Olanzapine Apotex Epar Product Information Es

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ANEXO I

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Olanzapina Apotex 2,5 mg comprimidos recubiertos con película EFG

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 2,5 mg de olanzapina.

Excipientes con efecto conocido: Cada comprimido recubierto con película contiene 63,17 mg
de lactosa.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos recubiertos con película

Comprimidos recubiertos con película redondos, blancos y biconvexos grabados con “APO” en
una de las caras y “OLA” sobre “2.5” en la otra.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Adultos
Olanzapina está indicada en el tratamiento de la esquizofrenia.

Olanzapina es efectiva en el mantenimiento de la mejoría clínica durante la terapia de continuación en


los pacientes que muestran una respuesta inicial al tratamiento.

Olanzapina está indicada en el tratamiento del episodio maníaco de moderado a grave.

Olanzapina está indicada en la prevención de las recaídas en pacientes que presentan trastorno bipolar
que hayan respondido al tratamiento con olanzapina durante el episodio maníaco (ver sección 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

Adultos
Esquizofrenia: La dosis inicial recomendada de olanzapina es de 10 mg/día..

Episodio maníaco: La dosis inicial es de 15 mg como dosis única diaria en monoterapia o de 10 mg/ día
en el tratamiento de combinación (ver sección 5.1).

Prevención de la recaída en el trastorno bipolar: La dosis inicial recomendada es de 10 mg/día. En


pacientes que hayan estado tomando olanzapina para el tratamiento del episodio maníaco, debe
mantenerse la misma dosis para prevenir las recaídas. Si se presenta un nuevo episodio maníaco, mixto
o depresivo, se debe continuar el tratamiento con olanzapina (con la dosis óptima según sea necesario),
junto con una terapia complementaria para tratar los síntomas del estado de ánimo, según criterio
clínico.

Durante el tratamiento de la esquizofrenia, del episodio maníaco y de la prevención de recaídas en el


trastorno bipolar, la dosis diaria puede ajustarse posteriormente, dentro del rango de 5 a 20 mg/día en
función del estado clínico del paciente. Sólo sería aconsejable la administración de una dosis mayor que

2
la dosis de inicio recomendada tras llevar a cabo una evaluación clínica adecuada del paciente y
administrando la dosis a intervalos que no deben ser menores de 24 horas.

Olanzapina puede administrarse con o sin comida ya que los alimentos no modifican su absorción. Para
interrumpir el tratamiento con olanzapina, se debe considerar una disminución gradual de la dosis.

Poblaciones especiales

Edad avanzada
No se recomienda una dosis inicial inferior (5 mg/día) de manera rutinaria, pero debe considerarse en el
tratamiento de pacientes de 65 años o mayores cuando los factores clínicos lo requieran (ver
sección 4.4).

Insuficiencia renal y/o hepática


En estos pacientes debe considerarse la utilización de dosis iniciales inferiores (5 mg). En casos de
insuficiencia hepática moderada (cirrosis, insuficiencia clase A o B de la escala Child-Pugh), la dosis
inicial debe ser de 5 mg y sólo incrementarse con precaución.

Fumadores
Por lo general, en los no fumadores no es necesario modificar la dosis inicial ni el nivel de dosificación
en comparación con los fumadores. El tabaquismo puede inducir el metabolismo de olanzapina. Se
recomienda hacer seguimiento clínico y si fuera necesario se puede considerar un aumento de la dosis
de olanzapina (ver sección 4.5).

Cuando esté presente más de un factor que pueda desencadenar un enlentecimiento del metabolismo
(género femenino, edad geriátrica, ausencia de hábito tabáquico), se debe considerar la disminución de
la dosis de inicio. El escalado de la dosis, si está indicado, debe hacerse con prudencia en estos
pacientes.

(Ver secciones 4.5 y 5.2).

Población pediátrica
La olanzapina no está recomendada para uso en niños y adolescentes menores de 18 años debido a
la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia. Se ha notificado un mayor aumento de peso, de
alteraciones en los niveles de lípidos y de prolactina en ensayos clínicos a corto plazo en
adolescentes que en los ensayos realizados en adultos (ver secciones 4.4, 4.8, 5.1 y 5.2).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.


Pacientes con riesgo conocido de glaucoma de ángulo estrecho.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Durante el tratamiento antipsicótico, la mejoría clínica del paciente se puede producir a los pocos días
o tardar algunas semanas. Se debe monitorizar cuidadosamente a los pacientes durante este periodo.

Psicosis y/o trastornos del comportamiento asociados a demencia


Olanzapina no está recomendada para su uso en pacientes con psicosis y/o trastornos del
comportamiento asociados a demencia debido a un aumento de la mortalidad y del riesgo de accidente
cerebrovascular. En ensayos clínicos controlados con placebo (de 6 a 12 semanas de duración) en
pacientes de edad avanzada (edad media 78 años) con psicosis y/o trastornos del comportamiento
asociados a demencia, se incrementó en dos veces la incidencia de muerte en los pacientes tratados con
olanzapina comparados con los pacientes tratados con placebo (3,5% vs 1,5% respectivamente). La
mayor incidencia de muerte no se relacionó con la dosis de olanzapina (dosis media diaria de 4,4 mg) o
con la duración del tratamiento. Los factores de riesgo que pueden predisponer a esta población de
pacientes a un aumento de la mortalidad incluyen, edad > 65 años, disfagia, sedación, malnutrición y
3
deshidratación, enfermedades pulmonares (p.ej. neumonía con o sin aspiración) o uso concomitante de
benzodiazepinas. Sin embargo la incidencia de muerte fue mayor en los pacientes tratados con
olanzapina que en los pacientes tratados con placebo independientemente de estos factores de riesgo.

En los mismos ensayos clínicos, se notificaron acontecimientos adversos cerebrovasculares (p.ej. ictus,
isquemia cerebral transitoria), algunos de ellos de desenlace mortal. En los pacientes tratados con
olanzapina se incrementó en tres veces el número de acontecimientos adversos cerebrovasculares
comparado con los pacientes tratados con placebo (1,3% vs 0,4% respectivamente). Todos los
pacientes tratados con olanzapina y placebo que experimentaron un accidente cerebrovascular, como
acontecimiento adverso, tenían factores de riesgo pre-existentes. Se identificaron, la edad (> 75 años) y
la demencia de tipo vascular / mixta como factores de riesgo para la aparición de acontecimientos
adversos cerebrovasculares en asociación con el tratamiento con olanzapina. La eficacia de olanzapina
no fue establecida en estos ensayos.

Enfermedad de Parkinson
No se recomienda el uso de olanzapina para el tratamiento de la psicosis inducida por agonistas
dopaminérgicos usados en pacientes con enfermedad de Parkinson. En los ensayos clínicos, se han
notificado de forma muy frecuente casos de empeoramiento de la sintomatología parkinsoniana y
alucinaciones, y con mayor frecuencia que con placebo (ver también sección 4.8), y se observó que
olanzapina no fue más efectiva que placebo en el tratamiento de los síntomas psicóticos. En estos
ensayos clínicos, se requirió la previa estabilización de los pacientes con la menor dosis efectiva de
antiparkinsoniano (agonista dopaminérgico) y continuar con la misma dosis y con el mismo
medicamento antiparkinsoniano a lo largo del estudio. Se comenzó con una dosis de olanzapina de
2,5 mg/día y se valoró el aumento hasta un máximo de 15 mg/día a juicio del investigador.

Síndrome Neuroléptico Maligno (SNM)


El SNM es un trastorno que puede suponer riesgo vital, que se asocia con la medicamentos
antipsicóticos.. En raras ocasiones se han notificado casos de SNM asociados al tratamiento con
olanzapina. Las manifestaciones clínicas del SNM comprenden hipertermia, rigidez muscular,
alteraciones de conciencia y signos de inestabilidad del sistema nervioso autónomo (pulso o presión
arterial irregulares, taquicardia, diaforesis y trastornos del ritmo cardíaco). Entre los signos adicionales
se observa un incremento en la creatin-fosfoquinasa, mioglobinuria (rabdomiolisis) e insuficiencia
renal aguda. Si un paciente desarrolla signos y síntomas indicativos de SNM o presenta fiebre alta
inexplicable sin manifestaciones clínicas adicionales de SNM, se deben suspender todos los
medicamentos antipsicóticos, incluida olanzapina.

Hiperglucemia y diabetes
De manera poco frecuente se han notificado casos de hiperglucemia y/o aparición o exacerbación de
diabetes ocasionalmente asociada a cetoacidosis o coma, con algún desenlace mortal (ver sección 4.8).
En algunos casos se ha notificado un aumento previo de peso, lo que puede ser un factor de
predisposición.
Es aconsejable realizar un seguimiento clínico apropiado de acuerdo con las guías clínicas de
antipsicóticos utilizadas, por ejemplo medición de la glucemia basal, a las 12 semanas de comenzar el
tratamiento con olanzapina y después anualmente. Los pacientes tratados con cualquier medicamento
antipsicótico, incluido Olanzapina Apotex, deben ser controlados por si presentan algún signo o
síntoma de hiperglucemia (tales como polidipsia, poliuria, polifagia y debilidad) y los pacientes con
diabetes mellitus o que presenten factores de riesgo de desarrollar diabetes mellitus deben ser vigilados
regularmente por si empeora el control de la glucemia. Se debe controlar el peso de forma regular, por
ejemplo, basal, a las 4, 8 y 12 semanas después de haber comenzado el tratamiento con olanzapina y
después trimestralmente.

Alteraciones lipídicas
Se han observado alteraciones lipídicas no deseadas en pacientes tratados con olanzapina en ensayos
clínicos controlados con placebo (ver sección 4.8). Estas alteraciones lipídicas deberían ser controladas
de forma adecuada desde un punto de vista clínico, especialmente en pacientes con dislipidemias y en
aquellos que presentan factores de riesgo para el desarrollo de alteraciones lipídicas. A los pacientes
tratados con cualquier medicamento antipsicótico, incluido Olanzapina Apotex, se les debe hacer un

4
control regular de los niveles de lípidos, de acuerdo con las guías clínicas de antipsicóticos utilizadas,
por ejemplo, basal, a las 12 semanas de haber comenzado el tratamiento con olanzapina y después cada
5 años.

Riesgo metabólico
Dado el riesgo observado de empeoramiento en su perfil metabólico, incluyendo cambios en el peso,
glucosa en sangre (ver hiperglucemia) y lípidos, lo cual fue observado en estudios clínicos, los
parámetros metabólicos de los pacientes se deben evaluar en el momento de inicio del tratamiento, y los
cambios en estos parámetros se deben controlar regularmente durante el transcurso del tratamiento. Un
empeoramiento de estos parámetros se debe controlar de una forma clínicamente apropiada (ver
también sección 4.8).

Actividad anticolinérgica
Aunque olanzapina ha mostrado una actividad anticolinérgica in vitro, la experiencia durante los
ensayos clínicos ha mostrado una baja incidencia de efectos relacionados. Sin embargo, ya que la
experiencia clínica con olanzapina en pacientes con enfermedades concomitantes es limitada, se
recomienda precaución cuando se prescriba olanzapina a pacientes que presentan hipertrofia prostática
o íleo paralítico y enfermedades relacionadas.

Función hepática
Con frecuencia se ha observado una elevación asintomática y transitoria de las aminotransferasas
hepáticas, alanino aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST), especialmente al inicio
del tratamiento. Se deben tomar precauciones y establecer un seguimiento en pacientes con ALT y/o
AST elevada; en pacientes con signos y síntomas de insuficiencia hepática; en pacientes con
condiciones previas asociadas con una reserva funcional hepática limitada y en pacientes que están
siendo tratados con medicamentos potencialmente hepatotóxicos. Cuando se diagnostique hepatitis
(incluyendo daño hepatocelular, colestásico o mixto) se debe interrumpir el tratamiento con olanzapina.

Neutropenia
Se deben tomar precauciones en pacientes que presentan recuentos bajos de leucocitos y/o neutrófilos
por cualquier motivo, en pacientes en tratamiento con medicamentos de los que se conoce que provocan
neutropenia, en pacientes con un historial de depresión / toxicidad medular inducida por fármacos, en
pacientes con depresión medular causada por enfermedades concomitantes, radioterapia o
quimioterapia y en pacientes con trastornos asociados a hipereosinofília o con enfermedad
mieloproliferativa. Se han notificado con frecuencia casos de neutropenia tras el uso concomitante de
olanzapina y valproato (ver sección 4.8).

Discontinuación del tratamiento


Se han notificado en raras ocasiones (≥ 0,01% y < 0,1%), síntomas agudos tales como sudoración,
insomnio, temblor, ansiedad, náuseas o vómitos al interrumpir el tratamiento con olanzapina de forma
repentina.

Intervalo QT
En ensayos clínicos las prolongaciones clínicamente siginificativas del intervalo QTc (corrección de
Fridericia del intervalo QT [QTcF] ≥ 500 milisegundos [msec] en cualquier momento posterior a la
línea base en pacientes con una situación basal de QTcF < 500 msec) fueron poco frecuentes (de 0,1%
a 1%) en pacientes tratados con olanzapina, sin que existan diferencias significativas en comparación
con placebo en lo referente a eventos cardíacos asociados. Sin embargo, se deben tomar precauciones
cuando se prescriba olanzapina junto con medicamentos que prolongan el intervalo QTc,
especialmente en pacientes de edad avanzada, en pacientes con síndrome QT congénito prolongado,
insuficiencia cardiaca congestiva, hipertrofia cardiaca, hipopotasemia o hipomagnesemia.

Tromboembolismo
Se ha notificado una asociación temporal del tratamiento con olanzapina con tromboembolismo venoso
de manera poco frecuente (≥ 0,1% y < 1%). No se ha establecido una relación causal entre el
tratamiento con olanzapina y la aparición de tromboembolismo venoso. Sin embargo, ya que los
pacientes con esquizofrenia a menudo presentan factores de riesgo adquirido de tromboembolismo

5
venoso se deben identificar todos los posibles factores de riesgo asociados a tromboembolismo venoso,
por ejemplo, inmovilización del paciente, y tomar medidas preventivas.

Efectos generales sobre el SNC


Teniendo en cuenta los efectos primarios de olanzapina sobre el sistema nervioso central, se
recomienda prudencia cuando se combine con otros medicamentos de acción central o con alcohol.
Debido a que muestra antagonismo dopaminérgico in vitro, olanzapina puede antagonizar los efectos
de los agonistas dopaminérgicos directos e indirectos.

Convulsiones
Olanzapina debe ser administrada con precaución a los enfermos con antecedentes de convulsiones o
que están sujetos a factores que puedan bajar el umbral convulsivo. De manera poco frecuente, se han
notificado convulsiones en este tipo de pacientes cuando se les trata con olanzapina. En la mayoría de
estos casos existían antecedentes de convulsiones o factores de riesgo de convulsiones.

Discinesia tardía
En estudios comparativos de un año de duración o menos, olanzapina se asoció de forma
estadísticamente significativa con una menor incidencia de discinesia relacionada con el tratamiento.
Sin embargo, el riesgo de discinesia tardía aumenta con la exposición a largo plazo y, por tanto, si
apareciesen signos o síntomas de discinesia tardía en un enfermo tratado con olanzapina, se debe
considerar la reducción de la dosis o la suspensión de la medicación. Estos síntomas pueden empeorar
temporalmente o incluso aparecer después de la terminación del tratamiento.

Hipotensión postural
Durante los ensayos clínicos de olanzapina en pacientes de edad avanzada se observó hipotensión
postural de forma poco frecuente. Se recomienda medir la presión arterial de forma periódica en
pacientes mayores de 65 años.

Muerte súbita de origen cardíaco


En informes post comercialización con olanzapina, se ha notificado el acontecimiento de muerte súbita
de origen cardíaco en pacientes que tomaban olanzapina. En un estudio de cohortes observacional
retrospectivo el riesgo de una supuesta muerte súbita de origen cardíaco en pacientes tratados con
olanzapina fue aproximadamente el doble que en pacientes que no tomaban antipsicóticos. En el
estudio, el riesgo del uso de olanzapina fue comparable al riesgo del uso de antipsicóticos atípicos
incluidos en un análisis agrupado.

Población pediátrica
El uso de olanzapina no está indicado para el tratamiento de niños y adolescentes. Ensayos clínicos
realizados en niños de edades comprendidas entre 13 y 17 años han mostrado varias reacciones
adversas, incluyendo aumento de peso, cambios en los parámetros metabólicos y elevaciones en los
niveles de prolactina (ver secciones 4.8 y 5.1).

Lactosa
Los comprimidos recubiertos con película de Olanzapina Apotex contienen lactosa. Los pacientes con
intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de
glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los estudios de interacciones se han realizado solo en adultos.

Interacciones potenciales que afectan a olanzapina


Ya que olanzapina es metabolizada por el CYP1A2, las sustancias que específicamente puedan inducir
o inhibir esta isoenzima pueden afectar la farmacocinética de olanzapina.

6
Inducción del CYP1A2
El tabaco y la carbamacepina pueden inducir el metabolismo de olanzapina, lo que puede producir una
reducción de las concentraciones de olanzapina. Tan solo se ha observado un incremento de leve a
moderado en el aclaramiento de olanzapina. Las consecuencias clínicas parecen ser limitadas, pero se
recomienda la monitorización y, en caso necesario, se puede considerar un incremento de la dosis de
olanzapina (ver sección 4.2).

Inhibición del CYP1A2


Se ha demostrado que fluvoxamina, un inhibidor específico del CYP1A2, inhibe significativamente el
metabolismo de olanzapina. El incremento medio de la Cmax de olanzapina después de la administración
de fluvoxamina fue del 54% en mujeres no fumadoras y del 77% en varones fumadores. El incremento
medio del área bajo la curva de olanzapina fue del 52% y 108% respectivamente. Se debe considerar
una dosis inicial de olanzapina inferior en pacientes que se encuentren en tratamiento con fluvoxamina
o con cualquier otro inhibidor del CYP1A2, tales como ciprofloxacino. Se debe considerar una
reducción de la dosis de olanzapina si se inicia un tratamiento con un inhibidor del CYP1A2.

Disminución de la biodisponibilidad
El carbón activo reduce la biodisponibilidad de olanzapina oral de un 50 a un 60 % y se debe tomar al
menos dos horas antes o después de olanzapina.

No se ha observado que fluoxetina (un inhibidor del CYP2D6), dosis únicas de antiácidos (aluminio,
magnesio) o cimetidina afecten de forma significativa la farmacocinética de olanzapina.

Riesgo de que olanzapina afecte a otros medicamentos


Olanzapina puede antagonizar los efectos de los agonistas dopaminérgicos directos e indirectos.

Olanzapina no inhibe los principales isoenzimas del CYP450 in vitro (p.ej. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19,
3A4). De modo que no se espera ninguna interacción especial tal y como se ha comprobado en estudios
in vivo donde no se encontró una inhibición del metabolismo de los siguientes principios activos:
antidepresivos tricíclicos (metabolizados mayoritariamente por el CYP2D6), warfarina (CYP2C9),
teofilina (CYP1A2) o diazepam (CYP3A4 y 2C19).

Olanzapina no mostró interacción cuando se administró conjuntamente con litio o biperideno.

La monitorización terapéutica de los niveles plasmáticos de valproato no indicó la necesidad de un


ajuste de la dosis de valproato tras la introducción de olanzapina como tratamiento concomitante.

Actividad general sobre el SNC


Se debe tener precaución en pacientes que consuman alcohol o que estén en tratamiento con
medicamentos que puedan producir depresión del sistema nervioso central.
No se recomienda el uso concomitante de olanzapina con medicamentos antiparkinsonianos en
pacientes con enfermedad de Parkinson y demencia (ver sección 4.4).

Intervalo QTc
Se debe tener precaución cuando olanzapina se administre concomitantemente junto con medicamentos
que prolongan el intervalo QTc (ver sección 4.4).

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo
No hay ningún estudio adecuado y bien controlado en mujeres embarazadas. Se debe recomendar a las
mujeres que notifiquen a su médico si se encuentran embarazadas o piensan quedarse embarazadas
durante el tratamiento con olanzapina. De cualquier manera, como la experiencia humana es limitada,
olanzapina se debe usar en el embarazo sólo si los beneficios potenciales justifican el riesgo potencial
para el feto.

Los recién nacidos expuestos a antipsicóticos (como olanzapina) durante el tercer trimestre de

7
embarazo están en peligro de sufrir reacciones adversas extrapiramidales y/o síndromes de abstinencia
que pueden variar en gravedad y duración tras la exposición. Se han notificado casos de síntomas de
agitación, hipertonía, hipotonía, temblor, somnolencia, dificultad respiratoria o alteraciones
alimenticias. Por consiguiente, se debe vigilar estrechamente a los recién nacidos.

Lactancia
Muy raramente, se han recibido notificaciones espontáneas de temblor, hipertonía, letargo y
somnolencia en lactantes cuyas madres habían usado olanzapina durante el tercer trimestre.

En un estudio en mujeres sanas, durante la lactancia, olanzapina se excretó en la leche materna. La


exposición media del lactante en el estado estacionario (mg/kg) se estimó en un 1,8% de la dosis
materna de olanzapina (mg/kg).
Se debe desaconsejar la lactancia materna a las madres tratadas con olanzapina.

Fertilidad
No se conocen los efectos sobre la fertilidad (ver sección 5.3 para información preclínica).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Puesto
que olanzapina puede causar somnolencia y mareos, los pacientes deben ser advertidos sobre el uso de
maquinaria y vehículos motorizados.

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad


Adultos
Las reacciones notificadas más frecuentemente (observadas en ≥ 1%de los pacientes) asociadas al uso
de olanzapina en ensayos clínicos fueron somnolencia, aumento de peso, eosinofilia, aumento de los
niveles de prolactina, colesterol, glucosa y triglicéridos (ver sección 4.4), glucosuria, aumento del
apetito, mareos, acatisia, parkinsonismo, leucopenia, neutropenia (ver sección 4.4), discinesia,
hipotensión ortostática, efectos anticolinérgicos, aumentos asintomáticos y transitorios de las
aminotransferasas hepáticas (ver sección 4.4), exantema, astenia, cansancio, fiebre, artralgia, aumento
de la fosfatasa alcalina, gamma glutamil transferasa alta, ácido úrico alto, creatinfosfoquinasa alta y
edema.

Lista tabulada de reacciones adversas


La siguiente tabla recoge las reacciones adversas y las exploraciones complementarias observadas
durante la experiencia postcomercialización y en los ensayos clínicos. Las reacciones adversas se
enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Los intervalos de
frecuencia utilizados son: Muy frecuentes ( 1/10), frecuentes ( 1/100 a  1/10), poco frecuentes
( 1/1.000 a  1/100), raras ( 1/10.000 a  1/1.000), muy raras ( 1/10.000), frecuencia no conocida
(no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Muy Frecuentes Poco frecuentes Raras Frecuencia


frecuentes no conocida
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Eosinofilia Trombocitopenia11
Leucopenia10
Neutropenia10
Trastornos del sistema inmunológico
Hipersensibilidad11
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Aumento de Niveles de colesterol Aparición o Hipotermia12 Síndrome
peso 1 elevados2,3 exacerbación de metabólico
Niveles de glucosa diabetes

8
elevados 4 ocasionalmente
Niveles de asociada a
triglicéridos cetoacidosis o
elevados2,5 coma, incluyendo
Glucosuria algún caso mortal
Aumento del apetito (ver sección 4.4)11
Trastornos del sistema nervioso
Somnolencia Mareos Convulsiones, en la Síndrome Neuroléptico
Acatisia6 mayoría de los Maligno (ver
Parkinsonismo6 casos existían sección 4.4)12
Discinesia6 antecedentes de Síntomas de retirada7,12
convulsiones o
factores de riesgo
de convulsiones11

Distonía
(incluyendo crisis
oculógiras)11
Discinesia tardía11

Amnesia9

Disartria

Tartamudeo

Síndrome de
piernas inquietas11
Trastornos cardiacos
Bradicardia Taquicardia/fibrilación
Prolongación del ventricular, muerte súbita
intervalo QTc (ver (ver sección 4.4)11
sección 4.4)
Trastornos vasculares
Hipotensión Tromboembolismo
ortostática10 (incluyendo
tromboembolia
pulmonar y
trombosis venosa
profunda) (ver
sección 4.4)
Trastornos Respiratorios, Torácicos y Mediastínicos
Epistaxis9
Trastornos gastrointestinales
Efectos Distensión Pancreatitis11
anticolinérgicos abdominal9
transitorios leves, Hipersecreción
incluyendo salival11
estreñimiento y
sequedad de boca
Trastornos hepatobiliares
Aumentos Hepatitis (incluyendo
asintomáticos y daño hepatocelular,
transitorios de las colestásico o mixto)11
aminotransferasas
hepáticas (ALT,
9
AST) especialmente
al comienzo del
tratamiento (ver
sección 4.4.)
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Exantema Reacciones de Reacción
fotosensibilidad farmacológica
Alopecia con
eosinofilia y
síntomas
sistémicos
(DRESS)
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Arthralgia9 Rabdomiolisis11
Trastornos renales y urinarios
Incontinencia
urinaria,
Retención urinaria
Dificultad para
iniciar la micción11
Embarazo, puerperio y enfermedades perinatales
Síndrome de
abstinencia
neonatal al
fármaco (ver
sección 4.6)
Trastornos del aparato reproductor y de la mama
Disfunción eréctil en Amenorrea Priapismo12
hombres Agrandamiento de
Disminución de la las mamas
libido en hombres y Galactorrea en
mujeres mujeres
Ginecomastia o
agrandamiento de
las mamas en
hombres
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Astenia
Cansancio
Edema
Fiebre10
Exploraciones complementarias
Aumento de Aumento de la Aumento de la
los niveles fosfatasa alcalina10 bilirrubina total
plasmáticos Niveles elevados de
de creatinfosfoquinasa11
8
prolactina Gamma glutamil
transferasa alta10
Ácido úrico
elevado10
1
Se observó un aumento de peso clínicamente significativo de los niveles basales de todas las
categorias de índice de masa corporal (IMC). Después del tratamiento a corto plazo (duración media de
47 días), se observó de forma muy frecuente (22,2%) un aumento ≥ 7% del nivel basal del peso
corporal, de forma frecuente (4,2%) un aumento ≥ 15% del mismo y de forma poco frecuente (0,8%)
≥ 25%. Se observó de forma muy frecuente un aumento ≥ 7%, ≥ 15% y ≥ 25% del nivel basal del peso

10
corporal (64,4%, 31,7% y 12,3% respectivamente) en pacientes con una exposición a largo plazo (al
menos 48 semanas).
2
El aumento medio de los valores de lípidos en ayunas (colesterol total, colesterol LDL, y
triglicéridos) fue mayor en pacientes sin evidencia de desajustes lipídicos basales.
3
Observados para niveles basales normales en ayunas (< 5,17 mmol/l) que aumentaron a niveles
elevados (≥ 6,2 mmol/l). Fueron muy frecuentes los cambios en los niveles de colesterol en ayunas
desde niveles basales límites (≥ 5,17-< 6,2 mmol/l) a niveles elevados (≥ 6,2 mmol/l).
4
Observados para niveles basales normales en ayunas (< 5,56 mmol/l) que aumentaron a niveles
elevados (≥ 7 mmol/l). Fueron muy frecuentes los cambios en los niveles de glucosa en ayunas desde
niveles basales límites (≥ 5,56-< 7 mmol/l) a niveles elevados (≥ 7 mmol/l).
5
Observados para niveles basales normales en ayunas (< 1,69 mmol/l) que aumentaron a niveles
elevados (≥ 2,26mmol/l). Fueron muy frecuentes los cambios en los niveles de triglicéridos en ayunas
desde niveles basales límites (≥ 1,69 mmol/l-< 2,26 mmol/l) a niveles elevados (≥ 2,26 mmol/l).
6
En ensayos clínicos la incidencia de parkinsonismo y distonía en pacientes tratados con olanzapina
fue numéricamente mayores pero sin diferencia estadísticamente significativa de la del placebo. Los
pacientes tratados con olanzapina presentaron una menor incidencia de parkinsonismo, acatisia y
distonía en comparación con dosis correspondientes de haloperidol. En ausencia de información
detallada de antecedentes individuales sobre alteraciones del movimiento de tipo extrapiramidal,
agudas y tardías, en la actualidad no se puede llegar a la conclusión de que olanzapina produzca menos
discinesia tardía y/u otros síndromes extrapiramidales tardíos.
7
Se han notificado síntomas agudos tales como sudoración, insomnio, temblor, ansiedad, náuseas y
vómitos al interrumpir el tratamiento con olanzapina de forma repentina.
8
En ensayos clínicos de hasta 12 semanas, en aproximadamente un 30% de los pacientes tratados con
olanzapina que presentaron valores basales normales de prolactina, las concentraciones plasmáticas de
prolactina excedieron el límite superior del rango normal. En la mayoría de estos pacientes, las
elevaciones fueron moderadas en términos generales, y se mantuvieron por debajo de dos veces el
límite superior del rango normal.
9
Reacciones adversas identificadas en los ensayos clínicos de la Base de Datos Integrados de
Olanzapina
10
Según la evaluación de los valores medidos en los ensayos clínicos de la Base de Datos Integrados
de Olanzapina.
11
Reacciones adversas identificadas a partir de notificaciones espontáneas post comercialización con
una frecuencia determinada utilizando la Base de Datos Integrados de Olanzapina.
12
Reacciones adversas identificada a partir de informes espostáneos post comercialización con una
frecuencia estimada en el límite superior del intervalo de confianza del 95% utilizando la Base de
Datos Integrados de Olanzapina.

Exposición a largo plazo (al menos 48 semanas)


La proporción de pacientes que presentaron un cambio negativo clínicamente significativo en el
aumento de peso o en los niveles de glucosa, colesterol total/LDL/HDL o triglicéridos aumentó con el
tiempo. En pacientes adultos que completaron de 9 a 12 meses de tratamiento, la tasa media de
aumento de los niveles de glucosa sanguínea disminuyó después de aproximadamente 4 a 6 meses.

Información adicional en poblaciones especiales


En ensayos clínicos realizados en pacientes de edad avanzada con demencia, el tratamiento con
olanzapina se asoció con una mayor incidencia de muertes y reacciones adversas cerebrovasculares en
comparación con placebo (ver sección 4.4).
Las reacciones adversas muy frecuentes asociadas con el uso de olanzapina en este grupo de pacientes
fueron trastornos de la marcha y caídas. Se observaron con frecuencia neumonía, aumento de la
temperatura corporal, letargo, eritema, alucinaciones visuales e incontinencia urinaria.

En ensayos clínicos realizados en pacientes con psicosis inducida por fármacos (agonistas
dopaminérgicos) asociada a enfermedad de Parkinson, se han notificado de forma muy frecuente casos
de empeoramiento de la sintomatología parkinsoniana y alucinaciones, y de forma más frecuente que
con placebo.

11
En un ensayo clínico realizado en pacientes que presentaban manía bipolar, el tratamiento combinado
con valproato y olanzapina dio lugar a una incidencia de neutropenia de 4,1%; un posible factor
asociado podría ser la presencia de niveles plasmáticos elevados de valproato. Olanzapina administrada
junto con litio o valproato dio lugar a una mayor incidencia ( 10%) de temblor, sequedad de boca,
aumento del apetito y aumento de peso. Los trastornos del lenguaje también fueron notificados de
forma frecuente. Durante el tratamiento con olanzapina en combinación con litio o divalproex
(combinación de acido valproico y valproato sódico) se produjo un incremento ≥ 7% del peso corporal
con respecto al nivel basal en el 17,4% de los pacientes durante la fase aguda del tratamiento (hasta
6 semanas). El tratamiento a largo plazo con olanzapina (hasta 12 meses) para la prevención de las
recaídas en pacientes con trastorno bipolar se asoció a un incremento de ≥ 7% del peso, con respecto al
valor basal, en el 39,9% de los pacientes.

Población pediátrica
El uso de olanzapina no está indicado para el tratamiento de niños y adolescentes menores de 18 años.
Aunque no se han realizado ensayos clínicos diseñados para comparar adolescentes y adultos, se han
comparado los datos de los ensayos clínicos realizados en adolescentes con los de los ensayos clínicos
realizados en adultos.

La siguiente tabla resume las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia en pacientes
adolescentes (edades comprendidas entre 13 y 17 años) que en pacientes adultos o reacciones adversas
que únicamente se han identificado durante los ensayos clínicos a corto plazo en adolescentes. Parece
ser que el aumento de peso clínicamente significativo (≥ 7%) ocurre con mayor frecuencia en la
población adolescente en comparación con adultos con exposiciones comparables. La magnitud del
aumento de peso y la proporción de pacientes adolescentes para los que dicho aumento fue
clínicamente significativo, fueron mayores para la exposición a largo plazo (de al menos 24 semanas)
que a corto plazo.

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de
frecuencia.
Los intervalos de frecuencia utilizados son: Muy frecuentes ( 1/10), frecuentes ( 1/100 a  1/10).

