Olanzapine Apotex Epar Product Information Es
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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Excipientes con efecto conocido: Cada comprimido recubierto con película contiene 63,17 mg
de lactosa.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Comprimidos recubiertos con película redondos, blancos y biconvexos grabados con “APO” en
una de las caras y “OLA” sobre “2.5” en la otra.
4. DATOS CLÍNICOS
Adultos
Olanzapina está indicada en el tratamiento de la esquizofrenia.
Olanzapina está indicada en la prevención de las recaídas en pacientes que presentan trastorno bipolar
que hayan respondido al tratamiento con olanzapina durante el episodio maníaco (ver sección 5.1).
Adultos
Esquizofrenia: La dosis inicial recomendada de olanzapina es de 10 mg/día..
Episodio maníaco: La dosis inicial es de 15 mg como dosis única diaria en monoterapia o de 10 mg/ día
en el tratamiento de combinación (ver sección 5.1).
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la dosis de inicio recomendada tras llevar a cabo una evaluación clínica adecuada del paciente y
administrando la dosis a intervalos que no deben ser menores de 24 horas.
Olanzapina puede administrarse con o sin comida ya que los alimentos no modifican su absorción. Para
interrumpir el tratamiento con olanzapina, se debe considerar una disminución gradual de la dosis.
Poblaciones especiales
Edad avanzada
No se recomienda una dosis inicial inferior (5 mg/día) de manera rutinaria, pero debe considerarse en el
tratamiento de pacientes de 65 años o mayores cuando los factores clínicos lo requieran (ver
sección 4.4).
Fumadores
Por lo general, en los no fumadores no es necesario modificar la dosis inicial ni el nivel de dosificación
en comparación con los fumadores. El tabaquismo puede inducir el metabolismo de olanzapina. Se
recomienda hacer seguimiento clínico y si fuera necesario se puede considerar un aumento de la dosis
de olanzapina (ver sección 4.5).
Cuando esté presente más de un factor que pueda desencadenar un enlentecimiento del metabolismo
(género femenino, edad geriátrica, ausencia de hábito tabáquico), se debe considerar la disminución de
la dosis de inicio. El escalado de la dosis, si está indicado, debe hacerse con prudencia en estos
pacientes.
Población pediátrica
La olanzapina no está recomendada para uso en niños y adolescentes menores de 18 años debido a
la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia. Se ha notificado un mayor aumento de peso, de
alteraciones en los niveles de lípidos y de prolactina en ensayos clínicos a corto plazo en
adolescentes que en los ensayos realizados en adultos (ver secciones 4.4, 4.8, 5.1 y 5.2).
4.3 Contraindicaciones
Durante el tratamiento antipsicótico, la mejoría clínica del paciente se puede producir a los pocos días
o tardar algunas semanas. Se debe monitorizar cuidadosamente a los pacientes durante este periodo.
En los mismos ensayos clínicos, se notificaron acontecimientos adversos cerebrovasculares (p.ej. ictus,
isquemia cerebral transitoria), algunos de ellos de desenlace mortal. En los pacientes tratados con
olanzapina se incrementó en tres veces el número de acontecimientos adversos cerebrovasculares
comparado con los pacientes tratados con placebo (1,3% vs 0,4% respectivamente). Todos los
pacientes tratados con olanzapina y placebo que experimentaron un accidente cerebrovascular, como
acontecimiento adverso, tenían factores de riesgo pre-existentes. Se identificaron, la edad (> 75 años) y
la demencia de tipo vascular / mixta como factores de riesgo para la aparición de acontecimientos
adversos cerebrovasculares en asociación con el tratamiento con olanzapina. La eficacia de olanzapina
no fue establecida en estos ensayos.
Enfermedad de Parkinson
No se recomienda el uso de olanzapina para el tratamiento de la psicosis inducida por agonistas
dopaminérgicos usados en pacientes con enfermedad de Parkinson. En los ensayos clínicos, se han
notificado de forma muy frecuente casos de empeoramiento de la sintomatología parkinsoniana y
alucinaciones, y con mayor frecuencia que con placebo (ver también sección 4.8), y se observó que
olanzapina no fue más efectiva que placebo en el tratamiento de los síntomas psicóticos. En estos
ensayos clínicos, se requirió la previa estabilización de los pacientes con la menor dosis efectiva de
antiparkinsoniano (agonista dopaminérgico) y continuar con la misma dosis y con el mismo
medicamento antiparkinsoniano a lo largo del estudio. Se comenzó con una dosis de olanzapina de
2,5 mg/día y se valoró el aumento hasta un máximo de 15 mg/día a juicio del investigador.
Hiperglucemia y diabetes
De manera poco frecuente se han notificado casos de hiperglucemia y/o aparición o exacerbación de
diabetes ocasionalmente asociada a cetoacidosis o coma, con algún desenlace mortal (ver sección 4.8).
En algunos casos se ha notificado un aumento previo de peso, lo que puede ser un factor de
predisposición.
Es aconsejable realizar un seguimiento clínico apropiado de acuerdo con las guías clínicas de
antipsicóticos utilizadas, por ejemplo medición de la glucemia basal, a las 12 semanas de comenzar el
tratamiento con olanzapina y después anualmente. Los pacientes tratados con cualquier medicamento
antipsicótico, incluido Olanzapina Apotex, deben ser controlados por si presentan algún signo o
síntoma de hiperglucemia (tales como polidipsia, poliuria, polifagia y debilidad) y los pacientes con
diabetes mellitus o que presenten factores de riesgo de desarrollar diabetes mellitus deben ser vigilados
regularmente por si empeora el control de la glucemia. Se debe controlar el peso de forma regular, por
ejemplo, basal, a las 4, 8 y 12 semanas después de haber comenzado el tratamiento con olanzapina y
después trimestralmente.
Alteraciones lipídicas
Se han observado alteraciones lipídicas no deseadas en pacientes tratados con olanzapina en ensayos
clínicos controlados con placebo (ver sección 4.8). Estas alteraciones lipídicas deberían ser controladas
de forma adecuada desde un punto de vista clínico, especialmente en pacientes con dislipidemias y en
aquellos que presentan factores de riesgo para el desarrollo de alteraciones lipídicas. A los pacientes
tratados con cualquier medicamento antipsicótico, incluido Olanzapina Apotex, se les debe hacer un
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control regular de los niveles de lípidos, de acuerdo con las guías clínicas de antipsicóticos utilizadas,
por ejemplo, basal, a las 12 semanas de haber comenzado el tratamiento con olanzapina y después cada
5 años.
Riesgo metabólico
Dado el riesgo observado de empeoramiento en su perfil metabólico, incluyendo cambios en el peso,
glucosa en sangre (ver hiperglucemia) y lípidos, lo cual fue observado en estudios clínicos, los
parámetros metabólicos de los pacientes se deben evaluar en el momento de inicio del tratamiento, y los
cambios en estos parámetros se deben controlar regularmente durante el transcurso del tratamiento. Un
empeoramiento de estos parámetros se debe controlar de una forma clínicamente apropiada (ver
también sección 4.8).
Actividad anticolinérgica
Aunque olanzapina ha mostrado una actividad anticolinérgica in vitro, la experiencia durante los
ensayos clínicos ha mostrado una baja incidencia de efectos relacionados. Sin embargo, ya que la
experiencia clínica con olanzapina en pacientes con enfermedades concomitantes es limitada, se
recomienda precaución cuando se prescriba olanzapina a pacientes que presentan hipertrofia prostática
o íleo paralítico y enfermedades relacionadas.
Función hepática
Con frecuencia se ha observado una elevación asintomática y transitoria de las aminotransferasas
hepáticas, alanino aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST), especialmente al inicio
del tratamiento. Se deben tomar precauciones y establecer un seguimiento en pacientes con ALT y/o
AST elevada; en pacientes con signos y síntomas de insuficiencia hepática; en pacientes con
condiciones previas asociadas con una reserva funcional hepática limitada y en pacientes que están
siendo tratados con medicamentos potencialmente hepatotóxicos. Cuando se diagnostique hepatitis
(incluyendo daño hepatocelular, colestásico o mixto) se debe interrumpir el tratamiento con olanzapina.
Neutropenia
Se deben tomar precauciones en pacientes que presentan recuentos bajos de leucocitos y/o neutrófilos
por cualquier motivo, en pacientes en tratamiento con medicamentos de los que se conoce que provocan
neutropenia, en pacientes con un historial de depresión / toxicidad medular inducida por fármacos, en
pacientes con depresión medular causada por enfermedades concomitantes, radioterapia o
quimioterapia y en pacientes con trastornos asociados a hipereosinofília o con enfermedad
mieloproliferativa. Se han notificado con frecuencia casos de neutropenia tras el uso concomitante de
olanzapina y valproato (ver sección 4.8).
Intervalo QT
En ensayos clínicos las prolongaciones clínicamente siginificativas del intervalo QTc (corrección de
Fridericia del intervalo QT [QTcF] ≥ 500 milisegundos [msec] en cualquier momento posterior a la
línea base en pacientes con una situación basal de QTcF < 500 msec) fueron poco frecuentes (de 0,1%
a 1%) en pacientes tratados con olanzapina, sin que existan diferencias significativas en comparación
con placebo en lo referente a eventos cardíacos asociados. Sin embargo, se deben tomar precauciones
cuando se prescriba olanzapina junto con medicamentos que prolongan el intervalo QTc,
especialmente en pacientes de edad avanzada, en pacientes con síndrome QT congénito prolongado,
insuficiencia cardiaca congestiva, hipertrofia cardiaca, hipopotasemia o hipomagnesemia.
Tromboembolismo
Se ha notificado una asociación temporal del tratamiento con olanzapina con tromboembolismo venoso
de manera poco frecuente (≥ 0,1% y < 1%). No se ha establecido una relación causal entre el
tratamiento con olanzapina y la aparición de tromboembolismo venoso. Sin embargo, ya que los
pacientes con esquizofrenia a menudo presentan factores de riesgo adquirido de tromboembolismo
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venoso se deben identificar todos los posibles factores de riesgo asociados a tromboembolismo venoso,
por ejemplo, inmovilización del paciente, y tomar medidas preventivas.
Convulsiones
Olanzapina debe ser administrada con precaución a los enfermos con antecedentes de convulsiones o
que están sujetos a factores que puedan bajar el umbral convulsivo. De manera poco frecuente, se han
notificado convulsiones en este tipo de pacientes cuando se les trata con olanzapina. En la mayoría de
estos casos existían antecedentes de convulsiones o factores de riesgo de convulsiones.
Discinesia tardía
En estudios comparativos de un año de duración o menos, olanzapina se asoció de forma
estadísticamente significativa con una menor incidencia de discinesia relacionada con el tratamiento.
Sin embargo, el riesgo de discinesia tardía aumenta con la exposición a largo plazo y, por tanto, si
apareciesen signos o síntomas de discinesia tardía en un enfermo tratado con olanzapina, se debe
considerar la reducción de la dosis o la suspensión de la medicación. Estos síntomas pueden empeorar
temporalmente o incluso aparecer después de la terminación del tratamiento.
Hipotensión postural
Durante los ensayos clínicos de olanzapina en pacientes de edad avanzada se observó hipotensión
postural de forma poco frecuente. Se recomienda medir la presión arterial de forma periódica en
pacientes mayores de 65 años.
Población pediátrica
El uso de olanzapina no está indicado para el tratamiento de niños y adolescentes. Ensayos clínicos
realizados en niños de edades comprendidas entre 13 y 17 años han mostrado varias reacciones
adversas, incluyendo aumento de peso, cambios en los parámetros metabólicos y elevaciones en los
niveles de prolactina (ver secciones 4.8 y 5.1).
Lactosa
Los comprimidos recubiertos con película de Olanzapina Apotex contienen lactosa. Los pacientes con
intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de
glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.
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Inducción del CYP1A2
El tabaco y la carbamacepina pueden inducir el metabolismo de olanzapina, lo que puede producir una
reducción de las concentraciones de olanzapina. Tan solo se ha observado un incremento de leve a
moderado en el aclaramiento de olanzapina. Las consecuencias clínicas parecen ser limitadas, pero se
recomienda la monitorización y, en caso necesario, se puede considerar un incremento de la dosis de
olanzapina (ver sección 4.2).
Disminución de la biodisponibilidad
El carbón activo reduce la biodisponibilidad de olanzapina oral de un 50 a un 60 % y se debe tomar al
menos dos horas antes o después de olanzapina.
No se ha observado que fluoxetina (un inhibidor del CYP2D6), dosis únicas de antiácidos (aluminio,
magnesio) o cimetidina afecten de forma significativa la farmacocinética de olanzapina.
Olanzapina no inhibe los principales isoenzimas del CYP450 in vitro (p.ej. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19,
3A4). De modo que no se espera ninguna interacción especial tal y como se ha comprobado en estudios
in vivo donde no se encontró una inhibición del metabolismo de los siguientes principios activos:
antidepresivos tricíclicos (metabolizados mayoritariamente por el CYP2D6), warfarina (CYP2C9),
teofilina (CYP1A2) o diazepam (CYP3A4 y 2C19).
Intervalo QTc
Se debe tener precaución cuando olanzapina se administre concomitantemente junto con medicamentos
que prolongan el intervalo QTc (ver sección 4.4).
Embarazo
No hay ningún estudio adecuado y bien controlado en mujeres embarazadas. Se debe recomendar a las
mujeres que notifiquen a su médico si se encuentran embarazadas o piensan quedarse embarazadas
durante el tratamiento con olanzapina. De cualquier manera, como la experiencia humana es limitada,
olanzapina se debe usar en el embarazo sólo si los beneficios potenciales justifican el riesgo potencial
para el feto.
Los recién nacidos expuestos a antipsicóticos (como olanzapina) durante el tercer trimestre de
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embarazo están en peligro de sufrir reacciones adversas extrapiramidales y/o síndromes de abstinencia
que pueden variar en gravedad y duración tras la exposición. Se han notificado casos de síntomas de
agitación, hipertonía, hipotonía, temblor, somnolencia, dificultad respiratoria o alteraciones
alimenticias. Por consiguiente, se debe vigilar estrechamente a los recién nacidos.
Lactancia
Muy raramente, se han recibido notificaciones espontáneas de temblor, hipertonía, letargo y
somnolencia en lactantes cuyas madres habían usado olanzapina durante el tercer trimestre.
Fertilidad
No se conocen los efectos sobre la fertilidad (ver sección 5.3 para información preclínica).
No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Puesto
que olanzapina puede causar somnolencia y mareos, los pacientes deben ser advertidos sobre el uso de
maquinaria y vehículos motorizados.
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elevados 4 ocasionalmente
Niveles de asociada a
triglicéridos cetoacidosis o
elevados2,5 coma, incluyendo
Glucosuria algún caso mortal
Aumento del apetito (ver sección 4.4)11
Trastornos del sistema nervioso
Somnolencia Mareos Convulsiones, en la Síndrome Neuroléptico
Acatisia6 mayoría de los Maligno (ver
Parkinsonismo6 casos existían sección 4.4)12
Discinesia6 antecedentes de Síntomas de retirada7,12
convulsiones o
factores de riesgo
de convulsiones11
Distonía
(incluyendo crisis
oculógiras)11
Discinesia tardía11
Amnesia9
Disartria
Tartamudeo
Síndrome de
piernas inquietas11
Trastornos cardiacos
Bradicardia Taquicardia/fibrilación
Prolongación del ventricular, muerte súbita
intervalo QTc (ver (ver sección 4.4)11
sección 4.4)
Trastornos vasculares
Hipotensión Tromboembolismo
ortostática10 (incluyendo
tromboembolia
pulmonar y
trombosis venosa
profunda) (ver
sección 4.4)
Trastornos Respiratorios, Torácicos y Mediastínicos
Epistaxis9
Trastornos gastrointestinales
Efectos Distensión Pancreatitis11
anticolinérgicos abdominal9
transitorios leves, Hipersecreción
incluyendo salival11
estreñimiento y
sequedad de boca
Trastornos hepatobiliares
Aumentos Hepatitis (incluyendo
asintomáticos y daño hepatocelular,
transitorios de las colestásico o mixto)11
aminotransferasas
hepáticas (ALT,
9
AST) especialmente
al comienzo del
tratamiento (ver
sección 4.4.)
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Exantema Reacciones de Reacción
fotosensibilidad farmacológica
Alopecia con
eosinofilia y
síntomas
sistémicos
(DRESS)
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Arthralgia9 Rabdomiolisis11
Trastornos renales y urinarios
Incontinencia
urinaria,
Retención urinaria
Dificultad para
iniciar la micción11
Embarazo, puerperio y enfermedades perinatales
Síndrome de
abstinencia
neonatal al
fármaco (ver
sección 4.6)
Trastornos del aparato reproductor y de la mama
Disfunción eréctil en Amenorrea Priapismo12
hombres Agrandamiento de
Disminución de la las mamas
libido en hombres y Galactorrea en
mujeres mujeres
Ginecomastia o
agrandamiento de
las mamas en
hombres
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Astenia
Cansancio
Edema
Fiebre10
Exploraciones complementarias
Aumento de Aumento de la Aumento de la
los niveles fosfatasa alcalina10 bilirrubina total
plasmáticos Niveles elevados de
de creatinfosfoquinasa11
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prolactina Gamma glutamil
transferasa alta10
Ácido úrico
elevado10
1
Se observó un aumento de peso clínicamente significativo de los niveles basales de todas las
categorias de índice de masa corporal (IMC). Después del tratamiento a corto plazo (duración media de
47 días), se observó de forma muy frecuente (22,2%) un aumento ≥ 7% del nivel basal del peso
corporal, de forma frecuente (4,2%) un aumento ≥ 15% del mismo y de forma poco frecuente (0,8%)
≥ 25%. Se observó de forma muy frecuente un aumento ≥ 7%, ≥ 15% y ≥ 25% del nivel basal del peso
10
corporal (64,4%, 31,7% y 12,3% respectivamente) en pacientes con una exposición a largo plazo (al
menos 48 semanas).
2
El aumento medio de los valores de lípidos en ayunas (colesterol total, colesterol LDL, y
triglicéridos) fue mayor en pacientes sin evidencia de desajustes lipídicos basales.
3
Observados para niveles basales normales en ayunas (< 5,17 mmol/l) que aumentaron a niveles
elevados (≥ 6,2 mmol/l). Fueron muy frecuentes los cambios en los niveles de colesterol en ayunas
desde niveles basales límites (≥ 5,17-< 6,2 mmol/l) a niveles elevados (≥ 6,2 mmol/l).
4
Observados para niveles basales normales en ayunas (< 5,56 mmol/l) que aumentaron a niveles
elevados (≥ 7 mmol/l). Fueron muy frecuentes los cambios en los niveles de glucosa en ayunas desde
niveles basales límites (≥ 5,56-< 7 mmol/l) a niveles elevados (≥ 7 mmol/l).
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Observados para niveles basales normales en ayunas (< 1,69 mmol/l) que aumentaron a niveles
elevados (≥ 2,26mmol/l). Fueron muy frecuentes los cambios en los niveles de triglicéridos en ayunas
desde niveles basales límites (≥ 1,69 mmol/l-< 2,26 mmol/l) a niveles elevados (≥ 2,26 mmol/l).
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En ensayos clínicos la incidencia de parkinsonismo y distonía en pacientes tratados con olanzapina
fue numéricamente mayores pero sin diferencia estadísticamente significativa de la del placebo. Los
pacientes tratados con olanzapina presentaron una menor incidencia de parkinsonismo, acatisia y
distonía en comparación con dosis correspondientes de haloperidol. En ausencia de información
detallada de antecedentes individuales sobre alteraciones del movimiento de tipo extrapiramidal,
agudas y tardías, en la actualidad no se puede llegar a la conclusión de que olanzapina produzca menos
discinesia tardía y/u otros síndromes extrapiramidales tardíos.
7
Se han notificado síntomas agudos tales como sudoración, insomnio, temblor, ansiedad, náuseas y
vómitos al interrumpir el tratamiento con olanzapina de forma repentina.
8
En ensayos clínicos de hasta 12 semanas, en aproximadamente un 30% de los pacientes tratados con
olanzapina que presentaron valores basales normales de prolactina, las concentraciones plasmáticas de
prolactina excedieron el límite superior del rango normal. En la mayoría de estos pacientes, las
elevaciones fueron moderadas en términos generales, y se mantuvieron por debajo de dos veces el
límite superior del rango normal.
9
Reacciones adversas identificadas en los ensayos clínicos de la Base de Datos Integrados de
Olanzapina
10
Según la evaluación de los valores medidos en los ensayos clínicos de la Base de Datos Integrados
de Olanzapina.
11
Reacciones adversas identificadas a partir de notificaciones espontáneas post comercialización con
una frecuencia determinada utilizando la Base de Datos Integrados de Olanzapina.
12
Reacciones adversas identificada a partir de informes espostáneos post comercialización con una
frecuencia estimada en el límite superior del intervalo de confianza del 95% utilizando la Base de
Datos Integrados de Olanzapina.
En ensayos clínicos realizados en pacientes con psicosis inducida por fármacos (agonistas
dopaminérgicos) asociada a enfermedad de Parkinson, se han notificado de forma muy frecuente casos
de empeoramiento de la sintomatología parkinsoniana y alucinaciones, y de forma más frecuente que
con placebo.
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En un ensayo clínico realizado en pacientes que presentaban manía bipolar, el tratamiento combinado
con valproato y olanzapina dio lugar a una incidencia de neutropenia de 4,1%; un posible factor
asociado podría ser la presencia de niveles plasmáticos elevados de valproato. Olanzapina administrada
junto con litio o valproato dio lugar a una mayor incidencia ( 10%) de temblor, sequedad de boca,
aumento del apetito y aumento de peso. Los trastornos del lenguaje también fueron notificados de
forma frecuente. Durante el tratamiento con olanzapina en combinación con litio o divalproex
(combinación de acido valproico y valproato sódico) se produjo un incremento ≥ 7% del peso corporal
con respecto al nivel basal en el 17,4% de los pacientes durante la fase aguda del tratamiento (hasta
6 semanas). El tratamiento a largo plazo con olanzapina (hasta 12 meses) para la prevención de las
recaídas en pacientes con trastorno bipolar se asoció a un incremento de ≥ 7% del peso, con respecto al
valor basal, en el 39,9% de los pacientes.
Población pediátrica
El uso de olanzapina no está indicado para el tratamiento de niños y adolescentes menores de 18 años.
Aunque no se han realizado ensayos clínicos diseñados para comparar adolescentes y adultos, se han
comparado los datos de los ensayos clínicos realizados en adolescentes con los de los ensayos clínicos
realizados en adultos.
La siguiente tabla resume las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia en pacientes
adolescentes (edades comprendidas entre 13 y 17 años) que en pacientes adultos o reacciones adversas
que únicamente se han identificado durante los ensayos clínicos a corto plazo en adolescentes. Parece
ser que el aumento de peso clínicamente significativo (≥ 7%) ocurre con mayor frecuencia en la
población adolescente en comparación con adultos con exposiciones comparables. La magnitud del
aumento de peso y la proporción de pacientes adolescentes para los que dicho aumento fue
clínicamente significativo, fueron mayores para la exposición a largo plazo (de al menos 24 semanas)
que a corto plazo.
Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de
frecuencia.
Los intervalos de frecuencia utilizados son: Muy frecuentes ( 1/10), frecuentes ( 1/100 a 1/10).
12
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El aumento de los niveles plasmáticos de prolactina fue notificado en el 47,4% de los pacientes
adolescentes.
4.9 Sobredosis
Signos y síntomas
Entre los síntomas muy frecuentes de la sobredosis (con una incidencia > 10%) se encuentran:
taquicardia, agitación/agresividad, disartria, síntomas extrapiramidales diversos y reducción del nivel
de conciencia desde la sedación hasta el coma.
Tratamiento
No hay un antídoto específico para olanzapina. No se recomienda la inducción de la emesis. Para el
tratamiento de la sobredosis se pueden utilizar procedimientos estándar (por ejemplo lavado gástrico,
administración de carbón activo). La administración concomitante de carbón activo reduce la
biodisponibilidad oral de olanzapina en un 50 a 60%.
Se debe instaurar un tratamiento sintomático y monitorizar las funciones vitales según la situación
clínica, con tratamiento de la hipotensión y el colapso circulatorio además de soporte de la función
respiratoria. No se debe utilizar adrenalina, dopamina u otros agentes simpaticomiméticos con actividad
agonista beta, puesto que la estimulación beta podría empeorar la hipotensión. Es necesario hacer una
monitorización cardiovascular para detectar posibles arritmias. Es necesario que el paciente continúe
con una estrecha supervisión y monitorización clínica hasta su recuperación.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
Efectos farmacodinámicos
Olanzapina es un agente antipsicótico, antimaniaco y estabilizador del ánimo que ha demostrado un
amplio perfil farmacológico a través de numerosos sistemas receptores.
En estudios no clínicos, olanzapina mostró una gama de afinidades (Ki; < 100 nM) por los receptores de
serotonina 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6; receptores de dopamina D1, D2, D3, D4 y D5; receptores muscarínicos
colinérgicos M1-M5; receptores α1 adrenérgicos y receptores de histamina H1. Los estudios de
comportamiento con olanzapina en animales indicaron un antagonismo 5HT, dopaminérgico y
colinérgico concordante con el perfil de unión al receptor. Olanzapina demostró una afinidad in vitro
mayor sobre los receptores de serotonina 5HT2 que en los receptores de dopamina D2 y mayor actividad
in vivo en los modelos de 5HT2 que en los de D2. Estudios electrofisiológicos demostraron que
olanzapina reducía de forma selectiva la actividad de las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas (A10),
a la vez que mostró escaso efecto en las vías estriadas (A9) relacionadas con la función motora.
Olanzapina redujo la respuesta de evitación condicionada, un test indicativo de la actividad
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antipsicótica, a dosis inferiores a las que producen catalepsia, que es un efecto indicativo de reacciones
adversas motoras. Al contrario que algunos agentes antipsicóticos, olanzapina aumenta la respuesta en
un test “ansiolítico”.
En un estudio de Tomografía por Emisión de Positrones (TEP) de dosis única (10 mg) en voluntarios
sanos, olanzapina produjo una ocupación de los receptores 5 HT2A mayor que la de los receptores de
dopamina D2. Además, un estudio de imagen por Tomografía Computarizada por Emisión de Fotón
Único (SPECT) en pacientes esquizofrénicos reveló que los pacientes con respuesta a olanzapina
presentaban una ocupación de receptores D2 en estriado menor que los pacientes con respuesta a
algunos antipsicóticos y a risperidona, comparable a los pacientes con respuesta a clozapina.
Eficacia clínica
Olanzapina se asoció con mejorías mayores de forma estadísticamente significativa, tanto en síntomas
positivos como en negativos, en los dos ensayos controlados con placebo y en 2 de tres ensayos
controlados con un comparador activo en más de 2.900 pacientes esquizofrénicos que presentaban tanto
síntomas positivos como negativos.
Olanzapina demostró una eficacia superior a placebo y valproato semisódico a la hora de reducir los
síntomas maníacos más allá de las tres semanas, en pacientes que presentaban episodio maníaco o
mixto de trastorno bipolar. Olanzapina también demostró unos resultados de eficacia comparables a
haloperidol en términos de la proporción de pacientes en remisión de los síntomas de manía y depresión
a las 6 y 12 semanas. En un estudio de tratamiento de combinación con pacientes tratados con litio o
valproato durante al menos dos semanas, la adición de 10 mg de olanzapina (tratamiento en
combinación con litio o valproato) dio lugar, después de 6 semanas, a una mayor reducción de los
síntomas de manía que litio o valproato en monoterapia.
Población pediátrica
Los datos controlados de eficacia en adolescentes (edades comprendidas entre 13 y 17 años) se limitan
a ensayos a corto plazo en esquizofrenia (6 semanas) y en manía asociada a trastorno bipolar I
(3 semanas), en menos de 200 adolescentes. Se utilizó olanzapina a una dosis flexible, empezando con
2,5 mg e incrementándola hasta 20 mg/día. Durante el tratamiento con olanzapina, el aumento de peso
en adolescentes fue significativamente superior que en adultos. La magnitud del cambio en los niveles
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de colesterol total en ayunas, colesterol LDL, triglicéridos y prolactina (ver secciones 4.4 y 4.8) fue
mayor en los adolescentes que en los adultos. No existen datos controlados sobre el mantenimiento del
efecto o la seguridad a largo plazo (ver secciones 4.4 y 4.8). La información sobre seguridad a largo
plazo se limita principalmente a datos abiertos, no controlados.
Absorción
Olanzapina se absorbe bien después de su administración oral; la concentración plasmática máxima se
alcanza en un plazo de 5 a 8 horas. Su absorción no se modifica con la ingesta. No se ha determinado la
biodisponibilidad oral absoluta relacionada con la administración intravenosa.
Distribución
La unión de la olanzapina a las proteínas plasmáticas representa aproximadamente un 93%, dentro del
intervalo de concentración de 7 hasta aproximadamente 1.000 ng/ml. Olanzapina se une
preferentemente a la albúmina y a la 1-glucoproteína ácida
Biotransformación
Olanzapina se metaboliza en el hígado a través de reacciones de conjugación y oxidación. El principal
metabolito circulante es el 10-N-glucurónido, que no traspasa la barrera hematoencefálica. Los
citocromos P450-CYP1A2 y P450-CYP2D6 contribuyen a la síntesis de los metabolitos N-desmetilo y
2-hidroximetilo ambos mostraron una actividad farmacológica in vivo significativamente menor que
olanzapina en estudios en animales. La actividad farmacológica predominante deriva del fármaco
progenitor olanzapina.
Eliminación
Después de la administración oral, la semivida terminal de eliminación media de olanzapina en
voluntarios sanos varió en función de la edad y el género.
En sujetos sanos de edad avanzada (65 años o más) en comparación con sujetos más jóvenes la
semivida de eliminación media fue más prolongada (51,8 frente a 33,8 horas) y el aclaramiento se
redujo (17,5 frente a 18,2 litros/hora). La variabilidad farmacocinética observada en los sujetos de edad
avanzada está comprendida en el rango de los no ancianos. En 44 pacientes con esquizofrenia, >
65 años, la dosis de 5 a 20 mg/día no se asoció con ningún perfil diferenciado de reacciones adversas.
En mujeres, comparando con los resultados en hombres, la semivida de eliminación media estaba
prolongada en cierta medida (36,7 frente a 32,3 horas) y el aclaramiento se redujo (18,9 frente a
27,3 litros/hora). Sin embargo, olanzapina (5-20 mg) presentó un perfil de seguridad comparable tanto
en mujeres (n=467) como en hombres (n=869).
Insuficiencia renal
En pacientes con deterioro renal (aclaramiento de creatinina < 10 ml/min) comparados con pacientes
sanos, no hubo diferencia significativa ni en la semivida de eliminación media (37,7 frente a
32,4 horas) ni en el aclaramiento (21,2 frente a 25,0 litros/hora). Un estudio de balance de masas ha
demostrado que aproximadamente el 57 % de olanzapina radiactiva se elimina en la orina,
principalmente en forma de metabolitos.
Insuficiencia hepática
Un estudio pequeño sobre el efecto de la función hepática alterada en 6 sujetos con cirrosis
clínicamente significativa (Clasificación Child-Pugh A (n=5) y B (n=1) reveló escaso efecto sobre la
farmacocinética de olanzapina administrada oralmente (dosis única de 2,5-7,5 mg): los sujetos con
disfunción hepática de leve a moderada presentaron un aclaramiento sistémico ligeramente mayor y un
tiempo medio de eliminación más rápido en comparación con los sujetos sin disfunción hepática (n=3).
Hubo más fumadores entre sujetos con cirrosis (4/6; 67%) que entre sujetos sin disfunción hepática
(0/3; 0%).
15
Fumadores
En sujetos no fumadores, comparados con sujetos fumadores (mujeres y hombres) la semivida de
eliminación media estaba aumentada (38,6 frente a 30,4 horas) y reducido el aclaramiento (18,6 frente a
27,7 litros /hora).
El aclaramiento plasmático de olanzapina es menor en sujetos de edad avanzada que en sujetos jóvenes,
en mujeres que en varones y en no fumadores que en fumadores. Sin embargo, el impacto de la edad, el
sexo o el tabaco sobre el aclaramiento y la semivida de olanzapina es pequeño en comparación con la
variabilidad global entre los diferentes sujetos.
Población pediátrica
Adolescentes (edades comprendidas entre 13 y 17 años): la farmacocinética de olanzapina en
adolescentes es similar a la de adultos. En los ensayos clínicos, la exposición media a olanzapina fue
aproximadamente un 27% superior en adolescentes. Las diferencias demográficas entre adolescentes y
adultos incluyen un menor peso medio y un menor porcentaje de fumadores entre los adolescentes.
Dichos factores posiblemente contribuyeron al aumento en la exposición media observada en
adolescentes.
Toxicidad hematológica
En todas las especies se observaron cambios en los parámetros hematológicos, incluidas una reducción
dosis-dependiente de los leucocitos circulantes en ratones, y una reducción inespecífica en los
leucocitos circulantes en ratas. Sin embargo, no se hallaron signos de citotoxicidad medular. Algunos
perros tratados con 8 ó 10 mg/kg/día experimentaron neutropenia, trombocitopenia o anemia reversibles
(la exposición total a olanzapina (AUC) es de 12 a 15 veces superior que la de un hombre que reciba
una dosis de 12 mg). En perros con citopenia no se advirtieron efectos adversos sobre las células
progenitoras o en estado de proliferación de la médula ósea.
Toxicidad reproductiva
Olanzapina no ha presentado efecto teratógeno. El estado de sedación modificó la conducta de
apareamiento en las ratas macho. Los ciclos menstruales en la rata se alteraron con dosis de 1,1 mg/kg
(3 veces la dosis máxima en humanos) y los parámetros de la función reproductora, con dosis de
3 mg/kg (9 veces la dosis máxima en humanos). La descendencia de las ratas tratadas con olanzapina
mostró un retraso en el desarrollo fetal así como una disminución transitoria en el grado de actividad.
Mutagenicidad
16
Olanzapina no ha presentado actividad mutagénica ni tampoco actividad clastogénica en una amplia
serie de pruebas normalizadas, entre otras, ensayos de mutación bacteriana y ensayos in vitro e in vivo
con mamíferos.
Carcinogénesis
Olanzapina no es carcinogénica de acuerdo con los estudios llevados a cabo en ratas y ratones.
6. DATOS FARMACÉUTICOS
6.2 Incompatibilidades
No procede.
2 años.
Ninguna especial.
17
8. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
EU/1/10/635/001
10.06.2010
La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea
de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.
18
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Excipientes con efecto conocido: Cada comprimido recubierto con película contiene 126,34 mg
de lactosa.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Comprimidos recubiertos con película redondos, blancos y biconvexos grabados con “APO” en
una de las caras y “OLA” sobre “5” en la otra.
4. DATOS CLÍNICOS
Adultos
Olanzapina está indicada en el tratamiento de la esquizofrenia.
Olanzapina está indicada en la prevención de las recaídas en pacientes que presentan trastorno bipolar
que hayan respondido al tratamiento con olanzapina durante el episodio maníaco (ver sección 5.1).
Adultos
Esquizofrenia: La dosis inicial recomendada de olanzapina es de 10 mg/día..
Episodio maníaco: La dosis inicial es de 15 mg como dosis única diaria en monoterapia o de 10 mg/ día
en el tratamiento de combinación (ver sección 5.1).
19
la dosis de inicio recomendada tras llevar a cabo una evaluación clínica adecuada del paciente y
administrando la dosis a intervalos que no deben ser menores de 24 horas.
Olanzapina puede administrarse con o sin comida ya que los alimentos no modifican su absorción. Para
interrumpir el tratamiento con olanzapina, se debe considerar una disminución gradual de la dosis.
Poblaciones especiales
Edad avanzada
No se recomienda una dosis inicial inferior (5 mg/día) de manera rutinaria, pero debe considerarse en el
tratamiento de pacientes de 65 años o mayores cuando los factores clínicos lo requieran (ver
sección 4.4).
Fumadores
Por lo general, en los no fumadores no es necesario modificar la dosis inicial ni el nivel de dosificación
en comparación con los fumadores. El tabaquismo puede inducir el metabolismo de olanzapina. Se
recomienda hacer seguimiento clínico y si fuera necesario se puede considerar un aumento de la dosis
de olanzapina (ver sección 4.5).
Cuando esté presente más de un factor que pueda desencadenar un enlentecimiento del metabolismo
(género femenino, edad geriátrica, ausencia de hábito tabáquico), se debe considerar la disminución de
la dosis de inicio. El escalado de la dosis, si está indicado, debe hacerse con prudencia en estos
pacientes.
Población pediátrica
La olanzapina no está recomendada para uso en niños y adolescentes menores de 18 años debido a
la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia. Se ha notificado un mayor aumento de peso, de
alteraciones en los niveles de lípidos y de prolactina en ensayos clínicos a corto plazo en
adolescentes que en los ensayos realizados en adultos (ver secciones 4.4, 4.8, 5.1 y 5.2).
4.3 Contraindicaciones
Durante el tratamiento antipsicótico, la mejoría clínica del paciente se puede producir a los pocos días
o tardar algunas semanas. Se debe monitorizar cuidadosamente a los pacientes durante este periodo.
En los mismos ensayos clínicos, se notificaron acontecimientos adversos cerebrovasculares (p.ej. ictus,
isquemia cerebral transitoria), algunos de ellos de desenlace mortal. En los pacientes tratados con
olanzapina se incrementó en tres veces el número de acontecimientos adversos cerebrovasculares
comparado con los pacientes tratados con placebo (1,3% vs 0,4% respectivamente). Todos los
pacientes tratados con olanzapina y placebo que experimentaron un accidente cerebrovascular, como
acontecimiento adverso, tenían factores de riesgo pre-existentes. Se identificaron, la edad (> 75 años) y
la demencia de tipo vascular / mixta como factores de riesgo para la aparición de acontecimientos
adversos cerebrovasculares en asociación con el tratamiento con olanzapina. La eficacia de olanzapina
no fue establecida en estos ensayos.
