Rev Colomb Cardiol.

2016;23(5):443---452

Revista Colombiana de

Cardiología
www.elsevier.es/revcolcar

CARDIOLOGÍA PEDIÁTRICA - REVISIÓN DE TEMAS

Síndrome de deleción 22q11: bases embriológicas

y algoritmo diagnóstico
Julián Ramírez-Cheyne a,b , José Vicente Forero-Forero a,∗ ,
Laura Yuriko González-Teshima a , Antonio Madrid c y Wilmar Saldarriaga a,b

a
Grupo de Malformaciones Congénitas y Perinatales, Genética y Dismorfología de la Universidad del Valle y el Hospital
Universitario del Valle (MACOS), Cali, Valle, Colombia
b
Departamento de Morfología, Universidad del Valle, Cali, Colombia
c
Departamento de Pediatría, Universidad del Valle, Cali, Colombia

Recibido el 13 de agosto de 2015; aceptado el 10 de mayo de 2016

Disponible en Internet el 26 de junio de 2016

PALABRAS CLAVE Resumen El síndrome de deleción 22q11 consiste en una agrupación variable de característi-
Genética; cas fenotípicas secundarias a la pérdida del material genético localizado en la banda 22q11.2.
Genotipo 22q11del; El espectro de deleción del 22q11 abarca varios síndromes, antes considerados independien-
Defectos cardiacos tes pero hoy relacionados con la misma etiología, con anomalías superpuestas incluyendo el
congénitos síndrome de DiGeorge y el síndrome velocardiofacial, entre otros. Se trata de un síndrome
pleiotrópico incluyendo: alteraciones en los sistemas cardiaco e inmunológico, dificultades en
el aprendizaje y malformaciones del paladar entre las afecciones más comunes.
Se hizo una revisión de: la base embriológica de las malformaciones congénitas cardiacas,
la epidemiología, la genética, la fisiopatología y los aspectos clínicos en el manejo de esta
enfermedad. Dado que esta enfermedad rara es potencialmente una causa importante pero
ignorada de morbimortalidad en Colombia, se propone también una estrategia para su búsqueda
activa y se discuten aspectos relacionados con su diagnóstico.
© 2016 Sociedad Colombiana de Cardiologı́a y Cirugı́a Cardiovascular. Publicado por Else-
vier España, S.L.U. Este es un artı́culo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (http://
creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

KEYWORDS 22q11 deletion syndrome: embryology and diagnostic algorithm

Genetics;
22q11del genotype; Abstract The 22q11 deletion syndrome is characterized by a variable group of phenotypic
Congenital heart features secondary to the loss of genetic material located on the band 22q11.2. Its spectrum
defects covers multiple syndromes, previously considered independent but nowadays related to the
same etiology with overlapping anomalies, including DiGeorge and velocardiofacial syndromes.

∗ Autor para correspondencia.

Correo electrónico: jose.forero@correounivalle.edu.co (J.V. Forero-Forero).
http://dx.doi.org/10.1016/j.rccar.2016.05.008
0120-5633/© 2016 Sociedad Colombiana de Cardiologı́a y Cirugı́a Cardiovascular. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Este es un artı́culo
Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
444 J. Ramírez-Cheyne et al.

It presents alterations in the immune and cardiac systems, neurodevelopment and palatal
defects amongst the most common problems.
This article is a review of the embryologic basis for the congenital heart defects, epidemio-
logy, genetics, pathophysiology and clinical aspects of this disease. This is a rare disease but is a
potentially underdiagnosed cause of morbidity and mortality in Colombia, for which a strategy
for its active search is also proposed and diagnostic aspects are discussed.
© 2016 Sociedad Colombiana de Cardiologı́a y Cirugı́a Cardiovascular. Published by Else-
vier España, S.L.U. This is an open access article under the CC BY-NC-ND license (http://
creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

