Revisión Fármacos Monografia - LMC

REVISIÓN
DE FÁRMACOS
LEUCEMIA
MIELOIDE
CRÓNICA
ENTREVISTA CLÍNICA
Y ATENCIÓN FARMACÉUTICA
AL PACIENTE ONCOHEMATOLÓGICO
© 2021. SEFH. SOCIEDAD ESPAÑOLA DE FARMACIA HOSPITALARIA
ISBN: 978-84-09-29632-3
Depósito legal: M-14169-2021
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ÍNDICE
DE
AUTORES
GRUPO DE FARMACIA ONCOLÓGICA DE LA SEFH
(GEDEFO)
COORDINADORA DEL DOCUMENTO AUTORES DEL DOCUMENTO
Mª Sacramento Díaz Carrasco Marta Castresana Elizondo

Doctora en Farmacia. Board Certified Oncology Master en Oncología Farmacéutica.
Pharmacist. Unidad de Farmacia Oncológica, Becaria asociada al grupo GEDEFO.
Servicio de Farmacia.
Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca.
Vanessa Domínguez Leñero
Doctora Ciencias de la Salud.
Murcia.
Diploma Oncología Farmacéutica.
Unidad de Farmacia Oncológica.
Servicio de Farmacia.
Hospital General Universitario Morales Meseguer.
Murcia.
Nuria Monteagudo Martínez

Servicio de Farmacia Hospitalaria.
Gerencia de Atención Integrada de Villarrobledo.
Villarrobledo (Albacete).
Adrián Munilla Das

Board Certified Oncology Pharmacist.
Área Clínica de Farmacia.
Hospital de Denia Marina Salud. Denia (Alicante).
LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA REVISIÓN DE FÁRMACOS
GLOSARIO DE TÉRMINOS. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
ÍNDICE
PARTE 1. INTRODUCCIÓN LMC
1.1. INTRODUCCIÓN A LA PATOLOGÍA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11
1.2. FISIOPATOLOGÍA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11
1.3. HISTORIA NATURAL DE LA ENFERMEDAD . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11
1.4. SIGNOS Y SÍNTOMAS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12
1.5. DIAGNÓSTICO ......................................................... 12
1.6. FACTORES PRONÓSTICO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12
PARTE 2. TRATAMIENTO LMC

2.1. OPCIONES TERAPÉUTICAS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
2.1.1. INHIBIDORES DE TIROSINA QUINASA BCR-ABL (ITK) . . . . . . . . . . . . . 15
2.1.1.A. DEFINICIÓN Y MONITORIZACIÓN DE LA RESPUESTA A ITK . . . . . 17
2.1.1.B. RESISTENCIA A LOS ITK . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19
2.1.1.C. PERFIL DE EFECTOS ADVERSOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19
2.1.1.D INTERRUPCIÓN DEL TRATAMIENTO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21
2.1.2. OTROS FÁRMACOS: HIDROXIUREA, INTERFERÓN ALFA,
OMACETAXINA Y ASCIMINIB . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21
2.1.3. TRASPLANTE ALOGÉNICO DE PROGENITORES
HEMATOPOYÉTICOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22
2.2. TRATAMIENTO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23
2.2.1. TRATAMIENTO INICIAL COMPLEMENTARIO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23
2.2.2. FASE CRÓNICA (FC) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23
2.2.2.A. TRATAMIENTO DE PRIMERA LÍNEA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23
2.2.2.B. TRATAMIENTO DE SEGUNDA LÍNEA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23
2.2.2.C. TRATAMIENTO DE RESCATE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24
2.2.3. FASE ACELERADA (FA) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25
2.2.4. CRISIS BLÁSTICA (CB) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25
2.2.5. TRATAMIENTO EN SITUACIONES ESPECIALES: FERTILIDAD,
EMBARAZO Y LACTANCIA; EDAD PEDIÁTRICA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26
2.2.5.A. EFECTO DE LOS ITK SOBRE FERTILIDAD, EMBARAZO
Y LACTANCIA. ELECCIÓN DEL TRATAMIENTO . . . . . . . . . . . . . . . . . 26
2.2.5.B. TRATAMIENTO DEL PACIENTE PEDIÁTRICO . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27
PARTE 3: FICHAS FÁRMACOS

IMATINIB . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31
NILOTINIB . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39
DASATINIB . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47
BOSUTINIB . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55
PONATINIB . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63
OMACETAXINA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71
TABLAS PRESENTES EN EL DOCUMENTO
TABLA 1. RESUMEN DE LOS FÁRMACOS UTILIZADOS EN LMC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
TABLA 2. ALGUNOS ASPECTOS CLAVE PARA EL SEGUIMIENTO

FARMACOTERAPÉUTICO DE LOS ITK . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17
TABLA 3. TIPOS DE RESPUESTA AL TRATAMIENTO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17
TABLA 4. CRITERIOS DE RESPUESTA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18
TABLA 5. PERFIL DE MUTACIONES BCR-ABL 1 Y PREDICCIÓN

DE LA RESPUESTA A LOS DIFERENTES ITK . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19
TABLA 6. TOXICIDADES CARACTERÍSTICAS DE LOS ITK . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20
TABLA 7. RESUMEN DE LOS PARÁMETROS ANALÍTICOS A REVISAR

DURANTE LA VALIDACIÓN Y SEGUIMIENTO FARMACOTERAPÉUTICO . . . . . . . . . . . . 21
TABLA 8. OPCIONES DE TRATAMIENTO DE SEGUNDA LÍNEA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24
BIBLIOGRAFÍA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77
8 | ENTREVISTA CLÍNICA Y ATENCIÓN FARMACÉUTICA AL PACIENTE ONCOHEMATOLÓGICO

GLOSARIO DE TÉRMINOS
AINE: Antiinflamatorio no esteroideo IBP: Inhibidor de la bomba de protones
ALT: Alanina aminotransferasa IECA: Inhibidores de la enzima convertidora

de angiotensina
ARA II: Antagonistas de los receptores
de angiotensina II IH: Insuficiencia hepática
AST: Aspartato aminotransferasa IR: Insuficiencia renal
BCRP: Breast Cancer Resistant Protein ITK: Inhibidores de la tirosina quinasa
CB: Crisis blástica ITK2G: ITK segunda generación
CCA/Ph-: Anomalías cromosómicas clonales ITK3G: ITK tercera generación

en células Ph-
LMC: Leucemia mieloide crónica
CCA/Ph+: Anomalías cromosómicas clonales
LSN: Límite superior de la normalidad
en células Ph+
NA: No aplica
ClCr: Aclaramiento de creatinina
P-gp: Glicoproteína P
CV: Cardiovascular
PEG: Gastrostomía endoscópica percutánea
CVDA: Esquema ciclofosfamida, vincristina,
doxorrubicina (o adriamicina), Ph+: Philadelphia positivo
dexametasona RA: Reacciones adversas
CYP: Citocromo RAN: Recuento absoluto de neutrófilos
ECG: Electrocardiograma RC: Respuesta citogenética
EMA: European Medicines Agency RCC: Respuesta citogenética completa
FA: Fase acelerada RH: Respuesta hematológica
FC: Fase crónica RHC: Respuesta hematológica completa
FDA: Food and Drug Administration RM: Respuesta molecular
FLAG-IDA: Esquema fludarabina, citarabina, (RMM: respuesta molecular mayor;
idarubicina RMC: respuesta molecular completa)
G-CSF: Factor estimulante del crecimiento SNG: Sonda nasogástrica

de colonias de granulocitos STAMP: Specifically Targeting the
GI: Gastrointestinal ABL Myristoyl Pocket
IAM: Infarto agudo de miocardio TPH: Trasplante de progenitores

hematopoyéticos
LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA | 9

PARTE

INTRODUCCIÓN
LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA
1.1 INTRODUCCIÓN A LA PATOLOGÍA
La leucemia mieloide crónica (LMC) se engloba dentro de las neoplasias mieloproliferativas crónicas
junto con la policitemia vera, la trombocitemia esencial y la mielofibrosis primaria, entre otras.
La incidencia anual es de 1-2 casos cada 100 000 personas adultas, y supone alrededor de un 15% de
todas las leucemias del adulto (1,2).
1.2 FISIOPATOLOGÍA
La LMC clásica es inducida por una traslocación recíproca entre los brazos largos de los cromosomas
9 y 22; un fragmento del cromosoma 9 que contiene el oncogén c-ABL (gen Abelson) se fusiona con
el gen “breakpoint cluster region” (BCR) en el cromosoma 22 (1), siendo el cromosoma resultante co-
nocido como Philadelphia (Ph+).
Este oncogén de fusión BCR-ABL1 se traduce en una oncoproteína (2), fundamental en la patogenia y
expresión de la LMC. Esta oncoproteína es una tirosina-quinasa que desempeña un papel fundamental
en la leucogénesis, con aparición de una célula progenitora hematopoyética pluripotente o “madre”
anormal que inicia una producción excesiva de granulocitos, principalmente en médula ósea, pero tam-
bién en localizaciones extramedulares (como, por ejemplo, en bazo o hígado). También se produce
una diferenciación alterada y una pérdida de la apoptosis celular.
A pesar de que predomina la producción de granulocitos, el clon neoplásico incluye otras series he-
matológicas como eritrocitos, megacariocitos, monocitos e incluso algunos linfocitos T y B. Las células
madre normales quedan retenidas y pueden emerger después de la supresión farmacológica del clon
de LMC.
1.3 HISTORIA NATURAL DE LA ENFERMEDAD (3)

La LMC puede subclasificarse en 3 fases clínicas distintas:
‣ FASE CRÓNICA (FC): caracterizada por un aumento en el recuento de leucocitos (con
predominio de leucocitos maduros y diferenciados) y la aparición de esplenomegalia. En los
estudios genéticos de la médula ósea suele detectarse como única anomalía el cromosoma
Philadelphia.
‣ FASE ACELERADA (FA): caracterizada por la detención progresiva de la maduración mieloide y
la pérdida de eficacia de la terapia farmacológica dirigida a frenar la leucocitosis.
‣ CRISIS BLÁSTICA (CB): transformación en leucemia aguda, caracterizada por el predominio en
sangre y médula ósea de células muy inmaduras o células blásticas.

1.4 SIGNOS Y SÍNTOMAS (4,5)
Por lo general, el paciente permanece asintomático durante las primeras etapas de la enfermedad, por
lo que a menudo el diagnóstico tiene lugar tras un examen médico o un análisis de sangre rutinario.
Los signos y síntomas más comunes en la fase crónica son el resultado de la anemia y la esplenome-
galia, incluyendo cansancio, pérdida de peso, malestar general y sensación de saciedad tras pequeñas
ingestas.
El paso a la fase acelerada suele cursar con cefalea, dolor óseo, artralgias, dolor de infarto esplénico
y fiebre, aunque puede ser insidioso o presentarse con empeoramiento de la anemia, esplenomegalia
e infiltración visceral.
La crisis blástica se presenta como una leucemia aguda (mieloide en 60%, linfoide en 30%, megaca-
riocítica o indiferenciada en 10%) con empeoramiento de los síntomas constitucionales, sangrado, fie-
bre e infecciones.
1.5 DIAGNÓSTICO (6)

El diagnóstico de esta enfermedad debe realizarse a través de:
• Historia clínica completa, examen físico.
• Hemograma con presencia de leucocitosis.
• Examen por microscopía óptica de las células sanguíneas para diferenciar de forma rápida la
LMC de otros tipos de leucemia.
• Biopsia de médula ósea. Estudio citogenético con confirmación de la presencia del cromosoma
Philadelphia (determinación del cariotipo, hibridación in situ con fluorescencia [FISH] y reacción
inversa en cadena de la polimerasa [RT-PCR])(7).
1.6 FACTORES PRONÓSTICO

Los factores con impacto negativo en el pronóstico de la enfermedad incluyen:
• Edad avanzada
• Fase de la enfermedad en el momento del diagnóstico (peor cuanto más avanzada)
• Existencia de esplenomegalia
• Presencia de trombocitosis
• Anomalías genéticas adicionales
• Presentar un alto número de blastos circulantes en el momento del diagnóstico (> 10%)(8)
Para estratificar el pronóstico de los pacientes, según estos factores, disponemos de tres escalas que
clasifican a los pacientes en riesgo bajo, intermedio y alto.
- La escala de Sokal (9), en la que se tiene en cuenta la edad del paciente, el tamaño esplénico, el
recuento de plaquetas y el porcentaje de blastos presentes en sangre periférica.