Trastornos del metabolismo y de la nutrición


Muy frecuentes: Aumento de peso13, niveles de triglicéridos elevados14, aumento del apetito
Frecuentes: Niveles de colesterol elevados15
Trastornos del sistema nervioso
Muy frecuentes: Sedación (incluyendo: hipersomnia, letargia, somnolencia)
Trastornos gastrointestinales
Frecuentes: Sequedad de boca
Trastornos hepatobiliares
Muy frecuentes: Aumentos de las aminotransferasas hepáticas (ALT/AST; ver sección 4.4.)
Exploraciones complementarias
Muy frecuentes: Disminución de la bilirrubina total, elevación de la GGT, aumento de los niveles
plasmáticos de prolactina16
13
Después del tratamiento a corto plazo (duración media de 22 días), se observó de forma muy
frecuente (40,6%) un aumento del peso corporal  7% con respecto al valor basal del peso corporal, de
forma frecuente (7,1%) un aumento ≥ 15% del mismo y de forma frecuente (2,5%) un aumento ≥ 25%.
Con una exposición a largo plazo (de al menos 24 semanas), el 89,4% presentaron una ganancia ≥ 7%,
el 55,3% presentaron una ganancia ≥ 15% y el 29,1% presentaron una ganancia ≥ 25% del nivel basal
del peso corporal.
14
Observados para niveles basales normales en ayunas (< 1,016 mmol/l) que aumentaron a niveles
elevados (≥ 1,467 mmol/l) y cambios en los niveles de triglicéridos en ayunas desde niveles basales
límites (≥ 1,016 mmol/l-< 1,467 mmol/l) a niveles elevados (≥ 1,467 mmol/l)
15
Se observaron de forma muy frecuente cambios en los niveles de colesterol en ayunas desde niveles
basales normales (< 4,39 mmol/l) que aumentaron a niveles elevados (≥ 5,17 mmol/l). Fueron muy
frecuentes los cambios en los niveles de colesterol en ayunas desde niveles basales límites
(≥ 4,39-< 5,17 mmol/l) a niveles elevados (≥ 5,17 mmol/l).

12
16
El aumento de los niveles plasmáticos de prolactina fue notificado en el 47,4% de los pacientes
adolescentes.

Notificación de sospechas de reacciones adversas


Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello
permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los
profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional
de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

Signos y síntomas
Entre los síntomas muy frecuentes de la sobredosis (con una incidencia > 10%) se encuentran:
taquicardia, agitación/agresividad, disartria, síntomas extrapiramidales diversos y reducción del nivel
de conciencia desde la sedación hasta el coma.

Otras consecuencias de la sobredosis médicamente significativas son delirio, convulsiones, coma,


posible síndrome neuroléptico maligno, depresión respiratoria, aspiración, hipertensión o hipotensión,
arritmias cardíacas (< 2% de los casos de sobredosis) y parada cardiopulmonar. Se han notificado casos
mortales en sobredosis agudas con cantidades bajas, por ejemplo 450 mg, aunque también se han
notificado casos de supervivencia tras sobredosis agudas de aproximadamente 2 g de olanzapina oral.

Tratamiento
No hay un antídoto específico para olanzapina. No se recomienda la inducción de la emesis. Para el
tratamiento de la sobredosis se pueden utilizar procedimientos estándar (por ejemplo lavado gástrico,
administración de carbón activo). La administración concomitante de carbón activo reduce la
biodisponibilidad oral de olanzapina en un 50 a 60%.

Se debe instaurar un tratamiento sintomático y monitorizar las funciones vitales según la situación
clínica, con tratamiento de la hipotensión y el colapso circulatorio además de soporte de la función
respiratoria. No se debe utilizar adrenalina, dopamina u otros agentes simpaticomiméticos con actividad
agonista beta, puesto que la estimulación beta podría empeorar la hipotensión. Es necesario hacer una
monitorización cardiovascular para detectar posibles arritmias. Es necesario que el paciente continúe
con una estrecha supervisión y monitorización clínica hasta su recuperación.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antipsicóticos: diazepinas, oxazepinas, tiazepinas y oxepinas, código ATC:


N05AH03.

Efectos farmacodinámicos
Olanzapina es un agente antipsicótico, antimaniaco y estabilizador del ánimo que ha demostrado un
amplio perfil farmacológico a través de numerosos sistemas receptores.

En estudios no clínicos, olanzapina mostró una gama de afinidades (Ki; < 100 nM) por los receptores de
serotonina 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6; receptores de dopamina D1, D2, D3, D4 y D5; receptores muscarínicos
colinérgicos M1-M5; receptores α1 adrenérgicos y receptores de histamina H1. Los estudios de
comportamiento con olanzapina en animales indicaron un antagonismo 5HT, dopaminérgico y
colinérgico concordante con el perfil de unión al receptor. Olanzapina demostró una afinidad in vitro
mayor sobre los receptores de serotonina 5HT2 que en los receptores de dopamina D2 y mayor actividad
in vivo en los modelos de 5HT2 que en los de D2. Estudios electrofisiológicos demostraron que
olanzapina reducía de forma selectiva la actividad de las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas (A10),
a la vez que mostró escaso efecto en las vías estriadas (A9) relacionadas con la función motora.
Olanzapina redujo la respuesta de evitación condicionada, un test indicativo de la actividad
13
antipsicótica, a dosis inferiores a las que producen catalepsia, que es un efecto indicativo de reacciones
adversas motoras. Al contrario que algunos agentes antipsicóticos, olanzapina aumenta la respuesta en
un test “ansiolítico”.

En un estudio de Tomografía por Emisión de Positrones (TEP) de dosis única (10 mg) en voluntarios
sanos, olanzapina produjo una ocupación de los receptores 5 HT2A mayor que la de los receptores de
dopamina D2. Además, un estudio de imagen por Tomografía Computarizada por Emisión de Fotón
Único (SPECT) en pacientes esquizofrénicos reveló que los pacientes con respuesta a olanzapina
presentaban una ocupación de receptores D2 en estriado menor que los pacientes con respuesta a
algunos antipsicóticos y a risperidona, comparable a los pacientes con respuesta a clozapina.

Eficacia clínica
Olanzapina se asoció con mejorías mayores de forma estadísticamente significativa, tanto en síntomas
positivos como en negativos, en los dos ensayos controlados con placebo y en 2 de tres ensayos
controlados con un comparador activo en más de 2.900 pacientes esquizofrénicos que presentaban tanto
síntomas positivos como negativos.

En un estudio comparativo, doble ciego, multinacional de esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo y


trastornos relacionados que incluía 1.481 pacientes con diferentes grados de síntomas depresivos
asociados (puntuación media basal en la escala de Montgomery-Asberg de valoración de la depresión
de 16,6), un análisis secundario prospectivo del cambio en la puntuación desde la línea base hasta el
punto final en dicha escala, demostró una mejoría estadísticamente significativa (p=0,001) que
favorecía a olanzapina (-6,0) en comparación con haloperidol (-3,1).

Olanzapina demostró una eficacia superior a placebo y valproato semisódico a la hora de reducir los
síntomas maníacos más allá de las tres semanas, en pacientes que presentaban episodio maníaco o
mixto de trastorno bipolar. Olanzapina también demostró unos resultados de eficacia comparables a
haloperidol en términos de la proporción de pacientes en remisión de los síntomas de manía y depresión
a las 6 y 12 semanas. En un estudio de tratamiento de combinación con pacientes tratados con litio o
valproato durante al menos dos semanas, la adición de 10 mg de olanzapina (tratamiento en
combinación con litio o valproato) dio lugar, después de 6 semanas, a una mayor reducción de los
síntomas de manía que litio o valproato en monoterapia.

En un estudio de prevención de recaídas de 12 meses de duración en pacientes que presentaban


episodio maníaco que alcanzaron la remisión con olanzapina y después fueron aleatorizados a
olanzapina o placebo, olanzapina demostró una superioridad estadísticamente significativa sobre
placebo en el criterio principal de valoración de la recaída en el trastorno bipolar. Olanzapina también
mostró una ventaja estadísticamente significativa frente a placebo en lo referente tanto a la recaída del
episodio maníaco como a la recaída del episodio depresivo.

En un segundo estudio de prevención de recaídas de 12 meses de duración en pacientes que presentaban


episodio maníaco que alcanzaron la remisión con una combinación de olanzapina y litio y fueron luego
aleatorizados a olanzapina o a litio en monoterapia, olanzapina no fue estadísticamente inferior a litio
en el criterio principal de valoración de la recaída (olanzapina 30,0%, litio 38,3%; p=0,055).

En un estudio de prevención de recaídas con tratamiento de combinación de 18 meses de duración en


pacientes que presentaban episodio maníaco o mixto estabilizados con olanzapina y estabilizadores del
ánimo (litio o valproato), el tratamiento de combinación de larga duración con olanzapina y litio o
valproato no fue superior de forma estadísticamente significativa a litio o valproato en monoterapia
atendiendo al criterio sindrómico de retraso de la recaída en el trastorno bipolar.

Población pediátrica
Los datos controlados de eficacia en adolescentes (edades comprendidas entre 13 y 17 años) se limitan
a ensayos a corto plazo en esquizofrenia (6 semanas) y en manía asociada a trastorno bipolar I
(3 semanas), en menos de 200 adolescentes. Se utilizó olanzapina a una dosis flexible, empezando con
2,5 mg e incrementándola hasta 20 mg/día. Durante el tratamiento con olanzapina, el aumento de peso
en adolescentes fue significativamente superior que en adultos. La magnitud del cambio en los niveles

14
de colesterol total en ayunas, colesterol LDL, triglicéridos y prolactina (ver secciones 4.4 y 4.8) fue
mayor en los adolescentes que en los adultos. No existen datos controlados sobre el mantenimiento del
efecto o la seguridad a largo plazo (ver secciones 4.4 y 4.8). La información sobre seguridad a largo
plazo se limita principalmente a datos abiertos, no controlados.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción
Olanzapina se absorbe bien después de su administración oral; la concentración plasmática máxima se
alcanza en un plazo de 5 a 8 horas. Su absorción no se modifica con la ingesta. No se ha determinado la
biodisponibilidad oral absoluta relacionada con la administración intravenosa.

Distribución
La unión de la olanzapina a las proteínas plasmáticas representa aproximadamente un 93%, dentro del
intervalo de concentración de 7 hasta aproximadamente 1.000 ng/ml. Olanzapina se une
preferentemente a la albúmina y a la 1-glucoproteína ácida

Biotransformación
Olanzapina se metaboliza en el hígado a través de reacciones de conjugación y oxidación. El principal
metabolito circulante es el 10-N-glucurónido, que no traspasa la barrera hematoencefálica. Los
citocromos P450-CYP1A2 y P450-CYP2D6 contribuyen a la síntesis de los metabolitos N-desmetilo y
2-hidroximetilo ambos mostraron una actividad farmacológica in vivo significativamente menor que
olanzapina en estudios en animales. La actividad farmacológica predominante deriva del fármaco
progenitor olanzapina.

Eliminación
Después de la administración oral, la semivida terminal de eliminación media de olanzapina en
voluntarios sanos varió en función de la edad y el género.

En sujetos sanos de edad avanzada (65 años o más) en comparación con sujetos más jóvenes la
semivida de eliminación media fue más prolongada (51,8 frente a 33,8 horas) y el aclaramiento se
redujo (17,5 frente a 18,2 litros/hora). La variabilidad farmacocinética observada en los sujetos de edad
avanzada está comprendida en el rango de los no ancianos. En 44 pacientes con esquizofrenia, >
65 años, la dosis de 5 a 20 mg/día no se asoció con ningún perfil diferenciado de reacciones adversas.

En mujeres, comparando con los resultados en hombres, la semivida de eliminación media estaba
prolongada en cierta medida (36,7 frente a 32,3 horas) y el aclaramiento se redujo (18,9 frente a
27,3 litros/hora). Sin embargo, olanzapina (5-20 mg) presentó un perfil de seguridad comparable tanto
en mujeres (n=467) como en hombres (n=869).

Insuficiencia renal
En pacientes con deterioro renal (aclaramiento de creatinina < 10 ml/min) comparados con pacientes
sanos, no hubo diferencia significativa ni en la semivida de eliminación media (37,7 frente a
32,4 horas) ni en el aclaramiento (21,2 frente a 25,0 litros/hora). Un estudio de balance de masas ha
demostrado que aproximadamente el 57 % de olanzapina radiactiva se elimina en la orina,
principalmente en forma de metabolitos.

Insuficiencia hepática
Un estudio pequeño sobre el efecto de la función hepática alterada en 6 sujetos con cirrosis
clínicamente significativa (Clasificación Child-Pugh A (n=5) y B (n=1) reveló escaso efecto sobre la
farmacocinética de olanzapina administrada oralmente (dosis única de 2,5-7,5 mg): los sujetos con
disfunción hepática de leve a moderada presentaron un aclaramiento sistémico ligeramente mayor y un
tiempo medio de eliminación más rápido en comparación con los sujetos sin disfunción hepática (n=3).
Hubo más fumadores entre sujetos con cirrosis (4/6; 67%) que entre sujetos sin disfunción hepática
(0/3; 0%).

15
Fumadores
En sujetos no fumadores, comparados con sujetos fumadores (mujeres y hombres) la semivida de
eliminación media estaba aumentada (38,6 frente a 30,4 horas) y reducido el aclaramiento (18,6 frente a
27,7 litros /hora).

El aclaramiento plasmático de olanzapina es menor en sujetos de edad avanzada que en sujetos jóvenes,
en mujeres que en varones y en no fumadores que en fumadores. Sin embargo, el impacto de la edad, el
sexo o el tabaco sobre el aclaramiento y la semivida de olanzapina es pequeño en comparación con la
variabilidad global entre los diferentes sujetos.

En un estudio realizado con sujetos caucasianos, japoneses y chinos, no se encontraron diferencias


entre los parámetros farmacocinéticos de las tres poblaciones.

Población pediátrica
Adolescentes (edades comprendidas entre 13 y 17 años): la farmacocinética de olanzapina en
adolescentes es similar a la de adultos. En los ensayos clínicos, la exposición media a olanzapina fue
aproximadamente un 27% superior en adolescentes. Las diferencias demográficas entre adolescentes y
adultos incluyen un menor peso medio y un menor porcentaje de fumadores entre los adolescentes.
Dichos factores posiblemente contribuyeron al aumento en la exposición media observada en
adolescentes.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Toxicidad aguda (dosis únicas)


Los signos de toxicidad oral en roedores son característicos de los compuestos neurolépticos potentes:
hipoactividad, coma, temblores, convulsiones clónicas, salivación y reducción del aumento de peso. La
mediana de las dosis letales fue aproximadamente 210 mg/kg (ratones) y 175 mg/kg (ratas). Los perros
toleraron una dosis oral única de hasta 100 mg/kg sin sufrir mortalidad. Los signos clínicos consistieron
en sedación, ataxia, temblores, taquicardia, disnea, miosis y anorexia. En monos, dosis únicas orales de
hasta 100 mg/kg causaron un estado de postración y a dosis mayores, semi-inconsciencia.

Toxicidad a dosis múltiples


Durante los estudios de hasta 3 meses de duración realizados en ratones y de hasta 1 año en ratas y
perros, los efectos predominantes consistieron en depresión del SNC y efectos anticolinérgicos así
como alteraciones hematológicas periféricas. Los animales desarrollaron tolerancia a la depresión del
SNC. Las dosis altas redujeron los parámetros del crecimiento. Entre los efectos reversibles que están
en consonancia con el aumento de la prolactina en la rata se encontraban la disminución del peso de los
ovarios y del útero y los cambios morfológicos en el epitelio de la vagina y en la glándula mamaria.

Toxicidad hematológica
En todas las especies se observaron cambios en los parámetros hematológicos, incluidas una reducción
dosis-dependiente de los leucocitos circulantes en ratones, y una reducción inespecífica en los
leucocitos circulantes en ratas. Sin embargo, no se hallaron signos de citotoxicidad medular. Algunos
perros tratados con 8 ó 10 mg/kg/día experimentaron neutropenia, trombocitopenia o anemia reversibles
(la exposición total a olanzapina (AUC) es de 12 a 15 veces superior que la de un hombre que reciba
una dosis de 12 mg). En perros con citopenia no se advirtieron efectos adversos sobre las células
progenitoras o en estado de proliferación de la médula ósea.

Toxicidad reproductiva
Olanzapina no ha presentado efecto teratógeno. El estado de sedación modificó la conducta de
apareamiento en las ratas macho. Los ciclos menstruales en la rata se alteraron con dosis de 1,1 mg/kg
(3 veces la dosis máxima en humanos) y los parámetros de la función reproductora, con dosis de
3 mg/kg (9 veces la dosis máxima en humanos). La descendencia de las ratas tratadas con olanzapina
mostró un retraso en el desarrollo fetal así como una disminución transitoria en el grado de actividad.

Mutagenicidad

16
Olanzapina no ha presentado actividad mutagénica ni tampoco actividad clastogénica en una amplia
serie de pruebas normalizadas, entre otras, ensayos de mutación bacteriana y ensayos in vitro e in vivo
con mamíferos.

Carcinogénesis
Olanzapina no es carcinogénica de acuerdo con los estudios llevados a cabo en ratas y ratones.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo del comprimido


Lactosa monohidrato
Celulosa microcristalina
Almidón de maíz
Estearato de magnesio

Recubrimiento del comprimido


Hipromelosa
Hidroxipropilcelulosa
Macrogol 8000
Dióxido de titanio (E171)

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

2 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Blísters de aluminio/aluminio en estuches de 28 comprimidos recubiertos con película por


envase.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6. Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Apotex Europe B.V.


Baarnsche Dijk 1
3741 LN Baarn
Países Bajos

17
8. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/10/635/001

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

10.06.2010

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea
de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

18
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Olanzapina Apotex 5 mg comprimidos recubiertos con película EFG

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 5 mg de olanzapina.

Excipientes con efecto conocido: Cada comprimido recubierto con película contiene 126,34 mg
de lactosa.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos recubiertos con película

Comprimidos recubiertos con película redondos, blancos y biconvexos grabados con “APO” en
una de las caras y “OLA” sobre “5” en la otra.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Adultos
Olanzapina está indicada en el tratamiento de la esquizofrenia.

Olanzapina es efectiva en el mantenimiento de la mejoría clínica durante la terapia de continuación en


los pacientes que muestran una respuesta inicial al tratamiento.

Olanzapina está indicada en el tratamiento del episodio maníaco de moderado a grave.

Olanzapina está indicada en la prevención de las recaídas en pacientes que presentan trastorno bipolar
que hayan respondido al tratamiento con olanzapina durante el episodio maníaco (ver sección 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

Adultos
Esquizofrenia: La dosis inicial recomendada de olanzapina es de 10 mg/día..

Episodio maníaco: La dosis inicial es de 15 mg como dosis única diaria en monoterapia o de 10 mg/ día
en el tratamiento de combinación (ver sección 5.1).

Prevención de la recaída en el trastorno bipolar: La dosis inicial recomendada es de 10 mg/día. En


pacientes que hayan estado tomando olanzapina para el tratamiento del episodio maníaco, debe
mantenerse la misma dosis para prevenir las recaídas. Si se presenta un nuevo episodio maníaco, mixto
o depresivo, se debe continuar el tratamiento con olanzapina (con la dosis óptima según sea necesario),
junto con una terapia complementaria para tratar los síntomas del estado de ánimo, según criterio
clínico.

Durante el tratamiento de la esquizofrenia, del episodio maníaco y de la prevención de recaídas en el


trastorno bipolar, la dosis diaria puede ajustarse posteriormente, dentro del rango de 5 a 20 mg/día en
función del estado clínico del paciente. Sólo sería aconsejable la administración de una dosis mayor que

19
la dosis de inicio recomendada tras llevar a cabo una evaluación clínica adecuada del paciente y
administrando la dosis a intervalos que no deben ser menores de 24 horas.

Olanzapina puede administrarse con o sin comida ya que los alimentos no modifican su absorción. Para
interrumpir el tratamiento con olanzapina, se debe considerar una disminución gradual de la dosis.

Poblaciones especiales

Edad avanzada
No se recomienda una dosis inicial inferior (5 mg/día) de manera rutinaria, pero debe considerarse en el
tratamiento de pacientes de 65 años o mayores cuando los factores clínicos lo requieran (ver
sección 4.4).

Insuficiencia renal y/o hepática


En estos pacientes debe considerarse la utilización de dosis iniciales inferiores (5 mg). En casos de
insuficiencia hepática moderada (cirrosis, insuficiencia clase A o B de la escala Child-Pugh), la dosis
inicial debe ser de 5 mg y sólo incrementarse con precaución.

Fumadores
Por lo general, en los no fumadores no es necesario modificar la dosis inicial ni el nivel de dosificación
en comparación con los fumadores. El tabaquismo puede inducir el metabolismo de olanzapina. Se
recomienda hacer seguimiento clínico y si fuera necesario se puede considerar un aumento de la dosis
de olanzapina (ver sección 4.5).

Cuando esté presente más de un factor que pueda desencadenar un enlentecimiento del metabolismo
(género femenino, edad geriátrica, ausencia de hábito tabáquico), se debe considerar la disminución de
la dosis de inicio. El escalado de la dosis, si está indicado, debe hacerse con prudencia en estos
pacientes.

(Ver secciones 4.5 y 5.2).

Población pediátrica
La olanzapina no está recomendada para uso en niños y adolescentes menores de 18 años debido a
la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia. Se ha notificado un mayor aumento de peso, de
alteraciones en los niveles de lípidos y de prolactina en ensayos clínicos a corto plazo en
adolescentes que en los ensayos realizados en adultos (ver secciones 4.4, 4.8, 5.1 y 5.2).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.


Pacientes con riesgo conocido de glaucoma de ángulo estrecho.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Durante el tratamiento antipsicótico, la mejoría clínica del paciente se puede producir a los pocos días
o tardar algunas semanas. Se debe monitorizar cuidadosamente a los pacientes durante este periodo.

Psicosis y/o trastornos del comportamiento asociados a demencia


Olanzapina no está recomendada para su uso en pacientes con psicosis y/o trastornos del
comportamiento asociados a demencia debido a un aumento de la mortalidad y del riesgo de accidente
cerebrovascular. En ensayos clínicos controlados con placebo (de 6 a 12 semanas de duración) en
pacientes de edad avanzada (edad media 78 años) con psicosis y/o trastornos del comportamiento
asociados a demencia, se incrementó en dos veces la incidencia de muerte en los pacientes tratados con
olanzapina comparados con los pacientes tratados con placebo (3,5% vs 1,5% respectivamente). La
mayor incidencia de muerte no se relacionó con la dosis de olanzapina (dosis media diaria de 4,4 mg) o
con la duración del tratamiento. Los factores de riesgo que pueden predisponer a esta población de
pacientes a un aumento de la mortalidad incluyen, edad > 65 años, disfagia, sedación, malnutrición y
20
deshidratación, enfermedades pulmonares (p.ej. neumonía con o sin aspiración) o uso concomitante de
benzodiazepinas. Sin embargo la incidencia de muerte fue mayor en los pacientes tratados con
olanzapina que en los pacientes tratados con placebo independientemente de estos factores de riesgo.

En los mismos ensayos clínicos, se notificaron acontecimientos adversos cerebrovasculares (p.ej. ictus,
isquemia cerebral transitoria), algunos de ellos de desenlace mortal. En los pacientes tratados con
olanzapina se incrementó en tres veces el número de acontecimientos adversos cerebrovasculares
comparado con los pacientes tratados con placebo (1,3% vs 0,4% respectivamente). Todos los
pacientes tratados con olanzapina y placebo que experimentaron un accidente cerebrovascular, como
acontecimiento adverso, tenían factores de riesgo pre-existentes. Se identificaron, la edad (> 75 años) y
la demencia de tipo vascular / mixta como factores de riesgo para la aparición de acontecimientos
adversos cerebrovasculares en asociación con el tratamiento con olanzapina. La eficacia de olanzapina
no fue establecida en estos ensayos.

Enfermedad de Parkinson
No se recomienda el uso de olanzapina para el tratamiento de la psicosis inducida por agonistas
dopaminérgicos usados en pacientes con enfermedad de Parkinson. En los ensayos clínicos, se han
notificado de forma muy frecuente casos de empeoramiento de la sintomatología parkinsoniana y
alucinaciones, y con mayor frecuencia que con placebo (ver también sección 4.8), y se observó que
olanzapina no fue más efectiva que placebo en el tratamiento de los síntomas psicóticos. En estos
ensayos clínicos, se requirió la previa estabilización de los pacientes con la menor dosis efectiva de
antiparkinsoniano (agonista dopaminérgico) y continuar con la misma dosis y con el mismo
medicamento antiparkinsoniano a lo largo del estudio. Se comenzó con una dosis de olanzapina de
2,5 mg/día y se valoró el aumento hasta un máximo de 15 mg/día a juicio del investigador.

Síndrome Neuroléptico Maligno (SNM)


El SNM es un trastorno que puede suponer riesgo vital, que se asocia con la medicamentos
antipsicóticos.. En raras ocasiones se han notificado casos de SNM asociados al tratamiento con
olanzapina. Las manifestaciones clínicas del SNM comprenden hipertermia, rigidez muscular,
alteraciones de conciencia y signos de inestabilidad del sistema nervioso autónomo (pulso o presión
arterial irregulares, taquicardia, diaforesis y trastornos del ritmo cardíaco). Entre los signos adicionales
se observa un incremento en la creatin-fosfoquinasa, mioglobinuria (rabdomiolisis) e insuficiencia
renal aguda. Si un paciente desarrolla signos y síntomas indicativos de SNM o presenta fiebre alta
inexplicable sin manifestaciones clínicas adicionales de SNM, se deben suspender todos los
medicamentos antipsicóticos, incluida olanzapina.

Hiperglucemia y diabetes
De manera poco frecuente se han notificado casos de hiperglucemia y/o aparición o exacerbación de
diabetes ocasionalmente asociada a cetoacidosis o coma, con algún desenlace mortal (ver sección 4.8).
En algunos casos se ha notificado un aumento previo de peso, lo que puede ser un factor de
predisposición.
Es aconsejable realizar un seguimiento clínico apropiado de acuerdo con las guías clínicas de
antipsicóticos utilizadas, por ejemplo medición de la glucemia basal, a las 12 semanas de comenzar el
tratamiento con olanzapina y después anualmente. Los pacientes tratados con cualquier medicamento
antipsicótico, incluido Olanzapina Apotex, deben ser controlados por si presentan algún signo o
síntoma de hiperglucemia (tales como polidipsia, poliuria, polifagia y debilidad) y los pacientes con
diabetes mellitus o que presenten factores de riesgo de desarrollar diabetes mellitus deben ser vigilados
regularmente por si empeora el control de la glucemia. Se debe controlar el peso de forma regular, por
ejemplo, basal, a las 4, 8 y 12 semanas después de haber comenzado el tratamiento con olanzapina y
después trimestralmente.

Alteraciones lipídicas
Se han observado alteraciones lipídicas no deseadas en pacientes tratados con olanzapina en ensayos
clínicos controlados con placebo (ver sección 4.8). Estas alteraciones lipídicas deberían ser controladas
de forma adecuada desde un punto de vista clínico, especialmente en pacientes con dislipidemias y en
aquellos que presentan factores de riesgo para el desarrollo de alteraciones lipídicas. A los pacientes
tratados con cualquier medicamento antipsicótico, incluido Olanzapina Apotex, se les debe hacer un

21
control regular de los niveles de lípidos, de acuerdo con las guías clínicas de antipsicóticos utilizadas,
por ejemplo, basal, a las 12 semanas de haber comenzado el tratamiento con olanzapina y después cada
5 años.

Riesgo metabólico
Dado el riesgo observado de empeoramiento en su perfil metabólico, incluyendo cambios en el peso,
glucosa en sangre (ver hiperglucemia) y lípidos, lo cual fue observado en estudios clínicos, los
parámetros metabólicos de los pacientes se deben evaluar en el momento de inicio del tratamiento, y los
cambios en estos parámetros se deben controlar regularmente durante el transcurso del tratamiento. Un
empeoramiento de estos parámetros se debe controlar de una forma clínicamente apropiada (ver
también sección 4.8).

Actividad anticolinérgica
Aunque olanzapina ha mostrado una actividad anticolinérgica in vitro, la experiencia durante los
ensayos clínicos ha mostrado una baja incidencia de efectos relacionados. Sin embargo, ya que la
experiencia clínica con olanzapina en pacientes con enfermedades concomitantes es limitada, se
recomienda precaución cuando se prescriba olanzapina a pacientes que presentan hipertrofia prostática
o íleo paralítico y enfermedades relacionadas.

Función hepática
Con frecuencia se ha observado una elevación asintomática y transitoria de las aminotransferasas
hepáticas, alanino aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST), especialmente al inicio
del tratamiento. Se deben tomar precauciones y establecer un seguimiento en pacientes con ALT y/o
AST elevada; en pacientes con signos y síntomas de insuficiencia hepática; en pacientes con
condiciones previas asociadas con una reserva funcional hepática limitada y en pacientes que están
siendo tratados con medicamentos potencialmente hepatotóxicos. Cuando se diagnostique hepatitis
(incluyendo daño hepatocelular, colestásico o mixto) se debe interrumpir el tratamiento con olanzapina.

Neutropenia
Se deben tomar precauciones en pacientes que presentan recuentos bajos de leucocitos y/o neutrófilos
por cualquier motivo, en pacientes en tratamiento con medicamentos de los que se conoce que provocan
neutropenia, en pacientes con un historial de depresión / toxicidad medular inducida por fármacos, en
pacientes con depresión medular causada por enfermedades concomitantes, radioterapia o
quimioterapia y en pacientes con trastornos asociados a hipereosinofília o con enfermedad
mieloproliferativa. Se han notificado con frecuencia casos de neutropenia tras el uso concomitante de
olanzapina y valproato (ver sección 4.8).

Discontinuación del tratamiento


Se han notificado en raras ocasiones (≥ 0,01% y < 0,1%), síntomas agudos tales como sudoración,
insomnio, temblor, ansiedad, náuseas o vómitos al interrumpir el tratamiento con olanzapina de forma
repentina.

Intervalo QT
En ensayos clínicos las prolongaciones clínicamente siginificativas del intervalo QTc (corrección de
Fridericia del intervalo QT [QTcF] ≥ 500 milisegundos [msec] en cualquier momento posterior a la
línea base en pacientes con una situación basal de QTcF < 500 msec) fueron poco frecuentes (de 0,1%
a 1%) en pacientes tratados con olanzapina, sin que existan diferencias significativas en comparación
con placebo en lo referente a eventos cardíacos asociados. Sin embargo, se deben tomar precauciones
cuando se prescriba olanzapina junto con medicamentos que prolongan el intervalo QTc,
especialmente en pacientes de edad avanzada, en pacientes con síndrome QT congénito prolongado,
insuficiencia cardiaca congestiva, hipertrofia cardiaca, hipopotasemia o hipomagnesemia.

Tromboembolismo
Se ha notificado una asociación temporal del tratamiento con olanzapina con tromboembolismo venoso
de manera poco frecuente (≥ 0,1% y < 1%). No se ha establecido una relación causal entre el
tratamiento con olanzapina y la aparición de tromboembolismo venoso. Sin embargo, ya que los
pacientes con esquizofrenia a menudo presentan factores de riesgo adquirido de tromboembolismo

22
venoso se deben identificar todos los posibles factores de riesgo asociados a tromboembolismo venoso,
por ejemplo, inmovilización del paciente, y tomar medidas preventivas.

Efectos generales sobre el SNC


Teniendo en cuenta los efectos primarios de olanzapina sobre el sistema nervioso central, se
recomienda prudencia cuando se combine con otros medicamentos de acción central o con alcohol.
Debido a que muestra antagonismo dopaminérgico in vitro, olanzapina puede antagonizar los efectos
de los agonistas dopaminérgicos directos e indirectos.

Convulsiones
Olanzapina debe ser administrada con precaución a los enfermos con antecedentes de convulsiones o
que están sujetos a factores que puedan bajar el umbral convulsivo. De manera poco frecuente, se han
notificado convulsiones en este tipo de pacientes cuando se les trata con olanzapina. En la mayoría de
estos casos existían antecedentes de convulsiones o factores de riesgo de convulsiones.

Discinesia tardía
En estudios comparativos de un año de duración o menos, olanzapina se asoció de forma
estadísticamente significativa con una menor incidencia de discinesia relacionada con el tratamiento.
Sin embargo, el riesgo de discinesia tardía aumenta con la exposición a largo plazo y, por tanto, si
apareciesen signos o síntomas de discinesia tardía en un enfermo tratado con olanzapina, se debe
considerar la reducción de la dosis o la suspensión de la medicación. Estos síntomas pueden empeorar
temporalmente o incluso aparecer después de la terminación del tratamiento.

Hipotensión postural
Durante los ensayos clínicos de olanzapina en pacientes de edad avanzada se observó hipotensión
postural de forma poco frecuente. Se recomienda medir la presión arterial de forma periódica en
pacientes mayores de 65 años.

Muerte súbita de origen cardíaco


En informes post comercialización con olanzapina, se ha notificado el acontecimiento de muerte súbita
de origen cardíaco en pacientes que tomaban olanzapina. En un estudio de cohortes observacional
retrospectivo el riesgo de una supuesta muerte súbita de origen cardíaco en pacientes tratados con
olanzapina fue aproximadamente el doble que en pacientes que no tomaban antipsicóticos. En el
estudio, el riesgo del uso de olanzapina fue comparable al riesgo del uso de antipsicóticos atípicos
incluidos en un análisis agrupado.