Enfermedad de Parkinson
No se recomienda el uso de olanzapina para el tratamiento de la psicosis inducida por agonistas
dopaminérgicos usados en pacientes con enfermedad de Parkinson. En los ensayos clínicos, se han
notificado de forma muy frecuente casos de empeoramiento de la sintomatología parkinsoniana y
alucinaciones, y con mayor frecuencia que con placebo (ver también sección 4.8), y se observó que
olanzapina no fue más efectiva que placebo en el tratamiento de los síntomas psicóticos. En estos
ensayos clínicos, se requirió la previa estabilización de los pacientes con la menor dosis efectiva de
antiparkinsoniano (agonista dopaminérgico) y continuar con la misma dosis y con el mismo
medicamento antiparkinsoniano a lo largo del estudio. Se comenzó con una dosis de olanzapina de
2,5 mg/día y se valoró el aumento hasta un máximo de 15 mg/día a juicio del investigador.
Hiperglucemia y diabetes
De manera poco frecuente se han notificado casos de hiperglucemia y/o aparición o exacerbación de
diabetes ocasionalmente asociada a cetoacidosis o coma, con algún desenlace mortal (ver sección 4.8).
En algunos casos se ha notificado un aumento previo de peso, lo que puede ser un factor de
predisposición.
Es aconsejable realizar un seguimiento clínico apropiado de acuerdo con las guías clínicas de
antipsicóticos utilizadas, por ejemplo medición de la glucemia basal, a las 12 semanas de comenzar el
tratamiento con olanzapina y después anualmente. Los pacientes tratados con cualquier medicamento
antipsicótico, incluido Olanzapina Apotex, deben ser controlados por si presentan algún signo o
síntoma de hiperglucemia (tales como polidipsia, poliuria, polifagia y debilidad) y los pacientes con
diabetes mellitus o que presenten factores de riesgo de desarrollar diabetes mellitus deben ser vigilados
regularmente por si empeora el control de la glucemia. Se debe controlar el peso de forma regular, por
ejemplo, basal, a las 4, 8 y 12 semanas después de haber comenzado el tratamiento con olanzapina y
después trimestralmente.
Alteraciones lipídicas
Se han observado alteraciones lipídicas no deseadas en pacientes tratados con olanzapina en ensayos
clínicos controlados con placebo (ver sección 4.8). Estas alteraciones lipídicas deberían ser controladas
de forma adecuada desde un punto de vista clínico, especialmente en pacientes con dislipidemias y en
aquellos que presentan factores de riesgo para el desarrollo de alteraciones lipídicas. A los pacientes
tratados con cualquier medicamento antipsicótico, incluido Olanzapina Apotex, se les debe hacer un
21
control regular de los niveles de lípidos, de acuerdo con las guías clínicas de antipsicóticos utilizadas,
por ejemplo, basal, a las 12 semanas de haber comenzado el tratamiento con olanzapina y después cada
5 años.
Riesgo metabólico
Dado el riesgo observado de empeoramiento en su perfil metabólico, incluyendo cambios en el peso,
glucosa en sangre (ver hiperglucemia) y lípidos, lo cual fue observado en estudios clínicos, los
parámetros metabólicos de los pacientes se deben evaluar en el momento de inicio del tratamiento, y los
cambios en estos parámetros se deben controlar regularmente durante el transcurso del tratamiento. Un
empeoramiento de estos parámetros se debe controlar de una forma clínicamente apropiada (ver
también sección 4.8).
Actividad anticolinérgica
Aunque olanzapina ha mostrado una actividad anticolinérgica in vitro, la experiencia durante los
ensayos clínicos ha mostrado una baja incidencia de efectos relacionados. Sin embargo, ya que la
experiencia clínica con olanzapina en pacientes con enfermedades concomitantes es limitada, se
recomienda precaución cuando se prescriba olanzapina a pacientes que presentan hipertrofia prostática
o íleo paralítico y enfermedades relacionadas.
Función hepática
Con frecuencia se ha observado una elevación asintomática y transitoria de las aminotransferasas
hepáticas, alanino aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST), especialmente al inicio
del tratamiento. Se deben tomar precauciones y establecer un seguimiento en pacientes con ALT y/o
AST elevada; en pacientes con signos y síntomas de insuficiencia hepática; en pacientes con
condiciones previas asociadas con una reserva funcional hepática limitada y en pacientes que están
siendo tratados con medicamentos potencialmente hepatotóxicos. Cuando se diagnostique hepatitis
(incluyendo daño hepatocelular, colestásico o mixto) se debe interrumpir el tratamiento con olanzapina.
Neutropenia
Se deben tomar precauciones en pacientes que presentan recuentos bajos de leucocitos y/o neutrófilos
por cualquier motivo, en pacientes en tratamiento con medicamentos de los que se conoce que provocan
neutropenia, en pacientes con un historial de depresión / toxicidad medular inducida por fármacos, en
pacientes con depresión medular causada por enfermedades concomitantes, radioterapia o
quimioterapia y en pacientes con trastornos asociados a hipereosinofília o con enfermedad
mieloproliferativa. Se han notificado con frecuencia casos de neutropenia tras el uso concomitante de
olanzapina y valproato (ver sección 4.8).
Intervalo QT
En ensayos clínicos las prolongaciones clínicamente siginificativas del intervalo QTc (corrección de
Fridericia del intervalo QT [QTcF] ≥ 500 milisegundos [msec] en cualquier momento posterior a la
línea base en pacientes con una situación basal de QTcF < 500 msec) fueron poco frecuentes (de 0,1%
a 1%) en pacientes tratados con olanzapina, sin que existan diferencias significativas en comparación
con placebo en lo referente a eventos cardíacos asociados. Sin embargo, se deben tomar precauciones
cuando se prescriba olanzapina junto con medicamentos que prolongan el intervalo QTc,
especialmente en pacientes de edad avanzada, en pacientes con síndrome QT congénito prolongado,
insuficiencia cardiaca congestiva, hipertrofia cardiaca, hipopotasemia o hipomagnesemia.
Tromboembolismo
Se ha notificado una asociación temporal del tratamiento con olanzapina con tromboembolismo venoso
de manera poco frecuente (≥ 0,1% y < 1%). No se ha establecido una relación causal entre el
tratamiento con olanzapina y la aparición de tromboembolismo venoso. Sin embargo, ya que los
pacientes con esquizofrenia a menudo presentan factores de riesgo adquirido de tromboembolismo
22
venoso se deben identificar todos los posibles factores de riesgo asociados a tromboembolismo venoso,
por ejemplo, inmovilización del paciente, y tomar medidas preventivas.
Convulsiones
Olanzapina debe ser administrada con precaución a los enfermos con antecedentes de convulsiones o
que están sujetos a factores que puedan bajar el umbral convulsivo. De manera poco frecuente, se han
notificado convulsiones en este tipo de pacientes cuando se les trata con olanzapina. En la mayoría de
estos casos existían antecedentes de convulsiones o factores de riesgo de convulsiones.
Discinesia tardía
En estudios comparativos de un año de duración o menos, olanzapina se asoció de forma
estadísticamente significativa con una menor incidencia de discinesia relacionada con el tratamiento.
Sin embargo, el riesgo de discinesia tardía aumenta con la exposición a largo plazo y, por tanto, si
apareciesen signos o síntomas de discinesia tardía en un enfermo tratado con olanzapina, se debe
considerar la reducción de la dosis o la suspensión de la medicación. Estos síntomas pueden empeorar
temporalmente o incluso aparecer después de la terminación del tratamiento.
Hipotensión postural
Durante los ensayos clínicos de olanzapina en pacientes de edad avanzada se observó hipotensión
postural de forma poco frecuente. Se recomienda medir la presión arterial de forma periódica en
pacientes mayores de 65 años.
Población pediátrica
El uso de olanzapina no está indicado para el tratamiento de niños y adolescentes. Ensayos clínicos
realizados en niños de edades comprendidas entre 13 y 17 años han mostrado varias reacciones
adversas, incluyendo aumento de peso, cambios en los parámetros metabólicos y elevaciones en los
niveles de prolactina (ver secciones 4.8 y 5.1).
Lactosa
Los comprimidos recubiertos con película de Olanzapina Apotex contienen lactosa. Los pacientes con
intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de
glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.
23
Inducción del CYP1A2
El tabaco y la carbamacepina pueden inducir el metabolismo de olanzapina, lo que puede producir una
reducción de las concentraciones de olanzapina. Tan solo se ha observado un incremento de leve a
moderado en el aclaramiento de olanzapina. Las consecuencias clínicas parecen ser limitadas, pero se
recomienda la monitorización y, en caso necesario, se puede considerar un incremento de la dosis de
olanzapina (ver sección 4.2).
Disminución de la biodisponibilidad
El carbón activo reduce la biodisponibilidad de olanzapina oral de un 50 a un 60 % y se debe tomar al
menos dos horas antes o después de olanzapina.
No se ha observado que fluoxetina (un inhibidor del CYP2D6), dosis únicas de antiácidos (aluminio,
magnesio) o cimetidina afecten de forma significativa la farmacocinética de olanzapina.
Olanzapina no inhibe los principales isoenzimas del CYP450 in vitro (p.ej. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19,
3A4). De modo que no se espera ninguna interacción especial tal y como se ha comprobado en estudios
in vivo donde no se encontró una inhibición del metabolismo de los siguientes principios activos:
antidepresivos tricíclicos (metabolizados mayoritariamente por el CYP2D6), warfarina (CYP2C9),
teofilina (CYP1A2) o diazepam (CYP3A4 y 2C19).
Intervalo QTc
Se debe tener precaución cuando olanzapina se administre concomitantemente junto con medicamentos
que prolongan el intervalo QTc (ver sección 4.4).
Embarazo
No hay ningún estudio adecuado y bien controlado en mujeres embarazadas. Se debe recomendar a las
mujeres que notifiquen a su médico si se encuentran embarazadas o piensan quedarse embarazadas
durante el tratamiento con olanzapina. De cualquier manera, como la experiencia humana es limitada,
olanzapina se debe usar en el embarazo sólo si los beneficios potenciales justifican el riesgo potencial
para el feto.
Los recién nacidos expuestos a antipsicóticos (como olanzapina) durante el tercer trimestre de
24
embarazo están en peligro de sufrir reacciones adversas extrapiramidales y/o síndromes de abstinencia
que pueden variar en gravedad y duración tras la exposición. Se han notificado casos de síntomas de
agitación, hipertonía, hipotonía, temblor, somnolencia, dificultad respiratoria o alteraciones
alimenticias. Por consiguiente, se debe vigilar estrechamente a los recién nacidos.
Lactancia
Muy raramente, se han recibido notificaciones espontáneas de temblor, hipertonía, letargo y
somnolencia en lactantes cuyas madres habían usado olanzapina durante el tercer trimestre.
Fertilidad
No se conocen los efectos sobre la fertilidad (ver sección 5.3 para información preclínica).
No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Puesto
que olanzapina puede causar somnolencia y mareos, los pacientes deben ser advertidos sobre el uso de
maquinaria y vehículos motorizados.
25
elevados 4 ocasionalmente
Niveles de asociada a
triglicéridos cetoacidosis o
elevados2,5 coma, incluyendo
Glucosuria algún caso mortal
Aumento del apetito (ver sección 4.4)11
Trastornos del sistema nervioso
Somnolencia Mareos Convulsiones, en la Síndrome Neuroléptico
Acatisia6 mayoría de los Maligno (ver
Parkinsonismo6 casos existían sección 4.4)12
Discinesia6 antecedentes de Síntomas de retirada7,12
convulsiones o
factores de riesgo
de convulsiones11
Distonía
(incluyendo crisis
oculógiras)11
Discinesia tardía11
Amnesia9
Disartria
Tartamudeo
Síndrome de piernas
inquietas11
Trastornos cardiacos
Bradicardia Taquicardia/fibrilación
Prolongación del ventricular, muerte súbita
intervalo QTc (ver (ver sección 4.4)11
sección 4.4)
Trastornos vasculares
Hipotensión Tromboembolismo
ortostática10 (incluyendo
tromboembolia
pulmonar y
trombosis venosa
profunda) (ver
sección 4.4)
Trastornos Respiratorios, Torácicos y Mediastínicos
Epistaxis9
Trastornos gastrointestinales
Efectos Distensión Pancreatitis11
anticolinérgicos abdominal9
transitorios leves, Hipersecreción
incluyendo salival11
estreñimiento y
sequedad de boca
Trastornos hepatobiliares
Aumentos Hepatitis (incluyendo
asintomáticos y daño hepatocelular,
transitorios de las colestásico o mixto)11
aminotransferasas
26
hepáticas (ALT,
AST) especialmente
al comienzo del
tratamiento (ver
sección 4.4.)
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Exantema Reacciones de Reacción
fotosensibilidad farmacológica
Alopecia con
eosinofilia y
síntomas
sistémicos
(DRESS)
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Arthralgia9 Rabdomiolisis11
Trastornos renales y urinarios
Incontinencia
urinaria,
Retención urinaria
Dificultad para
iniciar la micción11
Embarazo, puerperio y enfermedades perinatales
Síndrome de
abstinencia
neonatal al
fármaco (ver
sección 4.6)
Trastornos del aparato reproductor y de la mama
Disfunción eréctil en Amenorrea Priapismo12
hombres Agrandamiento de
Disminución de la las mamas
libido en hombres y Galactorrea en
mujeres mujeres
Ginecomastia o
agrandamiento de
las mamas en
hombres
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Astenia
Cansancio
Edema
Fiebre10
Exploraciones complementarias
Aumento de Aumento de la Aumento de la
los niveles fosfatasa alcalina10 bilirrubina total
plasmáticos Niveles elevados de
de creatinfosfoquinasa11
8
prolactina Gamma glutamil
transferasa alta10
Ácido úrico
elevado10
1
Se observó un aumento de peso clínicamente significativo de los niveles basales de todas las
categorias de índice de masa corporal (IMC). Después del tratamiento a corto plazo (duración media de
47 días), se observó de forma muy frecuente (22,2%) un aumento ≥ 7% del nivel basal del peso
corporal, de forma frecuente (4,2%) un aumento ≥ 15% del mismo y de forma poco frecuente (0,8%)
≥ 25%. Se observó de forma muy frecuente un aumento ≥ 7%, ≥ 15% y ≥ 25% del nivel basal del peso
27
corporal (64,4%, 31,7% y 12,3% respectivamente) en pacientes con una exposición a largo plazo (al
menos 48 semanas).
2
El aumento medio de los valores de lípidos en ayunas (colesterol total, colesterol LDL, y
triglicéridos) fue mayor en pacientes sin evidencia de desajustes lipídicos basales.
3
Observados para niveles basales normales en ayunas (< 5,17 mmol/l) que aumentaron a niveles
elevados (≥ 6,2 mmol/l). Fueron muy frecuentes los cambios en los niveles de colesterol en ayunas
desde niveles basales límites (≥ 5,17-< 6,2 mmol/l) a niveles elevados (≥ 6,2 mmol/l).
4
Observados para niveles basales normales en ayunas (< 5,56 mmol/l) que aumentaron a niveles
elevados (≥ 7 mmol/l). Fueron muy frecuentes los cambios en los niveles de glucosa en ayunas desde
niveles basales límites (≥ 5,56-< 7 mmol/l) a niveles elevados (≥ 7 mmol/l).
5
Observados para niveles basales normales en ayunas (< 1,69 mmol/l) que aumentaron a niveles
elevados (≥ 2,26mmol/l). Fueron muy frecuentes los cambios en los niveles de triglicéridos en ayunas
desde niveles basales límites (≥ 1,69 mmol/l-< 2,26 mmol/l) a niveles elevados (≥ 2,26 mmol/l).
6
En ensayos clínicos la incidencia de parkinsonismo y distonía en pacientes tratados con olanzapina
fue numéricamente mayores pero sin diferencia estadísticamente significativa de la del placebo. Los
pacientes tratados con olanzapina presentaron una menor incidencia de parkinsonismo, acatisia y
distonía en comparación con dosis correspondientes de haloperidol. En ausencia de información
detallada de antecedentes individuales sobre alteraciones del movimiento de tipo extrapiramidal,
agudas y tardías, en la actualidad no se puede llegar a la conclusión de que olanzapina produzca menos
discinesia tardía y/u otros síndromes extrapiramidales tardíos.
7
Se han notificado síntomas agudos tales como sudoración, insomnio, temblor, ansiedad, náuseas y
vómitos al interrumpir el tratamiento con olanzapina de forma repentina.
8
En ensayos clínicos de hasta 12 semanas, en aproximadamente un 30% de los pacientes tratados con
olanzapina que presentaron valores basales normales de prolactina, las concentraciones plasmáticas de
prolactina excedieron el límite superior del rango normal. En la mayoría de estos pacientes, las
elevaciones fueron moderadas en términos generales, y se mantuvieron por debajo de dos veces el
límite superior del rango normal.
9
Reacciones adversas identificadas en los ensayos clínicos de la Base de Datos Integrados de
Olanzapina
10
Según la evaluación de los valores medidos en los ensayos clínicos de la Base de Datos Integrados
de Olanzapina.
11
Reacciones adversas identificadas a partir de notificaciones espontáneas post comercialización con
una frecuencia determinada utilizando la Base de Datos Integrados de Olanzapina.
12
Reacciones adversas identificada a partir de informes espostáneos post comercialización con una
frecuencia estimada en el límite superior del intervalo de confianza del 95% utilizando la Base de
Datos Integrados de Olanzapina.
En ensayos clínicos realizados en pacientes con psicosis inducida por fármacos (agonistas
dopaminérgicos) asociada a enfermedad de Parkinson, se han notificado de forma muy frecuente casos
de empeoramiento de la sintomatología parkinsoniana y alucinaciones, y de forma más frecuente que
con placebo.
28
En un ensayo clínico realizado en pacientes que presentaban manía bipolar, el tratamiento combinado
con valproato y olanzapina dio lugar a una incidencia de neutropenia de 4,1%; un posible factor
asociado podría ser la presencia de niveles plasmáticos elevados de valproato. Olanzapina administrada
junto con litio o valproato dio lugar a una mayor incidencia ( 10%) de temblor, sequedad de boca,
aumento del apetito y aumento de peso. Los trastornos del lenguaje también fueron notificados de
forma frecuente. Durante el tratamiento con olanzapina en combinación con litio o divalproex
(combinación de acido valproico y valproato sódico) se produjo un incremento ≥ 7% del peso corporal
con respecto al nivel basal en el 17,4% de los pacientes durante la fase aguda del tratamiento (hasta
6 semanas). El tratamiento a largo plazo con olanzapina (hasta 12 meses) para la prevención de las
recaídas en pacientes con trastorno bipolar se asoció a un incremento de ≥ 7% del peso, con respecto al
valor basal, en el 39,9% de los pacientes.
Población pediátrica
El uso de olanzapina no está indicado para el tratamiento de niños y adolescentes menores de 18 años.
Aunque no se han realizado ensayos clínicos diseñados para comparar adolescentes y adultos, se han
comparado los datos de los ensayos clínicos realizados en adolescentes con los de los ensayos clínicos
realizados en adultos.
La siguiente tabla resume las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia en pacientes
adolescentes (edades comprendidas entre 13 y 17 años) que en pacientes adultos o reacciones adversas
que únicamente se han identificado durante los ensayos clínicos a corto plazo en adolescentes. Parece
ser que el aumento de peso clínicamente significativo (≥ 7%) ocurre con mayor frecuencia en la
población adolescente en comparación con adultos con exposiciones comparables. La magnitud del
aumento de peso y la proporción de pacientes adolescentes para los que dicho aumento fue
clínicamente significativo, fueron mayores para la exposición a largo plazo (de al menos 24 semanas)
que a corto plazo.
Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de
frecuencia.
Los intervalos de frecuencia utilizados son: Muy frecuentes ( 1/10), frecuentes ( 1/100 a 1/10).
29
16
El aumento de los niveles plasmáticos de prolactina fue notificado en el 47,4% de los pacientes
adolescentes.
4.9 Sobredosis
Signos y síntomas
Entre los síntomas muy frecuentes de la sobredosis (con una incidencia > 10%) se encuentran:
taquicardia, agitación/agresividad, disartria, síntomas extrapiramidales diversos y reducción del nivel
de conciencia desde la sedación hasta el coma.
Tratamiento
No hay un antídoto específico para olanzapina. No se recomienda la inducción de la emesis. Para el
tratamiento de la sobredosis se pueden utilizar procedimientos estándar (por ejemplo lavado gástrico,
administración de carbón activo). La administración concomitante de carbón activo reduce la
biodisponibilidad oral de olanzapina en un 50 a 60%.
Se debe instaurar un tratamiento sintomático y monitorizar las funciones vitales según la situación
clínica, con tratamiento de la hipotensión y el colapso circulatorio además de soporte de la función
respiratoria. No se debe utilizar adrenalina, dopamina u otros agentes simpaticomiméticos con actividad
agonista beta, puesto que la estimulación beta podría empeorar la hipotensión. Es necesario hacer una
monitorización cardiovascular para detectar posibles arritmias. Es necesario que el paciente continúe
con una estrecha supervisión y monitorización clínica hasta su recuperación.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
Efectos farmacodinámicos
Olanzapina es un agente antipsicótico, antimaniaco y estabilizador del ánimo que ha demostrado un
amplio perfil farmacológico a través de numerosos sistemas receptores.
En estudios no clínicos, olanzapina mostró una gama de afinidades (Ki; < 100 nM) por los receptores de
serotonina 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6; receptores de dopamina D1, D2, D3, D4 y D5; receptores muscarínicos
colinérgicos M1-M5; receptores α1 adrenérgicos y receptores de histamina H1. Los estudios de
comportamiento con olanzapina en animales indicaron un antagonismo 5HT, dopaminérgico y
colinérgico concordante con el perfil de unión al receptor. Olanzapina demostró una afinidad in vitro
mayor sobre los receptores de serotonina 5HT2 que en los receptores de dopamina D2 y mayor actividad
in vivo en los modelos de 5HT2 que en los de D2. Estudios electrofisiológicos demostraron que
olanzapina reducía de forma selectiva la actividad de las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas (A10),
a la vez que mostró escaso efecto en las vías estriadas (A9) relacionadas con la función motora.
Olanzapina redujo la respuesta de evitación condicionada, un test indicativo de la actividad
30
antipsicótica, a dosis inferiores a las que producen catalepsia, que es un efecto indicativo de reacciones
adversas motoras. Al contrario que algunos agentes antipsicóticos, olanzapina aumenta la respuesta en
un test “ansiolítico”.
En un estudio de Tomografía por Emisión de Positrones (TEP) de dosis única (10 mg) en voluntarios
sanos, olanzapina produjo una ocupación de los receptores 5 HT2A mayor que la de los receptores de
dopamina D2. Además, un estudio de imagen por Tomografía Computarizada por Emisión de Fotón
Único (SPECT) en pacientes esquizofrénicos reveló que los pacientes con respuesta a olanzapina
presentaban una ocupación de receptores D2 en estriado menor que los pacientes con respuesta a
algunos antipsicóticos y a risperidona, comparable a los pacientes con respuesta a clozapina.
Eficacia clínica
Olanzapina se asoció con mejorías mayores de forma estadísticamente significativa, tanto en síntomas
positivos como en negativos, en los dos ensayos controlados con placebo y en 2 de tres ensayos
controlados con un comparador activo en más de 2.900 pacientes esquizofrénicos que presentaban tanto
síntomas positivos como negativos.
Olanzapina demostró una eficacia superior a placebo y valproato semisódico a la hora de reducir los
síntomas maníacos más allá de las tres semanas, en pacientes que presentaban episodio maníaco o
mixto de trastorno bipolar. Olanzapina también demostró unos resultados de eficacia comparables a
haloperidol en términos de la proporción de pacientes en remisión de los síntomas de manía y depresión
a las 6 y 12 semanas. En un estudio de tratamiento de combinación con pacientes tratados con litio o
valproato durante al menos dos semanas, la adición de 10 mg de olanzapina (tratamiento en
combinación con litio o valproato) dio lugar, después de 6 semanas, a una mayor reducción de los
síntomas de manía que litio o valproato en monoterapia.
Población pediátrica
Los datos controlados de eficacia en adolescentes (edades comprendidas entre 13 y 17 años) se limitan
a ensayos a corto plazo en esquizofrenia (6 semanas) y en manía asociada a trastorno bipolar I
(3 semanas), en menos de 200 adolescentes. Se utilizó olanzapina a una dosis flexible, empezando con
2,5 mg e incrementándola hasta 20 mg/día. Durante el tratamiento con olanzapina, el aumento de peso
en adolescentes fue significativamente superior que en adultos. La magnitud del cambio en los niveles
31
de colesterol total en ayunas, colesterol LDL, triglicéridos y prolactina (ver secciones 4.4 y 4.8) fue
mayor en los adolescentes que en los adultos. No existen datos controlados sobre el mantenimiento del
efecto o la seguridad a largo plazo (ver secciones 4.4 y 4.8). La información sobre seguridad a largo
plazo se limita principalmente a datos abiertos, no controlados.
Absorción
Olanzapina se absorbe bien después de su administración oral; la concentración plasmática máxima se
alcanza en un plazo de 5 a 8 horas. Su absorción no se modifica con la ingesta. No se ha determinado la
biodisponibilidad oral absoluta relacionada con la administración intravenosa.
Distribución
La unión de la olanzapina a las proteínas plasmáticas representa aproximadamente un 93%, dentro del
intervalo de concentración de 7 hasta aproximadamente 1.000 ng/ml. Olanzapina se une
preferentemente a la albúmina y a la 1-glucoproteína ácida
Biotransformación
Olanzapina se metaboliza en el hígado a través de reacciones de conjugación y oxidación. El principal
metabolito circulante es el 10-N-glucurónido, que no traspasa la barrera hematoencefálica. Los
citocromos P450-CYP1A2 y P450-CYP2D6 contribuyen a la síntesis de los metabolitos N-desmetilo y
2-hidroximetilo ambos mostraron una actividad farmacológica in vivo significativamente menor que
olanzapina en estudios en animales. La actividad farmacológica predominante deriva del fármaco
progenitor olanzapina.
Eliminación
Después de la administración oral, la semivida terminal de eliminación media de olanzapina en
voluntarios sanos varió en función de la edad y el género.
En sujetos sanos de edad avanzada (65 años o más) en comparación con sujetos más jóvenes la
semivida de eliminación media fue más prolongada (51,8 frente a 33,8 horas) y el aclaramiento se
redujo (17,5 frente a 18,2 litros/hora). La variabilidad farmacocinética observada en los sujetos de edad
avanzada está comprendida en el rango de los no ancianos. En 44 pacientes con esquizofrenia, >
65 años, la dosis de 5 a 20 mg/día no se asoció con ningún perfil diferenciado de reacciones adversas.
En mujeres, comparando con los resultados en hombres, la semivida de eliminación media estaba
prolongada en cierta medida (36,7 frente a 32,3 horas) y el aclaramiento se redujo (18,9 frente a
27,3 litros/hora). Sin embargo, olanzapina (5-20 mg) presentó un perfil de seguridad comparable tanto
en mujeres (n=467) como en hombres (n=869).
Insuficiencia renal
En pacientes con deterioro renal (aclaramiento de creatinina < 10 ml/min) comparados con pacientes
sanos, no hubo diferencia significativa ni en la semivida de eliminación media (37,7 frente a
32,4 horas) ni en el aclaramiento (21,2 frente a 25,0 litros/hora). Un estudio de balance de masas ha
demostrado que aproximadamente el 57 % de olanzapina radiactiva se elimina en la orina,
principalmente en forma de metabolitos.
Insuficiencia hepática
Un estudio pequeño sobre el efecto de la función hepática alterada en 6 sujetos con cirrosis
clínicamente significativa (Clasificación Child-Pugh A (n=5) y B (n=1) reveló escaso efecto sobre la
farmacocinética de olanzapina administrada oralmente (dosis única de 2,5-7,5 mg): los sujetos con
disfunción hepática de leve a moderada presentaron un aclaramiento sistémico ligeramente mayor y un
tiempo medio de eliminación más rápido en comparación con los sujetos sin disfunción hepática (n=3).
Hubo más fumadores entre sujetos con cirrosis (4/6; 67%) que entre sujetos sin disfunción hepática
(0/3; 0%).
32
Fumadores
En sujetos no fumadores, comparados con sujetos fumadores (mujeres y hombres) la semivida de
eliminación media estaba aumentada (38,6 frente a 30,4 horas) y reducido el aclaramiento (18,6 frente a
27,7 litros /hora).
El aclaramiento plasmático de olanzapina es menor en sujetos de edad avanzada que en sujetos jóvenes,
en mujeres que en varones y en no fumadores que en fumadores. Sin embargo, el impacto de la edad, el
sexo o el tabaco sobre el aclaramiento y la semivida de olanzapina es pequeño en comparación con la
variabilidad global entre los diferentes sujetos.
Población pediátrica
Adolescentes (edades comprendidas entre 13 y 17 años): la farmacocinética de olanzapina en
adolescentes es similar a la de adultos. En los ensayos clínicos, la exposición media a olanzapina fue
aproximadamente un 27% superior en adolescentes. Las diferencias demográficas entre adolescentes y
adultos incluyen un menor peso medio y un menor porcentaje de fumadores entre los adolescentes.
Dichos factores posiblemente contribuyeron al aumento en la exposición media observada en
adolescentes.
Toxicidad hematológica
En todas las especies se observaron cambios en los parámetros hematológicos, incluidas una reducción
dosis-dependiente de los leucocitos circulantes en ratones, y una reducción inespecífica en los
leucocitos circulantes en ratas. Sin embargo, no se hallaron signos de citotoxicidad medular. Algunos
perros tratados con 8 ó 10 mg/kg/día experimentaron neutropenia, trombocitopenia o anemia reversibles
(la exposición total a olanzapina (AUC) es de 12 a 15 veces superior que la de un hombre que reciba
una dosis de 12 mg). En perros con citopenia no se advirtieron efectos adversos sobre las células
progenitoras o en estado de proliferación de la médula ósea.
Toxicidad reproductiva
Olanzapina no ha presentado efecto teratógeno. El estado de sedación modificó la conducta de
apareamiento en las ratas macho. Los ciclos menstruales en la rata se alteraron con dosis de 1,1 mg/kg
(3 veces la dosis máxima en humanos) y los parámetros de la función reproductora, con dosis de
3 mg/kg (9 veces la dosis máxima en humanos). La descendencia de las ratas tratadas con olanzapina
mostró un retraso en el desarrollo fetal así como una disminución transitoria en el grado de actividad.
Mutagenicidad
33
Olanzapina no ha presentado actividad mutagénica ni tampoco actividad clastogénica en una amplia
serie de pruebas normalizadas, entre otras, ensayos de mutación bacteriana y ensayos in vitro e in vivo
con mamíferos.
Carcinogénesis
Olanzapina no es carcinogénica de acuerdo con los estudios llevados a cabo en ratas y ratones.
6. DATOS FARMACÉUTICOS
6.2 Incompatibilidades
No procede.
2 años.
Ninguna especial.
34
8. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
EU/1/10/635/002-003
EU/1/10/635/015
10.06.2010
La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea
de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.
35
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Excipientes con efecto conocido: Cada comprimido recubierto con película contiene 189,50 mg
de lactosa.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Comprimidos recubiertos con película redondos, blancos y biconvexos grabados con “APO” en
una de las caras y “OLA” sobre “7.5” en la otra.
4. DATOS CLÍNICOS
Adultos
Olanzapina está indicada en el tratamiento de la esquizofrenia.
Olanzapina está indicada en la prevención de las recaídas en pacientes que presentan trastorno bipolar
que hayan respondido al tratamiento con olanzapina durante el episodio maníaco (ver sección 5.1).
Adultos
Esquizofrenia: La dosis inicial recomendada de olanzapina es de 10 mg/día..
Episodio maníaco: La dosis inicial es de 15 mg como dosis única diaria en monoterapia o de 10 mg/ día
en el tratamiento de combinación (ver sección 5.1).
36
la dosis de inicio recomendada tras llevar a cabo una evaluación clínica adecuada del paciente y
administrando la dosis a intervalos que no deben ser menores de 24 horas.
Olanzapina puede administrarse con o sin comida ya que los alimentos no modifican su absorción. Para
interrumpir el tratamiento con olanzapina, se debe considerar una disminución gradual de la dosis.
Poblaciones especiales
Edad avanzada
No se recomienda una dosis inicial inferior (5 mg/día) de manera rutinaria, pero debe considerarse en el
tratamiento de pacientes de 65 años o mayores cuando los factores clínicos lo requieran (ver
sección 4.4).
Fumadores
Por lo general, en los no fumadores no es necesario modificar la dosis inicial ni el nivel de dosificación
en comparación con los fumadores. El tabaquismo puede inducir el metabolismo de olanzapina. Se
recomienda hacer seguimiento clínico y si fuera necesario se puede considerar un aumento de la dosis
de olanzapina (ver sección 4.5).
Cuando esté presente más de un factor que pueda desencadenar un enlentecimiento del metabolismo
(género femenino, edad geriátrica, ausencia de hábito tabáquico), se debe considerar la disminución de
la dosis de inicio. El escalado de la dosis, si está indicado, debe hacerse con prudencia en estos
pacientes.
Población pediátrica
La olanzapina no está recomendada para uso en niños y adolescentes menores de 18 años debido a
la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia. Se ha notificado un mayor aumento de peso, de
alteraciones en los niveles de lípidos y de prolactina en ensayos clínicos a corto plazo en
adolescentes que en los ensayos realizados en adultos (ver secciones 4.4, 4.8, 5.1 y 5.2).
4.3 Contraindicaciones
Durante el tratamiento antipsicótico, la mejoría clínica del paciente se puede producir a los pocos días
o tardar algunas semanas. Se debe monitorizar cuidadosamente a los pacientes durante este periodo.
En los mismos ensayos clínicos, se notificaron acontecimientos adversos cerebrovasculares (p.ej. ictus,
isquemia cerebral transitoria), algunos de ellos de desenlace mortal. En los pacientes tratados con
olanzapina se incrementó en tres veces el número de acontecimientos adversos cerebrovasculares
comparado con los pacientes tratados con placebo (1,3% vs 0,4% respectivamente). Todos los
pacientes tratados con olanzapina y placebo que experimentaron un accidente cerebrovascular, como
acontecimiento adverso, tenían factores de riesgo pre-existentes. Se identificaron, la edad (> 75 años) y
la demencia de tipo vascular / mixta como factores de riesgo para la aparición de acontecimientos
adversos cerebrovasculares en asociación con el tratamiento con olanzapina. La eficacia de olanzapina
no fue establecida en estos ensayos.
Enfermedad de Parkinson
No se recomienda el uso de olanzapina para el tratamiento de la psicosis inducida por agonistas
dopaminérgicos usados en pacientes con enfermedad de Parkinson. En los ensayos clínicos, se han
notificado de forma muy frecuente casos de empeoramiento de la sintomatología parkinsoniana y
alucinaciones, y con mayor frecuencia que con placebo (ver también sección 4.8), y se observó que
olanzapina no fue más efectiva que placebo en el tratamiento de los síntomas psicóticos. En estos
ensayos clínicos, se requirió la previa estabilización de los pacientes con la menor dosis efectiva de
antiparkinsoniano (agonista dopaminérgico) y continuar con la misma dosis y con el mismo
medicamento antiparkinsoniano a lo largo del estudio. Se comenzó con una dosis de olanzapina de
2,5 mg/día y se valoró el aumento hasta un máximo de 15 mg/día a juicio del investigador.
Hiperglucemia y diabetes
De manera poco frecuente se han notificado casos de hiperglucemia y/o aparición o exacerbación de
diabetes ocasionalmente asociada a cetoacidosis o coma, con algún desenlace mortal (ver sección 4.8).
En algunos casos se ha notificado un aumento previo de peso, lo que puede ser un factor de
predisposición.
Es aconsejable realizar un seguimiento clínico apropiado de acuerdo con las guías clínicas de
antipsicóticos utilizadas, por ejemplo medición de la glucemia basal, a las 12 semanas de comenzar el
tratamiento con olanzapina y después anualmente. Los pacientes tratados con cualquier medicamento
antipsicótico, incluido Olanzapina Apotex, deben ser controlados por si presentan algún signo o
síntoma de hiperglucemia (tales como polidipsia, poliuria, polifagia y debilidad) y los pacientes con
diabetes mellitus o que presenten factores de riesgo de desarrollar diabetes mellitus deben ser vigilados
regularmente por si empeora el control de la glucemia. Se debe controlar el peso de forma regular, por
ejemplo, basal, a las 4, 8 y 12 semanas después de haber comenzado el tratamiento con olanzapina y
después trimestralmente.
Alteraciones lipídicas
Se han observado alteraciones lipídicas no deseadas en pacientes tratados con olanzapina en ensayos
clínicos controlados con placebo (ver sección 4.8). Estas alteraciones lipídicas deberían ser controladas
de forma adecuada desde un punto de vista clínico, especialmente en pacientes con dislipidemias y en
aquellos que presentan factores de riesgo para el desarrollo de alteraciones lipídicas. A los pacientes
tratados con cualquier medicamento antipsicótico, incluido Olanzapina Apotex, se les debe hacer un
38
control regular de los niveles de lípidos, de acuerdo con las guías clínicas de antipsicóticos utilizadas,
por ejemplo, basal, a las 12 semanas de haber comenzado el tratamiento con olanzapina y después cada
5 años.
Riesgo metabólico
Dado el riesgo observado de empeoramiento en su perfil metabólico, incluyendo cambios en el peso,
glucosa en sangre (ver hiperglucemia) y lípidos, lo cual fue observado en estudios clínicos, los
parámetros metabólicos de los pacientes se deben evaluar en el momento de inicio del tratamiento, y los
cambios en estos parámetros se deben controlar regularmente durante el transcurso del tratamiento. Un
empeoramiento de estos parámetros se debe controlar de una forma clínicamente apropiada (ver
también sección 4.8).