Introducción Tabla 1 Características fenotípicas craneofaciales en

SD22q11.2 (1,3,4, 6---11)
El síndrome de deleción 22q11 consiste en una agrupa-
ción variable de características fenotípicas (ver tabla 1, Categoría Características
tabla 2 y fig. 1), inicialmente consideradas como síndro- Craneales Microcefalia
mes independientes, que tras la identificación de su origen Craneosinostosis
en la microdeleción de la denominada región crítica SDG Retrognatia o micrognatia
(22q11.2), se conocen como síndrome de deleción de la Facies Cara alargada
banda 22q11.2 (SD22q11.2)1,2 . Asimetría facial con el llanto
No obstante, las características craneofaciales pueden Oculares Hipertelorismo
estar ausentes o ser muy sutiles en afectados no caucási- Fisuras palpebrales cortas
cos e infantes caucásicos menores de 10 años de edad2,3 . Ptosis palpebral
De manera que la probabilidad de hacer un diagnóstico Estrabismo
temprano de esta patología dependerá del conocimiento Ambliopía
que el clínico tenga sobre las características fenotípicas no Embriotoxon posterior
craneofaciales (ver tabla 2) que también hacen parte del Vasos retinales tortuosos
síndrome1,2 . Vitreorretinopatía exudativa familiar
Dentro de la región crítica de deleción del síndrome de Esclerocórnea
DiGeorge se encuentran varios genes, entre ellos el TBX1 Nasales Puente nasal alto y ancho
(T-box 1) ha sido identificado como el mayor contribuyente Orales Filtrum corto
al fenotipo2 . Existen, sin embargo, otras causas etiológicas Comisuras labiales inclinadas hacia abajo
poco frecuentes entre las cuales se encuentran mutacio- Dientes pequeños
nes puntuales en los genes TBX1 o en CHD7 (Chromodomain Hipodesarrollo de la cúspide lingual en
Helicase DNA Binding Protein 7) y pacientes con exposición los primeros premolares mandibulares
prenatal a isotretinoina o glicemia elevada1 . Opacidad del esmalte
La prevalencia de SD22q11.2 se ha calculado de 1 en Oídos Orejas de baja implantación
5.950 en la población general; 1 en 6.000 en caucásicos, y malformadas
afrodescendientes y asiáticos; y hasta 1 en 3.800 en hispa- Otitis media recurrente
nos. Además, 1 de cada 8 tetralogías de Fallot corresponden Hipoacusia conductiva o neurosensorial
a esta deleción4 . No obstante, la prevalencia de esta alte- Anomalías Paladar hendido
ración difiere en gran medida entre diferentes estudios palatinas Úvula bífida
poblacionales1 , razón por la cual se debe hacer un estudio Paladar hendido submucoso produce voz
independiente en cada región o entidad de salud. hipernasal e incompetencia velofaríngea
El objetivo de esta publicación es realizar una revisión Labio y paladar hendidos
literaria de las bases embriológicas de las malformaciones (Extremadamente raro)
cardiacas más comunes dentro de esta entidad sindromá- Dificultades en la Pobre succión
tica, así como de los aspectos epidemiológicos, genéticos alimentación Regurgitación nasal
y clínicos importantes dentro del manejo de pacientes con Alteración de la deglución
esta patología. Cerebrales Polimicrogiria
estructurales Fisura de Silvio agrandada
Metodología

Se realizó una revisión de la literatura en inglés y español originales en humanos y otros animales (‘‘humans’’ or
publicada en la base de datos Pubmed utilizando los siguien- ‘‘animals’’), revisiones literarias o sistemáticas y guías
tes términos MESH (‘‘Genetics’’, ‘‘DiGeorge Syndrome’’ de práctica clínica, con fecha de publicación entre el
y ‘‘22q11 Deletion Syndrome’’) usando diferentes combi- año de 1980 y el 23 de febrero de 2016. Además, se inclu-
naciones y conectores. Se limitó la búsqueda a artículos yeron por su pertinencia y relevancia artículos encontrados
Síndrome de deleción 22q11: bases embriológicas y algoritmo diagnóstico 445

A Craneosinostosis

Puente nasal alto y ancho

Cara alargada / Microcefalia

Hipertelorismo / Ptosis palpebral
Fisuras palpebrales cortas / Estrabismo

Malformaciones en oreja / Implantación baja

Filtrum corto
Comisuras labiales inclinadas hacia abajo
Dientes pequeños
Micrognatia / Retrognatia

