Bases Celulares y Moleculares

Capítulo 21
Bases celulares y moleculares

del sistema inmunitario
Patricia Talamás Rohana
INTRODUCCIÓN
ÓRGANOS DEL SISTEMA INMUNITARIO
BASE CELULAR DEL SISTEMA INMUNITARIO
BASES MOLECULARES DE LA RESPUESTA INMUNITARIA
RECEPTORES TIPO TOLL
BIBLIOGRAFÍA
309
310 FISIOLOGÍA DE LA SANGRE
INTRODUCCIÓN con células del sistema fagocítico mononuclear, y es en

ellos en donde los linfocitos encuentran a los antígenos
El impresionante desarrollo de la inmunología como presentados por células accesorias o células presentadoras
ciencia, así como su impacto sobre la medicina clínica, ha de antígeno (CPA), y por lo tanto son los sitios en donde
sido de vital importancia para el conocimiento y el control se inicia la respuesta inmunitaria.
de muchas enfermedades, tanto en animales como en seres Los órganos linfoides están conectados entre sí por los
humanos. El sistema inmunitario existe para proteger al vasos sanguíneos y linfáticos (Fig. 21.1). Estos sistemas de
huésped de infecciones, y su evolución se ha trazado sobre circulación facilitan la recirculación de los linfocitos
la base de este reto. La propiedad del sistema inmunitario inmunocompetentes, transportan los antígenos extraños
de identificar y distinguir una molécula de otra y de res- hacia los órganos linfoides secundarios, donde quedan
ponder sólo ante una de ellas se denomina especificidad. atrapados para facilitar su reconocimiento por los linfoci-
Una molécula reconocida específicamente por el sistema tos y transportan los linfocitos efectores y los anticuerpos
inmunitario es un antígeno o inmunógeno. La antigenici- al lugar donde han de eliminar o neutralizar a los antíge-
dad es una propiedad primordial de las macromoléculas nos o agentes extraños.
complejas como las proteínas o los polisacáridos de alto Los antígenos que penetran a través de la piel y las
peso molecular. La inmunogenicidad es la propiedad de un mucosas son conducidos por los vasos linfáticos a los gan-
antígeno que determina la intensidad de la respuesta inmu- glios linfáticos regionales, donde quedan atrapados. Allí
nitaria hacia él. Dicha respuesta aumenta de forma direc- son fagocitados y procesados (digeridos o degradados)
tamente proporcional a la distancia filogenética entre un para luego ser presentados a los linfocitos. En algunos
organismo y el agente invasor. casos, los antígenos pueden ser captados por macrófagos o
El sistema inmunitario es extraordinariamente com- células de Langerhans (células dendríticas) de la piel en el
plejo, debido a la necesidad de contar con mecanismos lugar de penetración, y estas células son las que los con-
de destrucción eficaces, pero también de poder discrimi- ducen por los vasos linfáticos hasta los ganglios.
nar de forma que se active sólo al entrar en contacto con Los macrófagos y las células dendríticas expresan
elementos extraños al organismo. Está dotado además de moléculas del complejo principal de histocompatibilidad
una gran capacidad reguladora, necesaria para mantenerse (CPH) de clase II en su superficie, a las cuales se asocia el
siempre en el grado de intensidad acorde con la dimensión antígeno procesado, lo que les permite ser reconocidas por
de la agresión. los linfocitos T colaboradores CD4+, a través de su receptor,
iniciándose así la activación de las células colaboradoras.
A través de un proceso conocido como diapedesis, los
ÓRGANOS DEL SISTEMA INMUNITARIO linfocitos recirculantes penetran en los ganglios desde la
circulación sanguínea atravesando las vénulas poscapila-
Las células que participan en la respuesta inmunitaria res, en regiones especializadas llamadas vénulas de endo-
se encuentran ordenadas dentro de órganos que derivan del telio alto, lugar en el que las células endoteliales son más
mesénquima. Dichos órganos contienen estroma y tejido altas que las células endoteliales que recubren el resto de
linfoide y están estructurados para favorecer los contactos los vasos sanguíneos. Una vez que los linfocitos han per-
celulares que permiten a las células inmunitarias llevar a manecido en los ganglios por espacio de algunas horas,
cabo sus funciones de manera más eficiente. Los órganos salen a través de la circulación linfática. Los linfocitos que
linfoides se clasifican como primarios y secundarios. Los presenten afinidad por los antígenos atrapados los recono-
órganos primarios son el timo y la médula ósea, conside-
rados como los sitios principales de la linfopoyesis. En
ellos los linfocitos se diferencian a partir de células tron-
Arteria
cales, o células madre (stem cells), las cuales se originan Placas de Peyer
en la médula ósea; estos linfocitos proliferan y maduran Tejidos del intestino
periféricos delgado
hasta convertirse en células funcionales al adquirir su
repertorio de receptores antígeno-específicos. Asimismo,
las células son seleccionadas para la tolerancia a los antí-
genos propios, permitiendo al sistema inmunológico reco- Corazón
nocer sólo los antígenos extraños. En los mamíferos, las
Bazo
células T maduran en el timo, mientras que los linfocitos
B lo hacen en el hígado fetal y en la médula ósea. Las aves Vena
cuentan con un órgano especializado para la maduración Linfático
de los linfocitos B, la bolsa de Fabricio. eferente
Linfático aferente
Los órganos secundarios como el bazo, los ganglios
linfáticos, y el tejido linfoide asociado a mucosas (MALT, Ganglio linfático
mucosa-associated lymphoid tissue) incluidas las amígda-
las y las placas de Peyer del intestino, están constituidos Figura 21.1. Esquema de la distribución anatómica del sistema
inmunitario.
por acumulaciones de linfocitos maduros entremezclados
BASES C E L U L A R E S Y M O L E C U L A R E S D E L S I S T E M A I N M U N I TA R I O 311
cen, se activan y proliferan, transformándose en células la, donde puede llevarse a cabo la presentación de auto-
efectoras y en células de memoria. Más tarde (dos a tres antígenos.
días), estos linfocitos activados y/o sus productos abando- En el ser humano, el esbozo del timo y el de las glán-
nan los ganglios por los linfáticos eferentes. En el caso de dulas paratiroides son comunes, lo que explica la sintoma-
los antígenos que penetran directamente a la circulación tología del síndrome de Di George, en el que la ausencia
sanguínea, éstos son atrapados por células del sistema de timo (con deficiencia completa de inmunidad celular)
fagocítico mononuclear tanto en el hígado como en el se asocia con ausencia de paratiroides. El timo termina su
bazo. En este último interaccionan con los linfocitos que organogénesis en el curso de la vida fetal, y hacia la sema-
penetran y salen por la circulación sanguínea, ya que en el na veinte de la gestación su aspecto es el de un timo madu-
bazo la circulación linfática es poco importante. ro y ocupa una extensa zona del tórax del recién nacido.
Con la edad este órgano involuciona y en el ser humano la
atrofia comienza en la pubertad y continúa a lo largo de
Órganos linfoides primarios la vida, proceso provocado por las hormonas esteroides
sexuales. La involución tímica comienza en la corteza, que
Timo puede llegar a desaparecer completamente, permanecien-
do remanentes medulares. Sin embargo, se cree que la
En los mamíferos, el timo es un órgano bilobulado, generación de linfocitos T dentro del timo continúa en
localizado en la parte superior del mediastino anterior, que la edad adulta, aunque en niveles muy bajos.
descansa sobre el pericardio a nivel del nacimiento de los
grandes vasos. Se compone de dos lóbulos provenientes de
dos esbozos laterales que migran a cada lado del cuello y Bolsa de Fabricio y su equivalente en mamíferos
que permanecen unidos entre sí por tejido conectivo sobre
la línea media. En las aves, las células B se diferencian en la bolsa de
Cada lóbulo está organizado a su vez en lobulillos, los Fabricio, de donde reciben su nombre. Este órgano es una
cuales están separados por trabéculas de tejido conectivo. sección modificada de la pared dorsal de la cloaca, la sali-
Dentro de cada lóbulo se encuentran zonas especializadas, da común de los tractos gastrointestinal y genitourinario
llamadas corteza externa y médula interna. En la corteza se en las aves. Está compuesta de pliegues similares a las
localizan la mayoría de los linfocitos inmaduros que están vellosidades en el intestino, dirigidos hacia el lumen. Los
proliferando (timocitos), y en la médula se localizan célu- folículos de la bolsa están organizados en corteza y médula
las maduras. Existe también en este órgano una red de y se encuentran a lo largo de los márgenes de los pliegues
células epiteliales, que desempeñan un papel importante en la superficie que está en contacto con el epitelio. Duran-
en el proceso de diferenciación de las células troncales de te mucho tiempo se buscó en los mamíferos un equivalente
la médula ósea hasta las células T maduras. Se distinguen de la bolsa de Fabricio, hasta que se comprobó que las pre-
tres tipos de células epiteliales, dependiendo de su estruc- cursoras de los linfocitos B se encuentran en el hígado
tura, su función y su fenotipo: células epiteliales “nodriza” fetal y en la médula ósea del adulto. Como en el caso del
de la corteza externa, células epiteliales corticales que timo, los esteroides sexuales son responsables de su invo-
forman una red y las células epiteliales medulares, la lución.
mayoría organizadas en cúmulos. Además, se encuentran Aunque la médula ósea no es un órgano linfoide como
las células interdigitantes y los macrófagos, ambos tipos tal, su importancia es muy grande, ya que se encarga de la
derivados de la médula ósea, que se localizan en los lóbu- producción de células precursoras de las distintas pobla-
los tímicos, particularmente en las uniones corticomedula- ciones de linfocitos y macrófagos en el adulto. Una inyec-
res. Tanto las células epiteliales como las interdigitantes y ción de médula ósea permite restaurar por completo el
los macrófagos expresan moléculas del CPH, las cuales sistema linfoide en ratones o ratas irradiadas no timecto-
son vitales para el desarrollo de los linfocitos T. El tráfico mizadas. La distribución de la médula ósea es ubicua, ya
de las células hacia dentro y fuera del timo se realiza a tra- que ocupa los espacios libres en el interior de los huesos,
vés de vénulas de endotelio alto. motivo por el cual también se le considera un órgano lin-
En la parte medular, las células epiteliales se agrupan foide secundario.
para constituir estructuras redondas llamadas corpúsculos
de Hassal. Éstos se componen de células apiladas y enro- Órganos y tejidos linfoides secundarios
lladas unas con otras, y su tamaño es variable. Su función
no se conoce, aunque parecen contener células epiteliales La generación de linfocitos en los órganos linfoides
en proceso de degeneración ricas en citoqueratinas de alto primarios (linfopoyesis) va seguida de su migración hacia
peso molecular. A diferencia de los órganos linfoides los tejidos secundarios periféricos. Éstos comprenden
periféricos, en condiciones normales el timo no contiene órganos encapsulados bien organizados como el bazo y los
folículos linfoides ni centros germinativos (véase más ganglios linfáticos, así como acumulaciones no encapsula-
adelante), los cuales sólo aparecen en procesos patológi- das que se distribuyen por todo el organismo. La masa de
cos, como el lupus eritematoso y la miastenia grave; en tejido linfoide no organizado o no encapsulado se encuen-
estos casos, se les encuentra exclusivamente en la médu- tra asociado principalmente a superficies mucosas, por lo
que se le ha llamado tejido linfoide asociado a mucosas poseen una forma nuclear muy bien definida, que es útil
(MALT, mucosa associated lymphoid tissue). como criterio diagnóstico en el caso de algunos linfomas
Los órganos sistémicos y el sistema asociado a las nodulares. Los centros germinales se encuentran rodeados
mucosas tienen diferentes funciones dentro de la inmuni- por un manto de linfocitos. Las células B en esta zona
dad. El bazo es el responsable de captar los antígenos que poseen IgM e IgD en su superficie, y en algunos folículos
penetran a través del sistema circulatorio, y los ganglios secundarios este manto o corona está más orientado hacia
linfáticos protegen al organismo de los antígenos que la cápsula del ganglio. Los folículos secundarios poseen
penetran por la piel o por superficies internas vía el sis- también células presentadoras de antígenos, algunos
tema linfático. Las respuestas a los antígenos encon- macrófagos y pocos linfocitos T CD4+. Todas estas célu-
trados por estas vías conducen a la producción de las, junto con los macrófagos de los senos marginales,
anticuerpos hacia la circulación y en las zonas locales, en parecen influir en el desarrollo de los linfocitos B y en
respuestas mediadas por células. Por otra parte, el siste- particular en el desarrollo de linfocitos B de memoria, lo
ma de las mucosas protege al organismo de los antígenos cual posiblemente constituye la función primaria de los
que penetran directamente a través de las superficies epi- centros germinales.
teliales mucosas. Por ello, este tejido se encuentra en las
superficies que recubren el tracto intestinal (GALT, gut-
Bazo
associated lymphoid tissue), el tracto respiratorio (BALT,
bronchus associated lymphoid tissue) y el tracto genitou-
rinario. El mecanismo efector principal en estos sitios es Está localizado en el cuadrante superior izquierdo del
la IgA secretora (IgAs), la cual se secreta directamente abdomen, por detrás del estómago y cercano al diafragma.
hacia las superficies del epitelio mucoso del tracto Su capa más externa está constituida por una cápsula de
correspondiente. haces de fibras de colágeno que penetran hacia el parén-
quima del órgano como trabéculas y que se encargan de
dar soporte a los diferentes tipos celulares. En este órgano
Ganglios linfáticos se encuentran dos tipos de tejido: la pulpa blanca y la pul-
pa roja.
Se localizan a lo largo del organismo formando parte Pulpa blanca: Está formada principalmente por el
de la red de vasos linfáticos. Generalmente se encuentran tejido linfoide, que se organiza alrededor de las arteriolas
en las zonas de ramificación de los vasos linfáticos y en centrales, constituyendo las hojas linfoides periarteriolares
ocasiones hay grupos de ganglios linfáticos estratégica- (PALS, periarteriolar lymphoid sheaths). El aspecto al
mente localizados en áreas tales como el cuello, las axilas, microscopio de este tejido es de color grisáceo, y contras-
la ingle, el mediastino y la cavidad abdominal. Son órganos ta con el conjunto de la pulpa roja. En la pulpa blanca se
redondos o reniformes con un diámetro aproximado de 2- localizan tanto células B como T. Los linfocitos B están
10 mm y con una indentación llamada “hilio” que es el organizados en folículos tanto primarios no estimulados
punto por el que los vasos sanguíneos entran y salen. La (agregados de células B vírgenes) como secundarios esti-
linfa llega al ganglio linfático a través de los vasos linfáti- mulados (los cuales presentan centros germinales con cé-
cos aferentes y sale por medio de los vasos linfáticos efe- lulas de memoria). El centro germinal también contiene
rentes. Típicamente, poseen una cápsula de tejido células dendríticas foliculares y macrófagos fagocíticos.
conectivo de la que surge una serie de trabéculas que pene- En la zona marginal, que es la zona que rodea los folículos
tran en el interior de los mismos. Se pueden identificar en secundarios, se encuentran macrófagos especializados,
estos ganglios diferentes zonas histológicas, como son la además de una subpoblación de linfocitos B. En este órga-
corteza o área de células B, y la paracorteza o área de célu- no, los macrófagos y las células dendríticas presentan
las T, células B, células plasmáticas y macrófagos. La para- el antígeno a los linfocitos B. Estas células y otros linfoci-
corteza también contiene abundantes células presentadoras tos pueden entrar y salir de las hojas linfoides periarterio-
de antígenos o células interdigitantes, las cuales expresan lares a través de las ramas capilares de las arteriolas
altos niveles de moléculas de clase II. Una tercera zona de centrales que entran hacia la zona marginal. Algunos lin-
los ganglios linfáticos es la médula, un área mixta com- focitos, especialmente los plasmoblastos, pueden cruzar la
puesta de cordones y numerosos senos ramificados. Con- zona marginal hacia la pulpa roja.
tiene macrófagos y plasmocitos (que migran hacia la linfa Pulpa roja: Este tejido está formado por cuerdas
eferente durante las inmunizaciones) y también linfocitos celulares y senos que contienen macrófagos residentes,
T, para los cuales constituye la vía de salida. eritrocitos, plaquetas, granulocitos y linfocitos, así como
En la corteza se encuentran los folículos primarios y numerosas células plasmáticas. Además de desempeñar
secundarios, que consisten en agregados de linfocitos B. funciones de tipo inmunológico, el bazo sirve como reser-
En los folículos secundarios se desarrollan los centros vorio de plaquetas, eritrocitos y granulocitos. También es
germinales como respuesta a la estimulación antigénica. el sitio en donde se destruyen las plaquetas y los eritroci-
Las células grandes y pequeñas del centro folicular se tos envejecidos, proceso conocido como hemocatéresis.
denominan centroblastos y centrocitos respectivamente. Todas estas funciones son posibles gracias al sistema vascu-
Las células B proliferativas de los centros germinales lar del bazo.
Tejido linfoide asociado a mucosas (MALT) pos sin que ocurriera un efecto notable en la respuesta
inmunitaria celular.
Consiste en agregados de tejido linfoide no encapsu- Una observación importante fue el hecho de que los
lado, que se encuentran principalmente en la lámina pro- animales timectomizados o con timos anormales (carentes
pia y áreas submucosas de los tractos respiratorio, de linfocitos T), además de presentar defectos graves de la
genitourinario y gastrointestinal. Las células linfoides se inmunidad celular, tenían un cierto grado de afectación en
pueden encontrar como agregados difusos o bien organi- la respuesta inmunitaria humoral o de anticuerpos. Este
zadas en nódulos agregados o solitarios que contienen proceso se explica por la existencia de dos clases princi-
centros germinales (folículos secundarios). En el ser pales de linfocitos T: los linfocitos T colaboradores (Th, de
humano, las amígdalas contienen una cantidad considera- helper) y los linfocitos T citotóxicos (Tc). Los linfocitos
ble de tejido linfoide, frecuentemente con muchos centros colaboradores aumentan la respuesta de otras células
germinales. Acumulaciones similares de tejido linfoide se inmunitarias, como los linfocitos B que producen los anti-
observan recubriendo los bronquios y a lo largo del tracto cuerpos. Por su parte, los linfocitos T citotóxicos se encar-
genitourinario. El epitelio respiratorio contiene células gan de destruir células infectadas, y debido a que, a
dendríticas similares a las células de Langerhans que se diferencia de las células Th, participan directamente en la
encuentran en la epidermis para atrapar, transportar y pro- defensa contra infecciones, las Tc reciben el nombre de
cesar antígenos. células efectoras.
Otro tipo de acumulaciones difusas de tejido linfoide
son las placas de Peyer, localizadas en la lámina propia de
la pared intestinal. El epitelio intestinal que recubre las Distinción entre linfocitos T y B mediante
placas de Peyer es un epitelio especializado que permite el marcadores de superficie
transporte de los antígenos hacia el tejido linfoide. Esta
función especializada es llevada a cabo por células epite- Los linfocitos T y B se pueden distinguir morfológi-
liales denominadas células “M”, debido a la presencia de camente sólo después de su activación por el antígeno. Las
numerosos micropliegues en la superficie luminal. Estas células T y B no estimuladas (en “reposo”) tienen un
células M son capaces de absorber, transportar y (posible- aspecto muy similar, incluso al microscopio electrónico:
mente) procesar y presentar antígenos a células linfoides ambas son pequeñas, la mayor proporción de la célula
subepiteliales. Las respuestas inmunitarias humorales en corresponde al núcleo, y tienen que ser activadas por el
la mucosa son principalmente del isotipo IgA. La IgA antígeno para poder proliferar y avanzar en la maduración.
secretora es un anticuerpo que puede atravesar la membra- Por su parte, los linfocitos B activados se convierten en
na mucosa y ayuda a prevenir la entrada de microorganis- células productoras de anticuerpos, en cuyo estado más
mos infecciosos. maduro se conocen como células plasmáticas, que poseen
un abundante retículo endoplásmico rugoso. Por el contra-
rio, las células T activadas contienen muy poco retículo
BASE CELULAR DEL SISTEMA endoplásmico y no secretan anticuerpos, aunque sí diver-
sos mediadores denominados “linfoquinas, interleuquinas
INMUNITARIO
o citoquinas”.
Debido a que ambos tipos celulares están presentes en
Linfocitos B: respuesta de anticuerpos humorales los órganos linfoides secundarios, es necesario poder dis-
Linfocitos T: respuesta inmunitaria mediada tinguirlas y separarlas, con el fin de estudiar sus funciones
por células específicas. Aunque morfológicamente son muy similares,
existen muchas diferencias en sus proteínas de membrana
Durante la década de 1960 se descubrió que las dos plasmática, que se pueden considerar como marcadores de
clases principales de respuesta inmunitaria estaban media- superficie. La existencia de anticuerpos monoclonales
das por diferentes clases de linfocitos: las células T, que se específicos contra estos tipos de proteínas diferenciales ha
desarrollan en el timo, y que son responsables de la inmu- permitido purificar poblaciones específicas tanto en seres
nidad mediada por células; y las células B, que en los humanos como en ratones. Citemos como ejemplos el mar-
mamíferos se desarrollan a partir de la médula ósea en el cador CD3, específico de las células T, o los marcadores
adulto o en el hígado fetal, y que producen los anticuerpos. CD4 y CD8, específicos de subpoblaciones de linfocitos T.
Esta dicotomía del sistema inmunitario se demostró ini-
cialmente en animales con inmunodeficiencias inducidas
experimentalmente. Se comprobó que extirpando el timo El sistema inmunitario funciona a través
de un animal recién nacido se impedía drásticamente el de la selección clonal
desarrollo de la inmunidad celular, pero que la producción
de anticuerpos se afectaba en mucho menor grado. En las La explicación de la especificidad del sistema inmu-
aves, fue posible demostrar el efecto contrario. Al eliminar nitario comenzó a desarrollarse en la década de 1950 con
la bolsa de Fabricio durante el desarrollo del embrión, se la teoría de la selección clonal. Según esta teoría, cada ani-
impedía la capacidad de estas aves para formar anticuer- mal genera inicialmente al azar una gran diversidad de lin-
focitos, y posteriormente, los linfocitos que reaccionan Linfocitos T

