes, cuando sildenafilo se administra concomitantemente con los
inhibidores del CYP3A4, se debería considerar una dosis inicial de 25 mg.

La administración conjunta de ritonavir, inhibidor de la proteasa del VIH, el cual presenta una potente
acción inhibitoria sobre el citocromo P450, en el estado estacionario (500 mg dos veces al día) junto con
sildenafilo (dosis única de 100 mg) produjo un aumento del 300% (4 veces superior) en la Cmax de
sildenafilo y del 1000% (11 veces superior) en la AUC plasmática de sildenafilo. A las 24 horas, los niveles
plasmáticos de sildenafilo eran todavía de aproximadamente de 200 ng/ml, en comparación con los
aproximadamente 5 ng/ml cuando se administra sólo sildenafilo. Este hecho está en concordancia con los

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efectos evidentes de ritonavir sobre un gran número de sustratos del citocromo P450. Sildenafilo no
presentó ningún efecto sobre la farmacocinética de ritonavir. En base a estos resultados farmacocinéticos,
no se aconseja la administración concomitante del sildenafilo con ritonavir (ver Sección 4.4) y en ninguna
circunstancia la dosis máxima de sildenafilo debe exceder de 25 mg en 48 horas.

La administración conjunta de saquinavir, inhibidor de la proteasa del VIH, que también presenta una
acción inhibitoria sobre el citocromo CYP3A4, en el estado estacionario (1200 mg tres veces al día), con
sildenafilo (dosis única de 100 mg) produjo un aumento del 140% en la Cmax de sildenafilo y del 210% en
la AUC de sildenafilo. Sildenafilo no presentó ningún efecto sobre la farmacocinética de saquinavir (ver
Sección 4.2). Cabría esperar efectos más intensos con inhibidores más potentes del citocromo CYP 3A4,
tales como ketoconazol e itraconazol.

Cuando se administró una dosis única de 100 mg de sildenafilo con eritromicina, un inhibidor específico
del CYP3A4, hubo un incremento del 182% en la exposición sistémica de sildenafilo (AUC) cuando se
alcanzó una concentración estable de eritromicina en plasma (500 mg, dos veces al día, durante 5 días). En
voluntarios varones sanos, no se observó ninguna evidencia de un efecto con azitromicina (500 mg diarios
durante 3 días) sobre el AUC, la Cmax, el tmax, la constante de velocidad de eliminación o la consiguiente
semivida de sildenafilo o de su metabolito principal en sangre.

Cimetidina (800 mg), un inhibidor del citocromo P450 e inhibidor no específico del CYP3A4, produjo un
aumento del 56% de la concentración plasmática de sildenafilo cuando se administró simultáneamente con
sildenafilo (50 mg) a voluntarios sanos.

El zumo de pomelo es un inhibidor débil del metabolismo del citocromo CYP3A4 localizado en la pared
intestinal que puede provocar pequeños incrementos de los niveles plasmáticos de sildenafilo.

Dosis únicas de antiácido (hidróxido magnésico/hidróxido de aluminio) no afectaron la biodisponibilidad

de sildenafilo.

Aunque no se han realizado estudios de interacción específica con todos los fármacos posibles, el análisis
de los datos farmacocinéticos no mostró efecto alguno sobre la farmacocinética de sildenafilo cuando se
administró concomitantemente con inhibidores del CYP2C9 (tales como tolbutamida, warfarina, fenitoína),
inhibidores del CYP2D6 (tales como inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, antidepresivos
tricíclicos), tiazidas y diuréticos relacionados (diuréticos de asa y ahorradores de potasio), inhibidores de la
enzima conversora de angiotensina, antagonistas del calcio, antagonistas beta-adrenérgicos o inductores del
metabolismo del CYP450 (tales como rifampicina, barbitúricos).

Nicorandil es un híbrido entre un activador de los canales de potasio y un nitrato. Debido a su componente
nitrato, tiene el potencial de presentar una interacción grave con sildenafilo.

Efectos de sildenafilo sobre otros fármacos

Estudios in vitro:
Sildenafilo es un inhibidor débil del citocromo P450 isoformas 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A4 (IC50 >
150 μM). Dado que las concentraciones plasmáticas máximas de sildenafilo, tras las dosis recomendadas,
son de aproximadamente 1 μM, no es probable que sildenafilo altere el aclaramiento de los substratos de
estas isoenzimas.

No se dispone de datos de interacción de sildenafilo e inhibidores no específicos de la fosfodiesterasa, tales

como teofilina o dipiridamol.

Estudios in vivo:
De acuerdo con sus efectos conocidos sobre la vía óxido nítrico/GMPc (ver sección 5.1), sildenafilo
potenció los efectos hipotensores de los nitratos. Por lo tanto, su administración concomitante con los
dadores del óxido nítrico o nitratos está contraindicada (ver sección 4.3).

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La administración concomitante de sildenafilo a pacientes en tratamiento con alfabloqueantes puede
producir hipotensión sintomática en un pequeño número de pacientes que puede ser más susceptible de
padecerla. Ésta es más probable que ocurra en las 4 horas posteriores a la toma de sildenafilo (ver secciones
4.2 y 4.4). En tres estudios específicos de interacción farmacológica, se administraron simultáneamente el
alfabloqueante doxazosina (4 mg y 8 mg) y sildenafilo (25 mg, 50 mg o 100 mg) a pacientes con
hiperplasia benigna de próstata (HBP) y que se encontraban ya estables en el tratamiento con doxazosina.
En estas poblaciones objeto de estudio, se observaron unas reducciones medias adicionales de la presión
arterial en decúbito supino de 7/7 mmHg, de 9/5 mmHg y de 8/4 mmHg, y unas reducciones medias
adicionales de la presión arterial en bipedestación de 6/6 mmHg, de 11/4 mmHg y de 4/5 mmHg,
respectivamente. Cuando sildenafilo y doxazosina fueron administrados simultáneamente a pacientes
estables en el tratamiento con doxazosina, los casos notificados de pacientes que experimentaron
hipotensión postural sintomática fueron poco frecuentes. Estos casos incluyeron mareos o sensación de
vahído, pero no síncope.

No se han observado interacciones significativas cuando se administró sildenafilo (50 mg)

concomitantemente con tolbutamida (250 mg) o warfarina (40 mg), metabolizándose ambos por el
CYP2C9.

Sildenafilo (50 mg) no potenció el aumento del tiempo de hemorragia causado por ácido acetilsalicílico
(150 mg).

Sildenafilo (50 mg) no potenció los efectos hipotensores del alcohol en voluntarios sanos con niveles
máximos medios de alcohol en sangre de 80 mg/dl.