Población pediátrica
El uso de olanzapina no está indicado para el tratamiento de niños y adolescentes. Ensayos clínicos
realizados en niños de edades comprendidas entre 13 y 17 años han mostrado varias reacciones
adversas, incluyendo aumento de peso, cambios en los parámetros metabólicos y elevaciones en los
niveles de prolactina (ver secciones 4.8 y 5.1).

Lactosa
Los comprimidos recubiertos con película de Olanzapina Apotex contienen lactosa. Los pacientes con
intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de
glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los estudios de interacciones se han realizado solo en adultos.

Interacciones potenciales que afectan a olanzapina


Ya que olanzapina es metabolizada por el CYP1A2, las sustancias que específicamente puedan inducir
o inhibir esta isoenzima pueden afectar la farmacocinética de olanzapina.

23
Inducción del CYP1A2
El tabaco y la carbamacepina pueden inducir el metabolismo de olanzapina, lo que puede producir una
reducción de las concentraciones de olanzapina. Tan solo se ha observado un incremento de leve a
moderado en el aclaramiento de olanzapina. Las consecuencias clínicas parecen ser limitadas, pero se
recomienda la monitorización y, en caso necesario, se puede considerar un incremento de la dosis de
olanzapina (ver sección 4.2).

Inhibición del CYP1A2


Se ha demostrado que fluvoxamina, un inhibidor específico del CYP1A2, inhibe significativamente el
metabolismo de olanzapina. El incremento medio de la Cmax de olanzapina después de la administración
de fluvoxamina fue del 54% en mujeres no fumadoras y del 77% en varones fumadores. El incremento
medio del área bajo la curva de olanzapina fue del 52% y 108% respectivamente. Se debe considerar
una dosis inicial de olanzapina inferior en pacientes que se encuentren en tratamiento con fluvoxamina
o con cualquier otro inhibidor del CYP1A2, tales como ciprofloxacino. Se debe considerar una
reducción de la dosis de olanzapina si se inicia un tratamiento con un inhibidor del CYP1A2.

Disminución de la biodisponibilidad
El carbón activo reduce la biodisponibilidad de olanzapina oral de un 50 a un 60 % y se debe tomar al
menos dos horas antes o después de olanzapina.

No se ha observado que fluoxetina (un inhibidor del CYP2D6), dosis únicas de antiácidos (aluminio,
magnesio) o cimetidina afecten de forma significativa la farmacocinética de olanzapina.

Riesgo de que olanzapina afecte a otros medicamentos


Olanzapina puede antagonizar los efectos de los agonistas dopaminérgicos directos e indirectos.

Olanzapina no inhibe los principales isoenzimas del CYP450 in vitro (p.ej. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19,
3A4). De modo que no se espera ninguna interacción especial tal y como se ha comprobado en estudios
in vivo donde no se encontró una inhibición del metabolismo de los siguientes principios activos:
antidepresivos tricíclicos (metabolizados mayoritariamente por el CYP2D6), warfarina (CYP2C9),
teofilina (CYP1A2) o diazepam (CYP3A4 y 2C19).

Olanzapina no mostró interacción cuando se administró conjuntamente con litio o biperideno.

La monitorización terapéutica de los niveles plasmáticos de valproato no indicó la necesidad de un


ajuste de la dosis de valproato tras la introducción de olanzapina como tratamiento concomitante.

Actividad general sobre el SNC


Se debe tener precaución en pacientes que consuman alcohol o que estén en tratamiento con
medicamentos que puedan producir depresión del sistema nervioso central.
No se recomienda el uso concomitante de olanzapina con medicamentos antiparkinsonianos en
pacientes con enfermedad de Parkinson y demencia (ver sección 4.4).

Intervalo QTc
Se debe tener precaución cuando olanzapina se administre concomitantemente junto con medicamentos
que prolongan el intervalo QTc (ver sección 4.4).

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo
No hay ningún estudio adecuado y bien controlado en mujeres embarazadas. Se debe recomendar a las
mujeres que notifiquen a su médico si se encuentran embarazadas o piensan quedarse embarazadas
durante el tratamiento con olanzapina. De cualquier manera, como la experiencia humana es limitada,
olanzapina se debe usar en el embarazo sólo si los beneficios potenciales justifican el riesgo potencial
para el feto.

Los recién nacidos expuestos a antipsicóticos (como olanzapina) durante el tercer trimestre de

24
embarazo están en peligro de sufrir reacciones adversas extrapiramidales y/o síndromes de abstinencia
que pueden variar en gravedad y duración tras la exposición. Se han notificado casos de síntomas de
agitación, hipertonía, hipotonía, temblor, somnolencia, dificultad respiratoria o alteraciones
alimenticias. Por consiguiente, se debe vigilar estrechamente a los recién nacidos.

Lactancia
Muy raramente, se han recibido notificaciones espontáneas de temblor, hipertonía, letargo y
somnolencia en lactantes cuyas madres habían usado olanzapina durante el tercer trimestre.

En un estudio en mujeres sanas, durante la lactancia, olanzapina se excretó en la leche materna. La


exposición media del lactante en el estado estacionario (mg/kg) se estimó en un 1,8% de la dosis
materna de olanzapina (mg/kg).
Se debe desaconsejar la lactancia materna a las madres tratadas con olanzapina.

Fertilidad
No se conocen los efectos sobre la fertilidad (ver sección 5.3 para información preclínica).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Puesto
que olanzapina puede causar somnolencia y mareos, los pacientes deben ser advertidos sobre el uso de
maquinaria y vehículos motorizados.

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad


Adultos
Las reacciones notificadas más frecuentemente (observadas en ≥ 1%de los pacientes) asociadas al uso
de olanzapina en ensayos clínicos fueron somnolencia, aumento de peso, eosinofilia, aumento de los
niveles de prolactina, colesterol, glucosa y triglicéridos (ver sección 4.4), glucosuria, aumento del
apetito, mareos, acatisia, parkinsonismo, leucopenia, neutropenia (ver sección 4.4), discinesia,
hipotensión ortostática, efectos anticolinérgicos, aumentos asintomáticos y transitorios de las
aminotransferasas hepáticas (ver sección 4.4), exantema, astenia, cansancio, fiebre, artralgia, aumento
de la fosfatasa alcalina, gamma glutamil transferasa alta, ácido úrico alto, creatinfosfoquinasa alta y
edema.

Lista tabulada de reacciones adversas


La siguiente tabla recoge las reacciones adversas y las exploraciones complementarias observadas
durante la experiencia postcomercialización y en los ensayos clínicos. Las reacciones adversas se
enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Los intervalos de
frecuencia utilizados son: Muy frecuentes ( 1/10), frecuentes ( 1/100 a  1/10), poco frecuentes
( 1/1.000 a  1/100), raras ( 1/10.000 a  1/1.000), muy raras ( 1/10.000), frecuencia no conocida
(no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Muy Frecuentes Poco frecuentes Raras Frecuencia


frecuentes no conocida
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Eosinofilia Trombocitopenia11
Leucopenia10
Neutropenia10
Trastornos del sistema inmunológico
Hipersensibilidad11
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Aumento de Niveles de colesterol Aparición o Hipotermia12 Síndrome
peso 1 elevados2,3 exacerbación de metabólico
Niveles de glucosa diabetes

25
elevados 4 ocasionalmente
Niveles de asociada a
triglicéridos cetoacidosis o
elevados2,5 coma, incluyendo
Glucosuria algún caso mortal
Aumento del apetito (ver sección 4.4)11
Trastornos del sistema nervioso
Somnolencia Mareos Convulsiones, en la Síndrome Neuroléptico
Acatisia6 mayoría de los Maligno (ver
Parkinsonismo6 casos existían sección 4.4)12
Discinesia6 antecedentes de Síntomas de retirada7,12
convulsiones o
factores de riesgo
de convulsiones11

Distonía
(incluyendo crisis
oculógiras)11
Discinesia tardía11

Amnesia9

Disartria

Tartamudeo

Síndrome de piernas
inquietas11
Trastornos cardiacos
Bradicardia Taquicardia/fibrilación
Prolongación del ventricular, muerte súbita
intervalo QTc (ver (ver sección 4.4)11
sección 4.4)
Trastornos vasculares
Hipotensión Tromboembolismo
ortostática10 (incluyendo
tromboembolia
pulmonar y
trombosis venosa
profunda) (ver
sección 4.4)
Trastornos Respiratorios, Torácicos y Mediastínicos
Epistaxis9
Trastornos gastrointestinales
Efectos Distensión Pancreatitis11
anticolinérgicos abdominal9
transitorios leves, Hipersecreción
incluyendo salival11
estreñimiento y
sequedad de boca
Trastornos hepatobiliares
Aumentos Hepatitis (incluyendo
asintomáticos y daño hepatocelular,
transitorios de las colestásico o mixto)11
aminotransferasas

26
hepáticas (ALT,
AST) especialmente
al comienzo del
tratamiento (ver
sección 4.4.)
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Exantema Reacciones de Reacción
fotosensibilidad farmacológica
Alopecia con
eosinofilia y
síntomas
sistémicos
(DRESS)
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Arthralgia9 Rabdomiolisis11
Trastornos renales y urinarios
Incontinencia
urinaria,
Retención urinaria
Dificultad para
iniciar la micción11
Embarazo, puerperio y enfermedades perinatales
Síndrome de
abstinencia
neonatal al
fármaco (ver
sección 4.6)
Trastornos del aparato reproductor y de la mama
Disfunción eréctil en Amenorrea Priapismo12
hombres Agrandamiento de
Disminución de la las mamas
libido en hombres y Galactorrea en
mujeres mujeres
Ginecomastia o
agrandamiento de
las mamas en
hombres
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Astenia
Cansancio
Edema
Fiebre10
Exploraciones complementarias
Aumento de Aumento de la Aumento de la
los niveles fosfatasa alcalina10 bilirrubina total
plasmáticos Niveles elevados de
de creatinfosfoquinasa11
8
prolactina Gamma glutamil
transferasa alta10
Ácido úrico
elevado10
1
Se observó un aumento de peso clínicamente significativo de los niveles basales de todas las
categorias de índice de masa corporal (IMC). Después del tratamiento a corto plazo (duración media de
47 días), se observó de forma muy frecuente (22,2%) un aumento ≥ 7% del nivel basal del peso
corporal, de forma frecuente (4,2%) un aumento ≥ 15% del mismo y de forma poco frecuente (0,8%)
≥ 25%. Se observó de forma muy frecuente un aumento ≥ 7%, ≥ 15% y ≥ 25% del nivel basal del peso

27
corporal (64,4%, 31,7% y 12,3% respectivamente) en pacientes con una exposición a largo plazo (al
menos 48 semanas).
2
El aumento medio de los valores de lípidos en ayunas (colesterol total, colesterol LDL, y
triglicéridos) fue mayor en pacientes sin evidencia de desajustes lipídicos basales.
3
Observados para niveles basales normales en ayunas (< 5,17 mmol/l) que aumentaron a niveles
elevados (≥ 6,2 mmol/l). Fueron muy frecuentes los cambios en los niveles de colesterol en ayunas
desde niveles basales límites (≥ 5,17-< 6,2 mmol/l) a niveles elevados (≥ 6,2 mmol/l).
4
Observados para niveles basales normales en ayunas (< 5,56 mmol/l) que aumentaron a niveles
elevados (≥ 7 mmol/l). Fueron muy frecuentes los cambios en los niveles de glucosa en ayunas desde
niveles basales límites (≥ 5,56-< 7 mmol/l) a niveles elevados (≥ 7 mmol/l).
5
Observados para niveles basales normales en ayunas (< 1,69 mmol/l) que aumentaron a niveles
elevados (≥ 2,26mmol/l). Fueron muy frecuentes los cambios en los niveles de triglicéridos en ayunas
desde niveles basales límites (≥ 1,69 mmol/l-< 2,26 mmol/l) a niveles elevados (≥ 2,26 mmol/l).
6
En ensayos clínicos la incidencia de parkinsonismo y distonía en pacientes tratados con olanzapina
fue numéricamente mayores pero sin diferencia estadísticamente significativa de la del placebo. Los
pacientes tratados con olanzapina presentaron una menor incidencia de parkinsonismo, acatisia y
distonía en comparación con dosis correspondientes de haloperidol. En ausencia de información
detallada de antecedentes individuales sobre alteraciones del movimiento de tipo extrapiramidal,
agudas y tardías, en la actualidad no se puede llegar a la conclusión de que olanzapina produzca menos
discinesia tardía y/u otros síndromes extrapiramidales tardíos.
7
Se han notificado síntomas agudos tales como sudoración, insomnio, temblor, ansiedad, náuseas y
vómitos al interrumpir el tratamiento con olanzapina de forma repentina.
8
En ensayos clínicos de hasta 12 semanas, en aproximadamente un 30% de los pacientes tratados con
olanzapina que presentaron valores basales normales de prolactina, las concentraciones plasmáticas de
prolactina excedieron el límite superior del rango normal. En la mayoría de estos pacientes, las
elevaciones fueron moderadas en términos generales, y se mantuvieron por debajo de dos veces el
límite superior del rango normal.
9
Reacciones adversas identificadas en los ensayos clínicos de la Base de Datos Integrados de
Olanzapina
10
Según la evaluación de los valores medidos en los ensayos clínicos de la Base de Datos Integrados
de Olanzapina.
11
Reacciones adversas identificadas a partir de notificaciones espontáneas post comercialización con
una frecuencia determinada utilizando la Base de Datos Integrados de Olanzapina.
12
Reacciones adversas identificada a partir de informes espostáneos post comercialización con una
frecuencia estimada en el límite superior del intervalo de confianza del 95% utilizando la Base de
Datos Integrados de Olanzapina.

Exposición a largo plazo (al menos 48 semanas)


La proporción de pacientes que presentaron un cambio negativo clínicamente significativo en el
aumento de peso o en los niveles de glucosa, colesterol total/LDL/HDL o triglicéridos aumentó con el
tiempo. En pacientes adultos que completaron de 9 a 12 meses de tratamiento, la tasa media de
aumento de los niveles de glucosa sanguínea disminuyó después de aproximadamente 4 a 6 meses.

Información adicional en poblaciones especiales


En ensayos clínicos realizados en pacientes de edad avanzada con demencia, el tratamiento con
olanzapina se asoció con una mayor incidencia de muertes y reacciones adversas cerebrovasculares en
comparación con placebo (ver sección 4.4).
Las reacciones adversas muy frecuentes asociadas con el uso de olanzapina en este grupo de pacientes
fueron trastornos de la marcha y caídas. Se observaron con frecuencia neumonía, aumento de la
temperatura corporal, letargo, eritema, alucinaciones visuales e incontinencia urinaria.

En ensayos clínicos realizados en pacientes con psicosis inducida por fármacos (agonistas
dopaminérgicos) asociada a enfermedad de Parkinson, se han notificado de forma muy frecuente casos
de empeoramiento de la sintomatología parkinsoniana y alucinaciones, y de forma más frecuente que
con placebo.

28
En un ensayo clínico realizado en pacientes que presentaban manía bipolar, el tratamiento combinado
con valproato y olanzapina dio lugar a una incidencia de neutropenia de 4,1%; un posible factor
asociado podría ser la presencia de niveles plasmáticos elevados de valproato. Olanzapina administrada
junto con litio o valproato dio lugar a una mayor incidencia ( 10%) de temblor, sequedad de boca,
aumento del apetito y aumento de peso. Los trastornos del lenguaje también fueron notificados de
forma frecuente. Durante el tratamiento con olanzapina en combinación con litio o divalproex
(combinación de acido valproico y valproato sódico) se produjo un incremento ≥ 7% del peso corporal
con respecto al nivel basal en el 17,4% de los pacientes durante la fase aguda del tratamiento (hasta
6 semanas). El tratamiento a largo plazo con olanzapina (hasta 12 meses) para la prevención de las
recaídas en pacientes con trastorno bipolar se asoció a un incremento de ≥ 7% del peso, con respecto al
valor basal, en el 39,9% de los pacientes.

Población pediátrica
El uso de olanzapina no está indicado para el tratamiento de niños y adolescentes menores de 18 años.
Aunque no se han realizado ensayos clínicos diseñados para comparar adolescentes y adultos, se han
comparado los datos de los ensayos clínicos realizados en adolescentes con los de los ensayos clínicos
realizados en adultos.

La siguiente tabla resume las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia en pacientes
adolescentes (edades comprendidas entre 13 y 17 años) que en pacientes adultos o reacciones adversas
que únicamente se han identificado durante los ensayos clínicos a corto plazo en adolescentes. Parece
ser que el aumento de peso clínicamente significativo (≥ 7%) ocurre con mayor frecuencia en la
población adolescente en comparación con adultos con exposiciones comparables. La magnitud del
aumento de peso y la proporción de pacientes adolescentes para los que dicho aumento fue
clínicamente significativo, fueron mayores para la exposición a largo plazo (de al menos 24 semanas)
que a corto plazo.

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de
frecuencia.
Los intervalos de frecuencia utilizados son: Muy frecuentes ( 1/10), frecuentes ( 1/100 a  1/10).

Trastornos del metabolismo y de la nutrición


Muy frecuentes: Aumento de peso13, niveles de triglicéridos elevados14, aumento del apetito
Frecuentes: Niveles de colesterol elevados15
Trastornos del sistema nervioso
Muy frecuentes: Sedación (incluyendo: hipersomnia, letargia, somnolencia)
Trastornos gastrointestinales
Frecuentes: Sequedad de boca
Trastornos hepatobiliares
Muy frecuentes: Aumentos de las aminotransferasas hepáticas (ALT/AST; ver sección 4.4.)
Exploraciones complementarias
Muy frecuentes: Disminución de la bilirrubina total, elevación de la GGT, aumento de los niveles
plasmáticos de prolactina16
13
Después del tratamiento a corto plazo (duración media de 22 días), se observó de forma muy
frecuente (40,6%) un aumento del peso corporal  7% con respecto al valor basal del peso corporal, de
forma frecuente (7,1%) un aumento ≥ 15% del mismo y de forma frecuente (2,5%) un aumento ≥ 25%.
Con una exposición a largo plazo (de al menos 24 semanas), el 89,4% presentaron una ganancia ≥ 7%,
el 55,3% presentaron una ganancia ≥ 15% y el 29,1% presentaron una ganancia ≥ 25% del nivel basal
del peso corporal.
14
Observados para niveles basales normales en ayunas (< 1,016 mmol/l) que aumentaron a niveles
elevados (≥ 1,467 mmol/l) y cambios en los niveles de triglicéridos en ayunas desde niveles basales
límites (≥ 1,016 mmol/l-< 1,467 mmol/l) a niveles elevados (≥ 1,467 mmol/l)
15
Se observaron de forma muy frecuente cambios en los niveles de colesterol en ayunas desde niveles
basales normales (< 4,39 mmol/l) que aumentaron a niveles elevados (≥ 5,17 mmol/l). Fueron muy
frecuentes los cambios en los niveles de colesterol en ayunas desde niveles basales límites
(≥ 4,39-< 5,17 mmol/l) a niveles elevados (≥ 5,17 mmol/l).

29
16
El aumento de los niveles plasmáticos de prolactina fue notificado en el 47,4% de los pacientes
adolescentes.

Notificación de sospechas de reacciones adversas


Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello
permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los
profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional
de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

Signos y síntomas
Entre los síntomas muy frecuentes de la sobredosis (con una incidencia > 10%) se encuentran:
taquicardia, agitación/agresividad, disartria, síntomas extrapiramidales diversos y reducción del nivel
de conciencia desde la sedación hasta el coma.

Otras consecuencias de la sobredosis médicamente significativas son delirio, convulsiones, coma,


posible síndrome neuroléptico maligno, depresión respiratoria, aspiración, hipertensión o hipotensión,
arritmias cardíacas (< 2% de los casos de sobredosis) y parada cardiopulmonar. Se han notificado casos
mortales en sobredosis agudas con cantidades bajas, por ejemplo 450 mg, aunque también se han
notificado casos de supervivencia tras sobredosis agudas de aproximadamente 2 g de olanzapina oral.

Tratamiento
No hay un antídoto específico para olanzapina. No se recomienda la inducción de la emesis. Para el
tratamiento de la sobredosis se pueden utilizar procedimientos estándar (por ejemplo lavado gástrico,
administración de carbón activo). La administración concomitante de carbón activo reduce la
biodisponibilidad oral de olanzapina en un 50 a 60%.

Se debe instaurar un tratamiento sintomático y monitorizar las funciones vitales según la situación
clínica, con tratamiento de la hipotensión y el colapso circulatorio además de soporte de la función
respiratoria. No se debe utilizar adrenalina, dopamina u otros agentes simpaticomiméticos con actividad
agonista beta, puesto que la estimulación beta podría empeorar la hipotensión. Es necesario hacer una
monitorización cardiovascular para detectar posibles arritmias. Es necesario que el paciente continúe
con una estrecha supervisión y monitorización clínica hasta su recuperación.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antipsicóticos: diazepinas, oxazepinas, tiazepinas y oxepinas, código ATC:


N05AH03.

Efectos farmacodinámicos
Olanzapina es un agente antipsicótico, antimaniaco y estabilizador del ánimo que ha demostrado un
amplio perfil farmacológico a través de numerosos sistemas receptores.

En estudios no clínicos, olanzapina mostró una gama de afinidades (Ki; < 100 nM) por los receptores de
serotonina 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6; receptores de dopamina D1, D2, D3, D4 y D5; receptores muscarínicos
colinérgicos M1-M5; receptores α1 adrenérgicos y receptores de histamina H1. Los estudios de
comportamiento con olanzapina en animales indicaron un antagonismo 5HT, dopaminérgico y
colinérgico concordante con el perfil de unión al receptor. Olanzapina demostró una afinidad in vitro
mayor sobre los receptores de serotonina 5HT2 que en los receptores de dopamina D2 y mayor actividad
in vivo en los modelos de 5HT2 que en los de D2. Estudios electrofisiológicos demostraron que
olanzapina reducía de forma selectiva la actividad de las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas (A10),
a la vez que mostró escaso efecto en las vías estriadas (A9) relacionadas con la función motora.
Olanzapina redujo la respuesta de evitación condicionada, un test indicativo de la actividad
30
antipsicótica, a dosis inferiores a las que producen catalepsia, que es un efecto indicativo de reacciones
adversas motoras. Al contrario que algunos agentes antipsicóticos, olanzapina aumenta la respuesta en
un test “ansiolítico”.

En un estudio de Tomografía por Emisión de Positrones (TEP) de dosis única (10 mg) en voluntarios
sanos, olanzapina produjo una ocupación de los receptores 5 HT2A mayor que la de los receptores de
dopamina D2. Además, un estudio de imagen por Tomografía Computarizada por Emisión de Fotón
Único (SPECT) en pacientes esquizofrénicos reveló que los pacientes con respuesta a olanzapina
presentaban una ocupación de receptores D2 en estriado menor que los pacientes con respuesta a
algunos antipsicóticos y a risperidona, comparable a los pacientes con respuesta a clozapina.

Eficacia clínica
Olanzapina se asoció con mejorías mayores de forma estadísticamente significativa, tanto en síntomas
positivos como en negativos, en los dos ensayos controlados con placebo y en 2 de tres ensayos
controlados con un comparador activo en más de 2.900 pacientes esquizofrénicos que presentaban tanto
síntomas positivos como negativos.

En un estudio comparativo, doble ciego, multinacional de esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo y


trastornos relacionados que incluía 1.481 pacientes con diferentes grados de síntomas depresivos
asociados (puntuación media basal en la escala de Montgomery-Asberg de valoración de la depresión
de 16,6), un análisis secundario prospectivo del cambio en la puntuación desde la línea base hasta el
punto final en dicha escala, demostró una mejoría estadísticamente significativa (p=0,001) que
favorecía a olanzapina (-6,0) en comparación con haloperidol (-3,1).

Olanzapina demostró una eficacia superior a placebo y valproato semisódico a la hora de reducir los
síntomas maníacos más allá de las tres semanas, en pacientes que presentaban episodio maníaco o
mixto de trastorno bipolar. Olanzapina también demostró unos resultados de eficacia comparables a
haloperidol en términos de la proporción de pacientes en remisión de los síntomas de manía y depresión
a las 6 y 12 semanas. En un estudio de tratamiento de combinación con pacientes tratados con litio o
valproato durante al menos dos semanas, la adición de 10 mg de olanzapina (tratamiento en
combinación con litio o valproato) dio lugar, después de 6 semanas, a una mayor reducción de los
síntomas de manía que litio o valproato en monoterapia.

En un estudio de prevención de recaídas de 12 meses de duración en pacientes que presentaban


episodio maníaco que alcanzaron la remisión con olanzapina y después fueron aleatorizados a
olanzapina o placebo, olanzapina demostró una superioridad estadísticamente significativa sobre
placebo en el criterio principal de valoración de la recaída en el trastorno bipolar. Olanzapina también
mostró una ventaja estadísticamente significativa frente a placebo en lo referente tanto a la recaída del
episodio maníaco como a la recaída del episodio depresivo.

En un segundo estudio de prevención de recaídas de 12 meses de duración en pacientes que presentaban


episodio maníaco que alcanzaron la remisión con una combinación de olanzapina y litio y fueron luego
aleatorizados a olanzapina o a litio en monoterapia, olanzapina no fue estadísticamente inferior a litio
en el criterio principal de valoración de la recaída (olanzapina 30,0%, litio 38,3%; p=0,055).

En un estudio de prevención de recaídas con tratamiento de combinación de 18 meses de duración en


pacientes que presentaban episodio maníaco o mixto estabilizados con olanzapina y estabilizadores del
ánimo (litio o valproato), el tratamiento de combinación de larga duración con olanzapina y litio o
valproato no fue superior de forma estadísticamente significativa a litio o valproato en monoterapia
atendiendo al criterio sindrómico de retraso de la recaída en el trastorno bipolar.

Población pediátrica
Los datos controlados de eficacia en adolescentes (edades comprendidas entre 13 y 17 años) se limitan
a ensayos a corto plazo en esquizofrenia (6 semanas) y en manía asociada a trastorno bipolar I
(3 semanas), en menos de 200 adolescentes. Se utilizó olanzapina a una dosis flexible, empezando con
2,5 mg e incrementándola hasta 20 mg/día. Durante el tratamiento con olanzapina, el aumento de peso
en adolescentes fue significativamente superior que en adultos. La magnitud del cambio en los niveles

31
de colesterol total en ayunas, colesterol LDL, triglicéridos y prolactina (ver secciones 4.4 y 4.8) fue
mayor en los adolescentes que en los adultos. No existen datos controlados sobre el mantenimiento del
efecto o la seguridad a largo plazo (ver secciones 4.4 y 4.8). La información sobre seguridad a largo
plazo se limita principalmente a datos abiertos, no controlados.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción
Olanzapina se absorbe bien después de su administración oral; la concentración plasmática máxima se
alcanza en un plazo de 5 a 8 horas. Su absorción no se modifica con la ingesta. No se ha determinado la
biodisponibilidad oral absoluta relacionada con la administración intravenosa.

Distribución
La unión de la olanzapina a las proteínas plasmáticas representa aproximadamente un 93%, dentro del
intervalo de concentración de 7 hasta aproximadamente 1.000 ng/ml. Olanzapina se une
preferentemente a la albúmina y a la 1-glucoproteína ácida

Biotransformación
Olanzapina se metaboliza en el hígado a través de reacciones de conjugación y oxidación. El principal
metabolito circulante es el 10-N-glucurónido, que no traspasa la barrera hematoencefálica. Los
citocromos P450-CYP1A2 y P450-CYP2D6 contribuyen a la síntesis de los metabolitos N-desmetilo y
2-hidroximetilo ambos mostraron una actividad farmacológica in vivo significativamente menor que
olanzapina en estudios en animales. La actividad farmacológica predominante deriva del fármaco
progenitor olanzapina.

Eliminación
Después de la administración oral, la semivida terminal de eliminación media de olanzapina en
voluntarios sanos varió en función de la edad y el género.

En sujetos sanos de edad avanzada (65 años o más) en comparación con sujetos más jóvenes la
semivida de eliminación media fue más prolongada (51,8 frente a 33,8 horas) y el aclaramiento se
redujo (17,5 frente a 18,2 litros/hora). La variabilidad farmacocinética observada en los sujetos de edad
avanzada está comprendida en el rango de los no ancianos. En 44 pacientes con esquizofrenia, >
65 años, la dosis de 5 a 20 mg/día no se asoció con ningún perfil diferenciado de reacciones adversas.

En mujeres, comparando con los resultados en hombres, la semivida de eliminación media estaba
prolongada en cierta medida (36,7 frente a 32,3 horas) y el aclaramiento se redujo (18,9 frente a
27,3 litros/hora). Sin embargo, olanzapina (5-20 mg) presentó un perfil de seguridad comparable tanto
en mujeres (n=467) como en hombres (n=869).

Insuficiencia renal
En pacientes con deterioro renal (aclaramiento de creatinina < 10 ml/min) comparados con pacientes
sanos, no hubo diferencia significativa ni en la semivida de eliminación media (37,7 frente a
32,4 horas) ni en el aclaramiento (21,2 frente a 25,0 litros/hora). Un estudio de balance de masas ha
demostrado que aproximadamente el 57 % de olanzapina radiactiva se elimina en la orina,
principalmente en forma de metabolitos.

Insuficiencia hepática
Un estudio pequeño sobre el efecto de la función hepática alterada en 6 sujetos con cirrosis
clínicamente significativa (Clasificación Child-Pugh A (n=5) y B (n=1) reveló escaso efecto sobre la
farmacocinética de olanzapina administrada oralmente (dosis única de 2,5-7,5 mg): los sujetos con
disfunción hepática de leve a moderada presentaron un aclaramiento sistémico ligeramente mayor y un
tiempo medio de eliminación más rápido en comparación con los sujetos sin disfunción hepática (n=3).
Hubo más fumadores entre sujetos con cirrosis (4/6; 67%) que entre sujetos sin disfunción hepática
(0/3; 0%).

32
Fumadores
En sujetos no fumadores, comparados con sujetos fumadores (mujeres y hombres) la semivida de
eliminación media estaba aumentada (38,6 frente a 30,4 horas) y reducido el aclaramiento (18,6 frente a
27,7 litros /hora).

El aclaramiento plasmático de olanzapina es menor en sujetos de edad avanzada que en sujetos jóvenes,
en mujeres que en varones y en no fumadores que en fumadores. Sin embargo, el impacto de la edad, el
sexo o el tabaco sobre el aclaramiento y la semivida de olanzapina es pequeño en comparación con la
variabilidad global entre los diferentes sujetos.

En un estudio realizado con sujetos caucasianos, japoneses y chinos, no se encontraron diferencias


entre los parámetros farmacocinéticos de las tres poblaciones.

Población pediátrica
Adolescentes (edades comprendidas entre 13 y 17 años): la farmacocinética de olanzapina en
adolescentes es similar a la de adultos. En los ensayos clínicos, la exposición media a olanzapina fue
aproximadamente un 27% superior en adolescentes. Las diferencias demográficas entre adolescentes y
adultos incluyen un menor peso medio y un menor porcentaje de fumadores entre los adolescentes.
Dichos factores posiblemente contribuyeron al aumento en la exposición media observada en
adolescentes.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Toxicidad aguda (dosis únicas)


Los signos de toxicidad oral en roedores son característicos de los compuestos neurolépticos potentes:
hipoactividad, coma, temblores, convulsiones clónicas, salivación y reducción del aumento de peso. La
mediana de las dosis letales fue aproximadamente 210 mg/kg (ratones) y 175 mg/kg (ratas). Los perros
toleraron una dosis oral única de hasta 100 mg/kg sin sufrir mortalidad. Los signos clínicos consistieron
en sedación, ataxia, temblores, taquicardia, disnea, miosis y anorexia. En monos, dosis únicas orales de
hasta 100 mg/kg causaron un estado de postración y a dosis mayores, semi-inconsciencia.

Toxicidad a dosis múltiples


Durante los estudios de hasta 3 meses de duración realizados en ratones y de hasta 1 año en ratas y
perros, los efectos predominantes consistieron en depresión del SNC y efectos anticolinérgicos así
como alteraciones hematológicas periféricas. Los animales desarrollaron tolerancia a la depresión del
SNC. Las dosis altas redujeron los parámetros del crecimiento. Entre los efectos reversibles que están
en consonancia con el aumento de la prolactina en la rata se encontraban la disminución del peso de los
ovarios y del útero y los cambios morfológicos en el epitelio de la vagina y en la glándula mamaria.

Toxicidad hematológica
En todas las especies se observaron cambios en los parámetros hematológicos, incluidas una reducción
dosis-dependiente de los leucocitos circulantes en ratones, y una reducción inespecífica en los
leucocitos circulantes en ratas. Sin embargo, no se hallaron signos de citotoxicidad medular. Algunos
perros tratados con 8 ó 10 mg/kg/día experimentaron neutropenia, trombocitopenia o anemia reversibles
(la exposición total a olanzapina (AUC) es de 12 a 15 veces superior que la de un hombre que reciba
una dosis de 12 mg). En perros con citopenia no se advirtieron efectos adversos sobre las células
progenitoras o en estado de proliferación de la médula ósea.

