Rev Esp Endocrinol Pediatr 2012; 3 (Suppl)

ENCUENTRO CON EL EXPERTO doi: 10.3266/RevEspEndocrinolPediatr.pre2012.Apr.101

Genética de la hipercolesterolemia familiar.

Indicaciones de los estudios genéticos y su utilidad
Sara Berrade, Mirentxu Oyarzábal, María Chueca
Unidad de Endocrinología y Diabetes Infantil. Complejo Hospitalario de Navarra. Pamplona

La hipercolesterolemia familiar (HF) es una enfer- homo y heterocigotas, demostrando así mismo el
medad hereditaria, de transmisión autosómica do- patrón de herencia autosómica dominante en una
minante, que se caracteriza por altas concentra- extensa familia libanesa. Por la misma época, Fre-
ciones de colesterol unida a lipoproteínas de baja drickson 4 relacionó la enfermedad con el metabo-
densidad (LDL). Es debido, en la mayoría de los ca- lismo de las LDL y finalmente, en 1974, Goldstein
sos, a un defecto genético en el receptor celular de y Brown 5 identificaron el receptor de LDL (rLDL) y
superficie de membrana que reconoce e internaliza la asociación de distintas mutaciones del mismo
las LDL desde el torrente sanguíneo al interior de con la HF.
la célula.
Características clínicas
El diagnóstico precoz es fundamental dado que
las personas afectadas presentan una elevada fre- HF homocigota
cuencia de enfermedad cardiovascular prematura Se caracteriza por la presencia, desde el nacimien-
y, por tanto, una corta expectativa de vida. to, de valores extremadamente altos de LDL calcu-
lado (cLDL), entre 800-1.000 mg/dl, con presencia
Introducción de xantomas, arco corneal y arterioesclerosis en la
primera década de la vida, y un riesgo muy elevado
Existen dos variantes de la enfermedad: una for- de muerte por enfermedad coronaria antes de los
ma homocigota, extremadamente rara, con una 30 años de vida 6 .
prevalencia de 1 caso por millón de habitantes y
otra heterocigota, considerada uno de los trastor- HF heterocigota
nos hereditarios monogénicos más frecuentes, con 1. Aumento de cLDL: es la manifestación más fre-
una prevalencia en población caucásica de 1 caso cuente, ya presente desde el nacimiento, con
por cada 500 habitantes, y que da una estimación cifras que oscilan entre 190-400 mg/dl.
aproximada de unos 10 millones de afectados en
el mundo, la mayoría (hasta un 80%) no diagnosti- 2. Depósitos lipídicos:
cados. En algunos grupos étnicos pertenecientes a • Xantomas tendinosos: patognomónicos de
comunidades aisladas geográfica o culturalmente, la HF, más frecuentes en tendones de ex-
la prevalencia es mucho mayor por el efecto fun- tremidades (aquíleos, mano y rotulianos)
dador, como sucede en la región de Quebec con y excepcionales antes de los 20 años. La
la comunidad francocanadiense, los libaneses, los presencia de xantomas se ha asociado con
judíos ashkenazy y los sudafricanos de origen ho- la concentración de LDL, mutaciones de
landés 1. tipo alelo nulo y mayor riesgo de enferme-
dad coronaria.
La primera referencia de la HF la realiza Müller 2 • Xantelasmas: placas planas de color ana-
en 1938 al describir las cuatro principales carac- ranjado en párpados. No son patognomó-
terísticas clínicas de la enfermedad: hipercoleste- nicos de HF (pueden encontrarse en otras
rolemia, xantomas tendinosos, agrupación familiar dislipemias e incluso en sujetos sin eviden-
y enfermedad coronaria prematura. En 1960, Kha- cia de trastorno lipídico)
chadurian 3 determinó la distinción entre formas • Arco corneal: suele comenzar en la parte

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 Sara Berrade, Mirentxu Oyarzábal, María Chueca