- El modelo de Hasford (10), que además de los factores de Sokal, incluye el número de eosinófilos
y basófilos presentes en sangre periférica.
- La escala de puntuación EUTOS Long-Term Survival (ELTS), que es más discriminatoria que la
escala Sokal (11). Tiene en cuenta la edad, el tamaño esplénico, el recuento de plaquetas y el por-
centaje de blastos en sangre periférica.
Disponemos de una herramienta online para el cálculo del riesgo, en los siguientes enlaces (12):
- https://www.leukemia-net.org/content/leukemias/cml/euro__and_sokal_score/index_eng.html
Y para la escala ELTS:

- https://www.leukemia-net.org/content/leukemias/cml/elts_score/index_eng.html
Otros factores a tener en cuenta son las comorbilidades que presenta el paciente y el estado mutacio-
nal del oncogén BCR-ABL, que puede condicionar la aparición de ciertas resistencias a la terapia con
inhibidores de tirosina-quinasa (ITK), así como la toxicidad e intolerancia al tratamiento, de la que ha-
blaremos más adelante.

PARTE

TRATAMIENTO LMC
2.1. OPCIONES TERAPÉUTICAS
Los factores que influyen en la elección del tratamiento son la fase de la enfermedad, la edad, las co-
morbilidades del paciente y la respuesta al tratamiento previo, así como la disponibilidad de donante
para la realización de un trasplante de progenitores hematopoyéticos (THP)(13).
2.1.1. INHIBIDORES DE LA TIROSINA QUINASA BCR-ABL (ITK)
Los ITK indicados en LMC actúan inhibiendo la actividad de la proteína tirosina quinasa BCR-ABL; sin
embargo, no son activos frente a la célula madre leucémica. Actualmente disponemos de los siguien-
tes ITK de administración oral: imatinib, dasatinib, nilotinib, bosutinib y ponatinib. Imatinib fue el primer
ITK indicado en LMC, dasatinib, nilotinib y bosutinib son ITK de segunda generación (ITK2G) que al-
canzan más rápidamente una respuesta profunda que imatinib aunque no han demostrado mayor su-
pervivencia global como terapia inicial (14). Ponatinib es un potente ITK, de 3ª generación, activo contra
el BCR-ABL1 mutado y no mutado, incluyendo la mutación T315I, que es la que confiere la mayor re-
sistencia a imatinib, dasatinib, nilotinib y bosutinib, y está asociada a progresión de la enfermedad y
pronóstico pobre. En la Tabla 1, se resumen las indicaciones de los fármacos usados en LMC y su po-
sología.
TABLA 1:
Resumen de los fármacos utilizados en LMC
MECANISMO
FÁRMACO INDICACIÓN EN LMC POSOLOGÍA
DE ACCIÓN
P. adultos y pediátricos con LMC Ph+ en: P. adultos
• FC recién diagnosticada para los que 1. Nuevo diagnóstico: 400 mg una vez al día
no se considera como tratamiento de
2. Tratamiento previo: 600 mg una vez al día
primera línea el trasplante de médula
IMATINIB (15) (A) ITK ósea P. pediátricos
• FC tras fallo del tratamiento con in- 340 mg/m2/día (hasta una dosis única má-
terferón-alfa xima de 800 mg)
• FA o CB
1. P. adultos con LMC Ph+ en: P. adultos

• FC recién diagnosticada 1. Nuevo diagnóstico: 300 mg c/12h
• FC o FA con resistencia o intolerancia 2. Tratamiento previo: 400 mg c/12h
al tratamiento previo, incluido imati-
NILOTINIB(16) (A)
ITK P. pediátricos
nib.
230 mg/m2 c/12 h. redondeada a la dosis de
2. P. pediátricos con LMC Ph+ en FC con
50 mg más próxima (hasta una dosis máxima
resistencia o intolerancia al tratamiento
por toma de 400 mg).
previo, incluido imatinib.

MECANISMO
FÁRMACO INDICACIÓN EN LMC POSOLOGÍA
DE ACCIÓN
1. P. adultos con LMC Ph+ en: P. adultos
• FC recién diagnosticada 1. Nuevo diagnóstico: 100 mg una vez al día
• FC, FA o CB con resistencia o intole- 2. Tratamiento previo: 140 mg una vez al día
rancia al tratamiento previo, incluido P. pediátricos
DASATINIB (17) (A) ITK imatinib.
40 - 100 mg una vez al día (según peso)
2. P. pediátricos con LMC Ph+ en FC de
nuevo diagnóstico o con resistencia o in-
tolerancia al tratamiento previo, incluido
imatinib.
P. adultos con LMC Ph+ en: Nuevo diagnóstico: 400 mg una vez al día
• FC recién diagnosticada (No finan- Tratamiento previo: 500 mg una vez al día
BOSUTINIB (18) ITK ciado)
• FC, FA o CB con resistencia o intole-
rancia al tratamiento previo
P. adultos con LMC Ph+ en FC, FA o CB 45 mg una vez al día

que sean resistentes o intolerantes a da-
satinib o nilotinib y en los que no esté clí-
PONATINIB (19) ITK nicamente indicado el tratamiento
subsiguiente con imatinib; o que presen-
ten la mutación T315I
P. adultos con LMC Ph+ en FC o FA en Inducción: 1,25 mg/m2 dos veces al día du-
pacientes resistentes o intolerantes a 2 rante 14 días (ciclos de 28 días) hasta conse-
OMACETAXINA Inhibidor de la o más ITK guir RH
(20) síntesis de proteínas Mantenimiento: 1,25 mg/m2 dos veces al día
durante 7 días (ciclos de 28 días)
P. adultos con LMC Ph+ en FC en pacien- 40 mg dos veces al día

ASCIMINIB Inhibidor STAMP tes resistentes o intolerantes a 2 o más
ITK
LMC: leucemia mieloide crónica, Ph+: cromosoma Philadelphia, ITK: Inhibidor Tirosina Quinasa, FC: fase crónica, FA: fase acele-
rada, FB: fase blástica, P: pacientes, RH: respuesta hematológica, STAMP: Specifically Targeting the ABL Myristoyl Pocket.
(A)
Únicamente imatinib, dasatinib y nilotinib tienen indicación en población pediátrica.
En la Tabla 2 se resumen algunos aspectos clave para el seguimiento farmacoterapéutico de los ITK
utilizados en el tratamiento de la LMC: las principales situaciones en las que está recomendado valorar
reducción de dosis, cuales interaccionan con alimentos, enzimas clave implicados en su metabolismo
y algunas interacciones farmacológicas relevantes.

TABLA 2:
Algunos aspectos clave para el seguimiento farmacoterapéutico de los ITK
IMATINIB NILOTINIB DASATINIB BOSUTINIB PONATINIB

(15) (16) (17) (18,21,22) (19,23,24)
VALORAR Mielosupresión ✔ ✔ ✔ ✔ ✔
REDUCCIÓN DE
DOSIS Insuficiencia renal ✔ ✔
Insuficiencia
hepática
✔ ✔ ✔ ✔
INTERACCIÓN CON
No Sí No Si No
ALIMENTOS
METABOLISMO Sustrato CYP3A4 y

CYP3A4 CYP3A4 CYP3A4 CYP3A4
P-gp
Inhibidor CYP3A4 CYP3A4, CYP3A4

CYP2C8,
CYP2C9,
CYP2D6 y
UGT1A1
INTERACCIONES Paracetamol; Medicamentos Antagonistas-H2, IBP IBP; valorar trata-

FARMACOLÓGICAS Acenocumarol / que pueden pro- y Sales de hidróxido miento con anti H2 o
Warfarina; longar el inter- de Al o Mg/ Medica- antiácidos con sepa-
Levotiroxina valo QT mentos que pueden ración de más de 2h
prolongar el intervalo de bosutinib
QT
P-gp: glicoproteína P, IBP: inhibidor de la bomba de protones
2.1.1.A.-DEFINICIÓN Y MONITORIZACIÓN DE LA RESPUESTA A ITK

La definición de la respuesta al tratamiento con ITK se evalúa en función de objetivos hematológicos,
citogenéticos y moleculares, que se recogen en la Tabla 3.
TABLA 3:
Tipos de respuesta al tratamiento (25,26)
RESPUESTA • Recuento de leucocitos < 10x109/L.

HEMATOLÓGICA • Ausencia de mielocitos, promielocitos y mieloblastos en el recuento leucocitario.
COMPLETA (RHC) • Basófilos < 5%.
• Recuento de plaquetas < 450x109/L.
• Bazo no palpable.
RESPUESTA • Completa (RCC): metafases Ph+ 0%.

CITOGENÉTICA (RC) • Parcial (RCP): metafases Ph+ 1-35%.
• Menor (RCm): metafases Ph+ 36-65%.
• Mínima (RCmin): metafases Ph+ 66-95%.
• Sin respuesta citogenética: metafases Ph+ > 95%.

RESPUESTA
MOLECULAR (RM) • Mayor (RMM): niveles de transcritos de BCR-ABL1 ≤ 0,1% en la escala internacional.
• Completa (RMC):
• RM4. Niveles de transcritos de BCR-ABL1 ≤ 0,01% en la escala internacional o BCR-ABL1 no
detectable con ≥ 10.000 copias ABL1 o ≥ 24.000 copias de GUS.
• RM4,5. Niveles de transcritos de BCR-ABL1 ≤ 0,0032% en la escala internacional o BCR-ABL1
no detectable con ≥ 32.000 copias ABL1 o ≥ 77.000 copias de GUS.
• RM5. Niveles de transcritos de BCR-ABL1 ≤ 0,0032% en la escala internacional o BCR-ABL1 no
detectable con ≥ 100.000 copias ABL1 o ≥ 240.000 copias de GUS.
GUS:β-glucuronidasa
La respuesta hematológica, citogenética y/o molecular debe evaluarse a los 3, 6 y 12 meses del inicio
del tratamiento. Aunque pueden utilizarse tanto pruebas moleculares como citogenéticas, se reco-
miendan ambas siempre que sea posible (4). En función de los resultados, principalmente a nivel mo-
lecular y citogenético, las respuestas se catalogan en óptima (el paciente se beneficia de continuar
con el mismo tratamiento), fallo del tratamiento (se requiere cambio a un tratamiento alternativo) y
estado de alerta (requiere una monitorización estrecha y evaluación individual del beneficio de conti-
nuar con el mismo tratamiento o cambiar según las características del paciente, comorbilidades y tra-
tamiento)(Tabla 4)(27).
TABLA 4:
Criterios de respuesta (25,27)
ÓPTIMA ALERTA FALLO
INICIO NA Alto riesgo o CCA/Ph+ NA
3 MESES BCR-BL1 ≤10% y/o Ph+ ≤35% BCR-BL1 >10% y/o Ph+ 36 a 95% No RCH y/o Ph+ >95%
6 MESES BCR-BL1 ≤1% y/o Ph+ 0 BCR-BL1 1 a 10% y/o Ph+ 1 a 35% BCR-BL1 >10% y/o Ph+ >35%
12 MESES BCR-BL1 ≤0,1% BCR-BL1 >0,1 a 1% BCR-BL1 >1% y/o Ph+ >0
DESPUÉS BCR-BL1 ≤0,1% CCA/Ph- (-7 o 7q-) Pérdida de RCH

Pérdida de RCC
Pérdida confirmada de RMM*
Mutaciones
CCA/Ph+
NA: no aplica; RMM: Respuesta molecular mayor; CCA/Ph+: anomalías cromosómicas clonales en células Ph+; CCA/Ph-: ano-
malías cromosómicas clonales en células Ph-; RCH: respuesta completa hematológica; RCC: respuesta completa citogenética.
* En dos test consecutivos, en los cuales BCR-BL1 sea > 1%.
Estos criterios de respuesta están recomendados para la evaluación del tratamiento con ITK en primera
y segunda línea. Aunque la definición de la respuesta a líneas de tratamiento posteriores no está es-
tablecida, son criterios de respuesta no óptima niveles de transcritos BCR-ABL1 >1% o respuesta cito-
genética inferior a completa (Ph+ >0%) (27).
Las mismas definiciones se pueden aplicar para pacientes en fase crónica, fase acelerada y fase blás-
tica (26).