Toxicidad reproductiva
Olanzapina no ha presentado efecto teratógeno. El estado de sedación modificó la conducta de
apareamiento en las ratas macho. Los ciclos menstruales en la rata se alteraron con dosis de 1,1 mg/kg
(3 veces la dosis máxima en humanos) y los parámetros de la función reproductora, con dosis de
3 mg/kg (9 veces la dosis máxima en humanos). La descendencia de las ratas tratadas con olanzapina
mostró un retraso en el desarrollo fetal así como una disminución transitoria en el grado de actividad.

Mutagenicidad

33
Olanzapina no ha presentado actividad mutagénica ni tampoco actividad clastogénica en una amplia
serie de pruebas normalizadas, entre otras, ensayos de mutación bacteriana y ensayos in vitro e in vivo
con mamíferos.

Carcinogénesis
Olanzapina no es carcinogénica de acuerdo con los estudios llevados a cabo en ratas y ratones.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo del comprimido


Lactosa monohidrato
Celulosa microcristalina
Almidón de maíz
Estearato de magnesio

Recubrimiento del comprimido


Hipromelosa
Hidroxipropilcelulosa
Macrogol 8000
Dióxido de titanio (E171)

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

2 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Blísters de aluminio/aluminio en estuches de 28, 56 y 98 comprimidos recubiertos con película


por envase.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6. Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Apotex Europe B.V.


Baarnsche Dijk 1
3741 LN Baarn
Países Bajos

34
8. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/10/635/002-003
EU/1/10/635/015

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

10.06.2010

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea
de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

35
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Olanzapina Apotex 7,5 mg comprimidos recubiertos con película EFG

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 7,5 mg de olanzapina.

Excipientes con efecto conocido: Cada comprimido recubierto con película contiene 189,50 mg
de lactosa.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos recubiertos con película

Comprimidos recubiertos con película redondos, blancos y biconvexos grabados con “APO” en
una de las caras y “OLA” sobre “7.5” en la otra.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Adultos
Olanzapina está indicada en el tratamiento de la esquizofrenia.

Olanzapina es efectiva en el mantenimiento de la mejoría clínica durante la terapia de continuación en


los pacientes que muestran una respuesta inicial al tratamiento.

Olanzapina está indicada en el tratamiento del episodio maníaco de moderado a grave.

Olanzapina está indicada en la prevención de las recaídas en pacientes que presentan trastorno bipolar
que hayan respondido al tratamiento con olanzapina durante el episodio maníaco (ver sección 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

Adultos
Esquizofrenia: La dosis inicial recomendada de olanzapina es de 10 mg/día..

Episodio maníaco: La dosis inicial es de 15 mg como dosis única diaria en monoterapia o de 10 mg/ día
en el tratamiento de combinación (ver sección 5.1).

Prevención de la recaída en el trastorno bipolar: La dosis inicial recomendada es de 10 mg/día. En


pacientes que hayan estado tomando olanzapina para el tratamiento del episodio maníaco, debe
mantenerse la misma dosis para prevenir las recaídas. Si se presenta un nuevo episodio maníaco, mixto
o depresivo, se debe continuar el tratamiento con olanzapina (con la dosis óptima según sea necesario),
junto con una terapia complementaria para tratar los síntomas del estado de ánimo, según criterio
clínico.

Durante el tratamiento de la esquizofrenia, del episodio maníaco y de la prevención de recaídas en el


trastorno bipolar, la dosis diaria puede ajustarse posteriormente, dentro del rango de 5 a 20 mg/día en
función del estado clínico del paciente. Sólo sería aconsejable la administración de una dosis mayor que

36
la dosis de inicio recomendada tras llevar a cabo una evaluación clínica adecuada del paciente y
administrando la dosis a intervalos que no deben ser menores de 24 horas.

Olanzapina puede administrarse con o sin comida ya que los alimentos no modifican su absorción. Para
interrumpir el tratamiento con olanzapina, se debe considerar una disminución gradual de la dosis.

Poblaciones especiales

Edad avanzada
No se recomienda una dosis inicial inferior (5 mg/día) de manera rutinaria, pero debe considerarse en el
tratamiento de pacientes de 65 años o mayores cuando los factores clínicos lo requieran (ver
sección 4.4).

Insuficiencia renal y/o hepática


En estos pacientes debe considerarse la utilización de dosis iniciales inferiores (5 mg). En casos de
insuficiencia hepática moderada (cirrosis, insuficiencia clase A o B de la escala Child-Pugh), la dosis
inicial debe ser de 5 mg y sólo incrementarse con precaución.

Fumadores
Por lo general, en los no fumadores no es necesario modificar la dosis inicial ni el nivel de dosificación
en comparación con los fumadores. El tabaquismo puede inducir el metabolismo de olanzapina. Se
recomienda hacer seguimiento clínico y si fuera necesario se puede considerar un aumento de la dosis
de olanzapina (ver sección 4.5).

Cuando esté presente más de un factor que pueda desencadenar un enlentecimiento del metabolismo
(género femenino, edad geriátrica, ausencia de hábito tabáquico), se debe considerar la disminución de
la dosis de inicio. El escalado de la dosis, si está indicado, debe hacerse con prudencia en estos
pacientes.

(Ver secciones 4.5 y 5.2).

Población pediátrica
La olanzapina no está recomendada para uso en niños y adolescentes menores de 18 años debido a
la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia. Se ha notificado un mayor aumento de peso, de
alteraciones en los niveles de lípidos y de prolactina en ensayos clínicos a corto plazo en
adolescentes que en los ensayos realizados en adultos (ver secciones 4.4, 4.8, 5.1 y 5.2).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.


Pacientes con riesgo conocido de glaucoma de ángulo estrecho.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Durante el tratamiento antipsicótico, la mejoría clínica del paciente se puede producir a los pocos días
o tardar algunas semanas. Se debe monitorizar cuidadosamente a los pacientes durante este periodo.

Psicosis y/o trastornos del comportamiento asociados a demencia


Olanzapina no está recomendada para su uso en pacientes con psicosis y/o trastornos del
comportamiento asociados a demencia debido a un aumento de la mortalidad y del riesgo de accidente
cerebrovascular. En ensayos clínicos controlados con placebo (de 6 a 12 semanas de duración) en
pacientes de edad avanzada (edad media 78 años) con psicosis y/o trastornos del comportamiento
asociados a demencia, se incrementó en dos veces la incidencia de muerte en los pacientes tratados con
olanzapina comparados con los pacientes tratados con placebo (3,5% vs 1,5% respectivamente). La
mayor incidencia de muerte no se relacionó con la dosis de olanzapina (dosis media diaria de 4,4 mg) o
con la duración del tratamiento. Los factores de riesgo que pueden predisponer a esta población de
pacientes a un aumento de la mortalidad incluyen, edad > 65 años, disfagia, sedación, malnutrición y
37
deshidratación, enfermedades pulmonares (p.ej. neumonía con o sin aspiración) o uso concomitante de
benzodiazepinas. Sin embargo la incidencia de muerte fue mayor en los pacientes tratados con
olanzapina que en los pacientes tratados con placebo independientemente de estos factores de riesgo.

En los mismos ensayos clínicos, se notificaron acontecimientos adversos cerebrovasculares (p.ej. ictus,
isquemia cerebral transitoria), algunos de ellos de desenlace mortal. En los pacientes tratados con
olanzapina se incrementó en tres veces el número de acontecimientos adversos cerebrovasculares
comparado con los pacientes tratados con placebo (1,3% vs 0,4% respectivamente). Todos los
pacientes tratados con olanzapina y placebo que experimentaron un accidente cerebrovascular, como
acontecimiento adverso, tenían factores de riesgo pre-existentes. Se identificaron, la edad (> 75 años) y
la demencia de tipo vascular / mixta como factores de riesgo para la aparición de acontecimientos
adversos cerebrovasculares en asociación con el tratamiento con olanzapina. La eficacia de olanzapina
no fue establecida en estos ensayos.

Enfermedad de Parkinson
No se recomienda el uso de olanzapina para el tratamiento de la psicosis inducida por agonistas
dopaminérgicos usados en pacientes con enfermedad de Parkinson. En los ensayos clínicos, se han
notificado de forma muy frecuente casos de empeoramiento de la sintomatología parkinsoniana y
alucinaciones, y con mayor frecuencia que con placebo (ver también sección 4.8), y se observó que
olanzapina no fue más efectiva que placebo en el tratamiento de los síntomas psicóticos. En estos
ensayos clínicos, se requirió la previa estabilización de los pacientes con la menor dosis efectiva de
antiparkinsoniano (agonista dopaminérgico) y continuar con la misma dosis y con el mismo
medicamento antiparkinsoniano a lo largo del estudio. Se comenzó con una dosis de olanzapina de
2,5 mg/día y se valoró el aumento hasta un máximo de 15 mg/día a juicio del investigador.

Síndrome Neuroléptico Maligno (SNM)


El SNM es un trastorno que puede suponer riesgo vital, que se asocia con la medicamentos
antipsicóticos.. En raras ocasiones se han notificado casos de SNM asociados al tratamiento con
olanzapina. Las manifestaciones clínicas del SNM comprenden hipertermia, rigidez muscular,
alteraciones de conciencia y signos de inestabilidad del sistema nervioso autónomo (pulso o presión
arterial irregulares, taquicardia, diaforesis y trastornos del ritmo cardíaco). Entre los signos adicionales
se observa un incremento en la creatin-fosfoquinasa, mioglobinuria (rabdomiolisis) e insuficiencia
renal aguda. Si un paciente desarrolla signos y síntomas indicativos de SNM o presenta fiebre alta
inexplicable sin manifestaciones clínicas adicionales de SNM, se deben suspender todos los
medicamentos antipsicóticos, incluida olanzapina.

Hiperglucemia y diabetes
De manera poco frecuente se han notificado casos de hiperglucemia y/o aparición o exacerbación de
diabetes ocasionalmente asociada a cetoacidosis o coma, con algún desenlace mortal (ver sección 4.8).
En algunos casos se ha notificado un aumento previo de peso, lo que puede ser un factor de
predisposición.
Es aconsejable realizar un seguimiento clínico apropiado de acuerdo con las guías clínicas de
antipsicóticos utilizadas, por ejemplo medición de la glucemia basal, a las 12 semanas de comenzar el
tratamiento con olanzapina y después anualmente. Los pacientes tratados con cualquier medicamento
antipsicótico, incluido Olanzapina Apotex, deben ser controlados por si presentan algún signo o
síntoma de hiperglucemia (tales como polidipsia, poliuria, polifagia y debilidad) y los pacientes con
diabetes mellitus o que presenten factores de riesgo de desarrollar diabetes mellitus deben ser vigilados
regularmente por si empeora el control de la glucemia. Se debe controlar el peso de forma regular, por
ejemplo, basal, a las 4, 8 y 12 semanas después de haber comenzado el tratamiento con olanzapina y
después trimestralmente.

Alteraciones lipídicas
Se han observado alteraciones lipídicas no deseadas en pacientes tratados con olanzapina en ensayos
clínicos controlados con placebo (ver sección 4.8). Estas alteraciones lipídicas deberían ser controladas
de forma adecuada desde un punto de vista clínico, especialmente en pacientes con dislipidemias y en
aquellos que presentan factores de riesgo para el desarrollo de alteraciones lipídicas. A los pacientes
tratados con cualquier medicamento antipsicótico, incluido Olanzapina Apotex, se les debe hacer un

38
control regular de los niveles de lípidos, de acuerdo con las guías clínicas de antipsicóticos utilizadas,
por ejemplo, basal, a las 12 semanas de haber comenzado el tratamiento con olanzapina y después cada
5 años.

Riesgo metabólico
Dado el riesgo observado de empeoramiento en su perfil metabólico, incluyendo cambios en el peso,
glucosa en sangre (ver hiperglucemia) y lípidos, lo cual fue observado en estudios clínicos, los
parámetros metabólicos de los pacientes se deben evaluar en el momento de inicio del tratamiento, y los
cambios en estos parámetros se deben controlar regularmente durante el transcurso del tratamiento. Un
empeoramiento de estos parámetros se debe controlar de una forma clínicamente apropiada (ver
también sección 4.8).

Actividad anticolinérgica
Aunque olanzapina ha mostrado una actividad anticolinérgica in vitro, la experiencia durante los
ensayos clínicos ha mostrado una baja incidencia de efectos relacionados. Sin embargo, ya que la
experiencia clínica con olanzapina en pacientes con enfermedades concomitantes es limitada, se
recomienda precaución cuando se prescriba olanzapina a pacientes que presentan hipertrofia prostática
o íleo paralítico y enfermedades relacionadas.

Función hepática
Con frecuencia se ha observado una elevación asintomática y transitoria de las aminotransferasas
hepáticas, alanino aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST), especialmente al inicio
del tratamiento. Se deben tomar precauciones y establecer un seguimiento en pacientes con ALT y/o
AST elevada; en pacientes con signos y síntomas de insuficiencia hepática; en pacientes con
condiciones previas asociadas con una reserva funcional hepática limitada y en pacientes que están
siendo tratados con medicamentos potencialmente hepatotóxicos. Cuando se diagnostique hepatitis
(incluyendo daño hepatocelular, colestásico o mixto) se debe interrumpir el tratamiento con olanzapina.

Neutropenia
Se deben tomar precauciones en pacientes que presentan recuentos bajos de leucocitos y/o neutrófilos
por cualquier motivo, en pacientes en tratamiento con medicamentos de los que se conoce que provocan
neutropenia, en pacientes con un historial de depresión / toxicidad medular inducida por fármacos, en
pacientes con depresión medular causada por enfermedades concomitantes, radioterapia o
quimioterapia y en pacientes con trastornos asociados a hipereosinofília o con enfermedad
mieloproliferativa. Se han notificado con frecuencia casos de neutropenia tras el uso concomitante de
olanzapina y valproato (ver sección 4.8).

Discontinuación del tratamiento


Se han notificado en raras ocasiones (≥ 0,01% y < 0,1%), síntomas agudos tales como sudoración,
insomnio, temblor, ansiedad, náuseas o vómitos al interrumpir el tratamiento con olanzapina de forma
repentina.

Intervalo QT
En ensayos clínicos las prolongaciones clínicamente siginificativas del intervalo QTc (corrección de
Fridericia del intervalo QT [QTcF] ≥ 500 milisegundos [msec] en cualquier momento posterior a la
línea base en pacientes con una situación basal de QTcF < 500 msec) fueron poco frecuentes (de 0,1%
a 1%) en pacientes tratados con olanzapina, sin que existan diferencias significativas en comparación
con placebo en lo referente a eventos cardíacos asociados. Sin embargo, se deben tomar precauciones
cuando se prescriba olanzapina junto con medicamentos que prolongan el intervalo QTc,
especialmente en pacientes de edad avanzada, en pacientes con síndrome QT congénito prolongado,
insuficiencia cardiaca congestiva, hipertrofia cardiaca, hipopotasemia o hipomagnesemia.

Tromboembolismo
Se ha notificado una asociación temporal del tratamiento con olanzapina con tromboembolismo venoso
de manera poco frecuente (≥ 0,1% y < 1%). No se ha establecido una relación causal entre el
tratamiento con olanzapina y la aparición de tromboembolismo venoso. Sin embargo, ya que los
pacientes con esquizofrenia a menudo presentan factores de riesgo adquirido de tromboembolismo

39
venoso se deben identificar todos los posibles factores de riesgo asociados a tromboembolismo venoso,
por ejemplo, inmovilización del paciente, y tomar medidas preventivas.

Efectos generales sobre el SNC


Teniendo en cuenta los efectos primarios de olanzapina sobre el sistema nervioso central, se
recomienda prudencia cuando se combine con otros medicamentos de acción central o con alcohol.
Debido a que muestra antagonismo dopaminérgico in vitro, olanzapina puede antagonizar los efectos
de los agonistas dopaminérgicos directos e indirectos.

Convulsiones
Olanzapina debe ser administrada con precaución a los enfermos con antecedentes de convulsiones o
que están sujetos a factores que puedan bajar el umbral convulsivo. De manera poco frecuente, se han
notificado convulsiones en este tipo de pacientes cuando se les trata con olanzapina. En la mayoría de
estos casos existían antecedentes de convulsiones o factores de riesgo de convulsiones.

Discinesia tardía
En estudios comparativos de un año de duración o menos, olanzapina se asoció de forma
estadísticamente significativa con una menor incidencia de discinesia relacionada con el tratamiento.
Sin embargo, el riesgo de discinesia tardía aumenta con la exposición a largo plazo y, por tanto, si
apareciesen signos o síntomas de discinesia tardía en un enfermo tratado con olanzapina, se debe
considerar la reducción de la dosis o la suspensión de la medicación. Estos síntomas pueden empeorar
temporalmente o incluso aparecer después de la terminación del tratamiento.

Hipotensión postural
Durante los ensayos clínicos de olanzapina en pacientes de edad avanzada se observó hipotensión
postural de forma poco frecuente. Se recomienda medir la presión arterial de forma periódica en
pacientes mayores de 65 años.

Muerte súbita de origen cardíaco


En informes post comercialización con olanzapina, se ha notificado el acontecimiento de muerte súbita
de origen cardíaco en pacientes que tomaban olanzapina. En un estudio de cohortes observacional
retrospectivo el riesgo de una supuesta muerte súbita de origen cardíaco en pacientes tratados con
olanzapina fue aproximadamente el doble que en pacientes que no tomaban antipsicóticos. En el
estudio, el riesgo del uso de olanzapina fue comparable al riesgo del uso de antipsicóticos atípicos
incluidos en un análisis agrupado.

Población pediátrica
El uso de olanzapina no está indicado para el tratamiento de niños y adolescentes. Ensayos clínicos
realizados en niños de edades comprendidas entre 13 y 17 años han mostrado varias reacciones
adversas, incluyendo aumento de peso, cambios en los parámetros metabólicos y elevaciones en los
niveles de prolactina (ver secciones 4.8 y 5.1).

Lactosa
Los comprimidos recubiertos con película de Olanzapina Apotex contienen lactosa. Los pacientes con
intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de
glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los estudios de interacciones se han realizado solo en adultos.

Interacciones potenciales que afectan a olanzapina


Ya que olanzapina es metabolizada por el CYP1A2, las sustancias que específicamente puedan inducir
o inhibir esta isoenzima pueden afectar la farmacocinética de olanzapina.

40
Inducción del CYP1A2
El tabaco y la carbamacepina pueden inducir el metabolismo de olanzapina, lo que puede producir una
reducción de las concentraciones de olanzapina. Tan solo se ha observado un incremento de leve a
moderado en el aclaramiento de olanzapina. Las consecuencias clínicas parecen ser limitadas, pero se
recomienda la monitorización y, en caso necesario, se puede considerar un incremento de la dosis de
olanzapina (ver sección 4.2).

Inhibición del CYP1A2


Se ha demostrado que fluvoxamina, un inhibidor específico del CYP1A2, inhibe significativamente el
metabolismo de olanzapina. El incremento medio de la Cmax de olanzapina después de la administración
de fluvoxamina fue del 54% en mujeres no fumadoras y del 77% en varones fumadores. El incremento
medio del área bajo la curva de olanzapina fue del 52% y 108% respectivamente. Se debe considerar
una dosis inicial de olanzapina inferior en pacientes que se encuentren en tratamiento con fluvoxamina
o con cualquier otro inhibidor del CYP1A2, tales como ciprofloxacino. Se debe considerar una
reducción de la dosis de olanzapina si se inicia un tratamiento con un inhibidor del CYP1A2.

Disminución de la biodisponibilidad
El carbón activo reduce la biodisponibilidad de olanzapina oral de un 50 a un 60 % y se debe tomar al
menos dos horas antes o después de olanzapina.

No se ha observado que fluoxetina (un inhibidor del CYP2D6), dosis únicas de antiácidos (aluminio,
magnesio) o cimetidina afecten de forma significativa la farmacocinética de olanzapina.

Riesgo de que olanzapina afecte a otros medicamentos


Olanzapina puede antagonizar los efectos de los agonistas dopaminérgicos directos e indirectos.

Olanzapina no inhibe los principales isoenzimas del CYP450 in vitro (p.ej. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19,
3A4). De modo que no se espera ninguna interacción especial tal y como se ha comprobado en estudios
in vivo donde no se encontró una inhibición del metabolismo de los siguientes principios activos:
antidepresivos tricíclicos (metabolizados mayoritariamente por el CYP2D6), warfarina (CYP2C9),
teofilina (CYP1A2) o diazepam (CYP3A4 y 2C19).

Olanzapina no mostró interacción cuando se administró conjuntamente con litio o biperideno.

La monitorización terapéutica de los niveles plasmáticos de valproato no indicó la necesidad de un


ajuste de la dosis de valproato tras la introducción de olanzapina como tratamiento concomitante.

Actividad general sobre el SNC


Se debe tener precaución en pacientes que consuman alcohol o que estén en tratamiento con
medicamentos que puedan producir depresión del sistema nervioso central.
No se recomienda el uso concomitante de olanzapina con medicamentos antiparkinsonianos en
pacientes con enfermedad de Parkinson y demencia (ver sección 4.4).

Intervalo QTc
Se debe tener precaución cuando olanzapina se administre concomitantemente junto con medicamentos
que prolongan el intervalo QTc (ver sección 4.4).

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo
No hay ningún estudio adecuado y bien controlado en mujeres embarazadas. Se debe recomendar a las
mujeres que notifiquen a su médico si se encuentran embarazadas o piensan quedarse embarazadas
durante el tratamiento con olanzapina. De cualquier manera, como la experiencia humana es limitada,
olanzapina se debe usar en el embarazo sólo si los beneficios potenciales justifican el riesgo potencial
para el feto.

Los recién nacidos expuestos a antipsicóticos (como olanzapina) durante el tercer trimestre de

41
embarazo están en peligro de sufrir reacciones adversas extrapiramidales y/o síndromes de abstinencia
que pueden variar en gravedad y duración tras la exposición. Se han notificado casos de síntomas de
agitación, hipertonía, hipotonía, temblor, somnolencia, dificultad respiratoria o alteraciones
alimenticias. Por consiguiente, se debe vigilar estrechamente a los recién nacidos.

Lactancia
Muy raramente, se han recibido notificaciones espontáneas de temblor, hipertonía, letargo y
somnolencia en lactantes cuyas madres habían usado olanzapina durante el tercer trimestre.

En un estudio en mujeres sanas, durante la lactancia, olanzapina se excretó en la leche materna. La


exposición media del lactante en el estado estacionario (mg/kg) se estimó en un 1,8% de la dosis
materna de olanzapina (mg/kg).
Se debe desaconsejar la lactancia materna a las madres tratadas con olanzapina.

Fertilidad
No se conocen los efectos sobre la fertilidad (ver sección 5.3 para información preclínica).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Puesto
que olanzapina puede causar somnolencia y mareos, los pacientes deben ser advertidos sobre el uso de
maquinaria y vehículos motorizados.

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad


Adultos
Las reacciones notificadas más frecuentemente (observadas en ≥ 1%de los pacientes) asociadas al uso
de olanzapina en ensayos clínicos fueron somnolencia, aumento de peso, eosinofilia, aumento de los
niveles de prolactina, colesterol, glucosa y triglicéridos (ver sección 4.4), glucosuria, aumento del
apetito, mareos, acatisia, parkinsonismo, leucopenia, neutropenia (ver sección 4.4), discinesia,
hipotensión ortostática, efectos anticolinérgicos, aumentos asintomáticos y transitorios de las
aminotransferasas hepáticas (ver sección 4.4), exantema, astenia, cansancio, fiebre, artralgia, aumento
de la fosfatasa alcalina, gamma glutamil transferasa alta, ácido úrico alto, creatinfosfoquinasa alta y
edema.

Lista tabulada de reacciones adversas


La siguiente tabla recoge las reacciones adversas y las exploraciones complementarias observadas
durante la experiencia postcomercialización y en los ensayos clínicos. Las reacciones adversas se
enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Los intervalos de
frecuencia utilizados son: Muy frecuentes ( 1/10), frecuentes ( 1/100 a  1/10), poco frecuentes
( 1/1.000 a  1/100), raras ( 1/10.000 a  1/1.000), muy raras ( 1/10.000), frecuencia no conocida
(no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Muy Frecuentes Poco frecuentes Raras Frecuencia


frecuentes no conocida
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Eosinofilia Trombocitopenia11
Leucopenia10
Neutropenia10
Trastornos del sistema inmunológico
Hipersensibilidad11
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Aumento de Niveles de colesterol Aparición o Hipotermia12 Síndrome
peso 1 elevados2,3 exacerbación de metabólico
Niveles de glucosa diabetes

42
elevados 4 ocasionalmente
Niveles de asociada a
triglicéridos cetoacidosis o
elevados2,5 coma, incluyendo
Glucosuria algún caso mortal
Aumento del apetito (ver sección 4.4)11
Trastornos del sistema nervioso
Somnolencia Mareos Convulsiones, en la Síndrome Neuroléptico
Acatisia6 mayoría de los Maligno (ver
Parkinsonismo6 casos existían sección 4.4)12
Discinesia6 antecedentes de Síntomas de retirada7,12
convulsiones o
factores de riesgo
de convulsiones11

Distonía
(incluyendo crisis
oculógiras)11
Discinesia tardía11

Amnesia9

Disartria

Tartamudeo

Síndrome de piernas
inquietas11
Trastornos cardiacos
Bradicardia Taquicardia/fibrilación
Prolongación del ventricular, muerte súbita
intervalo QTc (ver (ver sección 4.4)11
sección 4.4)
Trastornos vasculares
Hipotensión Tromboembolismo
ortostática10 (incluyendo
tromboembolia
pulmonar y
trombosis venosa
profunda) (ver
sección 4.4)
Trastornos Respiratorios, Torácicos y Mediastínicos
Epistaxis9
Trastornos gastrointestinales
Efectos Distensión Pancreatitis11
anticolinérgicos abdominal9
transitorios leves, Hipersecreción
incluyendo salival11
estreñimiento y
sequedad de boca
Trastornos hepatobiliares
Aumentos Hepatitis (incluyendo
asintomáticos y daño hepatocelular,
transitorios de las colestásico o mixto)11
aminotransferasas
hepáticas (ALT,

43
AST) especialmente
al comienzo del
tratamiento (ver
sección 4.4.)
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Exantema Reacciones de Reacción
fotosensibilidad farmacológica
Alopecia con
eosinofilia y
síntomas
sistémicos
(DRESS)
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Arthralgia9 Rabdomiolisis11
Trastornos renales y urinarios
Incontinencia
urinaria,
Retención urinaria
Dificultad para
iniciar la micción11
Embarazo, puerperio y enfermedades perinatales
Síndrome de
abstinencia
neonatal al
fármaco (ver
sección 4.6)
Trastornos del aparato reproductor y de la mama
Disfunción eréctil en Amenorrea Priapismo12
hombres Agrandamiento de
Disminución de la las mamas
libido en hombres y Galactorrea en
mujeres mujeres
Ginecomastia o
agrandamiento de
las mamas en
hombres
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Astenia
Cansancio
Edema
Fiebre10
Exploraciones complementarias
Aumento de Aumento de la Aumento de la
los niveles fosfatasa alcalina10 bilirrubina total
plasmáticos Niveles elevados de
de creatinfosfoquinasa11
8
prolactina Gamma glutamil
transferasa alta10
Ácido úrico
elevado10
1
Se observó un aumento de peso clínicamente significativo de los niveles basales de todas las
categorias de índice de masa corporal (IMC). Después del tratamiento a corto plazo (duración media de
47 días), se observó de forma muy frecuente (22,2%) un aumento ≥ 7% del nivel basal del peso
corporal, de forma frecuente (4,2%) un aumento ≥ 15% del mismo y de forma poco frecuente (0,8%)
≥ 25%. Se observó de forma muy frecuente un aumento ≥ 7%, ≥ 15% y ≥ 25% del nivel basal del peso

44
corporal (64,4%, 31,7% y 12,3% respectivamente) en pacientes con una exposición a largo plazo (al
menos 48 semanas).
2
El aumento medio de los valores de lípidos en ayunas (colesterol total, colesterol LDL, y
triglicéridos) fue mayor en pacientes sin evidencia de desajustes lipídicos basales.
3
Observados para niveles basales normales en ayunas (< 5,17 mmol/l) que aumentaron a niveles
elevados (≥ 6,2 mmol/l). Fueron muy frecuentes los cambios en los niveles de colesterol en ayunas
desde niveles basales límites (≥ 5,17-< 6,2 mmol/l) a niveles elevados (≥ 6,2 mmol/l).
4
Observados para niveles basales normales en ayunas (< 5,56 mmol/l) que aumentaron a niveles
elevados (≥ 7 mmol/l). Fueron muy frecuentes los cambios en los niveles de glucosa en ayunas desde
niveles basales límites (≥ 5,56-< 7 mmol/l) a niveles elevados (≥ 7 mmol/l).
5
Observados para niveles basales normales en ayunas (< 1,69 mmol/l) que aumentaron a niveles
elevados (≥ 2,26mmol/l). Fueron muy frecuentes los cambios en los niveles de triglicéridos en ayunas
desde niveles basales límites (≥ 1,69 mmol/l-< 2,26 mmol/l) a niveles elevados (≥ 2,26 mmol/l).
6
En ensayos clínicos la incidencia de parkinsonismo y distonía en pacientes tratados con olanzapina
fue numéricamente mayores pero sin diferencia estadísticamente significativa de la del placebo. Los
pacientes tratados con olanzapina presentaron una menor incidencia de parkinsonismo, acatisia y
distonía en comparación con dosis correspondientes de haloperidol. En ausencia de información
detallada de antecedentes individuales sobre alteraciones del movimiento de tipo extrapiramidal,
agudas y tardías, en la actualidad no se puede llegar a la conclusión de que olanzapina produzca menos
discinesia tardía y/u otros síndromes extrapiramidales tardíos.
7
Se han notificado síntomas agudos tales como sudoración, insomnio, temblor, ansiedad, náuseas y
vómitos al interrumpir el tratamiento con olanzapina de forma repentina.
8
En ensayos clínicos de hasta 12 semanas, en aproximadamente un 30% de los pacientes tratados con
olanzapina que presentaron valores basales normales de prolactina, las concentraciones plasmáticas de
prolactina excedieron el límite superior del rango normal. En la mayoría de estos pacientes, las
elevaciones fueron moderadas en términos generales, y se mantuvieron por debajo de dos veces el
límite superior del rango normal.
9
Reacciones adversas identificadas en los ensayos clínicos de la Base de Datos Integrados de
Olanzapina
10
Según la evaluación de los valores medidos en los ensayos clínicos de la Base de Datos Integrados
de Olanzapina.
11
Reacciones adversas identificadas a partir de notificaciones espontáneas post comercialización con
una frecuencia determinada utilizando la Base de Datos Integrados de Olanzapina.
12
Reacciones adversas identificada a partir de informes espostáneos post comercialización con una
frecuencia estimada en el límite superior del intervalo de confianza del 95% utilizando la Base de
Datos Integrados de Olanzapina.

Exposición a largo plazo (al menos 48 semanas)


La proporción de pacientes que presentaron un cambio negativo clínicamente significativo en el
aumento de peso o en los niveles de glucosa, colesterol total/LDL/HDL o triglicéridos aumentó con el
tiempo. En pacientes adultos que completaron de 9 a 12 meses de tratamiento, la tasa media de
aumento de los niveles de glucosa sanguínea disminuyó después de aproximadamente 4 a 6 meses.

Información adicional en poblaciones especiales


En ensayos clínicos realizados en pacientes de edad avanzada con demencia, el tratamiento con
olanzapina se asoció con una mayor incidencia de muertes y reacciones adversas cerebrovasculares en
comparación con placebo (ver sección 4.4).
Las reacciones adversas muy frecuentes asociadas con el uso de olanzapina en este grupo de pacientes
fueron trastornos de la marcha y caídas. Se observaron con frecuencia neumonía, aumento de la
temperatura corporal, letargo, eritema, alucinaciones visuales e incontinencia urinaria.

En ensayos clínicos realizados en pacientes con psicosis inducida por fármacos (agonistas
dopaminérgicos) asociada a enfermedad de Parkinson, se han notificado de forma muy frecuente casos
de empeoramiento de la sintomatología parkinsoniana y alucinaciones, y de forma más frecuente que
con placebo.

45
En un ensayo clínico realizado en pacientes que presentaban manía bipolar, el tratamiento combinado
con valproato y olanzapina dio lugar a una incidencia de neutropenia de 4,1%; un posible factor
asociado podría ser la presencia de niveles plasmáticos elevados de valproato. Olanzapina administrada
junto con litio o valproato dio lugar a una mayor incidencia ( 10%) de temblor, sequedad de boca,
aumento del apetito y aumento de peso. Los trastornos del lenguaje también fueron notificados de
forma frecuente. Durante el tratamiento con olanzapina en combinación con litio o divalproex
(combinación de acido valproico y valproato sódico) se produjo un incremento ≥ 7% del peso corporal
con respecto al nivel basal en el 17,4% de los pacientes durante la fase aguda del tratamiento (hasta
6 semanas). El tratamiento a largo plazo con olanzapina (hasta 12 meses) para la prevención de las
recaídas en pacientes con trastorno bipolar se asoció a un incremento de ≥ 7% del peso, con respecto al
valor basal, en el 39,9% de los pacientes.

Población pediátrica
El uso de olanzapina no está indicado para el tratamiento de niños y adolescentes menores de 18 años.
Aunque no se han realizado ensayos clínicos diseñados para comparar adolescentes y adultos, se han
comparado los datos de los ensayos clínicos realizados en adolescentes con los de los ensayos clínicos
realizados en adultos.