El análisis de todos los datos obtenidos de los siguientes tipos de fármacos antihipertensivos:
diuréticos, beta bloqueantes, inhibidores de la ECA, antagonistas de la angiotensina II, fármacos
antihipertensivos (vasodilatadores y de acción central), bloqueantes de las neuronas adrenérgicas, calcio
antagonistas y bloqueantes alfa-adrenérgicos, mostró que no existen diferencias en el perfil de efectos
secundarios en pacientes a los que se administró sildenafilo, en comparación con el tratamiento con
placebo. En un estudio de interacción específico, cuando sildenafilo (100 mg) se administró
concomitantemente con amlodipino a pacientes hipertensos, la reducción media adicional en la tensión
arterial sistólica en posición supina fue de 8 mmHg. La reducción adicional correspondiente de la tensión
arterial diastólica en posición supina fue de 7 mmHg.
Estas reducciones adicionales en la tensión arterial fueron de una magnitud similar a aquellas observadas
cuando se administró sildenafilo como único fármaco a voluntarios sanos (ver Sección 5.1).

Sildenafilo (100 mg) no afectó a la farmacocinética del estado estacionario de los inhibidores de la proteasa
del VIH, saquinavir y ritonavir, los cuales son sustratos del citocromo CYP3A4.

La adición de una dosis única de sildenafilo a sacubitrilo/valsartán en estado de equilibrio en pacientes con
hipertensión se asoció con una reducción significativamente mayor de la presión arterial en comparación
con la administración de sacubitrilo/valsartán solo. Por lo tanto, se debe tener precaución cuando se inicie
el tratamiento con sildenafilo en pacientes tratados con sacubitrilo/valsartán.

4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil y anticoncepción en hombres y mujeres.

A causa de la falta de datos sobre los efectos de Sildenafilo 20 mg en mujeres embarazadas, Sildenafilo
Normon 20 mg no está recomendado en mujeres en edad fértil a menos que se utilicen medidas
anticonceptivas adecuadas.

Embarazo

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No hay datos sobre el uso de sildenafilo en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no indican
efectos perjudiciales directos o indirectos respecto al embarazo y desarrollo embrionario/fetal. Los estudios
en animales han revelado toxicidad respecto al desarrollo postnatal (ver sección 5.3).

A causa de la falta de datos, Sildenafilo Normon 20 mg no debe utilizarse en mujeres embarazadas a menos
que sea estrictamente necesario.

Lactancia
No se sabe si sildenafilo penetra en la leche materna. Sildenafilo Normon 20 mg no debe administrarse a
mujeres lactantes.

Fertilidad
Los estudios preclínicos no han revelado un riesgo especial para los humanos en base a losm estudios
convencionales de fertilidad (ver sección 5.3).

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Sildenafilo Normon 20 mg sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es

moderada.

Como en los ensayos clínicos con sildenafilo se notificaron mareos y trastornos visuales, los pacientes
deben saber cómo les puede afectar Sildenafilo Normon 20 mg antes de conducir vehículos o utilizar
máquinas.

4.8. Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

En el ensayo pivotal de Sildenafilo 20 mg en hipertensión arterial pulmonar, controlado con placebo, un
total de 207 pacientes fueron aleatorizados para ser tratados con dosis de 20 mg, 40 mg u 80 mg de
Sildenafilo 20 mg TID y 70 pacientes fueron aleatorizados para recibir placebo. La duración del
tratamiento fue de 12 semanas. La frecuencia global de abandonos en el grupo de pacientes tratados con
dosis de 20 mg, 40 mg y 80 mg de sildenafilo TID fue de 2,9%, 3,0% y 8,5% respectivamente, en
comparación con el 2,9% con placebo. De los 277 sujetos tratados en el ensayo pivotal, 259 entraron en un
ensayo de extensión a largo plazo. Se administraron dosis de hasta 80 mg tres veces al día (4 veces
superiores a la dosis recomendada de 20 mg tres veces al día) y tras 3 años, un 87% de los 183 pacientes en
tratamiento del estudio estaban recibiendo 80 mg TID de Sildenafilo 20 mg.

En un ensayo controlado con placebo de Sildenafilo 20 mg como terapia adyuvante a epoprostenol

intravenoso en hipertensión arterial pulmonar, un total de 134 pacientes fueron tratados con Sildenafilo 20
mg (en una titulación fija que se iniciaba con 20 mg pasando a 40 mg y posteriormente a 80 mg, tres veces
al día, si se toleraba) y epoprostenol y 131 pacientes fueron tratados con placebo y epoprostenol. La
duración del tratamiento fue de 16 semanas. La tasa global de retirada de los pacientes tratados con
sildenafilo/epoprostenol debido a acontecimientos adversos fue del 5,2% en comparación con la del 10,7%
en los pacientes tratados con placebo/epoprostenol. Las nuevas reacciones adversas que se notificaron con
mayor frecuencia en el grupo de silfenafilo/epoprostenol, fueron hiperemia ocular, visión borrosa,
congestión nasal, sudores nocturnos, dolor de espalda y sequedad de boca. Las reacciones adversas
conocidas: cefalea, rubefacción, dolor en las extremidades y edema se observaron con mayor frecuencia en
los pacientes tratados con sildenafilo/epoprostenol en comparación con los pacientes que recibían
placebo/epoprostenol. De los sujetos que completaron el estudio inicial, 242 entraron en un estudio de

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extensión a largo plazo. Se administraron dosis de hasta 80 mg TID, y tras 3 años el 68% de los 133
pacientes en tratamiento del estudio estaban recibiendo 80 mg TID de Sildenafilo 20 mg.

En los dos ensayos controlados con placebo, los efectos adversos fueron generalmente de leves a
moderados. Los efectos adversos más comúnmente comunicados que se produjeron con mayor frecuencia
(mayor o igual a 10%) con Sildenafilo 20 mg en comparación con placebo eran cefalea, rubefacción,
dispepsia, diarrea y dolor en una extremidad.

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas, que se produjeron en > 1% de los pacientes tratados con Sildenafilo 20 mg y que
eran más frecuentes (> 1% de diferencia) con Sildenafilo 20 mg en el ensayo pivotal o en el conjunto de los
datos combinados de los dos ensayos de Sildenafilo 20 mg controlados con placebo en hipertensión arterial
pulmonar, con dosis de 20, 40 ó 80 mg TID, se muestran en la siguiente tabla agrupadas por grupos y
frecuencias (muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuente ((≥ 1/1000 a < 1/100) y
frecuencia no conocida (no puede estimarse con los datos disponibles)). Dentro de cada grupo de
frecuencias, se presentan las reacciones adversas en orden descendente de gravedad.