B Anomalías palatinas:
en el 69% de SD22q11,2
el 64% de ellas son SD22q11,2

Paladar hendido Úvula bífida Paladar hendido Paladar y labio

submucoso hendido

Produce incompetencia Extremadamente raro

velofaríngea y voz hipernasal

Figura 1 Fenotipo craneofacial del SD22q11.2. En el panel A se señalan las fascies características del síndrome relacionadas
también en la tabla 1. En el panel B se diagraman las variantes de las anomalías palatinas en orden de compromiso de los componentes
mucoso y óseo. Como grupo, las alteraciones palatinas están muy relacionadas con el síndrome, 64% de las personas con anomalías
palatinas tienen SD22q11.2 y el 69% de los pacientes con SD22q11.2 tienen anomalías palatinas. Es muy raro que se presente, en
este síndrome, el paladar y labio hendido.

en las bases de datos ScienceDirect, y SciELO. Se realizó un destino final el tracto de salida del corazón, y se denominó
análisis excluyendo los artículos cuya metodología no era a esta porción ‘‘cresta neural cardiaca’’ (CNC)6 .
adecuada y se extrajo la información de los artículos elegi- Posteriormente, se realizaron estudios en el ratón,
dos a través de la producción de matrices para el manejo de usando métodos transgénicos, para marcaje genético de las
la información. CCN. Los arcos faríngeos 3, 4 y 6, que son los más cau-
dales, contienen arterias que forman los arcos aórticos 3,
4 y 6, los cuales al remodelarse forman las grandes arte-
Fisiopatología: genética y bases embriológicas rias, la arteria carótida común, el arco aórtico definitivo y
el ductus arterioso7---9 . La CNC se ha ubicado desde el nivel
La cresta neural (CN) es una población celular multipotente de las placodas óticas hasta el nivel del somita 3, pues a
originada en el tubo neural dorsal. Las células de la cresta través del modelo de ablación de la CNC en el pollo, estu-
neural (CCN) sufren una delaminación y migran para formar dios retrovirales en el pollo y experimentos de la línea Cre
una larga lista de derivados. Algunas se convierten en célu- en el ratón, se ha establecido que estas CCN se desplazan
las de Schwann en el sistema nervioso periférico, otras en ventralmente para hacer una pausa en la cresta circun-
los melanocitos, y las más craneales forman el ectomesén- faríngea, y luego se abren camino entre el ectodermo y
quima precursor de los tejidos duros y blandos de la cabeza el endodermo de los arcos faríngeos 3, 4 y 6, hasta lle-
y el cuello (hueso, dientes, parénquima y estroma de timo, gar al tracto de salida del corazón10 . Llegan a los cojines
paratiroides y tiroides)5 . No obstante, mientras se realizaba endocárdicos del tracto de salida del corazón, quienes rea-
la ablación de una porción de la CN para el estudio de la iner- lizan la septación aórtico-pulmonar formando la aorta y
vación parasimpática del corazón, se obtuvieron embriones el tronco pulmonar11,12 . Estos cojines han sido descritos
sin septación aórtico-pulmonar, lo cual condujo a postular la como crestas dispuestas en espiral, que protruyen por mio-
existencia de una porción de la CN cuyas células tenían como cardialización (invasión por miocardiocitos), y que están
446 J. Ramírez-Cheyne et al.

Tabla 2 Características fenotípicas no craneofaciales en SD22q11.2 (1,10,12---15,29)

Categoría Cracterísticas
FENOTIPO FÍSICO Cardiopatías Tetralogía de Fallot Coartación de la aorta
Tronco arterioso Comunicación
interauricular (CIA)
Arco aórtico interrumpido Estenosis pulmonar
Comunicación Corazón izquierdo
interventricular (CIV) hipoplásico
CIV + atresia pulmonar Ductus arterioso
persistente (DAP)
Otros defectos conotruncales
Endocrinológicas Hipoparatiroidismo que Deficiencia de la
causa tetanías neonatales, hormona de crecimiento
convulsiones y con consecuente talla
nefrocalcinosis baja
Alteraciones inmunológicas Disfunción de Linfocitos B Enfermedades
(LsB) autoinmunes (AI)
Disfunción de Linfocitos T Laringomalacia
(LsT)
Sistema respiratorio Fístula traqueo-esofágica Traqueomalacia
Tráquea corta con Broncomalacia
disminución anillos
Cartílago tiroídeo anormal Membrana glótica
anterior congénita
Gastrointestinal Atresia esofágica Malrotación intestinal
(MRI)
Estenosis/Atresia anal
Renal y Genitourinarias Duplicaciones renales Agenesia renal
Displasia renal multiquística Testículos no
descendidos
Hidronefrosis Hipospadias
Esqueléticas Escoliosis Polidactilia
Ectrodactilia Dedos largos y cónicos
Dermatológicas Rash cutáneo
Malignidades Hepatoblastomas Tumor de Wilms
Carcinoma de células
renales
Cognitivas, psiquiátricas Retraso del desarrollo Déficit de atención
y comportamentales psicomotor e hiperactividad
Trastorno de ansiedad Desórdenes afectivos
Desórdenes del espectro Esquizofrenia
autista
Trastorno esquizoafectivo