superior con extensión progresiva por toda fica una proteína de 860 aminoácidos (Fig 1). Hasta
la circunferencia corneal; aunque tampoco la fecha se han descrito más de 1.000 mutaciones
es patognomónico de HF, tiene valor como de diversos tipos (250 en España), incluyendo muta-
signos de HF si se presenta antes de los ciones puntuales (en el promotor, en la región codifi-
45 años 7. cadora, y en las uniones intrón-exón), micro y macro-
deleciones e inserciones (http://www.ucl.ac.uk/fh/).
3. Enfermedad cardiovascular precoz (ECV): se
calcula que, sin tratamiento, aproximadamente Las mutaciones del gen rLDL se dividen en 5 cla-
el 50% de los hombres afectos de HF sufrirán un ses en función de su efecto sobre el ciclo del rLDL13
episodio de enfermedad cardiovascular (ECV) Fig 2 .
antes de los 50 años y el 30% de las mujeres
antes de los 60 años 8, y que al menos el 10% Mutaciones de clase 1 (alelos nulos): son las más
de las personas con enfermedad coronaria pre- graves, dado que el defecto conlleva la ausencia
coz tiene una HF 9. Su forma de comienzo es total de producción del receptor.
insidiosa y existen evidencias del inicio de ar-
teroesclerosis en la infancia. Diversos estudios
han demostrado que el proceso comienza con Mutaciones de clase 2 (alelos defectuosos para el
la aparición de estrías grasas por acúmulo de transporte): es la más frecuente y se debe al blo-
macrófagos cargados de lípidos en la íntima ar- queo en el proceso de transporte del receptor sinte-
terial, descritas incluso en niños de 3 años de tizado desde el retículo endoplásmico hasta el apa-
edad, seguido de la formación de la placa fi- rato de Golgi; la mayoría de estas mutaciones se
brosa por proliferación de macrófagos y células localizan en los exones que codifican el dominio de
musculares lisas en la íntima y media arterial 10. unión al ligando o en el dominio homólogo al pre-
Hoy día, la ecografía intravascular carotídea es cursor del factor de crecimiento endotelial (EGF).
una técnica que ofrece imágenes precisas so-
bre la placa de ateroma 11 y ya puede demostrar Mutaciones de clase 3 (alelos defectuosos para la
engrosamiento de la íntima-media en niños de 7 unión): imposibilidad de unión de LDL al receptor
años con HF 12 . celular.

Genética Mutaciones de clase 4 (alelos defectuosos para la

internalización): no transportan las LDL hacia el in-
Existe una gran heterogenicidad genética y mo- terior de la célula.
lecular para la HF, con varios loci responsables,
siendo el más frecuente el gen del receptor de LDL Mutaciones de clase 5 (alelos defectuosos para el
(rLDL) localizado en el brazo corto del cromosoma reciclado): impiden que los receptores LDL inter-
19, seguido del gen de la apo B-100 en el cromo- nalizados regresen de nuevo a la superficie celular
soma 2 y en menor medida por defectos en una para iniciar de nuevo el proceso de captación del
proteína transportadora (PCSK 9) y formas de hi- colesterol LDL.
percolesterolemia autosómica recesiva como HAR,
la sitosterolemia y la deficiencia de la hidroxilasa La variabilidad en la expresión clínica de la hiperco-
del colesterol 7α (Tabla 1). lesterolemia familiar depende, entre otros factores,
del tipo de mutación del gen del rLDL. Con respecto
Gen rLDL a la expresión fenotípica o manifestaciones clínicas,
El gen del rLDL está localizado en el brazo corto del las mutaciones de tipo alelo nulo serían las más gra-
cromosoma 19 (región p13.1-p13.3) y consta de 18 ves, seguidas por las de clase 3, aunque la corre-
exones y 17 intrones. Su tamaño es de 5.3 kb y codi- lación fenotipo-genotipo no es siempre predecible.

Tabla 1. Principales formas monogénicas de HC severa (Modificado de Radner et al., 2003).

Enfermedad Gen Prevalencia Niveles de cLDL

Autosómica dominante
…………FH heterócig.
LDLR 1 /500 +++

+++++
...............FH homocig. LDLR 1/ 1.000.000

………….FDB APOB 1/1.000 ++

………….FH3 PCSK9 < 1/ 2.500 +++
Autosómica recesiva LDLRAP1 < 1/5.000.000 ++++

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Genética de la hipercolesterolemia familiar. Indicaciones de los estudios genéticos y su utilidad

Hipercolesterolemia familiar recesiva (HAR)

El gen LDLRAP1 consta de 9 exones y codifica
para una proteína de 308 aminoácidos adaptadora
para el RLDL. Se han descrito 10 mutaciones y se
presentan con un fenotipo clínico similar al de la HF
homocigota clásica El defecto fisiológico en HAR
es la imposibilidad de algunos tipos de células de
mediar la internalización de LDL dependiente del
receptor de LDL 16.