La siguiente tabla resume las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia en pacientes
adolescentes (edades comprendidas entre 13 y 17 años) que en pacientes adultos o reacciones adversas
que únicamente se han identificado durante los ensayos clínicos a corto plazo en adolescentes. Parece
ser que el aumento de peso clínicamente significativo (≥ 7%) ocurre con mayor frecuencia en la
población adolescente en comparación con adultos con exposiciones comparables. La magnitud del
aumento de peso y la proporción de pacientes adolescentes para los que dicho aumento fue
clínicamente significativo, fueron mayores para la exposición a largo plazo (de al menos 24 semanas)
que a corto plazo.

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de
frecuencia.
Los intervalos de frecuencia utilizados son: Muy frecuentes ( 1/10), frecuentes ( 1/100 a  1/10).

Trastornos del metabolismo y de la nutrición


Muy frecuentes: Aumento de peso13, niveles de triglicéridos elevados14, aumento del apetito
Frecuentes: Niveles de colesterol elevados15
Trastornos del sistema nervioso
Muy frecuentes: Sedación (incluyendo: hipersomnia, letargia, somnolencia)
Trastornos gastrointestinales
Frecuentes: Sequedad de boca
Trastornos hepatobiliares
Muy frecuentes: Aumentos de las aminotransferasas hepáticas (ALT/AST; ver sección 4.4.)
Exploraciones complementarias
Muy frecuentes: Disminución de la bilirrubina total, elevación de la GGT, aumento de los niveles
plasmáticos de prolactina16
13
Después del tratamiento a corto plazo (duración media de 22 días), se observó de forma muy
frecuente (40,6%) un aumento del peso corporal  7% con respecto al valor basal del peso corporal, de
forma frecuente (7,1%) un aumento ≥ 15% del mismo y de forma frecuente (2,5%) un aumento ≥ 25%.
Con una exposición a largo plazo (de al menos 24 semanas), el 89,4% presentaron una ganancia ≥ 7%,
el 55,3% presentaron una ganancia ≥ 15% y el 29,1% presentaron una ganancia ≥ 25% del nivel basal
del peso corporal.
14
Observados para niveles basales normales en ayunas (< 1,016 mmol/l) que aumentaron a niveles
elevados (≥ 1,467 mmol/l) y cambios en los niveles de triglicéridos en ayunas desde niveles basales
límites (≥ 1,016 mmol/l-< 1,467 mmol/l) a niveles elevados (≥ 1,467 mmol/l)
15
Se observaron de forma muy frecuente cambios en los niveles de colesterol en ayunas desde niveles
basales normales (< 4,39 mmol/l) que aumentaron a niveles elevados (≥ 5,17 mmol/l). Fueron muy
frecuentes los cambios en los niveles de colesterol en ayunas desde niveles basales límites
(≥ 4,39-< 5,17 mmol/l) a niveles elevados (≥ 5,17 mmol/l).

46
16
El aumento de los niveles plasmáticos de prolactina fue notificado en el 47,4% de los pacientes
adolescentes.

Notificación de sospechas de reacciones adversas


Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello
permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los
profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional
de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

Signos y síntomas
Entre los síntomas muy frecuentes de la sobredosis (con una incidencia > 10%) se encuentran:
taquicardia, agitación/agresividad, disartria, síntomas extrapiramidales diversos y reducción del nivel
de conciencia desde la sedación hasta el coma.

Otras consecuencias de la sobredosis médicamente significativas son delirio, convulsiones, coma,


posible síndrome neuroléptico maligno, depresión respiratoria, aspiración, hipertensión o hipotensión,
arritmias cardíacas (< 2% de los casos de sobredosis) y parada cardiopulmonar. Se han notificado casos
mortales en sobredosis agudas con cantidades bajas, por ejemplo 450 mg, aunque también se han
notificado casos de supervivencia tras sobredosis agudas de aproximadamente 2 g de olanzapina oral.

Tratamiento
No hay un antídoto específico para olanzapina. No se recomienda la inducción de la emesis. Para el
tratamiento de la sobredosis se pueden utilizar procedimientos estándar (por ejemplo lavado gástrico,
administración de carbón activo). La administración concomitante de carbón activo reduce la
biodisponibilidad oral de olanzapina en un 50 a 60%.

Se debe instaurar un tratamiento sintomático y monitorizar las funciones vitales según la situación
clínica, con tratamiento de la hipotensión y el colapso circulatorio además de soporte de la función
respiratoria. No se debe utilizar adrenalina, dopamina u otros agentes simpaticomiméticos con actividad
agonista beta, puesto que la estimulación beta podría empeorar la hipotensión. Es necesario hacer una
monitorización cardiovascular para detectar posibles arritmias. Es necesario que el paciente continúe
con una estrecha supervisión y monitorización clínica hasta su recuperación.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antipsicóticos: diazepinas, oxazepinas, tiazepinas y oxepinas, código ATC:


N05AH03.

Efectos farmacodinámicos
Olanzapina es un agente antipsicótico, antimaniaco y estabilizador del ánimo que ha demostrado un
amplio perfil farmacológico a través de numerosos sistemas receptores.

En estudios no clínicos, olanzapina mostró una gama de afinidades (Ki; < 100 nM) por los receptores de
serotonina 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6; receptores de dopamina D1, D2, D3, D4 y D5; receptores muscarínicos
colinérgicos M1-M5; receptores α1 adrenérgicos y receptores de histamina H1. Los estudios de
comportamiento con olanzapina en animales indicaron un antagonismo 5HT, dopaminérgico y
colinérgico concordante con el perfil de unión al receptor. Olanzapina demostró una afinidad in vitro
mayor sobre los receptores de serotonina 5HT2 que en los receptores de dopamina D2 y mayor actividad
in vivo en los modelos de 5HT2 que en los de D2. Estudios electrofisiológicos demostraron que
olanzapina reducía de forma selectiva la actividad de las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas (A10),
a la vez que mostró escaso efecto en las vías estriadas (A9) relacionadas con la función motora.
Olanzapina redujo la respuesta de evitación condicionada, un test indicativo de la actividad
47
antipsicótica, a dosis inferiores a las que producen catalepsia, que es un efecto indicativo de reacciones
adversas motoras. Al contrario que algunos agentes antipsicóticos, olanzapina aumenta la respuesta en
un test “ansiolítico”.

En un estudio de Tomografía por Emisión de Positrones (TEP) de dosis única (10 mg) en voluntarios
sanos, olanzapina produjo una ocupación de los receptores 5 HT2A mayor que la de los receptores de
dopamina D2. Además, un estudio de imagen por Tomografía Computarizada por Emisión de Fotón
Único (SPECT) en pacientes esquizofrénicos reveló que los pacientes con respuesta a olanzapina
presentaban una ocupación de receptores D2 en estriado menor que los pacientes con respuesta a
algunos antipsicóticos y a risperidona, comparable a los pacientes con respuesta a clozapina.

Eficacia clínica
Olanzapina se asoció con mejorías mayores de forma estadísticamente significativa, tanto en síntomas
positivos como en negativos, en los dos ensayos controlados con placebo y en 2 de tres ensayos
controlados con un comparador activo en más de 2.900 pacientes esquizofrénicos que presentaban tanto
síntomas positivos como negativos.

En un estudio comparativo, doble ciego, multinacional de esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo y


trastornos relacionados que incluía 1.481 pacientes con diferentes grados de síntomas depresivos
asociados (puntuación media basal en la escala de Montgomery-Asberg de valoración de la depresión
de 16,6), un análisis secundario prospectivo del cambio en la puntuación desde la línea base hasta el
punto final en dicha escala, demostró una mejoría estadísticamente significativa (p=0,001) que
favorecía a olanzapina (-6,0) en comparación con haloperidol (-3,1).

Olanzapina demostró una eficacia superior a placebo y valproato semisódico a la hora de reducir los
síntomas maníacos más allá de las tres semanas, en pacientes que presentaban episodio maníaco o
mixto de trastorno bipolar. Olanzapina también demostró unos resultados de eficacia comparables a
haloperidol en términos de la proporción de pacientes en remisión de los síntomas de manía y depresión
a las 6 y 12 semanas. En un estudio de tratamiento de combinación con pacientes tratados con litio o
valproato durante al menos dos semanas, la adición de 10 mg de olanzapina (tratamiento en
combinación con litio o valproato) dio lugar, después de 6 semanas, a una mayor reducción de los
síntomas de manía que litio o valproato en monoterapia.

En un estudio de prevención de recaídas de 12 meses de duración en pacientes que presentaban


episodio maníaco que alcanzaron la remisión con olanzapina y después fueron aleatorizados a
olanzapina o placebo, olanzapina demostró una superioridad estadísticamente significativa sobre
placebo en el criterio principal de valoración de la recaída en el trastorno bipolar. Olanzapina también
mostró una ventaja estadísticamente significativa frente a placebo en lo referente tanto a la recaída del
episodio maníaco como a la recaída del episodio depresivo.

En un segundo estudio de prevención de recaídas de 12 meses de duración en pacientes que presentaban


episodio maníaco que alcanzaron la remisión con una combinación de olanzapina y litio y fueron luego
aleatorizados a olanzapina o a litio en monoterapia, olanzapina no fue estadísticamente inferior a litio
en el criterio principal de valoración de la recaída (olanzapina 30,0%, litio 38,3%; p=0,055).

En un estudio de prevención de recaídas con tratamiento de combinación de 18 meses de duración en


pacientes que presentaban episodio maníaco o mixto estabilizados con olanzapina y estabilizadores del
ánimo (litio o valproato), el tratamiento de combinación de larga duración con olanzapina y litio o
valproato no fue superior de forma estadísticamente significativa a litio o valproato en monoterapia
atendiendo al criterio sindrómico de retraso de la recaída en el trastorno bipolar.

Población pediátrica
Los datos controlados de eficacia en adolescentes (edades comprendidas entre 13 y 17 años) se limitan
a ensayos a corto plazo en esquizofrenia (6 semanas) y en manía asociada a trastorno bipolar I
(3 semanas), en menos de 200 adolescentes. Se utilizó olanzapina a una dosis flexible, empezando con
2,5 mg e incrementándola hasta 20 mg/día. Durante el tratamiento con olanzapina, el aumento de peso
en adolescentes fue significativamente superior que en adultos. La magnitud del cambio en los niveles

48
de colesterol total en ayunas, colesterol LDL, triglicéridos y prolactina (ver secciones 4.4 y 4.8) fue
mayor en los adolescentes que en los adultos. No existen datos controlados sobre el mantenimiento del
efecto o la seguridad a largo plazo (ver secciones 4.4 y 4.8). La información sobre seguridad a largo
plazo se limita principalmente a datos abiertos, no controlados.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción
Olanzapina se absorbe bien después de su administración oral; la concentración plasmática máxima se
alcanza en un plazo de 5 a 8 horas. Su absorción no se modifica con la ingesta. No se ha determinado la
biodisponibilidad oral absoluta relacionada con la administración intravenosa.

Distribución
La unión de la olanzapina a las proteínas plasmáticas representa aproximadamente un 93%, dentro del
intervalo de concentración de 7 hasta aproximadamente 1.000 ng/ml. Olanzapina se une
preferentemente a la albúmina y a la 1-glucoproteína ácida

Biotransformación
Olanzapina se metaboliza en el hígado a través de reacciones de conjugación y oxidación. El principal
metabolito circulante es el 10-N-glucurónido, que no traspasa la barrera hematoencefálica. Los
citocromos P450-CYP1A2 y P450-CYP2D6 contribuyen a la síntesis de los metabolitos N-desmetilo y
2-hidroximetilo ambos mostraron una actividad farmacológica in vivo significativamente menor que
olanzapina en estudios en animales. La actividad farmacológica predominante deriva del fármaco
progenitor olanzapina.

Eliminación
Después de la administración oral, la semivida terminal de eliminación media de olanzapina en
voluntarios sanos varió en función de la edad y el género.

En sujetos sanos de edad avanzada (65 años o más) en comparación con sujetos más jóvenes la
semivida de eliminación media fue más prolongada (51,8 frente a 33,8 horas) y el aclaramiento se
redujo (17,5 frente a 18,2 litros/hora). La variabilidad farmacocinética observada en los sujetos de edad
avanzada está comprendida en el rango de los no ancianos. En 44 pacientes con esquizofrenia, >
65 años, la dosis de 5 a 20 mg/día no se asoció con ningún perfil diferenciado de reacciones adversas.

En mujeres, comparando con los resultados en hombres, la semivida de eliminación media estaba
prolongada en cierta medida (36,7 frente a 32,3 horas) y el aclaramiento se redujo (18,9 frente a
27,3 litros/hora). Sin embargo, olanzapina (5-20 mg) presentó un perfil de seguridad comparable tanto
en mujeres (n=467) como en hombres (n=869).

Insuficiencia renal
En pacientes con deterioro renal (aclaramiento de creatinina < 10 ml/min) comparados con pacientes
sanos, no hubo diferencia significativa ni en la semivida de eliminación media (37,7 frente a
32,4 horas) ni en el aclaramiento (21,2 frente a 25,0 litros/hora). Un estudio de balance de masas ha
demostrado que aproximadamente el 57 % de olanzapina radiactiva se elimina en la orina,
principalmente en forma de metabolitos.

Insuficiencia hepática
Un estudio pequeño sobre el efecto de la función hepática alterada en 6 sujetos con cirrosis
clínicamente significativa (Clasificación Child-Pugh A (n=5) y B (n=1) reveló escaso efecto sobre la
farmacocinética de olanzapina administrada oralmente (dosis única de 2,5-7,5 mg): los sujetos con
disfunción hepática de leve a moderada presentaron un aclaramiento sistémico ligeramente mayor y un
tiempo medio de eliminación más rápido en comparación con los sujetos sin disfunción hepática (n=3).
Hubo más fumadores entre sujetos con cirrosis (4/6; 67%) que entre sujetos sin disfunción hepática
(0/3; 0%).

49
Fumadores
En sujetos no fumadores, comparados con sujetos fumadores (mujeres y hombres) la semivida de
eliminación media estaba aumentada (38,6 frente a 30,4 horas) y reducido el aclaramiento (18,6 frente a
27,7 litros /hora).

El aclaramiento plasmático de olanzapina es menor en sujetos de edad avanzada que en sujetos jóvenes,
en mujeres que en varones y en no fumadores que en fumadores. Sin embargo, el impacto de la edad, el
sexo o el tabaco sobre el aclaramiento y la semivida de olanzapina es pequeño en comparación con la
variabilidad global entre los diferentes sujetos.

En un estudio realizado con sujetos caucasianos, japoneses y chinos, no se encontraron diferencias


entre los parámetros farmacocinéticos de las tres poblaciones.

Población pediátrica
Adolescentes (edades comprendidas entre 13 y 17 años): la farmacocinética de olanzapina en
adolescentes es similar a la de adultos. En los ensayos clínicos, la exposición media a olanzapina fue
aproximadamente un 27% superior en adolescentes. Las diferencias demográficas entre adolescentes y
adultos incluyen un menor peso medio y un menor porcentaje de fumadores entre los adolescentes.
Dichos factores posiblemente contribuyeron al aumento en la exposición media observada en
adolescentes.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Toxicidad aguda (dosis únicas)


Los signos de toxicidad oral en roedores son característicos de los compuestos neurolépticos potentes:
hipoactividad, coma, temblores, convulsiones clónicas, salivación y reducción del aumento de peso. La
mediana de las dosis letales fue aproximadamente 210 mg/kg (ratones) y 175 mg/kg (ratas). Los perros
toleraron una dosis oral única de hasta 100 mg/kg sin sufrir mortalidad. Los signos clínicos consistieron
en sedación, ataxia, temblores, taquicardia, disnea, miosis y anorexia. En monos, dosis únicas orales de
hasta 100 mg/kg causaron un estado de postración y a dosis mayores, semi-inconsciencia.

Toxicidad a dosis múltiples


Durante los estudios de hasta 3 meses de duración realizados en ratones y de hasta 1 año en ratas y
perros, los efectos predominantes consistieron en depresión del SNC y efectos anticolinérgicos así
como alteraciones hematológicas periféricas. Los animales desarrollaron tolerancia a la depresión del
SNC. Las dosis altas redujeron los parámetros del crecimiento. Entre los efectos reversibles que están
en consonancia con el aumento de la prolactina en la rata se encontraban la disminución del peso de los
ovarios y del útero y los cambios morfológicos en el epitelio de la vagina y en la glándula mamaria.

Toxicidad hematológica
En todas las especies se observaron cambios en los parámetros hematológicos, incluidas una reducción
dosis-dependiente de los leucocitos circulantes en ratones, y una reducción inespecífica en los
leucocitos circulantes en ratas. Sin embargo, no se hallaron signos de citotoxicidad medular. Algunos
perros tratados con 8 ó 10 mg/kg/día experimentaron neutropenia, trombocitopenia o anemia reversibles
(la exposición total a olanzapina (AUC) es de 12 a 15 veces superior que la de un hombre que reciba
una dosis de 12 mg). En perros con citopenia no se advirtieron efectos adversos sobre las células
progenitoras o en estado de proliferación de la médula ósea.

Toxicidad reproductiva
Olanzapina no ha presentado efecto teratógeno. El estado de sedación modificó la conducta de
apareamiento en las ratas macho. Los ciclos menstruales en la rata se alteraron con dosis de 1,1 mg/kg
(3 veces la dosis máxima en humanos) y los parámetros de la función reproductora, con dosis de
3 mg/kg (9 veces la dosis máxima en humanos). La descendencia de las ratas tratadas con olanzapina
mostró un retraso en el desarrollo fetal así como una disminución transitoria en el grado de actividad.

Mutagenicidad

50
Olanzapina no ha presentado actividad mutagénica ni tampoco actividad clastogénica en una amplia
serie de pruebas normalizadas, entre otras, ensayos de mutación bacteriana y ensayos in vitro e in vivo
con mamíferos.

Carcinogénesis
Olanzapina no es carcinogénica de acuerdo con los estudios llevados a cabo en ratas y ratones.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo del comprimido


Lactosa monohidrato
Celulosa microcristalina
Almidón de maíz
Estearato de magnesio

Recubrimiento del comprimido


Hipromelosa
Hidroxipropilcelulosa
Macrogol 8000
Dióxido de titanio (E171)

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

2 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Blísters de aluminio/aluminio en estuches de 28 y 56 comprimidos recubiertos con película por


envase.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6. Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Apotex Europe B.V.


Baarnsche Dijk 1
3741 LN Baarn
Países Bajos

51
8. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/10/635/004-005

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

10.06.2010

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea
de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

52
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Olanzapina Apotex 10 mg comprimidos recubiertos con película EFG

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 10 mg de olanzapina.

Excipientes con efecto conocido: Cada comprimido recubierto con película contiene 252,70 mg
de lactosa.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos recubiertos con película

Comprimidos recubiertos con película redondos, blancos y biconvexos grabados con “APO” en
una de las caras y “OLA” sobre “10” en la otra.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Adultos
Olanzapina está indicada en el tratamiento de la esquizofrenia.

Olanzapina es efectiva en el mantenimiento de la mejoría clínica durante la terapia de continuación en


los pacientes que muestran una respuesta inicial al tratamiento.

Olanzapina está indicada en el tratamiento del episodio maníaco de moderado a grave.

Olanzapina está indicada en la prevención de las recaídas en pacientes que presentan trastorno bipolar
que hayan respondido al tratamiento con olanzapina durante el episodio maníaco (ver sección 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

Adultos
Esquizofrenia: La dosis inicial recomendada de olanzapina es de 10 mg/día..

Episodio maníaco: La dosis inicial es de 15 mg como dosis única diaria en monoterapia o de 10 mg/ día
en el tratamiento de combinación (ver sección 5.1).

Prevención de la recaída en el trastorno bipolar: La dosis inicial recomendada es de 10 mg/día. En


pacientes que hayan estado tomando olanzapina para el tratamiento del episodio maníaco, debe
mantenerse la misma dosis para prevenir las recaídas. Si se presenta un nuevo episodio maníaco, mixto
o depresivo, se debe continuar el tratamiento con olanzapina (con la dosis óptima según sea necesario),
junto con una terapia complementaria para tratar los síntomas del estado de ánimo, según criterio
clínico.

Durante el tratamiento de la esquizofrenia, del episodio maníaco y de la prevención de recaídas en el


trastorno bipolar, la dosis diaria puede ajustarse posteriormente, dentro del rango de 5 a 20 mg/día en
función del estado clínico del paciente. Sólo sería aconsejable la administración de una dosis mayor que
la dosis de inicio recomendada tras llevar a cabo una evaluación clínica adecuada del paciente y
administrando la dosis a intervalos que no deben ser menores de 24 horas.
53
Olanzapina puede administrarse con o sin comida ya que los alimentos no modifican su absorción. Para
interrumpir el tratamiento con olanzapina, se debe considerar una disminución gradual de la dosis.

Poblaciones especiales

Edad avanzada
No se recomienda una dosis inicial inferior (5 mg/día) de manera rutinaria, pero debe considerarse en el
tratamiento de pacientes de 65 años o mayores cuando los factores clínicos lo requieran (ver
sección 4.4).

Insuficiencia renal y/o hepática


En estos pacientes debe considerarse la utilización de dosis iniciales inferiores (5 mg). En casos de
insuficiencia hepática moderada (cirrosis, insuficiencia clase A o B de la escala Child-Pugh), la dosis
inicial debe ser de 5 mg y sólo incrementarse con precaución.

Fumadores
Por lo general, en los no fumadores no es necesario modificar la dosis inicial ni el nivel de dosificación
en comparación con los fumadores. El tabaquismo puede inducir el metabolismo de olanzapina. Se
recomienda hacer seguimiento clínico y si fuera necesario se puede considerar un aumento de la dosis
de olanzapina (ver sección 4.5).

Cuando esté presente más de un factor que pueda desencadenar un enlentecimiento del metabolismo
(género femenino, edad geriátrica, ausencia de hábito tabáquico), se debe considerar la disminución de
la dosis de inicio. El escalado de la dosis, si está indicado, debe hacerse con prudencia en estos
pacientes.

(Ver secciones 4.5 y 5.2).

Población pediátrica
La olanzapina no está recomendada para uso en niños y adolescentes menores de 18 años debido a
la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia. Se ha notificado un mayor aumento de peso, de
alteraciones en los niveles de lípidos y de prolactina en ensayos clínicos a corto plazo en
adolescentes que en los ensayos realizados en adultos (ver secciones 4.4, 4.8, 5.1 y 5.2).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.


Pacientes con riesgo conocido de glaucoma de ángulo estrecho.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Durante el tratamiento antipsicótico, la mejoría clínica del paciente se puede producir a los pocos días
o tardar algunas semanas. Se debe monitorizar cuidadosamente a los pacientes durante este periodo.

Psicosis y/o trastornos del comportamiento asociados a demencia


Olanzapina no está recomendada para su uso en pacientes con psicosis y/o trastornos del
comportamiento asociados a demencia debido a un aumento de la mortalidad y del riesgo de accidente
cerebrovascular. En ensayos clínicos controlados con placebo (de 6 a 12 semanas de duración) en
pacientes de edad avanzada (edad media 78 años) con psicosis y/o trastornos del comportamiento
asociados a demencia, se incrementó en dos veces la incidencia de muerte en los pacientes tratados con
olanzapina comparados con los pacientes tratados con placebo (3,5% vs 1,5% respectivamente). La
mayor incidencia de muerte no se relacionó con la dosis de olanzapina (dosis media diaria de 4,4 mg) o
con la duración del tratamiento. Los factores de riesgo que pueden predisponer a esta población de
pacientes a un aumento de la mortalidad incluyen, edad > 65 años, disfagia, sedación, malnutrición y
deshidratación, enfermedades pulmonares (p.ej. neumonía con o sin aspiración) o uso concomitante de
benzodiazepinas. Sin embargo la incidencia de muerte fue mayor en los pacientes tratados con
54
olanzapina que en los pacientes tratados con placebo independientemente de estos factores de riesgo.

En los mismos ensayos clínicos, se notificaron acontecimientos adversos cerebrovasculares (p.ej. ictus,
isquemia cerebral transitoria), algunos de ellos de desenlace mortal. En los pacientes tratados con
olanzapina se incrementó en tres veces el número de acontecimientos adversos cerebrovasculares
comparado con los pacientes tratados con placebo (1,3% vs 0,4% respectivamente). Todos los
pacientes tratados con olanzapina y placebo que experimentaron un accidente cerebrovascular, como
acontecimiento adverso, tenían factores de riesgo pre-existentes. Se identificaron, la edad (> 75 años) y
la demencia de tipo vascular / mixta como factores de riesgo para la aparición de acontecimientos
adversos cerebrovasculares en asociación con el tratamiento con olanzapina. La eficacia de olanzapina
no fue establecida en estos ensayos.

Enfermedad de Parkinson
No se recomienda el uso de olanzapina para el tratamiento de la psicosis inducida por agonistas
dopaminérgicos usados en pacientes con enfermedad de Parkinson. En los ensayos clínicos, se han
notificado de forma muy frecuente casos de empeoramiento de la sintomatología parkinsoniana y
alucinaciones, y con mayor frecuencia que con placebo (ver también sección 4.8), y se observó que
olanzapina no fue más efectiva que placebo en el tratamiento de los síntomas psicóticos. En estos
ensayos clínicos, se requirió la previa estabilización de los pacientes con la menor dosis efectiva de
antiparkinsoniano (agonista dopaminérgico) y continuar con la misma dosis y con el mismo
medicamento antiparkinsoniano a lo largo del estudio. Se comenzó con una dosis de olanzapina de
2,5 mg/día y se valoró el aumento hasta un máximo de 15 mg/día a juicio del investigador.

Síndrome Neuroléptico Maligno (SNM)


El SNM es un trastorno que puede suponer riesgo vital, que se asocia con la medicamentos
antipsicóticos.. En raras ocasiones se han notificado casos de SNM asociados al tratamiento con
olanzapina. Las manifestaciones clínicas del SNM comprenden hipertermia, rigidez muscular,
alteraciones de conciencia y signos de inestabilidad del sistema nervioso autónomo (pulso o presión
arterial irregulares, taquicardia, diaforesis y trastornos del ritmo cardíaco). Entre los signos adicionales
se observa un incremento en la creatin-fosfoquinasa, mioglobinuria (rabdomiolisis) e insuficiencia
renal aguda. Si un paciente desarrolla signos y síntomas indicativos de SNM o presenta fiebre alta
inexplicable sin manifestaciones clínicas adicionales de SNM, se deben suspender todos los
medicamentos antipsicóticos, incluida olanzapina.

Hiperglucemia y diabetes
De manera poco frecuente se han notificado casos de hiperglucemia y/o aparición o exacerbación de
diabetes ocasionalmente asociada a cetoacidosis o coma, con algún desenlace mortal (ver sección 4.8).
En algunos casos se ha notificado un aumento previo de peso, lo que puede ser un factor de
predisposición.
Es aconsejable realizar un seguimiento clínico apropiado de acuerdo con las guías clínicas de
antipsicóticos utilizadas, por ejemplo medición de la glucemia basal, a las 12 semanas de comenzar el
tratamiento con olanzapina y después anualmente. Los pacientes tratados con cualquier medicamento
antipsicótico, incluido Olanzapina Apotex, deben ser controlados por si presentan algún signo o
síntoma de hiperglucemia (tales como polidipsia, poliuria, polifagia y debilidad) y los pacientes con
diabetes mellitus o que presenten factores de riesgo de desarrollar diabetes mellitus deben ser vigilados
regularmente por si empeora el control de la glucemia. Se debe controlar el peso de forma regular, por
ejemplo, basal, a las 4, 8 y 12 semanas después de haber comenzado el tratamiento con olanzapina y
después trimestralmente.

Alteraciones lipídicas
Se han observado alteraciones lipídicas no deseadas en pacientes tratados con olanzapina en ensayos
clínicos controlados con placebo (ver sección 4.8). Estas alteraciones lipídicas deberían ser controladas
de forma adecuada desde un punto de vista clínico, especialmente en pacientes con dislipidemias y en
aquellos que presentan factores de riesgo para el desarrollo de alteraciones lipídicas. A los pacientes
tratados con cualquier medicamento antipsicótico, incluido Olanzapina Apotex, se les debe hacer un
control regular de los niveles de lípidos, de acuerdo con las guías clínicas de antipsicóticos utilizadas,

55
por ejemplo, basal, a las 12 semanas de haber comenzado el tratamiento con olanzapina y después cada
5 años.

Riesgo metabólico
Dado el riesgo observado de empeoramiento en su perfil metabólico, incluyendo cambios en el peso,
glucosa en sangre (ver hiperglucemia) y lípidos, lo cual fue observado en estudios clínicos, los
parámetros metabólicos de los pacientes se deben evaluar en el momento de inicio del tratamiento, y los
cambios en estos parámetros se deben controlar regularmente durante el transcurso del tratamiento. Un
empeoramiento de estos parámetros se debe controlar de una forma clínicamente apropiada (ver
también sección 4.8).

Actividad anticolinérgica
Aunque olanzapina ha mostrado una actividad anticolinérgica in vitro, la experiencia durante los
ensayos clínicos ha mostrado una baja incidencia de efectos relacionados. Sin embargo, ya que la
experiencia clínica con olanzapina en pacientes con enfermedades concomitantes es limitada, se
recomienda precaución cuando se prescriba olanzapina a pacientes que presentan hipertrofia prostática
o íleo paralítico y enfermedades relacionadas.

Función hepática
Con frecuencia se ha observado una elevación asintomática y transitoria de las aminotransferasas
hepáticas, alanino aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST), especialmente al inicio
del tratamiento. Se deben tomar precauciones y establecer un seguimiento en pacientes con ALT y/o
AST elevada; en pacientes con signos y síntomas de insuficiencia hepática; en pacientes con
condiciones previas asociadas con una reserva funcional hepática limitada y en pacientes que están
siendo tratados con medicamentos potencialmente hepatotóxicos. Cuando se diagnostique hepatitis
(incluyendo daño hepatocelular, colestásico o mixto) se debe interrumpir el tratamiento con olanzapina.

Neutropenia
Se deben tomar precauciones en pacientes que presentan recuentos bajos de leucocitos y/o neutrófilos
por cualquier motivo, en pacientes en tratamiento con medicamentos de los que se conoce que provocan
neutropenia, en pacientes con un historial de depresión / toxicidad medular inducida por fármacos, en
pacientes con depresión medular causada por enfermedades concomitantes, radioterapia o
quimioterapia y en pacientes con trastornos asociados a hipereosinofília o con enfermedad
mieloproliferativa. Se han notificado con frecuencia casos de neutropenia tras el uso concomitante de
olanzapina y valproato (ver sección 4.8).

Discontinuación del tratamiento


Se han notificado en raras ocasiones (≥ 0,01% y < 0,1%), síntomas agudos tales como sudoración,
insomnio, temblor, ansiedad, náuseas o vómitos al interrumpir el tratamiento con olanzapina de forma
repentina.

Intervalo QT
En ensayos clínicos las prolongaciones clínicamente siginificativas del intervalo QTc (corrección de
Fridericia del intervalo QT [QTcF] ≥ 500 milisegundos [msec] en cualquier momento posterior a la
línea base en pacientes con una situación basal de QTcF < 500 msec) fueron poco frecuentes (de 0,1%
a 1%) en pacientes tratados con olanzapina, sin que existan diferencias significativas en comparación
con placebo en lo referente a eventos cardíacos asociados. Sin embargo, se deben tomar precauciones
cuando se prescriba olanzapina junto con medicamentos que prolongan el intervalo QTc,
especialmente en pacientes de edad avanzada, en pacientes con síndrome QT congénito prolongado,
insuficiencia cardiaca congestiva, hipertrofia cardiaca, hipopotasemia o hipomagnesemia.

Tromboembolismo
Se ha notificado una asociación temporal del tratamiento con olanzapina con tromboembolismo venoso
de manera poco frecuente (≥ 0,1% y < 1%). No se ha establecido una relación causal entre el
tratamiento con olanzapina y la aparición de tromboembolismo venoso. Sin embargo, ya que los
pacientes con esquizofrenia a menudo presentan factores de riesgo adquirido de tromboembolismo

56
venoso se deben identificar todos los posibles factores de riesgo asociados a tromboembolismo venoso,
por ejemplo, inmovilización del paciente, y tomar medidas preventivas.

Efectos generales sobre el SNC


Teniendo en cuenta los efectos primarios de olanzapina sobre el sistema nervioso central, se
recomienda prudencia cuando se combine con otros medicamentos de acción central o con alcohol.
Debido a que muestra antagonismo dopaminérgico in vitro, olanzapina puede antagonizar los efectos
de los agonistas dopaminérgicos directos e indirectos.

Convulsiones
Olanzapina debe ser administrada con precaución a los enfermos con antecedentes de convulsiones o
que están sujetos a factores que puedan bajar el umbral convulsivo. De manera poco frecuente, se han
notificado convulsiones en este tipo de pacientes cuando se les trata con olanzapina. En la mayoría de
estos casos existían antecedentes de convulsiones o factores de riesgo de convulsiones.