formadas a partir de tres poblaciones celulares mesenqui- células mesenquimáticas (que antes eran endocárdicas)10 .
máticas diferentes. En el ratón, las células de la CNC tienen un papel en el
La porción conal proximal de los cojines endocárdicos, establecimiento de la arquitectura valvular adecuada, posi-
que al protruir da origen a la masa de las valvas semilu- bilitando el remodelamiento valvular tardío y la apoptosis
nares, se forma a partir de células endocárdicas locales mesenquimática14 .
que, inducidas por el miocardio conal, sufren una trans- La porción conal distal de los cojines, que al protruir
formación epitelio-mesenquimática. Mientras esta masa va ayuda a formar la parte proximal del septo aórtico-
protruyendo, van sufriendo un remodelamiento, para dar pulmonar, se forma a partir de las células mesenquimáticas
origen a las válvulas semilunares (3 cúspides). Se han encon- provenientes de los arcos faríngeos y por las células de la
trado CCN en los ápices de las cúspides de válvulas en CNC (sobre todo en los ratones).
estadios temprano de su desarrollo en el ratón y el pollo12,13 , La porción truncal de los cojines endocárdicos, que es
pero no en las válvulas maduras del ratón8 , por lo cual se la más distal, tiene forma de U invertida; ayuda a formar
plantea que las células de la CNC son reemplazadas por la parte distal del septo aórtico pulmonar en un sentido
Síndrome de deleción 22q11: bases embriológicas y algoritmo diagnóstico 447

Tabla 3 Clasificación de los defectos relacionados con la cresta neural cardiaca (CNC) (32,39---42,44,46,47,49,50,58)

Defectos relacionados con CNC

Ausencia de la contribución estructural directa de las Alteración de la señalización y/o interacción tisular
células de la CNC secundaria a la ausencia de las células de la CNC
Defectos del septo del conontronco Defectos de la arquitectura de las válvulas
semilunares
Defectos del músculo liso de las arterias persistentes Defectos del sistema conducente cardiaco
de los arcos aórticos (que formarán grandes arterias)
Defectos del parénquima y estroma de timo, Defectos del patrón adecuado de los derivados de los
paratiroides y tiroides arcos aórtico 3, 4 y 6
Defectos de la inervación parasimpática cardiaca Defectos del alineamiento ventrículo-arterial