Diagnóstico

Figura 1. Estructura gen del receptor LDL. Diagnóstico clínico

Tres grupos diferentes han desarrollado herramien-
tas de aproximación al diagnóstico de HF basa-
dos en criterios clínicos: el Programa MedPed de
EE.UU. (make early diagnosis-prevent early deaths
in medical pedigree), el Simon Broome Register
Group del Reino Unido y el Lipid Clinic Network de
Holanda. Sin embargo, ninguno de ellos da un diag-
nóstico de certeza, y según distintas series pueden
dar falsos negativos hasta en el 25% de los casos.
Estas tablas además no son válidas para población
infantil puesto que muchos de los criterios emplea-
dos, como enfermedad coronaria precoz, xantomas
o arco corneal, se producen en etapas avanzadas
de la vida.

Según la guía NICE 17, se debe descartar HF en

Figura 2. Síntesis receptor LDL. La síntesis del receptor de niños con antecedentes familiares de ECV prema-
LDL (rLDL) se produce en el retículo endoplásmico, se trans- tura o de HF en uno de los progenitores, a poder
porta al aparato de Golgi y, de ahí, a la superficie celular. Los ser antes de los 10 años; en estos casos, procede
receptores se agrupan en invaginaciones de la membrana realizar estudio genético si la mutación familiar es
celular. Cuando la LDL se une al receptor, las invaginacio- conocida y si no lo es, determinar cLDL, y en caso
nes se transforman en vesículas endocíticas recubiertas, y de valores normales repetir después de la puber-
posteriormente, se fusionan varias de éstas para crear unas tad, dado que en este periodo hay un descenso
vesículas mayores llamadas endosomas. A continuación, las fisiológico de LDL 18.
LDL se disocian del receptor, el cual vuelve a la superficie
celular para iniciar otro ciclo de endocitosis. Por su parte, las Ante un caso índicativo de HF confirmado genética-
partículas LDL separadas son enviadas a los lisosomas, en mente, se recomienda realizar una cascada diag-
donde son degradadas por enzimas ácidas hidrolíticas nóstica mediante la realización de test de ADN y
cLDL a todos los familiares de primer y segundo
grado 17.
Apo B-100 defectuosa familiar (BDF)
El gen que codifica para la apolipoproteína B-100 Diagnóstico genético
(Apo B-100) se encuentra en el brazo corto del Actualmente se dispone de un test genético rápi-
cromosoma 2 (2p23). La prevalencia en población do y fiable para el diagnóstico de la HF mediante
europea se estima en 1 caso por cada 1.000 habi- DNA-arrays (micromatriz de ADN o biochips), técni-
tantes 14. Se han descrito 4 mutaciones en este gen ca que se basa en la capacidad de las cadenas de
(R3500Q27, R3500W, 28 R3531C, 29 y N3516K.30), ADN para unirse de forma específica a otras cade-
con cuadros clínicos menos severos que los obser- nas complementarias. Se ha comercializado con el
vados en pacientes con mutaciones rLDL 14. nombre LIPOCHIP®. Incluye las mutaciones más
frecuentes en nuestro país (203 del gen rLDL y 4 de
FH3 (PCSK9) ApoB) y consta de 3 fases:
El gen PCSK9, localizado en la región 1p34.1-
p32.8, 32,33 codifica una proteína convertasa, tipo • DNA-array: superficie de vidrio con un gran nú-
subtilisina/kexina. Se han publicado 4 mutaciones mero de secuencias génicas complementarias
(Ser124arg,9 Asn157Lys,38 Phe216Leu,9 Asp- a cada una de las mutaciones genéticas que
374Tyr.39) causantes de un cuadro clínico indistin- se desea estudiar.
guible de la HF 15 . • Análisis de grandes reordenamientos para el

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diagnóstico de deleciones o duplicaciones de colesterolemia, hasta el año 2002, en que la Food