contra los antígenos extraños que dicho animal encuentra
son seleccionados específicamente para entrar en acción. Los linfocitos T derivan de células pluripotenciales
El término clonal deriva del postulado de que el sistema de la médula ósea y sufren la reorganización de sus genes
inmunitario está compuesto de millones de diferentes en un microambiente especializado, para producir molécu-
familias o “clones” de células T y B descendientes de un las receptoras únicas en cada célula. Estas células migran
ancestro común. Cada ancestro ya está comprometido para desde etapas muy tempranas hacia el timo, donde se lle-
tener un receptor particular específico para el antígeno y va a cabo su maduración, pasando por una serie de esta-
todas las células en un mismo clon tendrán dicha especifi- dios o fases que se distinguen por la expresión diferencial
cidad. de varias moléculas de superficie, como son CD44 y
Existen datos experimentales que confirman que, en CD25, el complejo CD3:TCR, y las proteínas correcep-
efecto, los linfocitos están comprometidos hacia un antí- toras CD4 y CD8. La respuesta de las células T está res-
geno particular antes de haber sido expuestos a éste, y tringida por moléculas del CPH, es decir, sólo reconocen
que los linfocitos comprometidos poseen receptores en al antígeno extraño en la forma de péptidos unidos a
su superficie que se unen específicamente a dicho antíge- moléculas codificadas por éste. De igual forma, algunas
no. Esta teoría se aplica tanto a los linfocitos B como a células T deberán reconocer péptidos propios también
los T. Se sabe que los receptores antígeno-específicos unidos a moléculas del CPH para convertirse en autoto-
tanto en linfocitos T como en B están codificados por lerantes.
genes que se ensamblan a partir de una serie de segmen- Para cumplir con este doble requisito, los linfocitos T
tos mediante una forma única de recombinación genética sufren un proceso de selección positiva en el cual son
que ocurre en las fases tempranas del desarrollo de las seleccionados de acuerdo con la restricción por las mo-
células, antes de que éstas hayan encontrado al antígeno. léculas del CPH y un proceso de selección negativa,
El proceso de ensamblaje de estos genes da lugar a la durante el cual se eliminan las células específicas contra
enorme diversidad de receptores que capacitan al sistema péptidos propios unidos a moléculas propias del CPH. La
inmunitario para responder a una casi ilimitada diversi- mayoría de los pasos en la maduración de los linfocitos T
dad de antígenos. ocurre en la corteza del timo, de forma que en la médula
tímica se encuentran sólo células maduras.
El reconocimiento antigénico por los linfocitos T
Estimulación policlonal por antígenos resulta de vital importancia para la generación y la regula-
ción de una respuesta inmunitaria eficaz. A su vez, para
La mayoría de las macromoléculas, incluidos prácti- que dicha función se lleve a cabo, el receptor para antí-
camente todas las proteínas y muchos polisacáridos, fun- geno de los linfocitos T (TCR, T-cell receptor) es una pie-
ciona como antígenos. Las porciones de un antígeno que za clave dentro del proceso (Fig. 21.2). El TCR está
se combinan con el sitio de unión al antígeno en una molécu- constituido por una glucoproteína heterodimérica unida
la de anticuerpo, o en el receptor de un linfocito, se deno- por puentes disulfuro ( ó ), lo cual se define durante
minan de manera genérica determinantes antigénicos su diferenciación. En las etapas tempranas de la ontogenia,
(o epitopos). La mayoría de los antígenos posee una varie- hay un predominio de los linfocitos ; a partir del naci-
dad de determinantes antigénicos que estimulan la produc- miento, más del 90 % de los timocitos expresan receptores
ción de anticuerpos o respuestas de células T. Algunos . Estos dos linajes muestran además una distribución
determinantes son más antigénicos que otros, por lo que se diferencial en el organismo, y llevan a cabo funciones dife-
les llama inmunodominantes. rentes. Más del 95 % de los linfocitos T periféricos y de la
Incluso estructuras relativamente simples, como es el mayoría de los timocitos que expresan TCR corresponden
caso del grupo químico dinitrofenol (DNP), pueden indu- al tipo . Por el contrario, los linfocitos son abundan-
cir la producción de cientos de especies de anticuerpos tes en diversos epitelios, como la epidermis (en ratones), el
anti-DNP, cada uno de ellos producido por un clon de célu- epitelio intestinal, el útero y la lengua, aunque la función
las B diferente. Tales respuestas se conocen como policlo- para los linfocitos no está muy bien establecida. El
nales; cuando la respuesta total está dada por un solo clon TCR, a su vez, se encuentra en estrecha asociación en la
de T o de B, se le conoce como monoclonal. En términos superficie celular con un complejo polipeptídico conocido
generales, las respuestas a la mayoría de los antígenos sue- como CD3. Esta asociación es necesaria para que haya una
len ser policlonales. expresión correcta del TCR en la superficie celular. Los
A pesar de que un antígeno estimula muchos clones componentes de CD3 no muestran variabilidad de amino-
diferentes, los clones estimulados corresponden sólo a una ácidos en las diferentes células T, por lo que no contribu-
pequeña fracción del total de la población de linfocitos. yen a la diversidad genética del receptor. La función mejor
Para asegurar que estos pocos linfocitos sean expuestos conocida para este complejo de proteínas es la transduc-
adecuadamente al antígeno, los antígenos son recogidos ción de señales generadas por la activación celular como
por las células presentadoras de antígeno, que normalmen- resultado del reconocimiento del antígeno por el heterodí-
te están presentes en los órganos linfoides secundarios a mero del receptor. CD3 comprende al menos 5 cadenas
través de los cuales recirculan los linfocitos T y B. polipeptídicas, llamadas , , , , , .
TCR residen en el citoplasma son eliminadas por linfocitos T

o o citotóxicos, los cuales se distinguen por la presencia del
marcador CD8 en la superficie. La función de estas células
CD8+ es la de matar células infectadas reconociendo al
S S
antígeno en asociación con moléculas de clase I del CPH.
S S Por otra parte, los patógenos y sus productos en el sistema
Dominios vesicular son detectados por otro tipo de linfocitos T, cuyo
CD3
extracelulares marcador es la molécula CD4. Estas células reconocen al