de distal a proximal, ya que sus prolongaciones protruyen ubicada en la faringe caudal ventral justo detrás de la
de distal a proximal; y se forma a partir de células de la unión del tracto de salida a la faringe, a la cual se le ha
CNC11,15,16 . denominado ‘‘segundo campo cardiaco’’25 . La disfunción
La septación aórtico-pulmonar definitiva implica que de estas células se asocia a defectos de mal alineamiento
haya una desaparición del endocardio que reviste los coji- ventrículo-arterial. En embriones con ablación de la CNC,
nes endocárdicos, que permita una mezcla de mesénquima y se observó que los tractos de salida no septados tenían tam-
miocardio entre los cojines opuestos, y por tanto, su afron- bién dextroposición, y que había una proliferación celular
tamiento. Se ha propuesto un papel activo de las células de aumentada en el campo cardiaco secundario, lo cual llevó
la CNC en este proceso de fusión, pues se ha encontrado la a plantear que la proliferación adecuada de estas células
presencia de estas células en el subendocardio de la porción permite un alargamiento del tracto de salida y secunda-
proximal del septo, formando una especie de costura en el riamente un correcto alineamiento VA. Además, para el
septo postfusión11,12 . desarrollo normal del campo cardiaco secundario se necesita
Se ha observado que no todas las células de la CNC lle- la presencia de células de la CNC26 , pues estas ejercen una
gan hasta el tracto de salida del corazón, sino que algunas regulación de la actividad secretora en la faringe, modu-
se quedan en la región de los arcos aórticos, ya que si bien lando la expresión de FGF8 y por tanto la acción sobre su
no son necesarias para la formación de estos arcos, sí lo son receptor, y esto a su vez permite mayor diferenciación y
para su remodelación17 ; otras se quedan a ese nivel para supervivencia celular. El manejo de modelos con deficiencia
formar el músculo liso de las arterias de los arcos18 , y otras de la CCN con un bloqueador del receptor FGFR1, SU5402,
contribuyen a la formación del tracto de entrada del corazón Ac anti-FGF8 lleva a un rescate del plegamiento, alinea-
(cerca al sistema conducente). Se sabe que las CCN pro- miento del tracto de salida y la función miocárdica; pero
veen la totalidad de la inervación parasimpática cardiaca6 , no del tronco arterioso10,27 . Es decir, persiste la anomalía
y que son los miocardiocitos los que se especializan para for- producida por la falta estructural de la CCN y se rescata la
mar el sistema conducente cardiaco19 . Hay discusión sobre señalización.
si algunas de las CCN ayudan a conformar el sistema con- El fenotipo de los embriones con ablación de la CNC
ducente cardiaco, pues aunque se han encontrado CCN en incluye las malformaciones cardiacas mencionadas y altera-
el tracto de entrada cerca del sistema conducente en los ciones de las glándulas del cuello6,17,28---30 . Como se ve, varias
embriones del pollo y del ratón20,21 , se han encontrado célu- de las características fenotípicas de los embriones con abla-
las negativas para Mesp-1 en el sistema His-Purkinje22 ; y se ción de la CNC se traslapan con las de los pacientes con
han encontrado CCN en el sistema conducente central13 . Así SD22q11.2 (ver tabla 4).
que algunos consideran que no hay evidencia suficiente19 . Se sabe que la región cromosómica 22q11 está flanqueada
En lo que sí hay acuerdo es en que las CCN tienen un papel por secuencias de ADN repetitivo, las cuales pueden llevar
en el desarrollo adecuado del sistema conducente, pues en a entrecruzamiento no alélico durante la meiosis (esperma-
los pollos con ablación de la CNC se produce un retardo en la togénesis u ovogénesis), y por tanto, a microdeleciones. La
maduración de la función del sistema conducente13,20,21,23 ; deleción más común se encuentra en el 85% de los pacien-
y la deleción de Hf1b en la CCN produce una disfunción tes con SD22q11.2, tiene un tamaño de 3 millones de pares
del receptor de neurotropina trKC y consecuentemente una de bases y comprende aproximadamente 40 genes entre los
disfunción de la conducción atrial y atrioventricular24 . De cuales se encuentran el TBX1 (aparentemente el más corre-
acuerdo a los hallazgos de todos estos estudios en mode- lacionado con el fenotipo), el HIRA y el UFD1L2,31 .
los animales, los defectos relacionados con la CNC podrían
clasificarse en dos grandes grupos: el de los causados por
ausencia de la contribución estructural directa de las célu- Aspectos clínicos
las de la CNC, y el de los causados por alteración de la
señalización y/o interacción tisular secundaria a la ausencia Las características fenotípicas que se han descrito en
de las células de la CNC (ver tabla 3). pacientes con SD22q11.2 son diversas, aquí se han clasifi-
Existe una población celular que contribuye a la forma- cado en dos grandes grupos: características craneofaciales
ción del tracto de entrada y del tracto de salida cardiacos, y no craneofaciales (ver fig. 2 y tablas 1 y 2)2,3,31---39 .
448 J. Ramírez-Cheyne et al.