Las reacciones adversas notificadas durante la experiencia post comercialización se incluyen en cursiva.

Clasificación de Órganos del Sistema Reacción adversa

MedDRA (V.14.0)
Infecciones e infestaciones
Frecuentes celulitis, gripe, bronquitis, sinusitis, rinitis,
gastroenteritis
Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Frecuentes anemia
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Frecuentes retención de líquidos
Trastornos psiquiátricos
Frecuentes insomnio, ansiedad
Trastornos del sistema nervioso
Muy frecuentes cefalea
Frecuentes migraña, temblor, parestesia, sensación de ardor,
hipoestesia
Trastornos oculares
Frecuentes hemorragia retiniana, alteración visual, visión
borrosa, fotofobia, cromatopsia, cianopsia,
irritación ocular, hiperemia ocular
Poco frecuentes reducción de la agudeza visual, diplopía,
sensación anormal en el ojo
Frecuencia no conocida Neuropatía óptica isquémica anterior no
arterítica (NOIA-NA)*, Oclusión vascular
retiniana*, Defectos del campo visual*
Trastornos del oído y del laberinto
Frecuentes vértigo
Frecuencia no conocida pérdida súbita de la audición
Trastornos vasculares

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Muy frecuentes rubefacción
Frecuencia no conocida hipotensión
Trastornos respiratorios, torácicos y
mediastínicos
Frecuentes epistaxis, tos, congestión nasal

Trastornos gastrointestinales
Muy frecuentes diarrea, dispepsia
Frecuentes gastritis, enfermedad por reflujo
gastroesofágico, hemorroides, distensión
abdominal, sequedad de boca
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Frecuentes alopecia, eritema, sudores nocturnos
Frecuencia no conocida erupción
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido
Conjuntivo
Muy frecuentes dolor en una extremidad
Frecuentes mialgia, dolor de espalda
Trastornos renales y urinarios
Poco frecuentes hematuria
Trastornos del aparato reproductor y de la
Mama
Poco frecuentes hemorragia del pene, hematospermia,
ginecomastia
Frecuencia no conocida priapismo, erección aumentada
Trastornos generales y alteraciones en el
lugar de administración
Frecuentes pirexia
*Estos efectos/reacciones adversos/as se han notificado en los pacientes que recibían sildenafilo para el tratamiento de la disfunción eréctil en
varones (DE).

Población pediátrica

En el estudio controlado con placebo de Sildenafilo 20 mg en pacientes de 1 a 17 años con hipertensión

arterial pulmonar, se trataron, un total de 174 pacientes, tres veces al día con regímenes de dosis baja (10
mg en pacientes ≥ 20 kg; ningún paciente ≤ 20 kg recibió la dosis baja), media (10 mg en pacientes ≥ 8- 20
kg; 20 mg en pacientes ≥ 20-45 kg; 40 mg en pacientes > 45 kg) o dosis alta (20 mg en pacientes ≥ 8-20 kg;
40 mg en pacientes ≥ 20-45 kg; 80 mg en pacientes > 45 kg) de Sildenafilo 20 mg y 60 fueron tratados con
placebo.

El perfil de reacciones adversas en este estudio pediátrico fue en general concordante con el de los adultos
(ver tabla más arriba). Las reacciones adversas más frecuentes que se produjeron (con una frecuencia ≥ 1%)
en los pacientes que recibieron Sildenafilo 20 mg (dosis combinadas) y con una frecuencia > 1% con
respecto a los pacientes que recibieron placebo fueron pirexia, infección del tracto respiratorio superior
(11,5% cada una), vómitos (10,9%), erección aumentada (incluidas erecciones espontáneas del pene en los
sujetos varones) (9,0%), náuseas, bronquitis (4,6% cada una), faringitis (4,0%), rinorrea (3,4%) y
neumonía, rinitis (2,9% cada una).

10 de 20
De los 234 sujetos pediátricos tratados en el estudio a corto plazo, controlado mediante placebo, 220
participaron en el estudio de extensión a largo plazo. Los sujetos en tratamiento activo con sildenafilo
continuaron con el mismo régimen de tratamiento, mientras que los sujetos del grupo placebo en el estudio
a corto plazo, fueron reasignados aleatoriamente a tratamiento con sildenafilo.

En general, las reacciones adversas más frecuentes notificadas durante los estudios de corto y largo plazo,
fueron similares a las observadas en el estudio a corto plazo. Las reacciones adversas notificadas en > 10%
de los 229 sujetos tratados con sildenafilo (grupo de dosis combinadas, incluyendo 9 pacientes que no
continuaron en el estudio a largo plazo) fueron infección de las vías respiratorias superiores (31%), cefalea
(26%), vómitos (22%), bronquitis (20%), faringitis (18%), pirexia (17%), diarrea (15%), gripe (12%) y
epistaxis (12%). La mayoría de estas reacciones adversas se consideraron de intensidad leve a moderada.

Se notificaron efectos adversos graves en 94 (41%) de los 229 sujetos que recibían sildenafilo. De los 94
sujetos que notificaron un efecto adverso grave, 14/55 (25,5%) sujetos estaban en el grupo de dosis baja,
35/74 (47,3%) en el grupo de dosis media y 45/100 (45%) en el grupo de dosis alta. Los efectos adversos
graves más frecuentes que se produjeron con una frecuencia ≥ 1% en los pacientes tratados con sildenafilo
(dosis combinadas) fueron: neumonía (7,4%), insuficiencia cardiaca, hipertensión pulmonar (cada uno
5,2%), infección del tracto respiratorio superior (3,1%), insuficiencia ventricular derecha, gastroenteritis
(cada uno 2,2%), dolor torácico, caries dental (cada uno 1,7%) y shock cardiogénico, gastroenteritis vírica e
infección del tracto urinario (cada uno 1,3%).

Los siguientes efectos adversos graves se consideraron relacionados con el tratamiento: enterocolitis,
convulsión, hipersensibilidad, estridor, hipoxia, sordera neurosensorial y arritmia ventricular.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello
permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los
profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de
Farmacovigilancia de medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es.

4.9. Sobredosis

En ensayos realizados en voluntarios sanos con dosis únicas de hasta 800 mg, las reacciones adversas
fueron similares a las observadas con dosis más bajas, pero la incidencia y gravedad aumentó. Con dosis
únicas de 200 mg aumentó la incidencia de reacciones adversas (cefalea, rubefacción, mareos, dispepsia,
congestión nasal y trastornos visuales).