antígeno en asociación con moléculas de clase II del CPH;
S S S
se encargan a su vez de activar a otras células y se pueden
S S
S S S subdividir en dos poblaciones funcionales: Th1 (células T
S S
inflamatorias), las cuales se encargan de activar macrófagos
que destruyen bacterias intravesiculares, y Th2 (células
SS colaboradoras), las cuales activan a los linfocitos B para la
producción de anticuerpos.
Dominios
transmembrana
Inducción y regulación de las células Th1 y Th2
Dominios
intracelulares La demostración formal de la existencia de las células
Sitio de fosforilación en tirosina Th1 y Th2 se obtuvo en la década de 1980. Dos avances
técnicos muy importantes (la clonación de los linfocitos T
Figura 21.2. Estructura esquemática del receptor para antígeno y los ensayos para la detección de las citoquinas) permi-
de los linfocitos T. tieron el establecimiento de un panel de clonas Th estables
específicas de antígeno, que se caracterizaron por su
patrón de producción de citoquinas. Se identificaron dos
El heterodímero / constituye la unidad de recono- tipos distintos de células CD4+. El tipo I, que produce IL-
cimiento del receptor 2, IFN- , GM-CSF e IL-3 en respuesta al antígeno y a las
células presentadoras de antígeno (CPA) o a la estimula-
Las cadenas , , y de los receptores antigénicos ción con concanavalina A. Por el contrario, las células del
presentan una región constante, común para cada una de tipo 2 producen IL-3, BCSF-1 (BCSF-1, B-cell stimula-
ellas, y una región variable propia de cada uno de los dis- ting factor 1; IL-4) y el factor estimulador del crecimiento
tintos clones de linfocitos T y diferentes a todas las demás. de células cebadas (IL-5). Se ha visto que las células Th2
La presencia de esta región variable es lo que le confiere su aumentan la producción de IgE e IgG1, y que las Th1 pro-
carácter polimórfico al receptor. Las cuatro cadenas provie- mueven la producción de IgG2a, lo que se correlaciona
nen de la reordenación de genes constituidos a su vez por la con lo descrito anteriormente para IL-4, que controla el
unión de un elemento procedente de cada una de las dife- cambio de isotipo a IgE e IgG1, y para IFN- , que contro-
rentes regiones del gen, denominadas V (variable), D (diver- la el cambio de isotipo a IgG2a.
sidad), J (unión) y C (constante). Este proceso se cumple La consolidación del concepto Th1/Th2 condujo a
para las cadenas y . La cadena está constituida sólo una intensa actividad dirigida a elucidar de los mecanis-
por elementos de las regiones V, J y C. Es probable que los mos de inducción, desarrollo y regulación de estas subpo-
dominios extracelulares tipo inmunoglobulinas de estas blaciones. El hallazgo de que la IL-4 era necesaria para la
cadenas, junto con los de las cadenas , , del CD3, for- inducción de las células Th2 y de que la IL-12 lo era para
men asociaciones; se propone que al menos los dominios V las células Th1, junto con el hecho de que en ratones
(variables) de los receptores de ambos tipos se asocian de transgénicos las células con un mismo TCR podían derivar
manera similar a como lo hacen los dominios VH/VL de las hacia ambos caminos dependiendo de la presencia de IL-4
moléculas de inmunoglobulinas. o IL-12, así como la descripción de un número considera-
ble de células y clones que producían ambos tipos de cito-
quinas, condujeron al establecimiento de la existencia de
Linfocitos T con diferentes funciones reconocen péptidos células precursoras a las que se les denominó Th0. Se ha
producidos en diferentes compartimientos intracelulares visto también que el microambiente de citoquinas es el
factor primario determinante para el desarrollo de los dos
Los agentes infecciosos pueden replicarse en dos com- linajes distintos.
partimientos distintos dentro de la célula. Los virus y algu- Quedó demostrado también que los productos de las
nas bacterias se replican en el citoplasma, mientras que células Th1 y Th2 podían actuar como factores de creci-
otros lo hacen en compartimientos conocidos como endoso- miento autocrino para una expansión posterior de estas
mas y lisosomas y que forman parte del sistema vesicular de células, o bien como agentes inhibidores recíprocos para el
las células. Las células infectadas por virus o bacterias que tipo celular opuesto. Es decir, la IL-4 promueve el creci-
miento de Th2 e inhibe el de Th1, mientras que el IFN- Th2, posiblemente estabiliza la respuesta inmunitaria y
aumenta el crecimiento de las células Th1, pero decrece el permite una modulación fina de la misma que prevenga la
desarrollo de la subpoblación Th2. La categorización de reactivación de la enfermedad y que al mismo tiempo
las subpoblaciones Th1 y Th2 permitió que cristalizara el mantenga la inmunidad concomitante, todo ello sin causar
marco conceptual de la inmunología de las células T y daño inmunopatológico al huésped.
condujo al replanteamiento de muchas enfermedades
autoinmunitarias e infecciosas en el contexto de las célu-
Linfocitos B
las Th1 y Th2.
Muchos patógenos inducen respuestas inmunitarias
Los linfocitos B son producidos a lo largo de la vida
altamente polarizadas que involucran un desarrollo muy
en el ser humano, y su producción disminuye conforme
rápido de patrones de citoquinas tipo Th1 o Th2. La mayo-
aumenta la edad. Morfológicamente muy similares a los
ría de los parásitos helmintos dispara respuestas de tipo
linfocitos T, los linfocitos B se distinguen por la presencia
Th2, pero las bacterias gramnegativas, los protozoarios y
en su superficie de moléculas de inmunoglobulinas (anti-
algunos virus inducen respuestas tipo Th1. En contraste, la
cuerpos), que constituyen los receptores antígeno-especí-
respuesta inmunitaria hacia algunos patógenos posee com-
ficos de estas células (Fig. 21.3). Como resultado de la
ponentes de ambos subtipos; en estos casos, el balance
activación, estas células se diferencian hacia células plas-
Th1/Th2 se ve afectado por una gran variedad de factores,
máticas que poseen características morfológicas muy par-
como el fondo genético del huésped y la presencia de
ticulares y cuya función principal es la producción y
moléculas coestimuladoras.
secreción de inmunoglobulinas.
Cada linfocito B posee un receptor único generado a
Células T reguladoras (TR) CD4+ CD25+ través de reordenaciones somáticas de los genes de las
inmunoglobulinas. Los principales cambios irreversibles
Existen varios mecanismos que permiten discriminar que dan lugar a un gen completo a partir de los segmentos
lo propio de lo no propio, incluyendo la deleción tímica de separados V, D y J (véase más adelante) se llevan a cabo
células T autorreactivas y la inducción de anergia en la en pasos regulados, que resultan en la monoespecificidad
periferia. Además de lo anterior, datos experimentales de los linfocitos B. Los primeros genes en sufrir reordena-
sugieren que hay un mecanismo de supresión activa ciones son los genes para las cadenas pesadas; tan pronto
mediado por una población de células T CD4+ regulado- como un gen para una cadena pesada esté listo, se expresa
ras (o supresoras). Estas células participan en el manteni- sobre la superficie de la célula y en este momento termina
miento de la autotolerancia inmunológica. Presentan una la reordenación de genes para cadenas pesadas. De igual
serie de características que las distinguen. La mayoría de manera se regula la reordenación de los genes para las
ellas expresa CD25 (cadena del receptor para IL-2) en cadenas ligeras, que concluye en el momento en el que una
estado fisiológico y son producidas por el timo como una cadena ligera completa se expresa en la superficie del lin-
población funcionalmente madura. Esta población focito. Este proceso da lugar a un linfocito B que expresa
CD25+CD4+ constituye del 5-10% de los linfocitos T IgM en su superficie. La generación del repertorio es esen-
CD4+ periféricos en el ser humano y el ratón y presentan cialmente al azar e independiente de encuentros con el
un repertorio muy amplio que reconoce antígenos propios antígeno. Una vez que la inmunoglobulina se expresa en la
y no propios. Estas células TR parecen controlar la intensi- superficie, funciona como un receptor para antígeno y, si
dad de la respuesta inmunitaria en el sitio de la infección, alguna célula B inmadura llega a encontrar a su antígeno
a un grado que sea suficiente para contenerla, pero que correspondiente, ya sea en la médula ósea o en la periferia,
permita la persistencia a largo plazo del microorganismo. dicha célula puede morir, cambiar su receptor o volverse
Esto permite el mantenimiento de las células T de memoria, anérgica, mecanismos que aseguran la autotolerancia. Por
asegurando una inmunidad protectora subsiguiente. Ade-
más del papel de estas células en la inmunidad concomi-
tante, las células TR participan en el control de la respuesta Cadena VH
inmunitaria antimicrobiana que pueda causar daño, esto pesada
CH1
es, en las respuestas inmunopatológicas. Datos experimen- VL
Cadena
tales sugieren que estas células suprimen las respuestas ligera CL
antimicrobianas excesivas, previniendo el desarrollo de
inmunopatología en el huésped. Las células TR pueden CH2
Región Fc
suprimir tanto a Th1 como a Th2, y la remoción de estas
células aumenta la polarización Th1/Th2, así como la CH3
magnitud de la respuesta inmunitaria mediada por estas
células polarizadas. Por lo tanto, su remoción hace “más C: Región constante
V: Región variable
resistentes” a las cepas resistentes a cierta infección, y a
las cepas susceptibles, “más susceptibles”. La regulación
Figura 21.3. Estructura general de las inmunoglobulinas.
de las células CD25+CD4+ sobre las poblaciones Th1-
otra parte, la autotolerancia en las células maduras queda V1 V2 Vn-1 Vn D1 Dn J1 J2 J3 J4 3 1 2b 2a

garantizada por la dependencia de las respuestas de los lin-
focitos B, de aquellas señales enviadas por los linfocitos T
colaboradores.
El linfocito B viene definido por la expresión de V1 V2D1 J4 3 1 2b 2a
moléculas de inmunoglobulina en la membrana. Al princi-
pio sólo se expresa IgM, lo que caracteriza al linfocito B
inmaduro. Poco después aparecen IgD y receptores para
componentes del complemento y para los fragmentos Fc
de las IgG. Las células B maduras vírgenes, que coexpre- V1 V2D1 J4
san IgM e IgD junto con antígenos HLA-DR, abandonan
la médula ósea para circular a través de los órganos linfoi-
Figura 21.4. Reordenación por recombinación genética del gen
des, incluidas las placas de Peyer en el intestino, hasta que
que codifica la cadena de las inmunoglobulinas.
encuentran a su antígeno. Al reconocer el antígeno en pre-
sencia de las señales de linfocitos T colaboradores especí-
ficos, la progenie de B se acumula en los folículos
linfoides formando los centros germinales, en los cuales polipeptídicas, dos cadenas pesadas y dos cadenas lige-
sufren una proliferación vigorosa con cambios en la región ras idénticas entre sí. Cada una de estas cadenas presenta,
variable del gen de las inmunoglobulinas por hipermuta- a su vez, una región variable (V) propia de cada clon y
ción somática. A partir de ese momento, los linfocitos B se otra región constante (C) común para cada uno de los cin-
diferencian hacia células plasmáticas, las cuales secretan co tipos de inmunoglobulinas (Fig. 21.4). Estas moléculas
grandes cantidades de inmunoglobulinas, o bien en células son el producto de tres grupos independientes de genes,
de memoria de vida larga, que contribuyen de manera situados en cromosomas distintos (cadenas ligeras kappa
importante a la inmunidad de larga duración, es decir, a las en el cromosoma 2, ligeras lambda en el 22 y pesadas en
respuestas secundarias. Muchas células plasmáticas el 14). En cada uno de estos cromosomas existen segmen-
migran de regreso hacia la médula ósea, mientras que otras tos génicos distintos que pueden codificar para las regio-
permanecen en los órganos linfoides secundarios. nes variables (genes V) y para las constantes (genes C) de
La población de linfocitos B no es del todo homogé- las respectivas cadenas. En el ADN de las células germi-
nea. Puede dividirse en dos subpoblaciones principales, nales estos genes se encuentran separados entre sí por
que parecen provenir de células troncales diferentes y secuencias intercaladas no codificantes. Durante la onto-
además poseen propiedades diferentes. Una de ellas corres- genia de los linfocitos B se produce la reordenación, con-
ponde a los linfocitos B CD5+, los cuales surgen tempra- sistente en la recombinación de dos o tres segmentos
no durante la ontogenia y en los adultos constituyen una génicos distintos. Esta reordenación se produce funda-
población que se autorrenueva, pero cuya función aún es mentalmente por la supresión de los segmentos génicos
desconocida. Los linfocitos B convencionales aparecen un intercalados. En las cadenas ligeras, entre los genes V y C
poco más tarde en la ontogenia y son reemplazados por existe un tercer segmento génico denominado J (junction,
células nuevas que se generan en la médula a lo largo de la unión). En las cadenas pesadas, la región variable surge de
vida. Estas células convencionales se pueden a su vez divi- la fusión de tres segmentos: uno variable (V), de los cua-
dir en varias subpoblaciones, que representan estadios en les en el ratón hay de 500 a 1000 en línea germinal, uno de
la maduración de estas células, siendo la fase final la de 15 segmentos de diversidad (D) y uno de 4 segmentos de
célula plasmática productora de anticuerpos. Cada tipo unión (J), lo cual da una diversidad posible de 6 104
celular tiene además una distribución particular en el teji- (1000 15 4). En los genes de las cadenas ligeras y
do linfoide, lo que sugiere que diferentes factores micro- no hay segmentos D. El gen de la región variable de la
ambientales influyen sobre células en diferentes estadios cadena tiene cerca de 200 segmentos V y cuatro J; así,
de desarrollo. sus posibilidades de diversidad son 800 que, multiplicadas
por 6 104 de la cadena pesada, dan 4.8 107 combina-
ciones. Los genes C que codifican las porciones constan-
Generación de la diversidad en la respuesta tes de las cadenas pesadas forman un complejo de
inmunitaria humoral segmentos génicos distintos para cada clase y subclase
de inmunoglobulina (, , 3, 1, 1, 2, 4, , 2, dispues-
Los estadios en el desarrollo de los linfocitos B están tos en este orden). Delante de cada uno de ellos se sitúan
marcados por una serie de cambios irreversibles en los secuencias de ADN denominadas (S) que permiten que
genes de las inmunoglobulinas, que contribuyen a la diver- cada uno de estos diferentes genes C pueda recombinarse
sidad de los anticuerpos, así como por cambios en la con la misma región génica VDJ de la clona correspon-
expresión de los genes de las inmunoglobulinas que diente, dando lugar al fenómeno del cambio de clase de
dependen de la regulación de la transcripción y del proce- inmunoglobulina. A través de la recombinación genética,
samiento del ARN. Las inmunoglobulinas poseen una los linfocitos B de un clon determinado pueden secretar las
estructura molecular básica formada por cuatro cadenas diferentes inmunoglobulinas, permaneciendo fija la por-
ción variable. Este proceso de recombinación al azar de los (CPA), y comparten varias características. Entre ellas,
elementos V, J y D, durante el cual ocurren fenómenos de expresan moléculas de clase I y II del CPH en su superfi-
imprecisión en los puntos de unión y con posibles muta- cie, así como receptores para la Fc de las IgG y receptores
ciones puntuales posteriores en las secuencias recombi- para componentes del complemento. Todas estas células
nantes correspondientes a las porciones variables, genera pueden captar al antígeno, procesarlo en su interior y
millones de secuencias primarias diferentes en las inmu- expresar en la superficie los determinantes antigénicos en
noglobulinas, al igual que ocurre en el receptor para el lin- asociación con las moléculas de clase I o de clase II;
focito T. Esta enorme diversidad estructural constituye el dichos determinantes antigénicos son entonces reconoci-
repertorio de especificidades del sistema inmunitario de un dos por los diferentes clones de linfocitos T. Se sabe tam-
individuo, con mayor o menor afinidad, de todos los epi- bién que estas células pueden modular la respuesta
topos de la naturaleza, existentes o no en la actualidad. inmunitaria a través de la activación de los linfocitos T y
B, tanto por contacto físico directo como por la secreción
de citoquinas.
Células citolíticas naturales o asesinas
Las células citolíticas naturales (NK, natural killer) Células dendríticas