Discinesia tardía
En estudios comparativos de un año de duración o menos, olanzapina se asoció de forma
estadísticamente significativa con una menor incidencia de discinesia relacionada con el tratamiento.
Sin embargo, el riesgo de discinesia tardía aumenta con la exposición a largo plazo y, por tanto, si
apareciesen signos o síntomas de discinesia tardía en un enfermo tratado con olanzapina, se debe
considerar la reducción de la dosis o la suspensión de la medicación. Estos síntomas pueden empeorar
temporalmente o incluso aparecer después de la terminación del tratamiento.

Hipotensión postural
Durante los ensayos clínicos de olanzapina en pacientes de edad avanzada se observó hipotensión
postural de forma poco frecuente. Se recomienda medir la presión arterial de forma periódica en
pacientes mayores de 65 años.

Muerte súbita de origen cardíaco


En informes post comercialización con olanzapina, se ha notificado el acontecimiento de muerte súbita
de origen cardíaco en pacientes que tomaban olanzapina. En un estudio de cohortes observacional
retrospectivo el riesgo de una supuesta muerte súbita de origen cardíaco en pacientes tratados con
olanzapina fue aproximadamente el doble que en pacientes que no tomaban antipsicóticos. En el
estudio, el riesgo del uso de olanzapina fue comparable al riesgo del uso de antipsicóticos atípicos
incluidos en un análisis agrupado.

Población pediátrica
El uso de olanzapina no está indicado para el tratamiento de niños y adolescentes. Ensayos clínicos
realizados en niños de edades comprendidas entre 13 y 17 años han mostrado varias reacciones
adversas, incluyendo aumento de peso, cambios en los parámetros metabólicos y elevaciones en los
niveles de prolactina (ver secciones 4.8 y 5.1).

Lactosa
Los comprimidos recubiertos con película de Olanzapina Apotex contienen lactosa. Los pacientes con
intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de
glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los estudios de interacciones se han realizado solo en adultos.

Interacciones potenciales que afectan a olanzapina


Ya que olanzapina es metabolizada por el CYP1A2, las sustancias que específicamente puedan inducir
o inhibir esta isoenzima pueden afectar la farmacocinética de olanzapina.

57
Inducción del CYP1A2
El tabaco y la carbamacepina pueden inducir el metabolismo de olanzapina, lo que puede producir una
reducción de las concentraciones de olanzapina. Tan solo se ha observado un incremento de leve a
moderado en el aclaramiento de olanzapina. Las consecuencias clínicas parecen ser limitadas, pero se
recomienda la monitorización y, en caso necesario, se puede considerar un incremento de la dosis de
olanzapina (ver sección 4.2).

Inhibición del CYP1A2


Se ha demostrado que fluvoxamina, un inhibidor específico del CYP1A2, inhibe significativamente el
metabolismo de olanzapina. El incremento medio de la Cmax de olanzapina después de la administración
de fluvoxamina fue del 54% en mujeres no fumadoras y del 77% en varones fumadores. El incremento
medio del área bajo la curva de olanzapina fue del 52% y 108% respectivamente. Se debe considerar
una dosis inicial de olanzapina inferior en pacientes que se encuentren en tratamiento con fluvoxamina
o con cualquier otro inhibidor del CYP1A2, tales como ciprofloxacino. Se debe considerar una
reducción de la dosis de olanzapina si se inicia un tratamiento con un inhibidor del CYP1A2.

Disminución de la biodisponibilidad
El carbón activo reduce la biodisponibilidad de olanzapina oral de un 50 a un 60 % y se debe tomar al
menos dos horas antes o después de olanzapina.

No se ha observado que fluoxetina (un inhibidor del CYP2D6), dosis únicas de antiácidos (aluminio,
magnesio) o cimetidina afecten de forma significativa la farmacocinética de olanzapina.

Riesgo de que olanzapina afecte a otros medicamentos


Olanzapina puede antagonizar los efectos de los agonistas dopaminérgicos directos e indirectos.

Olanzapina no inhibe los principales isoenzimas del CYP450 in vitro (p.ej. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19,
3A4). De modo que no se espera ninguna interacción especial tal y como se ha comprobado en estudios
in vivo donde no se encontró una inhibición del metabolismo de los siguientes principios activos:
antidepresivos tricíclicos (metabolizados mayoritariamente por el CYP2D6), warfarina (CYP2C9),
teofilina (CYP1A2) o diazepam (CYP3A4 y 2C19).

Olanzapina no mostró interacción cuando se administró conjuntamente con litio o biperideno.

La monitorización terapéutica de los niveles plasmáticos de valproato no indicó la necesidad de un


ajuste de la dosis de valproato tras la introducción de olanzapina como tratamiento concomitante.

Actividad general sobre el SNC


Se debe tener precaución en pacientes que consuman alcohol o que estén en tratamiento con
medicamentos que puedan producir depresión del sistema nervioso central.
No se recomienda el uso concomitante de olanzapina con medicamentos antiparkinsonianos en
pacientes con enfermedad de Parkinson y demencia (ver sección 4.4).

Intervalo QTc
Se debe tener precaución cuando olanzapina se administre concomitantemente junto con medicamentos
que prolongan el intervalo QTc (ver sección 4.4).

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo
No hay ningún estudio adecuado y bien controlado en mujeres embarazadas. Se debe recomendar a las
mujeres que notifiquen a su médico si se encuentran embarazadas o piensan quedarse embarazadas
durante el tratamiento con olanzapina. De cualquier manera, como la experiencia humana es limitada,
olanzapina se debe usar en el embarazo sólo si los beneficios potenciales justifican el riesgo potencial
para el feto.

Los recién nacidos expuestos a antipsicóticos (como olanzapina) durante el tercer trimestre de

58
embarazo están en peligro de sufrir reacciones adversas extrapiramidales y/o síndromes de abstinencia
que pueden variar en gravedad y duración tras la exposición. Se han notificado casos de síntomas de
agitación, hipertonía, hipotonía, temblor, somnolencia, dificultad respiratoria o alteraciones
alimenticias. Por consiguiente, se debe vigilar estrechamente a los recién nacidos.

Lactancia
Muy raramente, se han recibido notificaciones espontáneas de temblor, hipertonía, letargo y
somnolencia en lactantes cuyas madres habían usado olanzapina durante el tercer trimestre.

En un estudio en mujeres sanas, durante la lactancia, olanzapina se excretó en la leche materna. La


exposición media del lactante en el estado estacionario (mg/kg) se estimó en un 1,8% de la dosis
materna de olanzapina (mg/kg).
Se debe desaconsejar la lactancia materna a las madres tratadas con olanzapina.

Fertilidad
No se conocen los efectos sobre la fertilidad (ver sección 5.3 para información preclínica).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Puesto
que olanzapina puede causar somnolencia y mareos, los pacientes deben ser advertidos sobre el uso de
maquinaria y vehículos motorizados.

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad


Adultos
Las reacciones notificadas más frecuentemente (observadas en ≥ 1%de los pacientes) asociadas al uso
de olanzapina en ensayos clínicos fueron somnolencia, aumento de peso, eosinofilia, aumento de los
niveles de prolactina, colesterol, glucosa y triglicéridos (ver sección 4.4), glucosuria, aumento del
apetito, mareos, acatisia, parkinsonismo, leucopenia, neutropenia (ver sección 4.4), discinesia,
hipotensión ortostática, efectos anticolinérgicos, aumentos asintomáticos y transitorios de las
aminotransferasas hepáticas (ver sección 4.4), exantema, astenia, cansancio, fiebre, artralgia, aumento
de la fosfatasa alcalina, gamma glutamil transferasa alta, ácido úrico alto, creatinfosfoquinasa alta y
edema.

Lista tabulada de reacciones adversas


La siguiente tabla recoge las reacciones adversas y las exploraciones complementarias observadas
durante la experiencia postcomercialización y en los ensayos clínicos. Las reacciones adversas se
enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Los intervalos de
frecuencia utilizados son: Muy frecuentes ( 1/10), frecuentes ( 1/100 a  1/10), poco frecuentes
( 1/1.000 a  1/100), raras ( 1/10.000 a  1/1.000), muy raras ( 1/10.000), frecuencia no conocida
(no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Muy Frecuentes Poco frecuentes Raras Frecuencia


frecuentes no conocida
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Eosinofilia Trombocitopenia11
Leucopenia10
Neutropenia10
Trastornos del sistema inmunológico
Hipersensibilidad11
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Aumento de Niveles de colesterol Aparición o Hipotermia12 Síndrome
peso 1 elevados2,3 exacerbación de metabólico
Niveles de glucosa diabetes

59
elevados 4 ocasionalmente
Niveles de asociada a
triglicéridos cetoacidosis o
elevados2,5 coma, incluyendo
Glucosuria algún caso mortal
Aumento del apetito (ver sección 4.4)11
Trastornos del sistema nervioso
Somnolencia Mareos Convulsiones, en la Síndrome Neuroléptico
Acatisia6 mayoría de los Maligno (ver
Parkinsonismo6 casos existían sección 4.4)12
Discinesia6 antecedentes de Síntomas de retirada7,12
convulsiones o
factores de riesgo
de convulsiones11

Distonía
(incluyendo crisis
oculógiras)11
Discinesia tardía11

Amnesia9

Disartria

Tartamudeo

Síndrome de piernas
inquietas11
Trastornos cardiacos
Bradicardia Taquicardia/fibrilación
Prolongación del ventricular, muerte súbita
intervalo QTc (ver (ver sección 4.4)11
sección 4.4)
Trastornos vasculares
Hipotensión Tromboembolismo
ortostática10 (incluyendo
tromboembolia
pulmonar y
trombosis venosa
profunda) (ver
sección 4.4)
Trastornos Respiratorios, Torácicos y Mediastínicos
Epistaxis9
Trastornos gastrointestinales
Efectos Distensión Pancreatitis11
anticolinérgicos abdominal9
transitorios leves, Hipersecreción
incluyendo salival11
estreñimiento y
sequedad de boca
Trastornos hepatobiliares
Aumentos Hepatitis (incluyendo
asintomáticos y daño hepatocelular,
transitorios de las colestásico o mixto)11
aminotransferasas
hepáticas (ALT,

60
AST) especialmente
al comienzo del
tratamiento (ver
sección 4.4.)
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Exantema Reacciones de Reacción
fotosensibilidad farmacológica
Alopecia con
eosinofilia y
síntomas
sistémicos
(DRESS)
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Arthralgia9 Rabdomiolisis11
Trastornos renales y urinarios
Incontinencia
urinaria,
Retención urinaria
Dificultad para
iniciar la micción11
Embarazo, puerperio y enfermedades perinatales
Síndrome de
abstinencia
neonatal al
fármaco (ver
sección 4.6)
Trastornos del aparato reproductor y de la mama
Disfunción eréctil en Amenorrea Priapismo12
hombres Agrandamiento de
Disminución de la las mamas
libido en hombres y Galactorrea en
mujeres mujeres
Ginecomastia o
agrandamiento de
las mamas en
hombres
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Astenia
Cansancio
Edema
Fiebre10
Exploraciones complementarias
Aumento de Aumento de la Aumento de la
los niveles fosfatasa alcalina10 bilirrubina total
plasmáticos Niveles elevados de
de creatinfosfoquinasa11
8
prolactina Gamma glutamil
transferasa alta10
Ácido úrico
elevado10
1
Se observó un aumento de peso clínicamente significativo de los niveles basales de todas las
categorias de índice de masa corporal (IMC). Después del tratamiento a corto plazo (duración media de
47 días), se observó de forma muy frecuente (22,2%) un aumento ≥ 7% del nivel basal del peso
corporal, de forma frecuente (4,2%) un aumento ≥ 15% del mismo y de forma poco frecuente (0,8%)
≥ 25%. Se observó de forma muy frecuente un aumento ≥ 7%, ≥ 15% y ≥ 25% del nivel basal del peso

61
corporal (64,4%, 31,7% y 12,3% respectivamente) en pacientes con una exposición a largo plazo (al
menos 48 semanas).
2
El aumento medio de los valores de lípidos en ayunas (colesterol total, colesterol LDL, y
triglicéridos) fue mayor en pacientes sin evidencia de desajustes lipídicos basales.
3
Observados para niveles basales normales en ayunas (< 5,17 mmol/l) que aumentaron a niveles
elevados (≥ 6,2 mmol/l). Fueron muy frecuentes los cambios en los niveles de colesterol en ayunas
desde niveles basales límites (≥ 5,17-< 6,2 mmol/l) a niveles elevados (≥ 6,2 mmol/l).
4
Observados para niveles basales normales en ayunas (< 5,56 mmol/l) que aumentaron a niveles
elevados (≥ 7 mmol/l). Fueron muy frecuentes los cambios en los niveles de glucosa en ayunas desde
niveles basales límites (≥ 5,56-< 7 mmol/l) a niveles elevados (≥ 7 mmol/l).
5
Observados para niveles basales normales en ayunas (< 1,69 mmol/l) que aumentaron a niveles
elevados (≥ 2,26mmol/l). Fueron muy frecuentes los cambios en los niveles de triglicéridos en ayunas
desde niveles basales límites (≥ 1,69 mmol/l-< 2,26 mmol/l) a niveles elevados (≥ 2,26 mmol/l).
6
En ensayos clínicos la incidencia de parkinsonismo y distonía en pacientes tratados con olanzapina
fue numéricamente mayores pero sin diferencia estadísticamente significativa de la del placebo. Los
pacientes tratados con olanzapina presentaron una menor incidencia de parkinsonismo, acatisia y
distonía en comparación con dosis correspondientes de haloperidol. En ausencia de información
detallada de antecedentes individuales sobre alteraciones del movimiento de tipo extrapiramidal,
agudas y tardías, en la actualidad no se puede llegar a la conclusión de que olanzapina produzca menos
discinesia tardía y/u otros síndromes extrapiramidales tardíos.
7
Se han notificado síntomas agudos tales como sudoración, insomnio, temblor, ansiedad, náuseas y
vómitos al interrumpir el tratamiento con olanzapina de forma repentina.
8
En ensayos clínicos de hasta 12 semanas, en aproximadamente un 30% de los pacientes tratados con
olanzapina que presentaron valores basales normales de prolactina, las concentraciones plasmáticas de
prolactina excedieron el límite superior del rango normal. En la mayoría de estos pacientes, las
elevaciones fueron moderadas en términos generales, y se mantuvieron por debajo de dos veces el
límite superior del rango normal.
9
Reacciones adversas identificadas en los ensayos clínicos de la Base de Datos Integrados de
Olanzapina
10
Según la evaluación de los valores medidos en los ensayos clínicos de la Base de Datos Integrados
de Olanzapina.
11
Reacciones adversas identificadas a partir de notificaciones espontáneas post comercialización con
una frecuencia determinada utilizando la Base de Datos Integrados de Olanzapina.
12
Reacciones adversas identificada a partir de informes espostáneos post comercialización con una
frecuencia estimada en el límite superior del intervalo de confianza del 95% utilizando la Base de
Datos Integrados de Olanzapina.

Exposición a largo plazo (al menos 48 semanas)


La proporción de pacientes que presentaron un cambio negativo clínicamente significativo en el
aumento de peso o en los niveles de glucosa, colesterol total/LDL/HDL o triglicéridos aumentó con el
tiempo. En pacientes adultos que completaron de 9 a 12 meses de tratamiento, la tasa media de
aumento de los niveles de glucosa sanguínea disminuyó después de aproximadamente 4 a 6 meses.

Información adicional en poblaciones especiales


En ensayos clínicos realizados en pacientes de edad avanzada con demencia, el tratamiento con
olanzapina se asoció con una mayor incidencia de muertes y reacciones adversas cerebrovasculares en
comparación con placebo (ver sección 4.4).
Las reacciones adversas muy frecuentes asociadas con el uso de olanzapina en este grupo de pacientes
fueron trastornos de la marcha y caídas. Se observaron con frecuencia neumonía, aumento de la
temperatura corporal, letargo, eritema, alucinaciones visuales e incontinencia urinaria.

En ensayos clínicos realizados en pacientes con psicosis inducida por fármacos (agonistas
dopaminérgicos) asociada a enfermedad de Parkinson, se han notificado de forma muy frecuente casos
de empeoramiento de la sintomatología parkinsoniana y alucinaciones, y de forma más frecuente que
con placebo.

62
En un ensayo clínico realizado en pacientes que presentaban manía bipolar, el tratamiento combinado
con valproato y olanzapina dio lugar a una incidencia de neutropenia de 4,1%; un posible factor
asociado podría ser la presencia de niveles plasmáticos elevados de valproato. Olanzapina administrada
junto con litio o valproato dio lugar a una mayor incidencia ( 10%) de temblor, sequedad de boca,
aumento del apetito y aumento de peso. Los trastornos del lenguaje también fueron notificados de
forma frecuente. Durante el tratamiento con olanzapina en combinación con litio o divalproex
(combinación de acido valproico y valproato sódico) se produjo un incremento ≥ 7% del peso corporal
con respecto al nivel basal en el 17,4% de los pacientes durante la fase aguda del tratamiento (hasta
6 semanas). El tratamiento a largo plazo con olanzapina (hasta 12 meses) para la prevención de las
recaídas en pacientes con trastorno bipolar se asoció a un incremento de ≥ 7% del peso, con respecto al
valor basal, en el 39,9% de los pacientes.

Población pediátrica
El uso de olanzapina no está indicado para el tratamiento de niños y adolescentes menores de 18 años.
Aunque no se han realizado ensayos clínicos diseñados para comparar adolescentes y adultos, se han
comparado los datos de los ensayos clínicos realizados en adolescentes con los de los ensayos clínicos
realizados en adultos.

La siguiente tabla resume las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia en pacientes
adolescentes (edades comprendidas entre 13 y 17 años) que en pacientes adultos o reacciones adversas
que únicamente se han identificado durante los ensayos clínicos a corto plazo en adolescentes. Parece
ser que el aumento de peso clínicamente significativo (≥ 7%) ocurre con mayor frecuencia en la
población adolescente en comparación con adultos con exposiciones comparables. La magnitud del
aumento de peso y la proporción de pacientes adolescentes para los que dicho aumento fue
clínicamente significativo, fueron mayores para la exposición a largo plazo (de al menos 24 semanas)
que a corto plazo.

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de
frecuencia.
Los intervalos de frecuencia utilizados son: Muy frecuentes ( 1/10), frecuentes ( 1/100 a  1/10).

Trastornos del metabolismo y de la nutrición


Muy frecuentes: Aumento de peso13, niveles de triglicéridos elevados14, aumento del apetito
Frecuentes: Niveles de colesterol elevados15
Trastornos del sistema nervioso
Muy frecuentes: Sedación (incluyendo: hipersomnia, letargia, somnolencia)
Trastornos gastrointestinales
Frecuentes: Sequedad de boca
Trastornos hepatobiliares
Muy frecuentes: Aumentos de las aminotransferasas hepáticas (ALT/AST; ver sección 4.4.)
Exploraciones complementarias
Muy frecuentes: Disminución de la bilirrubina total, elevación de la GGT, aumento de los niveles
plasmáticos de prolactina16
13
Después del tratamiento a corto plazo (duración media de 22 días), se observó de forma muy
frecuente (40,6%) un aumento del peso corporal  7% con respecto al valor basal del peso corporal, de
forma frecuente (7,1%) un aumento ≥ 15% del mismo y de forma frecuente (2,5%) un aumento ≥ 25%.
Con una exposición a largo plazo (de al menos 24 semanas), el 89,4% presentaron una ganancia ≥ 7%,
el 55,3% presentaron una ganancia ≥ 15% y el 29,1% presentaron una ganancia ≥ 25% del nivel basal
del peso corporal.
14
Observados para niveles basales normales en ayunas (< 1,016 mmol/l) que aumentaron a niveles
elevados (≥ 1,467 mmol/l) y cambios en los niveles de triglicéridos en ayunas desde niveles basales
límites (≥ 1,016 mmol/l-< 1,467 mmol/l) a niveles elevados (≥ 1,467 mmol/l)
15
Se observaron de forma muy frecuente cambios en los niveles de colesterol en ayunas desde niveles
basales normales (< 4,39 mmol/l) que aumentaron a niveles elevados (≥ 5,17 mmol/l). Fueron muy
frecuentes los cambios en los niveles de colesterol en ayunas desde niveles basales límites
(≥ 4,39-< 5,17 mmol/l) a niveles elevados (≥ 5,17 mmol/l).

63
16
El aumento de los niveles plasmáticos de prolactina fue notificado en el 47,4% de los pacientes
adolescentes.

Notificación de sospechas de reacciones adversas


Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello
permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los
profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional
de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

Signos y síntomas
Entre los síntomas muy frecuentes de la sobredosis (con una incidencia > 10%) se encuentran:
taquicardia, agitación/agresividad, disartria, síntomas extrapiramidales diversos y reducción del nivel
de conciencia desde la sedación hasta el coma.

Otras consecuencias de la sobredosis médicamente significativas son delirio, convulsiones, coma,


posible síndrome neuroléptico maligno, depresión respiratoria, aspiración, hipertensión o hipotensión,
arritmias cardíacas (< 2% de los casos de sobredosis) y parada cardiopulmonar. Se han notificado casos
mortales en sobredosis agudas con cantidades bajas, por ejemplo 450 mg, aunque también se han
notificado casos de supervivencia tras sobredosis agudas de aproximadamente 2 g de olanzapina oral.

Tratamiento
No hay un antídoto específico para olanzapina. No se recomienda la inducción de la emesis. Para el
tratamiento de la sobredosis se pueden utilizar procedimientos estándar (por ejemplo lavado gástrico,
administración de carbón activo). La administración concomitante de carbón activo reduce la
biodisponibilidad oral de olanzapina en un 50 a 60%.

Se debe instaurar un tratamiento sintomático y monitorizar las funciones vitales según la situación
clínica, con tratamiento de la hipotensión y el colapso circulatorio además de soporte de la función
respiratoria. No se debe utilizar adrenalina, dopamina u otros agentes simpaticomiméticos con actividad
agonista beta, puesto que la estimulación beta podría empeorar la hipotensión. Es necesario hacer una
monitorización cardiovascular para detectar posibles arritmias. Es necesario que el paciente continúe
con una estrecha supervisión y monitorización clínica hasta su recuperación.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antipsicóticos: diazepinas, oxazepinas, tiazepinas y oxepinas, código ATC:


N05AH03.

Efectos farmacodinámicos
Olanzapina es un agente antipsicótico, antimaniaco y estabilizador del ánimo que ha demostrado un
amplio perfil farmacológico a través de numerosos sistemas receptores.

En estudios no clínicos, olanzapina mostró una gama de afinidades (Ki; < 100 nM) por los receptores de
serotonina 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6; receptores de dopamina D1, D2, D3, D4 y D5; receptores muscarínicos
colinérgicos M1-M5; receptores α1 adrenérgicos y receptores de histamina H1. Los estudios de
comportamiento con olanzapina en animales indicaron un antagonismo 5HT, dopaminérgico y
colinérgico concordante con el perfil de unión al receptor. Olanzapina demostró una afinidad in vitro
mayor sobre los receptores de serotonina 5HT2 que en los receptores de dopamina D2 y mayor actividad
in vivo en los modelos de 5HT2 que en los de D2. Estudios electrofisiológicos demostraron que
olanzapina reducía de forma selectiva la actividad de las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas (A10),
a la vez que mostró escaso efecto en las vías estriadas (A9) relacionadas con la función motora.
Olanzapina redujo la respuesta de evitación condicionada, un test indicativo de la actividad
64
antipsicótica, a dosis inferiores a las que producen catalepsia, que es un efecto indicativo de reacciones
adversas motoras. Al contrario que algunos agentes antipsicóticos, olanzapina aumenta la respuesta en
un test “ansiolítico”.

En un estudio de Tomografía por Emisión de Positrones (TEP) de dosis única (10 mg) en voluntarios
sanos, olanzapina produjo una ocupación de los receptores 5 HT2A mayor que la de los receptores de
dopamina D2. Además, un estudio de imagen por Tomografía Computarizada por Emisión de Fotón
Único (SPECT) en pacientes esquizofrénicos reveló que los pacientes con respuesta a olanzapina
presentaban una ocupación de receptores D2 en estriado menor que los pacientes con respuesta a
algunos antipsicóticos y a risperidona, comparable a los pacientes con respuesta a clozapina.

Eficacia clínica
Olanzapina se asoció con mejorías mayores de forma estadísticamente significativa, tanto en síntomas
positivos como en negativos, en los dos ensayos controlados con placebo y en 2 de tres ensayos
controlados con un comparador activo en más de 2.900 pacientes esquizofrénicos que presentaban tanto
síntomas positivos como negativos.

En un estudio comparativo, doble ciego, multinacional de esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo y


trastornos relacionados que incluía 1.481 pacientes con diferentes grados de síntomas depresivos
asociados (puntuación media basal en la escala de Montgomery-Asberg de valoración de la depresión
de 16,6), un análisis secundario prospectivo del cambio en la puntuación desde la línea base hasta el
punto final en dicha escala, demostró una mejoría estadísticamente significativa (p=0,001) que
favorecía a olanzapina (-6,0) en comparación con haloperidol (-3,1).

Olanzapina demostró una eficacia superior a placebo y valproato semisódico a la hora de reducir los
síntomas maníacos más allá de las tres semanas, en pacientes que presentaban episodio maníaco o
mixto de trastorno bipolar. Olanzapina también demostró unos resultados de eficacia comparables a
haloperidol en términos de la proporción de pacientes en remisión de los síntomas de manía y depresión
a las 6 y 12 semanas. En un estudio de tratamiento de combinación con pacientes tratados con litio o
valproato durante al menos dos semanas, la adición de 10 mg de olanzapina (tratamiento en
combinación con litio o valproato) dio lugar, después de 6 semanas, a una mayor reducción de los
síntomas de manía que litio o valproato en monoterapia.

En un estudio de prevención de recaídas de 12 meses de duración en pacientes que presentaban


episodio maníaco que alcanzaron la remisión con olanzapina y después fueron aleatorizados a
olanzapina o placebo, olanzapina demostró una superioridad estadísticamente significativa sobre
placebo en el criterio principal de valoración de la recaída en el trastorno bipolar. Olanzapina también
mostró una ventaja estadísticamente significativa frente a placebo en lo referente tanto a la recaída del
episodio maníaco como a la recaída del episodio depresivo.

En un segundo estudio de prevención de recaídas de 12 meses de duración en pacientes que presentaban


episodio maníaco que alcanzaron la remisión con una combinación de olanzapina y litio y fueron luego
aleatorizados a olanzapina o a litio en monoterapia, olanzapina no fue estadísticamente inferior a litio
en el criterio principal de valoración de la recaída (olanzapina 30,0%, litio 38,3%; p=0,055).

En un estudio de prevención de recaídas con tratamiento de combinación de 18 meses de duración en


pacientes que presentaban episodio maníaco o mixto estabilizados con olanzapina y estabilizadores del
ánimo (litio o valproato), el tratamiento de combinación de larga duración con olanzapina y litio o
valproato no fue superior de forma estadísticamente significativa a litio o valproato en monoterapia
atendiendo al criterio sindrómico de retraso de la recaída en el trastorno bipolar.

Población pediátrica
Los datos controlados de eficacia en adolescentes (edades comprendidas entre 13 y 17 años) se limitan
a ensayos a corto plazo en esquizofrenia (6 semanas) y en manía asociada a trastorno bipolar I
(3 semanas), en menos de 200 adolescentes. Se utilizó olanzapina a una dosis flexible, empezando con
2,5 mg e incrementándola hasta 20 mg/día. Durante el tratamiento con olanzapina, el aumento de peso
en adolescentes fue significativamente superior que en adultos. La magnitud del cambio en los niveles

65
de colesterol total en ayunas, colesterol LDL, triglicéridos y prolactina (ver secciones 4.4 y 4.8) fue
mayor en los adolescentes que en los adultos. No existen datos controlados sobre el mantenimiento del
efecto o la seguridad a largo plazo (ver secciones 4.4 y 4.8). La información sobre seguridad a largo
plazo se limita principalmente a datos abiertos, no controlados.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción
Olanzapina se absorbe bien después de su administración oral; la concentración plasmática máxima se
alcanza en un plazo de 5 a 8 horas. Su absorción no se modifica con la ingesta. No se ha determinado la
biodisponibilidad oral absoluta relacionada con la administración intravenosa.

Distribución
La unión de la olanzapina a las proteínas plasmáticas representa aproximadamente un 93%, dentro del
intervalo de concentración de 7 hasta aproximadamente 1.000 ng/ml. Olanzapina se une
preferentemente a la albúmina y a la 1-glucoproteína ácida

Biotransformación
Olanzapina se metaboliza en el hígado a través de reacciones de conjugación y oxidación. El principal
metabolito circulante es el 10-N-glucurónido, que no traspasa la barrera hematoencefálica. Los
citocromos P450-CYP1A2 y P450-CYP2D6 contribuyen a la síntesis de los metabolitos N-desmetilo y
2-hidroximetilo ambos mostraron una actividad farmacológica in vivo significativamente menor que
olanzapina en estudios en animales. La actividad farmacológica predominante deriva del fármaco
progenitor olanzapina.

Eliminación
Después de la administración oral, la semivida terminal de eliminación media de olanzapina en
voluntarios sanos varió en función de la edad y el género.

En sujetos sanos de edad avanzada (65 años o más) en comparación con sujetos más jóvenes la
semivida de eliminación media fue más prolongada (51,8 frente a 33,8 horas) y el aclaramiento se
redujo (17,5 frente a 18,2 litros/hora). La variabilidad farmacocinética observada en los sujetos de edad
avanzada está comprendida en el rango de los no ancianos. En 44 pacientes con esquizofrenia, >
65 años, la dosis de 5 a 20 mg/día no se asoció con ningún perfil diferenciado de reacciones adversas.

En mujeres, comparando con los resultados en hombres, la semivida de eliminación media estaba
prolongada en cierta medida (36,7 frente a 32,3 horas) y el aclaramiento se redujo (18,9 frente a
27,3 litros/hora). Sin embargo, olanzapina (5-20 mg) presentó un perfil de seguridad comparable tanto
en mujeres (n=467) como en hombres (n=869).

Insuficiencia renal
En pacientes con deterioro renal (aclaramiento de creatinina < 10 ml/min) comparados con pacientes
sanos, no hubo diferencia significativa ni en la semivida de eliminación media (37,7 frente a
32,4 horas) ni en el aclaramiento (21,2 frente a 25,0 litros/hora). Un estudio de balance de masas ha
demostrado que aproximadamente el 57 % de olanzapina radiactiva se elimina en la orina,
principalmente en forma de metabolitos.

Insuficiencia hepática
Un estudio pequeño sobre el efecto de la función hepática alterada en 6 sujetos con cirrosis
clínicamente significativa (Clasificación Child-Pugh A (n=5) y B (n=1) reveló escaso efecto sobre la
farmacocinética de olanzapina administrada oralmente (dosis única de 2,5-7,5 mg): los sujetos con
disfunción hepática de leve a moderada presentaron un aclaramiento sistémico ligeramente mayor y un
tiempo medio de eliminación más rápido en comparación con los sujetos sin disfunción hepática (n=3).
Hubo más fumadores entre sujetos con cirrosis (4/6; 67%) que entre sujetos sin disfunción hepática
(0/3; 0%).

66
Fumadores
En sujetos no fumadores, comparados con sujetos fumadores (mujeres y hombres) la semivida de
eliminación media estaba aumentada (38,6 frente a 30,4 horas) y reducido el aclaramiento (18,6 frente a
27,7 litros /hora).

El aclaramiento plasmático de olanzapina es menor en sujetos de edad avanzada que en sujetos jóvenes,
en mujeres que en varones y en no fumadores que en fumadores. Sin embargo, el impacto de la edad, el
sexo o el tabaco sobre el aclaramiento y la semivida de olanzapina es pequeño en comparación con la
variabilidad global entre los diferentes sujetos.

En un estudio realizado con sujetos caucasianos, japoneses y chinos, no se encontraron diferencias


entre los parámetros farmacocinéticos de las tres poblaciones.

Población pediátrica
Adolescentes (edades comprendidas entre 13 y 17 años): la farmacocinética de olanzapina en
adolescentes es similar a la de adultos. En los ensayos clínicos, la exposición media a olanzapina fue
aproximadamente un 27% superior en adolescentes. Las diferencias demográficas entre adolescentes y
adultos incluyen un menor peso medio y un menor porcentaje de fumadores entre los adolescentes.
Dichos factores posiblemente contribuyeron al aumento en la exposición media observada en
adolescentes.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Toxicidad aguda (dosis únicas)


Los signos de toxicidad oral en roedores son característicos de los compuestos neurolépticos potentes:
hipoactividad, coma, temblores, convulsiones clónicas, salivación y reducción del aumento de peso. La
mediana de las dosis letales fue aproximadamente 210 mg/kg (ratones) y 175 mg/kg (ratas). Los perros
toleraron una dosis oral única de hasta 100 mg/kg sin sufrir mortalidad. Los signos clínicos consistieron
en sedación, ataxia, temblores, taquicardia, disnea, miosis y anorexia. En monos, dosis únicas orales de
hasta 100 mg/kg causaron un estado de postración y a dosis mayores, semi-inconsciencia.