En caso de sobredosis, se deben tomar medidas normales de apoyo. Dado que sildenafilo se une
intensamente a proteínas plasmáticas y no se elimina por orina, no se espera que la diálisis renal acelere el
aclaramiento del fármaco.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Urológicos, Fármacos utilizados en disfunción eréctil, código ATC: G04BE03

Mecanismo de acción
Sildenafilo es un inhibidor potente y selectivo de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5) específica de la
guanosina monofosfatasa cíclica (GMPc) que es la enzima responsable de la degradación del GMPc.
Además de la presencia de esta enzima en el cuerpo cavernoso del pene, la PDE5 está presente en la

11 de 20
vasculatura pulmonar. Sildenafilo, por tanto, eleva el GMPc en las células de la vasculatura muscular lisa
pulmonar produciendo relajación. En pacientes con hipertensión pulmonar esto puede llevar a
vasodilatación del lecho vascular pulmonar y, en menor grado, vasodilatación en la circulación sistémica.

Efectos farmacodinámicos
Los estudios in vitro han mostrado que sildenafilo es selectivo de la PDE5. Su efecto es más potente sobre
la PDE5 que sobre otras fosfodiesterasas conocidas. Tiene una selectividad 10 veces mayor que por la
PDE6, que participa en el mecanismo de fototransducción en la retina. Tiene una selectividad 80 veces
superior por la PDE1 y 700 veces superior por la PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 y 11. Particularmente, sildenafilo
es 4.000 veces más selectivo por la PDE5 que por la PDE3, la isoforma fosfodiesterasa específica del
AMPc relacionada con el control de la contractilidad cardíaca.

Sildenafilo causa una disminución leve y transitoria en la presión arterial sistémica que, en la mayoría de
los casos, no se traduce en efectos clínicos. Tras la administración crónica de 80 mg tres veces al día en
pacientes con hipertensión sistémica, el cambio medio desde la basal en las tensiones sanguíneas sistólica y
diastólica fue una reducción de 9,4 mmHg y 9,1 mmHg, respectivamente. Tras la administración crónica de
80 mg tres veces al día en pacientes con hipertensión arterial pulmonar, se observaron menos efectos sobre
la presión sanguínea (una reducción de 2 mmHg tanto en la presión sistólica como diastólica). Con la dosis
recomendada de 20 mg tres veces al día, no se han observado reducciones de la presión sistólica o
diastólica.

Dosis únicas orales de sildenafilo de hasta 100 mg en voluntarios sanos no produjeron efectos clínicamente
relevantes sobre el ECG. Tras la administración crónica de 80 mg tres veces al día en pacientes con
hipertensión arterial pulmonar no se comunicaron efectos clínicamente relevantes sobre el ECG.

En un ensayo sobre los efectos hemodinámicos de una dosis oral única de 100 mg de sildenafilo en 14
pacientes con cardiopatía coronaria grave (CC) (> 70% de estenosis de al menos una arteria coronaria), las
presiones sanguíneas sistólica y diastólica en reposo se redujeron en un 7% y 6%, respectivamente
comparadas con la basal. La presión sanguínea sistólica pulmonar media se redujo en un 9%. Sildenafilo no
evidenció efectos sobre el gasto cardíaco, ni alteró al flujo sanguíneo en las arterias coronarias estenosadas.

En algunos pacientes, se han detectado diferencias leves y transitorias en la discriminación del color
(azul/verde), cuando se utilizó la prueba de tinción Farnsworth-Munsell 100, una hora después de
administrar una dosis de 100 mg, sin que se produjeran efectos evidentes a las dos horas de la
administración. El mecanismo postulado para este cambio en la discriminación de color se relaciona con la
inhibición de la PDE6, que participa en la cascada de fototransducción de la retina.

Sildenafilo no tiene efectos sobre la agudeza visual o sensibilidad al contraste. En un ensayo de pequeño
tamaño controlado con placebo en pacientes con degeneración macular temprana documentada (n=9), se
demostró que sildenafilo (dosis única, 100 mg) no produjo cambios
significativos en las pruebas visuales realizadas (agudeza visual, test de Amsler, discriminación de los
colores estimulados por las luces de tráfico, perímetro de Humphrey y fotoestrés).

Eficacia y seguridad clínicas

Eficacia en pacientes adultos con hipertensión arterial pulmonar (HAP)
Se realizó un ensayo aleatorizado, doble-ciego, controlado con placebo en 278 pacientes con hipertensión
pulmonar primaria (idiopática), HAP asociada con enfermedad del tejido conectivo y HAP tras reparación
quirúrgica de cardiopatías congénitas. Se asignaron aleatoriamente a uno de los cuatro grupos de
tratamiento: placebo, sildenafilo 20 mg, sildenafilo 40 mg o sildenafilo 80 mg, tres veces al día. De los 278

12 de 20
pacientes aleatorizados, 277 pacientes recibieron al menos una dosis del medicamento en investigación. La
población del ensayo consistía en 68 (25%) hombres y 209 (75%) mujeres con una edad media de 49 años
(rango: 18-81 años) y distancia basal en la prueba de la distancia recorrida en 6 minutos entre 100 y 450
metros inclusive (media: 344 metros). 175 pacientes (63%) incluidos fueron diagnosticados de hipertensión
pulmonar primaria, 84 (30%) fueron diagnosticados de HAP asociada a enfermedad del tejido conectivo y
18 (7%) de los pacientes fueron diagnosticados de HAP tras reparación quirúrgica de cardiopatías
congénitas. La mayoría de los pacientes pertenecía a la Clase Funcional II de la OMS (107/277; 39%) o III
(160/277; 58%) con una distancia basal media en la prueba de la distancia recorrida en 6 minutos, de 378
metros y de 326 metros respectivamente; un menor número eran de la Clase funcional I (1/277; 0,4%) o IV
(9/277; 3%) en el inicio. No se estudiaron pacientes con una fracción de eyección ventricular izquierda
<45% o un acortamiento de la fracción ventricular izquierda <0,2.

Se añadió sildenafilo (o placebo) al tratamiento de base de los pacientes que incluía una combinación de
anticoagulantes, digoxina, bloqueantes de los canales del calcio, diuréticos u oxígeno. No se permitió,
como terapia añadida, el uso de prostaciclina, análogos de la prostaciclina y antagonistas de los receptores
de la endotelina así como tampoco de los suplementos de arginina. Se excluyó del ensayo a los pacientes en
los que previamente había fracasado bosentan.