son células de la inmunidad natural que controlan ciertas
infecciones microbianas y tumores. Comprenden hasta el Las células dendríticas (CD) y las células de Lan-
15% de los linfocitos de sangre periférica y se localizan gerhans (CL) son células altamente móviles que funcionan
también en tejidos periféricos tales como el hígado, la cavi- en la interfase entre la inmunidad natural y la inmunidad
dad peritoneal y la placenta. Se trata de una población hete- adquirida. Las CD y sus precursores se consideran centi-
rogénea, constituida mayoritariamente por los llamados nelas del sistema inmunitario; pueden circular a través de
linfocitos granulares grandes (LGL, large granular la sangre y los tejidos periféricos no linfoides, donde en
lymphocytes). Inicialmente se identificaron como células algunas ocasiones se convierten en residentes. Después de
nulas por carecer de marcadores que permitieran ubicarlas la invasión por un patógeno, los precursores de las CD se
como T o B, a pesar de su morfología linfoide. Entre las acumulan rápidamente en los tejidos inflamados como
características fenotípicas de las células NK se encuentra el resultado de su reclutamiento de la sangre en respuesta a
receptor para la fracción cristalizable (Fc) de la IgG la producción de quimioquinas en el sitio de inflamación.
(CD16); algunas de ellas son CD8+ débiles y CD2+. La Estos precursores se transforman en células dendríticas
mayoría expresan CD16 y CD56 y son negativas para CD3 inmaduras (iCD), las cuales son particularmente eficien-
y para el TCR. Como resultado de su activación por gran- tes en la captura de los antígenos, gracias a su capacidad
des cantidades de interleuquina 2 (IL-2), las células NK se para censar el micromedioambiente mediante macropino-
convierten en células LAK (lymphokine activated killer citosis, y por la expresión de receptores promiscuos en la
cells, células citolíticas activadas por linfoquinas). También superficie celular, incluidos miembros de la familia de los
responden a IFN- y a IL-12. Las células NK también pue- receptores tipo Toll, y de los receptores tipo lectina (unen
den liberar citoquinas, incluidos interferón- (IFN- ), fac- carbohidratos a través de dominios de reconocimiento de
tor de necrosis tumoral (TNF, tumor necrosis factor) y carbohidratos [CRD] altamente conservados) que permi-
factor estimulador de colonias de granulocitos y macrófa- ten a las CD reconocer un amplio rango de patógenos.
gos (GM-CSF, granulocyte-macrophage colony stimula- Estas células poseen una maquinaria de captura y procesa-
ting factor), así como las quimioquinas CCL4, CCL5 y miento del antígeno muy eficiente y que depende de sus
CCL22. Además, los receptores de quimioquinas presentes compartimientos endocítico y lisosomal, que se evidencia
en las células NK participan en el reclutamiento de estas por la presencia en las células de Langerhans de organelos
células efectoras al sitio de la reacción inmunitaria. citoplásmicos pentalamelares llamados gránulos de Bir-
La activación de las células NK resulta probablemente beck. Una vez que han encontrado a los patógenos o sus
de la acción concertada de receptores para las citoquinas, productos, las iCD se activan y maduran para convertirse
las moléculas de adhesión y los receptores activadores, los en CPA que pueden participar en la activación de las célu-
cuales reconocen ligandos en las células de tumores o en las T, y probablemente de células B y células NK. El pro-
las células infectadas por virus, y receptores inhibidores ceso de maduración de las CD (que puede ser inducido o
específicos para moléculas de clase I del CPH. amplificado por citoquinas proinflamatorias) se caracteri-
za por cambios profundos en el fenotipo de superficie y en
el comportamiento funcional de las CD. En la actualidad
Células accesorias se reconoce que además de las CD mieloides y de las CL,
en la sangre existe otra subpoblación de CD llamadas célu-
Derivan de la médula ósea y comprenden una pobla- las dendríticas plasmacitoides, las cuales secretan grandes
ción morfológicamente heterogénea de células constituida cantidades de interferón tipo I. Lo anterior permite supo-
por monocitos/macrófagos, células dendríticas, células de ner que las distintas subpoblaciones de CD puedan seguir
Langerhans, células de Kupffer, etc. Se les ha dado el patrones de migración diferentes y realizar funciones úni-
nombre genérico de células presentadoras de antígeno cas, modulando así el tipo de respuesta inmunitaria.
BASES MOLECULARES DE LA En las fases iniciales de activación, las tres vías con-
vergen en una enzima proteolítica inicial llamada C3 con-
RESPUESTA INMUNITARIA vertasa, la cual se une de forma covalente a la superficie
de las células diana (a través de enlaces éster con molécu-
Complemento las aceptoras, como grupos hidroxilo o amino). En este
sitio genera dos de las principales moléculas efectoras del
El sistema del complemento forma parte del sistema sistema del complemento: una opsonina C3b que se une
de la inmunidad natural, que posee mecanismos de discri- de forma covalente a la superficie del patógeno, y un pép-
minación entre lo propio y lo ajeno. Dichos mecanismos tido pequeño C3a que actúa como mediador de la infla-
se basan en la presencia en la superficie de las células del mación. La C3 convertasa también genera a la C5
huésped de moléculas reguladoras que inhiben la activa- convertasa, la cual inicia los acontecimientos tardíos de la
ción del complemento. activación del complemento, que comprenden una secuen-
Actualmente se considera al sistema del complemento cia de reacciones de polimerización en las cuales los com-
como un sistema altamente sofisticado que participa en la ponentes terminales del complemento interaccionan para
inmunidad natural y como uno de los principales mecanis- formar el complejo de ataque a la membrana. El MAC se
mos efectores de la inmunidad mediada por anticuerpos. inserta en la bicapa lipídica de la célula diana, lo que oca-
Las consecuencias de su activación son la opsonización, siona la formación de poros con la consiguiente disrupción
que favorece la fagocitosis, la activación de leucocitos como osmótica y lisis de la célula diana.
los polimorfonucleares y los macrófagos, que poseen recep- Como se mencionó anteriormente, la vía clásica se
tores para los fragmentos pequeños del complemento y que activa principalmente por inmunocomplejos y se inicia por
responden a través de movimiento celular dirigido (quimio- la unión de C1 al anticuerpo. C1 es un complejo pentamo-
taxis) y, finalmente, la lisis de las células diana como con- lecular dependiente de Ca2+ constituido por una molécula
secuencia de la inserción en la membrana celular del de C1q, dos moléculas de C1r y dos moléculas de C1s.
complejo de ataque a la membrana. Recientemente se han Este complejo sufre un cambio conformacional que indu-
acumulado pruebas de que el sistema del complemento tam- ce la activación por autocatálisis de las moléculas de C1r,
bién actúa como adyuvante, aumentando y dirigiendo la res- que actúan sobre C1s para generar una serina estearasa
puesta inmunitaria adaptativa, además de ayudar a desechar activa. En estas condiciones, C1 actúa sobre C4, generan-
células apoptósicas. do C4a activado (el cual posee actividad anafiláctica débil)
El complemento está constituido por cerca de 25 pro- y C4b; este último, aunque es muy inestable y rápidamen-
teínas plasmáticas que actúan como enzimas o como proteí- te se convierte a iC4b, puede también formar uniones
nas de unión (activadoras o reguladoras) y al menos siete covalentes con grupos hidroxilo y amino en la superficie
receptores en la superficie celular de células inflamatorias celular. En esta ubicación, C4 actúa como el sitio de unión
y del sistema inmunitario, que poseen especificidad hacia para C2, que a su vez es sustrato de C1s. Esta reacción
diferentes fragmentos de las proteínas del complemen- genera C2b, que se libera, y C2a, que permanece unido a
to. Todos estos componentes interactúan en una compleja C4b formando C4b2a, la C3 convertasa clásica. Esta enzi-
cascada de acontecimientos, entre los que se incluyen la ma es específica para C3, al que rompe para producir C3b,
ruptura enzimática de moléculas y cambios conformacio- que se une de forma covalente a la superficie de la célula
nales espectaculares que generan moléculas biológica- diana o del patógeno. En la vía de activación, la función de
mente activas. C3b es la de unir C5, permitiendo que este componente sea
Se han descrito en el sistema al menos tres vías de procesado por la C5 convertasa (C4b2a3b).
activación, denominadas vía clásica, vía alternativa y vía La fase final de activación de la cascada del comple-
de la lectina, que convergen en la vía citolítica a través del mento después del procesamiento de C5 es la formación
complejo de ataque a la membrana (MAC, membrane de MAC a través de un mecanismo no enzimático. La for-
attack complex). La vía alternativa, considerada filogenéti- mación del complejo C5-9 es idéntica, con independencia
camente la más antigua, se activa generalmente en ausen- de que se trate de la vía clásica o de la vía alternativa. El
cia de anticuerpos, por lo que se cree que es un sistema ensamblaje de este complejo lítico se debe a la asociación
inicial de alarma que permite al huésped responder ante un secuencial por alta afinidad de C5b, C6, C7, C8 y C9,
patógeno invasor antes de que éste desarrolle una respues- generándose un complejo molecular capaz de insertarse en
ta de anticuerpos específicos. Por el contrario, la vía clási- la membrana. En la actualidad se sabe que entre 1 y 16
ca requiere la presencia de un anticuerpo específico para moléculas de C9 se pueden unir a un complejo C5b-8
que se active el complemento. Por lo que respecta a la vía sobre la membrana, lo que conduce a un agrandamiento
de la lectina, ésta se activa por la unión de una lectina del progresivo del canal inicialmente formado por el comple-
suero, la proteína de unión a manosa o lectina de unión a jo. La unión de muchas moléculas de C9 conduce a la for-
manosa (MBL, mannose-binding lectin), a proteínas o mación de las lesiones típicas en forma de duna
carbohidratos de bacterias o virus. La vía alternativa se visualizadas al microscopio electrónico, que son resisten-
considera también como una rama de amplificación de la tes al detergente y a las proteasas (Fig. 21.5). Reciente-
vía clásica, ya que uno de los componentes activados de mente se ha demostrado que existe una relación antigénica
ésta puede también iniciar la vía alternativa. entre C9 y la molécula proteica citotóxica, de peso mo-
C1 Activado poseen una importante actividad quimiotáctica, fundamen-

Vía talmente para los neutrófilos. Ambas moléculas tienen
C5 Convertasa C3 Convertasa C4 + C2
C4b2a3b C4b2a clásica también un claro efecto de mediadores de la inflamación,
C5 Convertasa C3 Convertasa C3b C3 Vía induciendo la contracción de la musculatura lisa, incre-
C3bBb3b C3bBb alternativa mentando la permeabilidad vascular y provocando la des-
Factores
ByD granulación de los basófilos.
Poli-C9
Moléculas de reconocimiento que participan en
la activación del complemento
C1q posee una estructura modular que consta de seis