2.1.1.B. RESISTENCIA A LOS ITK.
Un pequeño número de pacientes con LMC, no tratados previamente, son resistentes al tratamiento
(5%) o son intolerantes al ITK (3%) (28). Además, muchos pacientes con respuesta inicial al ITK, final-
mente pierden la respuesta.
En una minoría de pacientes con respuesta subóptima a los ITK, podemos encontrar mutaciones del
dominio BCR-ABL1, siendo las principales las descritas en la Tabla 5, junto con los fármacos de elec-
ción en presencia de estas mutaciones.
TABLA 5:
Perfil de mutaciones BCR-ABL 1 y predicción de la respuesta a los diferentes ITK (25,27)
MUTACIONES BCR-ABL1 RESISTENCIA A ITK DE ELECCIÓN

T315I Imatinib, Dasatinib, Nilotinib y Bosutinib Ponatinib
(*Omacetaxina y Asciminib)
F317L/V/I/C, T315A Dasatinib Nilotinib, Bosutinib o Ponatinib
V299L Dasatinib y Bosutinib Nilotinib o Ponatinib
Y253H, E255V/K, F359V/I/C Nilotinib Dasatinib, Bosutinib o Ponatinib
*Omacetaxina, fármaco no ITK, es una alternativa en presencia de esta mutación.
2.1.1.C. PERFIL DE EFECTOS ADVERSOS.

Existen reacciones adversas más o menos comunes a todos los ITK aunque con una incidencia varia-
ble según el fármaco. Entre estas reacciones comunes de aparición temprana encontramos: náuseas,
calambres musculares, rash, edema, diarrea y fatiga. Otras más a largo plazo incluyen: citopenias (neu-
tropenia, plaquetopenia y anemia), sangrados, hiperplasia linfoide folicular, complicaciones cardiovas-
culares (prolongación del intervalo QT, disritmias, eventos trombóticos arteriales e hipertensión),
pulmonares (derrame pleural, hipertensión pulmonar arterial, enfermedad pulmonar intersticial), gas-
trointestinales, alteración de la función hepática, pancreatitis y otras toxicidades como hipofosfatemia,
ginecomastia o segundas neoplasias (29). El perfil más específico de reacciones adversas incluye:
imatinib se asocia con calambres musculares, fatiga, edema, náuseas y diarrea; nilotinib, con patología
coronaria, cerebral y vascular periférica (eventos vasculares de tipo vaso-espástico o vaso-oclusivo),
alargamiento del intervalo QT, hiperglucemia y pancreatitis; dasatinib se asocia con derrame pleural,
hipertensión, alargamiento del intervalo QT y disfunción plaquetaria; bosutinib, sin embargo, a diarreas,
alteración de la función hepática y erupción cutánea; y ponatinib a alteraciones de función hepática,
patologías isquémicas, elevaciones de lipasa o amilasa sérica y pancreatitis. La Tabla 6 detalla las to-
xicidades más características de cada fármaco, situaciones en las que deberían evitarse y situaciones
clínicas concretas en las que algún fármaco puede ser de elección. En la Tabla 7 se resumen los pa-
rámetros analíticos de seguimiento básico para cada fármaco.

TABLA 6:
Toxicidades características de los ITK.(30)
REACCIONES ADVERSAS
ITK PRECAUCIÓN EVITAR EN DE ELECCIÓN EN
CARACTERÍSTICAS
I M AT I N I B • Cansancio • Hipotiroidismo • Considerado de primera

(3,15) línea si no hay contraindi-
• Calambres musculares • Enfermedad hepática
(elevación de transami- cación.
• Diarrea, náuseas
nasas)
• Edema periférico
• Antecedentes de hemo-
rragias
• IR
NILOTINIB • Toxicidad cutánea Historial de: • Enfermedad CV (eventos • IR

(3,16) isquémicos y arteriales
• Hiperglucemia • Hiperglucemia, aumento • Enfermedad pulmonar o
de lipasas séricas e hi- previos, síndrome pro- riesgo de derrame pleural
• Prolongación del intervalo
percolesterolemia longación intervalo QT)
QT
• Pancreatitis o arteriopa- • Diabetes
• Pancreatitis
tías y problemas vascu- • IH
• Patología coronaria, cere-
lares
bral y vascular periférica
DASATINIB • Derrame pleural • Antecedentes de hemo- • Enfermedad pulmonar • IH

(3,17) • Hipertensión arterial pul- rragias (neumonitis, hiperten- • Pancreatitis
monar sión arterial pulmonar) o
• Alteraciones metabólicas
riesgo de derrame pleu-
• Toxicidad hematológica (hiperglucemia)
ral
(disfunción plaquetaria) •
• Enfermedad CV (sín-
drome prolongación in-
tervalo QT)
BOSUTINIB • Diarrea • IH • Enfermedad CV o histo-

(18,21,22) • Alteración de la función • IR rial de arritmias (5)
hepática (elevación de las • Enfermedad inflamatoria • Pancreatitis
transaminasas) intestinal (Enfermedad • Alteraciones metabólicas
de Crohn o colitis ulce- (hiperglucemia)
rosa) (5) • Enfermedad pulmonar o
• riesgo de derrame pleural
PONATINIB • Toxicidad cutánea • Antecedentes de pan- • Alto riesgo CV o antece-

(19,23,24) • Patología isquémica arte- creatitis o hipertriglice- dentes de IAM o ictus
rial ridemia •
• Toxicidad pancreática (In- • Hipertensión arterial no
crementos séricos de li- controlada
pasa y amilasa)
CV: cardiovascular, IAM: infarto agudo de miocardio, IH: insuficiencia hepática, IR: insuficiencia renal

TABLA 7:
Resumen de los parámetros analíticos a revisar durante la validación y seguimiento farmacoterapéutico.
PARÁMETROS A
IMATINIB NILOTINIB DASATINIB BOSUTINIB PONATINIB OMACETAXINA
REVISAR
NEUTRÓFILOS ✔ ✔ ✔ ✔ ✔ ✔
PLAQUETAS ✔ ✔ ✔ ✔ ✔ ✔
CREATININA ✔ ✔
BILIRRUBINA ✔ ✔ ✔ ✔
TRANSAMINASAS ✔ ✔ ✔ ✔
LIPASA/AMILASA
PANCREÁTICA
✔ ✔ ✔
GLUCOSA ✔ ✔
2.1.1.D INTERRUPCIÓN DEL TRATAMIENTO.

Aunque el tratamiento de la LMC con ITK es crónico, siempre que se cumplan los objetivos del trata-
miento y sea bien tolerado, cada vez disponemos de más datos sobre el mantenimiento de la respuesta
molecular tras la interrupción del tratamiento en determinados pacientes.
La duración de la respuesta molecular es el factor pronóstico más importante para el éxito de la inte-
rrupción del tratamiento. Los requerimientos mínimos para interrumpir el tratamiento con ITK son (27):
• LMC mantenida siempre en FC.
• Acuerdo por parte del paciente.
• Monitorización estrecha: mensualmente durante los primeros 6 meses, cada 2 meses entre los
meses 6-12, y después cada 3 meses.
• Tratamiento de primera línea, o de segunda si el cambio se produjo por intolerancia al primero y
no por pérdida de respuesta.
• Duración del tratamiento con ITK >5 años (>4 años si ITK de segunda generación).
• Duración de la respuesta molecular completa (RM4 o superior) >2 años.
Los estudios se han realizado con imatinib, nilotinib o dasatinib. La pérdida de la respuesta se espera
en aproximadamente el 50% de los pacientes en los que se interrumpe el tratamiento, el 80% de ellos
recaerá en los primeros 6-8 meses tras la interrupción. En estos pacientes, el 90-95% alcanzarán de
nuevo el mismo nivel de respuesta molecular tras la reintroducción del mismo ITK.
2.1.2. OTROS FÁRMACOS: HIDROXIUREA, INTERFERÓN ALFA, OMACETAXINA Y ASCIMINIB

La llegada de los ITK ha relegado el uso de agentes quimioterápicos y/o interferón como tratamiento
de primera línea. En la actualidad, son una alternativa terapéutica para aquellos pacientes intolerantes
o refractarios al tratamiento con ITK y no candidatos a TPH (13).

Además, están apareciendo nuevos fármacos, en el contexto de resistencia o intolerancia a los ITK,
como omacetaxina y asciminib.
‣ HIDROXIUREA. Este fármaco se utiliza para reducir el recuento leucocitario en pacientes con
leucocitosis elevada (>100 000 x109/L), esplenomegalia sintomática u otros síntomas sistémicos,
en espera de confirmación diagnóstica.
‣ INTERFERÓN ALFA. En la era pre-ITK, el interferón alfa era el tratamiento de elección en pa-
cientes con LMC, asociado o no a dosis bajas de citarabina. Con el desarrollo de los ITK y la mayor
toxicidad de interferón comparado con estos, hoy en día no se usa frecuentemente. Debido a que
el uso de ITK está contraindicado durante el embarazo, puede ser una opción de tratamiento para
este grupo de pacientes.
‣ OMACETAXINA. Es de un inhibidor de la síntesis de proteínas que ha demostrado actividad en

pacientes con LMC en FC y FA con la mutación BCR-ABL1 T315I. Está aprobada por la FDA para
pacientes adultos con LMC en FC y FA con resistencia o intolerancia a dos o más ITK.
En el momento de la edición de esta guía, su adquisición se tramita desde la web del Ministerio
de Sanidad en la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios dentro del apartado
de “Gestión de Medicamentos en Situaciones Especiales”.
‣ ASCIMINIB. Es un inhibidor alostérico de la tirosina quinasa que se une a la proteína BCR-ABL1

y la bloquea, mediante un mecanismo de acción diferente al de otros inhibidores. Bloquea tanto
las formas nativas como las mutadas, incluyendo la mutación T315I (5). En el momento de edi-
ción de esta guía, asciminib está en investigación clínica en pacientes en FC o FA con resistencia
o intolerancia al menos a 2 tratamientos previos con ITK (31). Existe, a su vez, un programa de
acceso expandido al fármaco.
2.1.3. TRASPLANTE ALOGÉNICO DE PROGENITORES HEMATOPOYÉTICOS.

El trasplante alogénico (alo-TPH) es la única opción de tratamiento curativo pero lleva consigo grandes
riesgos en términos de morbilidad y de mortalidad (5). Por ello, no está recomendado actualmente en
las primeras líneas de tratamiento (32), pero continúa siendo una importante alternativa terapéu-
tica(5,13)en las siguientes situaciones:
• En fase acelerada o blástica

• Tras fracaso al tratamiento con al menos 2 ITK
• En presencia de T315I tras terapia con ponatinib
• Tras progresión a fase acelerada durante el tratamiento con un ITK
• En pacientes de alto riesgo con insuficiente respuesta al tratamiento
Los resultados obtenidos tras THP están directamente relacionados con la fase de la enfermedad en
la que se encuentre el paciente en el momento del trasplante (13).