Actividad anticolinérgica
Aunque olanzapina ha mostrado una actividad anticolinérgica in vitro, la experiencia durante los
ensayos clínicos ha mostrado una baja incidencia de efectos relacionados. Sin embargo, ya que la
experiencia clínica con olanzapina en pacientes con enfermedades concomitantes es limitada, se
recomienda precaución cuando se prescriba olanzapina a pacientes que presentan hipertrofia prostática
o íleo paralítico y enfermedades relacionadas.
Función hepática
Con frecuencia se ha observado una elevación asintomática y transitoria de las aminotransferasas
hepáticas, alanino aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST), especialmente al inicio
del tratamiento. Se deben tomar precauciones y establecer un seguimiento en pacientes con ALT y/o
AST elevada; en pacientes con signos y síntomas de insuficiencia hepática; en pacientes con
condiciones previas asociadas con una reserva funcional hepática limitada y en pacientes que están
siendo tratados con medicamentos potencialmente hepatotóxicos. Cuando se diagnostique hepatitis
(incluyendo daño hepatocelular, colestásico o mixto) se debe interrumpir el tratamiento con olanzapina.
Neutropenia
Se deben tomar precauciones en pacientes que presentan recuentos bajos de leucocitos y/o neutrófilos
por cualquier motivo, en pacientes en tratamiento con medicamentos de los que se conoce que provocan
neutropenia, en pacientes con un historial de depresión / toxicidad medular inducida por fármacos, en
pacientes con depresión medular causada por enfermedades concomitantes, radioterapia o
quimioterapia y en pacientes con trastornos asociados a hipereosinofília o con enfermedad
mieloproliferativa. Se han notificado con frecuencia casos de neutropenia tras el uso concomitante de
olanzapina y valproato (ver sección 4.8).
Intervalo QT
En ensayos clínicos las prolongaciones clínicamente siginificativas del intervalo QTc (corrección de
Fridericia del intervalo QT [QTcF] ≥ 500 milisegundos [msec] en cualquier momento posterior a la
línea base en pacientes con una situación basal de QTcF < 500 msec) fueron poco frecuentes (de 0,1%
a 1%) en pacientes tratados con olanzapina, sin que existan diferencias significativas en comparación
con placebo en lo referente a eventos cardíacos asociados. Sin embargo, se deben tomar precauciones
cuando se prescriba olanzapina junto con medicamentos que prolongan el intervalo QTc,
especialmente en pacientes de edad avanzada, en pacientes con síndrome QT congénito prolongado,
insuficiencia cardiaca congestiva, hipertrofia cardiaca, hipopotasemia o hipomagnesemia.
Tromboembolismo
Se ha notificado una asociación temporal del tratamiento con olanzapina con tromboembolismo venoso
de manera poco frecuente (≥ 0,1% y < 1%). No se ha establecido una relación causal entre el
tratamiento con olanzapina y la aparición de tromboembolismo venoso. Sin embargo, ya que los
pacientes con esquizofrenia a menudo presentan factores de riesgo adquirido de tromboembolismo
39
venoso se deben identificar todos los posibles factores de riesgo asociados a tromboembolismo venoso,
por ejemplo, inmovilización del paciente, y tomar medidas preventivas.
Convulsiones
Olanzapina debe ser administrada con precaución a los enfermos con antecedentes de convulsiones o
que están sujetos a factores que puedan bajar el umbral convulsivo. De manera poco frecuente, se han
notificado convulsiones en este tipo de pacientes cuando se les trata con olanzapina. En la mayoría de
estos casos existían antecedentes de convulsiones o factores de riesgo de convulsiones.
Discinesia tardía
En estudios comparativos de un año de duración o menos, olanzapina se asoció de forma
estadísticamente significativa con una menor incidencia de discinesia relacionada con el tratamiento.
Sin embargo, el riesgo de discinesia tardía aumenta con la exposición a largo plazo y, por tanto, si
apareciesen signos o síntomas de discinesia tardía en un enfermo tratado con olanzapina, se debe
considerar la reducción de la dosis o la suspensión de la medicación. Estos síntomas pueden empeorar
temporalmente o incluso aparecer después de la terminación del tratamiento.
Hipotensión postural
Durante los ensayos clínicos de olanzapina en pacientes de edad avanzada se observó hipotensión
postural de forma poco frecuente. Se recomienda medir la presión arterial de forma periódica en
pacientes mayores de 65 años.
Población pediátrica
El uso de olanzapina no está indicado para el tratamiento de niños y adolescentes. Ensayos clínicos
realizados en niños de edades comprendidas entre 13 y 17 años han mostrado varias reacciones
adversas, incluyendo aumento de peso, cambios en los parámetros metabólicos y elevaciones en los
niveles de prolactina (ver secciones 4.8 y 5.1).
Lactosa
Los comprimidos recubiertos con película de Olanzapina Apotex contienen lactosa. Los pacientes con
intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de
glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.
40
Inducción del CYP1A2
El tabaco y la carbamacepina pueden inducir el metabolismo de olanzapina, lo que puede producir una
reducción de las concentraciones de olanzapina. Tan solo se ha observado un incremento de leve a
moderado en el aclaramiento de olanzapina. Las consecuencias clínicas parecen ser limitadas, pero se
recomienda la monitorización y, en caso necesario, se puede considerar un incremento de la dosis de
olanzapina (ver sección 4.2).
Disminución de la biodisponibilidad
El carbón activo reduce la biodisponibilidad de olanzapina oral de un 50 a un 60 % y se debe tomar al
menos dos horas antes o después de olanzapina.
No se ha observado que fluoxetina (un inhibidor del CYP2D6), dosis únicas de antiácidos (aluminio,
magnesio) o cimetidina afecten de forma significativa la farmacocinética de olanzapina.
Olanzapina no inhibe los principales isoenzimas del CYP450 in vitro (p.ej. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19,
3A4). De modo que no se espera ninguna interacción especial tal y como se ha comprobado en estudios
in vivo donde no se encontró una inhibición del metabolismo de los siguientes principios activos:
antidepresivos tricíclicos (metabolizados mayoritariamente por el CYP2D6), warfarina (CYP2C9),
teofilina (CYP1A2) o diazepam (CYP3A4 y 2C19).
Intervalo QTc
Se debe tener precaución cuando olanzapina se administre concomitantemente junto con medicamentos
que prolongan el intervalo QTc (ver sección 4.4).
Embarazo
No hay ningún estudio adecuado y bien controlado en mujeres embarazadas. Se debe recomendar a las
mujeres que notifiquen a su médico si se encuentran embarazadas o piensan quedarse embarazadas
durante el tratamiento con olanzapina. De cualquier manera, como la experiencia humana es limitada,
olanzapina se debe usar en el embarazo sólo si los beneficios potenciales justifican el riesgo potencial
para el feto.
Los recién nacidos expuestos a antipsicóticos (como olanzapina) durante el tercer trimestre de
41
embarazo están en peligro de sufrir reacciones adversas extrapiramidales y/o síndromes de abstinencia
que pueden variar en gravedad y duración tras la exposición. Se han notificado casos de síntomas de
agitación, hipertonía, hipotonía, temblor, somnolencia, dificultad respiratoria o alteraciones
alimenticias. Por consiguiente, se debe vigilar estrechamente a los recién nacidos.
Lactancia
Muy raramente, se han recibido notificaciones espontáneas de temblor, hipertonía, letargo y
somnolencia en lactantes cuyas madres habían usado olanzapina durante el tercer trimestre.
Fertilidad
No se conocen los efectos sobre la fertilidad (ver sección 5.3 para información preclínica).
No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Puesto
que olanzapina puede causar somnolencia y mareos, los pacientes deben ser advertidos sobre el uso de
maquinaria y vehículos motorizados.
42
elevados 4 ocasionalmente
Niveles de asociada a
triglicéridos cetoacidosis o
elevados2,5 coma, incluyendo
Glucosuria algún caso mortal
Aumento del apetito (ver sección 4.4)11
Trastornos del sistema nervioso
Somnolencia Mareos Convulsiones, en la Síndrome Neuroléptico
Acatisia6 mayoría de los Maligno (ver
Parkinsonismo6 casos existían sección 4.4)12
Discinesia6 antecedentes de Síntomas de retirada7,12
convulsiones o
factores de riesgo
de convulsiones11
Distonía
(incluyendo crisis
oculógiras)11
Discinesia tardía11
Amnesia9
Disartria
Tartamudeo
Síndrome de piernas
inquietas11
Trastornos cardiacos
Bradicardia Taquicardia/fibrilación
Prolongación del ventricular, muerte súbita
intervalo QTc (ver (ver sección 4.4)11
sección 4.4)
Trastornos vasculares
Hipotensión Tromboembolismo
ortostática10 (incluyendo
tromboembolia
pulmonar y
trombosis venosa
profunda) (ver
sección 4.4)
Trastornos Respiratorios, Torácicos y Mediastínicos
Epistaxis9
Trastornos gastrointestinales
Efectos Distensión Pancreatitis11
anticolinérgicos abdominal9
transitorios leves, Hipersecreción
incluyendo salival11
estreñimiento y
sequedad de boca
Trastornos hepatobiliares
Aumentos Hepatitis (incluyendo
asintomáticos y daño hepatocelular,
transitorios de las colestásico o mixto)11
aminotransferasas
hepáticas (ALT,
43
AST) especialmente
al comienzo del
tratamiento (ver
sección 4.4.)
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Exantema Reacciones de Reacción
fotosensibilidad farmacológica
Alopecia con
eosinofilia y
síntomas
sistémicos
(DRESS)
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Arthralgia9 Rabdomiolisis11
Trastornos renales y urinarios
Incontinencia
urinaria,
Retención urinaria
Dificultad para
iniciar la micción11
Embarazo, puerperio y enfermedades perinatales
Síndrome de
abstinencia
neonatal al
fármaco (ver
sección 4.6)
Trastornos del aparato reproductor y de la mama
Disfunción eréctil en Amenorrea Priapismo12
hombres Agrandamiento de
Disminución de la las mamas
libido en hombres y Galactorrea en
mujeres mujeres
Ginecomastia o
agrandamiento de
las mamas en
hombres
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Astenia
Cansancio
Edema
Fiebre10
Exploraciones complementarias
Aumento de Aumento de la Aumento de la
los niveles fosfatasa alcalina10 bilirrubina total
plasmáticos Niveles elevados de
de creatinfosfoquinasa11
8
prolactina Gamma glutamil
transferasa alta10
Ácido úrico
elevado10
1
Se observó un aumento de peso clínicamente significativo de los niveles basales de todas las
categorias de índice de masa corporal (IMC). Después del tratamiento a corto plazo (duración media de
47 días), se observó de forma muy frecuente (22,2%) un aumento ≥ 7% del nivel basal del peso
corporal, de forma frecuente (4,2%) un aumento ≥ 15% del mismo y de forma poco frecuente (0,8%)
≥ 25%. Se observó de forma muy frecuente un aumento ≥ 7%, ≥ 15% y ≥ 25% del nivel basal del peso
44
corporal (64,4%, 31,7% y 12,3% respectivamente) en pacientes con una exposición a largo plazo (al
menos 48 semanas).
2
El aumento medio de los valores de lípidos en ayunas (colesterol total, colesterol LDL, y
triglicéridos) fue mayor en pacientes sin evidencia de desajustes lipídicos basales.
3
Observados para niveles basales normales en ayunas (< 5,17 mmol/l) que aumentaron a niveles
elevados (≥ 6,2 mmol/l). Fueron muy frecuentes los cambios en los niveles de colesterol en ayunas
desde niveles basales límites (≥ 5,17-< 6,2 mmol/l) a niveles elevados (≥ 6,2 mmol/l).
4
Observados para niveles basales normales en ayunas (< 5,56 mmol/l) que aumentaron a niveles
elevados (≥ 7 mmol/l). Fueron muy frecuentes los cambios en los niveles de glucosa en ayunas desde
niveles basales límites (≥ 5,56-< 7 mmol/l) a niveles elevados (≥ 7 mmol/l).
5
Observados para niveles basales normales en ayunas (< 1,69 mmol/l) que aumentaron a niveles
elevados (≥ 2,26mmol/l). Fueron muy frecuentes los cambios en los niveles de triglicéridos en ayunas
desde niveles basales límites (≥ 1,69 mmol/l-< 2,26 mmol/l) a niveles elevados (≥ 2,26 mmol/l).
6
En ensayos clínicos la incidencia de parkinsonismo y distonía en pacientes tratados con olanzapina
fue numéricamente mayores pero sin diferencia estadísticamente significativa de la del placebo. Los
pacientes tratados con olanzapina presentaron una menor incidencia de parkinsonismo, acatisia y
distonía en comparación con dosis correspondientes de haloperidol. En ausencia de información
detallada de antecedentes individuales sobre alteraciones del movimiento de tipo extrapiramidal,
agudas y tardías, en la actualidad no se puede llegar a la conclusión de que olanzapina produzca menos
discinesia tardía y/u otros síndromes extrapiramidales tardíos.
7
Se han notificado síntomas agudos tales como sudoración, insomnio, temblor, ansiedad, náuseas y
vómitos al interrumpir el tratamiento con olanzapina de forma repentina.
8
En ensayos clínicos de hasta 12 semanas, en aproximadamente un 30% de los pacientes tratados con
olanzapina que presentaron valores basales normales de prolactina, las concentraciones plasmáticas de
prolactina excedieron el límite superior del rango normal. En la mayoría de estos pacientes, las
elevaciones fueron moderadas en términos generales, y se mantuvieron por debajo de dos veces el
límite superior del rango normal.
9
Reacciones adversas identificadas en los ensayos clínicos de la Base de Datos Integrados de
Olanzapina
10
Según la evaluación de los valores medidos en los ensayos clínicos de la Base de Datos Integrados
de Olanzapina.
11
Reacciones adversas identificadas a partir de notificaciones espontáneas post comercialización con
una frecuencia determinada utilizando la Base de Datos Integrados de Olanzapina.
12
Reacciones adversas identificada a partir de informes espostáneos post comercialización con una
frecuencia estimada en el límite superior del intervalo de confianza del 95% utilizando la Base de
Datos Integrados de Olanzapina.
En ensayos clínicos realizados en pacientes con psicosis inducida por fármacos (agonistas
dopaminérgicos) asociada a enfermedad de Parkinson, se han notificado de forma muy frecuente casos
de empeoramiento de la sintomatología parkinsoniana y alucinaciones, y de forma más frecuente que
con placebo.
45
En un ensayo clínico realizado en pacientes que presentaban manía bipolar, el tratamiento combinado
con valproato y olanzapina dio lugar a una incidencia de neutropenia de 4,1%; un posible factor
asociado podría ser la presencia de niveles plasmáticos elevados de valproato. Olanzapina administrada
junto con litio o valproato dio lugar a una mayor incidencia ( 10%) de temblor, sequedad de boca,
aumento del apetito y aumento de peso. Los trastornos del lenguaje también fueron notificados de
forma frecuente. Durante el tratamiento con olanzapina en combinación con litio o divalproex
(combinación de acido valproico y valproato sódico) se produjo un incremento ≥ 7% del peso corporal
con respecto al nivel basal en el 17,4% de los pacientes durante la fase aguda del tratamiento (hasta
6 semanas). El tratamiento a largo plazo con olanzapina (hasta 12 meses) para la prevención de las
recaídas en pacientes con trastorno bipolar se asoció a un incremento de ≥ 7% del peso, con respecto al
valor basal, en el 39,9% de los pacientes.
Población pediátrica
El uso de olanzapina no está indicado para el tratamiento de niños y adolescentes menores de 18 años.
Aunque no se han realizado ensayos clínicos diseñados para comparar adolescentes y adultos, se han
comparado los datos de los ensayos clínicos realizados en adolescentes con los de los ensayos clínicos
realizados en adultos.
La siguiente tabla resume las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia en pacientes
adolescentes (edades comprendidas entre 13 y 17 años) que en pacientes adultos o reacciones adversas
que únicamente se han identificado durante los ensayos clínicos a corto plazo en adolescentes. Parece
ser que el aumento de peso clínicamente significativo (≥ 7%) ocurre con mayor frecuencia en la
población adolescente en comparación con adultos con exposiciones comparables. La magnitud del
aumento de peso y la proporción de pacientes adolescentes para los que dicho aumento fue
clínicamente significativo, fueron mayores para la exposición a largo plazo (de al menos 24 semanas)
que a corto plazo.
Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de
frecuencia.
Los intervalos de frecuencia utilizados son: Muy frecuentes ( 1/10), frecuentes ( 1/100 a 1/10).
46
16
El aumento de los niveles plasmáticos de prolactina fue notificado en el 47,4% de los pacientes
adolescentes.
4.9 Sobredosis
Signos y síntomas
Entre los síntomas muy frecuentes de la sobredosis (con una incidencia > 10%) se encuentran:
taquicardia, agitación/agresividad, disartria, síntomas extrapiramidales diversos y reducción del nivel
de conciencia desde la sedación hasta el coma.
Tratamiento
No hay un antídoto específico para olanzapina. No se recomienda la inducción de la emesis. Para el
tratamiento de la sobredosis se pueden utilizar procedimientos estándar (por ejemplo lavado gástrico,
administración de carbón activo). La administración concomitante de carbón activo reduce la
biodisponibilidad oral de olanzapina en un 50 a 60%.
Se debe instaurar un tratamiento sintomático y monitorizar las funciones vitales según la situación
clínica, con tratamiento de la hipotensión y el colapso circulatorio además de soporte de la función
respiratoria. No se debe utilizar adrenalina, dopamina u otros agentes simpaticomiméticos con actividad
agonista beta, puesto que la estimulación beta podría empeorar la hipotensión. Es necesario hacer una
monitorización cardiovascular para detectar posibles arritmias. Es necesario que el paciente continúe
con una estrecha supervisión y monitorización clínica hasta su recuperación.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
Efectos farmacodinámicos
Olanzapina es un agente antipsicótico, antimaniaco y estabilizador del ánimo que ha demostrado un
amplio perfil farmacológico a través de numerosos sistemas receptores.
En estudios no clínicos, olanzapina mostró una gama de afinidades (Ki; < 100 nM) por los receptores de
serotonina 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6; receptores de dopamina D1, D2, D3, D4 y D5; receptores muscarínicos
colinérgicos M1-M5; receptores α1 adrenérgicos y receptores de histamina H1. Los estudios de
comportamiento con olanzapina en animales indicaron un antagonismo 5HT, dopaminérgico y
colinérgico concordante con el perfil de unión al receptor. Olanzapina demostró una afinidad in vitro
mayor sobre los receptores de serotonina 5HT2 que en los receptores de dopamina D2 y mayor actividad
in vivo en los modelos de 5HT2 que en los de D2. Estudios electrofisiológicos demostraron que
olanzapina reducía de forma selectiva la actividad de las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas (A10),
a la vez que mostró escaso efecto en las vías estriadas (A9) relacionadas con la función motora.
Olanzapina redujo la respuesta de evitación condicionada, un test indicativo de la actividad
47
antipsicótica, a dosis inferiores a las que producen catalepsia, que es un efecto indicativo de reacciones
adversas motoras. Al contrario que algunos agentes antipsicóticos, olanzapina aumenta la respuesta en
un test “ansiolítico”.
En un estudio de Tomografía por Emisión de Positrones (TEP) de dosis única (10 mg) en voluntarios
sanos, olanzapina produjo una ocupación de los receptores 5 HT2A mayor que la de los receptores de
dopamina D2. Además, un estudio de imagen por Tomografía Computarizada por Emisión de Fotón
Único (SPECT) en pacientes esquizofrénicos reveló que los pacientes con respuesta a olanzapina
presentaban una ocupación de receptores D2 en estriado menor que los pacientes con respuesta a
algunos antipsicóticos y a risperidona, comparable a los pacientes con respuesta a clozapina.
Eficacia clínica
Olanzapina se asoció con mejorías mayores de forma estadísticamente significativa, tanto en síntomas
positivos como en negativos, en los dos ensayos controlados con placebo y en 2 de tres ensayos
controlados con un comparador activo en más de 2.900 pacientes esquizofrénicos que presentaban tanto
síntomas positivos como negativos.
Olanzapina demostró una eficacia superior a placebo y valproato semisódico a la hora de reducir los
síntomas maníacos más allá de las tres semanas, en pacientes que presentaban episodio maníaco o
mixto de trastorno bipolar. Olanzapina también demostró unos resultados de eficacia comparables a
haloperidol en términos de la proporción de pacientes en remisión de los síntomas de manía y depresión
a las 6 y 12 semanas. En un estudio de tratamiento de combinación con pacientes tratados con litio o
valproato durante al menos dos semanas, la adición de 10 mg de olanzapina (tratamiento en
combinación con litio o valproato) dio lugar, después de 6 semanas, a una mayor reducción de los
síntomas de manía que litio o valproato en monoterapia.
Población pediátrica
Los datos controlados de eficacia en adolescentes (edades comprendidas entre 13 y 17 años) se limitan
a ensayos a corto plazo en esquizofrenia (6 semanas) y en manía asociada a trastorno bipolar I
(3 semanas), en menos de 200 adolescentes. Se utilizó olanzapina a una dosis flexible, empezando con
2,5 mg e incrementándola hasta 20 mg/día. Durante el tratamiento con olanzapina, el aumento de peso
en adolescentes fue significativamente superior que en adultos. La magnitud del cambio en los niveles
48
de colesterol total en ayunas, colesterol LDL, triglicéridos y prolactina (ver secciones 4.4 y 4.8) fue
mayor en los adolescentes que en los adultos. No existen datos controlados sobre el mantenimiento del
efecto o la seguridad a largo plazo (ver secciones 4.4 y 4.8). La información sobre seguridad a largo
plazo se limita principalmente a datos abiertos, no controlados.
Absorción
Olanzapina se absorbe bien después de su administración oral; la concentración plasmática máxima se
alcanza en un plazo de 5 a 8 horas. Su absorción no se modifica con la ingesta. No se ha determinado la
biodisponibilidad oral absoluta relacionada con la administración intravenosa.
Distribución
La unión de la olanzapina a las proteínas plasmáticas representa aproximadamente un 93%, dentro del
intervalo de concentración de 7 hasta aproximadamente 1.000 ng/ml. Olanzapina se une
preferentemente a la albúmina y a la 1-glucoproteína ácida
Biotransformación
Olanzapina se metaboliza en el hígado a través de reacciones de conjugación y oxidación. El principal
metabolito circulante es el 10-N-glucurónido, que no traspasa la barrera hematoencefálica. Los
citocromos P450-CYP1A2 y P450-CYP2D6 contribuyen a la síntesis de los metabolitos N-desmetilo y
2-hidroximetilo ambos mostraron una actividad farmacológica in vivo significativamente menor que
olanzapina en estudios en animales. La actividad farmacológica predominante deriva del fármaco
progenitor olanzapina.
Eliminación
Después de la administración oral, la semivida terminal de eliminación media de olanzapina en
voluntarios sanos varió en función de la edad y el género.
En sujetos sanos de edad avanzada (65 años o más) en comparación con sujetos más jóvenes la
semivida de eliminación media fue más prolongada (51,8 frente a 33,8 horas) y el aclaramiento se
redujo (17,5 frente a 18,2 litros/hora). La variabilidad farmacocinética observada en los sujetos de edad
avanzada está comprendida en el rango de los no ancianos. En 44 pacientes con esquizofrenia, >
65 años, la dosis de 5 a 20 mg/día no se asoció con ningún perfil diferenciado de reacciones adversas.
En mujeres, comparando con los resultados en hombres, la semivida de eliminación media estaba
prolongada en cierta medida (36,7 frente a 32,3 horas) y el aclaramiento se redujo (18,9 frente a
27,3 litros/hora). Sin embargo, olanzapina (5-20 mg) presentó un perfil de seguridad comparable tanto
en mujeres (n=467) como en hombres (n=869).
Insuficiencia renal
En pacientes con deterioro renal (aclaramiento de creatinina < 10 ml/min) comparados con pacientes
sanos, no hubo diferencia significativa ni en la semivida de eliminación media (37,7 frente a
32,4 horas) ni en el aclaramiento (21,2 frente a 25,0 litros/hora). Un estudio de balance de masas ha
demostrado que aproximadamente el 57 % de olanzapina radiactiva se elimina en la orina,
principalmente en forma de metabolitos.
Insuficiencia hepática
Un estudio pequeño sobre el efecto de la función hepática alterada en 6 sujetos con cirrosis
clínicamente significativa (Clasificación Child-Pugh A (n=5) y B (n=1) reveló escaso efecto sobre la
farmacocinética de olanzapina administrada oralmente (dosis única de 2,5-7,5 mg): los sujetos con
disfunción hepática de leve a moderada presentaron un aclaramiento sistémico ligeramente mayor y un
tiempo medio de eliminación más rápido en comparación con los sujetos sin disfunción hepática (n=3).
Hubo más fumadores entre sujetos con cirrosis (4/6; 67%) que entre sujetos sin disfunción hepática
(0/3; 0%).
49
Fumadores
En sujetos no fumadores, comparados con sujetos fumadores (mujeres y hombres) la semivida de
eliminación media estaba aumentada (38,6 frente a 30,4 horas) y reducido el aclaramiento (18,6 frente a
27,7 litros /hora).
El aclaramiento plasmático de olanzapina es menor en sujetos de edad avanzada que en sujetos jóvenes,
en mujeres que en varones y en no fumadores que en fumadores. Sin embargo, el impacto de la edad, el
sexo o el tabaco sobre el aclaramiento y la semivida de olanzapina es pequeño en comparación con la
variabilidad global entre los diferentes sujetos.
Población pediátrica
Adolescentes (edades comprendidas entre 13 y 17 años): la farmacocinética de olanzapina en
adolescentes es similar a la de adultos. En los ensayos clínicos, la exposición media a olanzapina fue
aproximadamente un 27% superior en adolescentes. Las diferencias demográficas entre adolescentes y
adultos incluyen un menor peso medio y un menor porcentaje de fumadores entre los adolescentes.
Dichos factores posiblemente contribuyeron al aumento en la exposición media observada en
adolescentes.
Toxicidad hematológica
En todas las especies se observaron cambios en los parámetros hematológicos, incluidas una reducción
dosis-dependiente de los leucocitos circulantes en ratones, y una reducción inespecífica en los
leucocitos circulantes en ratas. Sin embargo, no se hallaron signos de citotoxicidad medular. Algunos
perros tratados con 8 ó 10 mg/kg/día experimentaron neutropenia, trombocitopenia o anemia reversibles
(la exposición total a olanzapina (AUC) es de 12 a 15 veces superior que la de un hombre que reciba
una dosis de 12 mg). En perros con citopenia no se advirtieron efectos adversos sobre las células
progenitoras o en estado de proliferación de la médula ósea.
Toxicidad reproductiva
Olanzapina no ha presentado efecto teratógeno. El estado de sedación modificó la conducta de
apareamiento en las ratas macho. Los ciclos menstruales en la rata se alteraron con dosis de 1,1 mg/kg
(3 veces la dosis máxima en humanos) y los parámetros de la función reproductora, con dosis de
3 mg/kg (9 veces la dosis máxima en humanos). La descendencia de las ratas tratadas con olanzapina
mostró un retraso en el desarrollo fetal así como una disminución transitoria en el grado de actividad.
Mutagenicidad
50
Olanzapina no ha presentado actividad mutagénica ni tampoco actividad clastogénica en una amplia
serie de pruebas normalizadas, entre otras, ensayos de mutación bacteriana y ensayos in vitro e in vivo
con mamíferos.
Carcinogénesis
Olanzapina no es carcinogénica de acuerdo con los estudios llevados a cabo en ratas y ratones.
6. DATOS FARMACÉUTICOS
6.2 Incompatibilidades
No procede.
2 años.
Ninguna especial.
51
8. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
EU/1/10/635/004-005
10.06.2010
La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea
de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.
52
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Excipientes con efecto conocido: Cada comprimido recubierto con película contiene 252,70 mg
de lactosa.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1
3. FORMA FARMACÉUTICA
Comprimidos recubiertos con película redondos, blancos y biconvexos grabados con “APO” en
una de las caras y “OLA” sobre “10” en la otra.
4. DATOS CLÍNICOS
Adultos
Olanzapina está indicada en el tratamiento de la esquizofrenia.
Olanzapina está indicada en la prevención de las recaídas en pacientes que presentan trastorno bipolar
que hayan respondido al tratamiento con olanzapina durante el episodio maníaco (ver sección 5.1).
Adultos
Esquizofrenia: La dosis inicial recomendada de olanzapina es de 10 mg/día..
Episodio maníaco: La dosis inicial es de 15 mg como dosis única diaria en monoterapia o de 10 mg/ día
en el tratamiento de combinación (ver sección 5.1).
Poblaciones especiales
Edad avanzada
No se recomienda una dosis inicial inferior (5 mg/día) de manera rutinaria, pero debe considerarse en el
tratamiento de pacientes de 65 años o mayores cuando los factores clínicos lo requieran (ver
sección 4.4).
Fumadores
Por lo general, en los no fumadores no es necesario modificar la dosis inicial ni el nivel de dosificación
en comparación con los fumadores. El tabaquismo puede inducir el metabolismo de olanzapina. Se
recomienda hacer seguimiento clínico y si fuera necesario se puede considerar un aumento de la dosis
de olanzapina (ver sección 4.5).
Cuando esté presente más de un factor que pueda desencadenar un enlentecimiento del metabolismo
(género femenino, edad geriátrica, ausencia de hábito tabáquico), se debe considerar la disminución de
la dosis de inicio. El escalado de la dosis, si está indicado, debe hacerse con prudencia en estos
pacientes.
Población pediátrica
La olanzapina no está recomendada para uso en niños y adolescentes menores de 18 años debido a
la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia. Se ha notificado un mayor aumento de peso, de
alteraciones en los niveles de lípidos y de prolactina en ensayos clínicos a corto plazo en
adolescentes que en los ensayos realizados en adultos (ver secciones 4.4, 4.8, 5.1 y 5.2).
4.3 Contraindicaciones
Durante el tratamiento antipsicótico, la mejoría clínica del paciente se puede producir a los pocos días
o tardar algunas semanas. Se debe monitorizar cuidadosamente a los pacientes durante este periodo.
En los mismos ensayos clínicos, se notificaron acontecimientos adversos cerebrovasculares (p.ej. ictus,
isquemia cerebral transitoria), algunos de ellos de desenlace mortal. En los pacientes tratados con
olanzapina se incrementó en tres veces el número de acontecimientos adversos cerebrovasculares
comparado con los pacientes tratados con placebo (1,3% vs 0,4% respectivamente). Todos los
pacientes tratados con olanzapina y placebo que experimentaron un accidente cerebrovascular, como
acontecimiento adverso, tenían factores de riesgo pre-existentes. Se identificaron, la edad (> 75 años) y
la demencia de tipo vascular / mixta como factores de riesgo para la aparición de acontecimientos
adversos cerebrovasculares en asociación con el tratamiento con olanzapina. La eficacia de olanzapina
no fue establecida en estos ensayos.
Enfermedad de Parkinson
No se recomienda el uso de olanzapina para el tratamiento de la psicosis inducida por agonistas
dopaminérgicos usados en pacientes con enfermedad de Parkinson. En los ensayos clínicos, se han
notificado de forma muy frecuente casos de empeoramiento de la sintomatología parkinsoniana y
alucinaciones, y con mayor frecuencia que con placebo (ver también sección 4.8), y se observó que
olanzapina no fue más efectiva que placebo en el tratamiento de los síntomas psicóticos. En estos
ensayos clínicos, se requirió la previa estabilización de los pacientes con la menor dosis efectiva de
antiparkinsoniano (agonista dopaminérgico) y continuar con la misma dosis y con el mismo
medicamento antiparkinsoniano a lo largo del estudio. Se comenzó con una dosis de olanzapina de
2,5 mg/día y se valoró el aumento hasta un máximo de 15 mg/día a juicio del investigador.
Hiperglucemia y diabetes
De manera poco frecuente se han notificado casos de hiperglucemia y/o aparición o exacerbación de
diabetes ocasionalmente asociada a cetoacidosis o coma, con algún desenlace mortal (ver sección 4.8).
En algunos casos se ha notificado un aumento previo de peso, lo que puede ser un factor de
predisposición.
Es aconsejable realizar un seguimiento clínico apropiado de acuerdo con las guías clínicas de
antipsicóticos utilizadas, por ejemplo medición de la glucemia basal, a las 12 semanas de comenzar el
tratamiento con olanzapina y después anualmente. Los pacientes tratados con cualquier medicamento
antipsicótico, incluido Olanzapina Apotex, deben ser controlados por si presentan algún signo o
síntoma de hiperglucemia (tales como polidipsia, poliuria, polifagia y debilidad) y los pacientes con
diabetes mellitus o que presenten factores de riesgo de desarrollar diabetes mellitus deben ser vigilados
regularmente por si empeora el control de la glucemia. Se debe controlar el peso de forma regular, por
ejemplo, basal, a las 4, 8 y 12 semanas después de haber comenzado el tratamiento con olanzapina y
después trimestralmente.
Alteraciones lipídicas
Se han observado alteraciones lipídicas no deseadas en pacientes tratados con olanzapina en ensayos
clínicos controlados con placebo (ver sección 4.8). Estas alteraciones lipídicas deberían ser controladas
de forma adecuada desde un punto de vista clínico, especialmente en pacientes con dislipidemias y en
aquellos que presentan factores de riesgo para el desarrollo de alteraciones lipídicas. A los pacientes
tratados con cualquier medicamento antipsicótico, incluido Olanzapina Apotex, se les debe hacer un
control regular de los niveles de lípidos, de acuerdo con las guías clínicas de antipsicóticos utilizadas,
55
por ejemplo, basal, a las 12 semanas de haber comenzado el tratamiento con olanzapina y después cada
5 años.
Riesgo metabólico
Dado el riesgo observado de empeoramiento en su perfil metabólico, incluyendo cambios en el peso,
glucosa en sangre (ver hiperglucemia) y lípidos, lo cual fue observado en estudios clínicos, los
parámetros metabólicos de los pacientes se deben evaluar en el momento de inicio del tratamiento, y los
cambios en estos parámetros se deben controlar regularmente durante el transcurso del tratamiento. Un
empeoramiento de estos parámetros se debe controlar de una forma clínicamente apropiada (ver
también sección 4.8).
Actividad anticolinérgica
Aunque olanzapina ha mostrado una actividad anticolinérgica in vitro, la experiencia durante los
ensayos clínicos ha mostrado una baja incidencia de efectos relacionados. Sin embargo, ya que la
experiencia clínica con olanzapina en pacientes con enfermedades concomitantes es limitada, se
recomienda precaución cuando se prescriba olanzapina a pacientes que presentan hipertrofia prostática
o íleo paralítico y enfermedades relacionadas.
Función hepática
Con frecuencia se ha observado una elevación asintomática y transitoria de las aminotransferasas
hepáticas, alanino aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST), especialmente al inicio
del tratamiento. Se deben tomar precauciones y establecer un seguimiento en pacientes con ALT y/o
AST elevada; en pacientes con signos y síntomas de insuficiencia hepática; en pacientes con
condiciones previas asociadas con una reserva funcional hepática limitada y en pacientes que están
siendo tratados con medicamentos potencialmente hepatotóxicos. Cuando se diagnostique hepatitis
(incluyendo daño hepatocelular, colestásico o mixto) se debe interrumpir el tratamiento con olanzapina.
Neutropenia
Se deben tomar precauciones en pacientes que presentan recuentos bajos de leucocitos y/o neutrófilos
por cualquier motivo, en pacientes en tratamiento con medicamentos de los que se conoce que provocan
neutropenia, en pacientes con un historial de depresión / toxicidad medular inducida por fármacos, en
pacientes con depresión medular causada por enfermedades concomitantes, radioterapia o
quimioterapia y en pacientes con trastornos asociados a hipereosinofília o con enfermedad
mieloproliferativa. Se han notificado con frecuencia casos de neutropenia tras el uso concomitante de
olanzapina y valproato (ver sección 4.8).
Intervalo QT
En ensayos clínicos las prolongaciones clínicamente siginificativas del intervalo QTc (corrección de
Fridericia del intervalo QT [QTcF] ≥ 500 milisegundos [msec] en cualquier momento posterior a la
línea base en pacientes con una situación basal de QTcF < 500 msec) fueron poco frecuentes (de 0,1%
a 1%) en pacientes tratados con olanzapina, sin que existan diferencias significativas en comparación
con placebo en lo referente a eventos cardíacos asociados. Sin embargo, se deben tomar precauciones
cuando se prescriba olanzapina junto con medicamentos que prolongan el intervalo QTc,
especialmente en pacientes de edad avanzada, en pacientes con síndrome QT congénito prolongado,
insuficiencia cardiaca congestiva, hipertrofia cardiaca, hipopotasemia o hipomagnesemia.
Tromboembolismo
Se ha notificado una asociación temporal del tratamiento con olanzapina con tromboembolismo venoso
de manera poco frecuente (≥ 0,1% y < 1%). No se ha establecido una relación causal entre el
tratamiento con olanzapina y la aparición de tromboembolismo venoso. Sin embargo, ya que los
pacientes con esquizofrenia a menudo presentan factores de riesgo adquirido de tromboembolismo
56
venoso se deben identificar todos los posibles factores de riesgo asociados a tromboembolismo venoso,
por ejemplo, inmovilización del paciente, y tomar medidas preventivas.
Convulsiones
Olanzapina debe ser administrada con precaución a los enfermos con antecedentes de convulsiones o
que están sujetos a factores que puedan bajar el umbral convulsivo. De manera poco frecuente, se han
notificado convulsiones en este tipo de pacientes cuando se les trata con olanzapina. En la mayoría de
estos casos existían antecedentes de convulsiones o factores de riesgo de convulsiones.
