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Receptores celulares de la respuesta innata y Receptores tipo Toll (TLR) Estructura y unión
señalización de ligandos PAMP
• Varias familias de receptores de reconocimiento de patrones (PRR) celulares 6enen
funciones de detección de patógenos lo que permite ac6vación de las respuestas • Cada cadena de polipép-do TLR está
inmunitarias innatas que combaten la infección formada por
• Un dominio exterior de unión al ligando, con3ene
repe3ciones ricas en leucina (LRR, segmentos de
• Tipos celulares en el cuerpo que expresan PRR 24 a 29 aa con secuencia LxxLxLxx)
• Leucocitos mieloides (monocitos, macrófagos, neutrófilos, eosinófilos, mastocitos, basófilos, • Un dominio que atraviesa la membrana
células dendrí9cas) • Un dominio Toll/IL-1R (TIR) interior que interactúa
con los dominios TIR
• Subpoblaciones linfocitarias (linfocitos B, linfocitos T y células NK)
• Otros 9pos de células expuestas comúnmente a agentes infecciosos
• Células epiteliales de la piel y los tejidos mucosos y glandulares, las células endoteliales • En presencia de los ligandos, dos de estas
vasculares que recubren los vasos sanguíneos, y los fibroblastos y otras células de soporte cadenas polipep:dicas hacen pareja para
estromal en diversos tejidos formar dímeros de TLR

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Vías de señalización TLR Vías de señalización TLR

• La unión entre un TLR y uno de los PAMP de muchos 6pos de patógenos ac6va varias vías
Las vías de transducción de señales ac-vadas está determinada por
de señalización
el adaptador de proteína que se une al dominio TIR (receptor
• Las rutas par6culares ac6vadas dependen del TLR y la proteína adaptadora (MyD88 o Toll/IL-1) del TLR
TRIF) que se une al dominio TIR citoplásmico del TLR
• Las vías de señalización ac6van los factores de transcripción NF-κB, los factores reguladores Los dos adaptadores clave reclutados son:
del interferón (IRF) y corriente abajo los factores de transcripción (como el AP-1) de las vías
• Factor de diferenciación mieloide 88 (MyD88)
de MAP cinasa (MAPK)
• Membrana plasmá3ca y endosomas
• Estos factores de transcripción ac6van los genes de importantes proteínas de inmunidad
• Factor Domino inductor de adaptador que con5ene el dominio
innata IFN-β (TRIF-β)
• Forma única con TLR3 y también con TLR4 en endosomas

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Vía de señalización dependiente de Vías de señalización dependientes de

MyD88 TRIF
• Vías de señalización /picas de TLR de membrana plasmá8ca u8lizan el adaptador MyD88 • Después de que el dímero endosomal TLR3 se une al ARN bicatenario
• Después de asociarse con los dominios TIR dimerizados inicia ruta de señalización NF-κB viral, se asocia con el adaptador TRIF
y MAPK
• MyD88 recluta a la cinasa 1 asociada al receptor IL-1: IRAK1 e IRAK4
• El TRIF se une y ac-va a TRAF3, que genera un andamio que recluta un
complejo de cinasa que con-ene los adaptadores NEMO y TANK
• IRAK1 se fosforila y el TRAF6 (factor 6 asociado al receptor del factor de necrosis tumoral) lo
ac8va (ac3vador de NF-κB asociado al miembro de la familia TRAF) y las proteínas
• El TRAF6 es un centro organizador para componentes de señalización posteriores
cinasas IKKε y TBK1 (cinasa de unión al TANK1).
• Las proteínas adaptadoras TAB1 y TAB2 (proteínas de unión a TAK1 1 y 2) ponen a TAK1 • El TBK1 fosforila y ac-va IRF3 e IRF7 (factor refulador del Interferón), cada
asociado (transformando el factor de crecimiento cinasa-1 β ac9vado) en proximidad con el uno de los cuales dimeriza e ingresa al núcleo, induciendo la
IRAK1, que fosforila y ac8va TAK1
transcripción de los genes IFN-α e IFN-β.
• El complejo IKK (inhibitor of κB kinase), que consiste en NEMO (NF-κB essen8al
modifier), IKKα e IKKαβ se recluta, lo que permite a TAK1 fosforilar y ac7var IKKβ. • El TRIF también puede ac-var TRAF6, iniciando eventos de señalización
• Esto conduce a la ac8vación de NF-κB: El IKK ac8vado fosforila a IκB, lo que lleva a su que conducen a cierta ac-vación de NF-κB y producción de citocinas
degradación y la liberación de NF-κB, lo cual le permite ingresar al núcleo y ac8var la inflamatorias
expresión génica
• Después de separarse del complejo IKK, ac8va las vías de señalización de MAPK que dan
como resultado la ac8vación de factores de transcripción, incluidos Fos y Jun, que
forman el dímero AP-1