2.2. TRATAMIENTO
2.2.1. TRATAMIENTO INICIAL COMPLEMENTARIO
En pacientes sintomáticos o con altos recuentos de leucocitos o plaquetas puede utilizarse hidroxiurea
de forma inicial (dosis de 20-40 mg/kg/día) para conseguir una disminución rápida de los valores ce-
lulares hasta la confirmación molecular o citogenética de LMC. Antes de su interrupción, se recomienda
realizar una reducción progresiva de la dosis (25,27).
Aunque el riesgo de síndrome de lisis tumoral no es muy elevado en la LMC, se recomienda una ingesta
hídrica de 2,5-3L/día (considerar de forma individual según la situación cardiaca y/o renal del paciente)
y monitorización de los parámetros analíticos, asociando o no alopurinol, en función del riesgo (25).
2.2.2. FASE CRÓNICA

El objetivo del tratamiento de la LMC en FC es obtener y mantener la respuesta hematológica, citoge-
nética y molecular, evitar la progresión a FA o CB y minimizar la toxicidad.
2.2.2.A. TRATAMIENTO DE PRIMERA LÍNEA.

El tratamiento de primera línea es un ITK excepto en el caso de mujeres embarazadas (27). El inicio
del tratamiento debe ser inmediato tras el diagnóstico (25).
Los ITK indicados para el manejo de LMC de nuevo diagnóstico son imatinib, dasatinib, nilotinib y bo-
sutinib (27). La elección del ITK debe basarse en los objetivos del tratamiento, la edad y las comorbi-
lidades del paciente, en el perfil de efectos adversos (Tabla 6) y de interacciones farmacológicas de
cada fármaco (25), así como en el riesgo de la enfermedad (5).
Imatinib está recomendado como primera línea de tratamiento en la mayoría de los pacientes tanto
adultos como pediátricos (33). Los ITK de 2ª generación podrían ser reservados para los pacientes de
riesgo intermedio o alto (ELTS o score Sokal) en los que existe una probabilidad más baja de respuesta
al tratamiento o probabilidad alta de transformación a fase acelerada o blástica (5) y para pacientes
jóvenes, en los que la inducción de una respuesta molecular completa duradera puede conducir a la
interrupción del tratamiento (incluyendo mujeres con deseo de concebir) (27).
2.2.2.B. TRATAMIENTO DE SEGUNDA LÍNEA.

Es importante evaluar el grado de adherencia al tratamiento y la presencia de alguna interacción fár-
maco-fármaco o fármaco-planta medicinal (34) antes de considerar a un paciente resistente a un ITK
(5,25), particularmente en aquellos pacientes con buena respuesta inicial que la pierden de forma tar-
día. En los pacientes que requieran un cambio de ITK por intolerancia a la primera línea, el perfil de
efectos adversos presentados y las comorbilidades del paciente guiarán la elección de la segunda
línea de tratamiento (Tabla 6).
En los pacientes que presenten fracaso o resistencia al tratamiento de primera línea, el cambio de tra-
tamiento debe ir acompañado de un estudio del perfil mutacional (27). También se requiere en aquellos
pacientes que progresen a FA o CB (5).

La presencia de mutación en el dominio quinasa BCR-ABL1 guiará la selección de un ITK alternativo
según la sensibilidad [Tabla 5]. Sin embargo, las mutaciones son detectadas en una minoría de los pa-
cientes resistentes a ITK (35), por lo que la elección del ITK de segunda línea en ausencia de mutacio-
nes se basará principalmente en (13,25) (Tabla 6):
‣ Las comorbilidades del paciente que puedan predisponer a la aparición de toxicidades.
‣ Los efectos adversos observados con el ITK utilizado en primera línea y el perfil de toxicidad de
las posibles alternativas.
El perfil de interacciones farmacológicas y el grado de cumplimiento presentado con el tratamiento
previo deben ser igualmente considerados.
Las opciones tras el fracaso a la primera línea incluyen los ITK de segunda (ITK2G) y tercera generación
(ITK3G) (5). La utilización de imatinib en dosis altas (600-800 mg) para aquellos pacientes que no
hayan conseguido una respuesta óptima con la dosis estándar es menos efectiva que el cambio a un
ITK2G (5,25).
TABLA 8:
Opciones de tratamiento en segunda línea.
ITK EN 1ºLÍNEA ITK EN 2ºLÍNEA CONSIDERACIONES
Imatinib • Dasatinib, nilotinib o bosutinib • Perfil mutacional, perfil efectos adversos y co-
morbilidades del paciente
• Ponatinib • Perfil mutacional (T315I) o cuando otros ITK no
están indicados
Dasatinib, nilotinib o bosutinib • Otro ITK2G: dasatinib, nilotinib o bosutinib • Perfil mutacional, perfil efectos adversos y co-
(36) morbilidades previas
• Ponatinib • En presencia de T315I o cuando otros ITK2G no
estén indicados
• TPH • Si paciente candidato y donante apropiado
• Ensayo clínico • Opción de elección siempre que sea posible
En aquellos pacientes que fracasan al tratamiento con un ITK2G, el cambio a otro ITK2G se basará en
el perfil mutacional y el perfil de efectos adversos. En ausencia de mutaciones específicas o en pre-
sencia de T315I, ponatinib debería ser considerado (5,36).
En ausencia de alternativas, los pacientes deben continuar el tratamiento con el ITK utilizado aunque
no alcancen una respuesta óptima, ya que el mantenimiento de la dosis diaria de un ITK confiere ven-
tajas en términos de supervivencia (5,27).
La definición de la respuesta a la segunda línea de tratamiento se evalúa siguiendo los mismos están-
dares que la primera línea (Tabla 4).
2.2.2.C. TRATAMIENTO EN LÍNEAS SUCESIVAS.

Las alternativas terapéuticas en este escenario son cualquier ITK2G no usado previamente, ponatinib
(especialmente en presencia de la mutación T315I), nuevos fármacos (asciminib o omacetaxina) o
TPH.

La definición de la respuesta a las terceras o cuartas líneas de tratamiento no está formalizada, pero
BCR-ABL1>1% o respuesta citogenética menor que la completa (Ph+>0%) se consideran insuficientes
(5).
2.2.3. FASE ACELERADA (34)

El objetivo del tratamiento de la LMC en FA es revertir la enfermedad a FC. Los pacientes deben ser
tratados como pacientes de alto riesgo (27) y la elección del ITK, como en otras fases de la enferme-
dad, tendrá en cuenta el tratamiento previo utilizado, el perfil mutacional de la quinasa BCR-ABL, el
perfil de toxicidad del fármaco y las comorbilidades del paciente.
Se debe considerar el alo TPH si la respuesta citogenética y molecular al tratamiento con ITK no es
óptima, siempre que el paciente sea candidato y exista un donante apropiado (27,33).
‣ Nuevos diagnósticos en FA (sin tratamiento previo con ITK):

• Imatinib, dasatinib, nilotinib, o bosutinib
• En presencia de la mutación T315I exclusivamente ponatinib
Las respuestas conseguidas con los ITK2G son más rápidas y profundas que las conseguidas por
imatinib. La mitad de los pacientes en tratamiento con imatinib desarrollarán resistencia en los prime-
ros dos años. Los ITK2G serán de elección, salvo presencia de mutación T315I (33).
‣ Pacientes tratados con ITK en FC que progresan a FA:

• Si reciben tratamiento con imatinib → cualquier ITK2G
• Si reciben tratamiento con un ITK2G → otro ITK2G (perfil mutacional)
• En presencia de la mutación T315L → ponatinib
• Tras resistencia o intolerancia a 2 o más ITK → omacetaxina
2.2.4. CRISIS BLÁSTICA (37)

El objetivo del tratamiento de la LMC en CB es revertir la enfermedad a FC, tras lo cual debe ser eva-
luada la realización de un THP en todos los pacientes elegibles y con la existencia de un donante apro-
piado, independientemente de la respuesta al tratamiento inicial (33).
Las respuestas al tratamiento con ITK no son duraderas en esta fase de la enfermedad. La opción
terapéutica recomendada es la combinación de un ITK con quimioterapia intensiva (27). El régimen
de quimioterapia se adaptará al subtipo de enfermedad. En fases blásticas de estirpe mieloide se
utilizarán las combinaciones de quimioterapia recomendadas en Leucemia Mieloide Aguda (por
ejemplo, FLAGIDA) y en las de estirpe linfoide las recomendadas en Leucemia Linfoide Aguda (por
ejemplo, CVAD) (27,33).
Se debe realizar un análisis del perfil mutacional previo a la selección del ITK.
‣ Nuevos diagnósticos en CB (sin tratamiento previo con ITK):

• Imatinib.

• Dasatinib o bosutinib.
• En presencia de la mutación T315I exclusivamente ponatinib.
Nilotinib no tiene indicación en CB.
‣ Pacientes tratados con ITK en fase crónica que progresan a CB:

En los pacientes en tratamiento con imatinib se recomienda cambiar a otro ITK en lugar de aumentar
la dosis diaria (27).
• Si reciben tratamiento con imatinib → cualquier ITK2G.
• Si reciben tratamiento con un ITK2G → otro ITK2G (excepto nilotinib).
• En presencia de la mutación T315L → únicamente ponatinib.
Tras el trasplante, está recomendada la continuación del tratamiento con un ITK, especialmente en
aquellos pacientes que han recibido un régimen de acondicionamiento de intensidad reducida (33,37).
2.2.5 TRATAMIENTO EN SITUACIONES ESPECIALES: FERTILIDAD, EMBARAZO Y LACTANCIA;

EDAD PEDIÁTRICA.
2.2.5.A. EFECTOS DE LOS ITK SOBRE FERTILIDAD, EMBARAZO Y LACTANCIA. ELECCIÓN DEL
TRATAMIENTO.
‣ Efectos sobre la fertilidad masculina.

Los hombres en tratamiento con imatinib, dasatinib, nilotinib o bosutinib, no tienen un mayor riesgo
de anomalías congénitas en su descendencia según las últimas recomendaciones (5,38–40), por lo
que los hombres que planean la paternidad no necesitan interrumpir el tratamiento (27). Aun así, las
fichas técnicas de estos medicamentos recomiendan a los hombres en edad fértil solicitar a su médico
información sobre la preservación de esperma antes de iniciar el tratamiento con ITK. Los datos son
escasos o inexistentes para ponatinib o asciminib.
‣ Mujeres en edad fértil o embarazadas.

Los ITK están contraindicados en mujeres con intención de quedarse embarazadas y durante el primer
trimestre del embarazo debido al aumento de la tasa de abortos espontáneos y malformaciones fetales
(40,41). Durante el segundo y tercer trimestre del embarazo, la seguridad de los ITK no está bien defi-
nida.
El manejo farmacológico sugerido durante el embarazo sería el siguiente:
• Primer trimestre: para mujeres que requieren tratamiento, es adecuado el uso de leucaféresis y/o
interferón alfa en lugar de ITK. El interferón alfa es seguro durante el embarazo, así como la hi-
droxiurea (42–48).
• Segundo y tercer trimestre: el beneficio para la madre del tratamiento con ITK debe valorarse
frente al riesgo para el feto. El interferón alfa y la leucaféresis pueden ser preferibles en este es-
cenario.

• Si durante la gestación se decide que es urgente continuar tratamiento con un ITK, son de elección
imatinib o nilotinib ya que se conoce que atraviesan la barrera placentaria de forma muy limitada.
Dasatinib está contraindicado (49).
• Lactancia: debe evitarse durante el tratamiento con ITK, ya que estos se excretan en leche ma-
terna y pueden afectar al crecimiento y desarrollo del bebé (50,51).
2.2.5.B. TRATAMIENTO DEL PACIENTE PEDIÁTRICO.