La variable primaria de eficacia fue el cambio entre la distancia recorrida en 6 minutos (DR6M) basal y a
las 12 semanas. Se observó un aumento estadísticamente significativo en la DR6M en todos (3) los grupos
que recibían dosis de sildenafilo en comparación con placebo. Los aumentos, corregidos con placebo, en la
DR6M eran 45 metros (p <0,0001), 46 (p<0,0001) y 50 metros (p<0,0001) con 20 mg, 40 mg y 80 mg de
sildenafilo TID, respectivamente. No hubo diferencias significativas en los efectos entre las dosis de
sildenafilo. En los pacientes con una DR6M basal <325 metros se observó una mejora en la eficacia con las
dosis más altas (mejoras corregidas con placebo de 58 metros, 65 metros y 87 metros con 20 mg, 40 mg y
80 mg TID, respectivamente).

Cuando se analizaron, de acuerdo con la clase funcional de la OMS, se observó un aumento

estadísticamente significativo en la DR6M del grupo tratado con dosis de 20 mg. Se observaron unos
aumentos de la DR6M frente a placebo, para las clases funcionales II y III, de 49 metros (p=0,0007) y 45
metros (p=0,0031) respectivamente.

La mejoría en la DR6M era visible tras 4 semanas de tratamiento y este efecto se mantuvo durante las
semanas 8 y 12. Los resultados fueron generalmente concordantes en los subgrupos de acuerdo con la
etiología (HAP primaria y asociada a enfermedad del tejido conectivo), clase funcional de la OMS, sexo,
raza, situación, PAP media y IRVP.

Los pacientes que recibían cualquier dosis de sildenafilo alcanzaron una reducción estadísticamente
significativa en la presión arterial pulmonar media (PAPm) y la resistencia vascular pulmonar (RVP) en
comparación con los tratados con placebo. Los efectos del tratamiento, corregidos con placebo, para la
PAPm fueron de –2,7 mmHg (p =0,04), –3,0 mmHg (p =0,01) y –5,1 mmHg (p =0,0001), con 20 mg, 40
mg y 80 mg de sildenafilo TID, respectivamente. Los efectos del tratamiento corregidos con placebo en la
RVP fueron de -178 dina.s/cm5 (p=0,0051), -195 dina.s/cm5 (p=0,0017) y -320 dina.s/cm5 (p<0,0001) con
20 mg, 40 mg y 80 mg TID de sildenafilo, respectivamente. El porcentaje de reducción a las 12 semanas
con 20 mg, 40 mg y 80 mg TID de sildenafilo en la RVP (11,2%, 12,9%, 23,3%) era proporcionalmente
mayor que la reducción en la resistencia vascular sistémica (RVS) (7,2%, 5,9 %, 14,4 %). Se desconoce el
efecto de sildenafilo sobre la mortalidad.

13 de 20
Un mayor porcentaje de pacientes en cada dosis de sildenafilo (es decir, 28 %, 36 % y 42 % de los sujetos
que recibieron dosis de 20 mg, 40 mg y 80 mg TID de sildenafilo, respectivamente) evidenció una mejoría
de al menos una clase funcional de la OMS en la semana 12 comparado con placebo (7 %). Los respectivos
odds ratios fueron 2,92 (p=0,0087), 4,32 (p=0,0004) y 5,75 (p<0,0001).

Datos de supervivencia a largo plazo en población naïve

Los pacientes que se incluyeron en el estudio pivotal eran candidatos para entrar en un estudio de
extensión, abierto, a largo plazo. A los 3 años, el 87% de los pacientes estaban recibiendo una dosis de 80
mg TID. En el estudio pivotal, un total de 207 pacientes fueron tratados con Sildenafilo 20 mg, y se evaluó
su supervivencia a largo plazo durante un mínimo de 3 años. En esta población, las estimaciones de
Kaplan-Meier de supervivencia a los 1, 2 y 3 años fueron de 96%, 91% y 82%, respectivamente. La
supervivencia de los pacientes tipificados como clase funcional II de la OMS desde el inicio hasta 1,2 y 3
años fue de 99%, 91% y 84%, respectivamente y de los pacientes tipificados como la clase funcional III de
la OMS desde el inicio hasta 1,2 y 3 años fue de 94%, 90% y 81%, respectivamente.

Eficacia en pacientes adultos con HAP (cuando se utiliza en combinación con epoprostenol)
Se realizó un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en 267 pacientes con HAP que
estaban estabilizados con epoprostenol intravenoso. Los pacientes con HAP incluidos padecían
Hipertensión Arterial Pulmonar Primaria (212/267, 79%) y HAP asociada con enfermedad del tejido
conectivo (55/267, 21%). Al inicio la mayoría de los pacientes estaban tipificados como clase funcional II
(68/267, 26%) o III (175/267, 66%) de la OMS; pocos pacientes estaban tipificados como clase funcional I
(3/267, 1%) o IV (16/267, 6%) de la OMS; en unos pocos pacientes (5/267, 2%) se desconocía la clase
funcional de la OMS. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir placebo o sildenafilo (en una
titulación fija que se iniciaba con 20 mg, pasando a 40 mg y posteriormente a 80 mg, tres veces al día, si se
toleraba) cuando se utilizaba en combinación con epoprostenol intravenoso.

La variable principal de eficacia era el cambio desde el inicio hasta la semana 16 en la prueba de la
distancia recorrida en 6 minutos. Hubo un beneficio estadísticamente significativo en la DR6M para
sildenafilo comparado con placebo. Se observó un aumento en la DR6M, corregida con placebo, de 26
metros a favor de sildenafilo (95% IC: 10,8; 41,2) (p=0,0009). En los pacientes que inicialmente
alcanzaban una DR6M ≥ 325 metros, el efecto del tratamiento era de 38,4 metros a favor de sildenafilo
mientras que en los pacientes que inicialmente recorrían una DR6M <325 metros, el efecto del tratamiento
fue de 2,3 metros a favor de placebo. En los pacientes con HAP primaria, el efecto del tratamiento fue de
31,1 metros comparado con 7,7 metros en los pacientes con HAP asociada a enfermedad del tejido
conectivo. La diferencia en los resultados entre los subgrupos aleatorizados puede deberse a la casualidad a
la vista del limitado tamaño de la muestra.

Los pacientes tratados con sildenafilo alcanzaron una reducción estadísticamente significativa de la Presión
Arterial Pulmonar media (PAPm) en comparación con los tratados con placebo. Se observó un efecto
medio del tratamiento, corregido con placebo, de -3,9 mmHg a favor de sildenafilo (95% IC: - 5,7; -2,1)
(p=0,00003). El tiempo hasta empeoramiento clínico era una variable secundaria que se definió como el
tiempo desde la aleatorización hasta la aparición del primer acontecimiento de empeoramiento clínico
(muerte, trasplante pulmonar, inicio del tratamiento con bosentan o un deterioro clínico que requiriese un
cambio en el tratamiento con epoprostenol). El tratamiento con sildenafilo retrasó significativamente el
tiempo hasta empeoramiento clínico de la HAP en comparación con placebo (p=0,0074). Veintitrés sujetos
sufrieron acontecimientos de empeoramiento clínico en el grupo placebo (17,6%) en comparación con 8
sujetos en el grupo de sildenafilo (6,0%).

