TEMA 5:

Principales síndromes asociados a

aneuploidías o microdeleciones
cromosómicas
Definición:
Un síndrome es el conjunto de síntomas que caracterizan a una
enfermedad.
Introducción

Pueden afectar a todas las células del individuo debido a

un defecto en los gametos de sus progenitores antes de la
fecundación; o en mosaico, originado posteriormente con
líneas celulares afectas y otras células normales.

Las triploidías y tepraploidías son menos frecuentes e

incompatibles con la vida.
• Síndromes asociados a aneuploidías

• Síndromes asociados a
microdeleciones cromosómicas
SINDROMES ASOCIADOS A ANEUPLOIDIAS
CROMOSOMAS SEXUALES
Aneuploidía Incidencia
Síndrome de Turner X 1/4000
Síndrome de Klinefelter XXY 1/1000
Síndrome de Polisomía XYY 1/1000
del Y
Síndrome de triple X XXX 1/1500

CROMOSOMAS AUTOSÓMICOS
Aneuploidía Incidenciaen nacidos vivos
Síndrome de Patau Trisomia 13 1/20000
Síndrome de Edwards Trisomia 18 1/8000
Síndrome de Down Trisomía 21 1/1000

Detección habitual por TECNICA DEL BANDEO. En caso de tener una

sospecha también podríamos utilizar FISH, aunque esto no nos da más
información que la técnica de bandeo para detectar una aneuploidía.
 Inactivación del cromosoma X:

Ÿ El cromosoma X contiene unos 1000 genes que se expresan en todos los

tejidos, mientras que el cromosoma Y es sólo importante para el desarrollo
de caracteres sexuales del varón.
Ÿ Células somáticas: las mujeres (XX) tienen doble dosis de los genes
presentes en el cromosoma X, los varones (XY) una sóla dósis.

FMRI
 Inactivación del cromosoma X:

Ÿ El cromosoma X contiene unos 1000 genes que se expresan en todos los

tejidos, mientras que el cromosoma Y es sólo importante para el desarrollo
de caracteres sexuales del varón.
Ÿ Células somáticas: las mujeres (XX) tienen doble dosis de los genes
presentes en el cromosoma X, los varones (XY) una sóla dósis.

Ÿ Inactivación de uno de los cromosomas X para compensación de dosis.

VARON: XY
Corpúsculo
MUJER: XX de Barr INACTIVACIÓN DEL X (durante la interfase)
 Síndrome de Turner 45, X
FENOTIPO: Se caracteriza por talla corta, tronco ancho,
edema en manos y pies, anomalías cardiovasculares y renales,
diabetes, artritis, escoliosis…Además presentan disgenesia
gonadal, escaso desarrollo mamario, fallo ovárico.
• Fertilidad afectada.
• Inteligencia por encima de la media.
El cariotipo 45, X desarrolla el Síndrome de Turner

Ø ¿Por qué las mujeres 45, X padecen este síndrome si las

mujeres sanas sólo tienen activo uno de sus cromosomas X?

Ø ¿Por qué no padecen este síndrome los varones (XY) si

tienen un solo cromosoma?

45, X SINDROME DE TURNER

46, XX MUJER NORMAL
46, XY HOMBRE NORMAL
 Inactivación del cromosoma X:
Nº de cromosomas X inactivos (X-1)
 La inactivación ocurre
al inicio del desarrollo
embrionario

(Variabilidad fenotípica
entre mujeres)

La mujer es un mosaico
(clones con X de origen
materno activo o paterno)
 La inactivación del cromosoma X no es completa
Genes que se Genes que escapan
inactivan a la inactivación
46, XX
46, XY
I. 85-90% de genes se inactivan.
(1 dosis en mujer, 1 dosis en hombre)

II. Genes que escapan a la inactivación y no existe

un gen homólogo en el cromosoma Y.
(2 dosis en mujer, 1 dosis en hombre)

III. Genes que escapan a la inactivación y sí existe

un gen homólogo en el cromosoma Y.
(2 dosis en mujer, 2 dosis en hombre)