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Los receptores de lec,na de ,po C se unen a carbohidratos Vías de señalización de receptores de lectina
en las superficies de patógenos extracelulares de tipo C
• Inician la señalización a través de la fosforilación mediada por la
proteína cinasa de los residuos de 8rosina en sus dominios
• Receptores de membrana expresados de forma variable en monocitos, macrófagos, células citoplásmicos o las cadenas de señalización asociadas
dendrí9cas, neutrófilos, linfocitos B y subpoblaciones de linfocitos T • La dec8na-1 8ene una 8rosina, en lo que es un Mo#vo de ac#vación
• Generalmente reconocen componentes de los carbohidratos de hongos, las micobacterias, del inmunorreceptor basado en #rosina (ITAM, immunoreceptor
los virus, los parásitos y algunos alergenos (proteínas del cacahuate y del ácaro del polvo) tyrosine-based ac7va7on mo7f ) relacionado con los ITAM en las
cadenas de señalización del receptor de linfocitos B (BCR, B-cell
• Los humanos 6enen al menos 15 CLR que funcionan como PRR, la mayoría de los cuales receptor) o del receptor de linfocitos T (TCR, T-cell receptor) que se
reconoce uno o más restos de azúcares específicos, como la manosa (el receptor de fosforilan por las 8rosinas cinasas
manosa y DC-SIGN), la fucosa (dec6na-2 y DC-SIGN) y los glucanos (dec6na-1) • Después de la unión del ligando las 8rosinas cinasas ac8vadas ac8van
cascadas de señalización que ac8van la fosfolipasa Cδ (PLCδ,
phospholipase Cδ ), que ac8va varios complejos que con8enen CARD
(caspase recruitment domains).
• Estos a su vez conducen a través de un aumento en la ac8vación del
Ca2+ intracelular a NFAT, la ac8vación de NF-κB y las rutas MAPK que
dan como resultado la formación del factor de transcripción AP-1

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Los receptores similares a NOD se unen a los Los receptores similares a NOD se unen a los
PAMP de los patógenos citosólicos PAMP de los patógenos citosólicos
• Los receptores 6po NOD (NLR) receptor de 9po NOD y dominio de oligomerización de
• El genoma humano con-ene aproximadamente 23
nucleó9dos / receptor que con9ene repe9ciones ricas en leucina
genes NLR
• Son una gran familia de proteínas citosólicas ac6vadas por PAMP y DAMP intracelulares • Las proteínas NLR se dividen en tres grupos principales,
• Desempeñan funciones importantes en la ac6vación de las respuestas inmunes e en gran parte según su estructura de dominio
inflamatorias beneficiosas innatas • NLRC 8enen dominios de reclutamiento de caspasa o CARD
(caspase recruitment domains ),
• Algunos NLR también desencadenan una inflamación que causa un daño 6sular extenso y
• NLRB 8enen dominios de repe8ción inhibitorios de
una enfermedad baculovirus BIR (baculovirus inhibitory repeat )
• NLRP 8enen dominios de pirina o PYD (pyrin domains )

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Señalización de NOD1 (NLR) Inflamasomas NLR

• El NOD1 se asocia con los endosomas, donde puede unirse a PAMP • Algunos NLR con-enen dominios que les permiten ensamblarse con otras proteínas en
como el ácido diaminopimélico (DAP, un fragmento de pep2doglucanos complejos grandes, un ejemplo es el PYD de NLRP
celulares) de las bacterias citosólicas o endocí6cas
• Tras la unión del PAMP o las proteínas celulares, estos complejos ac-van proteasas
• Después de la dimerización, los dímeros NOD1 reclutan RIP2 (proteína asociadas llamadas caspasas, que convierten las formas precursoras grandes inac-vas
cinasa 2 que interactúa con el receptor), que luego se une al complejo (procitocinas) de las citocinas importantes IL-1β e IL-18 en formas más pequeñas y
TAK1/TAB, ac6vando las rutas de MAPK y también el complejo
NEMO/IKK, que inicia la ruta de ac6vación de NF-κB maduras que son secretadas por las células ac-vadas

• En las células dendrí6cas, la unión a NOD1 de RIP2 también ac6va • La ac-vación de la caspasa también puede inducir la muerte del macrófago ac-vado a
TRAF3, lo que lleva a la fosforilación y ac6vación de la producción de través de la piroptosis, permi-endo la liberación de IL-1β e IL-18 maduros
IRF3 e IRF7 e IFN-β • Debido a los efectos inflamatorios muy potentes de la IL-1β secretada (y también en cierta
• NOD1 y el NOD2 contribuyen a la eliminación de las bacterias medida de la IL-18), estos grandes complejos de NLR con las caspasas y otras proteínas se
citosólicas al iniciar la autofagia, en la cual una membrana del re=culo conocen como inflamasomas
endoplásmico rodea a las bacterias, formando un autofagosoma, que luego
se fusiona con los lisosomas