La LMC representa menos del 3% de las leucemias pediátricas. En general, los niños son diagnostica-
dos a una edad media de 11 a 12 años y solo el 10% se encuentran en fase avanzada, en particular en
FA. Debido a su baja incidencia, no existen recomendaciones específicas basadas en la evidencia para
el manejo de la LMC en pacientes pediátricos, por lo que el tratamiento se realiza en base a las reco-
mendaciones de pacientes adultos (52). Las escalas de riesgo usadas en adultos no han sido validadas
en niños.
Imatinib, dasatinib y nilotinib están actualmente aprobados por la EMA para el tratamiento de la LMC
en niños (53–55). Hay muy pocos datos de bosutinib y ponatinib en esta población.
Los pacientes pediátricos pueden necesitar décadas de tratamiento y es importante la vigilancia para
detectar efectos secundarios de los ITK a largo plazo, como retraso en el crecimiento, alteración del
metabolismo óseo, anomalías tiroideas y efectos sobre la fertilidad.

PARTE

F I C H A
1
F Á R M A C O
IMATINIB
15, 56
FÁRMACO: IMATINIB
FÁRMACO: IMATINIB
PACIENTE
 Pacientes adultos y pediátricos con LMC Ph+:
 en FC recién diagnosticada para los que no se considera como tratamiento de primera línea el
trasplante de médula ósea.
 en FC tras el fallo del tratamiento con interferón-alfa, o en FA o CB.
PRECAUCIONES
 Hipotiroidismo.
 Hepatotoxicidad.
 Retención de líquidos.
 Fototoxicidad.
CONTRAINDICACIONES
 Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos.
DOSIS
PACIENTES DOSIS RECOMENDADA
Adultos con LMC en FC 400 mg/día

Adultos con LMC en FA o en CB 600 mg/día
Pediátricos con LMC en cualquier fase de la enfermedad 340 mg/m2/día (hasta una dosis máxima diaria de 800 mg)*
(*) El tratamiento puede administrarse una vez al día o, alternativamente, puede dividirse la dosis en dos administraciones (una por la
mañana y otra por la noche). No existe experiencia en el tratamiento de niños menores de 2 años de edad.
 AJUSTE DE DOSIS POR EDAD Y/O CONDICIÓN CLÍNICA:
 Insuficiencia renal:
• ClCr 20-39 ml/min: máximo 400 mg.
• ClCr<20 ml/min: usar con precaución.
 Insuficiencia hepática: reducir dosis un 25% en enfermedad grave (bilirrubina total >3-10 LSN
o transaminasas >5 LSN).
 Pacientes de edad avanzada: no requieren ajuste de dosis inicial.

FÁRMACO: IMATINIB
 AJUSTE DE DOSIS POR TOXICIDAD:
 Mielosupresión.
PACIENTES ADULTOS CON LMC:

EN FASE CRÓNICA
RAN <1,0 x 109/l y/o • Primer episodio: interrumpir tratamiento. Valorar reanudar tratamiento si RAN ≥1,5 x 109/l y plaquetas ≥ 75
plaquetas <50 x 109/l x 109/l.
• Reaparición con 400 mg: interrumpir tratamiento y reanudarlo a una dosis de 300 mg si RAN ≥1,5 x 109/l y
plaquetas ≥ 75 x 109/l.
EN FASE ACELERADA O CRISIS BLÁSTICA
RAN <0,5x109/l y/o • Primer episodio: interrumpir tratamiento y comprobar que la citopenia no esté relacionada con la enfermedad
plaquetas <10 x10 /l
9 (aspirado de médula ósea o biopsia). Si no hay relación, reducir a 400 mg.
• Si la citopenia persiste durante 2 semanas: reducir a 300 mg.
• Si la citopenia persiste durante 4 semanas: suspender. Reanudar a 300 mg si RAN ≥1 x 109/l y plaquetas ≥
20 x 109/l
PACIENTES PEDIÁTRICOS CON LMC:
EN FASE CRÓNICA
RAN <1,0 x 109/l y/o • Primer episodio: interrumpir tratamiento. Reanudar misma dosis si el RAN ≥1,5 x 109/l y plaquetas ≥ 75 x
plaquetas <50 x 109/l 109/l.
• Reaparición con 340 mg/m2: interrumpir tratamiento. Reanudar a 260 mg/m2 si el RAN ≥1,5 x 109/l y pla-
quetas ≥ 75 x 109/l.
EN FASE ACELERADA O CRISIS BLÁSTICA
RAN <0,5x109/l y/o • Primer episodio: interrumpir tratamiento y comprobar que la citopenia no esté relacionada con la enferme-
plaquetas <10 x109/l dad (aspirado de médula ósea o biopsia). Si no hay relación, reducir dosis a 260 mg/m2.
• Si la citopenia persiste durante 2 semanas reducir a 200 mg/m2
• Si la citopenia persiste durante 4 semanas suspender. Reanudar a 200 mg/m2 si RAN ≥1 x 109/l y plaquetas
≥ 20 x 109/l.
 AUMENTO DE DOSIS PARA IMATINIB:
Se puede considerar en las siguientes circunstancias (siempre en ausencia de reacciones adversas

severas y neutropenia o trombocitopenia severas no relacionadas con la leucemia):
 si no se consigue una respuesta hematológica satisfactoria después de por lo menos 3 meses

de tratamiento.
 si no se consigue una respuesta citogenética después de 12 meses de tratamiento, o si se pro-

duce pérdida de la respuesta hematológica y/o citogenética alcanzada previamente.
 si progresión de la enfermedad (en cualquier momento).

FÁRMACO: IMATINIB
PACIENTES: AUMENTO RECOMENDADO:
Adultos con LMC Ph+ en FC de 400 a 600 mg /día

Adultos con LMC Ph+ en FA o en CB de 600 a 800 mg /día
Pediátricos con LMC Ph+ de 340 mg/m2/día a 570 mg/m2 diarios (sin superar la dosis total de 800 mg)
PARÁMETROS DE SEGUIMIENTO
 Hemograma (RAN, plaquetas).
 Función renal (Cr y ClCr) y hepática (bilirrubina y ALT/AST).
ADMINISTRACIÓN
 Se debe tomar CON alimentos, y con un gran vaso de agua para minimizar el riesgo de irritación
GI. Se debe mantener el mismo horario todos los días.
 Fijar la hora de administración con el paciente/cuidador ____:____ h.
 Para administración por SNG: dispersar los comprimidos en un vaso de agua sin gas o en zumo
de manzana, en unos 50 ml para el comprimido de 100 mg y unos 200 ml para el comprimido de
400 mg. Remover suavemente con una cuchara y administrar esta suspensión de inmediato. Se
debe manipular con precaución.
 Si ha olvidado tomar una dosis, debe omitirla y continuar el tratamiento en la siguiente dosis pro-
gramada. Nunca tomar una dosis doble para compensar un olvido.
 Si el paciente vomita no debe repetir la toma, esperará a la siguiente dosis.
MEDICACIÓN CONCOMITANTE
 Revisar la medicación concomitante incluyendo los medicamentos sin receta médica, medicina
complementaria y complementos dietéticos.
 Medicamentos que pueden producir nefrotoxicidad, como diuréticos, IECA, ARAII, AINE.
 Interacciones:
 Evitar uso crónico de paracetamol concomitante. Monitorización estrecha de función hepatica

en caso de uso conjunto.
 Se debe evitar el tratamiento concomitante con inhibidores o inductores potentes de CYP3A4,

ya que el imatinib es su sustrato e inhibidor de este enzima.
 Usar con precaución junto con warfarina.
 Evitar comer pomelo y beber su zumo durante el tratamiento.

FÁRMACO: IMATINIB
EFECTOS ADVERSOS Y RECOMENDACIONES

 RA frecuentes: anemia, trombocitopenia, neutropenia, edema palpebral y periférico (retención de
líquidos), trastornos gastrointestinales (náuseas, vómitos, diarrea), hepatotoxicidad, reacciones
dérmicas, calambres musculares.
 RA graves: infecciones graves asociadas a la neutropenia.
EFECTO ADVERSO RECOMENDACIÓN
DIARREA • Hidratación adecuada (1,5-2 L/día)

• Comer y beber en pequeñas cantidades a lo largo del día.
• Evitar comidas copiosas, grasas, irritantes (café, alcohol…), picantes o ricas
en fibra
• Dieta blanda: arroz, carne y pescado a la plancha
• Uso de fármacos antidiarreicos si las medidas higiénico-dietéticas son insufi
cientes
NÁUSEAS Y VÓMITOS • Comer y beber en pequeñas cantidades a lo largo del día.

• Tomar alimentos fríos o a temperatura ambiente
• Descansar incorporado después de las comidas
• Uso de fármacos antieméticos si las medidas higiénico-dietéticas son insufi-
cientes (evitar domperidona).
NEUTROPENIA • Prevenir infecciones:

• Lavado frecuente de manos y siempre después de ir al baño
• Evitar las multitudes y el contacto con enfermos
• Acudir a urgencias si fiebre > 38 °C u otros signos de infección
TROMBOPENIA • Prevención de sangrados:

• Evitar cortes, hematomas o quemaduras
• Sonarse suavemente la nariz
• Evitar el estreñimiento
• Cepillarse despacio los dientes, con un cepillo suave, para evitar el sangrado
gingival
• Si se requiere un analgésico utilizar paracetamol a dosis mínima eficaz (evitar
el uso de AINE)
APARICIÓN DE FIEBRE (> 38 °C) Y ESCALOFRÍOS • Acudir a urgencias para descartar una posible infección
CEFALEA • Tomar paracetamol a dosis mínima eficaz (dosis máxima diaria 1g/6h)
CANSANCIO, FALTA DE ENERGÍA Y DEBILIDAD • Ejercicio moderado (caminar 15-30 min/día). Aumentar el ejercicio de forma
paulatina y escalonada.
• Higiene del sueño
• Precaución a la hora de conducir y manejar maquinaria pesada
• Si limita la actividad diaria se debe consultar con el médico

FÁRMACO: IMATINIB

• Hidratación adecuada (1,5-2 L/día)
• Utilizar cremas hidratantes suaves, jabones neutros y prendas de algodón.
ERITEMA CUTÁNEO, SEQUEDAD O PICOR DE
• Evitar la exposición solar. Utilizar factor de protección solar si se expone.
PIEL
• Tomar paracetamol cada 4-6 horas si es necesario, a dosis mínima eficaz,
hasta un máximo de 4 g/día.
• Elevar las piernas y evitar ropa ajustada
EDEMAS EN EXTREMIDADES INFERIORES Y • Control del peso corporal y ejercicio moderado

EDEMA PERIORBITAL • Evitar comidas que favorezcan la retención de líquidos y la cantidad de sal en
la comida.
EDUCACIÓN AL PACIENTE
 Explicar cómo guardar y cómo eliminar el fármaco en el domicilio:
 Mantener los comprimidos en su envase original, a temperatura ambiente, protegidos de la luz

y de la humedad.
 Devolver la medicación sobrante a la farmacia del hospital.
 Categoría D de la FDA de embarazo:
 Medidas anticonceptivas: las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos
efectivos durante y hasta 2 semanas tras finalizar el tratamiento.
 Informar al paciente de la posible implicación de las interacciones con otros medicamentos, ali-
mentos u otras terapias en los resultados y la tolerancia al tratamiento
ADHERENCIA
 Valorar el grado de comprensión de la información mediante la repetición por parte del paciente
de las pautas dadas.
 Proporcionar información escrita y resolver dudas sobre el tratamiento, prevención y minimización

de reacciones adversas. Además, fomentar la cultura de la adherencia y corresponsabilidad en el
resultado del tratamiento.
 Valorar el grado de adherencia aplicando el doble método de seguimiento: registros informáticos

de dispensación y cuestionario Morinsky-Green-Levine (57).