Tabla 4 Fenotipo por ablación de la cresta neural cardiaca vs. fenotipo por SD22q11.2 (1,32,36,57---60)

Hallazgos fenotípicos en la ablación de la CNC Presencia en fenotipo

por SD22q11.2
Anomalía Frecuencia (%)
Septación defectuosa del tracto de salida: tronco arterioso 90% Sí
persistente.
Patrón anormal de las arterias de los arcos aórticos y las grandes 100% Sí
arterias: aorta interrumpida, arco aórtico doble.
Plegamiento anormal del tubo cardiaco y mal alineamiento del polo 10% Sí
arterial: ventrículo derecho de doble salida.
Comunicación interventricular ¿? Sí
Disfunción miocárdica: reducción de acoplamiento 100% ¿?
excitación-contracción, contractilidad y corriente tipo L de Ca +2
Estenosis infundibular y de la válvula pulmonar (visto en el modelo ¿? ¿?
murino PuDTK:Wnt1-Cre, pero no en el pollo)
Alteraciones de las glándulas del cuello: hipoplasia/aplasia de timo 100% Sí
tiroides paratiroides

CIV, coartación de la aorta, comunicación interauricular,

Craneofaciales estenosis pulmonar, corazón izquierdo hipoplásico, ductus
Características clínicas arterioso persistente31,44 . Por ello se recomienda la realiza-
Físicas
del SD22q11,2 ción de un electrocardiograma y un ecocardiograma a todo
No paciente diagnosticado con la deleción si no se ha hecho
craneofaciales
Cognitivas, psiquiátricas
antes y valoración con cardiología pediátrica para la correc-
y comportamentales ción de la anomalía si alguna malformación es evidente2 .

Figura 2 Clasificación de las características clínicas del

SD22q11.2. Sistema inmunológico

También podemos encontrar alteraciones inmunológicas en

Características craneofaciales el 77% de los pacientes secundarias a hipoplasia/aplasia del
timo31,45 . Este hallazgo tiene su mayor relevancia entre los
Dentro de las características fenotípicas craneofaciales (ver 3 y los 6 meses de edad, cuando los pacientes empiezan
fig. 1), encontramos varias posibilidades3,31---38 . De estas es a presentar infecciones por microorganismos típicamente
pertinente resaltar las anomalías palatinas, presentes en asociados a deficiencia de linfocitos T (LsT) como: hon-
el 69% de los pacientes con SD22q11.2 y las cuales pre- gos, Pneumocystis (carinii) jiroveci, e infecciones virales
sentan una gran variabilidad clínica31,38 . Los pacientes con diseminadas46,47 . Teniendo como criterio la respuesta proli-
esta alteración genética pueden presentar paladar hendido, ferativa de LsT a mitógenos, se ha sugerido una clasificación
úvula bífida, paladar hendido submucoso con incompeten- del fenotipo inmunológico (ver fig. 3)48,49 . Así, si la respuesta
cia velofaríngea y voz hipernasal, y rara vez labio y paladar es baja o normal, los afectados pueden clasificarse como
hendido (ver fig. 1B)3,31,35,38 . pacientes con SD22q11.2 parcial y sus parámetros inmuno-
Al respecto, un 36% de los pacientes presentan difi- lógicos pueden mejorar con el tiempo; si la respuesta es
cultades en la alimentación debido a la pobre succión y nula, los afectados pueden clasificarse como pacientes con
regurgitación nasal secundaria a incompetencia velofarín- SD22q11.2 completo con niveles muy bajos de LsT en sangre
gea, que suele mejorar al año de vida; y/o alteración periférica48,49 .
de la deglución, con defectos en las fases orofaríngea y También se han descrito pacientes con hallazgos que
cricofaríngea2,31 . reflejan disfunción de linfocitos B (LsB), como hipogama-
globulinemia o deficiencia selectiva de Acs (IgA), secundaria
Sistema cardiaco probablemente a deficiencia de LsT ayudadores2,50 . Además,
se ha encontrado una prevalencia aumentada de enferme-
Podemos encontrar cardiopatías en 74-80% de los pacientes dades autoinmunes (AI) como la artritis reumatoidea (AR)
con SD22q11.22,39,31,37,40---43 . Entre las identificadas, algunas juvenil, púrpura trombocitopénica idiopática51,52 , citope-
suelen diagnosticarse en la infancia: tetralogía de Fallot, nias (Síndrome de Evans)53 , uveítis AI54 y eczema severo55 .
tronco arterioso, arco aórtico interrumpido; otras suelen Se recomienda al momento del diagnóstico un estudio del
diagnosticarse después de los 2 años: comunicación inter- perfil inmunológico mediante conteo diferencial de leucoci-
ventricular (CIV), atresia pulmonar con CIV, otros defectos tos, cuantificación de las inmunoglobulinas G, A y M2 . Sólo 1%
conotruncales; y otras se han reportado solo ocasional- de los pacientes SD22q11 no tienen linfocitos T requiriendo
mente: anillo vascular, trasposición de grandes arterias con valoración para el transplante de Timo y profilaxis contra
Síndrome de deleción 22q11: bases embriológicas y algoritmo diagnóstico 449