Discinesia tardía
En estudios comparativos de un año de duración o menos, olanzapina se asoció de forma
estadísticamente significativa con una menor incidencia de discinesia relacionada con el tratamiento.
Sin embargo, el riesgo de discinesia tardía aumenta con la exposición a largo plazo y, por tanto, si
apareciesen signos o síntomas de discinesia tardía en un enfermo tratado con olanzapina, se debe
considerar la reducción de la dosis o la suspensión de la medicación. Estos síntomas pueden empeorar
temporalmente o incluso aparecer después de la terminación del tratamiento.
Hipotensión postural
Durante los ensayos clínicos de olanzapina en pacientes de edad avanzada se observó hipotensión
postural de forma poco frecuente. Se recomienda medir la presión arterial de forma periódica en
pacientes mayores de 65 años.
Población pediátrica
El uso de olanzapina no está indicado para el tratamiento de niños y adolescentes. Ensayos clínicos
realizados en niños de edades comprendidas entre 13 y 17 años han mostrado varias reacciones
adversas, incluyendo aumento de peso, cambios en los parámetros metabólicos y elevaciones en los
niveles de prolactina (ver secciones 4.8 y 5.1).
Lactosa
Los comprimidos recubiertos con película de Olanzapina Apotex contienen lactosa. Los pacientes con
intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de
glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.
57
Inducción del CYP1A2
El tabaco y la carbamacepina pueden inducir el metabolismo de olanzapina, lo que puede producir una
reducción de las concentraciones de olanzapina. Tan solo se ha observado un incremento de leve a
moderado en el aclaramiento de olanzapina. Las consecuencias clínicas parecen ser limitadas, pero se
recomienda la monitorización y, en caso necesario, se puede considerar un incremento de la dosis de
olanzapina (ver sección 4.2).
Disminución de la biodisponibilidad
El carbón activo reduce la biodisponibilidad de olanzapina oral de un 50 a un 60 % y se debe tomar al
menos dos horas antes o después de olanzapina.
No se ha observado que fluoxetina (un inhibidor del CYP2D6), dosis únicas de antiácidos (aluminio,
magnesio) o cimetidina afecten de forma significativa la farmacocinética de olanzapina.
Olanzapina no inhibe los principales isoenzimas del CYP450 in vitro (p.ej. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19,
3A4). De modo que no se espera ninguna interacción especial tal y como se ha comprobado en estudios
in vivo donde no se encontró una inhibición del metabolismo de los siguientes principios activos:
antidepresivos tricíclicos (metabolizados mayoritariamente por el CYP2D6), warfarina (CYP2C9),
teofilina (CYP1A2) o diazepam (CYP3A4 y 2C19).
Intervalo QTc
Se debe tener precaución cuando olanzapina se administre concomitantemente junto con medicamentos
que prolongan el intervalo QTc (ver sección 4.4).
Embarazo
No hay ningún estudio adecuado y bien controlado en mujeres embarazadas. Se debe recomendar a las
mujeres que notifiquen a su médico si se encuentran embarazadas o piensan quedarse embarazadas
durante el tratamiento con olanzapina. De cualquier manera, como la experiencia humana es limitada,
olanzapina se debe usar en el embarazo sólo si los beneficios potenciales justifican el riesgo potencial
para el feto.
Los recién nacidos expuestos a antipsicóticos (como olanzapina) durante el tercer trimestre de
58
embarazo están en peligro de sufrir reacciones adversas extrapiramidales y/o síndromes de abstinencia
que pueden variar en gravedad y duración tras la exposición. Se han notificado casos de síntomas de
agitación, hipertonía, hipotonía, temblor, somnolencia, dificultad respiratoria o alteraciones
alimenticias. Por consiguiente, se debe vigilar estrechamente a los recién nacidos.
Lactancia
Muy raramente, se han recibido notificaciones espontáneas de temblor, hipertonía, letargo y
somnolencia en lactantes cuyas madres habían usado olanzapina durante el tercer trimestre.
Fertilidad
No se conocen los efectos sobre la fertilidad (ver sección 5.3 para información preclínica).
No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Puesto
que olanzapina puede causar somnolencia y mareos, los pacientes deben ser advertidos sobre el uso de
maquinaria y vehículos motorizados.
59
elevados 4 ocasionalmente
Niveles de asociada a
triglicéridos cetoacidosis o
elevados2,5 coma, incluyendo
Glucosuria algún caso mortal
Aumento del apetito (ver sección 4.4)11
Trastornos del sistema nervioso
Somnolencia Mareos Convulsiones, en la Síndrome Neuroléptico
Acatisia6 mayoría de los Maligno (ver
Parkinsonismo6 casos existían sección 4.4)12
Discinesia6 antecedentes de Síntomas de retirada7,12
convulsiones o
factores de riesgo
de convulsiones11
Distonía
(incluyendo crisis
oculógiras)11
Discinesia tardía11
Amnesia9
Disartria
Tartamudeo
Síndrome de piernas
inquietas11
Trastornos cardiacos
Bradicardia Taquicardia/fibrilación
Prolongación del ventricular, muerte súbita
intervalo QTc (ver (ver sección 4.4)11
sección 4.4)
Trastornos vasculares
Hipotensión Tromboembolismo
ortostática10 (incluyendo
tromboembolia
pulmonar y
trombosis venosa
profunda) (ver
sección 4.4)
Trastornos Respiratorios, Torácicos y Mediastínicos
Epistaxis9
Trastornos gastrointestinales
Efectos Distensión Pancreatitis11
anticolinérgicos abdominal9
transitorios leves, Hipersecreción
incluyendo salival11
estreñimiento y
sequedad de boca
Trastornos hepatobiliares
Aumentos Hepatitis (incluyendo
asintomáticos y daño hepatocelular,
transitorios de las colestásico o mixto)11
aminotransferasas
hepáticas (ALT,
60
AST) especialmente
al comienzo del
tratamiento (ver
sección 4.4.)
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Exantema Reacciones de Reacción
fotosensibilidad farmacológica
Alopecia con
eosinofilia y
síntomas
sistémicos
(DRESS)
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Arthralgia9 Rabdomiolisis11
Trastornos renales y urinarios
Incontinencia
urinaria,
Retención urinaria
Dificultad para
iniciar la micción11
Embarazo, puerperio y enfermedades perinatales
Síndrome de
abstinencia
neonatal al
fármaco (ver
sección 4.6)
Trastornos del aparato reproductor y de la mama
Disfunción eréctil en Amenorrea Priapismo12
hombres Agrandamiento de
Disminución de la las mamas
libido en hombres y Galactorrea en
mujeres mujeres
Ginecomastia o
agrandamiento de
las mamas en
hombres
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Astenia
Cansancio
Edema
Fiebre10
Exploraciones complementarias
Aumento de Aumento de la Aumento de la
los niveles fosfatasa alcalina10 bilirrubina total
plasmáticos Niveles elevados de
de creatinfosfoquinasa11
8
prolactina Gamma glutamil
transferasa alta10
Ácido úrico
elevado10
1
Se observó un aumento de peso clínicamente significativo de los niveles basales de todas las
categorias de índice de masa corporal (IMC). Después del tratamiento a corto plazo (duración media de
47 días), se observó de forma muy frecuente (22,2%) un aumento ≥ 7% del nivel basal del peso
corporal, de forma frecuente (4,2%) un aumento ≥ 15% del mismo y de forma poco frecuente (0,8%)
≥ 25%. Se observó de forma muy frecuente un aumento ≥ 7%, ≥ 15% y ≥ 25% del nivel basal del peso
61
corporal (64,4%, 31,7% y 12,3% respectivamente) en pacientes con una exposición a largo plazo (al
menos 48 semanas).
2
El aumento medio de los valores de lípidos en ayunas (colesterol total, colesterol LDL, y
triglicéridos) fue mayor en pacientes sin evidencia de desajustes lipídicos basales.
3
Observados para niveles basales normales en ayunas (< 5,17 mmol/l) que aumentaron a niveles
elevados (≥ 6,2 mmol/l). Fueron muy frecuentes los cambios en los niveles de colesterol en ayunas
desde niveles basales límites (≥ 5,17-< 6,2 mmol/l) a niveles elevados (≥ 6,2 mmol/l).
4
Observados para niveles basales normales en ayunas (< 5,56 mmol/l) que aumentaron a niveles
elevados (≥ 7 mmol/l). Fueron muy frecuentes los cambios en los niveles de glucosa en ayunas desde
niveles basales límites (≥ 5,56-< 7 mmol/l) a niveles elevados (≥ 7 mmol/l).
5
Observados para niveles basales normales en ayunas (< 1,69 mmol/l) que aumentaron a niveles
elevados (≥ 2,26mmol/l). Fueron muy frecuentes los cambios en los niveles de triglicéridos en ayunas
desde niveles basales límites (≥ 1,69 mmol/l-< 2,26 mmol/l) a niveles elevados (≥ 2,26 mmol/l).
6
En ensayos clínicos la incidencia de parkinsonismo y distonía en pacientes tratados con olanzapina
fue numéricamente mayores pero sin diferencia estadísticamente significativa de la del placebo. Los
pacientes tratados con olanzapina presentaron una menor incidencia de parkinsonismo, acatisia y
distonía en comparación con dosis correspondientes de haloperidol. En ausencia de información
detallada de antecedentes individuales sobre alteraciones del movimiento de tipo extrapiramidal,
agudas y tardías, en la actualidad no se puede llegar a la conclusión de que olanzapina produzca menos
discinesia tardía y/u otros síndromes extrapiramidales tardíos.
7
Se han notificado síntomas agudos tales como sudoración, insomnio, temblor, ansiedad, náuseas y
vómitos al interrumpir el tratamiento con olanzapina de forma repentina.
8
En ensayos clínicos de hasta 12 semanas, en aproximadamente un 30% de los pacientes tratados con
olanzapina que presentaron valores basales normales de prolactina, las concentraciones plasmáticas de
prolactina excedieron el límite superior del rango normal. En la mayoría de estos pacientes, las
elevaciones fueron moderadas en términos generales, y se mantuvieron por debajo de dos veces el
límite superior del rango normal.
9
Reacciones adversas identificadas en los ensayos clínicos de la Base de Datos Integrados de
Olanzapina
10
Según la evaluación de los valores medidos en los ensayos clínicos de la Base de Datos Integrados
de Olanzapina.
11
Reacciones adversas identificadas a partir de notificaciones espontáneas post comercialización con
una frecuencia determinada utilizando la Base de Datos Integrados de Olanzapina.
12
Reacciones adversas identificada a partir de informes espostáneos post comercialización con una
frecuencia estimada en el límite superior del intervalo de confianza del 95% utilizando la Base de
Datos Integrados de Olanzapina.
En ensayos clínicos realizados en pacientes con psicosis inducida por fármacos (agonistas
dopaminérgicos) asociada a enfermedad de Parkinson, se han notificado de forma muy frecuente casos
de empeoramiento de la sintomatología parkinsoniana y alucinaciones, y de forma más frecuente que
con placebo.
62
En un ensayo clínico realizado en pacientes que presentaban manía bipolar, el tratamiento combinado
con valproato y olanzapina dio lugar a una incidencia de neutropenia de 4,1%; un posible factor
asociado podría ser la presencia de niveles plasmáticos elevados de valproato. Olanzapina administrada
junto con litio o valproato dio lugar a una mayor incidencia ( 10%) de temblor, sequedad de boca,
aumento del apetito y aumento de peso. Los trastornos del lenguaje también fueron notificados de
forma frecuente. Durante el tratamiento con olanzapina en combinación con litio o divalproex
(combinación de acido valproico y valproato sódico) se produjo un incremento ≥ 7% del peso corporal
con respecto al nivel basal en el 17,4% de los pacientes durante la fase aguda del tratamiento (hasta
6 semanas). El tratamiento a largo plazo con olanzapina (hasta 12 meses) para la prevención de las
recaídas en pacientes con trastorno bipolar se asoció a un incremento de ≥ 7% del peso, con respecto al
valor basal, en el 39,9% de los pacientes.
Población pediátrica
El uso de olanzapina no está indicado para el tratamiento de niños y adolescentes menores de 18 años.
Aunque no se han realizado ensayos clínicos diseñados para comparar adolescentes y adultos, se han
comparado los datos de los ensayos clínicos realizados en adolescentes con los de los ensayos clínicos
realizados en adultos.
La siguiente tabla resume las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia en pacientes
adolescentes (edades comprendidas entre 13 y 17 años) que en pacientes adultos o reacciones adversas
que únicamente se han identificado durante los ensayos clínicos a corto plazo en adolescentes. Parece
ser que el aumento de peso clínicamente significativo (≥ 7%) ocurre con mayor frecuencia en la
población adolescente en comparación con adultos con exposiciones comparables. La magnitud del
aumento de peso y la proporción de pacientes adolescentes para los que dicho aumento fue
clínicamente significativo, fueron mayores para la exposición a largo plazo (de al menos 24 semanas)
que a corto plazo.
Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de
frecuencia.
Los intervalos de frecuencia utilizados son: Muy frecuentes ( 1/10), frecuentes ( 1/100 a 1/10).
63
16
El aumento de los niveles plasmáticos de prolactina fue notificado en el 47,4% de los pacientes
adolescentes.
4.9 Sobredosis
Signos y síntomas
Entre los síntomas muy frecuentes de la sobredosis (con una incidencia > 10%) se encuentran:
taquicardia, agitación/agresividad, disartria, síntomas extrapiramidales diversos y reducción del nivel
de conciencia desde la sedación hasta el coma.
Tratamiento
No hay un antídoto específico para olanzapina. No se recomienda la inducción de la emesis. Para el
tratamiento de la sobredosis se pueden utilizar procedimientos estándar (por ejemplo lavado gástrico,
administración de carbón activo). La administración concomitante de carbón activo reduce la
biodisponibilidad oral de olanzapina en un 50 a 60%.
Se debe instaurar un tratamiento sintomático y monitorizar las funciones vitales según la situación
clínica, con tratamiento de la hipotensión y el colapso circulatorio además de soporte de la función
respiratoria. No se debe utilizar adrenalina, dopamina u otros agentes simpaticomiméticos con actividad
agonista beta, puesto que la estimulación beta podría empeorar la hipotensión. Es necesario hacer una
monitorización cardiovascular para detectar posibles arritmias. Es necesario que el paciente continúe
con una estrecha supervisión y monitorización clínica hasta su recuperación.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
Efectos farmacodinámicos
Olanzapina es un agente antipsicótico, antimaniaco y estabilizador del ánimo que ha demostrado un
amplio perfil farmacológico a través de numerosos sistemas receptores.
En estudios no clínicos, olanzapina mostró una gama de afinidades (Ki; < 100 nM) por los receptores de
serotonina 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6; receptores de dopamina D1, D2, D3, D4 y D5; receptores muscarínicos
colinérgicos M1-M5; receptores α1 adrenérgicos y receptores de histamina H1. Los estudios de
comportamiento con olanzapina en animales indicaron un antagonismo 5HT, dopaminérgico y
colinérgico concordante con el perfil de unión al receptor. Olanzapina demostró una afinidad in vitro
mayor sobre los receptores de serotonina 5HT2 que en los receptores de dopamina D2 y mayor actividad
in vivo en los modelos de 5HT2 que en los de D2. Estudios electrofisiológicos demostraron que
olanzapina reducía de forma selectiva la actividad de las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas (A10),
a la vez que mostró escaso efecto en las vías estriadas (A9) relacionadas con la función motora.
Olanzapina redujo la respuesta de evitación condicionada, un test indicativo de la actividad
64
antipsicótica, a dosis inferiores a las que producen catalepsia, que es un efecto indicativo de reacciones
adversas motoras. Al contrario que algunos agentes antipsicóticos, olanzapina aumenta la respuesta en
un test “ansiolítico”.
En un estudio de Tomografía por Emisión de Positrones (TEP) de dosis única (10 mg) en voluntarios
sanos, olanzapina produjo una ocupación de los receptores 5 HT2A mayor que la de los receptores de
dopamina D2. Además, un estudio de imagen por Tomografía Computarizada por Emisión de Fotón
Único (SPECT) en pacientes esquizofrénicos reveló que los pacientes con respuesta a olanzapina
presentaban una ocupación de receptores D2 en estriado menor que los pacientes con respuesta a
algunos antipsicóticos y a risperidona, comparable a los pacientes con respuesta a clozapina.
Eficacia clínica
Olanzapina se asoció con mejorías mayores de forma estadísticamente significativa, tanto en síntomas
positivos como en negativos, en los dos ensayos controlados con placebo y en 2 de tres ensayos
controlados con un comparador activo en más de 2.900 pacientes esquizofrénicos que presentaban tanto
síntomas positivos como negativos.
Olanzapina demostró una eficacia superior a placebo y valproato semisódico a la hora de reducir los
síntomas maníacos más allá de las tres semanas, en pacientes que presentaban episodio maníaco o
mixto de trastorno bipolar. Olanzapina también demostró unos resultados de eficacia comparables a
haloperidol en términos de la proporción de pacientes en remisión de los síntomas de manía y depresión
a las 6 y 12 semanas. En un estudio de tratamiento de combinación con pacientes tratados con litio o
valproato durante al menos dos semanas, la adición de 10 mg de olanzapina (tratamiento en
combinación con litio o valproato) dio lugar, después de 6 semanas, a una mayor reducción de los
síntomas de manía que litio o valproato en monoterapia.
Población pediátrica
Los datos controlados de eficacia en adolescentes (edades comprendidas entre 13 y 17 años) se limitan
a ensayos a corto plazo en esquizofrenia (6 semanas) y en manía asociada a trastorno bipolar I
(3 semanas), en menos de 200 adolescentes. Se utilizó olanzapina a una dosis flexible, empezando con
2,5 mg e incrementándola hasta 20 mg/día. Durante el tratamiento con olanzapina, el aumento de peso
en adolescentes fue significativamente superior que en adultos. La magnitud del cambio en los niveles
65
de colesterol total en ayunas, colesterol LDL, triglicéridos y prolactina (ver secciones 4.4 y 4.8) fue
mayor en los adolescentes que en los adultos. No existen datos controlados sobre el mantenimiento del
efecto o la seguridad a largo plazo (ver secciones 4.4 y 4.8). La información sobre seguridad a largo
plazo se limita principalmente a datos abiertos, no controlados.
Absorción
Olanzapina se absorbe bien después de su administración oral; la concentración plasmática máxima se
alcanza en un plazo de 5 a 8 horas. Su absorción no se modifica con la ingesta. No se ha determinado la
biodisponibilidad oral absoluta relacionada con la administración intravenosa.
Distribución
La unión de la olanzapina a las proteínas plasmáticas representa aproximadamente un 93%, dentro del
intervalo de concentración de 7 hasta aproximadamente 1.000 ng/ml. Olanzapina se une
preferentemente a la albúmina y a la 1-glucoproteína ácida
Biotransformación
Olanzapina se metaboliza en el hígado a través de reacciones de conjugación y oxidación. El principal
metabolito circulante es el 10-N-glucurónido, que no traspasa la barrera hematoencefálica. Los
citocromos P450-CYP1A2 y P450-CYP2D6 contribuyen a la síntesis de los metabolitos N-desmetilo y
2-hidroximetilo ambos mostraron una actividad farmacológica in vivo significativamente menor que
olanzapina en estudios en animales. La actividad farmacológica predominante deriva del fármaco
progenitor olanzapina.
Eliminación
Después de la administración oral, la semivida terminal de eliminación media de olanzapina en
voluntarios sanos varió en función de la edad y el género.
En sujetos sanos de edad avanzada (65 años o más) en comparación con sujetos más jóvenes la
semivida de eliminación media fue más prolongada (51,8 frente a 33,8 horas) y el aclaramiento se
redujo (17,5 frente a 18,2 litros/hora). La variabilidad farmacocinética observada en los sujetos de edad
avanzada está comprendida en el rango de los no ancianos. En 44 pacientes con esquizofrenia, >
65 años, la dosis de 5 a 20 mg/día no se asoció con ningún perfil diferenciado de reacciones adversas.
En mujeres, comparando con los resultados en hombres, la semivida de eliminación media estaba
prolongada en cierta medida (36,7 frente a 32,3 horas) y el aclaramiento se redujo (18,9 frente a
27,3 litros/hora). Sin embargo, olanzapina (5-20 mg) presentó un perfil de seguridad comparable tanto
en mujeres (n=467) como en hombres (n=869).
Insuficiencia renal
En pacientes con deterioro renal (aclaramiento de creatinina < 10 ml/min) comparados con pacientes
sanos, no hubo diferencia significativa ni en la semivida de eliminación media (37,7 frente a
32,4 horas) ni en el aclaramiento (21,2 frente a 25,0 litros/hora). Un estudio de balance de masas ha
demostrado que aproximadamente el 57 % de olanzapina radiactiva se elimina en la orina,
principalmente en forma de metabolitos.
Insuficiencia hepática
Un estudio pequeño sobre el efecto de la función hepática alterada en 6 sujetos con cirrosis
clínicamente significativa (Clasificación Child-Pugh A (n=5) y B (n=1) reveló escaso efecto sobre la
farmacocinética de olanzapina administrada oralmente (dosis única de 2,5-7,5 mg): los sujetos con
disfunción hepática de leve a moderada presentaron un aclaramiento sistémico ligeramente mayor y un
tiempo medio de eliminación más rápido en comparación con los sujetos sin disfunción hepática (n=3).
Hubo más fumadores entre sujetos con cirrosis (4/6; 67%) que entre sujetos sin disfunción hepática
(0/3; 0%).
66
Fumadores
En sujetos no fumadores, comparados con sujetos fumadores (mujeres y hombres) la semivida de
eliminación media estaba aumentada (38,6 frente a 30,4 horas) y reducido el aclaramiento (18,6 frente a
27,7 litros /hora).
El aclaramiento plasmático de olanzapina es menor en sujetos de edad avanzada que en sujetos jóvenes,
en mujeres que en varones y en no fumadores que en fumadores. Sin embargo, el impacto de la edad, el
sexo o el tabaco sobre el aclaramiento y la semivida de olanzapina es pequeño en comparación con la
variabilidad global entre los diferentes sujetos.
Población pediátrica
Adolescentes (edades comprendidas entre 13 y 17 años): la farmacocinética de olanzapina en
adolescentes es similar a la de adultos. En los ensayos clínicos, la exposición media a olanzapina fue
aproximadamente un 27% superior en adolescentes. Las diferencias demográficas entre adolescentes y
adultos incluyen un menor peso medio y un menor porcentaje de fumadores entre los adolescentes.
Dichos factores posiblemente contribuyeron al aumento en la exposición media observada en
adolescentes.
Toxicidad hematológica
En todas las especies se observaron cambios en los parámetros hematológicos, incluidas una reducción
dosis-dependiente de los leucocitos circulantes en ratones, y una reducción inespecífica en los
leucocitos circulantes en ratas. Sin embargo, no se hallaron signos de citotoxicidad medular. Algunos
perros tratados con 8 ó 10 mg/kg/día experimentaron neutropenia, trombocitopenia o anemia reversibles
(la exposición total a olanzapina (AUC) es de 12 a 15 veces superior que la de un hombre que reciba
una dosis de 12 mg). En perros con citopenia no se advirtieron efectos adversos sobre las células
progenitoras o en estado de proliferación de la médula ósea.
Toxicidad reproductiva
Olanzapina no ha presentado efecto teratógeno. El estado de sedación modificó la conducta de
apareamiento en las ratas macho. Los ciclos menstruales en la rata se alteraron con dosis de 1,1 mg/kg
(3 veces la dosis máxima en humanos) y los parámetros de la función reproductora, con dosis de
3 mg/kg (9 veces la dosis máxima en humanos). La descendencia de las ratas tratadas con olanzapina
mostró un retraso en el desarrollo fetal así como una disminución transitoria en el grado de actividad.
Mutagenicidad
67
Olanzapina no ha presentado actividad mutagénica ni tampoco actividad clastogénica en una amplia
serie de pruebas normalizadas, entre otras, ensayos de mutación bacteriana y ensayos in vitro e in vivo
con mamíferos.
Carcinogénesis
Olanzapina no es carcinogénica de acuerdo con los estudios llevados a cabo en ratas y ratones.
6. DATOS FARMACÉUTICOS
6.2 Incompatibilidades
No procede.
2 años.
Ninguna especial.
68
8. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
EU/1/10/635/006-007
EU/1/10/635/016
10.06.2010
La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea
de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.
69
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
3. FORMA FARMACÉUTICA
Comprimidos bucodispersables
Comprimidos redondos, amarillos, de superficie plana y borde biselado, grabados con “APO” en una
de las caras y “OL” sobre “5” en la otra.
4. DATOS CLÍNICOS
Adultos
Olanzapina está indicada en el tratamiento de la esquizofrenia.
Olanzapina está indicada en la prevención de las recaídas en pacientes que presentan trastorno bipolar
que hayan respondido al tratamiento con olanzapina durante el episodio maníaco (ver sección 5.1).
Adultos
Esquizofrenia: La dosis inicial recomendada es de 10 mg/día de olanzapina.
Episodio maníaco: La dosis inicial es de 15 mg como dosis única diaria en monoterapia o de 10 mg/día
en el tratamiento de combinación (ver sección 5.1).
70
Olanzapina puede administrarse con o sin comidas ya que los alimentos no modifican su absorción.
Para interrumpir el tratamiento con olanzapina, se debe considerar una disminución gradual de la dosis.
Poblaciones especiales
Edad avanzada
No se recomienda una dosis inicial inferior (5 mg/día), de manera rutinaria, pero debe considerarse en
el tratamiento de pacientes de 65 años o mayores cuando los factores clínicos lo requieran (ver
sección 4.4).
Fumadores
Por lo general, en los no fumadores no es necesario modificar la dosis inicial ni el nivel de dosificación
en comparación con los fumadores. El tabaquismo puede inducir el metabolismo de olanzapina. Se
recomienda hacer seguimiento clínico y si fuera necesario se puede considerar un aumento de la dosis
de olanzapina (ver sección 4.5).
Cuando esté presente más de un factor que pueda desencadenar un enlentecimiento del metabolismo
(género femenino, edad geriátrica, ausencia de hábito tabáquico), se debe considerar la disminución de
la dosis de inicio.
El escalado de la dosis, si está indicado, debe hacerse con prudencia en estos pacientes.
En los casos en los que se considere necesario realizar incrementos de 2,5 mg de la dosis, deben usarse
los comprimidos recubiertos con película de Olanzapina Apotex.
Población pediátrica
La olanzapina no está recomendada para uso en niños y adolescentes menores de 18 años debido a
la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia. Se ha notificado un mayor aumento de peso, de
alteraciones en los niveles de lípidos y de prolactina en ensayos clínicos a corto plazo en
adolescentes que en los ensayos realizados en adultos (ver secciones 4.4, 4.8, 5.1 y 5.2).
4.3 Contraindicaciones
71
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Durante el tratamiento antipsicótico, la mejoría clínica del paciente se puede producir a los pocos días
o tardar algunas semanas. Se debe monitorizar cuidadosamente a los pacientes durante este periodo.
En los mismos ensayos clínicos, se notificaron acontecimientos adversos cerebrovasculares (p.ej. ictus,
isquemia cerebral transitoria), algunos de ellos de desenlace mortal. En los pacientes tratados con
olanzapina se incrementó en tres veces el número de acontecimientos adversos cerebrovasculares
comparado con los pacientes tratados con placebo (1,3% vs 0,4% respectivamente). Todos los
pacientes tratados con olanzapina y placebo que experimentaron un accidente cerebrovascular, como
acontecimiento adverso, tenían factores de riesgo pre-existentes. Se identificaron, la edad (> 75 años) y
la demencia de tipo vascular / mixta como factores de riesgo para la aparición de acontecimientos
adversos cerebrovasculares en asociación con el tratamiento con olanzapina. La eficacia de olanzapina
no fue establecida en estos ensayos.
Enfermedad de Parkinson
No se recomienda el uso de olanzapina para el tratamiento de la psicosis inducida por agonistas
dopaminérgicos usados en pacientes con enfermedad de Parkinson. En los ensayos clínicos, se han
notificado de forma muy frecuente casos de empeoramiento de la sintomatología parkinsoniana y
alucinaciones, y con mayor frecuencia que con placebo (ver también sección 4.8), y se observó que
olanzapina no fue más efectiva que placebo en el tratamiento de los síntomas psicóticos. En estos
ensayos clínicos, se requirió la previa estabilización de los pacientes con la menor dosis efectiva de
antiparkinsoniano (agonista dopaminérgico) y continuar con la misma dosis y con el mismo
medicamento antiparkinsoniano a lo largo del estudio. Se comenzó con una dosis de olanzapina de
2,5 mg/día y se valoró el aumento hasta un máximo de 15 mg/día a juicio del investigador.
72
Hiperglucemia y diabetes
De manera poco frecuente se han notificado casos de hiperglucemia y/o aparición o exacerbación de
diabetes ocasionalmente asociada a cetoacidosis o coma, con algún desenlace mortal (ver sección 4.8).
En algunos casos se ha notificado un aumento previo de peso, lo que puede ser un factor de
predisposición.
Es aconsejable realizar un seguimiento clínico apropiado de acuerdo con las guías clínicas de
antipsicóticos utilizadas, por ejemplo medición de la glucemia basal, a las 12 semanas de comenzar el
tratamiento con olanzapina y después anualmente. Los pacientes tratados con cualquier medicamento
antipsicótico, incluido Olanzapina Apotex, deben ser controlados por si presentan algún signo o
síntoma de hiperglucemia (tales como polidipsia, poliuria, polifagia y debilidad) y los pacientes con
diabetes mellitus o que presenten factores de riesgo de desarrollar diabetes mellitus deben ser vigilados
regularmente por si empeora el control de la glucemia. Se debe controlar el peso de forma regular, por
ejemplo, basal, a las 4, 8 y 12 semanas después de haber comenzado el tratamiento con olanzapina y
después trimestralmente.
Alteraciones lipídicas
Se han observado alteraciones lipídicas no deseadas en pacientes tratados con olanzapina en ensayos
clínicos controlados con placebo (ver sección 4.8). Estas alteraciones lipídicas deberían ser controladas
de forma adecuada desde un punto de vista clínico, especialmente en pacientes con dislipidemias y en
aquellos que presentan factores de riesgo para el desarrollo de alteraciones lipídicas. A los pacientes
tratados con cualquier medicamento antipsicótico, incluido Olanzapina Apotex, se les debe hacer un
control regular de los niveles de lípidos, de acuerdo con las guías clínicas de antipsicóticos utilizadas,
por ejemplo, basal, a las 12 semanas de haber comenzado el tratamiento con olanzapina y después cada
5 años.
Riesgo metabólico
Dado el riesgo observado de empeoramiento en su perfil metabólico, incluyendo cambios en el peso,
glucosa en sangre (ver hiperglucemia) y lípidos, lo cual fue observado en estudios clínicos, los
parámetros metabólicos de los pacientes se deben evaluar en el momento de inicio del tratamiento, y los
cambios en estos parámetros se deben controlar regularmente durante el transcurso del tratamiento. Un
empeoramiento de estos parámetros se debe controlar de una forma clínicamente apropiada (ver
también sección 4.8).
Actividad anticolinérgica
Aunque olanzapina ha mostrado una actividad anticolinérgica in vitro, la experiencia durante los
ensayos clínicos ha mostrado una baja incidencia de efectos relacionados. Sin embargo, ya que la
experiencia clínica con olanzapina en pacientes con enfermedades concomitantes es limitada, se
recomienda precaución cuando se prescriba olanzapina a pacientes que presentan hipertrofia prostática
o íleo paralítico y enfermedades relacionadas.
Función hepática
Con frecuencia se ha observado una elevación asintomática y transitoria de las aminotransferasas
hepáticas, alanino aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST), especialmente al inicio
del tratamiento. Se deben tomar precauciones y establecer un seguimiento en pacientes con ALT y/o
AST elevada; en pacientes con signos y síntomas de insuficiencia hepática; en pacientes con
condiciones previas asociadas con una reserva funcional hepática limitada y en pacientes que están
siendo tratados con medicamentos potencialmente hepatotóxicos. Cuando se diagnostique hepatitis
(incluyendo daño hepatocelular, colestásico o mixto) se debe interrumpir el tratamiento con olanzapina.
Neutropenia
Se deben tomar precauciones en pacientes que presentan recuentos bajos de leucocitos y/o neutrófilos
por cualquier motivo, en pacientes en tratamiento con medicamentos de los que se conoce que provocan
neutropenia, en pacientes con un historial de depresión / toxicidad medular inducida por fármacos, en
pacientes con depresión medular causadas por enfermedades concomitantes, radioterapia o
quimioterapia y en pacientes con trastornos asociados a hipereosinofília o con enfermedad
mieloproliferativa. Se han notificado con frecuencia casos de neutropenia tras el uso concomitante de
olanzapina y valproato (ver sección 4.8).
73
Discontinuación del tratamiento
Se han notificado en raras ocasiones (≥ 0,01% y < 0,1%), síntomas agudos tales como sudoración,
insomnio, temblor, ansiedad, náuseas o vómitos al interrumpir el tratamiento con olanzapina de forma
repentina.
Intervalo QT
En ensayos clínicos las prolongaciones clínicamente siginificativas del intervalo QTc (corrección de
Fridericia del intervalo QT [QTcF] ≥ 500 milisegundos [msec] en cualquier momento posterior a la
línea base en pacientes con una situación basal de QTcF < 500 msec) fueron poco frecuentes (de 0,1%
a 1%) en pacientes tratados con olanzapina, sin que existan diferencias significativas en comparación
con placebo en lo referente a eventos cardíacos asociados. Sin embargo, se deben tomar precauciones
cuando se prescriba olanzapina junto con medicamentos que prolonguen el intervalo QTc,
especialmente en pacientes de edad avanzada, en pacientes con síndrome QT congénito prolongado,
insuficiencia cardiaca congestiva, hipertrofia cardiaca, hipopotasemia o hipomagnesemia.
Tromboembolismo
Se ha notificado una asociación temporal del tratamiento con olanzapina con tromboembolismo venoso
de manera poco frecuente (≥ 0,1% y < 1%). No se ha establecido una relación causal entre el
tratamiento con olanzapina y la aparición de tromboembolismo venoso. Sin embargo, ya que los
pacientes con esquizofrenia a menudo presentan factores de riesgo adquiridos de tromboembolismo
venoso se deben identificar todos los posibles factores de riesgo asociados a tromboembolismo venoso,
por ejemplo, la inmovilización del paciente, y tomar medidas preventivas.
Convulsiones
Olanzapina debe ser administrada con precaución a los enfermos con antecedentes de convulsiones o
que están sujetos a factores que puedan bajar el umbral convulsivo. De manera poco frecuente, se han
notificado convulsiones en este tipo de pacientes cuando se les trata con olanzapina. En la mayoría de
estos casos existían antecedentes de convulsiones o factores de riesgo de convulsiones.
Discinesia tardía
En estudios comparativos de un año de duración o menos, olanzapina se asoció de forma
estadísticamente significativa con una menor incidencia de discinesia relacionada con el tratamiento.
Sin embargo, el riesgo de discinesia tardía aumenta con la exposición a largo plazo y, por tanto, si
apareciesen signos o síntomas de discinesia tardía en un enfermo tratado con olanzapina, se debe
considerar la reducción de la dosis o la suspensión de la medicación. Estos síntomas pueden empeorar
temporalmente o incluso aparecer después de la terminación del tratamiento.
Hipotensión postural
Durante los ensayos clínicos de olanzapina en pacientes de edad avanzada se observó hipotensión
postural de forma poco frecuente. Se recomienda medir la presión arterial de forma periódica en
pacientes mayores de 65 años.
74
Población pediátrica
El uso de olanzapina no está indicado para el tratamiento de niños y adolescentes. Ensayos clínicos
realizados en niños de edades comprendidas entre 13 y 17 años han mostrado varias reacciones
adversas, incluyendo aumento de peso, cambios en los parámetros metabólicos y elevaciones en los
niveles de prolactina (ver secciones 4.8 y 5.1).
Disminución de la biodisponibilidad
El carbón activo reduce la biodisponibilidad de olanzapina oral de un 50 a un 60% y se debe tomar al
menos dos horas antes o después de olanzapina.
No se ha observado que fluoxetina (un inhibidor del CYP2D6), dosis únicas de antiácidos (aluminio,
magnesio) o cimetidina afecten de forma significativa la farmacocinética de olanzapina.
Olanzapina no inhibe los principales isoenzimas del CYP450 in vitro (p.ej. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19,
3A4). De modo que no se espera ninguna interacción especial tal y como se ha comprobado en estudios
in vivo donde no se encontró una inhibición del metabolismo de los siguientes principios activos:
antidepresivos tricíclicos (metabolizados mayoritariamente por el CYP2D6), warfarina (CYP2C9),
teofilina (CYP1A2) o diazepam (CYP3A4 y 2C19).
75
Intervalo QTc
Se debe tener precaución cuando olanzapina se administre concomitantemente junto con medicamentos
que prolongan el intervalo QTc (ver sección 4.4).
Embarazo
No hay ningún estudio adecuado y bien controlado en mujeres embarazadas. Se debe recomendar a las
mujeres que notifiquen a su médico si se encuentran embarazadas o piensan quedarse embarazadas
durante el tratamiento con olanzapina. De cualquier manera, como la experiencia humana es limitada,
olanzapina se debe usar en el embarazo sólo si los beneficios potenciales justifican el riesgo potencial
para el feto.
Los recién nacidos expuestos a antipsicóticos (como olanzapina) durante el tercer trimestre de
embarazo están en peligro de sufrir reacciones adversas extrapiramidales y/o síndromes de abstinencia
que pueden variar en gravedad y duración tras la exposición. Se han notificado casos de síntomas de
agitación, hipertonía, hipotonía, temblor, somnolencia, dificultad respiratoria o alteraciones
alimenticias. Por consiguiente, se debe vigilar estrechamente a los recién nacidos.