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Inflamasoma NLRP3 y sus acGvadores AcFvación de los inflamasomas

• El ensamblaje del inflamasoma NLRP3 se debe • La unión de un PAMP a un PRR (un TLR) ac8va las vías de señalización NF-κB y
a la agregación y las interacciones del dominio MAPK que inducen la transcripción y la síntesis de los precursores de citocinas
homo[pico entre las proteínas de tres grandes pro-IL-1β y pro-IL-18, y de la NLR NLRP3
componentes
• Esto cons8tuye la señal 1 para la generación de IL-1β e IL- 18 maduros
• Dominios de NLRP3
• ASC (proteína 9po mancha asociada a la apoptosis que • Varios ac8vadores estériles y derivados de patógenos inician cambios que
con9ene un dominio de reclutamiento de caspasa ) cons8tuyen la señal 2, lo que finalmente conduce a la unión de la proteína
• Caspasa-1 cinasa NEK7 proteína codificada por el gen Never in Mitosis Gene A (NIMA) al NLRP3,
lo que desencadena su ensamblaje con ASC y la procaspasa-1 en el
inflamasoma NLRP3
• Los ac6vadores se dividen en dos categorías: • La procaspasa-1 se escinde, generando caspasa-1 ac8va, que escinde pro-IL-1β
• Los ac)vadores estériles (incluyen moléculas y pro-IL-18 en las citocinas maduras
autoconservadas y moléculas no microbianas)
• La caspasa-1 también genera un fragmento de gasdermina que induce a las
• Los ac)vadores asociados a patógenos (incluyen células a someterse a la piroptosis
PAMP derivados de bacterias, virus, hongos y protozoos)

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Los ALR se unen al ADN citosólico

• Receptores #po AIM2 (ALR) son receptores
citosólicos que se unen a las moléculas de ADN de
las bacterias y los virus
• Con8enen un PYD amino (N) terminal
• En lugar de tener dominios LRR, los ALR con8enen
una o dos copias del dominio HIN (hematopoie7c
expression, interferon inducibility, nuclear localiza7on )
de unión a los oligonucleó8dos en el extremo
carboxilo (C), que actúa como la unidad de unión al
ADN del receptor
• La unión de múl8ples ALR a la misma hebra de
ADNds permite que sus PYD se asocien, lo que lleva
al ensamblaje a los filamentos largos que, junto con
la proteína ASC y procaspase-1, forman
inflamasomas y generan IL-1β e IL-18 maduros

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El cGAS y el STING son acFvados por el ADN

Los RLR se unen al ARN viral citosólico
citosólico y los dinucleóFdos
• Receptores RIG-I (RLR) RIG-I y MDA5 se unen al ARNds viral en el • El cGAS (GMP-AMP sintasa cíclica ) es un PRR citosólico que reconoce
citosol ADN citosólico de origen viral o bacteriano
• Los RIG-I se unen a ARNds a través de un terminal 5ʹ-trifosfato
• Los MDA5 se une al cuerpo de las moléculas de ARNds • El cGAS es una nucleo;diltransferasa; que al unirse al ADNds, se ac;va
• En la unión del ARN viral, los dominios helicasa de los RLR puede para sinte;zar cGAMP (dinucleó7do GMP-AMP de 2ʹ,5ʹ-cíclico) a par;r de
unirse al ARN GTP y ATP
• Cuatro RLR forman un tetrámero y luego los conjuntos más grandes • El cGAMP sirve como un segundo mensajero, que se une al reFculo
forman un filamento en el ARN
endoplásmico incorporado a la proteína asociada a la membrana S T I
• Los RLR reclutan múl8ples copias de su molécula adaptadora, la N G (s7mulator of interferon genes).
proteína MAVS (mitochondrial an9viral signaling) asociada a la
membrana mitocondrial, a través de la asociación de sus CARD • La STING presenta capacidad para unirse a los productos
compar8das dinucleoFdicos cíclicos c-di-GMP y c-di-AMP liberados de bacterias
• Las proteínas MAVS se agregan y reclutan proteínas adicionales intracelulares, por tanto, la STING es también un PRR citosólico
como las TRAF, lo que lleva a la ac8vación de NEMO/IKKα/IKKβ y
TBK1/IKKε. • La unión de los dinucleó;dos cíclicos altera la conformación de los
• Como en otras vías de señalización de PRR, estos dos complejos de dímeros STING , que se trasladan a las membranas del complejo de
proteína cinasa intermedias ac8van NF-κB e IRF3 e IRF7, Golgi y reclutan y ac;van TBK1.
respec8vamente, induciendo la expresión de proteínas an8virales
IFN-α y IFN-β, así como las citocinas • Al igual que en otras vías de señalización de PRR, el TBK1 fosforila y
ac;va IRF3 y NF-κB, lo que lleva a la síntesis de ;po IIFN y citocinas

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