cabezas globulares, cada una de las cuales está conectada
por una hebra o fibra a una región fibrilar que está com-
puesta de estructuras de triple hélice tipo colágeno. La lec-
Membrana tina de unión a manosa (MBL) y las ficolinas, que son las
plasmática Complejo de ataque
a la membrana
moléculas responsables del reconocimiento en la vía de la
lectina, presentan una estructura similar a C1q.
Figura 21.5. Cascada de activación del complemento por las La MBL es una lectina tipo C y juega un papel
vías clásica y alternativa. importante en la primera línea de defensa del huésped. La
MBL pertenece a la familia de las colectinas, las cuales
constan de un dominio tipo colágeno y de un dominio de
lecular muy similar, aislada de gránulos de linfocitos gra- reconocimiento de carbohidratos (CRD, carbohydrate
nulares grandes citotóxicos. recognition domain). Tres polipéptidos se pliegan entre sí
El sistema del complemento posee a su vez mecanis- para formar la subunidad estructural y 3 a 6 de estas subu-
mos de regulación. Son proteínas solubles el factor H nidades se juntan para formar la MBL, que presenta un
(H), la proteína de unión a C4 (C4BP) y el inhibidor de peso molecular aparente de 300 a 650 kD.
C1 (C1INH). Todos ellos pueden regular el complemento Las ficolinas, al igual que la MBL, son un grupo de
en la fase fluida o en la superficie de las células. Por su proteínas que contienen la estructura columnar tipo colá-
parte, las convertasas C3 y C5 son enzimas lábiles, por lo geno. A diferencia de la MBL, también poseen un dominio
que tienen una semivida relativamente corta. La velocidad tipo fibrinógeno, similar a las cadenas y del fibrinóge-
de degradación de la convertasa C3bBb de la vía alternati- no. También pueden funcionar como receptores de patro-
va está controlada por la proteína de fase aguda “properdi- nes para discriminar los patógenos de lo propio.
na” o FP, de tal manera que la velocidad de degradación de
la convertasa disminuye en presencia de FP. Otras dos pro-
teínas importantes son el factor de aceleración de la RECEPTORES TIPO TOLL
degradación (DAF, decay accelerating factor), el cual
desplaza Bb de C3b y C2b de C4b, y el factor de restric- La naturaleza relativamente tardía de la respuesta
ción homólogo (HRF, homologous restriction factor). inmunitaria adaptativa significa un enorme retraso en el
Estas moléculas son únicas porque limitan la activación combate contra microorganismos invasores que se replican
del complemento y la lisis sobre células sólo por compo- rápidamente. Sin embargo, esta respuesta inmunitaria
nentes del complemento homólogos pero no heteró- adaptativa no funciona de forma independiente, ya que
logos. Otra proteína bastante estudiada es la CD59 o prácticamente cada aspecto de ésta es controlado por una
protectina, la cual previene la formación de MAC en célu- combinación de señales permisivas e instructivas, las cua-
las homólogas. Esta molécula se expresa ampliamente en les son proporcionadas por el sistema inmunitario natural.
la membrana de muchas células. El sistema de inmunidad natural que detecta la presencia y
Durante el proceso de activación del sistema molecu- la naturaleza de la infección proporciona la primera línea
lar del complemento se generan fragmentos con actividad de defensa y controla la iniciación y la determinación del
biológica. Así, diversas células del organismo expresan tipo de respuesta inmunitaria adaptativa efectora.
receptores para el C3b, como los monocitos-macrófagos, El descubrimiento reciente y la caracterización de los
los neutrófilos y los eosinófilos, lo que favorece que estas receptores tipo Toll (TLR, Toll-like receptors) tiene una
células fagocíticas se adhieran con más eficiencia a los gran importancia ya que desempeñan un papel crucial en
elementos recubiertos por este componente del comple- la detección de infecciones microbianas, en la inducción
mento, intensificando su capacidad fagocítica. Otras célu- de genes antimicrobianos y en el control de la respuesta
las como los linfocitos B pueden expresar también inmunitaria adaptativa. Se consideran como receptores de
receptores para C3b, que al interaccionar con ellos modu- reconocimiento de patrones (PRR, pattern recognition
lan su activación y diferenciación a células plasmáticas receptors) que participan en el reconocimiento de “firmas
secretoras de inmunoglobulina. Los fragmentos C3a y C5a moleculares”, también llamadas PAMP (pathogen-asso-
Virus
LBP LBS LAM Hongo Bacteria
Bacteria
LBP LTA PGR Zimosan CpG
BPL MALP2 DI
LPS
TLR1
TLR2
TLR10
TLR4
TLR2
TLR3
TLR6
TLR8
TLR2
TLR9
TLR8
TLR7
CD14 CD14
TIRAP MyD88
MyD88 MyD88 MyD88
MyD88 MyD88 MyD88 IRAK
TOLLIP PKR IRAK IRAK
TOLLIP IRAK
IRAK IRAK IRAK
IRAKM
P IRAK
P CpG
P TRAF6 TAB1 MKK3 MyD88
TAK1 P MKK6
P ECSIT TAB2
P p38
P
P
NIK MEKK1
P
P P
IKKs MKK4 JNK
c-Jun ELK1
NF&B
I B c-Fos
NF B
I B
degradados
Citoquinas proinflamatorias
Figura 21.6. Representación esquemática de los receptores tipo Toll.
ciated molecular patterns), en la iniciación de las diferen- distinguen a los miembros de una misma especie. Tanto las
tes vías de señalización, y en el control de la maduración moléculas de clase I como las de clase II fueron reconoci-
de las CD y en la diferenciación de las células Th. En los das originalmente por su capacidad de inducir respuesta
mamíferos, estos receptores han evolucionado para reco- por parte de los linfocitos T, originándose así el rechazo de
nocer únicamente elementos derivados del metabolismo tejidos transplantados. En la actualidad se sabe que las
microbiano. Esta especificidad permite a las proteínas Toll moléculas de clase I y clase II son las responsables de unir
detectar la presencia de una infección e inducir la activa- antígenos proteicos extraños formando complejos que son
ción de respuestas inflamatorias y de inmunidad natural reconocidos por el TCR de los linfocitos específicos. Los
antimicrobiana. El reconocimiento de productos bacteria- antígenos que se asocian con las moléculas de clase I son
nos por los receptores tipo Toll expresados en la superficie reconocidos por los linfocitos T citotóxicos CD8+, mien-
de las CD dispara la maduración funcional de éstas, lo que tras que los antígenos asociados con las moléculas de cla-
conduce a la iniciación de las respuestas inmunitarias se II son reconocidos por los linfocitos T colaboradores
adaptativas antígeno-específicas (Fig. 21.6). CD4+ (Fig. 21.7).
Los TLR comprenden una familia de receptores trans- Las moléculas de clase I están constituidas por una
membrana tipo I, que se caracterizan por la presencia de glucoproteína transmembrana de 44 kD unida de forma no
un dominio extracelular rico en leucinas denominado LRR covalente a un péptido no polimórfico de 12 kD, llamado
(leucine-rich repeat) y un dominio intracelular denomina- 2 microglobulina. Por su parte las moléculas de clase II
do TIR (Toll/IL-1receptor). En las especies de mamíferos contienen dos cadenas polipeptídicas polimórficas codifi-
se han descrito al menos diez TLR, y parece ser que cada cadas por los genes del CPH.
uno de ellos tiene una función específica en el reconoci-
miento inmunitario natural. Asimismo, se han identificado
DP DM DQ DR
docenas de ligandos de origen microbiano, y probable-
mente en los próximos años se identifiquen muchos más. LMP/TAP B C A G
Complejo principal de histocompatibilidad (CPH)

El CPH es una región genética que codifica, entre
otras, las moléculas de clase I y de clase II. Las molécu- Clase II Clase III Clase I
las de este complejo son altamente polimórficas y presen-
tan más de cuarenta alelos comunes para cada gen Figura 21.7. Organización de los genes del complejo principal
de histocompatibilidad.
individual. Estas proteínas identificadas como antígenos
1 2 1 1 su vez un dominio o región variable (V) y uno o varios

constantes (C). Las cadenas ligeras (kappa o lambda) pose-
ss ss en un dominio variable en su extremo amino y otro cons-
NN
N tante en su extremo carboxilo (VL y CL). Las cadenas
2 Dominios extracelulares
pesadas están formadas por un dominio variable y por tres
2M N 2
o cuatro constantes, dependiendo de cada isotipo (VH,
s s s s CH1, CH2, CH3 y CH4). La secuencia de aminoácidos de
s s s s las regiones variables de las cadenas pesadas y ligeras
C
(dominios VH y VL) determinan la especificidad del anti-
cuerpo. Esta región variable de las inmunoglobulinas tiene
Dominios transmembrana determinantes antigénicos llamados idiotopos. Al conjunto
de idiotopos se le denomina idiotipo, mientras que el anti-
C C
cuerpo que lo reconoce recibe el nombre de antiidiotipo.
C Dominios intracelulares Las enzimas proteolíticas papaína y pepsina pueden
Clase I Clase II cortar las moléculas de anticuerpos en diferentes fragmen-
Sitios de fosforilación tos, con funciones específicas. La papaína produce dos
fragmentos idénticos y separados (Fab, fragment antigen
Figura 21.8. Estructura de las moléculas de clase I y clase II del
complejo principal de histocompatibilidad.
binding), con un sitio de unión para el antígeno, y un frag-
mento Fc (fracción cristalizable). Este último fragmento
es responsable de las funciones biológicas de los diferen-
tes isotipos de las inmunoglobulinas. La pepsina, por su
El CPH del ser humano es muy grande y está orga- parte, produce un fragmento F(ab)2 consistente en dos
nizado de la siguiente manera: 1) genes de clase II (HLA- fragmentos F(ab) unidos por enlaces covalentes (ligera-
DP, HLA-DQ, HLA-DR); 2) genes del complemento; 3) mente mayores que los fragmentos Fab).
genes de citoquinas y proteínas de shock térmico (TNF,
LT, LT- ); 4) genes de clase I (HLA-B, HLA-C y HLA-A).
El CPH murino es más pequeño y la secuencia de los Propiedades biológicas de las cinco diferentes
genes es la siguiente: 1) clase I (H-2K); 2) clase II (I-A, I- clases de cadenas pesadas
E); 3) genes del complemento; 4) genes de citoquinas; 5)
clase I (H-2D, H-2L) (Fig. 21.8). En los vertebrados superiores existen cinco clases de
La expresión de los genes del CPH está regulada a anticuerpos: IgA, IgD, IgE, IgG e IgM, cada uno con su
nivel de la transcripción tanto por factores específicos del propia cadena pesada (, , , , respectivamente) (véa-
tipo celular como por estímulos inflamatorios e inmunita- se Fig. 21.5). Existen además subclases de IgG e IgA. Por
rios, con participación de citoquinas como el IFN- . En ejemplo, hay cuatro subclases de IgG humanas (IgG1,
general las moléculas de clase I están presentes en prácti- IgG2, IgG3 e IgG4). Estas diferentes cadenas poseen una
camente todas las células nucleadas, mientras que las de conformación distinta, lo que les confiere a su vez las pro-
clase II se expresan principalmente en la superficie de los piedades correspondientes.
linfocitos B y T, los macrófagos, las células dendríticas y La IgM es siempre el primer anticuerpo producido
las células endoteliales. por los linfocitos B en desarrollo. Constituye el receptor
de los linfocitos B en desarrollo. Es el receptor de los lin-
focitos B vírgenes, y en las fases tempranas de la respues-
Inmunoglobulinas ta inmunitaria primaria, es el anticuerpo más abundante en
la sangre. Aunque puede ser producida en forma de polí-
Se encuentran entre las proteínas más abundantes de la meros de mayor tamaño (hexámeros), en su forma secreta-
sangre, y constituyen alrededor del 20% del total de las da, la IgM es mayoritariamente un pentámero compuesto de
proteínas plasmáticas. Todas las moléculas de inmunoglo- cinco unidades de 4 cadenas, por lo que posee 10 sitios
bulinas producidas por una célula o clon tienen el mismo de unión para el antígeno. Cada pentámero presenta ade-
sitio de unión para el antígeno. Los anticuerpos más senci- más otra cadena polipeptídica llamada J (junction, unión).
llos poseen dos sitios idénticos de unión al antígeno, uno en Esta cadena J es producida por las células secretoras de
cada extremo de los brazos de una “Y”. Debido a la pre- IgM y se inserta de forma covalente entre dos extremos
sencia de estos dos sitios, se dice que son bivalentes. La adyacentes de las regiones Fc. La unión del antígeno a una
unidad estructural básica de una molécula de anticuerpo molécula de IgM pentamérica induce la unión de las regio-
consiste en cuatro cadenas polipeptídicas: dos cadenas nes Fc, lo que trae como consecuencia la activación de la
ligeras idénticas (L, light) con un peso molecular de 23 cascada del complemento (véase más adelante). En el caso
kD, y dos cadenas pesadas idénticas (H, heavy) con un de los microorganismos, esto resulta en el ataque bioquí-
peso molecular de 50 a 70 kD. Las cuatro cadenas se man- mico y la destrucción de los mismos.
tienen unidas por una combinación de enlaces no covalen- Por lo que respecta a la IgD, la concentración sérica
tes y enlaces covalentes (disulfuro). Cada cadena posee a de ésta es muy baja, ya que raramente se secreta; general-
mente se encuentra en la superficie de los linfocitos B IgG1 IgG3 IgE