Homólogo en Y

Ejemplos:
I. Factor VIII de coagulación (hemofilia). Igual valor sanguíneo de esta proteína en hombres y mujeres
(1 dósis génica)
II. Sulfatasa esteroidea (gen que escapa a la inactivación). Distinto valor sanguíneo en mujeres (2 dósis
génicas) y hombres (1 dósis génica)
III. Gen SHOX en region seudoautosomica (2 dósis génica en hombres y mujeres)
Genes inactivos en el corpúsculo de Barr
 Síndrome de Turner
FENOTIPO: Se caracteriza por talla corta, tronco ancho,
edema en manos y pies, anomalías cardiovasculares y renales,
diabetes, artritis, escoliosis…Además presentan disgenesia
gonadal, escaso desarrollo mamario, fallo ovárico.
• Fertilidad afectada.
• Coeficiente intelectual normal (a veces dificultad en el
aprendizaje)

Tipos:
• No disyuncion meiótica mayoritariamente paterna
(50%): 45,X
• Isocromosoma (15%): 46,XX,i(Xq)
• Deleciones (20%):
- Deleción Xp: fenotipo similar al 45,X
- Deleción Xq: Solo disfunción gonadal
• Mosaicos (15%): 45,X/46,XX
Síndrome de Klinefelter 47, XXY

FENOTIPO: Individuos altos y delgados. A

partir de la pubertad presentan hipogonadismo
con atrofia testicular, azoospermia y
ginecomastia.
• Casi siempre infertiles.
• Bajo IQ y dificultad en el aprendizaje y
lectura.

Tipos:
• No disyunción materna (MI o MII) o
paterna (MI) (75%): 47, XXY
• Mosaico (20%): 47,XXY/46, XY
• Otras variantes (5%):
• 48, XXYY, 48, XXXY y 49, XXXXY.
Polisomía del Y 47, XYY

FENOTIPO: No presenta ninguna alteración

físicas. Suelen ser más altos que sus familiares
y presentan extremidades largas.
• Son fértiles (riesgo en la descendencia).
• Inteligencia normal (pero pueden presentar
problemas de aprendizaje y dificultad en el
desarrollo del lenguaje y lectura)

También llamado Síndrome del superhombre

o de Jacobs.

Tipos:
• No disyunción paterna MII (80%): 47, XYY
• Mosaico (20%): 47,XYY/46, XY
Síndrome de triple X 47, XXX

FENOTIPO: Mujeres fenotípicamente

normales aunque suelen ser especialmente altas.
• La mayoría son fértiles (riesgo en la
descendencia)
• Inteligencia normal (pueden presentar un
retraso en el aprendizaje)

Tipos:
• Trisomia X, no disyuncion meiotica (MI)
por edad materna (75%): 47,XXX
• Mosaico: 47,XXX/46,XX
• Otras variantes: 48, XXXX y 49, XXXXX.
Síndrome de Down (+21)
FENOTIPO: Discapacidad del desarrollo que se
caracteriza por retraso mental, hipotonía,
hipoplasia maxilar, dedos cortos, defectos cardíacos,
problemas visuales y auditivos. Las cardiopatías son
la principal causa de mortalidad en estos pacientes

Tipos:
• No disyuncion meiotica (MI) por edad materna(95%): 47,XY,+21
• Traslocación robertsoniana (4%): herencia de un cromosoma 21 adherido a otro
cromosoma (14 o 22): 46,XX, der(14;21)(q10;q10), +21
*progenitor normal 45,XY,der(14;21)(q10;q10)
• Isocromosoma (raro): herencia de un cromosoma 21q21q. 46,XY,i(21q)
*progenitor normal 45,XY,i(21q)
• Trisomia 21 parcial: fenotipo más leve
• Mosaicismo (1%): fenotipo más leve. 46, XX/47,XX,+21
 Síndrome de Down (+21)