Datos de supervivencia a largo plazo en un estudio con epoprostenol de tratamiento base

14 de 20
Los pacientes que entraron en el estudio de tratamiento añadido a epoprostenol eran elegibles para entrar en
un estudio de extensión abierto a largo plazo. A los 3 años el 68% de los pacientes estaba recibiendo una
dosis de 80 mg TID. En el estudio inicial se trataron un total de 134 pacientes con Sildenafilo 20 mg y se
evaluó su estado de supervivencia a largo plazo durante un mínimo de 3 años. En esta población, las
estimaciones de supervivencia de Kaplan-Meier a 1, 2 y 3 años fueron de 92 %, 81 % y 74 %,
respectivamente.

Eficacia y seguridad en pacientes adultos con HAP (cuando se utiliza en combinación con bosentan)
Se realizó un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en 103 sujetos con HAP (grado
funcional II y III de la OMS) clínicamente estables, que llevaban en tratamiento con bosentan un mínimo
de tres meses. Los pacientes con HAP incluían aquellos pacientes con HAP primaria, y HAP asociada a
enfermedad del tejido conectivo. Se aleatorizó a los pacientes para recibir placebo o sildenafilo (20 mg tres
veces al día) en combinación con bosentan (62,5 - 125 mg dos veces al día). La variable principal de
eficacia fue el cambio en la DR6M desde el inicio a la semana 12. Los resultados indican que no se observa
una diferencia significativa en la media del cambio en la DR6M desde el inicio, entre 20 mg de sildenafilo
y placebo (13,62 m (95% IC: -3,89 a 31,12) y 14,08 m (95% IC: - 3,89 a 31,12), respectivamente).

Se observaron diferencias en la DR6M entre los pacientes con HAP primaria y los pacientes con HAP
asociada a enfermedad del tejido conectivo. En el caso de los sujetos con HAP primaria (67 sujetos), la
media de cambio desde el inicio fue de 26,39 m (95% IC: 10,70 a 42,08) y 11,84 m (95% IC: -8,83 a 32,52)
para los grupos con sildenafilo y placebo, respectivamente. Sin embargo, en el caso de los sujetos con HAP
asociada a enfermedad del tejido conectivo (36 sujetos), la media del cambio desde el inicio fue de -18,32
m (95% IC: -65,66 a 29,02) y 17,50 m (95% IC: -9,41 a 44,41) para los grupos con sildenafilo y placebo,
respectivamente.

En conjunto, los acontecimientos adversos fueron, por lo general, similares entre ambos grupos de
tratamiento (sildenafilo más bosentan frente a bosentan en monoterapia), y coherentes con el perfil de
seguridad conocido de sildenafilo cuando se emplea en monoterapia (ver secciones 4.4 y 4.5).

Población pediátrica
Un total de 234 sujetos de edades entre 1 y 17 años fueron tratados en un estudio aleatorizado, doble ciego,
multicéntrico, controlado con placebo de grupos paralelos de rango de dosis. Los sujetos (38% varones y
62% mujeres) tenían un peso corporal ≥ 8 kg, y tenían hipertensión arterial pulmonar primaria (HPP)
[33%], o HAP secundaria a cardiopatía congénita [shunt sistémico pulmonar 37%, reparación quirúrgica
30%]. En este estudio, 63 de los 234 (27 %) pacientes eran < 7 años (dosis baja de sildenafilo = 2; dosis
media = 17; dosis alta = 28; placebo = 16) y 171 de los 234 (73%) pacientes tenían 7 años o más (dosis baja
de sildenafilo = 40; dosis media = 38; y dosis alta = 49; placebo = 44). En el momento basal, la mayoría de
los sujetos estaban en clase funcional I (75/234, 32%) o II de la OMS (120/234, 51%); menos pacientes
estaban en clase funcional III (35/234, 15%) o IV (1/234, 0.4%); en unos pocos pacientes (3/234, 1.3%), se
desconocía la clase funcional de la OMS.

Los pacientes eran naïve a tratamientos específicos para la HAP y no se permitió en el estudio el uso de
prostaciclina, análogos de la prostaciclina y antagonistas de los receptores de endotelina, ni de suplementos
de arginina, nitratos, alfa-bloqueantes e inhibidores potentes del CYP450 3A4.

El objetivo primario del estudio era evaluar la eficacia a 16 semanas del tratamiento crónico con sildenafilo
oral en sujetos pediátricos para mejorar la capacidad de ejercicio medida por el Test de Ejercicio
Cardiopulmonar (TECP) en sujetos que estaban lo bastante desarrollados para realizar el test (n=115). Las

15 de 20
variables secundarias incluían monitorización hemodinámica, evaluación de síntomas, clase funcional de la
OMS, cambios en el tratamiento basal y determinaciones de calidad de vida.

Los sujetos fueron aleatorizados a uno de los tres grupos de tratamiento de sildenafilo con regímenes de
dosis baja (10 mg), media (10-40 mg) o alta (20-80 mg) de Sildenafilo 20 mg administrado tres veces al
día, o placebo. Las dosis realmente administradas en cada grupo dependieron del peso corporal (ver sección
4.8). La proporción de sujetos que recibieron medicación de soporte al inicio (anticoagulantes, digoxina,
bloqueantes de los canales del calcio, diuréticos y/o oxígeno) fue similar en los grupos de sildenafilo
combinados (47,7%) y grupo tratados con placebo (41,7%).

La variable principal fue el porcentaje de cambio corregido con placebo en el VO2 pico desde la basal hasta
la semana 16 evaluado por el TECP en los grupos combinados de dosis (Tabla 2). Un total de 106 de 234
(45%) sujetos fueron evaluables por el TECP, que incluía aquellos niños ≥ 7 años y con un desarrollo capaz
de realizar el test. Los niños < 7 años (dosis combinadas de sildenafilo = 47; placebo = 16) solo fueron
evaluados para las variables secundarias. Los volúmenes medios basales del consumo pico de oxígeno
(VO2) fueron comparables en todos los grupos de tratamiento de sildenafilo (17,37 a 18,03 ml/kg/min) y
ligeramente superior en el grupo tratado con placebo (20,02 ml/kg/min). Los resultados del análisis
principal (grupos de dosis combinados versus placebo) no fueron estadísticamente significativos (p =
0,056) (ver Tabla 2). La diferencia estimada entre la dosis media de sildenafilo y placebo fue de 11,33%
(IC 95%: 1,72 a 20,94) (ver Tabla 2).