amplias zonas y que, por tanto, no serían diag- and Drug Administration (FDA) aprobó el uso de
nosticados con el DNA-array y que se obser- lovastatina en pacientes pediátricos.
van hasta en el 14 % de los casos.
• Secuenciación de muestras negativas para Hoy en día las estatinas (inhibidores de la HMG CoA
confirmar nuevas mutaciones no incluidas o reductasa) son los fármacos de elección en la HF,
confirmar la negatividad del estudio 19. con descensos de la concentración de cLDL entre
un 19-41% según tipo y dosis de estatina; existen
Indicaciones del estudio genético múltiples estudios que han demostrado ser efica-
En general, hay muy pocas referencias en la lite- ces y seguros en la infancia y que no interfieren ni
ratura médica sobre estudios genéticos de la HF en el crecimiento ni en el desarrollo sexual 25,26. En
en edad pediátrica. En 2003, el grupo holandés de Pediatría, están indicadas ante concentraciones de
Wiegman 20 presentó una amplia serie de 1.034 ni- cLDL> 190 mg/dl o > 160 mg/dl con historia familiar
ños con hipercolesterolemia, con estudio genético de ECV precoz o dos factores de riesgo añadidos
positivo en 617 casos y establecieron como pun- (obesidad, hipertensión, tabaquismo). Respecto a
to de corte predictivo de HF el valor de cLDL de la edad de inicio se recomienda los 10 años en ni-
135 mg/dl que, posteriormente, fue corroborado ños y, tras la menarquia, en niñas. Recientemente la
por otro estudio de Campagna et al. (21) En otra Asociación Americana de Pediatría recomienda el
serie de reciente publicación, van der Graaf 22 et descenso de la edad de inicio de tratamiento a los
al. estudiaron 1.430 niños referidos por dislipemia 8 años en casos con historia familiar de ECV 27, en
y establecieron como criterios de inclusión para es- base a un estudio realizado en 200 niños afectos
tudio genético: cLDL > p 95, herencia autosómica de HF tratados con pravastatina, con edades com-
dominante (al menos uno de los padres en trata- prendidas entre 8-17 años donde se demostró que
miento por hipercolesterolemia e historia familiar el adelgazamiento de la íntima de la carótida era
de enfermedad cardiovascular) y como criterios de mayor en los tratados más precozmente 26.
exclusión: causas secundarias de hipercolesterole-
mia, IMC > p 75 o diagnóstico genético conocido. Las dosis recomendadas difieren según la poten-
Del total de niños, cumplían los requisitos para el cia de las distintas estatinas: lovastatina (40 mg/d),
estudio 269 casos, de los cuales 255 (95%) tuvieron atorvastatina y pravastatina (10-20 mg/d), simvas-
estudio positivo (rLDL 95% y ApoB 5%). tatina (20 mg/d). El resto (fluvastatina, rosuvastati-
na y pitavastatina) no disponen de autorización en
En nuestro Hospital hemos estudiado a 73 niños ficha técnica para su uso en pediatría 28.
menores de 15 años con sospecha de HF (utili-
zando el punto de corte de cLDL 135 mg/dl), con Ezetimibe: inhibidor selectivo de la absorción intes-
resultado de 57 casos positivos (77%), siendo la tinal de colesterol al bloquear el receptor NPC1-L1
mutación M025+M080 la más frecuente. Mención (inhibición del transporte de colesterol a través de
especial merecen 8 pacientes con alelo nulo cau- la pared intestinal). En monoterapia reduce el cLDL
sado por una gran deleción que se asocia a for- un 18% y combinado con estatinas consigue una
mas más graves de la enfermedad, uno de ellos sin reducción adicional de 14-25% 29.
diagnóstico familiar previo 23.
Finalmente, en la HF homocigota está recomenda-
Tratamiento da la aféresis de LDL, técnica de alto coste y de
carácter invasivo, aunque eficaz para reducir hasta
En líneas generales, el tratamiento de la HF se basa en un 45% los altos niveles de LDL que presentan
en la adopción de medidas higiénico-dietéticas estos pacientes 30.
y tratamiento farmacológico. Las primeras están
orientadas a potenciar hábitos de vida saludables, Conclusiones
mediante una dieta baja en grasas saturadas y rica
en grasas poli y monoinsaturadas, la práctica re- • La hipercolesterolemia familiar es un trastorno
gular de ejercicio físico, mantenimiento de peso hereditario debido a mutaciones en el gen que
adecuado y abstinencia de tabaco. Recientemente codifica el receptor de las LDL, con alta preva-
se ha comprobado en estudios que incluyen pobla- lencia en población general.
ción infantil la reducción del cLDL tras la adición
de 1.5-2 gramos diarios de esteroles vegetales y • El diagnóstico precoz es fundamental dado
estanoles 24. que las personas afectadas presentan una
elevada frecuencia de ECV precoz, y por tanto
Fármacos una expectativa de vida acortada.
Clásicamente, colestiramina y colestipol (secues-
tradores de los ácidos biliares) eran los únicos fár- • El diagnóstico definitivo se establece median-
macos disponibles para el tratamiento de la hiper- te el estudio genético del rLDL. Actualmente

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Genética de la hipercolesterolemia familiar. Indicaciones de los estudios genéticos y su utilidad

se dispone de un test genético rápido y fiable 11. Nissen SE, Yock P. Intravascular ultrasound:
para el diagnóstico de la HF mediante DNA- novel pathhophysiological insights and current clini-
arrays, que ha demostrado ser una técnica con cal applications. Circulation 2001: 103:604-16
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