Tipos:
• No disyuncion meiotica (MI) por edad materna (95%): 47,XY,+21
Origen: gameto femenino, si suponemos que es debido a la edad materna.
 Síndrome de Down (+21)
*PROGENITOR: DESCENDENCIA:
45,XY,der(14;21)(q10;q10) 46,XY, der(14;21)(q10;q10),+21

• Traslocación robertsoniana (4%): 46,XY, rob(14;21)(q10;q10), +21

Origen: distinta recurrencia según origen (pongamos como ejemplo al padre)

• Debido a un problema durante la gametogénesis el espermatozoide porta un

cromosoma 21 adherido a otro cromosoma acrocéntrico, en este caso
adherido al chr14. El progenitor no porta la translocación, cariotipo del
progenitor: 46, XY
• Debido a la herencia de un cromosoma 21 adherido a otro cromosoma
acrocéntrico, en este caso adherido al chr14.
*Progenitor sano pero porta la translocación 45,XY,der(14;21)(q10;q10)
(En este segundo caso la recurrencia en la descendencia es muy elevada)
 Síndrome de Down (+21)
*PROGENITOR: DESCENDENCIA:
45,XY,i(21q) 46,XX, i(21)

Tipos:
• No disyuncion meiotica (MI) (95%)
• Traslocación robertsoniana (4%)

• Isocromosoma (raro): herencia de un cromosoma 21q21q. 46,XX,i(21q)

Origen:
• Gametogénesis: Progenitor 46, XY
• Herencia de isocromosoma: *Progenitor sano pero portador del isocromosoma
45,XY,i(21q). Alta recurrencia en la descendencia.
Síndrome de Down (+21)
FENOTIPO: Discapacidad del desarrollo que se
caracteriza por retraso mental, hipotonía,
hipoplasia maxilar, dedos cortos, defectos cardíacos,
problemas visuales y auditivos. Las cardiopatías son
la principal causa de mortalidad en estos pacientes

Tipos:
• No disyuncion meiotica (MI) (95%)
• Traslocación robertsoniana (4%)
• Isocromosoma 21(raro)

• Trisomia 21 parcial: Duplicación o chr derivado que contiene un fragmento del

chr21. Fenotipo más leve.

• Mosaicismo (1%): fenotipo más leve.

47,XX,+21/46,XX
46,XY, rob(14;21)(q10;q10), +21//46,XX
46,XX,i(21q)/46,XX
 Síndrome de Patau (+13)
FENOTIPO: Retraso del crecimiento intrauterino,
retraso mental severo, microcefalia, apnea, anomalías
oculares, malformaciones en pabellones auditivos,
labio leporino, comunicación interventricular,
criptorquidia, riñones poliquísticos, polidactilia.

Tipos:
• No disyuncion meiotica (MI) por edad materna: (75%)
• Herencia de traslocación robertsoniana (20%)
• Herencia de isocromosoma
• Mosaicismo (5%). Fenotipo más leve

El 70% fallecen antes de los 6 meses de vida.

Síndrome de Edwards (+18)
FENOTIPO: Retraso del crecimiento
prenatal, nacimiento postérmino, hipertonia,
alteraciones craneofaciales y en las
extremidades, criptorquidia, malformaciones
uterinas, riñón poliquístico, cardiopatía y
espina bífida, entre otros .

Tipos:
• No disyunción meiótica (MI) por edad
materna (80%): ¿Por qué no es debido a la
• Herencia de isocromosoma herencia de una
• Mosaicismo (20%) translocación robersoniana?

95% de abortos espontáneos y entre los

nacidos vivos mortalidad del 95% de los
casos en el primer año de vida.
 Síndromes de microdeleción
o de genes contiguos

Resultado de la haploinsuficiencia de
genes específicos en un intervalo crítico.

* También existen microduplicaciones

Técnicas de biología Molecular:
- Técnica de bandeo: necesita que se pierdan de 3 a 5
millones de pares de bases (Mb) del ADN. Sólo en una pequeña
proporción de estos pacientes se detectan deleciones visibles
con la técnica de bandeo.