Lactancia
En un estudio en mujeres sanas, durante la lactancia, olanzapina se excretó en la leche materna. La
exposición media del lactante en el estado estacionario (mg/kg) se estimó en un 1,8% de la dosis
materna de olanzapina (mg/kg).
Se debe desaconsejar la lactancia materna a las madres tratadas con olanzapina.
Fertilidad
No se conocen los efectos sobre la fertilidad (ver sección 5.3 para información preclínica).
No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Puesto
que olanzapina puede causar somnolencia y mareos, los pacientes deben ser advertidos sobre el uso de
maquinaria y vehículos motorizados.
76
Muy Frecuentes Poco frecuentes Raras Frecuenci
frecuentes a no
conocida
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Eosinofilia Trombocitopenia11
Leucopenia10
Neutropenia10
Trastornos del sistema inmunológico
Hipersensibilidad11
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Aumento de Niveles de colesterol Aparición o Hipotermia12 Síndrome
peso1 elevados2,3 exacerbación de metabólico
Niveles de glucosa diabetes
elevados 4 ocasionalmente
Niveles de asociada a
triglicéridos cetoacidosis o
elevados2,5 coma, incluyendo
Glucosuria algún caso mortal
Aumento del apetito (ver sección 4.4) 11
Distonía
(incluyendo crisis
oculógiras)11
Discinesia tardía11
Amnesia9
Disartria
Tartamudeo
Síndrome de
piernas inquietas11
77
Trastornos cardiacos
Bradicardia Taquicardia/fibrilació
Prolongación del n ventricular, muerte
intervalo QTc (ver súbita (ver
sección 4.4) sección 4.4)11
Trastornos vasculares
Hipotensión Tromboembolismo
ortostática10 (incluyendo
tromboembolia
pulmonar y
trombosis venosa
profunda) (ver
sección 4.4)
Trastornos Respiratorios, Torácicos y Mediastínicos
Epistaxis9
Trastornos gastrointestinales
Efectos Distensión Pancreatitis11
anticolinérgicos abdominal9
transitorios leves, Hipersecreción
incluyendo salival11
estreñimiento y
sequedad de boca
Trastornos hepatobiliares
Aumentos Hepatitis (incluyendo
asintomáticos y daño hepatocelular,
transitorios de las colestásico o mixto)11
aminotransferasas
hepáticas (ALT,
AST) especialmente
al comienzo del
tratamiento (ver
sección 4.4.)
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Exantema Reacciones de Reacción
fotosensibilidad farmacológ
Alopecia ica con
eosinofilia
y síntomas
sistémicos
(DRESS)
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Artralgia9 Rabdomiolisis11
Trastornos renales y urinarios
Incontinencia
urinaria,
Retención urinaria
Dificultad para
iniciar la micción11
Embarazo, puerperio y enfermedades perinatales
Síndrome
de
abstinencia
neonatal al
fármaco
(ver
sección 4.6)
78
Trastornos del aparato reproductor y de la mama
Disfunción eréctil en Amenorrea Priapismo12
hombres Agrandamiento de
Disminución de la las mamas
libido en hombres y Galactorrea en
mujeres mujeres
Ginecomastia o
agrandamiento de
las mamas en
hombres
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Astenia
Cansancio
Edema
Fiebre10
Exploraciones complementarias
Aumento de Aumento de la Aumento de la
los niveles fosfatasa alcalina10 bilirrubina total
plasmáticos Niveles elevados de
de creatinfosfoquinasa11
8
prolactina Gamma glutamil
transferasa alta10
Ácido úrico
elevado10
1
Se observó un aumento de peso clínicamente significativo en los niveles basales de todas las
categorias de índice de masa corporal (IMC). Después del tratamiento a corto plazo (duración media de
47 días), se observó de forma muy frecuente (22,2%) un aumento ≥ 7% del nivel basal del peso
corporal, de forma frecuente (4,2%) un aumento ≥ 15% del mismo y de forma poco frecuente (0,8%)
≥ 25%. Se observó de forma muy frecuente un aumento ≥ 7%, ≥ 15% y ≥ 25% del nivel basal del peso
corporal (64,4%, 31,7% y 12,3% respectivamente) en pacientes con una exposición a largo plazo (al
menos 48 semanas).
2
El aumento medio de los valores de lípidos en ayunas (colesterol total, colesterol LDL, y
triglicéridos) fue mayor en pacientes sin evidencia de desajustes lipídicos basales.
3
Observados para niveles basales normales en ayunas (< 5,17 mmol/l) que aumentaron a niveles
elevados (≥ 6,2 mmol/l). Fueron muy frecuentes los cambios en los niveles de colesterol en ayunas
desde niveles basales límites (≥ 5,17-< 6,2 mmol/l) a niveles elevados (≥ 6,2 mmol/l).
4
Observados para niveles basales normales en ayunas (< 5,56 mmol/l) que aumentaron a niveles
elevados (≥ 7 mmol/l). Fueron muy frecuentes los cambios en los niveles de glucosa en ayunas desde
niveles basales límites (≥ 5,56-< 7 mmol/l) a niveles elevados (≥ 7 mmol/l).
5
Observados para niveles basales normales en ayunas (< 1,69 mmol/l) que aumentaron a niveles
elevados (≥ 2,26mmol/l). Fueron muy frecuentes los cambios en los niveles de triglicéridos en ayunas
desde niveles basales límites (≥ 1,69 mmol/l-< 2,26 mmol/l) a niveles elevados (≥ 2,26 mmol/l).
6
En ensayos clínicos la incidencia de parkinsonismo y distonía en pacientes tratados con olanzapina
fue numéricamente mayores pero sin diferencia estadísticamente significativa de la de placebo. Los
pacientes tratados con olanzapina presentaron una menor incidencia de parkinsonismo, acatisia y
distonía en comparación con dosis correspondientes de haloperidol. En ausencia de información
detallada de antecedentes individuales sobre alteraciones del movimiento de tipo extrapiramidal,
agudas y tardías, en la actualidad no se puede llegar a la conclusión de que olanzapina produzca menos
discinesia tardía y/u otros síndromes extrapiramidales tardíos.
7
Se han notificado síntomas agudos tales como sudoración, insomnio, temblor, ansiedad, náuseas y
vómitos al interrumpir el tratamiento con olanzapina de forma repentina.
8
En ensayos clínicos de hasta 12 semanas, en aproximadamente un 30% de los pacientes tratados con
olanzapina que presentaron valores basales normales de prolactina, las concentraciones plasmáticas de
prolactina excedieron el límite superior del rango normal. En la mayoría de estos pacientes, las
elevaciones fueron moderadas en términos generales, y se mantuvieron por debajo de dos veces el
límite superior del rango normal.
79
9
Reacciones adversas identificadas en los ensayos clínicos de la Base de Datos Integrados de
Olanzapina
10
Según la evaluación de los valores medidos en los ensayos clínicos de la Base de Datos Integrados
de Olanzapina.
11
Reacciones adversas identificadas a partir de notificaciones espontáneas post comercialización con
una frecuencia determinada utilizando la Base de Datos Integrados de Olanzapina.
12
Reacciones adversas identificada a partir de informes espostáneos post comercialización con una
frecuencia estimada en el límite superior del intervalo de confianza del 95% utilizando la Base de
Datos Integrados de Olanzapina.
En ensayos clínicos realizados en pacientes con psicosis inducida por fármacos (agonistas
dopaminérgicos) asociada a enfermedad de Parkinson, se han notificado de forma muy frecuente casos
de empeoramiento de la sintomatología parkinsoniana y alucinaciones, y de forma más frecuente que
con placebo.
En un ensayo clínico realizado en pacientes que presentaban manía bipolar, el tratamiento combinado
con valproato y olanzapina dio lugar a una incidencia de neutropenia de 4,1%; un posible factor
asociado podría ser la presencia de niveles plasmáticos elevados de valproato. Olanzapina administrada
junto con litio o valproato dio lugar a una mayor incidencia ( 10%) de temblor, sequedad de boca,
aumento del apetito y aumento de peso. Los trastornos del lenguaje también fueron notificados de
forma frecuente. Durante el tratamiento con olanzapina en combinación con litio o divalproex
(combinación de acido valproico y valproato sódico) se produjo un incremento ≥ 7% del peso corporal
con respecto al nivel basal en el 17,4% de los pacientes durante la fase aguda del tratamiento (hasta
6 semanas). El tratamiento a largo plazo con olanzapina (hasta 12 meses) para la prevención de las
recaídas en pacientes con trastorno bipolar se asoció a un incremento de ≥ 7% del peso, con respecto al
valor basal, en el 39,9% de los pacientes.
Población pediátrica
El uso de olanzapina no está indicado para el tratamiento de niños y adolescentes menores de 18 años.
Aunque no se han realizado ensayos clínicos diseñados para comparar adolescentes y adultos, se han
comparado los datos de los ensayos clínicos realizados en adolescentes con los de los ensayos clínicos
realizados en adultos.
La siguiente tabla resume las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia en pacientes
adolescentes (edades comprendidas entre 13 y 17 años) que en pacientes adultos o reacciones adversas
que únicamente se han identificado durante los ensayos clínicos a corto plazo en adolescentes. Parece
ser que el aumento de peso clínicamente significativo (≥ 7%) ocurre con mayor frecuencia en la
población adolescente en comparación con adultos con exposiciones comparables. La magnitud del
aumento de peso y la proporción de pacientes adolescentes para los que dicho aumento fue
clínicamente significativo, fueron mayores para la exposición a largo plazo (de al menos 24 semanas)
que a corto plazo.
80
Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de
frecuencia.
Los intervalos de frecuencia utilizados son: Muy frecuentes ( 1/10), frecuentes ( 1/100 a 1/10).
4.9 Sobredosis
Signos y síntomas
Entre los síntomas muy frecuentes de la sobredosis (con una incidencia > 10%) se encuentran:
taquicardia, agitación/agresividad, disartria, síntomas extrapiramidales diversos y reducción del nivel
de conciencia desde la sedación hasta el coma.
81
Tratamiento
No hay un antídoto específico para olanzapina. No se recomienda la inducción de la emesis. Para el
tratamiento de la sobredosis se pueden utilizar procedimientos estándar (por ejemplo lavado gástrico,
administración de carbón activo). La administración concomitante de carbón activo reduce la
biodisponibilidad oral de olanzapina en un 50 a 60%.
Se debe instaurar un tratamiento sintomático y monitorizar las funciones vitales según la situación
clínica, con tratamiento de la hipotensión y el colapso circulatorio además de soporte de la función
respiratoria. No se debe utilizar adrenalina, dopamina u otros agentes simpaticomiméticos con actividad
agonista beta, puesto que la estimulación beta podría empeorar la hipotensión. Es necesario hacer una
monitorización cardiovascular para detectar posibles arritmias. Es necesario que el paciente continúe
con una estrecha supervisión y monitorización clínica hasta su recuperación.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
En estudios no clínicos, olanzapina mostró una gama de afinidades (Ki; < 100 nM) por los receptores de
serotonina 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6; receptores de dopamina D1, D2, D3, D4 y D5; receptores muscarínicos
colinérgicos M1-M5; receptores α1 adrenérgicos y receptores de histamina H1. Los estudios de
comportamiento con olanzapina en animales indicaron un antagonismo 5HT, colinérgico y
dopaminérgico concordante con el perfil de unión al receptor. Olanzapina demostró una afinidad in
vitro mayor sobre los receptores de serotonina 5HT2 que en los receptores de dopamina D2 y mayor
actividad in vivo en los modelos de 5HT2 que en los de D2. Estudios electrofisiológicos demostraron
que olanzapina reducía de forma selectiva la actividad de las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas
(A10), a la vez que mostró escaso efecto en las vías estriadas (A9) relacionadas con la función motora.
Olanzapina redujo la respuesta de evitación condicionada, un test indicativo de la actividad
antipsicótica, a dosis inferiores a las que producen catalepsia, que es un efecto indicativo de reacciones
adversas motoras. Al contrario que algunos agentes antipsicóticos, olanzapina aumenta la respuesta en
un test “ansiolítico”.
En un estudio de Tomografía por Emisión de Positrones (TEP) de dosis única (10 mg) en voluntarios
sanos, olanzapina produjo una ocupación de los receptores 5 HT2A mayor que la de los receptores de
dopamina D2. Además, un estudio de imagen por Tomografía Computarizada por Emisión de Fotón
Único (SPECT) en pacientes esquizofrénicos reveló que los pacientes con respuesta a olanzapina
presentaban una ocupación de receptores D2 en estriado menor que los pacientes con respuesta a
algunos antipsicóticos y a risperidona, comparable a los pacientes con respuesta a clozapina.
Olanzapina se asoció con mejorías mayores de forma estadísticamente significativa, tanto en síntomas
positivos como en negativos, en los dos ensayos controlados con placebo y en 2 de tres ensayos
controlados con un comparador activo en más de 2.900 pacientes esquizofrénicos que presentaban tanto
síntomas positivos como negativos.
82
Olanzapina demostró una eficacia superior a placebo y valproato semisódico a la hora de reducir los
síntomas maníacos más allá de las tres semanas, en pacientes que presentaban episodio maníaco o
mixto de trastorno bipolar. Olanzapina también demostró unos resultados de eficacia comparables a
haloperidol en términos de la proporción de pacientes en remisión de los síntomas de manía y depresión
a las 6 y 12 semanas. En un estudio de tratamiento de combinación con pacientes tratados con litio o
valproato durante al menos dos semanas, la adición de 10 mg de olanzapina (tratamiento en
combinación con litio o valproato) dio lugar, después de 6 semanas, a una mayor reducción de los
síntomas de manía que litio o valproato en monoterapia.
Población pediátrica
Los datos controlados de eficacia en adolescentes (edades comprendidas entre 13 y 17 años) se limitan
a ensayos a corto plazo en esquizofrenia (6 semanas) y en manía asociada a trastorno bipolar I
(3 semanas), en menos de 200 adolescentes. Se utilizó olanzapina a una dosis flexible, empezando con
2,5 mg e incrementándola hasta 20 mg/día. Durante el tratamiento con olanzapina, el aumento de peso
en adolescentes fue significativamente superior que en adultos. La magnitud del cambio en los niveles
de colesterol total en ayunas, colesterol LDL, triglicéridos y prolactina (ver secciones 4.4 y 4.8) fue
mayor en los adolescentes que en los adultos. No existen datos controlados sobre el mantenimiento del
efecto o la seguridad a largo plazo (ver secciones 4.4 y 4.8). La información sobre seguridad a largo
plazo se limita principalmente a datos abiertos, no controlados.
Absorción
Olanzapina se absorbe bien después de su administración oral; la concentración plasmática máxima se
alcanza en un plazo de 5 a 8 horas. Su absorción no se modifica con la ingesta. No se ha determinado la
biodisponibilidad oral absoluta relacionada con la administración intravenosa.
Distribución
La unión de la olanzapina a las proteínas plasmáticas representa aproximadamente un 93%, dentro del
intervalo de concentración de 7 hasta aproximadamente 1.000 ng/ml. Olanzapina se une
preferentemente a la albúmina y a la 1-glucoproteína ácida.
Biotransformación
83
Olanzapina se metaboliza en el hígado a través de reacciones de conjugación y oxidación. El principal
metabolito circulante es el 10-N-glucurónido, que no traspasa la barrera hematoencefálica. Los
citocromos P450-CYP1A2 y P450-CYP2D6 contribuyen a la síntesis de los metabolitos N-desmetilo y
2-hidroximetilo ambos mostraron una actividad farmacológica in vivo significativamente menor que
olanzapina en estudios en animales. La actividad farmacológica predominante deriva del fármaco
progenitor olanzapina.
Eliminación
Después de la administración oral, la semivida terminal de eliminación media de olanzapina en
voluntarios sanos varió en función de la edad y el sexo.
En sujetos sanos de edad avanzada (65 años o más) en comparación con sujetos más jóvenes la
semivida de eliminación media estaba prolongada (51,8 frente a 33,8 horas) y el aclaramiento estaba
reducido (17,5 frente a 18,2 litros/hora). La variabilidad farmacocinética observada en los sujetos de
edad avanzada está comprendida en el rango de los no ancianos. En 44 pacientes con esquizofrenia, >
65 años, la dosis de 5 a 20 mg/día no se asoció con ningún perfil diferenciado de reacciones adversas.
En mujeres, comparando con los resultados en hombres, la semivida de eliminación media estaba
prolongada en cierta medida (36,7 frente a 32,3 horas) y el aclaramiento se redujo (18,9 frente a
27,3 l/hora). Sin embargo, olanzapina (5-20 mg) presentó un perfil de seguridad comparable tanto en
mujeres (n=467) como en hombres (n=869).
Insuficiencia renal
En pacientes con deterioro renal (aclaramiento de creatinina < 10 ml/min) comparados con pacientes
sanos, no hubo diferencia significativa ni en la semivida de eliminación media (37,7 frente a
32,4 horas) ni en el aclaramiento (21,2 frente a 25,0 l/hora). Un estudio de balance de masas ha
demostrado que aproximadamente el 57 % de olanzapina radiactiva se elimina en la orina,
principalmente en forma de metabolitos.
Insuficiencia hepática
Un estudio pequeño sobre el efecto de la función hepática alterada en 6 sujetos con cirrosis
clínicamente significativa (Clasificación Child-Pugh A (n=5) y B (n=1) reveló escaso efecto sobre la
farmacocinética de olanzapina administrada oralmente (dosis única de 2,5-7,5 mg): los sujetos con
disfunción hepática de leve a moderada presentaron un aclaramiento sistémico ligeramente mayor y un
tiempo medio de eliminación más rápido en comparación con los sujetos sin disfunción hepática (n=3).
Hubo más fumadores entre sujetos con cirrosis (4/6; 67%) que entre sujetos sin disfunción hepática
(0/3; 0%).
Fumadores
En sujetos no fumadores, comparados con sujetos fumadores (mujeres y hombres) la semivida de
eliminación media estaba aumentada (38,6 frente a 30,4 horas) y reducido el aclaramiento (18,6 frente a
27,7 litros /hora).
El aclaramiento plasmático de olanzapina es menor en sujetos de edad avanzada que en sujetos jóvenes,
en mujeres que en varones y en no fumadores que en fumadores. Sin embargo, el impacto de la edad, el
sexo o el tabaco sobre el aclaramiento y la semivida de olanzapina es pequeño en comparación con la
variabilidad global entre los diferentes sujetos.
Población pediátrica
Adolescentes (edades comprendidas entre 13 y 17 años): la farmacocinética de olanzapina en
adolescentes es similar a la de adultos. En los ensayos clínicos, la exposición media a olanzapina fue
aproximadamente un 27% superior en adolescentes. Las diferencias demográficas entre adolescentes y
adultos incluyen un menor peso medio y un menor porcentaje de fumadores entre los adolescentes.
84
Dichos factores posiblemente contribuyeron al aumento en la exposición media observada en
adolescentes.
Toxicidad hematológica
En todas las especies se observaron cambios en los parámetros hematológicos, incluidas una reducción
dosis-dependiente de los leucocitos circulantes en ratones, y una reducción inespecífica en los
leucocitos circulantes en ratas. Sin embargo, no se hallaron signos de citotoxicidad medular. Algunos
perros tratados con 8 ó 10 mg/kg/día experimentaron neutropenia, trombocitopenia o anemia reversibles
(la exposición total a olanzapina (AUC) es de 12 a 15 veces superior que la de un hombre que reciba
una dosis de 12 mg). En perros con citopenia no se advirtieron efectos adversos sobre las células
progenitoras o en estado de proliferación de la médula ósea.
Toxicidad reproductiva
Olanzapina no ha presentado efecto teratógeno. El estado de sedación modificó la conducta de
apareamiento en las ratas macho. Los ciclos menstruales en la rata se alteraron con dosis de 1,1 mg/kg
(3 veces la dosis máxima en humanos) y los parámetros de la función reproductora, con dosis de
3 mg/kg (9 veces la dosis máxima en humanos). La descendencia de las ratas tratadas con olanzapina
mostró un retraso en el desarrollo fetal así como una disminución transitoria en el grado de actividad.
Mutagenicidad
Olanzapina no ha presentado actividad mutagénica ni tampoco actividad clastogénica en una amplia
serie de pruebas normalizadas, entre otras, ensayos de mutación bacteriana y ensayos in vitro e in vivo
con mamíferos.
Carcinogénesis
Olanzapina no es carcinogénica de acuerdo con los estudios llevados a cabo en ratas y ratones.
6. DATOS FARMACÉUTICOS
Manitol (E421)
Celulosa microcristalina
Carmelosa cálcica
Sucralosa
Estearato de magnesio
Sílice coloidal anhidra
85
6.2 Incompatibilidades
No procede.
2 años.
Ninguna especial.
EU/1/10/635/008-009
EU/1/10/635/017
10.06.2010
La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea
de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.
86
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
3. FORMA FARMACÉUTICA
Comprimidos bucodispersables
Comprimidos redondos, amarillos, de superficie plana y borde biselado, grabados con “APO” en una
de las caras y “OL” sobre “10” en la otra.
4. DATOS CLÍNICOS
Adultos
Olanzapina está indicada en el tratamiento de la esquizofrenia.
Olanzapina está indicada en la prevención de las recaídas en pacientes que presentan trastorno bipolar
que hayan respondido al tratamiento con olanzapina durante el episodio maníaco (ver sección 5.1).
Adultos
Esquizofrenia: La dosis inicial recomendada es de 10 mg/día de olanzapina.
Episodio maníaco: La dosis inicial es de 15 mg como dosis única diaria en monoterapia o de 10 mg/día
en el tratamiento de combinación (ver sección 5.1).
87
Olanzapina puede administrarse con o sin comidas ya que los alimentos no modifican su absorción.
Para interrumpir el tratamiento con olanzapina, se debe considerar una disminución gradual de la dosis.
Poblaciones especiales
Edad avanzada
No se recomienda una dosis inicial inferior (5 mg/día), de manera rutinaria, pero debe considerarse en
el tratamiento de pacientes de 65 años o mayores cuando los factores clínicos lo requieran (ver
sección 4.4).
Fumadores
Por lo general, en los no fumadores no es necesario modificar la dosis inicial ni el nivel de dosificación
en comparación con los fumadores. El tabaquismo puede inducir el metabolismo de olanzapina. Se
recomienda hacer seguimiento clínico y si fuera necesario se puede considerar un aumento de la dosis
de olanzapina (ver sección 4.5).
Cuando esté presente más de un factor que pueda desencadenar un enlentecimiento del metabolismo
(género femenino, edad geriátrica, ausencia de hábito tabáquico), se debe considerar la disminución de
la dosis de inicio.
El escalado de la dosis, si está indicado, debe hacerse con prudencia en estos pacientes.
En los casos en los que se considere necesario realizar incrementos de 2,5 mg de la dosis, deben usarse
los comprimidos recubiertos con película de Olanzapina Apotex.
Población pediátrica
La olanzapina no está recomendada para uso en niños y adolescentes menores de 18 años debido a
la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia. Se ha notificado un mayor aumento de peso, de
alteraciones en los niveles de lípidos y de prolactina en ensayos clínicos a corto plazo en
adolescentes que en los ensayos realizados en adultos (ver secciones 4.4, 4.8, 5.1 y 5.2).
4.3 Contraindicaciones
88
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Durante el tratamiento antipsicótico, la mejoría clínica del paciente se puede producir a los pocos días
o tardar algunas semanas. Se debe monitorizar cuidadosamente a los pacientes durante este periodo.
En los mismos ensayos clínicos, se notificaron acontecimientos adversos cerebrovasculares (p.ej. ictus,
isquemia cerebral transitoria), algunos de ellos de desenlace mortal. En los pacientes tratados con
olanzapina se incrementó en tres veces el número de acontecimientos adversos cerebrovasculares
comparado con los pacientes tratados con placebo (1,3% vs 0,4% respectivamente). Todos los
pacientes tratados con olanzapina y placebo que experimentaron un accidente cerebrovascular, como
acontecimiento adverso, tenían factores de riesgo pre-existentes. Se identificaron, la edad (> 75 años) y
la demencia de tipo vascular / mixta como factores de riesgo para la aparición de acontecimientos
adversos cerebrovasculares en asociación con el tratamiento con olanzapina. La eficacia de olanzapina
no fue establecida en estos ensayos.
Enfermedad de Parkinson
No se recomienda el uso de olanzapina para el tratamiento de la psicosis inducida por agonistas
dopaminérgicos usados en pacientes con enfermedad de Parkinson. En los ensayos clínicos, se han
notificado de forma muy frecuente casos de empeoramiento de la sintomatología parkinsoniana y
alucinaciones, y con mayor frecuencia que con placebo (ver también sección 4.8), y se observó que
olanzapina no fue más efectiva que placebo en el tratamiento de los síntomas psicóticos. En estos
ensayos clínicos, se requirió la previa estabilización de los pacientes con la menor dosis efectiva de
antiparkinsoniano (agonista dopaminérgico) y continuar con la misma dosis y con el mismo
medicamento antiparkinsoniano a lo largo del estudio. Se comenzó con una dosis de olanzapina de
2,5 mg/día y se valoró el aumento hasta un máximo de 15 mg/día a juicio del investigador.
89
Hiperglucemia y diabetes
De manera poco frecuente se han notificado casos de hiperglucemia y/o aparición o exacerbación de
diabetes ocasionalmente asociada a cetoacidosis o coma, con algún desenlace mortal (ver sección 4.8).
En algunos casos se ha notificado un aumento previo de peso, lo que puede ser un factor de
predisposición.
Es aconsejable realizar un seguimiento clínico apropiado de acuerdo con las guías clínicas de
antipsicóticos utilizadas, por ejemplo medición de la glucemia basal, a las 12 semanas de comenzar el
tratamiento con olanzapina y después anualmente. Los pacientes tratados con cualquier medicamento
antipsicótico, incluido Olanzapina Apotex, deben ser controlados por si presentan algún signo o
síntoma de hiperglucemia (tales como polidipsia, poliuria, polifagia y debilidad) y los pacientes con
diabetes mellitus o que presenten factores de riesgo de desarrollar diabetes mellitus deben ser vigilados
regularmente por si empeora el control de la glucemia. Se debe controlar el peso de forma regular, por
ejemplo, basal, a las 4, 8 y 12 semanas después de haber comenzado el tratamiento con olanzapina y
después trimestralmente.
Alteraciones lipídicas
Se han observado alteraciones lipídicas no deseadas en pacientes tratados con olanzapina en ensayos
clínicos controlados con placebo (ver sección 4.8). Estas alteraciones lipídicas deberían ser controladas
de forma adecuada desde un punto de vista clínico, especialmente en pacientes con dislipidemias y en
aquellos que presentan factores de riesgo para el desarrollo de alteraciones lipídicas. A los pacientes
tratados con cualquier medicamento antipsicótico, incluido Olanzapina Apotex, se les debe hacer un
control regular de los niveles de lípidos, de acuerdo con las guías clínicas de antipsicóticos utilizadas,
por ejemplo, basal, a las 12 semanas de haber comenzado el tratamiento con olanzapina y después cada
5 años.
Riesgo metabólico
Dado el riesgo observado de empeoramiento en su perfil metabólico, incluyendo cambios en el peso,
glucosa en sangre (ver hiperglucemia) y lípidos, lo cual fue observado en estudios clínicos, los
parámetros metabólicos de los pacientes se deben evaluar en el momento de inicio del tratamiento, y los
cambios en estos parámetros se deben controlar regularmente durante el transcurso del tratamiento. Un
empeoramiento de estos parámetros se debe controlar de una forma clínicamente apropiada (ver
también sección 4.8).
Actividad anticolinérgica
Aunque olanzapina ha mostrado una actividad anticolinérgica in vitro, la experiencia durante los
ensayos clínicos ha mostrado una baja incidencia de efectos relacionados. Sin embargo, ya que la
experiencia clínica con olanzapina en pacientes con enfermedades concomitantes es limitada, se
recomienda precaución cuando se prescriba olanzapina a pacientes que presentan hipertrofia prostática
o íleo paralítico y enfermedades relacionadas.
Función hepática
Con frecuencia se ha observado una elevación asintomática y transitoria de las aminotransferasas
hepáticas, alanino aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST), especialmente al inicio
del tratamiento. Se deben tomar precauciones y establecer un seguimiento en pacientes con ALT y/o
AST elevada; en pacientes con signos y síntomas de insuficiencia hepática; en pacientes con
condiciones previas asociadas con una reserva funcional hepática limitada y en pacientes que están
siendo tratados con medicamentos potencialmente hepatotóxicos. Cuando se diagnostique hepatitis
(incluyendo daño hepatocelular, colestásico o mixto) se debe interrumpir el tratamiento con olanzapina.
Neutropenia
Se deben tomar precauciones en pacientes que presentan recuentos bajos de leucocitos y/o neutrófilos
por cualquier motivo, en pacientes en tratamiento con medicamentos de los que se conoce que provocan
neutropenia, en pacientes con un historial de depresión / toxicidad medular inducida por fármacos, en
pacientes con depresión medular causadas por enfermedades concomitantes, radioterapia o
quimioterapia y en pacientes con trastornos asociados a hipereosinofília o con enfermedad
mieloproliferativa. Se han notificado con frecuencia casos de neutropenia tras el uso concomitante de
olanzapina y valproato (ver sección 4.8).
90
Discontinuación del tratamiento
Se han notificado en raras ocasiones (≥ 0,01% y < 0,1%), síntomas agudos tales como sudoración,
insomnio, temblor, ansiedad, náuseas o vómitos al interrumpir el tratamiento con olanzapina de forma
repentina.
Intervalo QT
En ensayos clínicos las prolongaciones clínicamente siginificativas del intervalo QTc (corrección de
Fridericia del intervalo QT [QTcF] ≥ 500 milisegundos [msec] en cualquier momento posterior a la
línea base en pacientes con una situación basal de QTcF < 500 msec) fueron poco frecuentes (de 0,1%
a 1%) en pacientes tratados con olanzapina, sin que existan diferencias significativas en comparación
con placebo en lo referente a eventos cardíacos asociados. Sin embargo, se deben tomar precauciones
cuando se prescriba olanzapina junto con medicamentos que prolonguen el intervalo QTc,
especialmente en pacientes de edad avanzada, en pacientes con síndrome QT congénito prolongado,
insuficiencia cardiaca congestiva, hipertrofia cardiaca, hipopotasemia o hipomagnesemia.
Tromboembolismo
Se ha notificado una asociación temporal del tratamiento con olanzapina con tromboembolismo venoso
de manera poco frecuente (≥ 0,1% y < 1%). No se ha establecido una relación causal entre el
tratamiento con olanzapina y la aparición de tromboembolismo venoso. Sin embargo, ya que los
pacientes con esquizofrenia a menudo presentan factores de riesgo adquiridos de tromboembolismo
venoso se deben identificar todos los posibles factores de riesgo asociados a tromboembolismo venoso,
por ejemplo, la inmovilización del paciente, y tomar medidas preventivas.
Convulsiones
Olanzapina debe ser administrada con precaución a los enfermos con antecedentes de convulsiones o
que están sujetos a factores que puedan bajar el umbral convulsivo. De manera poco frecuente, se han
notificado convulsiones en este tipo de pacientes cuando se les trata con olanzapina. En la mayoría de
estos casos existían antecedentes de convulsiones o factores de riesgo de convulsiones.
Discinesia tardía
En estudios comparativos de un año de duración o menos, olanzapina se asoció de forma
estadísticamente significativa con una menor incidencia de discinesia relacionada con el tratamiento.
Sin embargo, el riesgo de discinesia tardía aumenta con la exposición a largo plazo y, por tanto, si
apareciesen signos o síntomas de discinesia tardía en un enfermo tratado con olanzapina, se debe
considerar la reducción de la dosis o la suspensión de la medicación. Estos síntomas pueden empeorar
temporalmente o incluso aparecer después de la terminación del tratamiento.
Hipotensión postural
Durante los ensayos clínicos de olanzapina en pacientes de edad avanzada se observó hipotensión
postural de forma poco frecuente. Se recomienda medir la presión arterial de forma periódica en
pacientes mayores de 65 años.
91
Población pediátrica
El uso de olanzapina no está indicado para el tratamiento de niños y adolescentes. Ensayos clínicos
realizados en niños de edades comprendidas entre 13 y 17 años han mostrado varias reacciones
adversas, incluyendo aumento de peso, cambios en los parámetros metabólicos y elevaciones en los
niveles de prolactina (ver secciones 4.8 y 5.1).
Disminución de la biodisponibilidad
El carbón activo reduce la biodisponibilidad de olanzapina oral de un 50 a un 60% y se debe tomar al
menos dos horas antes o después de olanzapina.
No se ha observado que fluoxetina (un inhibidor del CYP2D6), dosis únicas de antiácidos (aluminio,
magnesio) o cimetidina afecten de forma significativa la farmacocinética de olanzapina.
Olanzapina no inhibe los principales isoenzimas del CYP450 in vitro (p.ej. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19,
3A4). De modo que no se espera ninguna interacción especial tal y como se ha comprobado en estudios
in vivo donde no se encontró una inhibición del metabolismo de los siguientes principios activos:
antidepresivos tricíclicos (metabolizados mayoritariamente por el CYP2D6), warfarina (CYP2C9),
teofilina (CYP1A2) o diazepam (CYP3A4 y 2C19).
92
Intervalo QTc
Se debe tener precaución cuando olanzapina se administre concomitantemente junto con medicamentos
que prolongan el intervalo QTc (ver sección 4.4).
Embarazo
No hay ningún estudio adecuado y bien controlado en mujeres embarazadas. Se debe recomendar a las
mujeres que notifiquen a su médico si se encuentran embarazadas o piensan quedarse embarazadas
durante el tratamiento con olanzapina. De cualquier manera, como la experiencia humana es limitada,
olanzapina se debe usar en el embarazo sólo si los beneficios potenciales justifican el riesgo potencial
para el feto.
Los recién nacidos expuestos a antipsicóticos (como olanzapina) durante el tercer trimestre de
embarazo están en peligro de sufrir reacciones adversas extrapiramidales y/o síndromes de abstinencia
que pueden variar en gravedad y duración tras la exposición. Se han notificado casos de síntomas de
agitación, hipertonía, hipotonía, temblor, somnolencia, dificultad respiratoria o alteraciones
alimenticias. Por consiguiente, se debe vigilar estrechamente a los recién nacidos.
Lactancia
En un estudio en mujeres sanas, durante la lactancia, olanzapina se excretó en la leche materna. La
exposición media del lactante en el estado estacionario (mg/kg) se estimó en un 1,8% de la dosis
materna de olanzapina (mg/kg).
Se debe desaconsejar la lactancia materna a las madres tratadas con olanzapina.
Fertilidad
No se conocen los efectos sobre la fertilidad (ver sección 5.3 para información preclínica).
No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Puesto
que olanzapina puede causar somnolencia y mareos, los pacientes deben ser advertidos sobre el uso de
maquinaria y vehículos motorizados.
93
Muy Frecuentes Poco frecuentes Raras Frecuenci
frecuentes a no
conocida
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Eosinofilia Trombocitopenia11
Leucopenia10
Neutropenia10
Trastornos del sistema inmunológico
Hipersensibilidad11
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Aumento de Niveles de colesterol Aparición o Hipotermia12 Síndrome
peso1 elevados2,3 exacerbación de metabólico
Niveles de glucosa diabetes
elevados 4 ocasionalmente
Niveles de asociada a
triglicéridos cetoacidosis o
elevados2,5 coma, incluyendo
Glucosuria algún caso mortal
Aumento del apetito (ver sección 4.4) 11
Distonía
(incluyendo crisis
oculógiras)11
Discinesia tardía11
Amnesia9
Disartria
Tartamudeo
Síndrome de
piernas inquietas11
94
Trastornos cardiacos
Bradicardia Taquicardia/fibrilació
Prolongación del n ventricular, muerte
intervalo QTc (ver súbita (ver
sección 4.4) sección 4.4)11
Trastornos vasculares
Hipotensión Tromboembolismo
ortostática10 (incluyendo
tromboembolia
pulmonar y
trombosis venosa
profunda) (ver
sección 4.4)
Trastornos Respiratorios, Torácicos y Mediastínicos
Epistaxis9
Trastornos gastrointestinales
Efectos Distensión Pancreatitis11
anticolinérgicos abdominal9
transitorios leves, Hipersecreción
incluyendo salival11
estreñimiento y
sequedad de boca
Trastornos hepatobiliares
Aumentos Hepatitis (incluyendo
asintomáticos y daño hepatocelular,
transitorios de las colestásico o mixto)11
aminotransferasas
hepáticas (ALT,
AST) especialmente
al comienzo del
tratamiento (ver
sección 4.4.)
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Exantema Reacciones de Reacción
fotosensibilidad farmacológ
Alopecia ica con
eosinofilia
y síntomas
sistémicos
(DRESS)
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Artralgia9 Rabdomiolisis11
Trastornos renales y urinarios
Incontinencia
urinaria,
Retención urinaria
Dificultad para
iniciar la micción11
Embarazo, puerperio y enfermedades perinatales
Síndrome
de
abstinencia
neonatal al
fármaco
(ver
sección 4.6)
95
Trastornos del aparato reproductor y de la mama
Disfunción eréctil en Amenorrea Priapismo12
hombres Agrandamiento de
Disminución de la las mamas
libido en hombres y Galactorrea en
mujeres mujeres
Ginecomastia o
agrandamiento de
las mamas en
hombres
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Astenia
Cansancio
Edema
Fiebre10
Exploraciones complementarias
Aumento de Aumento de la Aumento de la
los niveles fosfatasa alcalina10 bilirrubina total
plasmáticos Niveles elevados de
de creatinfosfoquinasa11
8
prolactina Gamma glutamil
transferasa alta10
Ácido úrico
elevado10
1
Se observó un aumento de peso clínicamente significativo en los niveles basales de todas las
categorias de índice de masa corporal (IMC). Después del tratamiento a corto plazo (duración media de
47 días), se observó de forma muy frecuente (22,2%) un aumento ≥ 7% del nivel basal del peso
corporal, de forma frecuente (4,2%) un aumento ≥ 15% del mismo y de forma poco frecuente (0,8%)
≥ 25%. Se observó de forma muy frecuente un aumento ≥ 7%, ≥ 15% y ≥ 25% del nivel basal del peso
corporal (64,4%, 31,7% y 12,3% respectivamente) en pacientes con una exposición a largo plazo (al
menos 48 semanas).