F I C H A
2
F Á R M A C O
NILOTINIB 16,58,59
FÁRMACO: IMATINIB
FÁRMACO: NILOTINIB
PACIENTE
 Pacientes adultos con:
 LMC Ph+ en FC de nuevo diagnóstico.
 LMC en FC o FA, con resistencia o intolerancia al tratamiento previo, incluido imatinib.
 No se dispone de datos de eficacia en pacientes con LMC en CB.
 Pacientes pediátricos con:
 LMC Ph+ en FC de nuevo diagnóstico o LMC en FC con resistencia o intolerancia al tratamiento

PRECAUCIONES
 Prolongación del QT.
 Pacientes diabéticos.
 Acontecimientos cardiovasculares.
CONTRAINDICACIONES
 Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos (contiene lactosa).
 Pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa o problemas de absor-

ción de glucosa o galactosa.
DOSIS

Adultos con LMC Ph+ de nuevo diagnóstico en FC 300 mg c/12 h
Adultos con LMC Ph+ en FC o FA con resistencia o intolerancia al 400 mg c/12 h
tratamiento previo.
Pediátricos con LMC Ph+ en FC, de nuevo diagnóstico o con resis- 230 mg/m2 c/12 h redondeada a la dosis de 50 mg más próxima
tencia o intolerancia al tratamiento previo. (hasta una dosis máxima de 400 mg/día)
 Insuficiencia renal: no es necesario ajustar la dosis.
 Insuficiencia hepática: la insuficiencia hepática ejerce efecto moderado sobre la farmacociné-

tica de nilotinib y en pacientes con esta patología se recomienda utilizar con precaución.
 Pacientes en edad avanzada: no requieren ajuste de la dosis inicial

FÁRMACO: NILOTINIB
 AJUSTES POR TOXICIDAD:
 Mielosupresión.
PACIENTES ADULTOS CON LMC
EN FASE CRÓNICA
RAN <1,0 x 109/l y/o plaquetas • Primer episodio: interrumpir tratamiento, se puede reanudar la misma dosis (300 mg c/12h) tras
la recuperación a RAN ≥1 x 109/l y plaquetas ≥ 50 x 109/l.
<50 x 109/l
• Si el hemograma se mantiene bajo, se puede valorar una reducción a 400 mg/día.
EN FASE ACELERADA
RAN <0,5x109/l y/o plaquetas • Primer episodio: interrumpir tratamiento. Se puede reanudar la misma dosis (400 mg c/12h) tras
la recuperación a un RAN ≥1 x 109/l y plaquetas ≥ 50 x 109/l.
<10 x109/l
• Si el hemograma se mantiene bajo, se puede necesitar una reducción a 400 mg/día.
PACIENTES PEDIÁTRICOS CON LMC
EN FASE CRÓNICA
RAN <1,0 x 109/l y/o plaquetas • Primer episodio: interrumpir tratamiento. Se puede reanudar la misma dosis tras la recuperación
<50 x 10 /l 9 a un RAN ≥1,5 x 109/l y plaquetas ≥ 75 x 109/l.
• Si el hemograma se mantiene bajo, se puede reducir la dosis a 230 mg/m2 /día.
• Si a pesar de la reducción de la dosis se mantiene el problema, interrumpir el tratamiento.
 Toxicidad hepática
PACIENTES ADULTOS
Reducir dosis a 400 mg una vez al día
Elevaciones de bilirrubina y transaminasas hepáticas de Grado 3-4. o bien interrumpir el tratamiento
• Interrumpir el tratamiento hasta que el evento sea de Grado 1.

PACIENTES PEDIÁTRICOS • Si la dosis anterior fuera 230mg/m2 cada 12 horas, valorar re-
anudar a 230mg/m2/día.
Elevaciones de bilirrubina de Grado 2 o de transaminasas hepáti- • Si la dosis anterior fuera 230mg/m2 una vez al día y la recupe-
cas de Grado 3. ración a Grado 1 tardara más de 28 días, suspender el trata-
miento.
 Hemograma (RAN y plaquetas).
 Glucosa, lípidos (pueden ser agravantes o afectar a la función cardíaca), amilasa y lipasa.
 Función hepática, vigilar el aumento de la bilirrubina y las transaminasas hepáticas (ALT/AST).
 Función cardiaca: control TA, ECG basal y niveles de potasio y magnesio previo al inicio. Corregir
y monitorizar.

FÁRMACO: NILOTINIB
ADMINISTRACIÓN
 Hay que tomarlo en ayunas: 1 hora antes o 2 horas después de las comidas
 Fijar la hora de administración con el paciente/cuidador ____:____ h; ____:____ h.
 Las cápsulas se deben tragar enteras con agua.
 Para pacientes que no puedan tragar las cápsulas, el contenido de cada cápsula puede dispersarse
en una cucharadita de compota (puré) de manzana y debe tomarse inmediatamente.
 No se recomienda su administración por sonda enteral, SNG, PEG o gastrostomía.
 Revisar la medicación concomitante incluyendo aquellos sin receta médica, medicina complemen-
taria y complementos dietéticos.
 Interacciones:

ya que el nilotinib es su sustrato.
 Puede utilizarse de forma concomitante con inhibidores de la bomba de protones, en caso ne-
cesario.
 Medicamentos con un efecto conocido en la prolongación del intervalo QTc.

 RA frecuentes: cefaleas, trastornos GI (náuseas, vómitos, diarrea, estreñimiento), erupción cutánea,
prurito, mialgias, edemas.
 RA graves: pancreatitis, retención de líquidos y edema, mielosupresión.

en fibra
• Uso de fármacos antidiarreicos si las medidas higiénico-dietéticas son insufi-
cientes

FÁRMACO: NILOTINIB

cientes (evitar domperidona)
ESTREÑIMIENTO • Hidratación adecuada (1,5-2 L/día)

• Comer alimentos ricos en fibra, como verduras, frutas, cereales o legumbres
• Ejercicio moderado


gingival
• Si se requiere un analgésico utilizar paracetamol (evitar el uso de AINE)
CEFALEA • Tomar paracetamol (dosis máxima diaria 1g/6h)
ERITEMA CUTÁNEO, SEQUEDAD O PICOR DE PIEL • Hidratación adecuada (1,5-2 L/día)

• Tomar paracetamol cada 4-6 horas si es necesario, hasta un máximo de 4
g/día.
HIPERGLUCEMIA • Controlar la glucemia de manera regular, sobretodo en pacientes diabéticos o

con antecedentes de pancreatitis
 Explicar cómo guardar y cómo eliminar el fármaco:
 Mantener las cápsulas en su envase original, a temperatura ambiente, protegidas de la luz y

de la humedad.

FÁRMACO: NILOTINIB
 Categoría D de la FDA para el embarazo.
mentos u otras terapias en los resultados y la tolerancia al tratamiento.
ADHERENCIA


de dispensación y cuestionario Morinsky-Green-Levine.

F I C H A
3
F Á R M A C O
DASATINIB
17,60,61
FÁRMACO: IMATINIB
FÁRMACO: DASATINIB
PACIENTE
 Pacientes adultos con:
 LMC Ph+ en FC de nuevo diagnóstico.
 LMC en FC, FA o CB, con resistencia o intolerancia al tratamiento previo, incluido imatinib.
 Pacientes pediátricos con:
 LMC Ph+ en FC de nuevo diagnóstico o LMC en FC con resistencia o intolerancia al tratamiento

PRECAUCIONES
 Prolongación del intervalo QT y otras RA a nivel cardíaco.
 Hemorragias.
 Retención de líquidos y edema. Hipertensión arterial pulmonar.
 Efectos en el crecimiento y el desarrollo de pacientes pediátricos.
CONTRAINDICACIONES
 Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos (contiene Lactosa).
DOSIS
Adultos con LMC Ph+ en FC 100 mg c/24 h

Adultos con LMC Ph+ en FA, CB (mieloide o linfoide) 140 mg c/24 h
PESO EN KG DOSIS DIARIA DASATINIB (MG) *

Pediátricos con LMC Ph+ en FC, de nuevo diagnóstico 10-20 kg 40 mg
o con resistencia o intolerancia al tratamiento previo.
(Dosis recomendada en rangos de peso corporal) * 20-30 kg 60 mg
30-45 kg 70 mg
Al menos 45 kg 100 mg
* Recomendación: recalcular la dosis cada 3 meses en función de los cambios en el peso corporal, o incluso más a
menudo si fuese necesario

FÁRMACO: DASATINIB
 AJUSTES DE DOSIS POR EDAD Y/O CONDICIÓN CLÍNICA:
 Insuficiencia renal: no es necesario un ajuste de la dosis.
 Insuficiencia hepática: no es necesario un ajuste inicial de la dosis, aunque se debe usar con
precaución en estos pacientes.
 Pacientes en edad avanzada: no requieren ajuste de la dosis inicial.
 AJUSTES DE DOSIS POR TOXICIDAD:
 Mielosupresión:
PACIENTES ADULTOS CON LMC
EN FASE CRÓNICA, CON UNA DOSIS INICIAL DE 100 MG AL DÍA
si RAN <0,5x109/l y/o recuento • Interrumpir el tratamiento.

de plaquetas <50x109/l: • Reanudar si RAN >1,0x109/l y/o el recuento de plaquetas >50x109/l.
• Si el hemograma se mantiene bajo, puede necesitarse una reducción a 80 mg/día. En un tercer
episodio a 50 mg/día (para pacientes de nuevo tratamiento) o bien suspender (para pacientes re-
sistentes o intolerantes a un tratamiento previo, incluyendo imatinib).
EN FASE ACELERADA Y CRISIS BLÁSTICA, CON UNA DOSIS INICIAL DE 140 MG DIARIOS
si RAN <0,5x109/l y/o recuento • Se debe realizar un aspirado o biopsia medular para descartar en primer lugar que la citopenia
de plaquetas <10x109/l esté relacionada con la enfermedad.
• Si no existe relación: suspender el tratamiento. Reanudar dosis inicial si RAN >1,0x109/l y/o el re-
cuento de plaquetas >20x109/l.
• Ante una segunda repetición: repetir la biopsia de médula y reanudar el tratamiento a una dosis
100 mg; si se tratase de un tercer episodio disminuir a 80 mg.
• En caso de que esta citopenia estuviera relacionada con la enfermedad, se debe valorar aumentar
dosis a 180 mg al día.
PACIENTES PEDIÁTRICOS CON LMC
si RAN <0,5x109/l y/o recuento • Si persiste la citopenia más de 3 semanas, se debe revisar si está relacionada con la leucemia
de plaquetas <10x109/l (aspirado de médula ósea).
• Si la citopenia no está relacionada con la leucemia, suspender el tratamiento hasta RAN
>1,0x109/l y/o el recuento de plaquetas ≥75x109/l y reanudar a la dosis inicial original o a una
dosis reducida (primer nivel de reducción de dosis).
• Si la citopenia es recurrente, repetir el aspirado de médula/biopsia y reanudar el tratamiento a
una dosis reducida (primer o segundo nivel de reducción de dosis).
DOSIS (DOSIS MÁXIMA DIARIA). NIVELES DE REDUCCIÓN DE DOSIS EN PACIENTES PEDIÁTRICOS
Dosis original de inicio Primer nivel de reducción de dosis Segundo nivel de reducción de dosis
40mg 20 mg -
60 mg 40 mg 20 mg
70 mg 60 mg 50 mg
100 mg 80 mg 70 mg

FÁRMACO: DASATINIB
 Función cardíaca: control TA, ECG basal y niveles de potasio y magnesio previo al inicio. Corregir
y monitorizar.
ADMINISTRACIÓN
 Se puede tomar CON o SIN alimentos, manteniendo el mismo horario todos los días, aunque se
tolera mejor con alimentos.
 Los comprimidos se deben tragar enteros con agua, no masticar ni partir.
 Para pacientes que no puedan tragar los comprimidos, estos pueden dispersarse en 10 ml de agua
y administrar de forma inmediata. O bien añadir los comprimidos a 30 ml de zumo de naranja o
manzana y dejar reposar. Después de 5, 15 y 20 min agitar mediante movimientos circulares. Ad-
ministrar lo antes posible, como máximo 1h tras su preparación. Este último método, con zumo,
es aplicable a la administración por sonda.
 El tratamiento debe prolongarse mientras se observe beneficio o hasta toxicidad inaceptable.
 Revisar la medicación concomitante incluyendo aquellos sin receta médica, medicina complemen-
taria y complementos dietéticos.
 Interacciones:

ya que el dasatinib es su sustrato e inhibidor de este enzima.
 El uso de antagonistas de la histamina tipo 2 (como famotidina) o IBP o sales de aluminio y

magnesio pueden reducir la exposición a dasatinib. No se recomiendan estos fármacos. Sí se
pueden tomar sales de aluminio/magnesio 2 horas antes o 2 horas después de la administra-
ción de dasatinib.
 La base de datos Lexicomp refleja un incremento del riesgo de hepatotoxicidad al asociar pa-
racetamol. Utilizar dosis mínima eficaz de paracetamol y monitorizar función hepática.
 Medicamentos con un efecto conocido en la prolongación del intervalo QTc.