Tabla 2: Porcentaje de cambio corregido con placebo en el VO2 pico por grupo de tratamiento activo
Grupo de tratamiento Diferencia estimada Intervalo de confianza del 95%

Dosis baja (n=24) 3,81 -6,11; 13,73

Dosis media (n=26) 11,33 1,72; 20,94
Dosis alta (n=27) 7,98 -1,64; 17,60
Grupos de dosis 7,71 -0,19; 15,60
combinados (n=77) (p = 0,056)
n=29 para el grupo de placebo
Estimados basados en el ANCOVA con ajustes para las covarianzas del VO2 máximo en la basal, etiología
y grupo de peso.

Se observaron mejorías relacionadas con la dosis en el índice de resistencia vascular pulmonar (IPVR) y
presión arterial pulmonar media (PAPm). Los grupos de dosis media y alta de sildenafilo mostraron
reducciones del IPVR comparados con placebo, del 18% (IC 95%: 2% a 32%) y 27% (IC 95%: 14% a
39%), respectivamente; mientras que el grupo de dosis baja no mostró diferencia significativa con placebo
(diferencia del 2%). Los grupos de dosis media y alta de sildenafilo mostraron cambios en la PAPm
respecto a la basal en comparación con placebo, de -3,5 mmHg (IC 95%: -8,9; 1,9) y - 7,3 mmHg (IC 95%:
-12,4; -2,1), respectivamente; mientras que el grupo de dosis baja mostró poca diferencia con placebo
(diferencia de 1,6 mmHg). Se observaron mejorías en el índice cardiaco en los tres grupos de sildenafilo
sobre placebo, 10%, 4% y 15% para los grupos de dosis baja, media y alta, respectivamente.

Sólo se demostraron mejorías significativas en la clase funcional en los sujetos con dosis alta de sildenafilo
comparados con los de placebo. Los cocientes de Odds para los grupos de dosis baja, media y alta de
sildenafilo comparados con placebo fueron de 0,6 (IC 95%: 0,18; 2,01), 2,25 (IC 95%: 0,75; 6,69) y 4,52
(IC 95%: 1,56; 13,10), respectivamente.

Datos de la extensión a largo plazo

16 de 20
De los 234 sujetos pediátricos tratados en el estudio a corto plazo, controlado mediante placebo, 220
participaron en el estudio de extensión a largo plazo. Los sujetos en el grupo del placebo en el estudio a
corto plazo se les reasignó aleatoriamente a tratamiento con sildenafilo; a los sujetos con peso corporal ≤
20 kg se les englobó en los grupos de dosis intermedia o alta (1:1), mientras que a los sujetos con peso
corporal > 20 kg se les englobó en los grupos de dosis baja, intermedia o alta (1:1:1). Del total de 229
sujetos a quienes se administró sildenafilo, hubo 55, 74 y 100 sujetos en los grupos de dosis baja,
intermedia o alta, respectivamente. A lo largo del estudio de corto plazo y de largo plazo, la duración total
del tratamiento desde el inicio del doble ciego para cada sujeto individual osciló entre 3 y 3129 días. Por
grupo de tratamiento con sildenafilo, la duración mediana del tratamiento con sildenafilo fue de 1696 días
(excluidos los 5 sujetos que recibieron placebo en el doble ciego y que no fueron tratados en la extensión
de largo plazo del estudio).

La estimación de la supervivencia de Kaplan-Meier a los 3 años en pacientes con un peso corporal > 20 kg
al inicio, fue del 94%, 93% y 85% en los grupos de dosis baja, media y alta, respectivamente; en pacientes
con un peso corporal ≤ 20 kg al inicio, la estimación de la supervivencia fue del 94% y 93% para los
pacientes incluidos en los grupos de dosis media y alta, respectivamente (ver secciones 4.4 y 4.8).

Durante la realización del estudio, se notificaron un total de 42 muertes tanto durante el tratamiento como
las notificadas durante el seguimiento de la supervivencia. 37 muertes se produjeron antes de la decisión
del Comité de Control de los Datos de reducir la dosis hasta la dosis baja, como resultado del balance de
muertes observado con el incremento de dosis de sildenafilo. Entre estas 37 muertes, el número (%) de
muertes era de 5/55 (9,1%), 10/74 (13,5%) y 22/100 (22%) en los grupos de dosis baja, media y alta de
sildenafilo, respectivamente. Posteriormente se notificaron 5 muertes adicionales. Las causas de estas
muertes estaban relacionadas con la HAP. No deben utilizarse dosis superiores a las recomendadas en
pacientes pediátricos con HAP (ver secciones 4.2 y 4.4).

Se evaluó el VO2 pico un año después del inicio del estudio controlado con placebo. De los sujetos tratados
con sildenafilo cuyo desarrollo permitía realizar el TECP, en 59/114 sujetos (52%) no se evidenció ningún
deterioro del VO2 máximo desde el inicio del tratamiento con sildenafilo. De forma similar, 191 de 229
sujetos (83%) que habían recibido sildenafilo durante el estudio controlado con placebo habían mantenido
o mejorado su clase funcional de la OMS en el momento de la evaluación realizada tras un año.

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular del medicamento de referencia que contiene
sildenafilo un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con en recién nacidos
con hipertensión arterial pulmonar (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la
población pediátrica).

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Absorción
Sildenafilo se absorbe rápidamente. Tras la administración oral, en ayunas, se observan concentraciones
plasmáticas máximas entre 30 y 120 minutos (mediana de 60 minutos) post dosis. La biodisponibilidad oral
absoluta media es del 41% (rango del 25 al 63%). Tras la administración oral tres veces al día de
sildenafilo, el AUC y Cmax aumentaron en proporción a la dosis en el rango de dosis de 20-40 mg. Tras la
administración de dosis orales de 80 mg tres veces al día, se observaron niveles plasmáticos de sildenafilo
superiores a los proporcionales a la dosis. En pacientes con hipertensión arterial pulmonar, la
biodisponibilidad oral de sildenafilo tras 80 mg tres veces al día fue de media un 43% (90% IC: 27% -
60%) mayor comparada con las dosis inferiores.

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Cuando sildenafilo se administra con alimentos, la velocidad de absorción disminuye con un retraso medio
en la Tmax de 60 minutos y una reducción media en la Cmax del 29%. No obstante, el grado de absorción no
se vio significativamente afectado (el AUC se redujo en un 11%).