- FISH: sólo en caso de tener una sospecha.

- array-CGH (aCGH): Con esta técnica se han identificado

nuevos síndromes de microdeleción en grupos de pacientes
con retraso mental que hasta la fecha eran debidos a causas
no conocidas.

En estudios de pacientes con retraso mental o en el desarrollo

de causa desconocida se utiliza la técnica de aCGH y de forma
rutinaria también se realiza la técnica de bandeo. Una vez
conocido el resultado de aCGH se confirma este resultado con
la técnica de FISH.
Síndromes de microdeleción clínicamente
bien descritos detectados por aCGH:
Chr delecionados
S. Prader-Willi chr chr15 paterno*
S.Angelman chr chr 15 materno*
S.Williams chr 7
S. DiGeorge chr22
S. Velocardiofacial chr22 ¿Por qué se repiten las mismas
microdeleciones en diferentes
S. Williams-Beuren chr7
individuos?
S. Beckwith-Widema chr11
S. Rubinstein-Taybi chr 16
S. Cri du chat chr5
S. Smith Magenis chr17
S. Miller Dieker chr17
S. Wolf-Hirschhorn chr4
S. Delecion 8p chr8
 Existen varios síndromes clínicamente
bien descritos:
Chr delecionados
S. Prader-Willi chr chr15 paterno*
S.Angelman chr chr 15 materno* ü Nuestro genoma presenta
S.Williams chr 7 segmentos repetitivos vulnerables a
S. DiGeorge chr22 sufrir roturas y a sufrir una
S. Velocardiofacial chr22 recombinación homóloga desigual
S. Williams-Beuren chr7 (Break Points: BP)
S. Beckwith-Widema chr11
S. Rubinstein-Taybi chr 16 ü Existen sondas FISH disponibles para el
S. Cri du chat chr5 estudio de estas microdeleciones
S. Smith Magenis chr17
S. Miller Dieker chr17
S. Wolf-Hirschhorn chr4
S. Delecion 8p chr8
 Síndromes asociados a microdeleciones

Chr delecionados
S. Prader-Willi chr chr15 paterno*
S.Angelman chr chr 15 materno*
ORIGEN:
S.Williams chr 7 I. Microdeleción de novo,
S. DiGeorge chr22 mayoritariamente (gametogénesis)
S. Velocardiofacial chr22
S. Williams-Beuren chr7 2. Herencia de una translocación
S. Beckwith-Widema chr11 desequilibrada de un progenitor portador de
S. Rubinstein-Taybi chr 16 una translocación equilibrada.
S. Cri du chat chr5 mat pat

S. Smith Magenis chr17 mat pat

S. Miller Dieker chr17
S. Wolf-Hirschhorn chr4
S. Delecion 8p chr8
Varón con translocación Descendencia con
equilibrada deleción no equilibrada
En algunos casos el síndrome asociado a microdeleción
puede tener su origen en otras causas:

Ø Mutación puntual de un gen

Ø Problemas de impronta genómica

Ø Disomía uniparental
1. Ejemplo de síndrome que puede estar asociado a una
microdeleción o a la mutación puntual de un gen:
Síndrome de Angelman

Microdeleción (Ej: BP1-BP3) Mutación puntual del gen UBE3A

Ubiquitín ligasa 3 (E3): transfiere Ub a un

sustrato específico
En algunos casos el síndrome asociado a microdeleción
puede tener su origen en otras causas:

Ø Mutaciones puntuales de un gen

Ø Problemas de impronta genómica

Ø Disomía uniparental
 Impronta genómica:
- Epigenética: estudia la regulación de la expresión de genes por modificaciones
químicas. Éstas modifican los patrones de condensación de la cromatina sin cambiar la
secuencia de nucleótidos del DNA.

- La impronta o marcaje genómico consiste principalmente en la adición de grupos

metilos (-CH3) a los residuos de citosinas.

- El dinucleótido CpG (citosina-guanina) está altamente representado en secuencias

genómicas repetitivas y promotores de genes. La metilación de las islas CpG hace a
los genes transcripcionalmente inactivos.