coexpresándose junto con la IgM. La función biológica
precisa de esta clase no se conoce, aunque se postula que
desempeña un papel importante en la diferenciación de los
linfocitos por activación con antígenos.
La IgG es la principal inmunoglobulina presente en el
suero humano y constituye alrededor del 70 al 75% del IgM
total de las inmunoglobulinas. La IgG consiste en una
IgD
molécula sencilla de cuatro cadenas con un peso molecu- IgAs
lar alrededor de 140 000. La clase IgG, que se distribuye
equitativamente entre los espacios intra y extravasculares, es
el principal anticuerpo presente en la respuesta inmunita- Cadena J
ria secundaria y la única con actividad de antitoxinas. Gra-
cias a su capacidad de difundir a través de las membranas,
atraviesa la placenta y confiere inmunidad pasiva al recién Figura 21.9. Estructura de las diferentes clases de inmunoglo-
nacido. La región Fc de esta inmunoglobulina tiene la bulinas.
capacidad de unirse a receptores específicos presentes en
macrófagos y neutrófilos, con lo que favorece la unión, la
ingestión y la destrucción por las células fagocíticas de clase de inmunoglobulina es importante en el desarrollo de
microorganismos infecciosos que han sido cubiertos con inmunidad contra parásitos helmintos.
las IgG producidas en respuesta a la infección. En la Figura 21.9 puede verse la estructura de las dife-
La IgA es la inmunoglobulina predominante de las rentes clases de inmunoglobulinas.
secreciones seromucosas tales como la saliva, el calostro,
la leche y las secreciones genitourinarias y traqueobron-
quiales; la estructura típica en estas secreciones es la de un Citoquinas
dímero unido por la presencia de la cadena J. Una varian-
te de la IgA es la IgAs (secretora), que consiste en el mis- Las citoquinas constituyen un grupo grande de molécu-
mo dímero con la cadena J y un componente adicional las que participan en la señalización entre las células
llamado componente secretor. Este componente secretor durante las respuestas inmunitarias. Por lo general son
está formado por la porción extracelular del polirreceptor proteínas pequeñas solubles y, en algunos casos glucopro-
para Ig presente en la cara basolateral de las células epite- teínas, producidas por una célula que pueden afectar al
liales, y permanece unido a la IgA durante el proceso de comportamiento y las propiedades de otras células. Son
transporte desde la lámina propia hacia la luz protegiendo producidas por diferentes tipos celulares, no sólo por las
a la IgA de la degradación proteolítica. El mecanismo células inmunitarias, y por lo general regulan las fases
mediante el cual el dímero de IgA es transportado a través efectoras de la respuesta inmunitaria tanto natural como
de las células epiteliales consiste en la unión de la IgA a específica. En la inmunidad natural, las citoquinas efecto-
través de la región Fc al polirreceptor Ig transmembrana. ras son producidas principalmente por los fagocitos mono-
El complejo IgA-receptor es endocitado y transportado a nucleares y por ello se les conoce como monoquinas. Las
través del citoplasma celular mediante vesículas para final- monoquinas pueden ser producidas directamente como
mente ser secretado en el lado opuesto de la célula por respuesta a un estímulo microbiano, o bien en respuesta a
exocitosis. Cuando se expone hacia la luz, la parte del los linfocitos T estimulados por antígenos, como parte de
receptor Fc que está unida al dímero de IgA (el compo- una respuesta específica.
nente secretor) es digerida y separada de su cola trans- También desempeñan un papel importante como
membrana, lo que libera el anticuerpo en unión con el coestimuladoras de la activación de linfocitos, proporcio-
componente secretor. nando mecanismos de amplificación para las respuestas
La IgE se caracteriza por la capacidad de unirse con inmunitarias específicas. La mayoría de las citoquinas pre-
alta afinidad a otro tipo de receptores Fc presentes en la sentes durante una respuesta inmunitaria específica son
superficie de las células cebadas en los tejidos y de los producidas por los linfocitos T activados, y tales citoqui-
basófilos en la sangre; las moléculas de IgE unidas a estas nas han sido denominadas linfoquinas. En general, las
células se convierten así en los receptores para antígeno de citoquinas provenientes de los linfocitos T son las molécu-
las mismas. La unión del antígeno trae como consecuencia las efectoras de la inmunidad mediada por células y son
la activación celular, lo que provoca la desgranulación también responsables de la comunicación entre células de
inmediata y la liberación masiva de diversos mediadores los sistemas inmunitario e inflamatorio. Los linfocitos T
de la respuesta inflamatoria, principalmente histamina. producen varias citoquinas que regulan la activación, el
Estas aminas causan dilatación y un aumento en la perme- crecimiento y la diferenciación de diferentes poblaciones
abilidad vascular, por lo que son responsables en gran de linfocitos. Algunas otras funcionan como activadoras y
medida de las manifestaciones clínicas de la mayoría de reguladoras de células inflamatorias tales como los fagoci-
las reacciones alérgicas. Se ha propuesto también que esta tos mononucleares, los neutrófilos y los eosinófilos. Exis-
te también otro grupo de citoquinas producidas tanto por nadas y codificadas por genes separados, con un rango de
linfocitos como por fagocitos mononucleares llamadas de peso molecular de 16 a 27 kD. Este interferón es conocido
forma genérica factores estimuladores de colonias (CSF, como el “interferón de leucocitos” y, aunque la fuente
colony-stimulating factors), las cuales estimulan el creci- principal es el fagocito mononuclear, también es produci-
miento y la diferenciación de los leucocitos inmaduros de do por los linfocitos B, las células NK y los monocitos. El
la médula ósea. segundo grupo serológico de interferón tipo I es conocido
A pesar de ser un grupo muy heterogéneo, las cito- como “interferón de los fibroblastos” y está constituido
quinas comparten ciertas propiedades comunes. Son pro- por un gen único que codifica una glucoproteína de 20 kD
ducidas durante las fases efectoras de la inmunidad natural denominada IFN- . Además de los fibroblastos, el IFN-
o específica y pueden mediar y regular las respuestas también es producido por células epiteliales y macrófagos.
inmunitaria e inflamatoria. Son secretadas por diversos La señal más potente que activa la secreción del interferón
tipos celulares en acontecimientos breves y autolimitados, tipo I es una infección viral. El IFN- y el IFN- no com-
y pueden a su vez actuar sobre muchos tipos celulares parten homología estructural y, sin embargo, ambos se
diferentes. unen al mismo receptor de superficie y parecen inducir
La acción de numerosas citoquinas es redundante, ya respuestas celulares idénticas. Entre sus funciones princi-
que muchas de ellas comparten propiedades biológicas. pales se pueden citar la inhibición de la replicación viral y
Poseen la capacidad de influir tanto en la síntesis de otras de la proliferación celular, un incremento en el potencial
citoquinas como en la acción de éstas. Al igual que otras lítico de las células citolíticas naturales y la modulación de
hormonas polipeptídicas, las citoquinas inician su acción la expresión de las moléculas del CPH, funciones dirigidas
al unirse a receptores específicos presentes en la superficie a la eliminación de las infecciones virales.
de las células diana, y la expresión de muchos de estos Factor de necrosis tumoral (TNF-, tumor necrosis
receptores está regulada por señales específicas. En gene- factor). Previamente llamado “caquectina”, es sintetizado
ral, la mayoría de las respuestas celulares a las citoquinas por diversos tipos celulares, como macrófagos, monocitos,
ocurre en un periodo de horas y requiere la síntesis de queratinocitos, linfocitos T y B, células NK, neutrófilos,
novo de ARNm y de proteínas. Finalmente, para muchas astrocitos y células endoteliales. Su presencia trae como
células diana, las citoquinas actúan como reguladoras de la consecuencia efectos muy diversos, dado que modula la
división celular, esto es, como factores de crecimiento. expresión genética de factores de crecimiento, citoquinas,
Una forma de clasificar las citoquinas es en relación factores de transcripción, receptores celulares y proteínas
con sus funciones (Tabla 21.1). de fase aguda; desempeña un papel importante en la defen-
sa del huésped contra infecciones por bacterias gramnega-
tivas, ya que el lipopolisacárido (LPS), componente activo
Citoquinas que median la inmunidad natural de estas bacterias, es uno de los principales estímulos para
la producción de esta citoquina. Es mediador tanto de la
Son aquellas que protegen contra las infecciones vira- inmunidad natural como de la adquirida y, de hecho, cons-
les y que inician las reacciones inflamatorias que protegen tituye un eslabón entre las respuestas de inmunidad espe-
contra las bacterias. cífica y de inflamación aguda. Inicialmente se produce
Interferón (IFN) tipo I. Comprende dos grupos de como una glucoproteína de 25 kD y su localización es
proteínas serológicamente distintas; el primer grupo se transmembrana, con el extremo carboxilo como dominio
denomina genéricamente IFN- y está constituido por una extracelular. Cuando se produce la forma soluble, se libe-
familia de al menos 24 proteínas estructuralmente relacio- ra un fragmento de 17 kD y circula como un homotrímero
de 51 kD. Hasta el momento, el receptor para TNF se ha
encontrado en casi todos los tipos de células animales que
Tabla 21.1 Relación entre citoquinas y sus funciones
han sido examinadas.
Función Citoquina Cuando un individuo o un animal de experimentación
se exponen al TNF de forma crónica, éste induce las alte-
Mediadores de la inmunidad IFN- ó (Tipo I), TNF- , raciones metabólicas características de la caquexia, estado
natural IL-1, IL-6, Quimioquinas que se distingue por la pérdida de células musculares y
(IL-8, MCP-1, MIP-1 adipocitos. En los casos de sepsis masiva por bacterias
y1 ) gramnegativas, las concentraciones de TNF en el suero
Reguladores de la activación, IL-2, IL-4 y TGF-
pueden alcanzar hasta 10-7 M, lo que induce el síndrome
el crecimiento y la
diferenciación de los de shock séptico por endotoxina. Bajo estas condiciones,
linfocitos tanto los animales de experimentación como los pacientes
Activadores de las células IFN- , LT, IL-10, IL-5, fallecen a consecuencia de un colapso circulatorio y de
inflamatorias IL-12, MIF coagulación intravascular diseminada.
Estimuladores del crecimiento CSFs, IL-3, ligando para Interleuquina 1 (IL-1). Aunque inicialmente fue des-
y la diferenciación de c-kit, SCF, GM-CSF, crita como factor activador de linfocitos (LAF), actual-
leucocitos inmaduros M-CSF, G-CSF, IL-7,
IL-9, IL-11
mente se sabe que su función principal es la de mediador
durante la respuesta inflamatoria del huésped en la inmu-
nidad natural. Presenta dos formas moleculares, llamadas se sintetizan cantidades suficientes de IL-2, la consecuen-
IL-1 e IL-1 , con alrededor de un 26% de homología. cia puede ser la inducción de un estado de anergia de las
Ambas interaccionan con el mismo receptor (presente en células T hacia los antígenos. Otra función muy importan-
diversos tipos celulares), cuyos efectos biológicos son te de esta citoquina es la activación de las células NK, que
esencialmente los mismos. La fuente principal de esta induce un aumento en su actividad citolítica, dando lugar a
citoquina es el macrófago activado, aunque muchos otros las células LAK o “células citolíticas activadas por linfo-
tipos celulares, como las células endoteliales y epiteliales, quina”. La IL-2 también puede actuar sobre los linfocitos
también la producen. Cuando se produce localmente a B, tanto como factor de crecimiento como mediante la esti-
bajas concentraciones, sus efectos son principalmente mulación de la síntesis de anticuerpos.
inmunorreguladores, ya que actúa junto con activadores Interleuquina 4 (IL-4). Originalmente fue descrita
policlonales para aumentar la proliferación de los linfoci- como “factor estimulador de linfocitos B” a causa de las
tos T CD4+ y el crecimiento y la diferenciación de los lin- funciones que se le conocían. En la actualidad se sabe que
focitos B. De manera similar a como ocurre con el TNF, actúa sobre varios tipos celulares y que constituye un fac-
cuando la IL-1 se produce en grandes cantidades, entra a tor de crecimiento y diferenciación para los linfocitos B,
la circulación y actúa como una hormona endocrina, ya siendo esta citoquina la única capaz de inducir el cambio
que comparte con el TNF la capacidad de producir fiebre, de isotipo hacia la producción de IgE. Puesto que la IgE
de inducir la síntesis de las proteínas de fase aguda y de constituye el mediador principal de las reacciones de
iniciar el desgaste metabólico o caquexia. Se ha propuesto hipersensibilidad inmediata, es decir, de las alergias, se
también que la IL-1 ejerce influencia sobre los sistemas postula que la IL-4 pueda participar en este tipo de res-
nervioso y endocrino. puestas. Funciona también como un factor autocrino para
Interleuquina 6 (IL-6). Es una glucoproteína de 26 una subpoblación de linfocitos T CD4+, ya que induce la
kD sintetizada por los macrófagos, las células endoteliales, diferenciación de éstos hacia células Th2, inhibiendo
los fibroblastos y otros tipos celulares en respuesta a la simultáneamente el desarrollo de las células Th1. Asimis-
presencia de IL-1 y en menor grado a TNF. Los efectos mo, actúa como factor de crecimiento para las células
principales de esta citoquina se ejercen sobre dos tipos cebadas y de forma sinérgica con la IL-3 (véase más ade-
celulares: los hepatocitos, en los cuales induce la síntesis lante) para estimular su proliferación. Finalmente, puede
de varias proteínas plasmáticas tales como el fibrinógeno actuar como un factor activador de macrófagos, aunque
y que, junto con los efectos inducidos por IL-1 y TNF, sus efectos sobre éstos son menos potentes que los del
complementan y contribuyen a la respuesta de fase aguda; IFN- . En algunos casos, la IL-4 antagoniza la activación
y los linfocitos B, en los cuales funciona como el principal de los macrófagos inducida por el IFN- e inhibe la pro-
factor de crecimiento para las células B activadas. Se ha ducción de IL-1 y de TNF.
propuesto también su participación como cofactor en la Factor de crecimiento transformante . Su descrip-
estimulación de linfocitos T y de timocitos. ción original procede del campo de la biología de los
tumores, donde se había descrito la producción por ciertos
tumores de factores que permitían el crecimiento de célu-
Citoquinas que regulan la activación, el crecimiento
las normales en agar suave, característica que sólo presen-
y la diferenciación de los linfocitos
tan las células malignas (“transformadas”). Se le dio el
nombre de factor de crecimiento transformante y más ade-
Este tipo de citoquinas es producido principalmente lante se encontró que una molécula, el TGF- era la res-
por linfocitos T colaboradores (CD4+) activados por antí- ponsable de esta actividad, pero que la supervivencia de
geno. Estos linfocitos T proporcionan ayuda tanto para la las células en agar suave dependía de otro factor al que se
respuesta inmunitaria humoral como para la celular a tra- denominó TGF- . Este último es un dímero de aproxima-
vés de la secreción de las citoquinas. Dentro de este grupo damente 28 kD con dos subunidades idénticas o muy rela-
se consideran la interleuquina 2 (IL-2), la IL-4 y el factor cionadas (dependiendo de la fuente celular), que se secreta
de crecimiento transformante (TGF- , transforming en forma inactiva y tiene que ser activado por proteasas.
growth factor ). Tanto los linfocitos T activados por antígeno como los
Interleuquina 2 (IL-2). Este factor de crecimiento macrófagos estimulados con LPS secretan TGF- biológi-
tanto autocrino como paracrino fue originalmente descrito camente activo.
como “factor de crecimiento de linfocitos T” (TCGF, T-cell Sus efectos son altamente pleiotrópicos, e inhiben
growth factor). Es la principal citoquina responsable de la el crecimiento de numerosos tipos celulares y estimulan el
progresión de los linfocitos T de la fase G1 a S del ciclo crecimiento de otros, pudiendo inhibir o estimular a un
celular. Producida principalmente por los linfocitos CD4+ mismo tipo celular dependiendo de condiciones del culti-
y en menor cantidad por los linfocitos CD8+, su síntesis es vo tales como el grado de confluencia. Puede inducir la
transitoria, y tiene un pico inicial a las 4 h posteriores a la síntesis de proteínas de matriz extracelular tales como el
activación; en ocasiones se presenta otro pico de síntesis colágeno y de receptores celulares para estas proteínas de
alrededor de las 24 h después de la activación. Se conside- la matriz. In vivo se ha demostrado que es capaz de indu-
ra que la cantidad de IL-2 producida es un elemento deter- cir el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos, proceso
minante de la magnitud de la respuesta inmunitaria. Si no conocido como angiogénesis.
Como citoquina, es capaz de antagonizar muchas Linfotoxina (LT). Es una glucoproteína de 21 a 24