2
El aumento medio de los valores de lípidos en ayunas (colesterol total, colesterol LDL, y
triglicéridos) fue mayor en pacientes sin evidencia de desajustes lipídicos basales.
3
Observados para niveles basales normales en ayunas (< 5,17 mmol/l) que aumentaron a niveles
elevados (≥ 6,2 mmol/l). Fueron muy frecuentes los cambios en los niveles de colesterol en ayunas
desde niveles basales límites (≥ 5,17-< 6,2 mmol/l) a niveles elevados (≥ 6,2 mmol/l).
4
Observados para niveles basales normales en ayunas (< 5,56 mmol/l) que aumentaron a niveles
elevados (≥ 7 mmol/l). Fueron muy frecuentes los cambios en los niveles de glucosa en ayunas desde
niveles basales límites (≥ 5,56-< 7 mmol/l) a niveles elevados (≥ 7 mmol/l).
5
Observados para niveles basales normales en ayunas (< 1,69 mmol/l) que aumentaron a niveles
elevados (≥ 2,26mmol/l). Fueron muy frecuentes los cambios en los niveles de triglicéridos en ayunas
desde niveles basales límites (≥ 1,69 mmol/l-< 2,26 mmol/l) a niveles elevados (≥ 2,26 mmol/l).
6
En ensayos clínicos la incidencia de parkinsonismo y distonía en pacientes tratados con olanzapina
fue numéricamente mayores pero sin diferencia estadísticamente significativa de la de placebo. Los
pacientes tratados con olanzapina presentaron una menor incidencia de parkinsonismo, acatisia y
distonía en comparación con dosis correspondientes de haloperidol. En ausencia de información
detallada de antecedentes individuales sobre alteraciones del movimiento de tipo extrapiramidal,
agudas y tardías, en la actualidad no se puede llegar a la conclusión de que olanzapina produzca menos
discinesia tardía y/u otros síndromes extrapiramidales tardíos.
7
Se han notificado síntomas agudos tales como sudoración, insomnio, temblor, ansiedad, náuseas y
vómitos al interrumpir el tratamiento con olanzapina de forma repentina.
8
En ensayos clínicos de hasta 12 semanas, en aproximadamente un 30% de los pacientes tratados con
olanzapina que presentaron valores basales normales de prolactina, las concentraciones plasmáticas de
prolactina excedieron el límite superior del rango normal. En la mayoría de estos pacientes, las
elevaciones fueron moderadas en términos generales, y se mantuvieron por debajo de dos veces el
límite superior del rango normal.
96
9
Reacciones adversas identificadas en los ensayos clínicos de la Base de Datos Integrados de
Olanzapina
10
Según la evaluación de los valores medidos en los ensayos clínicos de la Base de Datos Integrados
de Olanzapina.
11
Reacciones adversas identificadas a partir de notificaciones espontáneas post comercialización con
una frecuencia determinada utilizando la Base de Datos Integrados de Olanzapina.
12
Reacciones adversas identificada a partir de informes espostáneos post comercialización con una
frecuencia estimada en el límite superior del intervalo de confianza del 95% utilizando la Base de
Datos Integrados de Olanzapina.
En ensayos clínicos realizados en pacientes con psicosis inducida por fármacos (agonistas
dopaminérgicos) asociada a enfermedad de Parkinson, se han notificado de forma muy frecuente casos
de empeoramiento de la sintomatología parkinsoniana y alucinaciones, y de forma más frecuente que
con placebo.
En un ensayo clínico realizado en pacientes que presentaban manía bipolar, el tratamiento combinado
con valproato y olanzapina dio lugar a una incidencia de neutropenia de 4,1%; un posible factor
asociado podría ser la presencia de niveles plasmáticos elevados de valproato. Olanzapina administrada
junto con litio o valproato dio lugar a una mayor incidencia ( 10%) de temblor, sequedad de boca,
aumento del apetito y aumento de peso. Los trastornos del lenguaje también fueron notificados de
forma frecuente. Durante el tratamiento con olanzapina en combinación con litio o divalproex
(combinación de acido valproico y valproato sódico) se produjo un incremento ≥ 7% del peso corporal
con respecto al nivel basal en el 17,4% de los pacientes durante la fase aguda del tratamiento (hasta
6 semanas). El tratamiento a largo plazo con olanzapina (hasta 12 meses) para la prevención de las
recaídas en pacientes con trastorno bipolar se asoció a un incremento de ≥ 7% del peso, con respecto al
valor basal, en el 39,9% de los pacientes.
Población pediátrica
El uso de olanzapina no está indicado para el tratamiento de niños y adolescentes menores de 18 años.
Aunque no se han realizado ensayos clínicos diseñados para comparar adolescentes y adultos, se han
comparado los datos de los ensayos clínicos realizados en adolescentes con los de los ensayos clínicos
realizados en adultos.
La siguiente tabla resume las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia en pacientes
adolescentes (edades comprendidas entre 13 y 17 años) que en pacientes adultos o reacciones adversas
que únicamente se han identificado durante los ensayos clínicos a corto plazo en adolescentes. Parece
ser que el aumento de peso clínicamente significativo (≥ 7%) ocurre con mayor frecuencia en la
población adolescente en comparación con adultos con exposiciones comparables. La magnitud del
aumento de peso y la proporción de pacientes adolescentes para los que dicho aumento fue
clínicamente significativo, fueron mayores para la exposición a largo plazo (de al menos 24 semanas)
que a corto plazo.
97
Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de
frecuencia.
Los intervalos de frecuencia utilizados son: Muy frecuentes ( 1/10), frecuentes ( 1/100 a 1/10).
4.9 Sobredosis
Signos y síntomas
Entre los síntomas muy frecuentes de la sobredosis (con una incidencia > 10%) se encuentran:
taquicardia, agitación/agresividad, disartria, síntomas extrapiramidales diversos y reducción del nivel
de conciencia desde la sedación hasta el coma.
98
Tratamiento
No hay un antídoto específico para olanzapina. No se recomienda la inducción de la emesis. Para el
tratamiento de la sobredosis se pueden utilizar procedimientos estándar (por ejemplo lavado gástrico,
administración de carbón activo). La administración concomitante de carbón activo reduce la
biodisponibilidad oral de olanzapina en un 50 a 60%.
Se debe instaurar un tratamiento sintomático y monitorizar las funciones vitales según la situación
clínica, con tratamiento de la hipotensión y el colapso circulatorio además de soporte de la función
respiratoria. No se debe utilizar adrenalina, dopamina u otros agentes simpaticomiméticos con actividad
agonista beta, puesto que la estimulación beta podría empeorar la hipotensión. Es necesario hacer una
monitorización cardiovascular para detectar posibles arritmias. Es necesario que el paciente continúe
con una estrecha supervisión y monitorización clínica hasta su recuperación.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
En estudios no clínicos, olanzapina mostró una gama de afinidades (Ki; < 100 nM) por los receptores de
serotonina 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6; receptores de dopamina D1, D2, D3, D4 y D5; receptores muscarínicos
colinérgicos M1-M5; receptores α1 adrenérgicos y receptores de histamina H1. Los estudios de
comportamiento con olanzapina en animales indicaron un antagonismo 5HT, colinérgico y
dopaminérgico concordante con el perfil de unión al receptor. Olanzapina demostró una afinidad in
vitro mayor sobre los receptores de serotonina 5HT2 que en los receptores de dopamina D2 y mayor
actividad in vivo en los modelos de 5HT2 que en los de D2. Estudios electrofisiológicos demostraron
que olanzapina reducía de forma selectiva la actividad de las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas
(A10), a la vez que mostró escaso efecto en las vías estriadas (A9) relacionadas con la función motora.
Olanzapina redujo la respuesta de evitación condicionada, un test indicativo de la actividad
antipsicótica, a dosis inferiores a las que producen catalepsia, que es un efecto indicativo de reacciones
adversas motoras. Al contrario que algunos agentes antipsicóticos, olanzapina aumenta la respuesta en
un test “ansiolítico”.
En un estudio de Tomografía por Emisión de Positrones (TEP) de dosis única (10 mg) en voluntarios
sanos, olanzapina produjo una ocupación de los receptores 5 HT2A mayor que la de los receptores de
dopamina D2. Además, un estudio de imagen por Tomografía Computarizada por Emisión de Fotón
Único (SPECT) en pacientes esquizofrénicos reveló que los pacientes con respuesta a olanzapina
presentaban una ocupación de receptores D2 en estriado menor que los pacientes con respuesta a
algunos antipsicóticos y a risperidona, comparable a los pacientes con respuesta a clozapina.
Olanzapina se asoció con mejorías mayores de forma estadísticamente significativa, tanto en síntomas
positivos como en negativos, en los dos ensayos controlados con placebo y en 2 de tres ensayos
controlados con un comparador activo en más de 2.900 pacientes esquizofrénicos que presentaban tanto
síntomas positivos como negativos.
99
Olanzapina demostró una eficacia superior a placebo y valproato semisódico a la hora de reducir los
síntomas maníacos más allá de las tres semanas, en pacientes que presentaban episodio maníaco o
mixto de trastorno bipolar. Olanzapina también demostró unos resultados de eficacia comparables a
haloperidol en términos de la proporción de pacientes en remisión de los síntomas de manía y depresión
a las 6 y 12 semanas. En un estudio de tratamiento de combinación con pacientes tratados con litio o
valproato durante al menos dos semanas, la adición de 10 mg de olanzapina (tratamiento en
combinación con litio o valproato) dio lugar, después de 6 semanas, a una mayor reducción de los
síntomas de manía que litio o valproato en monoterapia.
Población pediátrica
Los datos controlados de eficacia en adolescentes (edades comprendidas entre 13 y 17 años) se limitan
a ensayos a corto plazo en esquizofrenia (6 semanas) y en manía asociada a trastorno bipolar I
(3 semanas), en menos de 200 adolescentes. Se utilizó olanzapina a una dosis flexible, empezando con
2,5 mg e incrementándola hasta 20 mg/día. Durante el tratamiento con olanzapina, el aumento de peso
en adolescentes fue significativamente superior que en adultos. La magnitud del cambio en los niveles
de colesterol total en ayunas, colesterol LDL, triglicéridos y prolactina (ver secciones 4.4 y 4.8) fue
mayor en los adolescentes que en los adultos. No existen datos controlados sobre el mantenimiento del
efecto o la seguridad a largo plazo (ver secciones 4.4 y 4.8). La información sobre seguridad a largo
plazo se limita principalmente a datos abiertos, no controlados.
Absorción
Olanzapina se absorbe bien después de su administración oral; la concentración plasmática máxima se
alcanza en un plazo de 5 a 8 horas. Su absorción no se modifica con la ingesta. No se ha determinado la
biodisponibilidad oral absoluta relacionada con la administración intravenosa.
Distribución
La unión de la olanzapina a las proteínas plasmáticas representa aproximadamente un 93%, dentro del
intervalo de concentración de 7 hasta aproximadamente 1.000 ng/ml. Olanzapina se une
preferentemente a la albúmina y a la 1-glucoproteína ácida.
Biotransformación
Olanzapina se metaboliza en el hígado a través de reacciones de conjugación y oxidación. El principal
metabolito circulante es el 10-N-glucurónido, que no traspasa la barrera hematoencefálica. Los
100
citocromos P450-CYP1A2 y P450-CYP2D6 contribuyen a la síntesis de los metabolitos N-desmetilo y
2-hidroximetilo ambos mostraron una actividad farmacológica in vivo significativamente menor que
olanzapina en estudios en animales. La actividad farmacológica predominante deriva del fármaco
progenitor olanzapina.
Eliminación
Después de la administración oral, la semivida terminal de eliminación media de olanzapina en
voluntarios sanos varió en función de la edad y el sexo.
En sujetos sanos de edad avanzada (65 años o más) en comparación con sujetos más jóvenes la
semivida de eliminación media estaba prolongada (51,8 frente a 33,8 horas) y el aclaramiento estaba
reducido (17,5 frente a 18,2 litros/hora). La variabilidad farmacocinética observada en los sujetos de
edad avanzada está comprendida en el rango de los no ancianos. En 44 pacientes con esquizofrenia, >
65 años, la dosis de 5 a 20 mg/día no se asoció con ningún perfil diferenciado de reacciones adversas.
En mujeres, comparando con los resultados en hombres, la semivida de eliminación media estaba
prolongada en cierta medida (36,7 frente a 32,3 horas) y el aclaramiento se redujo (18,9 frente a
27,3 l/hora). Sin embargo, olanzapina (5-20 mg) presentó un perfil de seguridad comparable tanto en
mujeres (n=467) como en hombres (n=869).
Insuficiencia renal
En pacientes con deterioro renal (aclaramiento de creatinina < 10 ml/min) comparados con pacientes
sanos, no hubo diferencia significativa ni en la semivida de eliminación media (37,7 frente a
32,4 horas) ni en el aclaramiento (21,2 frente a 25,0 l/hora). Un estudio de balance de masas ha
demostrado que aproximadamente el 57 % de olanzapina radiactiva se elimina en la orina,
principalmente en forma de metabolitos.
Insuficiencia hepática
Un estudio pequeño sobre el efecto de la función hepática alterada en 6 sujetos con cirrosis
clínicamente significativa (Clasificación Child-Pugh A (n=5) y B (n=1) reveló escaso efecto sobre la
farmacocinética de olanzapina administrada oralmente (dosis única de 2,5-7,5 mg): los sujetos con
disfunción hepática de leve a moderada presentaron un aclaramiento sistémico ligeramente mayor y un
tiempo medio de eliminación más rápido en comparación con los sujetos sin disfunción hepática (n=3).
Hubo más fumadores entre sujetos con cirrosis (4/6; 67%) que entre sujetos sin disfunción hepática
(0/3; 0%).
Fumadores
En sujetos no fumadores, comparados con sujetos fumadores (mujeres y hombres) la semivida de
eliminación media estaba aumentada (38,6 frente a 30,4 horas) y reducido el aclaramiento (18,6 frente a
27,7 litros /hora).
El aclaramiento plasmático de olanzapina es menor en sujetos de edad avanzada que en sujetos jóvenes,
en mujeres que en varones y en no fumadores que en fumadores. Sin embargo, el impacto de la edad, el
sexo o el tabaco sobre el aclaramiento y la semivida de olanzapina es pequeño en comparación con la
variabilidad global entre los diferentes sujetos.
Población pediátrica
Adolescentes (edades comprendidas entre 13 y 17 años): la farmacocinética de olanzapina en
adolescentes es similar a la de adultos. En los ensayos clínicos, la exposición media a olanzapina fue
aproximadamente un 27% superior en adolescentes. Las diferencias demográficas entre adolescentes y
adultos incluyen un menor peso medio y un menor porcentaje de fumadores entre los adolescentes.
Dichos factores posiblemente contribuyeron al aumento en la exposición media observada en
adolescentes.
101
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Toxicidad hematológica
En todas las especies se observaron cambios en los parámetros hematológicos, incluidas una reducción
dosis-dependiente de los leucocitos circulantes en ratones, y una reducción inespecífica en los
leucocitos circulantes en ratas. Sin embargo, no se hallaron signos de citotoxicidad medular. Algunos
perros tratados con 8 ó 10 mg/kg/día experimentaron neutropenia, trombocitopenia o anemia reversibles
(la exposición total a olanzapina (AUC) es de 12 a 15 veces superior que la de un hombre que reciba
una dosis de 12 mg). En perros con citopenia no se advirtieron efectos adversos sobre las células
progenitoras o en estado de proliferación de la médula ósea.
Toxicidad reproductiva
Olanzapina no ha presentado efecto teratógeno. El estado de sedación modificó la conducta de
apareamiento en las ratas macho. Los ciclos menstruales en la rata se alteraron con dosis de 1,1 mg/kg
(3 veces la dosis máxima en humanos) y los parámetros de la función reproductora, con dosis de
3 mg/kg (9 veces la dosis máxima en humanos). La descendencia de las ratas tratadas con olanzapina
mostró un retraso en el desarrollo fetal así como una disminución transitoria en el grado de actividad.
Mutagenicidad
Olanzapina no ha presentado actividad mutagénica ni tampoco actividad clastogénica en una amplia
serie de pruebas normalizadas, entre otras, ensayos de mutación bacteriana y ensayos in vitro e in vivo
con mamíferos.
Carcinogénesis
Olanzapina no es carcinogénica de acuerdo con los estudios llevados a cabo en ratas y ratones.
6. DATOS FARMACÉUTICOS
Manitol (E421)
Celulosa microcristalina
Carmelosa cálcica
Sucralosa
Estearato de magnesio
Sílice coloidal anhidra
102
6.2 Incompatibilidades
No procede.
2 años.
Ninguna especial.
EU/1/10/635/010-011
EU/1/10/635/018
10.06.2010
La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea
de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.
103
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
3. FORMA FARMACÉUTICA
Comprimidos bucodispersables
Comprimidos redondos, amarillos, de superficie plana y borde biselado, grabados con “APO” en una
de las caras y “OL” sobre “15” en la otra.
4. DATOS CLÍNICOS
Adultos
Olanzapina está indicada en el tratamiento de la esquizofrenia.
Olanzapina está indicada en la prevención de las recaídas en pacientes que presentan trastorno bipolar
que hayan respondido al tratamiento con olanzapina durante el episodio maníaco (ver sección 5.1).
Adultos
Esquizofrenia: La dosis inicial recomendada es de 10 mg/día de olanzapina.
Episodio maníaco: La dosis inicial es de 15 mg como dosis única diaria en monoterapia o de 10 mg/día
en el tratamiento de combinación (ver sección 5.1).
104
Olanzapina puede administrarse con o sin comidas ya que los alimentos no modifican su absorción.
Para interrumpir el tratamiento con olanzapina, se debe considerar una disminución gradual de la dosis.
Poblaciones especiales
Edad avanzada
No se recomienda una dosis inicial inferior (5 mg/día), de manera rutinaria, pero debe considerarse en
el tratamiento de pacientes de 65 años o mayores cuando los factores clínicos lo requieran (ver
sección 4.4).
Fumadores
Por lo general, en los no fumadores no es necesario modificar la dosis inicial ni el nivel de dosificación
en comparación con los fumadores. El tabaquismo puede inducir el metabolismo de olanzapina. Se
recomienda hacer seguimiento clínico y si fuera necesario se puede considerar un aumento de la dosis
de olanzapina (ver sección 4.5).
Cuando esté presente más de un factor que pueda desencadenar un enlentecimiento del metabolismo
(género femenino, edad geriátrica, ausencia de hábito tabáquico), se debe considerar la disminución de
la dosis de inicio.
El escalado de la dosis, si está indicado, debe hacerse con prudencia en estos pacientes.
En los casos en los que se considere necesario realizar incrementos de 2,5 mg de la dosis, deben usarse
los comprimidos recubiertos con película de Olanzapina Apotex.
Población pediátrica
La olanzapina no está recomendada para uso en niños y adolescentes menores de 18 años debido a
la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia. Se ha notificado un mayor aumento de peso, de
alteraciones en los niveles de lípidos y de prolactina en ensayos clínicos a corto plazo en
adolescentes que en los ensayos realizados en adultos (ver secciones 4.4, 4.8, 5.1 y 5.2).
4.3 Contraindicaciones
105
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Durante el tratamiento antipsicótico, la mejoría clínica del paciente se puede producir a los pocos días
o tardar algunas semanas. Se debe monitorizar cuidadosamente a los pacientes durante este periodo.
En los mismos ensayos clínicos, se notificaron acontecimientos adversos cerebrovasculares (p.ej. ictus,
isquemia cerebral transitoria), algunos de ellos de desenlace mortal. En los pacientes tratados con
olanzapina se incrementó en tres veces el número de acontecimientos adversos cerebrovasculares
comparado con los pacientes tratados con placebo (1,3% vs 0,4% respectivamente). Todos los
pacientes tratados con olanzapina y placebo que experimentaron un accidente cerebrovascular, como
acontecimiento adverso, tenían factores de riesgo pre-existentes. Se identificaron, la edad (> 75 años) y
la demencia de tipo vascular / mixta como factores de riesgo para la aparición de acontecimientos
adversos cerebrovasculares en asociación con el tratamiento con olanzapina. La eficacia de olanzapina
no fue establecida en estos ensayos.
Enfermedad de Parkinson
No se recomienda el uso de olanzapina para el tratamiento de la psicosis inducida por agonistas
dopaminérgicos usados en pacientes con enfermedad de Parkinson. En los ensayos clínicos, se han
notificado de forma muy frecuente casos de empeoramiento de la sintomatología parkinsoniana y
alucinaciones, y con mayor frecuencia que con placebo (ver también sección 4.8), y se observó que
olanzapina no fue más efectiva que placebo en el tratamiento de los síntomas psicóticos. En estos
ensayos clínicos, se requirió la previa estabilización de los pacientes con la menor dosis efectiva de
antiparkinsoniano (agonista dopaminérgico) y continuar con la misma dosis y con el mismo
medicamento antiparkinsoniano a lo largo del estudio. Se comenzó con una dosis de olanzapina de
2,5 mg/día y se valoró el aumento hasta un máximo de 15 mg/día a juicio del investigador.
106
Hiperglucemia y diabetes
De manera poco frecuente se han notificado casos de hiperglucemia y/o aparición o exacerbación de
diabetes ocasionalmente asociada a cetoacidosis o coma, con algún desenlace mortal (ver sección 4.8).
En algunos casos se ha notificado un aumento previo de peso, lo que puede ser un factor de
predisposición.
Es aconsejable realizar un seguimiento clínico apropiado de acuerdo con las guías clínicas de
antipsicóticos utilizadas, por ejemplo medición de la glucemia basal, a las 12 semanas de comenzar el
tratamiento con olanzapina y después anualmente. Los pacientes tratados con cualquier medicamento
antipsicótico, incluido Olanzapina Apotex, deben ser controlados por si presentan algún signo o
síntoma de hiperglucemia (tales como polidipsia, poliuria, polifagia y debilidad) y los pacientes con
diabetes mellitus o que presenten factores de riesgo de desarrollar diabetes mellitus deben ser vigilados
regularmente por si empeora el control de la glucemia. Se debe controlar el peso de forma regular, por
ejemplo, basal, a las 4, 8 y 12 semanas después de haber comenzado el tratamiento con olanzapina y
después trimestralmente.
Alteraciones lipídicas
Se han observado alteraciones lipídicas no deseadas en pacientes tratados con olanzapina en ensayos
clínicos controlados con placebo (ver sección 4.8). Estas alteraciones lipídicas deberían ser controladas
de forma adecuada desde un punto de vista clínico, especialmente en pacientes con dislipidemias y en
aquellos que presentan factores de riesgo para el desarrollo de alteraciones lipídicas. A los pacientes
tratados con cualquier medicamento antipsicótico, incluido Olanzapina Apotex, se les debe hacer un
control regular de los niveles de lípidos, de acuerdo con las guías clínicas de antipsicóticos utilizadas,
por ejemplo, basal, a las 12 semanas de haber comenzado el tratamiento con olanzapina y después cada
5 años.
Riesgo metabólico
Dado el riesgo observado de empeoramiento en su perfil metabólico, incluyendo cambios en el peso,
glucosa en sangre (ver hiperglucemia) y lípidos, lo cual fue observado en estudios clínicos, los
parámetros metabólicos de los pacientes se deben evaluar en el momento de inicio del tratamiento, y los
cambios en estos parámetros se deben controlar regularmente durante el transcurso del tratamiento. Un
empeoramiento de estos parámetros se debe controlar de una forma clínicamente apropiada (ver
también sección 4.8).
Actividad anticolinérgica
Aunque olanzapina ha mostrado una actividad anticolinérgica in vitro, la experiencia durante los
ensayos clínicos ha mostrado una baja incidencia de efectos relacionados. Sin embargo, ya que la
experiencia clínica con olanzapina en pacientes con enfermedades concomitantes es limitada, se
recomienda precaución cuando se prescriba olanzapina a pacientes que presentan hipertrofia prostática
o íleo paralítico y enfermedades relacionadas.
Función hepática
Con frecuencia se ha observado una elevación asintomática y transitoria de las aminotransferasas
hepáticas, alanino aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST), especialmente al inicio
del tratamiento. Se deben tomar precauciones y establecer un seguimiento en pacientes con ALT y/o
AST elevada; en pacientes con signos y síntomas de insuficiencia hepática; en pacientes con
condiciones previas asociadas con una reserva funcional hepática limitada y en pacientes que están
siendo tratados con medicamentos potencialmente hepatotóxicos. Cuando se diagnostique hepatitis
(incluyendo daño hepatocelular, colestásico o mixto) se debe interrumpir el tratamiento con olanzapina.
Neutropenia
Se deben tomar precauciones en pacientes que presentan recuentos bajos de leucocitos y/o neutrófilos
por cualquier motivo, en pacientes en tratamiento con medicamentos de los que se conoce que provocan
neutropenia, en pacientes con un historial de depresión / toxicidad medular inducida por fármacos, en
pacientes con depresión medular causadas por enfermedades concomitantes, radioterapia o
quimioterapia y en pacientes con trastornos asociados a hipereosinofília o con enfermedad
mieloproliferativa. Se han notificado con frecuencia casos de neutropenia tras el uso concomitante de
olanzapina y valproato (ver sección 4.8).
107
Discontinuación del tratamiento
Se han notificado en raras ocasiones (≥ 0,01% y < 0,1%), síntomas agudos tales como sudoración,
insomnio, temblor, ansiedad, náuseas o vómitos al interrumpir el tratamiento con olanzapina de forma
repentina.
Intervalo QT
En ensayos clínicos las prolongaciones clínicamente siginificativas del intervalo QTc (corrección de
Fridericia del intervalo QT [QTcF] ≥ 500 milisegundos [msec] en cualquier momento posterior a la
línea base en pacientes con una situación basal de QTcF < 500 msec) fueron poco frecuentes (de 0,1%
a 1%) en pacientes tratados con olanzapina, sin que existan diferencias significativas en comparación
con placebo en lo referente a eventos cardíacos asociados. Sin embargo, se deben tomar precauciones
cuando se prescriba olanzapina junto con medicamentos que prolonguen el intervalo QTc,
especialmente en pacientes de edad avanzada, en pacientes con síndrome QT congénito prolongado,
insuficiencia cardiaca congestiva, hipertrofia cardiaca, hipopotasemia o hipomagnesemia.
Tromboembolismo
Se ha notificado una asociación temporal del tratamiento con olanzapina con tromboembolismo venoso
de manera poco frecuente (≥ 0,1% y < 1%). No se ha establecido una relación causal entre el
tratamiento con olanzapina y la aparición de tromboembolismo venoso. Sin embargo, ya que los
pacientes con esquizofrenia a menudo presentan factores de riesgo adquiridos de tromboembolismo
venoso se deben identificar todos los posibles factores de riesgo asociados a tromboembolismo venoso,
por ejemplo, la inmovilización del paciente, y tomar medidas preventivas.
Convulsiones
Olanzapina debe ser administrada con precaución a los enfermos con antecedentes de convulsiones o
que están sujetos a factores que puedan bajar el umbral convulsivo. De manera poco frecuente, se han
notificado convulsiones en este tipo de pacientes cuando se les trata con olanzapina. En la mayoría de
estos casos existían antecedentes de convulsiones o factores de riesgo de convulsiones.
Discinesia tardía
En estudios comparativos de un año de duración o menos, olanzapina se asoció de forma
estadísticamente significativa con una menor incidencia de discinesia relacionada con el tratamiento.
Sin embargo, el riesgo de discinesia tardía aumenta con la exposición a largo plazo y, por tanto, si
apareciesen signos o síntomas de discinesia tardía en un enfermo tratado con olanzapina, se debe
considerar la reducción de la dosis o la suspensión de la medicación. Estos síntomas pueden empeorar
temporalmente o incluso aparecer después de la terminación del tratamiento.
Hipotensión postural
Durante los ensayos clínicos de olanzapina en pacientes de edad avanzada se observó hipotensión
postural de forma poco frecuente. Se recomienda medir la presión arterial de forma periódica en
pacientes mayores de 65 años.
108
Población pediátrica
El uso de olanzapina no está indicado para el tratamiento de niños y adolescentes. Ensayos clínicos
realizados en niños de edades comprendidas entre 13 y 17 años han mostrado varias reacciones
adversas, incluyendo aumento de peso, cambios en los parámetros metabólicos y elevaciones en los
niveles de prolactina (ver secciones 4.8 y 5.1).
Disminución de la biodisponibilidad
El carbón activo reduce la biodisponibilidad de olanzapina oral de un 50 a un 60% y se debe tomar al
menos dos horas antes o después de olanzapina.
No se ha observado que fluoxetina (un inhibidor del CYP2D6), dosis únicas de antiácidos (aluminio,
magnesio) o cimetidina afecten de forma significativa la farmacocinética de olanzapina.
Olanzapina no inhibe los principales isoenzimas del CYP450 in vitro (p.ej. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19,
3A4). De modo que no se espera ninguna interacción especial tal y como se ha comprobado en estudios
in vivo donde no se encontró una inhibición del metabolismo de los siguientes principios activos:
antidepresivos tricíclicos (metabolizados mayoritariamente por el CYP2D6), warfarina (CYP2C9),
teofilina (CYP1A2) o diazepam (CYP3A4 y 2C19).
109
Intervalo QTc
Se debe tener precaución cuando olanzapina se administre concomitantemente junto con medicamentos
que prolongan el intervalo QTc (ver sección 4.4).
Embarazo
No hay ningún estudio adecuado y bien controlado en mujeres embarazadas. Se debe recomendar a las
mujeres que notifiquen a su médico si se encuentran embarazadas o piensan quedarse embarazadas
durante el tratamiento con olanzapina. De cualquier manera, como la experiencia humana es limitada,
olanzapina se debe usar en el embarazo sólo si los beneficios potenciales justifican el riesgo potencial
para el feto.
Los recién nacidos expuestos a antipsicóticos (como olanzapina) durante el tercer trimestre de
embarazo están en peligro de sufrir reacciones adversas extrapiramidales y/o síndromes de abstinencia
que pueden variar en gravedad y duración tras la exposición. Se han notificado casos de síntomas de
agitación, hipertonía, hipotonía, temblor, somnolencia, dificultad respiratoria o alteraciones
alimenticias. Por consiguiente, se debe vigilar estrechamente a los recién nacidos.
Lactancia
En un estudio en mujeres sanas, durante la lactancia, olanzapina se excretó en la leche materna. La
exposición media del lactante en el estado estacionario (mg/kg) se estimó en un 1,8% de la dosis
materna de olanzapina (mg/kg).
Se debe desaconsejar la lactancia materna a las madres tratadas con olanzapina.
Fertilidad
No se conocen los efectos sobre la fertilidad (ver sección 5.3 para información preclínica).
No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Puesto
que olanzapina puede causar somnolencia y mareos, los pacientes deben ser advertidos sobre el uso de
maquinaria y vehículos motorizados.
110
Muy Frecuentes Poco frecuentes Raras Frecuenci
frecuentes a no
conocida
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Eosinofilia Trombocitopenia11
Leucopenia10
Neutropenia10
Trastornos del sistema inmunológico
Hipersensibilidad11
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Aumento de Niveles de colesterol Aparición o Hipotermia12 Síndrome
peso1 elevados2,3 exacerbación de metabólico
Niveles de glucosa diabetes
elevados 4 ocasionalmente
Niveles de asociada a
triglicéridos cetoacidosis o
elevados2,5 coma, incluyendo
Glucosuria algún caso mortal
Aumento del apetito (ver sección 4.4) 11
Distonía
(incluyendo crisis
oculógiras)11
Discinesia tardía11
Amnesia9
Disartria
Tartamudeo
Síndrome de
piernas inquietas11
111
Trastornos cardiacos
Bradicardia Taquicardia/fibrilació
Prolongación del n ventricular, muerte
intervalo QTc (ver súbita (ver
sección 4.4) sección 4.4)11
Trastornos vasculares
Hipotensión Tromboembolismo
ortostática10 (incluyendo
tromboembolia
pulmonar y
trombosis venosa
profunda) (ver
sección 4.4)
Trastornos Respiratorios, Torácicos y Mediastínicos
Epistaxis9
Trastornos gastrointestinales
Efectos Distensión Pancreatitis11
anticolinérgicos abdominal9
transitorios leves, Hipersecreción
incluyendo salival11
estreñimiento y
sequedad de boca
Trastornos hepatobiliares
Aumentos Hepatitis (incluyendo
asintomáticos y daño hepatocelular,
transitorios de las colestásico o mixto)11
aminotransferasas
hepáticas (ALT,
AST) especialmente
al comienzo del
tratamiento (ver
sección 4.4.)
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Exantema Reacciones de Reacción
fotosensibilidad farmacológ
Alopecia ica con
eosinofilia
y síntomas
sistémicos
(DRESS)
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Artralgia9 Rabdomiolisis11
Trastornos renales y urinarios
Incontinencia
urinaria,
Retención urinaria
Dificultad para
iniciar la micción11
Embarazo, puerperio y enfermedades perinatales
Síndrome
de
abstinencia
neonatal al
fármaco
(ver
sección 4.6)
112
Trastornos del aparato reproductor y de la mama
Disfunción eréctil en Amenorrea Priapismo12
hombres Agrandamiento de
Disminución de la las mamas
libido en hombres y Galactorrea en
mujeres mujeres
Ginecomastia o
agrandamiento de
las mamas en
hombres
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Astenia
Cansancio
Edema
Fiebre10
Exploraciones complementarias
Aumento de Aumento de la Aumento de la
los niveles fosfatasa alcalina10 bilirrubina total
plasmáticos Niveles elevados de
de creatinfosfoquinasa11
8
prolactina Gamma glutamil
transferasa alta10
Ácido úrico
elevado10
1
Se observó un aumento de peso clínicamente significativo en los niveles basales de todas las
categorias de índice de masa corporal (IMC). Después del tratamiento a corto plazo (duración media de
47 días), se observó de forma muy frecuente (22,2%) un aumento ≥ 7% del nivel basal del peso
corporal, de forma frecuente (4,2%) un aumento ≥ 15% del mismo y de forma poco frecuente (0,8%)
≥ 25%. Se observó de forma muy frecuente un aumento ≥ 7%, ≥ 15% y ≥ 25% del nivel basal del peso
corporal (64,4%, 31,7% y 12,3% respectivamente) en pacientes con una exposición a largo plazo (al
menos 48 semanas).
2
El aumento medio de los valores de lípidos en ayunas (colesterol total, colesterol LDL, y
triglicéridos) fue mayor en pacientes sin evidencia de desajustes lipídicos basales.
3
Observados para niveles basales normales en ayunas (< 5,17 mmol/l) que aumentaron a niveles
elevados (≥ 6,2 mmol/l). Fueron muy frecuentes los cambios en los niveles de colesterol en ayunas
desde niveles basales límites (≥ 5,17-< 6,2 mmol/l) a niveles elevados (≥ 6,2 mmol/l).
4
Observados para niveles basales normales en ayunas (< 5,56 mmol/l) que aumentaron a niveles
elevados (≥ 7 mmol/l). Fueron muy frecuentes los cambios en los niveles de glucosa en ayunas desde
niveles basales límites (≥ 5,56-< 7 mmol/l) a niveles elevados (≥ 7 mmol/l).
5
Observados para niveles basales normales en ayunas (< 1,69 mmol/l) que aumentaron a niveles
elevados (≥ 2,26mmol/l). Fueron muy frecuentes los cambios en los niveles de triglicéridos en ayunas
desde niveles basales límites (≥ 1,69 mmol/l-< 2,26 mmol/l) a niveles elevados (≥ 2,26 mmol/l).
6
En ensayos clínicos la incidencia de parkinsonismo y distonía en pacientes tratados con olanzapina
fue numéricamente mayores pero sin diferencia estadísticamente significativa de la de placebo. Los
pacientes tratados con olanzapina presentaron una menor incidencia de parkinsonismo, acatisia y
distonía en comparación con dosis correspondientes de haloperidol. En ausencia de información
detallada de antecedentes individuales sobre alteraciones del movimiento de tipo extrapiramidal,
agudas y tardías, en la actualidad no se puede llegar a la conclusión de que olanzapina produzca menos
discinesia tardía y/u otros síndromes extrapiramidales tardíos.
7
Se han notificado síntomas agudos tales como sudoración, insomnio, temblor, ansiedad, náuseas y
vómitos al interrumpir el tratamiento con olanzapina de forma repentina.
8
En ensayos clínicos de hasta 12 semanas, en aproximadamente un 30% de los pacientes tratados con
olanzapina que presentaron valores basales normales de prolactina, las concentraciones plasmáticas de
prolactina excedieron el límite superior del rango normal. En la mayoría de estos pacientes, las
elevaciones fueron moderadas en términos generales, y se mantuvieron por debajo de dos veces el
límite superior del rango normal.
113
9
Reacciones adversas identificadas en los ensayos clínicos de la Base de Datos Integrados de
Olanzapina
10
Según la evaluación de los valores medidos en los ensayos clínicos de la Base de Datos Integrados
de Olanzapina.
11
Reacciones adversas identificadas a partir de notificaciones espontáneas post comercialización con
una frecuencia determinada utilizando la Base de Datos Integrados de Olanzapina.
12
Reacciones adversas identificada a partir de informes espostáneos post comercialización con una
frecuencia estimada en el límite superior del intervalo de confianza del 95% utilizando la Base de
Datos Integrados de Olanzapina.