Tabla 5 Fenotipos de alta probabilidad para SD22q11.2 (11,12)

Característica clínica Frecuencia en Importancia Importancia Importancia Importancia

pacientes con en etapa en el 1◦ año en el 2◦ y 3◦ en la etapa
SD22q11.2 (%) neonatal de vida años de vida escolar
Dificultad del apren- 70-90 + + ++
dizaje/retraso
del desarrollo
Cardiopatía 74-80 + + + +
Inmunodeficiencia 77 + ++ + +
Anomalía palatina 69 + + + +
Hipocalcemia 17-60 ++ +
Dificultad para la 36 + +
alimentación

hipocalcemia, con tetanías y convulsiones neonatales, y la

nefrocalcinosis37 . Igualmente, la hipocalcemia se presenta
SD22q11,2
en 17-60% de los pacientes con SD22q11.2, no obstante, el
50% de los afectados no requieren suplementación al año
de edad31,44 . Se sabe que aunque tengan niveles de cal-
cio y hormona paratiroidea normales, en los pacientes con
SD22q11.2 usualmente la reserva secretora de esta hormona
Respuesta proliferativa
de LsT a mitógenos
está disminuida56 .

Fenotipos de alta probabilidad e indicaciones

para buscar la deleción
Baja - normal Ausente
El fenotipo de alta probabilidad varía ligeramente a medida
que el paciente avanza en su ciclo vital (ver tabla 5)31,38 .
Se han establecido fenotipos puntuales como indicaciones
SD22q11,2 parcial SD22q11,2 completo
para buscar la deleción, definidos mediante la facilidad de su
- Parámetros - Niveles muy bajos de hallazgo en cada etapa del ciclo vital56 . En la etapa neonatal
inmunológicos pueden LsT en sangre periférica comúnmente se presentan: las cardiopatías conotrunca-
mejorar con el tiempo (1-2%) les, el paladar hendido y la hipocalcemia. Por el contrario
durante la niñez temprana es común la deficiencia inmune
Figura 3 Clasificación del fenotipo inmunológico en el severa. Los pacientes con SD22q11.2 pueden presentar a
SD22q11.2. cualquier edad 2 o más de las siguientes: las cardiopatías
conotruncales, los defectos palatinos, la voz hipernasal, el
reflujo nasofaríngeo, la discapacidad del aprendizaje/RDSM,
micosis y pneumocystis junto con la terapia de reemplazo
los problemas psiquiátricos/comportamentales, la inmuno-
con inmunoglobulinas2 .
deficiencia, la hipocalcemia y las facies típicas31,38 .
Igualmente, se ha calculado qué proporción de pacien-
Hipocalcemia tes con ciertas anomalías específicas tienen deleción en
22q, haciéndose recomendaciones sobre si se debe o no
El hipoparatiroidismo es otra de las características fenotípi- buscar la deleción ante la presencia de dichas anomalías
cas no craneofaciales cuya consecuencia más notable es la (ver tabla 6)31,56 .

Tabla 6 Riesgo de deleción en 22q en situaciones clínicas específicas

Anomalía Qué proporción son SD22q11.2? (%) Buscar SD22q11.2?
Cardiopatía conotruncal aislada 20-30 Sí
Hipocalcemia neonatal 74 Sí
Arco aórtico interrumpido 50-60 Sí
Insuficiencia velofaríngea 64 Sí
Cualquier cardiopatía detectada tardíamente 1 No
Esquizofrenia 0-6 No
450 J. Ramírez-Cheyne et al.

• Cardiopatía conotruncal aislada.