FÁRMACO: DASATINIB

 RA frecuentes: mielosupresión, neutropenia febril, hiperuricemia, cefalea, alteraciones visuales, in-
suficiencia cardíaca congestiva, hemorragias, derrame pleural y disnea, erupciones cutáneas, do-
lores musculares, edemas.
 RA graves: hemorragias en sistema nervioso central. aunque son muy poco frecuentes.

en fibra
cientes

cientes (evitar domperidona)



gingival
CEFALEA • Tomar paracetamol a dosis mínima eficaz (dosis máxima diaria 1g/6h)

FÁRMACO: DASATINIB

ERITEMA CUTÁNEO, SEQUEDAD O PICOR DE PIEL • Hidratación adecuada (1,5-2 L/día)
• Tomar paracetamol, dosis mínima eficaz, cada 4-6 horas si es necesario, hasta
un máximo de 4 g/día.
EDEMAS EN EXTREMIDADES INFERIORES Y • Elevar las piernas y evitar ropa ajustada

EDEMA PERIORBITAL • Control del peso corporal y ejercicio moderado
• Evitar comidas que favorezcan la retención de líquidos y la cantidad de sal en
la comida.
 Explicar cómo guardar y cómo eliminar el fármaco:

y de la humedad.
 Categoría D de la FDA para el embarazo.
ADHERENCIA



F I C H A
4
F Á R M A C O
BOSUTINIB 19,22,23
FÁRMACO: IMATINIB
FÁRMACO: BOSUTINIB
PACIENTE
 Indicado en pacientes adultos con LMC Ph+:
 En FC de recién diagnóstic. (Indicación no financiada)
 En FC, FA o CB que hayan sido tratados previamente con uno o más ITK y para quienes imatinib,
nilotinib y dasatinib no se consideran opciones adecuadas de tratamiento
PRECAUCIONES:
 Diarrea. Se recomienda el uso de un antidiarreico como la loperamida para su manejo.
 Alteración de la función hepática
CONTRAINDICACIONES:
 Cualquier grado de insuficiencia hepática.
 Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos.
DOSIS
 LA DOSIS RECOMENDADA EN:
 FC recién diagnosticada es 400 mg una vez al día
 FC, FA o CB con resistencia o intolerancia al tratamiento previo es 500 mg una vez al día
 Insuficiencia renal:
Insuficiencia renal Insuficiencia renal Consideraciones

moderada grave
(ClCr 30-50 mL/min) (ClCr <30 mL/min)
FC recién diagnosticada 300 mg 200 mg

• Se puede considerar el aumento de 100 mg para pacientes que
FC, FA o CB con resisten- no experimenten reacciones adversas graves o moderadas per-
cia o intolerancia al trata- sistentes y si no alcanzan una respuesta hematológica, citoge-
miento previo 400 mg 300 mg nética o molecular adecuada
 Insuficiencia hepática: contraindicado en cualquier grado de insuficiencia.
 Pacientes en edad avanzada: no requieren ajuste de la dosis inicial.

FÁRMACO: BOSUTINIB
 AJUSTES POR TOXICIDAD:
MIELOSUPRESIÓN • No tratar hasta recuentos superiores. • Se han utilizado dosis inferiores a 300 mg/día;
RAN <1,0 x 109/l y/o • Si la recuperación se produce en 2 semanas, reanudar sin embargo, no se ha establecido su eficacia.
plaquetas <50 x 109/l el tratamiento con la misma dosis.
• Si es > a 2 semanas, reducir la dosis en 100 mg al re-
anudar el tratamiento.
DIARREA • Interrumpir el tratamiento y tras la recuperación hasta

grado ≤1, puede reanudarse el tratamiento a dosis de 400
Grado 3-4
mg
ALTERACIÓN HEPÁTICA • SI >5 veces el LSN, debe interrumpirse el tratamiento • Si la recuperación tarda >4 semanas, debe
Elevación de las transaminasas hasta <2,5 LSN, tras lo que puede reanudarse el trata- considerarse el cese del tratamiento
séricas miento a dosis de 400 mg • Especial precaución si tienen lugar con incre-
mentos concomitantes de bilirrubina
Si la situación clínica lo permite valorar el aumento de dosis hasta alcanzar la dosis previa a la reduc-
ción.
 Hemograma (hemoglobina, RAN y plaquetas).
 Función hepática (bilirrubina y ALT/AST) y pancreática (lipasa)
 Función renal (Cr y ClCr). Especial atención en pacientes con insuficiencia renal preexistente o fac-
tores de riesgo.
ADMINISTRACIÓN
 Se debe tomar una vez al día junto CON alimentos.
 Los comprimidos se deben tragar enteros con agua, no masticar ni partir.
 No se recomienda su administración por sonda enteral, SNG, PEG o gastrostomía, por falta de
datos.
 Revisar la medicación incluyendo aquellos medicamentos sin receta médica y medicina comple-
mentaria/dietética.

FÁRMACO: BOSUTINIB
 Medicamentos que pueden producir nefrotoxicidad, como diuréticos, IECA, ARA II y AINE.
 Interacciones:
 Sustrato del CYP3A4. Se debe evitar el uso concomitante con inhibidores o inductores mode-
rados o potentes siempre que sea posible. Si es necesario administrar un inhibidor, plantearse
reducir la dosis o interrumpir el tratamiento. Si es necesario administrar un inductor, es impro-
bable que el aumento de la dosis de bosutinib sea suficiente para compensar la pérdida de ex-
posición.
 IBP. Considerar el uso de antiácidos de acción corta como alternativa, distanciando los mo-
mentos de administración respecto a bosutinib.

 RA frecuentes: diarrea, náuseas, trombocitopenia, dolor abdominal, vómitos, erupción cutánea,
anemia, pirexia, fatiga y elevación de la concentración de transaminasas.
 RA graves: trombocitopenia, anemia y neutropenia, elevación de la concentración de transamina-

sas, diarrea, reacciones cutáneas (como el Síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica
tóxica) y elevación de la concentración de lipasas.
DIARREA • Hidratación adecuada (1,5-2 L/día).

en fibra
• Uso de fármacos antidiarreicos si las medidas higiénico-dietéticas son insu-
ficientes

cientes



FÁRMACO: BOSUTINIB

gingival
APARICIÓN DE FIEBRE (> 38 °C)
• Acudir a urgencias para descartar una posible infección
Y ESCALOFRÍOS
ERITEMA CUTÁNEO, SEQUEDAD O • Hidratación adecuada (1,5-2 L/día)

PICOR DE PIEL
g/día.

• Evitar comidas que favorezcan la retención de líquidos y la cantidad de sal
en la comida.
 Explicar cómo guardar y desechar el fármaco/residuos tóxicos en el domicilio:

y de la humedad.
Categoría D de la FDA para embarazo.
 Medidas anticonceptivas: las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo
efectivo durante el tratamiento y hasta 1 mes después de la última toma. Además, advertir de
que los vómitos o la diarrea pueden reducir la eficacia de los anticonceptivos orales.

FÁRMACO: BOSUTINIB
ADHERENCIA



FÁRMACO: IMATINIB
F I C H A
5
F Á R M A C O
PONATINIB19
FÁRMACO: PONATINIB
PACIENTE
 Indicado en pacientes adultos con LMC Ph+ en FC, FA o CB que:
 Sean resistentes a dasatinib o nilotinib
 Sean intolerantes a dasatinib o nilotinib y en los que no esté clínicamente indicado el trata-
miento subsiguiente con imatinib
 Presenten la mutación T315I
PRECAUCIONES
 Antecedentes de infarto agudo de miocardio o ictus.
 Hipertensión no controlada. Puede contribuir al riesgo de presentar trombosis arterial o eventos

oclusivos.
 Los pacientes con hipertrigliceridemia deben recibir tratamiento para reducir el riesgo de pancrea-
titis.
CONTRAINDICACIONES
 Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos (contiene lactosa).
DOSIS
 LA DOSIS RECOMENDADA ES 45 mg UNA VEZ AL DÍA.
 Se recomienda iniciar con una dosis de 15 o 30 mg/día en pacientes con menor grado de re-
sistencia o intolerancias múltiples, especialmente en aquellos con riesgo cardiovascular alto.
 Iniciar con una dosis de 45 mg sólo en aquellos pacientes con presencia de la mutación T315I
o mutaciones varias o aquellos que progresen a fase acelerada.
 Insuficiencia renal: No se requiere ajuste de dosis. Administrar con precaución en pacientes

con aclaramiento de creatinina <50 mL/min o nefropatía terminal.
 Insuficiencia hepática: pueden recibir la dosis inicial recomendada.
 Edad avanzada: no requiere ajuste de dosis inicial, pero requieren monitorización más estrecha
por mayor probabilidad de experimentar reacciones adversas.
Se debe valorar reducir la dosis a 15 mg en pacientes que han logrado una respuesta citogenética
mayor ya que es probable que el riesgo de acontecimientos oclusivos arteriales esté relacionado con
la dosis. Deberá tenerse en cuenta el riesgo CV, los efectos secundarios del tratamiento, tiempo hasta
la respuesta citogenética y niveles de transcritos de BCR-ABL. Si se decide reducir la dosis, se reco-
mienda una estrecha monitorización de la respuesta.

FÁRMACO: PONATINIB
 AJUSTE DE DOSIS POR TOXICIDAD:
MIELOSUPRESIÓN
RAN <1,0 x 109/l y/o • Primer episodio: interrumpir tratamiento y reanudar a la misma dosis tras la recuperación a RAN
plaquetas <50 x 10 /l9 ≥1,5 x 109/l y plaquetas ≥ 75 x 109/l
La frecuencia es mayor en pa- • Reaparición con 45 mg: interrumpir tratamiento y reanudarlo a una dosis de 30 mg tras la recupe-
cientes en FA o CB. ración a RAN ≥1,5 x 109/l y plaquetas ≥ 75 x 109/l
• Reaparición con 30 mg: interrumpir tratamiento y reanudarlo a una dosis de 15 mg tras la recupe-
ración a RAN ≥1,5 x 109/l y plaquetas ≥ 75 x 109/l.
TOXICIDAD HEPÁTICA
Elevación de AST o ALT > 3 x EPISODIO CON 45 MG:

LSN • Interrumpir tratamiento y monitorizar.
Grado 2 persistente (>7días) • Reanudar con la dosis de 30 mg tras la recuperación a Grado ≤ 1 (<3 x LSN), o tras la recuperación
Grado 3 o superior del grado previo al tratamiento
EPISODIO CON 30 MG:

• Reanudar con la dosis de 15 mg tras la recuperación a Grado ≤1 (<3 x LSN), o tras la recuperación
del grado previo al tratamiento
EPISODIO CON 15 MG:

• Suspender el tratamiento
Si la elevación de AST o ALT > .