En ensayos clínicos realizados en pacientes con psicosis inducida por fármacos (agonistas
dopaminérgicos) asociada a enfermedad de Parkinson, se han notificado de forma muy frecuente casos
de empeoramiento de la sintomatología parkinsoniana y alucinaciones, y de forma más frecuente que
con placebo.
En un ensayo clínico realizado en pacientes que presentaban manía bipolar, el tratamiento combinado
con valproato y olanzapina dio lugar a una incidencia de neutropenia de 4,1%; un posible factor
asociado podría ser la presencia de niveles plasmáticos elevados de valproato. Olanzapina administrada
junto con litio o valproato dio lugar a una mayor incidencia ( 10%) de temblor, sequedad de boca,
aumento del apetito y aumento de peso. Los trastornos del lenguaje también fueron notificados de
forma frecuente. Durante el tratamiento con olanzapina en combinación con litio o divalproex
(combinación de acido valproico y valproato sódico) se produjo un incremento ≥ 7% del peso corporal
con respecto al nivel basal en el 17,4% de los pacientes durante la fase aguda del tratamiento (hasta
6 semanas). El tratamiento a largo plazo con olanzapina (hasta 12 meses) para la prevención de las
recaídas en pacientes con trastorno bipolar se asoció a un incremento de ≥ 7% del peso, con respecto al
valor basal, en el 39,9% de los pacientes.
Población pediátrica
El uso de olanzapina no está indicado para el tratamiento de niños y adolescentes menores de 18 años.
Aunque no se han realizado ensayos clínicos diseñados para comparar adolescentes y adultos, se han
comparado los datos de los ensayos clínicos realizados en adolescentes con los de los ensayos clínicos
realizados en adultos.
La siguiente tabla resume las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia en pacientes
adolescentes (edades comprendidas entre 13 y 17 años) que en pacientes adultos o reacciones adversas
que únicamente se han identificado durante los ensayos clínicos a corto plazo en adolescentes. Parece
ser que el aumento de peso clínicamente significativo (≥ 7%) ocurre con mayor frecuencia en la
población adolescente en comparación con adultos con exposiciones comparables. La magnitud del
aumento de peso y la proporción de pacientes adolescentes para los que dicho aumento fue
clínicamente significativo, fueron mayores para la exposición a largo plazo (de al menos 24 semanas)
que a corto plazo.
114
Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de
frecuencia.
Los intervalos de frecuencia utilizados son: Muy frecuentes ( 1/10), frecuentes ( 1/100 a 1/10).
4.9 Sobredosis
Signos y síntomas
Entre los síntomas muy frecuentes de la sobredosis (con una incidencia > 10%) se encuentran:
taquicardia, agitación/agresividad, disartria, síntomas extrapiramidales diversos y reducción del nivel
de conciencia desde la sedación hasta el coma.
115
Tratamiento
No hay un antídoto específico para olanzapina. No se recomienda la inducción de la emesis. Para el
tratamiento de la sobredosis se pueden utilizar procedimientos estándar (por ejemplo lavado gástrico,
administración de carbón activo). La administración concomitante de carbón activo reduce la
biodisponibilidad oral de olanzapina en un 50 a 60%.
Se debe instaurar un tratamiento sintomático y monitorizar las funciones vitales según la situación
clínica, con tratamiento de la hipotensión y el colapso circulatorio además de soporte de la función
respiratoria. No se debe utilizar adrenalina, dopamina u otros agentes simpaticomiméticos con actividad
agonista beta, puesto que la estimulación beta podría empeorar la hipotensión. Es necesario hacer una
monitorización cardiovascular para detectar posibles arritmias. Es necesario que el paciente continúe
con una estrecha supervisión y monitorización clínica hasta su recuperación.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
En estudios no clínicos, olanzapina mostró una gama de afinidades (Ki; < 100 nM) por los receptores de
serotonina 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6; receptores de dopamina D1, D2, D3, D4 y D5; receptores muscarínicos
colinérgicos M1-M5; receptores α1 adrenérgicos y receptores de histamina H1. Los estudios de
comportamiento con olanzapina en animales indicaron un antagonismo 5HT, colinérgico y
dopaminérgico concordante con el perfil de unión al receptor. Olanzapina demostró una afinidad in
vitro mayor sobre los receptores de serotonina 5HT2 que en los receptores de dopamina D2 y mayor
actividad in vivo en los modelos de 5HT2 que en los de D2. Estudios electrofisiológicos demostraron
que olanzapina reducía de forma selectiva la actividad de las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas
(A10), a la vez que mostró escaso efecto en las vías estriadas (A9) relacionadas con la función motora.
Olanzapina redujo la respuesta de evitación condicionada, un test indicativo de la actividad
antipsicótica, a dosis inferiores a las que producen catalepsia, que es un efecto indicativo de reacciones
adversas motoras. Al contrario que algunos agentes antipsicóticos, olanzapina aumenta la respuesta en
un test “ansiolítico”.
En un estudio de Tomografía por Emisión de Positrones (TEP) de dosis única (10 mg) en voluntarios
sanos, olanzapina produjo una ocupación de los receptores 5 HT2A mayor que la de los receptores de
dopamina D2. Además, un estudio de imagen por Tomografía Computarizada por Emisión de Fotón
Único (SPECT) en pacientes esquizofrénicos reveló que los pacientes con respuesta a olanzapina
presentaban una ocupación de receptores D2 en estriado menor que los pacientes con respuesta a
algunos antipsicóticos y a risperidona, comparable a los pacientes con respuesta a clozapina.
Olanzapina se asoció con mejorías mayores de forma estadísticamente significativa, tanto en síntomas
positivos como en negativos, en los dos ensayos controlados con placebo y en 2 de tres ensayos
controlados con un comparador activo en más de 2.900 pacientes esquizofrénicos que presentaban tanto
síntomas positivos como negativos.
116
Olanzapina demostró una eficacia superior a placebo y valproato semisódico a la hora de reducir los
síntomas maníacos más allá de las tres semanas, en pacientes que presentaban episodio maníaco o
mixto de trastorno bipolar. Olanzapina también demostró unos resultados de eficacia comparables a
haloperidol en términos de la proporción de pacientes en remisión de los síntomas de manía y depresión
a las 6 y 12 semanas. En un estudio de tratamiento de combinación con pacientes tratados con litio o
valproato durante al menos dos semanas, la adición de 10 mg de olanzapina (tratamiento en
combinación con litio o valproato) dio lugar, después de 6 semanas, a una mayor reducción de los
síntomas de manía que litio o valproato en monoterapia.
Población pediátrica
Los datos controlados de eficacia en adolescentes (edades comprendidas entre 13 y 17 años) se limitan
a ensayos a corto plazo en esquizofrenia (6 semanas) y en manía asociada a trastorno bipolar I
(3 semanas), en menos de 200 adolescentes. Se utilizó olanzapina a una dosis flexible, empezando con
2,5 mg e incrementándola hasta 20 mg/día. Durante el tratamiento con olanzapina, el aumento de peso
en adolescentes fue significativamente superior que en adultos. La magnitud del cambio en los niveles
de colesterol total en ayunas, colesterol LDL, triglicéridos y prolactina (ver secciones 4.4 y 4.8) fue
mayor en los adolescentes que en los adultos. No existen datos controlados sobre el mantenimiento del
efecto o la seguridad a largo plazo (ver secciones 4.4 y 4.8). La información sobre seguridad a largo
plazo se limita principalmente a datos abiertos, no controlados.
Absorción
Olanzapina se absorbe bien después de su administración oral; la concentración plasmática máxima se
alcanza en un plazo de 5 a 8 horas. Su absorción no se modifica con la ingesta. No se ha determinado la
biodisponibilidad oral absoluta relacionada con la administración intravenosa.
Distribución
La unión de la olanzapina a las proteínas plasmáticas representa aproximadamente un 93%, dentro del
intervalo de concentración de 7 hasta aproximadamente 1.000 ng/ml. Olanzapina se une
preferentemente a la albúmina y a la 1-glucoproteína ácida.
Biotransformación
Olanzapina se metaboliza en el hígado a través de reacciones de conjugación y oxidación. El principal
metabolito circulante es el 10-N-glucurónido, que no traspasa la barrera hematoencefálica. Los
117
citocromos P450-CYP1A2 y P450-CYP2D6 contribuyen a la síntesis de los metabolitos N-desmetilo y
2-hidroximetilo ambos mostraron una actividad farmacológica in vivo significativamente menor que
olanzapina en estudios en animales. La actividad farmacológica predominante deriva del fármaco
progenitor olanzapina.
Eliminación
Después de la administración oral, la semivida terminal de eliminación media de olanzapina en
voluntarios sanos varió en función de la edad y el sexo.
En sujetos sanos de edad avanzada (65 años o más) en comparación con sujetos más jóvenes la
semivida de eliminación media estaba prolongada (51,8 frente a 33,8 horas) y el aclaramiento estaba
reducido (17,5 frente a 18,2 litros/hora). La variabilidad farmacocinética observada en los sujetos de
edad avanzada está comprendida en el rango de los no ancianos. En 44 pacientes con esquizofrenia, >
65 años, la dosis de 5 a 20 mg/día no se asoció con ningún perfil diferenciado de reacciones adversas.
En mujeres, comparando con los resultados en hombres, la semivida de eliminación media estaba
prolongada en cierta medida (36,7 frente a 32,3 horas) y el aclaramiento se redujo (18,9 frente a
27,3 l/hora). Sin embargo, olanzapina (5-20 mg) presentó un perfil de seguridad comparable tanto en
mujeres (n=467) como en hombres (n=869).
Insuficiencia renal
En pacientes con deterioro renal (aclaramiento de creatinina < 10 ml/min) comparados con pacientes
sanos, no hubo diferencia significativa ni en la semivida de eliminación media (37,7 frente a
32,4 horas) ni en el aclaramiento (21,2 frente a 25,0 l/hora). Un estudio de balance de masas ha
demostrado que aproximadamente el 57 % de olanzapina radiactiva se elimina en la orina,
principalmente en forma de metabolitos.
Insuficiencia hepática
Un estudio pequeño sobre el efecto de la función hepática alterada en 6 sujetos con cirrosis
clínicamente significativa (Clasificación Child-Pugh A (n=5) y B (n=1) reveló escaso efecto sobre la
farmacocinética de olanzapina administrada oralmente (dosis única de 2,5-7,5 mg): los sujetos con
disfunción hepática de leve a moderada presentaron un aclaramiento sistémico ligeramente mayor y un
tiempo medio de eliminación más rápido en comparación con los sujetos sin disfunción hepática (n=3).
Hubo más fumadores entre sujetos con cirrosis (4/6; 67%) que entre sujetos sin disfunción hepática
(0/3; 0%).
Fumadores
En sujetos no fumadores, comparados con sujetos fumadores (mujeres y hombres) la semivida de
eliminación media estaba aumentada (38,6 frente a 30,4 horas) y reducido el aclaramiento (18,6 frente a
27,7 litros /hora).
El aclaramiento plasmático de olanzapina es menor en sujetos de edad avanzada que en sujetos jóvenes,
en mujeres que en varones y en no fumadores que en fumadores. Sin embargo, el impacto de la edad, el
sexo o el tabaco sobre el aclaramiento y la semivida de olanzapina es pequeño en comparación con la
variabilidad global entre los diferentes sujetos.
Población pediátrica
Adolescentes (edades comprendidas entre 13 y 17 años): la farmacocinética de olanzapina en
adolescentes es similar a la de adultos. En los ensayos clínicos, la exposición media a olanzapina fue
aproximadamente un 27% superior en adolescentes. Las diferencias demográficas entre adolescentes y
adultos incluyen un menor peso medio y un menor porcentaje de fumadores entre los adolescentes.
Dichos factores posiblemente contribuyeron al aumento en la exposición media observada en
adolescentes.
118
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Toxicidad hematológica
En todas las especies se observaron cambios en los parámetros hematológicos, incluidas una reducción
dosis-dependiente de los leucocitos circulantes en ratones, y una reducción inespecífica en los
leucocitos circulantes en ratas. Sin embargo, no se hallaron signos de citotoxicidad medular. Algunos
perros tratados con 8 ó 10 mg/kg/día experimentaron neutropenia, trombocitopenia o anemia reversibles
(la exposición total a olanzapina (AUC) es de 12 a 15 veces superior que la de un hombre que reciba
una dosis de 12 mg). En perros con citopenia no se advirtieron efectos adversos sobre las células
progenitoras o en estado de proliferación de la médula ósea.
Toxicidad reproductiva
Olanzapina no ha presentado efecto teratógeno. El estado de sedación modificó la conducta de
apareamiento en las ratas macho. Los ciclos menstruales en la rata se alteraron con dosis de 1,1 mg/kg
(3 veces la dosis máxima en humanos) y los parámetros de la función reproductora, con dosis de
3 mg/kg (9 veces la dosis máxima en humanos). La descendencia de las ratas tratadas con olanzapina
mostró un retraso en el desarrollo fetal así como una disminución transitoria en el grado de actividad.
Mutagenicidad
Olanzapina no ha presentado actividad mutagénica ni tampoco actividad clastogénica en una amplia
serie de pruebas normalizadas, entre otras, ensayos de mutación bacteriana y ensayos in vitro e in vivo
con mamíferos.
Carcinogénesis
Olanzapina no es carcinogénica de acuerdo con los estudios llevados a cabo en ratas y ratones.
6. DATOS FARMACÉUTICOS
Manitol (E421)
Celulosa microcristalina
Carmelosa cálcica
Sucralosa
Estearato de magnesio
Sílice coloidal anhidra
119
6.2 Incompatibilidades
No procede.
2 años.
Ninguna especial.
EU/1/10/635/012
10.06.2010
La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea
de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.
120
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
3. FORMA FARMACÉUTICA
Comprimidos bucodispersables
Comprimidos redondos, amarillos, de superficie plana y borde biselado, grabados con “APO” en una
de las caras y “OL” sobre “20” en la otra.
4. DATOS CLÍNICOS
Adultos
Olanzapina está indicada en el tratamiento de la esquizofrenia.
Olanzapina está indicada en la prevención de las recaídas en pacientes que presentan trastorno bipolar
que hayan respondido al tratamiento con olanzapina durante el episodio maníaco (ver sección 5.1).
Adultos
Esquizofrenia: La dosis inicial recomendada es de 10 mg/día de olanzapina.
Episodio maníaco: La dosis inicial es de 15 mg como dosis única diaria en monoterapia o de 10 mg/día
en el tratamiento de combinación (ver sección 5.1).
121
Olanzapina puede administrarse con o sin comidas ya que los alimentos no modifican su absorción.
Para interrumpir el tratamiento con olanzapina, se debe considerar una disminución gradual de la dosis.
Poblaciones especiales
Edad avanzada
No se recomienda una dosis inicial inferior (5 mg/día), de manera rutinaria, pero debe considerarse en
el tratamiento de pacientes de 65 años o mayores cuando los factores clínicos lo requieran (ver
sección 4.4).
Fumadores
Por lo general, en los no fumadores no es necesario modificar la dosis inicial ni el nivel de dosificación
en comparación con los fumadores. El tabaquismo puede inducir el metabolismo de olanzapina. Se
recomienda hacer seguimiento clínico y si fuera necesario se puede considerar un aumento de la dosis
de olanzapina (ver sección 4.5).
Cuando esté presente más de un factor que pueda desencadenar un enlentecimiento del metabolismo
(género femenino, edad geriátrica, ausencia de hábito tabáquico), se debe considerar la disminución de
la dosis de inicio.
El escalado de la dosis, si está indicado, debe hacerse con prudencia en estos pacientes.
En los casos en los que se considere necesario realizar incrementos de 2,5 mg de la dosis, deben usarse
los comprimidos recubiertos con película de Olanzapina Apotex.
Población pediátrica
La olanzapina no está recomendada para uso en niños y adolescentes menores de 18 años debido a
la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia. Se ha notificado un mayor aumento de peso, de
alteraciones en los niveles de lípidos y de prolactina en ensayos clínicos a corto plazo en
adolescentes que en los ensayos realizados en adultos (ver secciones 4.4, 4.8, 5.1 y 5.2).
4.3 Contraindicaciones
122
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Durante el tratamiento antipsicótico, la mejoría clínica del paciente se puede producir a los pocos días
o tardar algunas semanas. Se debe monitorizar cuidadosamente a los pacientes durante este periodo.
En los mismos ensayos clínicos, se notificaron acontecimientos adversos cerebrovasculares (p.ej. ictus,
isquemia cerebral transitoria), algunos de ellos de desenlace mortal. En los pacientes tratados con
olanzapina se incrementó en tres veces el número de acontecimientos adversos cerebrovasculares
comparado con los pacientes tratados con placebo (1,3% vs 0,4% respectivamente). Todos los
pacientes tratados con olanzapina y placebo que experimentaron un accidente cerebrovascular, como
acontecimiento adverso, tenían factores de riesgo pre-existentes. Se identificaron, la edad (> 75 años) y
la demencia de tipo vascular / mixta como factores de riesgo para la aparición de acontecimientos
adversos cerebrovasculares en asociación con el tratamiento con olanzapina. La eficacia de olanzapina
no fue establecida en estos ensayos.
Enfermedad de Parkinson
No se recomienda el uso de olanzapina para el tratamiento de la psicosis inducida por agonistas
dopaminérgicos usados en pacientes con enfermedad de Parkinson. En los ensayos clínicos, se han
notificado de forma muy frecuente casos de empeoramiento de la sintomatología parkinsoniana y
alucinaciones, y con mayor frecuencia que con placebo (ver también sección 4.8), y se observó que
olanzapina no fue más efectiva que placebo en el tratamiento de los síntomas psicóticos. En estos
ensayos clínicos, se requirió la previa estabilización de los pacientes con la menor dosis efectiva de
antiparkinsoniano (agonista dopaminérgico) y continuar con la misma dosis y con el mismo
medicamento antiparkinsoniano a lo largo del estudio. Se comenzó con una dosis de olanzapina de
2,5 mg/día y se valoró el aumento hasta un máximo de 15 mg/día a juicio del investigador.
123
Hiperglucemia y diabetes
De manera poco frecuente se han notificado casos de hiperglucemia y/o aparición o exacerbación de
diabetes ocasionalmente asociada a cetoacidosis o coma, con algún desenlace mortal (ver sección 4.8).
En algunos casos se ha notificado un aumento previo de peso, lo que puede ser un factor de
predisposición.
Es aconsejable realizar un seguimiento clínico apropiado de acuerdo con las guías clínicas de
antipsicóticos utilizadas, por ejemplo medición de la glucemia basal, a las 12 semanas de comenzar el
tratamiento con olanzapina y después anualmente. Los pacientes tratados con cualquier medicamento
antipsicótico, incluido Olanzapina Apotex, deben ser controlados por si presentan algún signo o
síntoma de hiperglucemia (tales como polidipsia, poliuria, polifagia y debilidad) y los pacientes con
diabetes mellitus o que presenten factores de riesgo de desarrollar diabetes mellitus deben ser vigilados
regularmente por si empeora el control de la glucemia. Se debe controlar el peso de forma regular, por
ejemplo, basal, a las 4, 8 y 12 semanas después de haber comenzado el tratamiento con olanzapina y
después trimestralmente.
Alteraciones lipídicas
Se han observado alteraciones lipídicas no deseadas en pacientes tratados con olanzapina en ensayos
clínicos controlados con placebo (ver sección 4.8). Estas alteraciones lipídicas deberían ser controladas
de forma adecuada desde un punto de vista clínico, especialmente en pacientes con dislipidemias y en
aquellos que presentan factores de riesgo para el desarrollo de alteraciones lipídicas. A los pacientes
tratados con cualquier medicamento antipsicótico, incluido Olanzapina Apotex, se les debe hacer un
control regular de los niveles de lípidos, de acuerdo con las guías clínicas de antipsicóticos utilizadas,
por ejemplo, basal, a las 12 semanas de haber comenzado el tratamiento con olanzapina y después cada
5 años.
Riesgo metabólico
Dado el riesgo observado de empeoramiento en su perfil metabólico, incluyendo cambios en el peso,
glucosa en sangre (ver hiperglucemia) y lípidos, lo cual fue observado en estudios clínicos, los
parámetros metabólicos de los pacientes se deben evaluar en el momento de inicio del tratamiento, y los
cambios en estos parámetros se deben controlar regularmente durante el transcurso del tratamiento. Un
empeoramiento de estos parámetros se debe controlar de una forma clínicamente apropiada (ver
también sección 4.8).
Actividad anticolinérgica
Aunque olanzapina ha mostrado una actividad anticolinérgica in vitro, la experiencia durante los
ensayos clínicos ha mostrado una baja incidencia de efectos relacionados. Sin embargo, ya que la
experiencia clínica con olanzapina en pacientes con enfermedades concomitantes es limitada, se
recomienda precaución cuando se prescriba olanzapina a pacientes que presentan hipertrofia prostática
o íleo paralítico y enfermedades relacionadas.
Función hepática
Con frecuencia se ha observado una elevación asintomática y transitoria de las aminotransferasas
hepáticas, alanino aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST), especialmente al inicio
del tratamiento. Se deben tomar precauciones y establecer un seguimiento en pacientes con ALT y/o
AST elevada; en pacientes con signos y síntomas de insuficiencia hepática; en pacientes con
condiciones previas asociadas con una reserva funcional hepática limitada y en pacientes que están
siendo tratados con medicamentos potencialmente hepatotóxicos. Cuando se diagnostique hepatitis
(incluyendo daño hepatocelular, colestásico o mixto) se debe interrumpir el tratamiento con olanzapina.
Neutropenia
Se deben tomar precauciones en pacientes que presentan recuentos bajos de leucocitos y/o neutrófilos
por cualquier motivo, en pacientes en tratamiento con medicamentos de los que se conoce que provocan
neutropenia, en pacientes con un historial de depresión / toxicidad medular inducida por fármacos, en
pacientes con depresión medular causadas por enfermedades concomitantes, radioterapia o
quimioterapia y en pacientes con trastornos asociados a hipereosinofília o con enfermedad
mieloproliferativa. Se han notificado con frecuencia casos de neutropenia tras el uso concomitante de
olanzapina y valproato (ver sección 4.8).
124
Discontinuación del tratamiento
Se han notificado en raras ocasiones (≥ 0,01% y < 0,1%), síntomas agudos tales como sudoración,
insomnio, temblor, ansiedad, náuseas o vómitos al interrumpir el tratamiento con olanzapina de forma
repentina.
Intervalo QT
En ensayos clínicos las prolongaciones clínicamente siginificativas del intervalo QTc (corrección de
Fridericia del intervalo QT [QTcF] ≥ 500 milisegundos [msec] en cualquier momento posterior a la
línea base en pacientes con una situación basal de QTcF < 500 msec) fueron poco frecuentes (de 0,1%
a 1%) en pacientes tratados con olanzapina, sin que existan diferencias significativas en comparación
con placebo en lo referente a eventos cardíacos asociados. Sin embargo, se deben tomar precauciones
cuando se prescriba olanzapina junto con medicamentos que prolonguen el intervalo QTc,
especialmente en pacientes de edad avanzada, en pacientes con síndrome QT congénito prolongado,
insuficiencia cardiaca congestiva, hipertrofia cardiaca, hipopotasemia o hipomagnesemia.
Tromboembolismo
Se ha notificado una asociación temporal del tratamiento con olanzapina con tromboembolismo venoso
de manera poco frecuente (≥ 0,1% y < 1%). No se ha establecido una relación causal entre el
tratamiento con olanzapina y la aparición de tromboembolismo venoso. Sin embargo, ya que los
pacientes con esquizofrenia a menudo presentan factores de riesgo adquiridos de tromboembolismo
venoso se deben identificar todos los posibles factores de riesgo asociados a tromboembolismo venoso,
por ejemplo, la inmovilización del paciente, y tomar medidas preventivas.
Convulsiones
Olanzapina debe ser administrada con precaución a los enfermos con antecedentes de convulsiones o
que están sujetos a factores que puedan bajar el umbral convulsivo. De manera poco frecuente, se han
notificado convulsiones en este tipo de pacientes cuando se les trata con olanzapina. En la mayoría de
estos casos existían antecedentes de convulsiones o factores de riesgo de convulsiones.
Discinesia tardía
En estudios comparativos de un año de duración o menos, olanzapina se asoció de forma
estadísticamente significativa con una menor incidencia de discinesia relacionada con el tratamiento.
Sin embargo, el riesgo de discinesia tardía aumenta con la exposición a largo plazo y, por tanto, si
apareciesen signos o síntomas de discinesia tardía en un enfermo tratado con olanzapina, se debe
considerar la reducción de la dosis o la suspensión de la medicación. Estos síntomas pueden empeorar
temporalmente o incluso aparecer después de la terminación del tratamiento.
Hipotensión postural
Durante los ensayos clínicos de olanzapina en pacientes de edad avanzada se observó hipotensión
postural de forma poco frecuente. Se recomienda medir la presión arterial de forma periódica en
pacientes mayores de 65 años.
125
Población pediátrica
El uso de olanzapina no está indicado para el tratamiento de niños y adolescentes. Ensayos clínicos
realizados en niños de edades comprendidas entre 13 y 17 años han mostrado varias reacciones
adversas, incluyendo aumento de peso, cambios en los parámetros metabólicos y elevaciones en los
niveles de prolactina (ver secciones 4.8 y 5.1).
Disminución de la biodisponibilidad
El carbón activo reduce la biodisponibilidad de olanzapina oral de un 50 a un 60% y se debe tomar al
menos dos horas antes o después de olanzapina.
No se ha observado que fluoxetina (un inhibidor del CYP2D6), dosis únicas de antiácidos (aluminio,
magnesio) o cimetidina afecten de forma significativa la farmacocinética de olanzapina.
Olanzapina no inhibe los principales isoenzimas del CYP450 in vitro (p.ej. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19,
3A4). De modo que no se espera ninguna interacción especial tal y como se ha comprobado en estudios
in vivo donde no se encontró una inhibición del metabolismo de los siguientes principios activos:
antidepresivos tricíclicos (metabolizados mayoritariamente por el CYP2D6), warfarina (CYP2C9),
teofilina (CYP1A2) o diazepam (CYP3A4 y 2C19).
126
Intervalo QTc
Se debe tener precaución cuando olanzapina se administre concomitantemente junto con medicamentos
que prolongan el intervalo QTc (ver sección 4.4).
Embarazo
No hay ningún estudio adecuado y bien controlado en mujeres embarazadas. Se debe recomendar a las
mujeres que notifiquen a su médico si se encuentran embarazadas o piensan quedarse embarazadas
durante el tratamiento con olanzapina. De cualquier manera, como la experiencia humana es limitada,
olanzapina se debe usar en el embarazo sólo si los beneficios potenciales justifican el riesgo potencial
para el feto.
Los recién nacidos expuestos a antipsicóticos (como olanzapina) durante el tercer trimestre de
embarazo están en peligro de sufrir reacciones adversas extrapiramidales y/o síndromes de abstinencia
que pueden variar en gravedad y duración tras la exposición. Se han notificado casos de síntomas de
agitación, hipertonía, hipotonía, temblor, somnolencia, dificultad respiratoria o alteraciones
alimenticias. Por consiguiente, se debe vigilar estrechamente a los recién nacidos.
Lactancia
En un estudio en mujeres sanas, durante la lactancia, olanzapina se excretó en la leche materna. La
exposición media del lactante en el estado estacionario (mg/kg) se estimó en un 1,8% de la dosis
materna de olanzapina (mg/kg).
Se debe desaconsejar la lactancia materna a las madres tratadas con olanzapina.
Fertilidad
No se conocen los efectos sobre la fertilidad (ver sección 5.3 para información preclínica).
No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Puesto
que olanzapina puede causar somnolencia y mareos, los pacientes deben ser advertidos sobre el uso de
maquinaria y vehículos motorizados.
127
Muy Frecuentes Poco frecuentes Raras Frecuenci
frecuentes a no
conocida
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Eosinofilia Trombocitopenia11
Leucopenia10
Neutropenia10
Trastornos del sistema inmunológico
Hipersensibilidad11
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Aumento de Niveles de colesterol Aparición o Hipotermia12 Síndrome
peso1 elevados2,3 exacerbación de metabólico
Niveles de glucosa diabetes
elevados 4 ocasionalmente
Niveles de asociada a
triglicéridos cetoacidosis o
elevados2,5 coma, incluyendo
Glucosuria algún caso mortal
Aumento del apetito (ver sección 4.4) 11
Distonía
(incluyendo crisis
oculógiras)11
Discinesia tardía11
Amnesia9
Disartria
Tartamudeo
Síndrome de
piernas inquietas11
128
Trastornos cardiacos
Bradicardia Taquicardia/fibrilació
Prolongación del n ventricular, muerte
intervalo QTc (ver súbita (ver
sección 4.4) sección 4.4)11
Trastornos vasculares
Hipotensión Tromboembolismo
ortostática10 (incluyendo
tromboembolia
pulmonar y
trombosis venosa
profunda) (ver
sección 4.4)
Trastornos Respiratorios, Torácicos y Mediastínicos
Epistaxis9
Trastornos gastrointestinales
Efectos Distensión Pancreatitis11
anticolinérgicos abdominal9
transitorios leves, Hipersecreción
incluyendo salival11
estreñimiento y
sequedad de boca
Trastornos hepatobiliares
Aumentos Hepatitis (incluyendo
asintomáticos y daño hepatocelular,
transitorios de las colestásico o mixto)11
aminotransferasas
hepáticas (ALT,
AST) especialmente
al comienzo del
tratamiento (ver
sección 4.4.)
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Exantema Reacciones de Reacción
fotosensibilidad farmacológ
Alopecia ica con
eosinofilia
y síntomas
sistémicos
(DRESS)
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Artralgia9 Rabdomiolisis11
Trastornos renales y urinarios
Incontinencia
urinaria,
Retención urinaria
Dificultad para
iniciar la micción11
Embarazo, puerperio y enfermedades perinatales
Síndrome
de
abstinencia
neonatal al
fármaco
(ver
sección 4.6)
129
Trastornos del aparato reproductor y de la mama
Disfunción eréctil en Amenorrea Priapismo12
hombres Agrandamiento de
Disminución de la las mamas
libido en hombres y Galactorrea en
mujeres mujeres
Ginecomastia o
agrandamiento de
las mamas en
hombres
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Astenia
Cansancio
Edema
Fiebre10
Exploraciones complementarias
Aumento de Aumento de la Aumento de la
los niveles fosfatasa alcalina10 bilirrubina total
plasmáticos Niveles elevados de
de creatinfosfoquinasa11
8
prolactina Gamma glutamil
transferasa alta10
Ácido úrico
elevado10
1
Se observó un aumento de peso clínicamente significativo en los niveles basales de todas las
categorias de índice de masa corporal (IMC). Después del tratamiento a corto plazo (duración media de
47 días), se observó de forma muy frecuente (22,2%) un aumento ≥ 7% del nivel basal del peso
corporal, de forma frecuente (4,2%) un aumento ≥ 15% del mismo y de forma poco frecuente (0,8%)
≥ 25%. Se observó de forma muy frecuente un aumento ≥ 7%, ≥ 15% y ≥ 25% del nivel basal del peso
corporal (64,4%, 31,7% y 12,3% respectivamente) en pacientes con una exposición a largo plazo (al
menos 48 semanas).
2
El aumento medio de los valores de lípidos en ayunas (colesterol total, colesterol LDL, y
triglicéridos) fue mayor en pacientes sin evidencia de desajustes lipídicos basales.
3
Observados para niveles basales normales en ayunas (< 5,17 mmol/l) que aumentaron a niveles
elevados (≥ 6,2 mmol/l). Fueron muy frecuentes los cambios en los niveles de colesterol en ayunas
desde niveles basales límites (≥ 5,17-< 6,2 mmol/l) a niveles elevados (≥ 6,2 mmol/l).
4
Observados para niveles basales normales en ayunas (< 5,56 mmol/l) que aumentaron a niveles
elevados (≥ 7 mmol/l). Fueron muy frecuentes los cambios en los niveles de glucosa en ayunas desde
niveles basales límites (≥ 5,56-< 7 mmol/l) a niveles elevados (≥ 7 mmol/l).
5
Observados para niveles basales normales en ayunas (< 1,69 mmol/l) que aumentaron a niveles
elevados (≥ 2,26mmol/l). Fueron muy frecuentes los cambios en los niveles de triglicéridos en ayunas
desde niveles basales límites (≥ 1,69 mmol/l-< 2,26 mmol/l) a niveles elevados (≥ 2,26 mmol/l).
6
En ensayos clínicos la incidencia de parkinsonismo y distonía en pacientes tratados con olanzapina
fue numéricamente mayores pero sin diferencia estadísticamente significativa de la de placebo. Los
pacientes tratados con olanzapina presentaron una menor incidencia de parkinsonismo, acatisia y
distonía en comparación con dosis correspondientes de haloperidol. En ausencia de información
detallada de antecedentes individuales sobre alteraciones del movimiento de tipo extrapiramidal,
agudas y tardías, en la actualidad no se puede llegar a la conclusión de que olanzapina produzca menos
discinesia tardía y/u otros síndromes extrapiramidales tardíos.
7
Se han notificado síntomas agudos tales como sudoración, insomnio, temblor, ansiedad, náuseas y
vómitos al interrumpir el tratamiento con olanzapina de forma repentina.
8
En ensayos clínicos de hasta 12 semanas, en aproximadamente un 30% de los pacientes tratados con
olanzapina que presentaron valores basales normales de prolactina, las concentraciones plasmáticas de
prolactina excedieron el límite superior del rango normal. En la mayoría de estos pacientes, las
elevaciones fueron moderadas en términos generales, y se mantuvieron por debajo de dos veces el
límite superior del rango normal.
130
9
Reacciones adversas identificadas en los ensayos clínicos de la Base de Datos Integrados de
Olanzapina
10
Según la evaluación de los valores medidos en los ensayos clínicos de la Base de Datos Integrados
de Olanzapina.
11
Reacciones adversas identificadas a partir de notificaciones espontáneas post comercialización con
una frecuencia determinada utilizando la Base de Datos Integrados de Olanzapina.
12
Reacciones adversas identificada a partir de informes espostáneos post comercialización con una
frecuencia estimada en el límite superior del intervalo de confianza del 95% utilizando la Base de
Datos Integrados de Olanzapina.
En ensayos clínicos realizados en pacientes con psicosis inducida por fármacos (agonistas
dopaminérgicos) asociada a enfermedad de Parkinson, se han notificado de forma muy frecuente casos
de empeoramiento de la sintomatología parkinsoniana y alucinaciones, y de forma más frecuente que
con placebo.
En un ensayo clínico realizado en pacientes que presentaban manía bipolar, el tratamiento combinado
con valproato y olanzapina dio lugar a una incidencia de neutropenia de 4,1%; un posible factor
asociado podría ser la presencia de niveles plasmáticos elevados de valproato. Olanzapina administrada
junto con litio o valproato dio lugar a una mayor incidencia ( 10%) de temblor, sequedad de boca,
aumento del apetito y aumento de peso. Los trastornos del lenguaje también fueron notificados de
forma frecuente. Durante el tratamiento con olanzapina en combinación con litio o divalproex
(combinación de acido valproico y valproato sódico) se produjo un incremento ≥ 7% del peso corporal
con respecto al nivel basal en el 17,4% de los pacientes durante la fase aguda del tratamiento (hasta
6 semanas). El tratamiento a largo plazo con olanzapina (hasta 12 meses) para la prevención de las
recaídas en pacientes con trastorno bipolar se asoció a un incremento de ≥ 7% del peso, con respecto al
valor basal, en el 39,9% de los pacientes.
Población pediátrica
El uso de olanzapina no está indicado para el tratamiento de niños y adolescentes menores de 18 años.
Aunque no se han realizado ensayos clínicos diseñados para comparar adolescentes y adultos, se han
comparado los datos de los ensayos clínicos realizados en adolescentes con los de los ensayos clínicos
realizados en adultos.
La siguiente tabla resume las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia en pacientes
adolescentes (edades comprendidas entre 13 y 17 años) que en pacientes adultos o reacciones adversas
que únicamente se han identificado durante los ensayos clínicos a corto plazo en adolescentes. Parece
ser que el aumento de peso clínicamente significativo (≥ 7%) ocurre con mayor frecuencia en la
población adolescente en comparación con adultos con exposiciones comparables. La magnitud del
aumento de peso y la proporción de pacientes adolescentes para los que dicho aumento fue
clínicamente significativo, fueron mayores para la exposición a largo plazo (de al menos 24 semanas)
que a corto plazo.
131
Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de
frecuencia.
Los intervalos de frecuencia utilizados son: Muy frecuentes ( 1/10), frecuentes ( 1/100 a 1/10).
4.9 Sobredosis
Signos y síntomas
Entre los síntomas muy frecuentes de la sobredosis (con una incidencia > 10%) se encuentran:
taquicardia, agitación/agresividad, disartria, síntomas extrapiramidales diversos y reducción del nivel
de conciencia desde la sedación hasta el coma.
132
Tratamiento
No hay un antídoto específico para olanzapina. No se recomienda la inducción de la emesis. Para el
tratamiento de la sobredosis se pueden utilizar procedimientos estándar (por ejemplo lavado gástrico,
administración de carbón activo). La administración concomitante de carbón activo reduce la
biodisponibilidad oral de olanzapina en un 50 a 60%.