Criterio mayor Criterio menor • Hipocalcemia neonatal.
asociado a mayor • Arco aórtico interrumpido.
Hipocalcemia neonatal Enfermedad psiquiátrica • Insuficiencia velofaríngea.
Insuficiencia velofaríngea Retraso en el desarrollo - Varias de las características fenotípicas de los embrio-
Arco aórtico interrumpido psicomotor nes con ablación de la CNC se traslapan con las de los
Cardiopatía conotruncal Inmunodeficiencia pacientes con SD22q11.2.
- Si el CGH no es costeable, o no está disponible, las
opciones son solicitar un FISH para 22q11.2 con un
cariotipo, o solicitar MLPA y cariotipo.
- Existen guías de manejo para SD22q11.2, que son el
producto de consensos internacionales.
FISH 22q

Responsabilidades éticas

Positivo para deleción 22q11,2 Negativo para deleción Protección de personas y animales. Los autores declaran
que para esta investigación no se han realizado experimen-
tos en seres humanos ni en animales.
Guía de manejo SD 22q11,2 CGH

Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en

Figura 4 Algoritmo para la sospecha y confirmación diagnós- este artículo no aparecen datos de pacientes.
tica de SD22q11.2.
Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los
Diagnóstico autores declaran que en este artículo no aparecen datos de
pacientes.
Ante la variabilidad genética de un fenotipo sugestivo
de SD22q11.2, la hibridación genómica comparativa con Conflicto de intereses
microarreglos (CGH por el inglés: comparative genomic
hybridization array) es la prueba más apropiada, pues Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
además, de detectar deleciones en 22q11.2, es capaz
de detectar otras deleciones/duplicaciones, tanto grandes Bibliografía
como submicroscópicas, y además, aunque por el momento
no se ha demostrado ninguna correlación clínica de acuerdo
1. Kobrynski LJ, Sullivan KE. Velocardiofacial syndrome, DiGeorge
al tamaño de la deleción, el CGH provee información deta- syndrome: the chromosome 22q11.2 deletion syndromes. Lan-
llada sobre los puntos de corte57,58 . cet. 2007:1443---52.
Si el CGH no es costeable, o no está disponible, la primera 2. Habel A, Herriot R, Kumararatne D, Allgrove J, Baker K, Baxen-
opción es solicitar un FISH para 22q11.2 con un cariotipo (ver dale H, et al. Towards a safety net for management of 22q11.2
fig. 4)2,31,59 , una segunda opción es solicitar el cariotipo y deletion syndrome: Guidelines for our times. Eur J Pediatr.
el Multiplex ligation-dependent probe amplification (MLPA), 2014;173:757---65.
pues parece que esta última prueba es equivalente al FISH, 3. Butts SC. The facial phenotype of the velo-cardio-facial syn-
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se considera que dos grandes problemas son: el subdiag- bute to normal aorticopulmonary septation. Science (80-).
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- El SD22q11.2 es una causa frecuente de paladar hendido 7. Brown CB, Feiner L, Lu MM, Li J, Ma X, Webber AL, et al. PlexinA2
asociado a cardiopatía. and semaphorin signaling during cardiac neural crest develop-
- Entre los pacientes con SD22q11.2, los que tienen mayor ment. Development. 2001;128(16):3071---80.
probabilidad de diagnóstico neonatal son los que tienen 8. Jiang X, Rowitch DH, Soriano P, McMahon AP, Sucov HM.
cardiopatías severas e hipocalcemia. Fate of the mammalian cardiac neural crest. Development.
- Se han establecido fenotipos muy puntuales de cada 2000;127(8):1607---16.
9. Lee M, Brennan A, Blanchard A, Zoidl G, Dong Z, Tabernero A,
etapa del ciclo vital como indicaciones para buscar la
et al. P0 is constitutively expressed in the rat neural crest and
deleción: ‘‘cardiopatía conotruncal + paladar hendido’’, embryonic nerves and is negatively and positively regulated by
‘‘hipocalcemia + paladar hendido’’, ‘‘deficiencia inmune axons to generate non-myelin-forming and myelin-forming Sch-
severa’’, etcétera. wann cells, respectively. Mol Cell Neurosci. 1997;8(5):336---50.
- Todo paciente con cualquiera de las siguientes anomalías 10. Keyte A, Hutson MR. The neural crest in cardiac congenital ano-
debería ser evaluado para deleción en 22q11.2: malies. Differentiation. 2012;84(1):25---40.
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