respuestas de los linfocitos, tales como inhibir la prolife- kD con aproximadamente un 30% de homología con el
ración de los linfocitos T inducida por mitógenos, inhibir TNF; compite con éste por la unión al receptor. También se
la maduración de linfocitos T citotóxicos, inhibir la acti- le denomina TNF . En los seres humanos, ambos genes
vación de macrófagos (inhibe la destrucción de parásitos se encuentran en empalizada en el cromosoma 6. Es pro-
intracelulares) y contrarrestar los efectos de citoquinas ducida exclusivamente por linfocitos T activados junto con
proinflamatorias en células efectoras no inmunitarias el IFN- . Difiere del TNF en que presenta uno o dos oli-
como los polimorfonucleares y las células endoteliales. A gosacáridos y se sintetiza como una verdadera proteína
pesar de comportarse como un regulador negativo de la secretora sin región transmembrana. Sin embargo, la
inmunidad, promueve la producción de IgA por los lin- mayoría de los estudios ha encontrado muy pocas diferen-
focitos B, por lo que podría tener una función importan- cias en la actividad biológica de ambas moléculas. Debido
te en la generación de la respuesta inmunitaria de las a que la LT se sintetiza en baja concentración y no se
mucosas. detecta en la circulación, se ha propuesto que actúa local-
mente como factor paracrino y por lo tanto no es un
mediador de lesión sistémica. Al igual que el TNF, la LT
Citoquinas que activan las células inflamatorias es un potente activador de neutrófilos, de mayor potencia
que el IFN- ; es también un potente activador de las célu-
Estas citoquinas derivan principalmente de los lin- las endoteliales vasculares, ya que incrementa la adhesión
focitos T CD4+ y CD8+ activados por antígenos, y su de los leucocitos, la producción de citoquinas y provoca
función es la de activar a las células efectoras no específi- cambios morfológicos que facilitan la extravasación de los
cas, por lo que resultan muy importantes durante la fase mismos. La mayoría de los efectos causados por LT
efectora de la inmunidad mediada por células aumenta cuando está presente el IFN- , que incrementa
Interferón gama (IFN- ). Llamado también interfe- también los efectos del TNF.
rón inmune o tipo II, es una glucoproteína homodimérica Interleuquina 10 (IL-10). Es una proteína de 18 kD
con subunidades entre 21 y 24 kD. Las diferencias en peso producida principalmente por los linfocitos T CD4+ de la
molecular se deben a los diferentes grados de glucosila- subpoblación Th2; también es sintetizada por algunos lin-
ción, pero todas las subunidades contienen un polipéptido focitos B activados, macrófagos activados y por algunas
de 18 kD. Este interferón es producido por linfocitos T células no linfocíticas tales como los queratinocitos. Es
CD4+ tanto vírgenes como activados por antígenos y que miembro de una familia de citoquinas de 4 -hélices y
corresponden a la subpoblación Th1; también lo producen actúa como homodímero. Sus funciones principales son la
prácticamente todos los linfocitos T CD8+ y las células inhibición de la producción de citoquinas proinflamatorias
NK, por lo que participa en la inmunidad natural. Com- (TNF, IL-1 IL-12 y quimioquinas) por parte de los macró-
parte algunas características con los interferones de tipo I, fagos y de las funciones accesorias de los macrófagos
ya que al igual que éstos, inhibe la replicación viral y es durante la activación de linfocitos T. Este último efecto se
antiproliferativo. Posee también importantes característi- debe a una disminución en la expresión de moléculas de
cas que lo convierten en un inmunorregulador, dado que es clase II y de otras moléculas coestimuladoras. El resultado
un potente activador de los fagocitos mononucleares, al final es la inhibición de la inmunidad mediada por células.
inducir directamente la síntesis de las enzimas responsa- Además, tiene acción estimuladora sobre los linfocitos B,
bles del “estallido respiratorio”, lo que permite al macró- posiblemente induciendo el cambio hacia la síntesis de
fago destruir a los microbios fagocitados. También IgG4 en seres humanos (IgG1 en ratones).
incrementa la expresión de moléculas de clase I del CPH, Interleuquina 5 (IL-5). Pertenece a la misma familia
además de inducir la expresión de moléculas de clase II en de 4 -hélices que la IL-10, y es un homodímero de 40 kD
muchos tipos celulares. Se sabe también que puede actuar producido por los linfocitos Th2 y por células cebadas
sobre los linfocitos T y B para promover su diferenciación, activadas. Su acción principal es estimular el crecimiento
ya que en el caso de los linfocitos T favorece la diferen- y la diferenciación de los eosinófilos, además de activar
ciación hacia la subpoblación Th1, y en el caso de los lin- eosinófilos maduros, de manera que éstos sean capaces de
focitos B induce el cambio de inmunoglobulinas hacia destruir helmintos. Sus actividades son complementadas
IgG2 e IgG3 e inhibe el cambio hacia IgG1 e IgE. También por las actividades de la IL-4 e IL-10; todo ello contribu-
puede activar neutrófilos, aunque es menos potente que el ye a la producción de reacciones alérgicas mediadas por
TNF o la linfotoxina (véase más adelante). Finalmente, se linfocitos Th2. La IL-5 también actúa como coestimulador
ha descrito como activador para las células endoteliales para el crecimiento de linfocitos B activados por antígeno
vasculares, induciendo la expresión de moléculas de adhe- y funciona de forma sinérgica con IL-2 e IL-4 promovien-
sión, así como cambios morfológicos que promueven la do el crecimiento y la diferenciación de los linfocitos B; en
adhesión y extravasación de los linfocitos T CD4+. El el caso de linfocitos B maduros, estimula la producción de
efecto neto de todas estas actividades es el promover la inmunoglobulinas, principalmente la IgA.
presencia de subpoblaciones de linfocitos Th1 y reaccio- Interleuquina 12 (IL-12). Es un heterodímero de 70
nes inflamatorias abundantes en macrófagos, e inhibir a la kD que consta de dos cadenas polipeptídicas unidas de
subpoblación Th2 y las reacciones ricas en eosinófilos. forma covalente, una de 35 kD (p35) y la otra de 40 kD
(p40). La subunidad p35 es producida por muchos tipos actividad supresora antígeno-específica. Hasta el momen-
celulares, incluidos los linfocitos T y B, las células NK y to no ha sido posible asignar el MIF a ninguna de las
los monocitos. Por su parte, la subunidad p40 es produci- superfamilias de citoquinas. Los estudios cristalográficos
da por monocitos activados y linfocitos B, por lo que estos sugieren que el MIF es un homotrímero.
dos tipos celulares son la fuente principal de la citoquina Inicialmente se pensaba que las células T eran la fuen-
completa. Esta citoquina es la única dentro de las regula- te celular principal de MIF en el sistema inmunitario. Sin
doras de la respuesta inflamatoria que no es producida de embargo, se ha descrito que los monocitos, los macrófa-
forma completa por los linfocitos T y, debido a su acción gos, las células dendríticas sanguíneas, las células B, los
sobre las células NK, se la considera una citoquina impor- neutrófilos, los eosinófilos, las células cebadas y los basó-
tante en la inmunidad natural. Por otra parte, también es un filos también expresan MIF. El MIF se expresa de forma
componente importante de la respuesta inmunitaria media- constitutiva y se almacena de forma intracelular, por lo que
da por células, debido a sus efectos sobre las células NK y no requiere síntesis de novo para ser secretado. El MIF
los linfocitos T. De hecho, IL-12 es hasta la fecha el esti- presenta una distribución tisular amplia y es expresado por
mulador descrito más potente para las células NK, ya que células y tejidos tales como el pulmón, la cubierta epitelial
induce la producción de IFN- y aumenta la actividad de la piel y de los tractos gastrointestinal y genitourinario.
citolítica de dichas células, para las cuales es también un Tejidos del sistema endocrino también presentan un alto
factor de crecimiento. Es capaz de actuar de forma sinér- nivel de expresión de MIF, especialmente los órganos que
gica con IL-2. Otra función muy importante de la IL-12 es están involucrados en las respuestas al estrés (hipotálamo,
la de estimular la diferenciación de los linfocitos T vírge- hipófisis y glándulas suprarrenales).
nes hacia Th1. También se sabe que promueve la diferen-
ciación de los linfocitos T CD8+ hacia células maduras
citotóxicas. Citoquinas que estimulan la hematopoyesis
En resumen, esta citoquina es un modulador impor-
tante de la fase efectora de la inmunidad celular, ya que Muchas de las citoquinas generadas durante la res-
actúa sobre las células efectoras, activando directamente a puesta inmunitaria tanto natural como específica ejercen
algunas y regulando el desarrollo de otras. efectos estimuladores muy potentes sobre el crecimiento y
la diferenciación de las células progenitoras de la médula
ósea. Todos los leucocitos maduros surgen como conse-
Factor inhibidor de la migración cuencia de la expansión progresiva y la diferenciación irre-
(MIF, migration inhibition factor) versible de las células troncales, por lo que las citoquinas
responsables de estimular las funciones mencionadas han
Descubierto hace casi 40 años durante estudios de sido clasificadas de forma genérica como factores estimu-
hipersensibilidad de tipo tardío, el MIF fue una de las pri- ladores de colonias (CSF), debido a que sus funciones se
meras citoquinas en ser identificada. Sin embargo, sus han establecido en ensayos in vitro de cultivos de médula
actividades biológicas no estaban muy claras. A partir de ósea, en los que se aprecia el desarrollo de colonias de célu-
1991 se redescubrió que el MIF es una molécula liberada, las, que maduran durante el cultivo adquiriendo las carac-
de forma similar a una hormona, por células de la glándu- terísticas de linajes celulares específicos (granulocitos,
la pituitaria como resultado de la exposición al LPS. Esta fagocitos mononucleares, etc.). Dependiendo del estado de
observación indicaba que el MIF podía ser un mediador maduración de las células de la médula ósea, diferentes
que uniera los sistemas inmunitario y endocrino. En el CSF promueven el desarrollo de linajes diferentes.
genoma del ser humano sólo hay un gen para el MIF, loca- Algunas de las acciones de los CSF se ven afectadas
lizado en el cromosoma 22. En el ratón se han identifica- por otras citoquinas. El TNF, la LT, el IFN- y el TGF-
do hasta nueve pseudogenes para el MIF. Dos inhiben el crecimiento de las células progenitoras de la
polimorfismos del gen MIF en el ser humano se han aso- médula ósea. Por el contrario, la IL-1 y la IL-6 aumentan
ciado con enfermedades. Uno de ellos consiste en una la respuesta hacia los CSF.
mutación puntual (transición de G a C en la posición –173) Ligando para c-Kit. Las células pluripotenciales
en el extremo 5, el cual se asocia con la artritis juvenil sis- expresan un receptor de membrana con actividad de tirosi-
témica. El otro polimorfismo es una repetición del tetranu- na quinasa, el cual corresponde al producto proteico del
cleótido CATT en la posición –794, el cual se correlaciona oncogén celular c-kit. La citoquina que interacciona con
con la gravedad de la artritis reumatoide. este receptor ha sido denominado ligando de c-kit y se le
Tanto en seres humanos como en ratas y ratones sólo conoce también como factor de células troncales o fac-
se ha detectado un transcrito de ARNm de 0.8 kb, que tor de células madre (SCF, stem cell factor). Esta cito-
codifica una proteína no glucosilada de 114 aminoácidos quina es producida por las células del estroma de la
con un peso molecular de 12.5 kD. Todos los MIF en médula ósea, como los adipocitos, los fibroblastos y las
mamíferos presentan una homología de alrededor del 90%. células endoteliales. Se presenta en dos formas: una prote-
Se le conoce también como factor inhibidor de la glucosi- ína transmembrana de 27 kD y una forma secretada de 24
lación (GIF, glycosylation inhibition factor), y se ha des- kD. Estos dos productos son el resultado de un procesa-
crito que suprime la síntesis de la IgE y posee también miento diferencial alternativo del mismo gen. La ausencia
de ambas formas del ligando de c-kit por eliminación Interleuquina 7 (IL-7). Conocida también como lin-
completa del gen por técnicas de ingeniería genética resul- fopoyetina, es secretada por células del estroma de la
ta letal. Aunque no ha sido posible purificar esta citoquina, médula ósea, y actúa sobre progenitores comprometidos
se sabe por experimentos in vitro que es necesaria para que hacia el linaje de linfocitos B que aparecen muy temprano
las células madre respondan a otros CSF, pero que per se durante el proceso de maduración. Estudios recientes in
no causa la formación de colonias. vitro proponen que la IL-7 también estimula en el timo el
Interleuquina 3 (IL-3). También conocida como fac- crecimiento y la maduración de los linfocitos CD4- y
tor estimulador de multicolonias, es un producto de 20 a CD8- inmaduros, aunque en este órgano no se conoce su
26 kD de los linfocitos T CD4+ (tanto Th1 como Th2) que fuente.
actúa sobre la mayoría de los progenitores más inmaduros Otras citoquinas estimuladoras de colonias. Inter-
de la médula y promueve la expansión de células que se leuquina 9 (IL-9). Proteína de 30 a 40 kD que promueve
diferencian hacia todos los tipos celulares maduros cono- el crecimiento de algunas líneas de linfocitos T y de pro-
cidos. Es miembro de la familia de citoquinas de 4 -héli- genitores de células cebadas derivados de la médula ósea.
ces. La IL-3 también promueve el crecimiento y el Actúa de forma sinérgica con la eritropoyetina para pro-
desarrollo de las células cebadas de la médula ósea, acción mover la eritropoyesis.
que es potenciada por la IL-4. Interleuquina 11 (IL-11). Su fuente principal son las
Factor estimulador de colonias de granulocitos y células del estroma de la médula ósea. Actúa de forma
macrófagos (GM-CSF). Es una glucoproteína de 22 kD sinérgica con la IL-3 para estimular el crecimiento y la
producida por los linfocitos T y los fagocitos mononuclea- diferenciación de los megacariocitos y con IL-3 y 4 para
res activados, las células endoteliales vasculares y los acelerar la proliferación y la diferenciación de células pro-
fibroblastos. El GM-CSF en el ratón actúa principalmente genitoras hematopoyéticas; también estimula la produc-
sobre progenitores de la médula ósea ya comprometidos ción de proteínas de fase aguda. Podrá tener potencial
hacia el desarrollo de leucocitos, y por ello se supone que terapéutico para pacientes con deficiencia de plaquetas.
actúa sobre una población más diferenciada que aquélla
sobre la que actúa IL-3. Sin embargo, en sistemas huma-
Citoquinas adicionales
nos, el GM-CSF también promueve el crecimiento de célu-
las no comprometidas, reemplazando a la IL-3. Se ha
determinado que esta citoquina también es capaz de activar Interleuquina 13 (IL-13). Producida por los linfoci-
macrófagos, aunque es menos potente que el IFN- . Como tos T, estimula el crecimiento y la diferenciación de los
no se detecta en la circulación, se supone que actúa local- linfocitos B; induce también la síntesis de IgE e inhibe la
mente en los sitios donde se produce, por lo que en los teji- síntesis de citoquinas proinflamatorias por monocitos y
dos periféricos, el GM-CSF producido por los linfocitos T macrófagos.
y los macrófagos funcionará principalmente en la activa- Interleuquina 14 (IL-14) (BCGF). Inicialmente fue
ción de leucocitos maduros en los sitios de respuesta descrita como factor de crecimiento de los linfocitos B
inmunitaria inflamatoria, mientras que los efectos hemato- (BCGF, B cell growth factor). Esta citoquina es producida
poyéticos serán mediados por el GM-CSF producido por por los linfocitos T, favorece la proliferación de los linfo-
los linfocitos T, las células endoteliales o los fibroblastos citos B activados e inhibe la secreción de las inmunoglo-
del estroma en la médula ósea. A esta citoquina se le ha bulinas por los linfocitos B activados por mitógenos.
dado aplicación clínica para estimular la médula ósea de Interleuquina 15 (IL-15). Su nombre original era
pacientes con defectos hematopoyéticos, que se han some- interleuquina T. Esta citoquina es producida por diferentes
tido a quimioterapias tóxicas o a transplante de médula. tipos celulares, como los monocitos, los linfocitos T y las
Factor estimulador de colonias de monocitos y células del estroma de la médula ósea. Estimula la prolife-
macrófagos (M-CSF). Esta citoquina es producida por los ración de los linfocitos T e induce el desarrollo de las célu-
macrófagos, las células endoteliales y los fibroblastos. La las LAK, ya que su actividad biológica es muy similar a la
forma secretada es de aproximadamente 40 kD y forma un de la IL-2.
dímero estable. El M-CSF actúa primariamente sobre los Interleuquina 16 (IL-16). Producida inicialmente
progenitores ya comprometidos hacia monocitos, una dia- como un precursor de 69 kD, la forma activa secretada es
na más madura que la del GM-CSF. El M-CSF no circula, de 56 kD y está formada por cuatro subunidades de 17 a 20
y su efecto posiblemente derive de la producción local kD. Es quimioatrayente (a pesar de no ser una quimioqui-
dentro de la cavidad de la médula. na) para linfocitos, eosinófilos, células cebadas y células
Factor estimulador de colonias de granulocitos (G- del epitelio pulmonar. Participa de forma importante en la
CSF). Es sintetizado por las mismas células que producen iniciación y el mantenimiento de la respuesta inflamatoria.
el GM-CSF. Tiene un peso molecular de 19 kD y forma un Durante mucho tiempo se le ha considerado como ligando
dímero. También pertenece a la familia de las citoquinas para CD4; sin embargo, recientemente se encontró que las
con 4 -hélices. Incrementa la producción de neutrófilos y células de ratones carentes de CD4 responden a IL-16.
acelera la maduración y la diferenciación de los precurso- Interleuquina 17 (IL-17). Glucoproteína de 55 ami-
res de neutrófilos; además, aumenta la activación fisioló- noácidos que es producida por las células CD4+ activa-
gica de los neutrófilos maduros. das. La IL-17R presenta una distribución ubicua que
contrasta con la expresión de la IL-17, que se restringe a Altamente específica para tumores, se ha considerado su
las células T (Th1/Th0, pero no Th2). Promueve la madu- utilidad con fines de diagnóstico temprano por procedi-
ración fenotípica y funcional de los progenitores de las mientos no invasivos. Se considera que tiene potencial
CD. Se sabe que ejerce una función proinflamatoria en para diseñar tratamientos contra el cáncer, como marcador
afecciones articulares. para el estudio de agentes contra el cáncer y para el con-
Interleuquina 18 (IL-18). Estimula a las células Th1 trol del tratamiento.
para la producción de IFN- y es producida por los macró- Interleuquina 25 (IL-25). Identificada por análisis de
fagos activados y por las células de Kupffer. Actúa de forma las bases de datos, presenta homología con la IL-17. Se
sinérgica con la IL-12 sobre los linfocitos T, los linfocitos B sabe que promueve los trastornos asociados a Th2 y favo-
y las células NK para la producción de INF- . En las célu- rece el aumento de las concentraciones de IgG1 e IgE séri-
las NK aumenta su actividad activando al receptor, el cual cas, así como también un aumento de la producción de
se expresa de forma constitutiva. También aumenta la acti- eosinófilos. Induce la producción de citoquinas del tipo
vidad citotóxica dependiente del ligando FAS. Th2, por lo que se le propone como diana para el trata-
Interleuquina 19 (IL-19). Péptido sintético en proce- miento de alergias y asma.
so de patente. Interleuquina 27 (IL-27). Citoquina heterodimérica
Interleuquina 20 (IL-20). Homóloga de la IL-10. nueva producida por CPA. Utiliza al receptor de citoquinas
Ambas interleuquinas pertenecen al grupo de citoquinas (TCCR)/WSX-1) presente en células T CD4+ vírgenes y
de la familia de la IL-10. La sobreexpresión de la IL-20 en en células NK. La deficiencia del receptor TCCR/WSX-1
ratones transgénicos causa letalidad neonatal con anomalí- da como resultado la inducción de hipersensibilidad de
as cutáneas, entre las que se incluye una diferenciación tipo tardío (Th1) a través de un mecanismo no descrito. La
epidérmica aberrante. Esta citoquina se une a su receptor estimulación con IL-27 de células T colaboradoras de
en queratinocitos presentes en la epidermis. Se propone ratón induce la expresión del factor de transcripción T-bet
que esta citoquina participa en procesos inflamatorios de y de su blanco corriente abajo IL-12R beta2, de forma
la piel, lo que conduce a una desregulación de la prolifera- independiente al IFN- . Además, suprime la expresión
ción y diferenciación de los queratinocitos. basal de GATA-3, el factor de transcripción crítico para Th
Interleuquina 21 (IL-21). La caracterización bioló- que inhibe el desarrollo de Th1 por la regulación negativa
gica inicial sugiere que la IL-21 puede participar en el de- de STAT4. Aunque la IL-27 por sí misma no es capaz de
sarrollo hematopoyético y en la diferenciación de las estimular la producción de IFN- , sí juega un papel muy
células NK junto con la IL-15, así como también en la acti- importante en las etapas iniciales de la señalización hacia
vación y la proliferación de células B coestimuladas a tra- Th1, contribuyendo de forma paracrina al control de la res-
vés de CD40. puesta hacia IL-12.
Interleuquina 22 (IL-22) (TIF, T cell-derived indu- Interleuquinas 28A, 28B y 29 (IL-28A, IL-28B, IL-
cible factor). Estructuralmente relacionada con la IL-10, 29). Identificadas a partir del análisis de las bases de datos,
esta interleuquina induce proteínas de fase aguda tanto in estas interleuquinas guardan una relación lejana con la fami-
vivo como in vitro, lo que sugiere que esta citoquina con- lia de los interferones de tipo I (IFN-) y con la familia de
tribuye a la regulación de la respuesta inflamatoria. La IL- la IL-10. Al igual que los interferones, estas citoquinas se
22 humana recombinante es una proteína de 16.8 kD que inducen por infección viral y muestran actividad antiviral.
consta de 147 residuos de aminoácidos. Se les propone una función alternativa al interferón tipo I
Interleuquina 23 (IL-23). Heterodímero formado para proporcionar inmunidad a infecciones virales.
por las subunidades p40 (componente de la IL-12) y p19 Interleuquina 30 (IL-30). Es el nuevo nombre para
(identificado como miembro de la familia de la IL-6 por p28, una subunidad de la IL-27.
análisis de secuencias). La subunidad p19 guarda una
estrecha relación con la subunidad p35, la otra subunidad
de la IL-12. Las subunidades p40 y p19 forman un hetero- Quimioquinas
dímero unido por puentes disulfuro. Esta citoquina induce
la activación de STAT4, un factor de transcripción involu- La familia de las quimioquinas está constituida por
crado en la regulación de la expresión de genes de cito- moléculas pequeñas (8-11 kD) que son secretadas y que
quinas, como resultado de su inducción por productos regulan el transporte de los leucocitos mediante la adhe-
bacterianos reconocidos por el TLR2. La IL-23 (p19 + sión de los leucocitos a las células endoteliales, la inicia-
p40) es producida por macrófagos, mientras que las célu- ción de la migración transendotelial y la invasión del
las dendríticas y los linfocitos T (Th1>Th2) y las células tejido. Las quimioquinas poseen motivos de cisteínas muy
endoteliales producen la subunidad p19. Ejerce su acción específicos dentro de su secuencia de aminoácidos. Com-
sobre los linfocitos T de memoria. parten la habilidad de estimular el movimiento de los leu-
Interleuquina 24 (IL-24) (MOB-5/MDA7). Marca- cocitos (quimioquinesis) y de dirigir el movimiento
dor cancerígeno y blanco para fármacos contra el cáncer. (quimiotaxis). Estas quimioquinas actúan predominante-
Se identificó y caracterizó como una proteína secretada mente sobre los neutrófilos como mediadores de la infla-
modificada que, junto con su receptor, confiere a la célula mación aguda; la molécula de este grupo mejor estudiada
cancerosa la capacidad de sustentar su propio crecimiento. es la interleuquina 8 (IL-8), un factor activador y qui-
miotáctico para los neutrófilos y, en menor grado, para los BIBLIOGRAFÍA