Se debe instaurar un tratamiento sintomático y monitorizar las funciones vitales según la situación
clínica, con tratamiento de la hipotensión y el colapso circulatorio además de soporte de la función
respiratoria. No se debe utilizar adrenalina, dopamina u otros agentes simpaticomiméticos con actividad
agonista beta, puesto que la estimulación beta podría empeorar la hipotensión. Es necesario hacer una
monitorización cardiovascular para detectar posibles arritmias. Es necesario que el paciente continúe
con una estrecha supervisión y monitorización clínica hasta su recuperación.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
En estudios no clínicos, olanzapina mostró una gama de afinidades (Ki; < 100 nM) por los receptores de
serotonina 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6; receptores de dopamina D1, D2, D3, D4 y D5; receptores muscarínicos
colinérgicos M1-M5; receptores α1 adrenérgicos y receptores de histamina H1. Los estudios de
comportamiento con olanzapina en animales indicaron un antagonismo 5HT, colinérgico y
dopaminérgico concordante con el perfil de unión al receptor. Olanzapina demostró una afinidad in
vitro mayor sobre los receptores de serotonina 5HT2 que en los receptores de dopamina D2 y mayor
actividad in vivo en los modelos de 5HT2 que en los de D2. Estudios electrofisiológicos demostraron
que olanzapina reducía de forma selectiva la actividad de las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas
(A10), a la vez que mostró escaso efecto en las vías estriadas (A9) relacionadas con la función motora.
Olanzapina redujo la respuesta de evitación condicionada, un test indicativo de la actividad
antipsicótica, a dosis inferiores a las que producen catalepsia, que es un efecto indicativo de reacciones
adversas motoras. Al contrario que algunos agentes antipsicóticos, olanzapina aumenta la respuesta en
un test “ansiolítico”.
En un estudio de Tomografía por Emisión de Positrones (TEP) de dosis única (10 mg) en voluntarios
sanos, olanzapina produjo una ocupación de los receptores 5 HT2A mayor que la de los receptores de
dopamina D2. Además, un estudio de imagen por Tomografía Computarizada por Emisión de Fotón
Único (SPECT) en pacientes esquizofrénicos reveló que los pacientes con respuesta a olanzapina
presentaban una ocupación de receptores D2 en estriado menor que los pacientes con respuesta a
algunos antipsicóticos y a risperidona, comparable a los pacientes con respuesta a clozapina.
Olanzapina se asoció con mejorías mayores de forma estadísticamente significativa, tanto en síntomas
positivos como en negativos, en los dos ensayos controlados con placebo y en 2 de tres ensayos
controlados con un comparador activo en más de 2.900 pacientes esquizofrénicos que presentaban tanto
síntomas positivos como negativos.
133
Olanzapina demostró una eficacia superior a placebo y valproato semisódico a la hora de reducir los
síntomas maníacos más allá de las tres semanas, en pacientes que presentaban episodio maníaco o
mixto de trastorno bipolar. Olanzapina también demostró unos resultados de eficacia comparables a
haloperidol en términos de la proporción de pacientes en remisión de los síntomas de manía y depresión
a las 6 y 12 semanas. En un estudio de tratamiento de combinación con pacientes tratados con litio o
valproato durante al menos dos semanas, la adición de 10 mg de olanzapina (tratamiento en
combinación con litio o valproato) dio lugar, después de 6 semanas, a una mayor reducción de los
síntomas de manía que litio o valproato en monoterapia.
Población pediátrica
Los datos controlados de eficacia en adolescentes (edades comprendidas entre 13 y 17 años) se limitan
a ensayos a corto plazo en esquizofrenia (6 semanas) y en manía asociada a trastorno bipolar I
(3 semanas), en menos de 200 adolescentes. Se utilizó olanzapina a una dosis flexible, empezando con
2,5 mg e incrementándola hasta 20 mg/día. Durante el tratamiento con olanzapina, el aumento de peso
en adolescentes fue significativamente superior que en adultos. La magnitud del cambio en los niveles
de colesterol total en ayunas, colesterol LDL, triglicéridos y prolactina (ver secciones 4.4 y 4.8) fue
mayor en los adolescentes que en los adultos. No existen datos controlados sobre el mantenimiento del
efecto o la seguridad a largo plazo (ver secciones 4.4 y 4.8). La información sobre seguridad a largo
plazo se limita principalmente a datos abiertos, no controlados.
Absorción
Olanzapina se absorbe bien después de su administración oral; la concentración plasmática máxima se
alcanza en un plazo de 5 a 8 horas. Su absorción no se modifica con la ingesta. No se ha determinado la
biodisponibilidad oral absoluta relacionada con la administración intravenosa.
Distribución
La unión de la olanzapina a las proteínas plasmáticas representa aproximadamente un 93%, dentro del
intervalo de concentración de 7 hasta aproximadamente 1.000 ng/ml. Olanzapina se une
preferentemente a la albúmina y a la 1-glucoproteína ácida.
Biotransformación
Olanzapina se metaboliza en el hígado a través de reacciones de conjugación y oxidación. El principal
metabolito circulante es el 10-N-glucurónido, que no traspasa la barrera hematoencefálica. Los
134
citocromos P450-CYP1A2 y P450-CYP2D6 contribuyen a la síntesis de los metabolitos N-desmetilo y
2-hidroximetilo ambos mostraron una actividad farmacológica in vivo significativamente menor que
olanzapina en estudios en animales. La actividad farmacológica predominante deriva del fármaco
progenitor olanzapina.
Eliminación
Después de la administración oral, la semivida terminal de eliminación media de olanzapina en
voluntarios sanos varió en función de la edad y el sexo.
En sujetos sanos de edad avanzada (65 años o más) en comparación con sujetos más jóvenes la
semivida de eliminación media estaba prolongada (51,8 frente a 33,8 horas) y el aclaramiento estaba
reducido (17,5 frente a 18,2 litros/hora). La variabilidad farmacocinética observada en los sujetos de
edad avanzada está comprendida en el rango de los no ancianos. En 44 pacientes con esquizofrenia, >
65 años, la dosis de 5 a 20 mg/día no se asoció con ningún perfil diferenciado de reacciones adversas.
En mujeres, comparando con los resultados en hombres, la semivida de eliminación media estaba
prolongada en cierta medida (36,7 frente a 32,3 horas) y el aclaramiento se redujo (18,9 frente a
27,3 l/hora). Sin embargo, olanzapina (5-20 mg) presentó un perfil de seguridad comparable tanto en
mujeres (n=467) como en hombres (n=869).
Insuficiencia renal
En pacientes con deterioro renal (aclaramiento de creatinina < 10 ml/min) comparados con pacientes
sanos, no hubo diferencia significativa ni en la semivida de eliminación media (37,7 frente a
32,4 horas) ni en el aclaramiento (21,2 frente a 25,0 l/hora). Un estudio de balance de masas ha
demostrado que aproximadamente el 57 % de olanzapina radiactiva se elimina en la orina,
principalmente en forma de metabolitos.
Insuficiencia hepática
Un estudio pequeño sobre el efecto de la función hepática alterada en 6 sujetos con cirrosis
clínicamente significativa (Clasificación Child-Pugh A (n=5) y B (n=1) reveló escaso efecto sobre la
farmacocinética de olanzapina administrada oralmente (dosis única de 2,5-7,5 mg): los sujetos con
disfunción hepática de leve a moderada presentaron un aclaramiento sistémico ligeramente mayor y un
tiempo medio de eliminación más rápido en comparación con los sujetos sin disfunción hepática (n=3).
Hubo más fumadores entre sujetos con cirrosis (4/6; 67%) que entre sujetos sin disfunción hepática
(0/3; 0%).
Fumadores
En sujetos no fumadores, comparados con sujetos fumadores (mujeres y hombres) la semivida de
eliminación media estaba aumentada (38,6 frente a 30,4 horas) y reducido el aclaramiento (18,6 frente a
27,7 litros /hora).
El aclaramiento plasmático de olanzapina es menor en sujetos de edad avanzada que en sujetos jóvenes,
en mujeres que en varones y en no fumadores que en fumadores. Sin embargo, el impacto de la edad, el
sexo o el tabaco sobre el aclaramiento y la semivida de olanzapina es pequeño en comparación con la
variabilidad global entre los diferentes sujetos.
Población pediátrica
Adolescentes (edades comprendidas entre 13 y 17 años): la farmacocinética de olanzapina en
adolescentes es similar a la de adultos. En los ensayos clínicos, la exposición media a olanzapina fue
aproximadamente un 27% superior en adolescentes. Las diferencias demográficas entre adolescentes y
adultos incluyen un menor peso medio y un menor porcentaje de fumadores entre los adolescentes.
Dichos factores posiblemente contribuyeron al aumento en la exposición media observada en
adolescentes.
135
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Toxicidad hematológica
En todas las especies se observaron cambios en los parámetros hematológicos, incluidas una reducción
dosis-dependiente de los leucocitos circulantes en ratones, y una reducción inespecífica en los
leucocitos circulantes en ratas. Sin embargo, no se hallaron signos de citotoxicidad medular. Algunos
perros tratados con 8 ó 10 mg/kg/día experimentaron neutropenia, trombocitopenia o anemia reversibles
(la exposición total a olanzapina (AUC) es de 12 a 15 veces superior que la de un hombre que reciba
una dosis de 12 mg). En perros con citopenia no se advirtieron efectos adversos sobre las células
progenitoras o en estado de proliferación de la médula ósea.
Toxicidad reproductiva
Olanzapina no ha presentado efecto teratógeno. El estado de sedación modificó la conducta de
apareamiento en las ratas macho. Los ciclos menstruales en la rata se alteraron con dosis de 1,1 mg/kg
(3 veces la dosis máxima en humanos) y los parámetros de la función reproductora, con dosis de
3 mg/kg (9 veces la dosis máxima en humanos). La descendencia de las ratas tratadas con olanzapina
mostró un retraso en el desarrollo fetal así como una disminución transitoria en el grado de actividad.
Mutagenicidad
Olanzapina no ha presentado actividad mutagénica ni tampoco actividad clastogénica en una amplia
serie de pruebas normalizadas, entre otras, ensayos de mutación bacteriana y ensayos in vitro e in vivo
con mamíferos.
Carcinogénesis
Olanzapina no es carcinogénica de acuerdo con los estudios llevados a cabo en ratas y ratones.
6. DATOS FARMACÉUTICOS
Manitol (E421)
Celulosa microcristalina
Carmelosa cálcica
Sucralosa
Estearato de magnesio
Sílice coloidal anhidra
136
6.2 Incompatibilidades
No procede.
2 años.
Ninguna especial.
EU/1/10/635/013-014
10.06.2010
La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea
de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.
137
ANEXO II
138
A. FABRICANTE RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES
No procede.
139
ANEXO III
ETIQUETADO Y PROSPECTO
140
A. ETIQUETADO
141
INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR
CAJA DE CARTÓN
2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)
3. LISTA DE EXCIPIENTES
Contiene lactosa.
Para mayor información consultar el prospecto.
Vía oral
Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.
8. FECHA DE CADUCIDAD
CAD
142
11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN
EU/1/10/635/001
Lote
PC:
SN:
NN:
143
INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO
ENVASE BLÍSTER
3. FECHA DE CADUCIDAD
CAD
4. NÚMERO DE LOTE
Lote
5. OTROS
144
INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR
CAJA DE CARTÓN
2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)
3. LISTA DE EXCIPIENTES
Contiene lactosa.
Para mayor información consultar el prospecto.
Vía oral
Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.
8. FECHA DE CADUCIDAD
CAD
145
11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN
EU/1/10/635/002-003
EU/1/10/635/015
Lote
PC:
SN:
NN:
146
INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO
ENVASE BLÍSTER
3. FECHA DE CADUCIDAD
CAD
4. NÚMERO DE LOTE
Lote
5. OTROS
147
INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR
CAJA DE CARTÓN
2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)
3. LISTA DE EXCIPIENTES
Contiene lactosa.
Para mayor información consultar el prospecto.
Vía oral
Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.
8. FECHA DE CADUCIDAD
CAD
148
11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN
EU/1/10/635/004-005
Lote
PC:
SN:
NN:
149
INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO
ENVASE BLÍSTER
3. FECHA DE CADUCIDAD
CAD
4. NÚMERO DE LOTE
Lote
5. OTROS
150
INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR
CAJA DE CARTÓN
2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)
3. LISTA DE EXCIPIENTES
Contiene lactosa.
Para mayor información consultar el prospecto.
Vía oral
Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.
8. FECHA DE CADUCIDAD
CAD
151
10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO
UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO CORRESPONDA)
EU/1/10/635/006-007
EU/1/10/635/016
Lote
PC:
SN:
NN:
152
INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO
ENVASE BLÍSTER
3. FECHA DE CADUCIDAD
CAD
4. NÚMERO DE LOTE
Lote
5. OTROS
153
INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR
CAJA DE CARTÓN
2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)
3. LISTA DE EXCIPIENTES
28 comprimidos bucodispersables
56 comprimidos bucodispersables
98 comprimidos bucodispersables
Vía oral
Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.
Introduzca el comprimido en la boca. Se disolverá rápidamente en la saliva y podrá tragarlo.
8. FECHA DE CADUCIDAD
CAD
154
11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN
EU/1/10/635/008-009
EU/1/10/635/017
Lote
PC:
SN:
NN:
155
INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO
ENVASE BLÍSTER
3. FECHA DE CADUCIDAD
CAD
4. NÚMERO DE LOTE
Lote
5. OTROS
156
INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR
CAJA DE CARTÓN
2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)
3. LISTA DE EXCIPIENTES
28 comprimidos bucodispersables
56 comprimidos bucodispersables
98 comprimidos bucodispersables
Vía oral
Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.
Introduzca el comprimido en la boca. Se disolverá rápidamente en la saliva y podrá tragarlo.
8. FECHA DE CADUCIDAD
CAD
157
11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN
EU/1/10/635/010-011
EU/1/10/635/018
Lote
PC:
SN:
NN:
158
INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO
ENVASE BLÍSTER
3. FECHA DE CADUCIDAD
CAD
4. NÚMERO DE LOTE
Lote
5. OTROS
159
INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR
CAJA DE CARTÓN
2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)
3. LISTA DE EXCIPIENTES
28 comprimidos bucodispersables
Vía oral
Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.
Introduzca el comprimido en la boca. Se disolverá rápidamente en la saliva y podrá tragarlo.
8. FECHA DE CADUCIDAD
CAD
160
10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO
UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO CORRESPONDA)
EU/1/10/635/012
Lote
PC:
SN:
NN:
161
INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO
ENVASE BLÍSTER
3. FECHA DE CADUCIDAD
CAD
4. NÚMERO DE LOTE
Lote
5. OTROS
162
INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR
CAJA DE CARTÓN
2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)
3. LISTA DE EXCIPIENTES
28 comprimidos bucodispersables
56 comprimidos bucodispersables
8. FECHA DE CADUCIDAD
CAD
163
11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN
EU/1/10/635/013-014
Lote
PC:
SN:
NN:
164
INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO
ENVASE BLÍSTER
3. FECHA DE CADUCIDAD
CAD
4. NÚMERO DE LOTE
Lote
5. OTROS
165
B. PROSPECTO
166
Prospecto: información para el usuario
Olanzapina
Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a tomar este medicamento, porque
contiene información importante para usted.
Olanzapina Apotex contiene el principio activo olanzapina. Olanzapina Apotex pertenece al grupo de
medicamentos denominados antipsicóticos y está indicado para tratar las siguientes enfermedades.
Esquizofrenia,una enfermedad cuyos síntomas son oír, ver o sentir cosas irreales, creencias
erróneas, suspicacia inusual, y volverse retraído. Las personas que sufren estas enfermedades
pueden encontrarse, además, deprimidas, con ansiedad o tensas.
Olanzapin Apotex ha demostrado prevenir la recurrencia de estos síntomas en pacientes con trastorno bipolar
cuyos episodios maníacos han respondido al tratamiento con olanzapina.
167
Advertencias y precauciones
Consulte a su médico o farmacéutico antes de empezar a tomar Olanzapina Apotex
o No se recomienda el uso de Olanzapina Apotex en pacientes de edad avanzada con demencia ya
que puede tener efectos adversos graves.
o Medicamentos de este tipo pueden provocar movimientos inusuales, sobre todo en la cara o en la
lengua. Si le pasara esto después de haber tomado Olanzapina Apotex, dígaselo a su médico.
o En muy raras ocasiones, medicamentos de este tipo producen una combinación de fiebre,
respiración acelerada, sudoración, rigidez muscular y un estado de obnubilación o somnolencia.
Si le ocurriera esto, póngase en contacto con su médico inmediatamente.
o Se ha observado un aumento de peso en los pacientes que están tomando Olanzapina Apotex.
Usted y su médico deben comprobar su peso con regularidad. Si fuera necesario, su médico le
puede ayudar a planificar una dieta o considerar la posibilidad de remitirle a un nutricionista.
o Se han observado niveles elevados de azúcar y grasas (triglicéridos y colesterol) en sangre en los
pacientes que están tomando Olanzapina Apotex. Su médico debe hacerle análisis de sangre para
controlar su azúcar en sangre y los niveles de grasa antes de que comience a tomar Olanzapina
Apotex y de forma regular durante el tratamiento.
o Si usted o alguien en su familia tiene antecedentes de coágulos sanguíneos, consulte con su
médico, ya que los medicamentos de este tipo han sido asociados con la formación de coágulos
en la sangre.
Si usted padece cualquiera de las siguientes enfermedades, informe a su médico lo antes posible:
Infarto cerebral o falta de riego sanguíneo transitorio en el cerebro (síntomas pasajeros de infarto
cerebral).
Enfermedad de Parkinson
Problemas de próstata
Bloqueo intestinal (Íleo paralítico)
Enfermedad del hígado o riñón
Alteraciones de la sangre
Enfermedades del corazón
Diabetes
Convulsiones
Si cree que puede tener pérdida de sales como consecuencia de tener diarrea y vómitos intensos
de forma prolongada o por el uso de medicamentos diuréticos (comprimidos para orinar)
Si sufre demencia, usted o su cuidador o familiar deben informar a su médico si ha tenido alguna vez un
infarto cerebral o una falta de riego sanguíneo en el cerebro.
Como precaución rutinaria, si tiene más de 65 años, convendría que su médico le controlara la tensión
arterial.
Niños y adolescentes
Los pacientes menores de 18 años no deben tomar Olanzapina Apotex.
Informe a su médico o farmacéutico si está utilizando, ha utilizado recientemente o podría tener que
utilizar cualquier otro medicamento.
168
Uso de Olanzapina Apotex con alcohol
No beba alcohol si le han administrado Olanzapina Apotex porque la combinación de Olanzapina
Apotex y alcohol puede producir somnolencia.
Embarazo y lactancia
Si está embarazada o en periodo de lactancia, cree que podría estar embarazada o tiene intención de
quedarse embarazada, consulte a su médico antes de utilizar este medicamento. No debe tomar este
medicamento cuando esté dando el pecho ya que pequeñas cantidades de Olanzapina Apotex pueden
pasar a la leche materna.
Los siguientes síntomas pueden ocurrir en recién nacidos, de madres que han usado Olanzapina Apotex
en el último trimestre (últimos tres meses de su embarazo): temblores, rigidez muscular y/o debilidad,
somnolencia, agitación, problemas respiratorios y dificultad para comer. Si su bebe tiene cualquiera de
estos síntoma, póngase en contacto con su médico.
Siga exactamente las instrucciones de administración de este medicamento indicadas por su médico. En
caso de duda, consulte de nuevo a su médico o farmacéutico.Consulte a su médico o farmacéutico si
tiene dudas.
Su médico le indicará cuántos comprimidos de Olanzapina Apotex debe tomar y durante cuánto tiempo.
La dosis diaria de Olanzapina Apotex oscila entre 5 mg y 20 mg. Consulte a su médico si vuelve a
sufrir los síntomas pero no deje de tomar Olanzapina Apotex a menos que se lo diga su médico.
Debe tomar sus comprimidos de Olanzapina Apotex una vez al día, siguiendo las indicaciones de su
médico. Procure tomar los comprimidos a la misma hora todos los días. Puede tomarlos con o sin
alimentos.
Los comprimidos recubiertos con película de Olanzapina Apotex son para administración vía oral.
Debe tragar los comprimidos de Olanzapina Apotex enteros con agua.
169
Si interrumpe el tratamiento con Olanzapina Apotex
No interrumpa el tratamiento simplemente porque se encuentre mejor. Es importante que continúe
tomando Olanzapina Apotex mientras se lo diga su médico.
Si deja de tomar Olanzapina Apotex de forma repentina, pueden aparecer síntomas como sudoración,
imposibilidad para dormir, temblor, ansiedad, o náuseas y vómitos. Su médico puede sugerirle que
reduzca la dosis gradualmente antes de dejar el tratamiento.
Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de este medicamento, pregunte a su médico o farmacéutico.
Al igual que todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no
todas las personas los sufran.
Efectos adversos muy frecuentes (que pueden afectar a más de 1 entre 10 personas) incluyen aumento
de peso, somnolencia, y aumento de los niveles de prolactina en sangre. En las primeras fases del
tratamiento, algunas personas pueden sentir mareos o desmayos (con latidos del corazón más lentos),
sobre todo al incorporarse cuando están tumbados o sentados. Esta sensación suele desaparecer
espontáneamente, pero si no ocurriera así, consulte con su médico.
Efectos adversos frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas) incluyen cambios en los
niveles de algunas células sanguíneas, lípidos circulantes y al comienzo del tratamiento aumentos
temporales de las enzimas hepáticas, aumento de los niveles de azúcar en sangre y orina, aumento de
los niveles de ácido úrico y creatinfosfoquinasa en sangre, aumento del apetito, mareos, agitación,
temblor, movimientos extraños (discinesia), estreñimiento, sequedad de boca, erupción en la piel,
pérdida de fuerza, cansancio excesivo, retención de líquidos que provoca inflamación de las manos, los
tobillos o los pies, fiebre, dolor en las articulaciones y disfunciones sexuales tales como disminución de
la libido en hombres y mujeres o disfunción eréctil en hombres.
Efectos adversos poco frecuentes (pueden afectar hasta 1 persona de cada 100) incluyen
hipersensibilidad (p. ej. inflamación de la boca y de la garganta, picores, erupción en la piel), diabetes o
empeoramiento de la diabetes, relacionados ocasionalmente con cetoacidosis (acetona en sangre y
orina) o coma, convulsiones, en la mayoría de los casos se relacionan con antecedentes de convulsiones
(epilepsia), rigidez muscular o espasmos (incluyendo movimientos de los ojos), síndrome de piernas
inquietas, problemas con el habla, tartamudeo, pulso lento, sensibilidad a la luz del sol, sangrado por la
nariz, distensión abdominal, salivación excesiva, pérdida de memoria u olvidos, incontinencia urinaria,
pérdida de la habilidad para orinar, pérdida de cabello, ausencia o disminución de los periodos
menstruales y cambios en la glándula mamaria en hombres y en mujeres tales como producción
anormal de leche materna o crecimiento anormal.
Efectos adversos raros (pueden afectar hasta 1 persona de cada 1000) incluyen descenso de la
temperatura corporal normal, ritmo anormal del corazón, muerte repentina sin explicación aparente,
inflamación del páncreas, que provoca fuerte dolor de estómago, fiebre y malestar, enfermedad del
170
hígado, con aparición de coloración amarillenta en la piel y en las zonas blancas del ojo, trastorno
muscular que se presenta como dolores sin explicación aparente y erección prolongada y/o dolorosa.
Efectos adversos muy raros incluyen reacción alérgica grave como reacción farmacológica con
eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS). La DRESS se manifiesta inicialmente con síntomas
pseudogripales con una erupción en la cara y después una erupción generalizada, fiebre, agrandamiento
de los ganglios linfáticos, elevación de la concentración de enzimas hepáticas en los análisis de sangre
y aumento de la cifra de un tipo de glóbulos blancos (eosinofilia).
Durante el tratamiento con olanzapina, los pacientes de edad avanzada con demencia pueden sufrir
ictus, neumonía, incontinencia urinaria, caídas, cansancio extremo, alucinaciones visuales, una subida
de la temperatura corporal, enrojecimiento de la piel y tener problemas al caminar. Se han notificado
algunos fallecimientos en este grupo particular de pacientes.
Olanzapina Apotex puede empeorar los síntomas en pacientes con enfermedad de Parkinson
No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en el envase y el blíster
después de CAD. La fecha de caducidad es el último día del mes que se indica.
Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico cómo
deshacerse de los envases y de los medicamentos que ya no necesita. De esta forma, ayudará a proteger
el medio ambiente.
Los demás componentes (núcleo del comprimido) son lactosa monohidrato, celulosa microcristalina,
almidón de maíz, estearato de magnesio, (cubierta del comprimido) hipromelosa, hidroxipropilcelulosa,
macrogol 8000, dióxido de titanio (E171).
171
Aspecto del producto y contenido del envase
o Olanzapina Apotex 2,5 mg son comprimidos recubiertos con película redondos, blancos y
biconvexos grabados con “APO” en una de las caras y “OLA” sobre “2.5” en la otra.
o Olanzapina Apotex 5 mg son comprimidos recubiertos con película redondos, blancos y
biconvexos grabados con “APO” en una de las caras y “OLA” sobre “5” en la otra.
o Olanzapina Apotex 7,5 mg son comprimidos recubiertos con película redondos, blancos y
biconvexos grabados con “APO” en una de las caras y “OLA” sobre “7.5” en la otra.
o Olanzapina Apotex 10 mg son comprimidos recubiertos con película redondos, blancos y
biconvexos grabados con “APO” en una de las caras y “OLA” sobre “10” en la otra.
Responsable de la fabricación:
Generis Farmacêutica, S.A.
Rua João de Deus, 19
2700-487 Amadora
Portugal
Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local del
titular de la autorización de comercialización:
België/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg
NV Apotex SA NV Apotex SA
Tél/Tel:(32) 475.35.40 Tél/Tel:(32) 475.35.40
България Magyarország
Apotex Europe B.V. Apotex Europe B.V.
тел. (31) 35. 542.99. 33 Tel: (31) 35. 542.99. 33
Česká republika Malta
Aurovitas, spol. s r.o. Apotex Europe B.V.
Tel: (420) 234.705.721 Tel: (31) 71. 565.77.77
Danmark Nederland
Apotex Europe B.V. Apotex Nederland B.V.
Tlf.: (31) 35. 542.99. 33 Tel: (31) 71. 52.43.100
Deutschland Norge
Apotex Europe B.V. Apotex Europe B.V.
Tel: (31) 35. 542.99. 33 Tlf.: (31) 35. 542.99. 33
Eesti Österreich
Apotex Europe B.V. Apotex Europe B.V.
Tel: (31) 35. 542.99. 33 Tel: (31) 35. 542.99. 33
Ελλάδα Polska
Apotex Europe B.V. Aurovitas Pharma Polska Sp. z o.o.
Τηλ: (31) 35. 542.99. 33 Tel: (048) 22.311.20.00
172
España
Portugal
Aurovitas Spain, S.A.U.
Apotex Europe B.V.
Tel: (34) 91.630.86.45
Tel: (31) 35. 542.99. 33
France
NV Apotex SA
România
Tél: (32) 475.35.40
Apotex Europe B.V.
Hrvatska
Tel: (31) 35. 542.99. 33
Apotex Europe B.V..
Tel: (31) 71. 565.77.77
Ireland Slovenija
Apotex Europe B.V. Apotex Europe B.V.
Tel: (31) 71. 565.77.77 Tel: (31) 35. 542.99. 33
Ísland Slovenská republika
Apotex Europe B.V. Apotex Europe B.V.
Sími: (31) 35. 542.99. 33 Tel: (31) 35. 542.99. 33
Italia Suomi/Finland
Apotex Europe B.V. Apotex Europe B.V.
Tel: (31) 35. 542.99. 33 Puh/Tel: (31) 35. 542.99. 33
Κύπρος Sverige
Apotex Europe B.V. Apotex Europe B.V.
Τηλ: (31) 35. 542.99. 33 Tel: (31) 35. 542.99. 33
Latvija United Kingdom
Apotex Europe B.V. Apotex Europe B.V.
Tel: (31) 35. 542.99. 33 Tel: (31) 71. 565.77.77
Lietuva
Apotex Europe B.V.
Tel. (31) 35. 542.99. 33
La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea
de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.
173
Prospecto: información para el usuario
Olanzapina
Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a usar el medicamento, porque contiene
información importante para usted.
Olanzapina Apotex contiene el principio activo olanzapina. Olanzapina Apotex pertenece al grupo de
medicamentos denominados antipsicóticos y está indicado para tratar las siguientes enfermedades:
Esquizofrenia,una enfermedad cuyos síntomas son oír, ver o sentir cosas irreales, creencias
erróneas, suspicacia inusual, y volverse retraído. Las personas que sufren estas enfermedades
pueden encontrarse, además, deprimidas, con ansiedad o tensas..
Olanzapina Apotex ha demostrado prevenir la recurrencia de estos síntomas en pacientes con trastorno
bipolar cuyos episodios maníacos han respondido al tratamiento con olanzapina.
.
174
Advertencias y precauciones
Consulte a su médico o farmacéutico antes de empezar a tomar Olanzapina Apotex.
Si usted padece cualquiera de las siguientes enfermedades, informe a su médico lo antes posible:
Infarto cerebral o falta de riego sanguíneo transitorio en el cerebro (síntomas pasajeros de infarto
cerebral).
Enfermedad de Parkinson
Problemas de próstata
Bloqueo intestinal (Íleo paralítico)
Enfermedad del hígado o riñón
Alteraciones de la sangre
Enfermedades del corazón
Diabetes
Convulsiones
Si cree que puede tener pérdida de sales como consecuencia de tener diarrea y vómitos intensos
de forma prolongada o por el uso de medicamentos diuréticos (comprimidos para orinar)
Si sufre demencia, usted o su cuidador o familiar deben informar a su médico si ha tenido alguna vez un
infarto cerebral o una falta de riego sanguíneo en el cerebro.
Como precaución rutinaria, si tiene más de 65 años, convendría que su médico le controlara la tensión
arterial.
Niños y adolescentes
Los pacientes menores de 18 años no deben tomar Olanzapina Apotex.
Informe a su médico o farmacéutico si está utilizando, ha utilizado recientemente o podría tener que
utilizar cualquier otro medicamento.
175
Uso de Olanzapina Apotex con alcohol
No beba alcohol si le han administrado Olanzapina Apotex porque la combinación de Olanzapina
Apotex y alcohol puede producir somnolencia.
Embarazo y lactancia
Si está embarazada o en periodo de lactancia, cree que podría estar embarazada o tiene intención de
quedarse embarazada, consulte a su médico antes de utilizar este medicamento.
. No debe tomar este medicamento cuando esté dando el pecho ya que pequeñas cantidades de
Olanzapina Apotex pueden pasar a la leche materna.
Los siguientes síntomas pueden ocurrir en recién nacidos, de madres que han usado Olanzapina Apotex
en el último trimestre (últimos tres meses de su embarazo): temblores, rigidez muscular y/o debilidad,
somnolencia, agitación, problemas respiratorios y dificultad para comer. Si su bebe tiene cualquiera de
estos síntoma, póngase en contacto con su médico.
Siga exactamente las instrucciones de administración de este medicamento indicadas por su médico. En
caso de duda, consulte de nuevo a su médico o farmacéutico. Consulte a su médico o farmacéutico si
tiene dudas.
Su médico le indicará cuántos comprimidos de Olanzapina Apotex debe tomar y durante cuánto tiempo.
La dosis diaria de Olanzapina Apotex oscila entre 5 mg y 20 mg. Consulte con su médico si vuelve a
sufrir los síntomas pero no deje de tomar Olanzapina Apotex a menos que se lo diga su médico.
Debe tomar sus comprimidos de Olanzapina Apotex una vez al día, siguiendo las indicaciones de su
médico. Procure tomar los comprimidos a la misma hora todos los días. Puede tomarlos con o sin
alimentos. Los comprimidos bucodispersables de Olanzapina Apotex son para administración vía oral.
Los comprimidos de Olanzapina Apotex se rompen fácilmente, por lo que debe manipularlos con
cuidado. No los manipule con las manos húmedas, ya que podrían disgregarse.
También puede introducir el comprimido en un vaso o taza llenos de agua, zumo de naranja, zumo de
manzana, leche o café y revolver. Con algunas bebidas, la mezcla puede cambiar de color y
posiblemente volverse turbia. Bébala inmediatamente.
176
Si olvidó tomar Olanzapina Apotex
Tome sus comprimidos tan pronto como se acuerde. No tome una dosis doble para compensar las dosis
olvidadas.
Si deja de tomar Olanzapina Apotex de forma repentina, pueden aparecer síntomas como sudoración,
imposibilidad para dormir, temblor, ansiedad, o náuseas y vómitos. Su médico puede sugerirle que
reduzca la dosis gradualmente antes de dejar el tratamiento.
Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de este medicamento, pregunte a su médico o farmacéutico.
Al igual que todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no
todas las personas los sufran.
Efectos adversos muy frecuentes (que pueden afectar a más de 1 entre 10 personas) incluyen aumento
de peso, somnolencia, y aumento de los niveles de prolactina en sangre. En las primeras fases del
tratamiento, algunas personas pueden sentir mareos o desmayos (con latidos del corazón más lentos),
sobre todo al incorporarse cuando están tumbados o sentados. Esta sensación suele desaparecer
espontáneamente, pero si no ocurriera así, consulte con su médico.
177
Efectos adversos frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas) incluyen cambios en los
niveles de algunas células sanguíneas, lípidos circulantes y al comienzo del tratamiento aumentos
temporales de las enzimas hepáticas, aumento de los niveles de azúcar en sangre y orina, aumento de
los niveles de ácido úrico y creatinfosfoquinasa en sangre, aumento del apetito, mareos, agitación,
temblor, movimientos extraños (discinesia), estreñimiento, sequedad de boca, erupción en la piel,
pérdida de fuerza, cansancio excesivo, retención de líquidos que provoca inflamación de las manos, los
tobillos o los pies, fiebre, dolor en las articulaciones y disfunciones sexuales tales como disminución de
la libido en hombres y mujeres o disfunción eréctil en hombres.
Efectos adversos poco frecuentes (pueden afectar hasta 1 persona de cada 100) incluyen
hipersensibilidad (p. ej. inflamación de la boca y de la garganta, picores, erupción en la piel), diabetes o
empeoramiento de la diabetes, relacionados ocasionalmente con cetoacidosis (acetona en sangre y
orina) o coma, convulsiones, en la mayoría de los casos se relacionan con antecedentes de convulsiones
(epilepsia), rigidez muscular o espasmos (incluyendo movimientos de los ojos), síndrome de piernas
inquietas, problemas con el habla, tartamudeo, pulso lento, sensibilidad a la luz del sol, sangrado por la
nariz, distensión abdominal, salivación excesiva, pérdida de memoria u olvidos, incontinencia urinaria,
pérdida de la habilidad para orinar, pérdida de cabello, ausencia o disminución de los periodos
menstruales y cambios en la glándula mamaria en hombres y en mujeres tales como producción
anormal de leche materna o crecimiento anormal.
Efectos adversos raros (pueden afectar hasta 1 persona de cada 1000) incluyen descenso de la
temperatura corporal normal, ritmo anormal del corazón, muerte repentina sin explicación aparente,
inflamación del páncreas, que provoca fuerte dolor de estómago, fiebre y malestar, enfermedad del
hígado, con aparición de coloración amarillenta en la piel y en las zonas blancas del ojo, trastorno
muscular que se presenta como dolores sin explicación aparente y erección prolongada y/o dolorosa.
Efectos adversos muy raros incluyen reacción alérgica grave como reacción farmacológica con
eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS). La DRESS se manifiesta inicialmente con síntomas
pseudogripales con una erupción en la cara y después una erupción generalizada, fiebre, agrandamiento
de los ganglios linfáticos, elevación de la concentración de enzimas hepáticas en los análisis de sangre
y aumento de la cifra de un tipo de glóbulos blancos (eosinofilia).
Durante el tratamiento con olanzapina, los pacientes de edad avanzada con demencia pueden sufrir
ictus, neumonía, incontinencia urinaria, caídas, cansancio extremo, alucinaciones visuales, una subida
de la temperatura corporal, enrojecimiento de la piel y tener problemas al caminar. Se han notificado
algunos fallecimientos en este grupo particular de pacientes.
Olanzapina Apotex puede empeorar los síntomas en pacientes con enfermedad de Parkinson
No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en el envase y el blíster
después de CAD. La fecha de caducidad es el último día del mes que se indica.
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Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico cómo
deshacerse de los envases y de los medicamentos que ya no necesita. De esta forma, ayudará a proteger
el medio ambiente.
Los demás componentes son manitol (E421), celulosa microcristalina, carmelosa cálcica, sucralosa,
estearato de magnesio y sílice coloidal anhidra.
Responsable de la fabricación:
APL Swift Services (Malta) Ltd.
HF26 Hal Far Industrial Estate,
179
Hal Far, Birzebbugia,
BBG 3000, Malta
Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local del
titular de la autorización de comercialización:
België/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg
NV Apotex SA NV Apotex SA
Tél/Tel:(32) 475.35.40 Tél/Tel:(32) 475.35.40
България Magyarország
Apotex Europe B.V. Apotex Europe B.V.
тел. (31) 35. 542.99. 33 Tel: (31) 35. 542.99. 33
Česká republika Malta
Aurovitas, spol. s r.o. Apotex Europe B.V.
Tel: (420) 234.705.721 Tel: (31) 71. 565.77.77
Danmark Nederland
Apotex Europe B.V. Apotex Nederland B.V.
Tlf.: (31) 35. 542.99. 33 Tel: (31) 71. 52.43.100
Deutschland Norge
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Tel: (31) 35. 542.99. 33 Tlf.: (31) 35. 542.99. 33
Eesti Österreich
Apotex Europe B.V. Apotex Europe B.V.
Tel: (31) 35. 542.99. 33 Tel: (31) 35. 542.99. 33
Ελλάδα Polska
Apotex Europe B.V. Aurovitas Pharma Polska Sp. z o.o.
Τηλ: (31) 35. 542.99. 33 Tel: (048) 22.311.20.00
España
Portugal
Aurovitas Spain, S.A.U.
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Tel: (34) 91.630.86.45
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Hrvatska
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Ireland Slovenija
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La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea
de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.
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