Toxicidad a dosis múltiples


Durante los estudios de hasta 3 meses de duración realizados en ratones y de hasta 1 año en ratas y
perros, los efectos predominantes consistieron en depresión del SNC y efectos anticolinérgicos así
como alteraciones hematológicas periféricas. Los animales desarrollaron tolerancia a la depresión del
SNC. Las dosis altas redujeron los parámetros del crecimiento. Entre los efectos reversibles que están
en consonancia con el aumento de la prolactina en la rata se encontraban la disminución del peso de los
ovarios y del útero y los cambios morfológicos en el epitelio de la vagina y en la glándula mamaria.

Toxicidad hematológica
En todas las especies se observaron cambios en los parámetros hematológicos, incluidas una reducción
dosis-dependiente de los leucocitos circulantes en ratones, y una reducción inespecífica en los
leucocitos circulantes en ratas. Sin embargo, no se hallaron signos de citotoxicidad medular. Algunos
perros tratados con 8 ó 10 mg/kg/día experimentaron neutropenia, trombocitopenia o anemia reversibles
(la exposición total a olanzapina (AUC) es de 12 a 15 veces superior que la de un hombre que reciba
una dosis de 12 mg). En perros con citopenia no se advirtieron efectos adversos sobre las células
progenitoras o en estado de proliferación de la médula ósea.

Toxicidad reproductiva
Olanzapina no ha presentado efecto teratógeno. El estado de sedación modificó la conducta de
apareamiento en las ratas macho. Los ciclos menstruales en la rata se alteraron con dosis de 1,1 mg/kg
(3 veces la dosis máxima en humanos) y los parámetros de la función reproductora, con dosis de
3 mg/kg (9 veces la dosis máxima en humanos). La descendencia de las ratas tratadas con olanzapina
mostró un retraso en el desarrollo fetal así como una disminución transitoria en el grado de actividad.

Mutagenicidad

67
Olanzapina no ha presentado actividad mutagénica ni tampoco actividad clastogénica en una amplia
serie de pruebas normalizadas, entre otras, ensayos de mutación bacteriana y ensayos in vitro e in vivo
con mamíferos.

Carcinogénesis
Olanzapina no es carcinogénica de acuerdo con los estudios llevados a cabo en ratas y ratones.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo del comprimido


Lactosa monohidrato
Celulosa microcristalina
Almidón de maíz
Estearato de magnesio

Recubrimiento del comprimido


Hipromelosa
Hidroxipropilcelulosa
Macrogol 8000
Dióxido de titanio (E171)

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

2 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Blísters de aluminio/aluminio en estuches de 28, 56 y 98 comprimidos recubiertos con película


por envase.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6. Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Apotex Europe B.V.


Baarnsche Dijk 1
3741 LN Baarn
Países Bajos

68
8. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/10/635/006-007
EU/1/10/635/016

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

10.06.2010

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea
de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

69
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Olanzapina Apotex 5 mg comprimidos bucodispersables EFG

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido bucodispersable contiene 5 mg de olanzapina.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos bucodispersables

Comprimidos redondos, amarillos, de superficie plana y borde biselado, grabados con “APO” en una
de las caras y “OL” sobre “5” en la otra.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Adultos
Olanzapina está indicada en el tratamiento de la esquizofrenia.

Olanzapina es efectiva en el mantenimiento de la mejoría clínica durante la terapia de continuación en


los pacientes que muestran una respuesta inicial al tratamiento.

Olanzapina está indicada en el tratamiento del episodio maníaco de moderado a grave.

Olanzapina está indicada en la prevención de las recaídas en pacientes que presentan trastorno bipolar
que hayan respondido al tratamiento con olanzapina durante el episodio maníaco (ver sección 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

Adultos
Esquizofrenia: La dosis inicial recomendada es de 10 mg/día de olanzapina.

Episodio maníaco: La dosis inicial es de 15 mg como dosis única diaria en monoterapia o de 10 mg/día
en el tratamiento de combinación (ver sección 5.1).

Prevención de la recaída en el trastorno bipolar: La dosis inicial recomendada es de 10 mg/día. En


pacientes que hayan estado tomando olanzapina para el tratamiento del episodio maníaco, debe
mantenerse la misma dosis para prevenir las recaídas. Si se presenta un nuevo episodio maníaco, mixto
o depresivo, se debe continuar el tratamiento con olanzapina (con la dosis óptima según sea necesario),
junto con una terapia complementaria para tratar los síntomas del estado de ánimo, según criterio
clínico.

Durante el tratamiento de la esquizofrenia, del episodio maníaco y de la prevención de recaídas en el


trastorno bipolar, la dosis diaria puede ajustarse posteriormente, dentro del rango de 5 a 20 mg/día en
función del estado clínico del paciente. Sólo sería aconsejable la administración de una dosis mayor que
la dosis de inicio recomendada tras llevar a cabo una evaluación clínica adecuada del paciente y
administrando la dosis a intervalos que no deben ser menores de 24 horas.

70
Olanzapina puede administrarse con o sin comidas ya que los alimentos no modifican su absorción.
Para interrumpir el tratamiento con olanzapina, se debe considerar una disminución gradual de la dosis.

El comprimido bucodispersable de Olanzapina Apotex debe introducirse en la boca, donde se


dispersará rápidamente en la saliva para que pueda tragarse fácilmente. La extracción del comprimido
bucodispersable intacto de la boca es difícil. Dado que el comprimido bucodispersable es frágil, debe
tomarse inmediatamente después de la apertura del blíster. Alternativamente, puede dispersarse en un
vaso lleno de agua o de otra bebida adecuada (zumo de naranja, zumo de manzana, leche o café) justo
antes de su administración.

El comprimido bucodispersable de olanzapina es bioequivalente a los comprimidos recubiertos con


película de olanzapina, con una tasa y un grado de absorción similares. Su pauta de dosificación y su
frecuencia de administración son las mismas que las de los comprimidos recubiertos con película de
olanzapina. Los comprimidos bucodispersables de olanzapina pueden usarse como alternativa a los
comprimidos recubiertos con película de olanzapina.

Poblaciones especiales

Edad avanzada
No se recomienda una dosis inicial inferior (5 mg/día), de manera rutinaria, pero debe considerarse en
el tratamiento de pacientes de 65 años o mayores cuando los factores clínicos lo requieran (ver
sección 4.4).

Insuficiencia renal y/o hepática


En estos pacientes debe considerarse la utilización de dosis iniciales inferiores (5 mg). En casos de
insuficiencia hepática moderada (cirrosis, insuficiencia clase A o B de la escala Child-Pugh), la dosis
inicial debe ser de 5 mg y sólo incrementarse con precaución.

Fumadores
Por lo general, en los no fumadores no es necesario modificar la dosis inicial ni el nivel de dosificación
en comparación con los fumadores. El tabaquismo puede inducir el metabolismo de olanzapina. Se
recomienda hacer seguimiento clínico y si fuera necesario se puede considerar un aumento de la dosis
de olanzapina (ver sección 4.5).

Cuando esté presente más de un factor que pueda desencadenar un enlentecimiento del metabolismo
(género femenino, edad geriátrica, ausencia de hábito tabáquico), se debe considerar la disminución de
la dosis de inicio.
El escalado de la dosis, si está indicado, debe hacerse con prudencia en estos pacientes.

En los casos en los que se considere necesario realizar incrementos de 2,5 mg de la dosis, deben usarse
los comprimidos recubiertos con película de Olanzapina Apotex.

(Ver secciones 4.5 y 5.2).

Población pediátrica
La olanzapina no está recomendada para uso en niños y adolescentes menores de 18 años debido a
la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia. Se ha notificado un mayor aumento de peso, de
alteraciones en los niveles de lípidos y de prolactina en ensayos clínicos a corto plazo en
adolescentes que en los ensayos realizados en adultos (ver secciones 4.4, 4.8, 5.1 y 5.2).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.


Pacientes con riesgo conocido de glaucoma de ángulo estrecho.

71
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Durante el tratamiento antipsicótico, la mejoría clínica del paciente se puede producir a los pocos días
o tardar algunas semanas. Se debe monitorizar cuidadosamente a los pacientes durante este periodo.

Psicosis y/o trastornos del comportamiento asociados a demencia


Olanzapina no está recomendada para su uso en pacientes con psicosis y/o trastornos del
comportamiento asociados a demencia debido a un aumento de la mortalidad y del riesgo de accidente
cerebrovascular. En ensayos clínicos controlados con placebo (de 6 a 12 semanas de duración) en
pacientes de edad avanzada (edad media 78 años) con psicosis y/o trastornos del comportamiento
asociados a demencia, se incrementó en dos veces la incidencia de muerte en los pacientes tratados con
olanzapina comparados con los pacientes tratados con placebo (3,5% vs 1,5% respectivamente). La
mayor incidencia de muerte no se relacionó con la dosis de olanzapina (dosis media diaria de 4,4 mg) o
con la duración del tratamiento. Los factores de riesgo que pueden predisponer a esta población de
pacientes a un aumento de la mortalidad incluyen, edad > 65 años, disfagia, sedación, malnutrición y
deshidratación, enfermedades pulmonares (p.ej. neumonía con o sin aspiración) o uso concomitante de
benzodiazepinas. Sin embargo la incidencia de muerte fue mayor en los pacientes tratados con
olanzapina que en los pacientes tratados con placebo independientemente de estos factores de riesgo.

En los mismos ensayos clínicos, se notificaron acontecimientos adversos cerebrovasculares (p.ej. ictus,
isquemia cerebral transitoria), algunos de ellos de desenlace mortal. En los pacientes tratados con
olanzapina se incrementó en tres veces el número de acontecimientos adversos cerebrovasculares
comparado con los pacientes tratados con placebo (1,3% vs 0,4% respectivamente). Todos los
pacientes tratados con olanzapina y placebo que experimentaron un accidente cerebrovascular, como
acontecimiento adverso, tenían factores de riesgo pre-existentes. Se identificaron, la edad (> 75 años) y
la demencia de tipo vascular / mixta como factores de riesgo para la aparición de acontecimientos
adversos cerebrovasculares en asociación con el tratamiento con olanzapina. La eficacia de olanzapina
no fue establecida en estos ensayos.

Enfermedad de Parkinson
No se recomienda el uso de olanzapina para el tratamiento de la psicosis inducida por agonistas
dopaminérgicos usados en pacientes con enfermedad de Parkinson. En los ensayos clínicos, se han
notificado de forma muy frecuente casos de empeoramiento de la sintomatología parkinsoniana y
alucinaciones, y con mayor frecuencia que con placebo (ver también sección 4.8), y se observó que
olanzapina no fue más efectiva que placebo en el tratamiento de los síntomas psicóticos. En estos
ensayos clínicos, se requirió la previa estabilización de los pacientes con la menor dosis efectiva de
antiparkinsoniano (agonista dopaminérgico) y continuar con la misma dosis y con el mismo
medicamento antiparkinsoniano a lo largo del estudio. Se comenzó con una dosis de olanzapina de
2,5 mg/día y se valoró el aumento hasta un máximo de 15 mg/día a juicio del investigador.

Síndrome Neuroléptico Maligno (SNM)


El SNM es un trastorno que puede suponer riesgo vital, que se asocia con medicamentos
antipsicóticos.. En raras ocasiones se han notificado casos de SNM asociados al tratamiento con
olanzapina. Las manifestaciones clínicas del SNM comprenden hipertermia, rigidez muscular,
alteraciones de conciencia y signos de inestabilidad del sistema nervioso autónomo (pulso o presión
arterial irregulares, taquicardia, diaforesis y trastornos del ritmo cardíaco). Entre los signos adicionales
se observa un incremento en la creatin-fosfoquinasa, mioglobinuria (rabdomiolisis) e insuficiencia
renal aguda. Si un paciente desarrolla signos y síntomas indicativos de SNM o presenta fiebre alta
inexplicable sin manifestaciones clínicas adicionales de SNM, se deben suspender todos los
medicamentos antipsicóticos, incluida olanzapina.

72
Hiperglucemia y diabetes
De manera poco frecuente se han notificado casos de hiperglucemia y/o aparición o exacerbación de
diabetes ocasionalmente asociada a cetoacidosis o coma, con algún desenlace mortal (ver sección 4.8).
En algunos casos se ha notificado un aumento previo de peso, lo que puede ser un factor de
predisposición.
Es aconsejable realizar un seguimiento clínico apropiado de acuerdo con las guías clínicas de
antipsicóticos utilizadas, por ejemplo medición de la glucemia basal, a las 12 semanas de comenzar el
tratamiento con olanzapina y después anualmente. Los pacientes tratados con cualquier medicamento
antipsicótico, incluido Olanzapina Apotex, deben ser controlados por si presentan algún signo o
síntoma de hiperglucemia (tales como polidipsia, poliuria, polifagia y debilidad) y los pacientes con
diabetes mellitus o que presenten factores de riesgo de desarrollar diabetes mellitus deben ser vigilados
regularmente por si empeora el control de la glucemia. Se debe controlar el peso de forma regular, por
ejemplo, basal, a las 4, 8 y 12 semanas después de haber comenzado el tratamiento con olanzapina y
después trimestralmente.

Alteraciones lipídicas
Se han observado alteraciones lipídicas no deseadas en pacientes tratados con olanzapina en ensayos
clínicos controlados con placebo (ver sección 4.8). Estas alteraciones lipídicas deberían ser controladas
de forma adecuada desde un punto de vista clínico, especialmente en pacientes con dislipidemias y en
aquellos que presentan factores de riesgo para el desarrollo de alteraciones lipídicas. A los pacientes
tratados con cualquier medicamento antipsicótico, incluido Olanzapina Apotex, se les debe hacer un
control regular de los niveles de lípidos, de acuerdo con las guías clínicas de antipsicóticos utilizadas,
por ejemplo, basal, a las 12 semanas de haber comenzado el tratamiento con olanzapina y después cada
5 años.

Riesgo metabólico
Dado el riesgo observado de empeoramiento en su perfil metabólico, incluyendo cambios en el peso,
glucosa en sangre (ver hiperglucemia) y lípidos, lo cual fue observado en estudios clínicos, los
parámetros metabólicos de los pacientes se deben evaluar en el momento de inicio del tratamiento, y los
cambios en estos parámetros se deben controlar regularmente durante el transcurso del tratamiento. Un
empeoramiento de estos parámetros se debe controlar de una forma clínicamente apropiada (ver
también sección 4.8).

Actividad anticolinérgica
Aunque olanzapina ha mostrado una actividad anticolinérgica in vitro, la experiencia durante los
ensayos clínicos ha mostrado una baja incidencia de efectos relacionados. Sin embargo, ya que la
experiencia clínica con olanzapina en pacientes con enfermedades concomitantes es limitada, se
recomienda precaución cuando se prescriba olanzapina a pacientes que presentan hipertrofia prostática
o íleo paralítico y enfermedades relacionadas.

Función hepática
Con frecuencia se ha observado una elevación asintomática y transitoria de las aminotransferasas
hepáticas, alanino aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST), especialmente al inicio
del tratamiento. Se deben tomar precauciones y establecer un seguimiento en pacientes con ALT y/o
AST elevada; en pacientes con signos y síntomas de insuficiencia hepática; en pacientes con
condiciones previas asociadas con una reserva funcional hepática limitada y en pacientes que están
siendo tratados con medicamentos potencialmente hepatotóxicos. Cuando se diagnostique hepatitis
(incluyendo daño hepatocelular, colestásico o mixto) se debe interrumpir el tratamiento con olanzapina.

Neutropenia
Se deben tomar precauciones en pacientes que presentan recuentos bajos de leucocitos y/o neutrófilos
por cualquier motivo, en pacientes en tratamiento con medicamentos de los que se conoce que provocan
neutropenia, en pacientes con un historial de depresión / toxicidad medular inducida por fármacos, en
pacientes con depresión medular causadas por enfermedades concomitantes, radioterapia o
quimioterapia y en pacientes con trastornos asociados a hipereosinofília o con enfermedad
mieloproliferativa. Se han notificado con frecuencia casos de neutropenia tras el uso concomitante de
olanzapina y valproato (ver sección 4.8).

73
Discontinuación del tratamiento
Se han notificado en raras ocasiones (≥ 0,01% y < 0,1%), síntomas agudos tales como sudoración,
insomnio, temblor, ansiedad, náuseas o vómitos al interrumpir el tratamiento con olanzapina de forma
repentina.

Intervalo QT
En ensayos clínicos las prolongaciones clínicamente siginificativas del intervalo QTc (corrección de
Fridericia del intervalo QT [QTcF] ≥ 500 milisegundos [msec] en cualquier momento posterior a la
línea base en pacientes con una situación basal de QTcF < 500 msec) fueron poco frecuentes (de 0,1%
a 1%) en pacientes tratados con olanzapina, sin que existan diferencias significativas en comparación
con placebo en lo referente a eventos cardíacos asociados. Sin embargo, se deben tomar precauciones
cuando se prescriba olanzapina junto con medicamentos que prolonguen el intervalo QTc,
especialmente en pacientes de edad avanzada, en pacientes con síndrome QT congénito prolongado,
insuficiencia cardiaca congestiva, hipertrofia cardiaca, hipopotasemia o hipomagnesemia.

Tromboembolismo
Se ha notificado una asociación temporal del tratamiento con olanzapina con tromboembolismo venoso
de manera poco frecuente (≥ 0,1% y < 1%). No se ha establecido una relación causal entre el
tratamiento con olanzapina y la aparición de tromboembolismo venoso. Sin embargo, ya que los
pacientes con esquizofrenia a menudo presentan factores de riesgo adquiridos de tromboembolismo
venoso se deben identificar todos los posibles factores de riesgo asociados a tromboembolismo venoso,
por ejemplo, la inmovilización del paciente, y tomar medidas preventivas.

Efectos generales sobre el SNC


Teniendo en cuenta los efectos primarios de olanzapina sobre el sistema nervioso central, se
recomienda prudencia cuando se combine con otros medicamentos de acción central o con alcohol.
Debido a que muestra antagonismo dopaminérgico in vitro, olanzapina puede antagonizar los efectos
de los agonistas dopaminérgicos directos e indirectos.

Convulsiones
Olanzapina debe ser administrada con precaución a los enfermos con antecedentes de convulsiones o
que están sujetos a factores que puedan bajar el umbral convulsivo. De manera poco frecuente, se han
notificado convulsiones en este tipo de pacientes cuando se les trata con olanzapina. En la mayoría de
estos casos existían antecedentes de convulsiones o factores de riesgo de convulsiones.

Discinesia tardía
En estudios comparativos de un año de duración o menos, olanzapina se asoció de forma
estadísticamente significativa con una menor incidencia de discinesia relacionada con el tratamiento.
Sin embargo, el riesgo de discinesia tardía aumenta con la exposición a largo plazo y, por tanto, si
apareciesen signos o síntomas de discinesia tardía en un enfermo tratado con olanzapina, se debe
considerar la reducción de la dosis o la suspensión de la medicación. Estos síntomas pueden empeorar
temporalmente o incluso aparecer después de la terminación del tratamiento.

Hipotensión postural
Durante los ensayos clínicos de olanzapina en pacientes de edad avanzada se observó hipotensión
postural de forma poco frecuente. Se recomienda medir la presión arterial de forma periódica en
pacientes mayores de 65 años.

Muerte súbita de origen cardíaco


En informes post comercialización con olanzapina, se ha notificado el acontecimiento de muerte súbita
de origen cardíaco en pacientes que tomaban olanzapina. En un estudio de cohortes observacional
retrospectivo el riesgo de una supuesta muerte súbita de origen cardíaco en pacientes tratados con
olanzapina fue aproximadamente el doble que en pacientes que no tomaban antipsicóticos. En el
estudio, el riesgo del uso de olanzapina fue comparable al riesgo del uso de antipsicóticos atípicos
incluidos en un análisis agrupado.

74
Población pediátrica
El uso de olanzapina no está indicado para el tratamiento de niños y adolescentes. Ensayos clínicos
realizados en niños de edades comprendidas entre 13 y 17 años han mostrado varias reacciones
adversas, incluyendo aumento de peso, cambios en los parámetros metabólicos y elevaciones en los
niveles de prolactina (ver secciones 4.8 y 5.1).

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los estudios de interacciones se han realizado solo en adultos.

Interacciones potenciales que afectan a olanzapina


Ya que olanzapina es metabolizada por el CYP1A2, las sustancias que específicamente puedan inducir
o inhibir esta isoenzima pueden afectar la farmacocinética de olanzapina.

Inducción del CYP1A2


El tabaco y la carbamacepina pueden inducir el metabolismo de olanzapina, lo que puede producir una
reducción de las concentraciones de olanzapina. Tan solo se ha observado un incremento de leve a
moderado en el aclaramiento de olanzapina. Las consecuencias clínicas parecen ser limitadas, pero se
recomienda la monitorización y, en caso necesario, se puede considerar un incremento de la dosis de
olanzapina (ver sección 4.2).

Inhibición del CYP1A2


Se ha demostrado que la fluvoxamina, un inhibidor específico del CYP1A2, inhibe significativamente
el metabolismo de olanzapina. El incremento medio de la Cmax de olanzapina después de la
administración de fluvoxamina fue del 54% en mujeres no fumadoras y del 77% en varones fumadores.
El incremento medio del área bajo la curva de olanzapina fue del 52% y 108% respectivamente. Se
debe considerar una dosis inicial de olanzapina inferior en pacientes que se encuentren en tratamiento
con fluvoxamina o con cualquier otro inhibidor del CYP1A2, tales como ciprofloxacino. Se debe
considerar una reducción de la dosis de olanzapina si se inicia un tratamiento con un inhibidor del
CYP1A2.

Disminución de la biodisponibilidad
El carbón activo reduce la biodisponibilidad de olanzapina oral de un 50 a un 60% y se debe tomar al
menos dos horas antes o después de olanzapina.

No se ha observado que fluoxetina (un inhibidor del CYP2D6), dosis únicas de antiácidos (aluminio,
magnesio) o cimetidina afecten de forma significativa la farmacocinética de olanzapina.

Riesgo de que olanzapina afecte a otros medicamentos


Olanzapina puede antagonizar los efectos de los agonistas dopaminérgicos directos e indirectos.

Olanzapina no inhibe los principales isoenzimas del CYP450 in vitro (p.ej. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19,
3A4). De modo que no se espera ninguna interacción especial tal y como se ha comprobado en estudios
in vivo donde no se encontró una inhibición del metabolismo de los siguientes principios activos:
antidepresivos tricíclicos (metabolizados mayoritariamente por el CYP2D6), warfarina (CYP2C9),
teofilina (CYP1A2) o diazepam (CYP3A4 y 2C19).

Olanzapina no mostró interacción cuando se administró conjuntamente con litio o biperideno.

La monitorización terapéutica de los niveles plasmáticos de valproato no indicó la necesidad de un


ajuste de la dosis de valproato tras la introducción de olanzapina como tratamiento concomitante.

Actividad general sobre el SNC


Se debe tener precaución en pacientes que consuman alcohol o que estén en tratamiento con
medicamentos que puedan producir depresión del sistema nervioso central.
No se recomienda el uso concomitante de olanzapina con medicamentos antiparkinsonianos en
pacientes con enfermedad de Parkinson y demencia (ver sección 4.4).

75
Intervalo QTc
Se debe tener precaución cuando olanzapina se administre concomitantemente junto con medicamentos
que prolongan el intervalo QTc (ver sección 4.4).

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo
No hay ningún estudio adecuado y bien controlado en mujeres embarazadas. Se debe recomendar a las
mujeres que notifiquen a su médico si se encuentran embarazadas o piensan quedarse embarazadas
durante el tratamiento con olanzapina. De cualquier manera, como la experiencia humana es limitada,
olanzapina se debe usar en el embarazo sólo si los beneficios potenciales justifican el riesgo potencial
para el feto.

Los recién nacidos expuestos a antipsicóticos (como olanzapina) durante el tercer trimestre de
embarazo están en peligro de sufrir reacciones adversas extrapiramidales y/o síndromes de abstinencia
que pueden variar en gravedad y duración tras la exposición. Se han notificado casos de síntomas de
agitación, hipertonía, hipotonía, temblor, somnolencia, dificultad respiratoria o alteraciones
alimenticias. Por consiguiente, se debe vigilar estrechamente a los recién nacidos.

Lactancia
En un estudio en mujeres sanas, durante la lactancia, olanzapina se excretó en la leche materna. La
exposición media del lactante en el estado estacionario (mg/kg) se estimó en un 1,8% de la dosis
materna de olanzapina (mg/kg).
Se debe desaconsejar la lactancia materna a las madres tratadas con olanzapina.

Fertilidad
No se conocen los efectos sobre la fertilidad (ver sección 5.3 para información preclínica).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Puesto
que olanzapina puede causar somnolencia y mareos, los pacientes deben ser advertidos sobre el uso de
maquinaria y vehículos motorizados.

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad


Adultos
Las reacciones notificadas más frecuentemente (observadas en ≥ 1% de los pacientes) asociadas al uso
de olanzapina en ensayos clínicos fueron somnolencia, aumento de peso, eosinofilia, aumento de los
niveles de prolactina, colesterol, glucosa y triglicéridos (ver sección 4.4), glucosuria, aumento del
apetito, mareos, acatisia, parkinsonismo, leucopenia, neutropenia (ver sección 4.4), discinesia,
hipotensión ortostática, efectos anticolinérgicos, aumentos asintomáticos y transitorios de las
aminotransferasas hepáticas (ver sección 4.4), exantema, astenia, cansancio, fiebre, artralgia, aumento
de la fosfatasa alcalina, gamma glutamil transferasa alta, ácido úrico alto, creatinfosfoquinasa alta y
edema.

Lista tabulada de reacciones adversas


La siguiente tabla recoge las reacciones adversas y las exploraciones complementarias observadas
durante la experiencia postcomercialización y en los ensayos clínicos. Las reacciones adversas se
enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Los intervalos de
frecuencia utilizados son: Muy frecuentes ( 1/10), frecuentes ( 1/100 a  1/10), poco frecuentes
( 1/1.000 a  1/100), raras ( 1/10.000 a  1/1.000), muy raras ( 1/10.000), frecuencia no conocida
(no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

76
Muy Frecuentes Poco frecuentes Raras Frecuenci
frecuentes a no
conocida
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Eosinofilia Trombocitopenia11
Leucopenia10
Neutropenia10
Trastornos del sistema inmunológico
Hipersensibilidad11
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Aumento de Niveles de colesterol Aparición o Hipotermia12 Síndrome
peso1 elevados2,3 exacerbación de metabólico
Niveles de glucosa diabetes
elevados 4 ocasionalmente
Niveles de asociada a
triglicéridos cetoacidosis o
elevados2,5 coma, incluyendo
Glucosuria algún caso mortal
Aumento del apetito (ver sección 4.4) 11

Trastornos del sistema nervioso


Somnolencia Mareos Convulsiones, en Síndrome
Acatisia6 la mayoría de los Neuroléptico Maligno
Parkinsonismo6 casos existían (ver sección 4.4)12
Discinesia6 antecedentes de Síntomas de retirada7,12
convulsiones o
factores de riesgo
de convulsiones11

Distonía
(incluyendo crisis
oculógiras)11
Discinesia tardía11

Amnesia9

Disartria

Tartamudeo

Síndrome de
piernas inquietas11

77
Trastornos cardiacos
Bradicardia Taquicardia/fibrilació
Prolongación del n ventricular, muerte
intervalo QTc (ver súbita (ver
sección 4.4) sección 4.4)11
Trastornos vasculares
Hipotensión Tromboembolismo
ortostática10 (incluyendo
tromboembolia
pulmonar y
trombosis venosa
profunda) (ver
sección 4.4)
Trastornos Respiratorios, Torácicos y Mediastínicos
Epistaxis9
Trastornos gastrointestinales
Efectos Distensión Pancreatitis11
anticolinérgicos abdominal9
transitorios leves, Hipersecreción
incluyendo salival11
estreñimiento y
sequedad de boca
Trastornos hepatobiliares
Aumentos Hepatitis (incluyendo
asintomáticos y daño hepatocelular,
transitorios de las colestásico o mixto)11
aminotransferasas
hepáticas (ALT,
AST) especialmente
al comienzo del
tratamiento (ver
sección 4.4.)
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Exantema Reacciones de Reacción
fotosensibilidad farmacológ
Alopecia ica con
eosinofilia
y síntomas
sistémicos
(DRESS)
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Artralgia9 Rabdomiolisis11
Trastornos renales y urinarios
Incontinencia
urinaria,
Retención urinaria
Dificultad para
iniciar la micción11
Embarazo, puerperio y enfermedades perinatales
Síndrome
de
abstinencia
neonatal al
fármaco
(ver
sección 4.6)

78
Trastornos del aparato reproductor y de la mama
Disfunción eréctil en Amenorrea Priapismo12
hombres Agrandamiento de
Disminución de la las mamas
libido en hombres y Galactorrea en
mujeres mujeres
Ginecomastia o
agrandamiento de
las mamas en
hombres
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Astenia
Cansancio
Edema
Fiebre10
Exploraciones complementarias
Aumento de Aumento de la Aumento de la
los niveles fosfatasa alcalina10 bilirrubina total
plasmáticos Niveles elevados de
de creatinfosfoquinasa11
8
prolactina Gamma glutamil
transferasa alta10
Ácido úrico
elevado10
1
Se observó un aumento de peso clínicamente significativo en los niveles basales de todas las
categorias de índice de masa corporal (IMC). Después del tratamiento a corto plazo (duración media de
47 días), se observó de forma muy frecuente (22,2%) un aumento ≥ 7% del nivel basal del peso
corporal, de forma frecuente (4,2%) un aumento ≥ 15% del mismo y de forma poco frecuente (0,8%)
≥ 25%. Se observó de forma muy frecuente un aumento ≥ 7%, ≥ 15% y ≥ 25% del nivel basal del peso
corporal (64,4%, 31,7% y 12,3% respectivamente) en pacientes con una exposición a largo plazo (al
menos 48 semanas).
2
El aumento medio de los valores de lípidos en ayunas (colesterol total, colesterol LDL, y
triglicéridos) fue mayor en pacientes sin evidencia de desajustes lipídicos basales.
3
Observados para niveles basales normales en ayunas (< 5,17 mmol/l) que aumentaron a niveles
elevados (≥ 6,2 mmol/l). Fueron muy frecuentes los cambios en los niveles de colesterol en ayunas
desde niveles basales límites (≥ 5,17-< 6,2 mmol/l) a niveles elevados (≥ 6,2 mmol/l).
4
Observados para niveles basales normales en ayunas (< 5,56 mmol/l) que aumentaron a niveles
elevados (≥ 7 mmol/l). Fueron muy frecuentes los cambios en los niveles de glucosa en ayunas desde
niveles basales límites (≥ 5,56-< 7 mmol/l) a niveles elevados (≥ 7 mmol/l).
5
Observados para niveles basales normales en ayunas (< 1,69 mmol/l) que aumentaron a niveles
elevados (≥ 2,26mmol/l). Fueron muy frecuentes los cambios en los niveles de triglicéridos en ayunas
desde niveles basales límites (≥ 1,69 mmol/l-< 2,26 mmol/l) a niveles elevados (≥ 2,26 mmol/l).
6
En ensayos clínicos la incidencia de parkinsonismo y distonía en pacientes tratados con olanzapina
fue numéricamente mayores pero sin diferencia estadísticamente significativa de la de placebo. Los
pacientes tratados con olanzapina presentaron una menor incidencia de parkinsonismo, acatisia y
distonía en comparación con dosis correspondientes de haloperidol. En ausencia de información
detallada de antecedentes individuales sobre alteraciones del movimiento de tipo extrapiramidal,
agudas y tardías, en la actualidad no se puede llegar a la conclusión de que olanzapina produzca menos
discinesia tardía y/u otros síndromes extrapiramidales tardíos.
7
Se han notificado síntomas agudos tales como sudoración, insomnio, temblor, ansiedad, náuseas y
vómitos al interrumpir el tratamiento con olanzapina de forma repentina.
8
En ensayos clínicos de hasta 12 semanas, en aproximadamente un 30% de los pacientes tratados con
olanzapina que presentaron valores basales normales de prolactina, las concentraciones plasmáticas de
prolactina excedieron el límite superior del rango normal. En la mayoría de estos pacientes, las
elevaciones fueron moderadas en términos generales, y se mantuvieron por debajo de dos veces el
límite superior del rango normal.

79
9
Reacciones adversas identificadas en los ensayos clínicos de la Base de Datos Integrados de
Olanzapina
10
Según la evaluación de los valores medidos en los ensayos clínicos de la Base de Datos Integrados
de Olanzapina.
11
Reacciones adversas identificadas a partir de notificaciones espontáneas post comercialización con
una frecuencia determinada utilizando la Base de Datos Integrados de Olanzapina.
12
Reacciones adversas identificada a partir de informes espostáneos post comercialización con una
frecuencia estimada en el límite superior del intervalo de confianza del 95% utilizando la Base de
Datos Integrados de Olanzapina.

Exposición a largo plazo (al menos 48 semanas)


La proporción de pacientes que presentaron un cambio negativo clínicamente significativo en el
aumento de peso o en los niveles de glucosa, colesterol total/LDL/HDL o triglicéridos aumentó con el
tiempo. En pacientes adultos que completaron de 9 a 12 meses de tratamiento, la tasa media de
aumento de los niveles de glucosa sanguínea disminuyó después de aproximadamente 4 a 6 meses.