eosinófilos, los basófilos y los linfocitos. El segundo gru-
po de quimioquinas es producido principalmente por lin- Abbas AK et al. Cellular and Molecular Immunology, 4a ed.
focitos T activados por antígeno y actúa sobre poblaciones Philadelphia, Saunders, 2000.
inflamatorias mononucleares. Por ejemplo, la quimioquina Akira S. Mammalian Toll-like receptors. Curr Opin Immu-
RANTES (regulated on activation, normal T cell expres- nol 2003;15:5.
Alberts B et al. The immune system. En: Molecular Biology
sed and secreted, regulada en la activación, expresada y
of the Cell. Nueva York, Garland Publishing, 1994
secretada por células T normales) actúa sobre los linfoci- Barrett JR. Chemokines. Blood 1997; 90:909.
tos T CD4+ de memoria y sobre los monocitos. Otro Berek C, Ziegner M. The maduration of the immune res-
miembro de la familia cys-cys, llamado proteína quimio- ponse. Immunol Today 1993; 14:400.
táctica para monocitos (MCP-1, monocyte chemotactic Brewer J W et al. IgM hexamers? Immunol Today 1994;
protein-1), parece ser específica para los fagocitos mono- 15:165.
nucleares. La inyección en los tejidos de IL-8 o de MCP- Cerwenka A, Lanier LL. Natural killer cells, viruses and
1 en animales de experimentación produce reacciones cancer. Nat Rev Immunol 2001; 1:41.
inflamatorias, y se cree que la activación de los neutrófilos Figdor CG et al. C-Type lectin receptors on dendritic cells
inducida por TNF e IL-1 se debe en gran medida a la and Langerhans cells. Nat Rev Immunol 2002; 2:77.
Garside P, Mowat A Mc. Polarization of Th-cell responses:
secreción de IL-8 y de proteínas relacionadas que son esti-
a phylogenetic consequence of nonspecific immune defense?
muladas por TNF y por IL-1, por lo que la IL-8 se consi- Immunol Today 1995; 16:220.
dera como uno de las principales mediadores secundarios Janeway ChA, Travers P, Walport M, Shlomchik M. Immu-
de la inflamación. Otras proteínas que pertenecen a esta nobiology. The immune system in health and disease, 5.a ed. New
familia y cuya característica principal es el actuar como York and London, Garland Publishing, 2001.
quimioatrayentes son la linfotactina (quimiotáctica para Lilies W C, Van Boris W C. Review: Nomenclature and bio-
linfocitos T) y las proteínas inflamatorias de macrófa- logic significance of cytokines involved in inflamation and the
gos (MIP-1 y 1 , macrophage inflammatory proteins). host immune response. J Infect Dis 1995; 172:1573.
Las quimioquinas de ambas familias se unen a proteoglu- Medzhitov R. Toll-like receptors and immunity. Nat Rev
canos de heparán sulfato presente en la superficie de las Immunol 2001; 1:135.
células endoteliales, por lo que pueden actuar principal- Moreno Rodríguez J. Molecular organization and function
of the complement system. Ann Rev Biochem 1988; 57:321.
mente para estimular la quimioquinesis de leucocitos que
Moreno Rodríguez J. Respuesta Inmune y Mecanismos de
se unen al endotelio activado por citoquinas a través de las Autoinmunidad , 1ª ed. México D.F., Editorial Limusa, 1996.
moléculas de adhesión inducidas durante la activación. Murakami M, Tasuku, H. Involvement of B-1 cells in muco-
Los receptores para las quimioquinas son de tipo ser- sal immunity and autoimmunity. Immunol Today 1995; 16:534.
pentina acoplados a proteínas G. En función de la clase de Papiernick M. Órganos Linfoides. En: Jean Francois Bach.
quimioquinas que se unen a estos receptores se les ha Inmunología, 1ª ed. México D.F., Editorial Limusa, 1984; 23-44.
denominado CXCR1, 2, 3, 4, y 5 (se unen a quimioquinas Reyburn H et al. Human NK cells: their ligands, receptors
CXC). Se habla entonces de receptores específicos cuando and functions. Immunol Rev 1997; 155:119.
éstos se unen sólo a una quimioquina, y de receptores Roitt I et alImmunology, 4a ed. Mosby, 1996
compartidos cuando se unen a varias quimiocinas. Ade- Rossi D, Zlotnik A. The Biology of Chemokines and their
Receptors. Ann Rev Immunol 2000; 18:217.
más, las quimioquinas se han clasificado como constituti-
Shevach EM. CD4+CD25+ suppressor T cells: more ques-
vas, que son aquellas involucradas en el tráfico basal y en tions than answers. Nat Rev Immunol 2002; 2:389.
la migración preferente (homing) de leucocitos, y como Shortman K, Liu YJ. Mouse and human dendritic cell
inducibles, que son aquellas que participan en los procesos subtypes. Nat Rev Immunol 2002; 2:151.
inflamatorios. Steinman R M et al. Dendritic cells in the T cell areas of
Los datos acumulados sugieren que las quimioquinas, lymphoid organs. Immunol Rev 1997; 156:25.
junto con las moléculas de adhesión, tienen funciones Trinchieri G. Interleukin-12: A proinflammatory cytokine
importantes durante las respuestas inflamatorias para el with immunoregulatory functions that bridge innate resistance
reclutamiento temporal de subpoblaciones específicas de and antigen-specific immunity. Ann Rev Immunol 1995; 13:251.
leucocitos hacia el sitio de lesión tisular. Sin embargo, las Vicari AP, Zlotnik A. Mouse NK1.1+ T cells: a new family
quimioquinas y sus receptores también son importantes en of T cells. Immunol Today 1996; 17:71.
Liles W C, van Voorhis W. Nomenclature and biologic sig-
la maduración de las células dendríticas, en la diferencia-
nificance of cytokines involved in inflammation and the host
ción de las células B y T, en las respuestas dependientes de immune response. Journal of Infectious Diseases 1995;
Th1 y Th2, en las infecciones, la angiogénesis, el creci- 172:1573-1580.
miento de tumores y las metástasis. http://www.copewithcytokines.de/

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