Ø Algunos genes se expresan en una sola

dosis gracias a una regulación de
impronta genómica.
Ø Un error de impronta genómica podría
silenciar a uno o varios genes.
 2. Ejemplo de síndrome que puede ser más vulnerable a defecto
de impronta genómica:

Cromosma 15
Impronta genómica

“region AS”

• Los chrs sufren un proceso de impronta

diferente durante la espermatogénesis y
la ovogénesis.
• La región AS sólo se expresa en el chr15
materno y está silenciado en el chr15
paterno.
 2. Ejemplo de síndrome que puede ser más vulnerable a defecto
de impronta genómica:
Síndrome Angelman
Cromosma 15 Defecto de impronta genómica

0
“region AS”

En este caso la región AS está

silenciada tanto en el chr15 paterno
como materno y esto desarrollaría el
Síndrome de Angelman.
} Ver Tema 3: En caso de resultado FISH normal para la sospecha de una
microdeleción se realizará una prueba diagnóstica que permita detectar
mutaciones que impliquen defectos de impronta.

Técnica MS-MLPA (Methylation-Specific Multiplex Ligation-

dependent Probe Amplification) amplificación de sondas tras ligación
múltiple-específicas de metilación”: Además de detectar anomalías en el
número de copias del DNA, se cuantifica la metilación de secuencias
genómicas de interés.
Técnica MS-MLPA

Antes de la amplificación por PCR se utilizan endonucleasas sensibles a metilación. Si

el sitio de reconocimiento no está metilado, la endonucleasa cortará el híbrido
sonda-muestra de ADN y no se formará ningún producto de PCR. Si el ADN diana
está metilado, la endonucleasa no puede cortar, y el fragmento se amplificará durante
la PCR posterior.
En algunos casos el síndrome asociado a microdeleción
puede tener su origen en otras causas:

Ø Mutaciones puntuales de un gen

Ø Problemas de impronta genómica

Ø Disomía uniparental

* Recuerda que los chrs sufren un proceso de impronta

diferente durante la espermatogénesis y la ovogénesis.
 3. Ejemplo de síndrome que puede estar asociado a una
microdeleción o a disomía uniparental:
Síndrome de Angelman
Cromosma 15 Disomía uniparental

“region AS”

La región AS sólo se expresa en el chr15

materno y está silenciado en el chr15 paterno.
En caso de disomía uniparental paterna
tenemos dos copias del chr 15 paterno y esto
desarrollaría el Síndrome de Angelman.
 Disomía uniparental

ERROR POSTFECUNDACIÓN

COMPLEMENTACIÓN
GAMÉTICA

RESCATE
TRISÓMICO

Heterodisomía
RECOMBINACIÓN MITÓTICA
DUPLICACIÓN DE UNA
MONOSOMÍA
UDP segmentaria
Isodisomía

*Isodisomía: homocigocidad de una serie de alelos contiguos en un par de cromosomas

 Disomía uniparental
En este esquema se puede observar con más detalles la aparición de DUP
(heterodisomía o Isodisomía)

Heterodisomía Isodisomía
} Ver Tema 3: En caso de resultado FISH normal para la
sospecha de una microdeleción se realizará una prueba
diagnóstica que permita detectar disomia uniparental.

Microarrays de NSP
Síndromes asociados a microdeleciones

S. Prader-Willi chr chr15 paterno*

S.Angelman chr chr 15 materno*
S.Williams chr 7
S. DiGeorge chr22
S. Velocardiofacial chr22
S. Williams-Beuren chr7
S. Beckwith-Widema chr11
S. Rubinstein-Taybi chr16
S. Cri du chat chr5
S. Smith Magenis chr17
S. Miller Dieker chr17
S. Wolf-Hirschhorn chr4
S. Delecion 8p chr8
Síndrome de Prader-Willi
ORIGEN: Causada por la ausencia física o funcional de genes contiguos de la
región 15q11-q13 (PWS) que solamente se expresan en el cromosoma 15 de
origen paterno y que no pueden ser complementados por sus homólogos en el
cromosoma 15 materno. Esto es debido a que están silenciados por metilación
(impronta genómica) en los cromosomas maternos.