Distribución
El volumen medio de distribución (Vdss) en estado estacionario para sildenafilo es de 105 l, indicando una
distribución tisular del fármaco. Tras la administración de dosis orales de 20 mg tres veces al día, la
concentración plasmática máxima total media de sildenafilo en el estado estacionario es aproximadamente
113 ng/ml. Sildenafilo y su metabolito principal circulante N-desmetil se encuentran unidos a proteínas
plasmáticas en un 96%. La unión a proteínas es independiente de las concentraciones totales de ambos
compuestos.

Biotransformación
Sildenafilo se metaboliza predominantemente por las isoenzimas microsomales hepáticas CYP3A4
(principalmente) y CYP2C9 (en menor medida). El metabolito principal circulante resulta de la N-
desmetilación de sildenafilo. Este metabolito tiene un perfil de selectividad por las fosfodiesterasas similar
a sildenafilo y la potencia in vitro por PDE5 es de aproximadamente el 50% de la del principio activo
original. El metabolito N-desmetil continúa metabolizándose, con una vida media terminal de
aproximadamente 4 horas. En pacientes con hipertensión pulmonar, las concentraciones plasmáticas del
metabolito desmetilo son aproximadamente el 72% de las de sildenafilo tras una administración diaria de
20 mg tres veces al día (traduciéndose su contribución en un 36% de los efectos farmacológicos de
sildenafilo). Se desconocen los efectos posteriores sobre la eficacia.

Eliminación
El aclaramiento total de sildenafilo es de 41 l/hora, con una fase terminal resultante en una vida media de 3-
5 horas. Tras la administración oral o intravenosa, sildenafilo se excreta en forma de metabolitos
predominantemente en heces (aproximadamente el 80% de la dosis oral administrada) y en menor medida
en orina (aproximadamente el 13% de la dosis oral administrada).

Farmacocinética en grupos especiales de pacientes

Pacientes de edad avanzada

Sildenafilo mostró un aclaramiento reducido en voluntarios sanos de edad avanzada (más de 65 años),
siendo las concentraciones plasmáticas de sildenafilo y de su metabolito activo N-desmetil un 90% más
altas que las observadas en voluntarios sanos jóvenes (18-45 años). La concentración de sildenafilo libre en
el plasma fue aproximadamente un 40% mayor, debido al efecto que el envejecimiento ejerce sobre la
unión a las proteínas plasmáticas.

Insuficiencia renal
En voluntarios con insuficiencia renal leve a moderada (aclaramiento de creatinina = 30-80 ml/min), no se
alteró la farmacocinética de sildenafilo después de recibir una única dosis oral de 50 mg. En voluntarios
con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), se redujo el aclaramiento de
sildenafilo, con un aumento del AUC y Cmax del 100% y del 88% respectivamente, en comparación a los
voluntarios de la misma edad sin insuficiencia renal. Además, los valores de AUC y C max para el metabolito
N-desmetil aumentaron significativamente en 200% y 79%, respectivamente en sujetos con insuficiencia
renal grave en comparación con sujetos con función renal normal.

Insuficiencia hepática

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En voluntarios con cirrosis hepática de leve a moderada (Child-Pugh clase A y B), el aclaramiento de
sildenafilo se redujo, resultando en aumentos en el AUC (85%) y Cmax (47%) en comparación con
voluntarios de la misma edad sin insuficiencia hepática. Además, los valores del AUC y C max para el
metabolito N-desmetil estaban significativamente aumentados en un 154% y 87%, respectivamente en
sujetos con cirrosis en comparación con sujetos con la función hepática normal. La farmacocinética de
sildenafilo en pacientes con insuficiencia hepática grave no ha sido estudiada.

Farmacocinética en la población
En pacientes con hipertensión arterial pulmonar, las concentraciones medias en el estado estacionario eran
de 20–50% superiores en el rango de dosis estudiado de 20-80 mg tres veces al día en comparación con los
voluntarios sanos. La Cmin era el doble en comparación con los voluntarios sanos. Ambos hallazgos
sugieren un menor aclaramiento y/o una mayor biodisponibilidad de sildenafilo en pacientes con
hipertensión arterial pulmonar en comparación con voluntarios sanos.

Población pediátrica
A partir de los análisis del perfil farmacocinético de sildenafilo en pacientes incluidos en los estudios
clínicos pediátricos, se demostró que el peso corporal era un buen valor predictivo de la exposición al
fármaco en niños. Se estimó que los valores de la semivida de las concentraciones plasmáticas de
sildenafilo oscilaban entre 4,2 y 4,4 horas para un intervalo de 10 a 70 kg de peso corporal y no mostraron
ninguna diferencia que pudiera parecer como clínicamente importante. Se estimó que la Cmax tras una dosis
única de 20 mg de sildenafilo administrada oralmente era de 49, 104 y 165 ng/ml en pacientes de 70, 20 y
10 kg, respectivamente. Se estimó que la Cmax tras una dosis única de 10 mg de sildenafilo administrada
oralmente era de 24, 53 y 85 ng/ml en pacientes de 70, 20 y 10 kg, respectivamente. Se estimó la T max
aproximadamente en 1 hora y era casi independiente del peso corporal.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los
estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, potencial
carcinogénico, toxicidad para la reproducción y el desarrollo.

En las crías de ratas que fueron tratadas pre- y postnatalmente con 60 mg/kg de sildenafilo, se observó una
reducción del tamaño de la camada, un peso inferior en el día 1 y una reducción de la supervivencia en el
día 4 con exposiciones que eran aproximadamente cincuenta veces la exposición esperada en humanos con
20 mg tres veces al día. En los estudios preclínicos se han observado efectos con exposiciones que se
consideraron suficientemente en exceso de la dosis máxima en humanos lo que indica poca relevancia para
el uso clínico.

No hubo reacciones adveras, con posible relevancia para el uso clínico, observadas en animales con niveles
de exposición clínicamente relevantes que no hubieran sido observadas en los ensayos clínicos.

6 . DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Núcleo del comprimido:

Hidrogenofosfato de calcio dihidrato
Celulosa microcristalina
Estearato de magnesio
Sílice coloidal

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Croscarmelosa sódica

Recubrimiento:
Hipromelosa
Dióxido de titanio (E 171)
Macrogol 6000
Talco

6.2. Incompatibilidades

No procede.

6.3. Periodo de validez

4 años

6.4. Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación.

6.5. Naturaleza y contenido del envase

90 x 1 comprimidos en blísteres monodosis de PVC/Aluminio.

Envase de 90 comprimidos en caja.

6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna especial para su eliminación.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

LABORATORIOS NORMON, S.A.

C/ Ronda de Valdecarrizo, 6
28760 Tres Cantos, Madrid (España)

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Octubre 2017

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Abril 2022

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Española de
Medicamentos y Productos Sanitarios www.aemps.gob.es

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