• Suspender el tratamiento
3 x LSN se acompaña de una
elevación de bilirrubina >2 x
LSN y fosfatasa alcalina < 2 x
LSN
TOXICIDAD PANCREÁTICA
Elevación de la lipasa/ami- • Interrumpir el tratamiento y reanudarlo con la dosis de nivel inferior tras la recuperación a Grado <1
lasa de grado 3 o 4 (>2 x LSN) (<1,5 x LSN)
sin síntomas
Pancreatitis Grado 3 • Interrumpir el tratamiento y reanudarlo con la dosis de nivel inferior tras la recuperación a Grado <2
Pancreatitis Grado 4 • Interrumpir el tratamiento
 Factores de riesgo CV, entre ellos, hipertensión arterial y diabetes mellitus.
 Función hepática (ALT, AST, bilirrubina y fosfatasa alcalina).
 Función pancreática (concentración sérica de lipasa y amilasa).
ADMINISTRACIÓN (61,62)
 Administrar una vez al día CON o SIN alimentos.
 Fijar la hora de administración con el paciente/cuidador: __:__h

FÁRMACO: PONATINIB
 No se debe aplastar ni disolver los comprimidos. Tragarlos enteros con agua.
 No se recomienda su administración por sonda enteral, SNG, PEG o gastrostomía, por falta de
datos.
 Revisar la medicación incluyendo aquellos medicamentos sin receta médica y medicina comple-
mentaria/dietética.
 Interacciones:
 Sustrato del CYP3A4. Se debe evitar el uso concomitante de inhibidores o inductores modera-
dos o potentes siempre que sea posible. Considerar la reducción de la dosis de ponatinib a 30
mg si es necesario administrar un inhibidor potente.

 RA frecuentes: mielosupresión, infecciones, sangrados, rash cutáneos, dolor abdominal, cefalea,
estreñimiento, astenia, dolor musculoesquelético, hipertensión, náuseas, vómitos y incrementos
séricos de lipasa y amilasa pancreáticas.
 RA graves: eventos oclusivos arteriales, hemorragias, fallo cardiaco y hepático, pancreatitis, hiper-
tensión y reacciones cutáneas graves.
Ponatinib puede provocar retraso en la cicatrización de las heridas. Se recomienda interrumpir el tra-
tamiento 7 días antes de una intervención quirúrgica y reiniciar el tratamiento basándose en la evalua-
ción de la herida.

en fibra
cientes

cientes

FÁRMACO: PONATINIB



gingival
APARICIÓN DE FIEBRE (> 38 °C)
• Acudir a urgencias para descartar una posible infección
Y ESCALOFRÍOS
CANSANCIO, FALTA DE ENERGÍA Y DEBILIDAD • Si limita la actividad diaria se debe consultar con el médico
• Ejercicio moderado (caminar 15-30 min/día). Aumentar el ejercicio de forma
ERITEMA CUTÁNEO, SEQUEDAD O PICOR DE • Hidratación adecuada (1,5-2 L/día)

PIEL
g/día.

• Evitar comidas que favorezcan la retención de líquidos y la cantidad de sal en
la comida.
HIPERTENSIÓN ARTERIAL • Control frecuente de la tensión arterial

y la humedad.
 Devolver la medicación sobrante al servicio de farmacia.

FÁRMACO: PONATINIB
 Categoría D de la FDA para embarazo.
 Método anticonceptivo eficaz: mujeres en edad fértil u hombres que mantengan relaciones
con mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo efectivo. Se desconoce si
ponatinib afecta a la eficacia de los anticonceptivos hormonales sistémicos, por lo que se debe
utilizar un método adicional.
ADHERENCIA



F I C H A
6
F Á R M A C O
20
OMACETAXINA
FÁRMACO: IMATINIB
FÁRMACO: OMACETAXINA
PACIENTE
 Indicado en pacientes con LMC en FC o FA refractarios o intolerantes a 2 o más ITK.
PRECAUCIONES
 Pacientes diabéticos
CONTRAINDICACIONES
 Ninguna
DOSIS
 LA DOSIS RECOMENDADA ES 1,25 mg/m2 DOS VECES AL DÍA.
 Inducción. Administrar durante los primeros 14 días de ciclos de 28 días hasta alcanzar res-
puesta hematológica.
 Mantenimiento. Administrar durante los primeros 7 días de ciclos de 28 días hasta progresión
o toxicidad intolerable.
 No es necesario el ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática o renal o en personas

de edad avanzada. Pacientes mayores de 65 años tienen mayor probabilidad de presentar to-
xicidad, sobre todo hematológica.
 AJUSTE POR TOXICIDAD:
MIELOSUPRESIÓN
Retrasar el ciclo hasta recuperación de RAN >1,0 x 109/l y/o plaquetas >50 x 109/l y reducir el
RAN <0,5 x 109/l y/o
número de días de tratamiento en 2 (de 14 a 12 y de 7 a 5).
plaquetas <50 x 109/l
 Glucemia. Puede requerir administración de insulina.
 Si mujer en edad fértil. Test de embarazo previo al inicio del tratamiento.
ADMINISTRACIÓN
 Administración subcutánea.
 El intervalo entre dosis será de 12h aproximadamente.

 Revisar la medicación incluyendo los medicamentos sin receta médica y medicina complementa-
ria/dietética.
 Interacciones:
 Sustrato de P-gp/ABC1
 Evitar el uso concomitante de fármacos que aumenten el riesgo de sangrado como anticoa-
gulantes, ácido acetilsalicílico o AINE.

 RA frecuentes: trombocitopenia, anemia, neutropenia, diarrea, náuseas, cansancio, astenia, reac-
ciones en el lugar de inyección, pirexia, infecciones y linfopenia.
 RA graves: hiperglucemia y mielosupresión (neutropenia, trombocitopenia y anemia) asociada a

infecciones y a riesgo de sangrado grave (cerebrovascular y gastrointestinal)
La frecuencia y la gravedad de las reacciones presentadas son más graves en pacientes en LMC en
FA que en FC.

• Evitar comidas copiosas, grasas, irritantes (café, alcohol…), picantes o ricas en fibra
• Uso de fármacos antidiarreicos si las medidas higiénico-dietéticas son insuficientes

• Uso de fármacos antieméticos si las medidas higiénico-dietéticas son insuficientes


• Cepillarse despacio los dientes, con un cepillo suave, para evitar el sangrado gingival


APARICIÓN DE FIEBRE • Acudir a urgencias para descartar una posible infección
(> 38 °C) Y ESCALOFRÍOS
CANSANCIO, FALTA DE • Ejercicio moderado (caminar 15-30 min/día). Aumentar el ejercicio de forma paulatina y escalonada.
ENERGÍA Y DEBILIDAD • Higiene del sueño
HIPERGLUCEMIA • Controlar la glucemia de manera regular, sobretodo en pacientes diabéticos o con antecedentes
de pancreatitis
 Mantener la medicación en su envase original, a temperatura ambiente, protegida de la luz y la

humedad.
 Devolver la medicación sobrante y los desechos generados tras la administración al Servicio

de Farmacia al tratarse de un antineoplásico.
 Instruir al paciente y/o cuidador en la manera de preparación y administración del fármaco.
 Si el medicamento entra en contacto con la piel en el momento de la preparación ó administración,

lavar el área afectada con jabón y abundante agua.
 Categoría D de la FDA para embarazo.
 Métodos anticonceptivos: tanto en el caso mujeres en edad fértil, como en el de varones, las
relaciones sexuales deben mantenerse usando métodos anticonceptivos efectivos durante el
tiempo que dure el tratamiento y hasta 6 meses después.
ADHERENCIA
de las pautas dadas. Es especialmente importante este punto, al tratarse de un medicamento pa-
renteral que el paciente y/o cuidador debe preparar y administrar en su domicilio.



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FÁRMACO: IMATINIB
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FÁRMACO: IMATINIB
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REVISIÓN

La presente publicación se ha desarrollado gracias a la colaboración de: Abbvie,

Calle de Serrano, 40 - 2º Dcha

COORDINADORA DEL DOCUMENTO AUTORES DEL DOCUMENTO

Mª Sacramento Díaz Carrasco Marta Castresana Elizondo

Nuria Monteagudo Martínez

Adrián Munilla Das

PARTE 2. TRATAMIENTO LMC

PARTE 3: FICHAS FÁRMACOS

TABLA 2. ALGUNOS ASPECTOS CLAVE PARA EL SEGUIMIENTO

TABLA 3. TIPOS DE RESPUESTA AL TRATAMIENTO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

TABLA 4. CRITERIOS DE RESPUESTA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18

TABLA 5. PERFIL DE MUTACIONES BCR-ABL 1 Y PREDICCIÓN

TABLA 6. TOXICIDADES CARACTERÍSTICAS DE LOS ITK . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20

TABLA 7. RESUMEN DE LOS PARÁMETROS ANALÍTICOS A REVISAR

TABLA 8. OPCIONES DE TRATAMIENTO DE SEGUNDA LÍNEA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24

8 | ENTREVISTA CLÍNICA Y ATENCIÓN FARMACÉUTICA AL PACIENTE ONCOHEMATOLÓGICO

ALT: Alanina aminotransferasa IECA: Inhibidores de la enzima convertidora

AST: Aspartato aminotransferasa IR: Insuficiencia renal

BCRP: Breast Cancer Resistant Protein ITK: Inhibidores de la tirosina quinasa

CB: Crisis blástica ITK2G: ITK segunda generación

CCA/Ph-: Anomalías cromosómicas clonales ITK3G: ITK tercera generación

G-CSF: Factor estimulante del crecimiento SNG: Sonda nasogástrica

IAM: Infarto agudo de miocardio TPH: Trasplante de progenitores

LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA | 9

10 | ENTREVISTA CLÍNICA Y ATENCIÓN FARMACÉUTICA AL PACIENTE ONCOHEMATOLÓGICO

1.3 HISTORIA NATURAL DE LA ENFERMEDAD (3)

LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA | 11

1.5 DIAGNÓSTICO (6)

1.6 FACTORES PRONÓSTICO

12 | ENTREVISTA CLÍNICA Y ATENCIÓN FARMACÉUTICA AL PACIENTE ONCOHEMATOLÓGICO

Y para la escala ELTS:

LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA | 13

14 | ENTREVISTA CLÍNICA Y ATENCIÓN FARMACÉUTICA AL PACIENTE ONCOHEMATOLÓGICO

2.1.1. INHIBIDORES DE LA TIROSINA QUINASA BCR-ABL (ITK)

1. P. adultos con LMC Ph+ en: P. adultos

LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA | 15

P. adultos con LMC Ph+ en FC, FA o CB 45 mg una vez al día

P. adultos con LMC Ph+ en FC en pacien- 40 mg dos veces al día

16 | ENTREVISTA CLÍNICA Y ATENCIÓN FARMACÉUTICA AL PACIENTE ONCOHEMATOLÓGICO

IMATINIB NILOTINIB DASATINIB BOSUTINIB PONATINIB

METABOLISMO Sustrato CYP3A4 y

Inhibidor CYP3A4 CYP3A4, CYP3A4

INTERACCIONES Paracetamol; Medicamentos Antagonistas-H2, IBP IBP; valorar trata-

P-gp: glicoproteína P, IBP: inhibidor de la bomba de protones

2.1.1.A.-DEFINICIÓN Y MONITORIZACIÓN DE LA RESPUESTA A ITK

RESPUESTA • Recuento de leucocitos < 10x109/L.

RESPUESTA • Completa (RCC): metafases Ph+ 0%.

LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA | 17

ÓPTIMA ALERTA FALLO

INICIO NA Alto riesgo o CCA/Ph+ NA

DESPUÉS BCR-BL1 ≤0,1% CCA/Ph- (-7 o 7q-) Pérdida de RCH

18 | ENTREVISTA CLÍNICA Y ATENCIÓN FARMACÉUTICA AL PACIENTE ONCOHEMATOLÓGICO

MUTACIONES BCR-ABL1 RESISTENCIA A ITK DE ELECCIÓN

*Omacetaxina, fármaco no ITK, es una alternativa en presencia de esta mutación.

2.1.1.C. PERFIL DE EFECTOS ADVERSOS.

LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA | 19

I M AT I N I B • Cansancio • Hipotiroidismo • Considerado de primera

 Fijar la hora de administración con el paciente/cuidador : h.