Distintos tamaños de
deleción
*BP: break points
Esta región se expresa
(puntos de rotura)
sólo en el chr15 de
origen paterno
Síndrome de Prader-Willi
ORIGEN: Causada por la ausencia física o funcional de genes contiguos de la región
15q11-q13 (PWS) que solamente se expresan en el cromosoma 15 de origen
paterno y que no pueden ser complementados por sus homólogos en el cromosoma
15 materno. Esto es debido a que están silenciados por metilación (impronta
genómica) en los cromosomas maternos.

Tipos:
(1) Deleción durante meiosis paterna de la
región 15q11-q13 (70-75%)
(2) Reorganizaciones cromosómicas: Herencia
de una deleción procedente de una
translocacion equilibrada paterna.
(3) Disomía uniparental materna (20-25%):
Error en el reparto de cromosomas en la
división celular.
(4) Defecto de impronta (1-5%)
(1) (2) (3) (4)
 Síndrome de Prader-Willi

Su prevalencia es de1/20000
FENOTIPO:
recién nacidos.
• Edad de inicio: infancia
• Dificultades de alimentación en la
etapa posnatal.
• Hiperfagia y obesidad en la infancia.
• Hipotonía.
• Alteraciones cognitivas.
• Esterilidad.
• Dismorfia.

* El S Prader-Willi está muy bien caracterizado. En caso de sospecha se solicita prueba

FISH (que irá siempre acompañada de técnica de bandeo). En caso de FISH negativo se
realizará un estudio de defectos de impronta (MS-MPAL) y de disomía uniparental (array-
SNP)
Síndrome de Angelman
ORIGEN: Se ve determinado principalmente por la falta de expresión de genes
ubicados en el segmento 15q11-q13 de origen materno y que no pueden ser
complementados por sus homólogos en el cromosoma 15 paterno. También se
relaciona con la falta de expresión del gen UBE3A materno.

Centro de
impronta AS critical
region
Origen: Distintos
tamaños de deleción o
mutación del gen UBE3A

Esta región se expresa

sólo en el chr15 de
origen materno
Síndrome de Angelman
ORIGEN: Se ve determinado principalmente por la falta de expresión de genes
ubicados en el segmento 15q11-q13 de origen materno y que no pueden ser
complementados por sus homólogos en el cromosoma 15 paterno. También se
relaciona con la falta de expresión del gen UBE3A materno.

Tipos: Centro de
impronta
1. Deleción de 15q11-q13 de origen materno
(70-75%).
2. Reorganizaciones cromosómicas (2%).
Herencia de una deleción procedente de una
translocación equilibrada.
3. Disomía uniparental de la región de origen
paterno (4%)
4. Defecto de la impronta (1%).
5. Mutación del gen UBE3A (3-5%)
Distintos tamaños de deleción
(4Mb-mutación UBE3A)
 Síndrome de Angelman
FENOTIPO: Su prevalencia es de1/20000 nacimientos.

• Edad de inicio: infancia

• Retraso en el desarrollo
• Discapacidad mental
• Microcefalia.
• Estrabismo
• Epilepsia.
• Hipotonía.
• Ataxia
• Hipermotricidad
• Falta de atención, escasa
comunicación, tendencia a
la sonrisa permanente.

* El S Angelman está muy bien caracterizado. En caso de sospecha se solicita prueba FISH
(que irá siempre acompañada de técnica de bandeo). En caso de FISH negativo se realizará
un estudio de defectos de impronta (MS-MPAL) y de disomía uniparental (array-SNP)
S de Angelman y S de Prader Willi
La región PWS sólo se expresa en el chr
paterno y la región AS en el chr materno

AS critical
region

S. PWS SA

AS critical
AS critical region
region
Otro ejemplo de cromosomas improntados:
Cromosoma 14
Síndrome de Williams-Beuren
ORIGEN: La enfermedad es causada por la deleción de la región 7q11.23 que
incluye 28 genes.
INCIDENCIA:1/20000 recién nacidos.
• Síndrome de DiGeorge:
ORIGEN: Es una enfermedad causada por la deleción en la región 22q11.2.
INCIDENCIA: 1/4000 recién nacidos.

• Síndrome del Maullido de Gato (Cri du Chat):

ORIGEN: Enfermedad congénita infrecuente causada por una deleción cromosómica
terminal o intersticial en la región 5p15.
INCIDENCIA: 1/20.000-50.000 recién nacidos.

• Síndrome de Smith Magenis:

ORIGEN: Está provocado la deleción del fragmento 17p11.2. Se ha descubierto
que la mayor parte de los síntomas están provocados por la pérdida del gen RAI1
(factor de transcripción de genes relacionados con ritmos circadianos entre otros).
INCIDENCIA: 1/25.000 recién nacidos.

• Síndrome de Miller Dieke:

ORIGEN: Enfermedad rara causada por la deleción de la región 17p13.3 que incluye
más de 50 genes. Presentan problemas en el desarrollo del sistema nervioso central
(lisencefalia) y se han asociado a la hemicigosidad del gen LIS1.
SÍNDROMES
} Microdeleciones: S. Prader-Willi chr chr15 paterno*
S.Angelman chr chr 15 materno*
S.Williams chr 7
S. DiGeorge chr22
S. Velocardiofacial chr22
S. Williams-Beuren chr7
S. Beckwith-Widema chr11
S. Rubinstein-Taybi chr 16
S. Cri du chat chr5
S. Smith Magenis chr17
S. Miller Dieker chr17
S. Wolf-Hirschhorn chr4
S. Delecion 8p chr8

Distrofia miotónica de Steinert

} Expansiones trinucleótidos: Enfermedad de Huntington
S. X-fragil materno*
Enfermedad de Huntington
La mutación responsable es debida a la expansión anómala de una
repetición del trinucleótido CAG (glutamina), localizada en el primer exón del
gen que codifica para la proteína huntingtina.

La proteína huntingtina se asocia con muchas funciones celulares como tráfico

de proteínas, transporte de vesículas, participación en sinapsis, etc..

El triplete CAG corresponde al aminoácido glutamina. Cuando se supera el

umbral patológico de repeticiones, se obtiene un fragmento de glutaminas
demasiado largo, lo que da lugar a plegamientos incorrectos de la proteína y a
su precipitación en los denominados “cuerpos de inclusión” que se observan en
las células afectadas de los pacientes. A medida que el paciente envejece
aumenta el número de “cuerpo de inclusión” en las neuronas, lo que explica la
aparición tardía de la enfermedad (anticipación génica).

Este tipo de enfermedades con expansión de tripletes en zonas codificantes

suelen estar producidas por fallos en la meiosis de la gametogénesis paterna
mientras que las enfermedades con expansiones en zonas no codificantes
(Síndrome X Frágil) suelen estar causadas por fallos en la gametogénesis
materna.
 Síndrome de X frágil

Es la forma mas común de discapacidad mental y se caracteriza por una discapacidad

intelectual que puede ir de leve a severa.
Mutación en la región Xq27.3 Gen FMR1 (Fragile X Mental Retardation Gen)

XX XY
 Síndrome de X frágil
ORIGEN: Silenciamiento del gen FMR1 que codifica para la FMRP (Fragile X
Mental Retardation Protein).

La proteína FMR es multifuncional. Regula la actividad de numerosas proteínas

implicadas en la sinapsis neuronal.
 Síndrome de X frágil
ORIGEN DE LA INACTIVACIÓN DEL GEN FMR1:
• Repeticiones del trinucleótido CGG en el extremo 5´ UTR del gen FMR1
• También por mutación puntual o cambio del marco de lectura del gen.

* * * * * ip*ermet*ilac*ión* * * *
H

* *Impronta o marcaje con grupos metilos de islas CpG (citosina-guanina)

 Síndrome de X frágil
• Expansión de trinucleótidos (CGG) durante la replicación (fase S)
(OVOGONIAS/ESPERMATOGONIAS)

CGGCGGCGGCGGCGG
GCCGCCGCCGCCGCC

CGG

CGGCGGCGGCGGCGG
GCCGCCGCCGCCGGC

CGGCGGCGGCGGCGGCGG
GCCGCCGCCGCCGCCGCC
La expansión de tripletes en zonas no codificantes suelen estar producidas
por fallos en la meiosis de la gametogénesis materna

Trasnmisión
Trasnmisión
paterna
materna
 Síndrome de X frágil
Anticipación génica: Patrón de herencia en el que una enfermedad determinada
va apareciendo en las sucesivas generaciones a edades más temprana y con un
perfil más severo.
• La longitud de una repetición inestable se incrementa en cada generación
(transmisión materna, en el caso del S. X Frágil).
• Las manifestaciones clínicas de este síndrome son más graves a medida que pasa
de una generación a otra.
• Las manifestaciones clínicas de este síndrome aparece en cada generación más
temprano.

EJEMPLO:
Población sin riesgo: hasta 50 repeticiones (alelo estable)
Premutación: 50-200 repeticiones (alelo inestable).
En generaciones sucesivas irá aumentando el número de repeticiones (transmisión materna):
(G2): <200 repeticiones (alelo premutado)
(G3): 250-300 repeticiones (alelo mutado).Afección leve. Clínica a partir de los 40 años
(G4): 300-400 repeticiones. Clínica a partir de los 25 años
(G5): >400 repeticiones. Clínica a partir de los 10 años
(G6): >1000 repeticiones.Afección más severa. Clínica prenatal.
etc…
 Síndrome de X frágil
HERENCIA
- En el SXF la expansión del trinucleótidos (CGG) ocurre con la transmisión materna
pero no con la paterna, donde se podría llegar a acortar.
- La MC se hereda siempre de la madre, mientras que la PM puede heredarse tanto del
padre como de la madre.
 HERENCIA:

¿Cómo cambia el gen FMR1 al transmitirse de padre/madre a hijo/hija?

Ø Gen FMR1 normal (5-50 repeticiones): Cuando estos genes pasan de los
padres a sus hijos e hijas, la cantidad de repeticiones no aumenta ni
disminuye.

Ø Gen FMR1 premutado (50-200 repeticiones): Puede expandirse de una

generación a la siguiente, según provenga del padre o de la madre.

Madre a hijo/hija: En el 30% de los casos se transmite como una

mutación completa (con más de 200 repeticiones)

Padre a hija: La premutación no se transmite como una mutación

completa. A veces se transmite con menos repeticiones que el alelo
paterno.
 Síndrome de X frágil
HERENCIA:

- Herencia dominante ligada al chr X pero con penetrancia incompleta en mujeres

- Diferentes efectos sobre la funcionalidad del gen: mosaicos/metilación parcial

* Tanto en la herencia del

alelo pre-mutado como en la
del alelo mutado los hombres
presentan mayor afección que
las mujeres (2 chrs,
inactivación del chr X)
 Síndrome de X frágil
FENOTIPO (alelo mutado):
• Edad de inicio: infancia.
• Discapacidad mental (moderado en varones y leve en mujeres).
• Cara dismórfica y alargada, orejas prominentes.
• Hiperactividad, ataxia, rabietas, autismo.
• Macroorquidismo masculino.

FENOTIPO (alelo premutado):

Hay diferencias clínicas en pacientes con un número de repeticiones entre 58-200
dependiendo de si es hombre o mujer.
• Paciente femenino: riesgo de fallo ovárico precoz.
• Paciente masculino: riesgo de síndrome de ataxia-temblor.

Incidencia de 1/10.000 en
pacientes femeninos y
1/5000 en pacientes
masculinos