Información adicional en poblaciones especiales


En ensayos clínicos realizados en pacientes de edad avanzada con demencia, el tratamiento con
olanzapina se asoció con una mayor incidencia de muertes y reacciones adversas cerebrovasculares en
comparación con placebo (ver la sección 4.4).
Las reacciones adversas muy frecuentes asociadas con el uso de olanzapina en este grupo de pacientes
fueron trastornos de la marcha y caídas. Se observaron con frecuencia neumonía, aumento de la
temperatura corporal, letargo, eritema, alucinaciones visuales e incontinencia urinaria.

En ensayos clínicos realizados en pacientes con psicosis inducida por fármacos (agonistas
dopaminérgicos) asociada a enfermedad de Parkinson, se han notificado de forma muy frecuente casos
de empeoramiento de la sintomatología parkinsoniana y alucinaciones, y de forma más frecuente que
con placebo.

En un ensayo clínico realizado en pacientes que presentaban manía bipolar, el tratamiento combinado
con valproato y olanzapina dio lugar a una incidencia de neutropenia de 4,1%; un posible factor
asociado podría ser la presencia de niveles plasmáticos elevados de valproato. Olanzapina administrada
junto con litio o valproato dio lugar a una mayor incidencia ( 10%) de temblor, sequedad de boca,
aumento del apetito y aumento de peso. Los trastornos del lenguaje también fueron notificados de
forma frecuente. Durante el tratamiento con olanzapina en combinación con litio o divalproex
(combinación de acido valproico y valproato sódico) se produjo un incremento ≥ 7% del peso corporal
con respecto al nivel basal en el 17,4% de los pacientes durante la fase aguda del tratamiento (hasta
6 semanas). El tratamiento a largo plazo con olanzapina (hasta 12 meses) para la prevención de las
recaídas en pacientes con trastorno bipolar se asoció a un incremento de ≥ 7% del peso, con respecto al
valor basal, en el 39,9% de los pacientes.

Población pediátrica
El uso de olanzapina no está indicado para el tratamiento de niños y adolescentes menores de 18 años.
Aunque no se han realizado ensayos clínicos diseñados para comparar adolescentes y adultos, se han
comparado los datos de los ensayos clínicos realizados en adolescentes con los de los ensayos clínicos
realizados en adultos.

La siguiente tabla resume las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia en pacientes
adolescentes (edades comprendidas entre 13 y 17 años) que en pacientes adultos o reacciones adversas
que únicamente se han identificado durante los ensayos clínicos a corto plazo en adolescentes. Parece
ser que el aumento de peso clínicamente significativo (≥ 7%) ocurre con mayor frecuencia en la
población adolescente en comparación con adultos con exposiciones comparables. La magnitud del
aumento de peso y la proporción de pacientes adolescentes para los que dicho aumento fue
clínicamente significativo, fueron mayores para la exposición a largo plazo (de al menos 24 semanas)
que a corto plazo.

80
Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de
frecuencia.
Los intervalos de frecuencia utilizados son: Muy frecuentes ( 1/10), frecuentes ( 1/100 a  1/10).

Trastornos del metabolismo y de la nutrición


Muy frecuentes: Aumento de peso13, niveles de triglicéridos elevados14, aumento del apetito
Frecuentes: Niveles de colesterol elevados15
Trastornos del sistema nervioso
Muy frecuentes: Sedación (incluyendo: hipersomnia, letargia, somnolencia)
Trastornos gastrointestinales
Frecuentes: Sequedad de boca
Trastornos hepatobiliares
Muy frecuentes: Aumentos de las aminotransferasas hepáticas (ALT/AST; ver sección 4.4.)
Exploraciones complementarias
Muy frecuentes: Disminución de la bilirrubina total, elevación de la GGT, aumento de los niveles
plasmáticos de prolactina16
13
Después del tratamiento a corto plazo (duración media de 22 días), se observó de forma muy
frecuente (40,6%) un aumento del peso corporal  7% con respecto al valor basal del peso corporal, de
forma frecuente (7,1%) un aumento ≥ 15% del mismo y de forma frecuente (2,5%) un aumento ≥ 25%.
Con una exposición a largo plazo (de al menos 24 semanas), el 89,4% presentaron una ganancia ≥ 7%,
el 55,3% presentaron una ganancia ≥ 15% y el 29,1% presentaron una ganancia ≥ 25% del nivel basal
del peso corporal.
14
Observados para niveles basales normales en ayunas (< 1,016 mmol/l) que aumentaron a niveles
elevados (≥ 1,467 mmol/l) y cambios en los niveles de triglicéridos en ayunas desde niveles basales
límites (≥ 1,016 mmol/l-< 1,467 mmol/l) a niveles elevados (≥ 1,467 mmol/l)
15
Se observaron de forma muy frecuente cambios en los niveles de colesterol en ayunas desde niveles
basales normales (< 4,39 mmol/l) que aumentaron a niveles elevados (≥ 5,17 mmol/l). Fueron muy
frecuentes los cambios en los niveles de colesterol en ayunas desde niveles basales límites
(≥ 4,39-< 5,17 mmol/l) a niveles elevados (≥ 5,17 mmol/l).
16
El aumento de los niveles plasmáticos de prolactina fue notificado en el 47,4 % de los pacientes
adolescentes.

Notificación de sospechas de reacciones adversas


Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello
permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los
profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional
de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

Signos y síntomas
Entre los síntomas muy frecuentes de la sobredosis (con una incidencia > 10%) se encuentran:
taquicardia, agitación/agresividad, disartria, síntomas extrapiramidales diversos y reducción del nivel
de conciencia desde la sedación hasta el coma.

Otras consecuencias de la sobredosis médicamente significativas son delirio, convulsiones, coma,


posible síndrome neuroléptico maligno, depresión respiratoria, aspiración, hipertensión o hipotensión,
arritmias cardíacas (< 2 % de los casos de sobredosis) y parada cardiopulmonar. Se han notificado
casos mortales en sobredosis agudas con cantidades bajas, por ejemplo 450 mg, aunque también se han
notificado casos de supervivencia tras sobredosis agudas de aproximadamente 2 g de olanzapina oral.

81
Tratamiento
No hay un antídoto específico para olanzapina. No se recomienda la inducción de la emesis. Para el
tratamiento de la sobredosis se pueden utilizar procedimientos estándar (por ejemplo lavado gástrico,
administración de carbón activo). La administración concomitante de carbón activo reduce la
biodisponibilidad oral de olanzapina en un 50 a 60%.

Se debe instaurar un tratamiento sintomático y monitorizar las funciones vitales según la situación
clínica, con tratamiento de la hipotensión y el colapso circulatorio además de soporte de la función
respiratoria. No se debe utilizar adrenalina, dopamina u otros agentes simpaticomiméticos con actividad
agonista beta, puesto que la estimulación beta podría empeorar la hipotensión. Es necesario hacer una
monitorización cardiovascular para detectar posibles arritmias. Es necesario que el paciente continúe
con una estrecha supervisión y monitorización clínica hasta su recuperación.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antipsicóticos: diazepinas, oxazepinas, tiazepinas y oxepinas, código ATC:


N05AH03.

Olanzapina es un agente antipsicótico, antimaniaco y estabilizador del ánimo que ha demostrado un


amplio perfil farmacológico a través de numerosos sistemas receptores.

En estudios no clínicos, olanzapina mostró una gama de afinidades (Ki; < 100 nM) por los receptores de
serotonina 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6; receptores de dopamina D1, D2, D3, D4 y D5; receptores muscarínicos
colinérgicos M1-M5; receptores α1 adrenérgicos y receptores de histamina H1. Los estudios de
comportamiento con olanzapina en animales indicaron un antagonismo 5HT, colinérgico y
dopaminérgico concordante con el perfil de unión al receptor. Olanzapina demostró una afinidad in
vitro mayor sobre los receptores de serotonina 5HT2 que en los receptores de dopamina D2 y mayor
actividad in vivo en los modelos de 5HT2 que en los de D2. Estudios electrofisiológicos demostraron
que olanzapina reducía de forma selectiva la actividad de las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas
(A10), a la vez que mostró escaso efecto en las vías estriadas (A9) relacionadas con la función motora.
Olanzapina redujo la respuesta de evitación condicionada, un test indicativo de la actividad
antipsicótica, a dosis inferiores a las que producen catalepsia, que es un efecto indicativo de reacciones
adversas motoras. Al contrario que algunos agentes antipsicóticos, olanzapina aumenta la respuesta en
un test “ansiolítico”.

En un estudio de Tomografía por Emisión de Positrones (TEP) de dosis única (10 mg) en voluntarios
sanos, olanzapina produjo una ocupación de los receptores 5 HT2A mayor que la de los receptores de
dopamina D2. Además, un estudio de imagen por Tomografía Computarizada por Emisión de Fotón
Único (SPECT) en pacientes esquizofrénicos reveló que los pacientes con respuesta a olanzapina
presentaban una ocupación de receptores D2 en estriado menor que los pacientes con respuesta a
algunos antipsicóticos y a risperidona, comparable a los pacientes con respuesta a clozapina.

Olanzapina se asoció con mejorías mayores de forma estadísticamente significativa, tanto en síntomas
positivos como en negativos, en los dos ensayos controlados con placebo y en 2 de tres ensayos
controlados con un comparador activo en más de 2.900 pacientes esquizofrénicos que presentaban tanto
síntomas positivos como negativos.

En un estudio comparativo, doble ciego, multinacional de esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo y


trastornos relacionados que incluía 1.481 pacientes con diferentes grados de síntomas depresivos
asociados (puntuación media basal en la escala de Montgomery-Asberg de valoración de la depresión
de 16,6), un análisis secundario prospectivo del cambio en la puntuación desde la línea base hasta el
punto final en dicha escala, demostró una mejoría estadísticamente significativa (p=0,001) que
favorecía a olanzapina (-6,0) en comparación con haloperidol (-3,1).

82
Olanzapina demostró una eficacia superior a placebo y valproato semisódico a la hora de reducir los
síntomas maníacos más allá de las tres semanas, en pacientes que presentaban episodio maníaco o
mixto de trastorno bipolar. Olanzapina también demostró unos resultados de eficacia comparables a
haloperidol en términos de la proporción de pacientes en remisión de los síntomas de manía y depresión
a las 6 y 12 semanas. En un estudio de tratamiento de combinación con pacientes tratados con litio o
valproato durante al menos dos semanas, la adición de 10 mg de olanzapina (tratamiento en
combinación con litio o valproato) dio lugar, después de 6 semanas, a una mayor reducción de los
síntomas de manía que litio o valproato en monoterapia.

En un estudio de prevención de recaídas de 12 meses de duración en pacientes que presentaban


episodio maníaco que alcanzaron la remisión con olanzapina y después fueron aleatorizados a
olanzapina o placebo, olanzapina demostró una superioridad estadísticamente significativa sobre
placebo en el criterio principal de valoración de la recaída en el trastorno bipolar. Olanzapina también
mostró una ventaja estadísticamente significativa frente a placebo en lo referente tanto a la recaída al
episodio maníaco como a la recaída al episodio depresivo.

En un segundo estudio de prevención de recaídas de 12 meses de duración en pacientes que presentaban


episodio maníaco que alcanzaron la remisión con una combinación de olanzapina y litio y fueron luego
aleatorizados a olanzapina o a litio en monoterapia, olanzapina no fue estadísticamente inferior a litio
en el criterio principal de valoración de la recaída (olanzapina 30,0%, litio 38,3%; p= 0,055).

En un estudio de prevención de recaídas con tratamiento de combinación de 18 meses de duración en


pacientes que presentaban episodio maníaco o mixto estabilizados con olanzapina y estabilizadores del
ánimo (litio o valproato), el tratamiento de combinación de larga duración con olanzapina y litio o
valproato no fue significativamente superior estadísticamente a litio o valproato en monoterapia
atendiendo al criterio sindrómico de retraso de la recaída en el trastorno bipolar.

Población pediátrica
Los datos controlados de eficacia en adolescentes (edades comprendidas entre 13 y 17 años) se limitan
a ensayos a corto plazo en esquizofrenia (6 semanas) y en manía asociada a trastorno bipolar I
(3 semanas), en menos de 200 adolescentes. Se utilizó olanzapina a una dosis flexible, empezando con
2,5 mg e incrementándola hasta 20 mg/día. Durante el tratamiento con olanzapina, el aumento de peso
en adolescentes fue significativamente superior que en adultos. La magnitud del cambio en los niveles
de colesterol total en ayunas, colesterol LDL, triglicéridos y prolactina (ver secciones 4.4 y 4.8) fue
mayor en los adolescentes que en los adultos. No existen datos controlados sobre el mantenimiento del
efecto o la seguridad a largo plazo (ver secciones 4.4 y 4.8). La información sobre seguridad a largo
plazo se limita principalmente a datos abiertos, no controlados.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

El comprimido bucodispersable de olanzapina es bioequivalente a los comprimidos recubiertos de


olanzapina, con una tasa y un grado de absorción similares. Los comprimidos bucodispersables de
olanzapina pueden usarse como alternativa a los comprimidos recubiertos de olanzapina.

Absorción
Olanzapina se absorbe bien después de su administración oral; la concentración plasmática máxima se
alcanza en un plazo de 5 a 8 horas. Su absorción no se modifica con la ingesta. No se ha determinado la
biodisponibilidad oral absoluta relacionada con la administración intravenosa.

Distribución
La unión de la olanzapina a las proteínas plasmáticas representa aproximadamente un 93%, dentro del
intervalo de concentración de 7 hasta aproximadamente 1.000 ng/ml. Olanzapina se une
preferentemente a la albúmina y a la 1-glucoproteína ácida.

Biotransformación

83
Olanzapina se metaboliza en el hígado a través de reacciones de conjugación y oxidación. El principal
metabolito circulante es el 10-N-glucurónido, que no traspasa la barrera hematoencefálica. Los
citocromos P450-CYP1A2 y P450-CYP2D6 contribuyen a la síntesis de los metabolitos N-desmetilo y
2-hidroximetilo ambos mostraron una actividad farmacológica in vivo significativamente menor que
olanzapina en estudios en animales. La actividad farmacológica predominante deriva del fármaco
progenitor olanzapina.

Eliminación
Después de la administración oral, la semivida terminal de eliminación media de olanzapina en
voluntarios sanos varió en función de la edad y el sexo.

En sujetos sanos de edad avanzada (65 años o más) en comparación con sujetos más jóvenes la
semivida de eliminación media estaba prolongada (51,8 frente a 33,8 horas) y el aclaramiento estaba
reducido (17,5 frente a 18,2 litros/hora). La variabilidad farmacocinética observada en los sujetos de
edad avanzada está comprendida en el rango de los no ancianos. En 44 pacientes con esquizofrenia, >
65 años, la dosis de 5 a 20 mg/día no se asoció con ningún perfil diferenciado de reacciones adversas.

En mujeres, comparando con los resultados en hombres, la semivida de eliminación media estaba
prolongada en cierta medida (36,7 frente a 32,3 horas) y el aclaramiento se redujo (18,9 frente a
27,3 l/hora). Sin embargo, olanzapina (5-20 mg) presentó un perfil de seguridad comparable tanto en
mujeres (n=467) como en hombres (n=869).

Insuficiencia renal
En pacientes con deterioro renal (aclaramiento de creatinina < 10 ml/min) comparados con pacientes
sanos, no hubo diferencia significativa ni en la semivida de eliminación media (37,7 frente a
32,4 horas) ni en el aclaramiento (21,2 frente a 25,0 l/hora). Un estudio de balance de masas ha
demostrado que aproximadamente el 57 % de olanzapina radiactiva se elimina en la orina,
principalmente en forma de metabolitos.

Insuficiencia hepática
Un estudio pequeño sobre el efecto de la función hepática alterada en 6 sujetos con cirrosis
clínicamente significativa (Clasificación Child-Pugh A (n=5) y B (n=1) reveló escaso efecto sobre la
farmacocinética de olanzapina administrada oralmente (dosis única de 2,5-7,5 mg): los sujetos con
disfunción hepática de leve a moderada presentaron un aclaramiento sistémico ligeramente mayor y un
tiempo medio de eliminación más rápido en comparación con los sujetos sin disfunción hepática (n=3).
Hubo más fumadores entre sujetos con cirrosis (4/6; 67%) que entre sujetos sin disfunción hepática
(0/3; 0%).

Fumadores
En sujetos no fumadores, comparados con sujetos fumadores (mujeres y hombres) la semivida de
eliminación media estaba aumentada (38,6 frente a 30,4 horas) y reducido el aclaramiento (18,6 frente a
27,7 litros /hora).

El aclaramiento plasmático de olanzapina es menor en sujetos de edad avanzada que en sujetos jóvenes,
en mujeres que en varones y en no fumadores que en fumadores. Sin embargo, el impacto de la edad, el
sexo o el tabaco sobre el aclaramiento y la semivida de olanzapina es pequeño en comparación con la
variabilidad global entre los diferentes sujetos.

En un estudio realizado con sujetos caucasianos, japoneses y chinos, no se encontraron diferencias


entre los parámetros farmacocinéticos de las tres poblaciones.

Población pediátrica
Adolescentes (edades comprendidas entre 13 y 17 años): la farmacocinética de olanzapina en
adolescentes es similar a la de adultos. En los ensayos clínicos, la exposición media a olanzapina fue
aproximadamente un 27% superior en adolescentes. Las diferencias demográficas entre adolescentes y
adultos incluyen un menor peso medio y un menor porcentaje de fumadores entre los adolescentes.

84
Dichos factores posiblemente contribuyeron al aumento en la exposición media observada en
adolescentes.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Toxicidad aguda (dosis únicas)


Los signos de toxicidad oral en roedores son característicos de los compuestos neurolépticos potentes:
hipoactividad, coma, temblores, convulsiones clónicas, salivación y reducción del aumento de peso. La
mediana de las dosis letales fue aproximadamente 210 mg/kg (ratones) y 175 mg/kg (ratas). Los perros
toleraron una dosis oral única de hasta 100 mg/kg sin sufrir mortalidad. Los signos clínicos consistieron
en sedación, ataxia, temblores, taquicardia, disnea, miosis y anorexia. En monos, dosis únicas orales de
hasta 100 mg/kg causaron un estado de postración y dosis mayores, semi-inconsciencia.

Toxicidad a dosis múltiples


Durante los estudios de hasta 3 meses de duración realizados en ratones y de hasta 1 año en ratas y
perros, los efectos predominantes consistieron en depresión del SNC y efectos anticolinérgicos así
como alteraciones hematológicas periféricas. Los animales desarrollaron tolerancia a la depresión del
SNC. Las dosis altas redujeron los parámetros del crecimiento. Entre los efectos reversibles que están
en consonancia con el aumento de la prolactina en la rata se encontraban la disminución del peso de los
ovarios y del útero y los cambios morfológicos en el epitelio de la vagina y en la glándula mamaria.

Toxicidad hematológica
En todas las especies se observaron cambios en los parámetros hematológicos, incluidas una reducción
dosis-dependiente de los leucocitos circulantes en ratones, y una reducción inespecífica en los
leucocitos circulantes en ratas. Sin embargo, no se hallaron signos de citotoxicidad medular. Algunos
perros tratados con 8 ó 10 mg/kg/día experimentaron neutropenia, trombocitopenia o anemia reversibles
(la exposición total a olanzapina (AUC) es de 12 a 15 veces superior que la de un hombre que reciba
una dosis de 12 mg). En perros con citopenia no se advirtieron efectos adversos sobre las células
progenitoras o en estado de proliferación de la médula ósea.

Toxicidad reproductiva
Olanzapina no ha presentado efecto teratógeno. El estado de sedación modificó la conducta de
apareamiento en las ratas macho. Los ciclos menstruales en la rata se alteraron con dosis de 1,1 mg/kg
(3 veces la dosis máxima en humanos) y los parámetros de la función reproductora, con dosis de
3 mg/kg (9 veces la dosis máxima en humanos). La descendencia de las ratas tratadas con olanzapina
mostró un retraso en el desarrollo fetal así como una disminución transitoria en el grado de actividad.

Mutagenicidad
Olanzapina no ha presentado actividad mutagénica ni tampoco actividad clastogénica en una amplia
serie de pruebas normalizadas, entre otras, ensayos de mutación bacteriana y ensayos in vitro e in vivo
con mamíferos.

Carcinogénesis
Olanzapina no es carcinogénica de acuerdo con los estudios llevados a cabo en ratas y ratones.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Manitol (E421)
Celulosa microcristalina
Carmelosa cálcica
Sucralosa
Estearato de magnesio
Sílice coloidal anhidra

85
6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

2 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Blísteres de aluminio/aluminio en estuches de 28, 56 y 98 comprimidos bucodispersables por envase.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6. Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN


Apotex Europe B.V.
Baarnsche Dijk 1
3741 LN Baarn
Países Bajos

8. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/10/635/008-009
EU/1/10/635/017

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

10.06.2010

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea
de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

86
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Olanzapina Apotex 10 mg comprimidos bucodispersables EFG

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido bucodispersable contiene 10 mg de olanzapina.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos bucodispersables

Comprimidos redondos, amarillos, de superficie plana y borde biselado, grabados con “APO” en una
de las caras y “OL” sobre “10” en la otra.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Adultos
Olanzapina está indicada en el tratamiento de la esquizofrenia.

Olanzapina es efectiva en el mantenimiento de la mejoría clínica durante la terapia de continuación en


los pacientes que muestran una respuesta inicial al tratamiento.

Olanzapina está indicada en el tratamiento del episodio maníaco de moderado a grave.

Olanzapina está indicada en la prevención de las recaídas en pacientes que presentan trastorno bipolar
que hayan respondido al tratamiento con olanzapina durante el episodio maníaco (ver sección 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

Adultos
Esquizofrenia: La dosis inicial recomendada es de 10 mg/día de olanzapina.

Episodio maníaco: La dosis inicial es de 15 mg como dosis única diaria en monoterapia o de 10 mg/día
en el tratamiento de combinación (ver sección 5.1).

Prevención de la recaída en el trastorno bipolar: La dosis inicial recomendada es de 10 mg/día. En


pacientes que hayan estado tomando olanzapina para el tratamiento del episodio maníaco, debe
mantenerse la misma dosis para prevenir las recaídas. Si se presenta un nuevo episodio maníaco, mixto
o depresivo, se debe continuar el tratamiento con olanzapina (con la dosis óptima según sea necesario),
junto con una terapia complementaria para tratar los síntomas del estado de ánimo, según criterio
clínico.

Durante el tratamiento de la esquizofrenia, del episodio maníaco y de la prevención de recaídas en el


trastorno bipolar, la dosis diaria puede ajustarse posteriormente, dentro del rango de 5 a 20 mg/día en
función del estado clínico del paciente. Sólo sería aconsejable la administración de una dosis mayor que
la dosis de inicio recomendada tras llevar a cabo una evaluación clínica adecuada del paciente y
administrando la dosis a intervalos que no deben ser menores de 24 horas.

87
Olanzapina puede administrarse con o sin comidas ya que los alimentos no modifican su absorción.
Para interrumpir el tratamiento con olanzapina, se debe considerar una disminución gradual de la dosis.

El comprimido bucodispersable de Olanzapina Apotex debe introducirse en la boca, donde se


dispersará rápidamente en la saliva para que pueda tragarse fácilmente. La extracción del comprimido
bucodispersable intacto de la boca es difícil. Dado que el comprimido bucodispersable es frágil, debe
tomarse inmediatamente después de la apertura del blíster. Alternativamente, puede dispersarse en un
vaso lleno de agua o de otra bebida adecuada (zumo de naranja, zumo de manzana, leche o café) justo
antes de su administración.

El comprimido bucodispersable de olanzapina es bioequivalente a los comprimidos recubiertos con


película de olanzapina, con una tasa y un grado de absorción similares. Su pauta de dosificación y su
frecuencia de administración son las mismas que las de los comprimidos recubiertos con película de
olanzapina. Los comprimidos bucodispersables de olanzapina pueden usarse como alternativa a los
comprimidos recubiertos con película de olanzapina.

Poblaciones especiales

Edad avanzada
No se recomienda una dosis inicial inferior (5 mg/día), de manera rutinaria, pero debe considerarse en
el tratamiento de pacientes de 65 años o mayores cuando los factores clínicos lo requieran (ver
sección 4.4).

Insuficiencia renal y/o hepática


En estos pacientes debe considerarse la utilización de dosis iniciales inferiores (5 mg). En casos de
insuficiencia hepática moderada (cirrosis, insuficiencia clase A o B de la escala Child-Pugh), la dosis
inicial debe ser de 5 mg y sólo incrementarse con precaución.

Fumadores
Por lo general, en los no fumadores no es necesario modificar la dosis inicial ni el nivel de dosificación
en comparación con los fumadores. El tabaquismo puede inducir el metabolismo de olanzapina. Se
recomienda hacer seguimiento clínico y si fuera necesario se puede considerar un aumento de la dosis
de olanzapina (ver sección 4.5).

Cuando esté presente más de un factor que pueda desencadenar un enlentecimiento del metabolismo
(género femenino, edad geriátrica, ausencia de hábito tabáquico), se debe considerar la disminución de
la dosis de inicio.
El escalado de la dosis, si está indicado, debe hacerse con prudencia en estos pacientes.

En los casos en los que se considere necesario realizar incrementos de 2,5 mg de la dosis, deben usarse
los comprimidos recubiertos con película de Olanzapina Apotex.

(Ver secciones 4.5 y 5.2).

Población pediátrica
La olanzapina no está recomendada para uso en niños y adolescentes menores de 18 años debido a
la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia. Se ha notificado un mayor aumento de peso, de
alteraciones en los niveles de lípidos y de prolactina en ensayos clínicos a corto plazo en
adolescentes que en los ensayos realizados en adultos (ver secciones 4.4, 4.8, 5.1 y 5.2).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.


Pacientes con riesgo conocido de glaucoma de ángulo estrecho.

88
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Durante el tratamiento antipsicótico, la mejoría clínica del paciente se puede producir a los pocos días
o tardar algunas semanas. Se debe monitorizar cuidadosamente a los pacientes durante este periodo.

Psicosis y/o trastornos del comportamiento asociados a demencia


Olanzapina no está recomendada para su uso en pacientes con psicosis y/o trastornos del
comportamiento asociados a demencia debido a un aumento de la mortalidad y del riesgo de accidente
cerebrovascular. En ensayos clínicos controlados con placebo (de 6 a 12 semanas de duración) en
pacientes de edad avanzada (edad media 78 años) con psicosis y/o trastornos del comportamiento
asociados a demencia, se incrementó en dos veces la incidencia de muerte en los pacientes tratados con
olanzapina comparados con los pacientes tratados con placebo (3,5% vs 1,5% respectivamente). La
mayor incidencia de muerte no se relacionó con la dosis de olanzapina (dosis media diaria de 4,4 mg) o
con la duración del tratamiento. Los factores de riesgo que pueden predisponer a esta población de
pacientes a un aumento de la mortalidad incluyen, edad > 65 años, disfagia, sedación, malnutrición y
deshidratación, enfermedades pulmonares (p.ej. neumonía con o sin aspiración) o uso concomitante de
benzodiazepinas. Sin embargo la incidencia de muerte fue mayor en los pacientes tratados con
olanzapina que en los pacientes tratados con placebo independientemente de estos factores de riesgo.

En los mismos ensayos clínicos, se notificaron acontecimientos adversos cerebrovasculares (p.ej. ictus,
isquemia cerebral transitoria), algunos de ellos de desenlace mortal. En los pacientes tratados con
olanzapina se incrementó en tres veces el número de acontecimientos adversos cerebrovasculares
comparado con los pacientes tratados con placebo (1,3% vs 0,4% respectivamente). Todos los
pacientes tratados con olanzapina y placebo que experimentaron un accidente cerebrovascular, como
acontecimiento adverso, tenían factores de riesgo pre-existentes. Se identificaron, la edad (> 75 años) y
la demencia de tipo vascular / mixta como factores de riesgo para la aparición de acontecimientos
adversos cerebrovasculares en asociación con el tratamiento con olanzapina. La eficacia de olanzapina
no fue establecida en estos ensayos.

Enfermedad de Parkinson
No se recomienda el uso de olanzapina para el tratamiento de la psicosis inducida por agonistas
dopaminérgicos usados en pacientes con enfermedad de Parkinson. En los ensayos clínicos, se han
notificado de forma muy frecuente casos de empeoramiento de la sintomatología parkinsoniana y
alucinaciones, y con mayor frecuencia que con placebo (ver también sección 4.8), y se observó que
olanzapina no fue más efectiva que placebo en el tratamiento de los síntomas psicóticos. En estos
ensayos clínicos, se requirió la previa estabilización de los pacientes con la menor dosis efectiva de
antiparkinsoniano (agonista dopaminérgico) y continuar con la misma dosis y con el mismo
medicamento antiparkinsoniano a lo largo del estudio. Se comenzó con una dosis de olanzapina de
2,5 mg/día y se valoró el aumento hasta un máximo de 15 mg/día a juicio del investigador.

Síndrome Neuroléptico Maligno (SNM)


El SNM es un trastorno que puede suponer riesgo vital, que se asocia con medicamentos
antipsicóticos.. En raras ocasiones se han notificado casos de SNM asociados al tratamiento con
olanzapina. Las manifestaciones clínicas del SNM comprenden hipertermia, rigidez muscular,
alteraciones de conciencia y signos de inestabilidad del sistema nervioso autónomo (pulso o presión
arterial irregulares, taquicardia, diaforesis y trastornos del ritmo cardíaco). Entre los signos adicionales
se observa un incremento en la creatin-fosfoquinasa, mioglobinuria (rabdomiolisis) e insuficiencia
renal aguda. Si un paciente desarrolla signos y síntomas indicativos de SNM o presenta fiebre alta
inexplicable sin manifestaciones clínicas adicionales de SNM, se deben suspender todos los
medicamentos antipsicóticos, incluida olanzapina.

89
Hiperglucemia y diabetes
De manera poco frecuente se han notificado casos de hiperglucemia y/o aparición o exacerbación de
diabetes ocasionalmente asociada a cetoacidosis o coma, con algún desenlace mortal (ver sección 4.8).
En algunos casos se ha notificado un aumento previo de peso, lo que puede ser un factor de
predisposición.
Es aconsejable realizar un seguimiento clínico apropiado de acuerdo con las guías clínicas de
antipsicóticos utilizadas, por ejemplo medición de la glucemia basal, a las 12 semanas de comenzar el
tratamiento con olanzapina y después anualmente. Los pacientes tratados con cualquier medicamento
antipsicótico, incluido Olanzapina Apotex, deben ser controlados por si presentan algún signo o
síntoma de hiperglucemia (tales como polidipsia, poliuria, polifagia y debilidad) y los pacientes con
diabetes mellitus o que presenten factores de riesgo de desarrollar diabetes mellitus deben ser vigilados
regularmente por si empeora el control de la glucemia. Se debe controlar el peso de forma regular, por
ejemplo, basal, a las 4, 8 y 12 semanas después de haber comenzado el tratamiento con olanzapina y
después trimestralmente.

Alteraciones lipídicas
Se han observado alteraciones lipídicas no deseadas en pacientes tratados con olanzapina en ensayos
clínicos controlados con placebo (ver sección 4.8). Estas alteraciones lipídicas deberían ser controladas
de forma adecuada desde un punto de vista clínico, especialmente en pacientes con dislipidemias y en
aquellos que presentan factores de riesgo para el desarrollo de alteraciones lipídicas. A los pacientes
tratados con cualquier medicamento antipsicótico, incluido Olanzapina Apotex, se les debe hacer un
control regular de los niveles de lípidos, de acuerdo con las guías clínicas de antipsicóticos utilizadas,
por ejemplo, basal, a las 12 semanas de haber comenzado el tratamiento con olanzapina y después cada
5 años.

Riesgo metabólico
Dado el riesgo observado de empeoramiento en su perfil metabólico, incluyendo cambios en el peso,
glucosa en sangre (ver hiperglucemia) y lípidos, lo cual fue observado en estudios clínicos, los
parámetros metabólicos de los pacientes se deben evaluar en el momento de inicio del tratamiento, y los
cambios en estos parámetros se deben controlar regularmente durante el transcurso del tratamiento. Un
empeoramiento de estos parámetros se debe controlar de una forma clínicamente apropiada (ver
también sección 4.8).

Actividad anticolinérgica
Aunque olanzapina ha mostrado una actividad anticolinérgica in vitro, la experiencia durante los
ensayos clínicos ha mostrado una baja incidencia de efectos relacionados. Sin embargo, ya que la
experiencia clínica con olanzapina en pacientes con enfermedades concomitantes es limitada, se
recomienda precaución cuando se prescriba olanzapina a pacientes que presentan hipertrofia prostática
o íleo paralítico y enfermedades relacionadas.

Función hepática
Con frecuencia se ha observado una elevación asintomática y transitoria de las aminotransferasas
hepáticas, alanino aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST), especialmente al inicio
del tratamiento. Se deben tomar precauciones y establecer un seguimiento en pacientes con ALT y/o
AST elevada; en pacientes con signos y síntomas de insuficiencia hepática; en pacientes con
condiciones previas asociadas con una reserva funcional hepática limitada y en pacientes que están
siendo tratados con medicamentos potencialmente hepatotóxicos. Cuando se diagnostique hepatitis
(incluyendo daño hepatocelular, colestásico o mixto) se debe interrumpir el tratamiento con olanzapina.

Neutropenia
Se deben tomar precauciones en pacientes que presentan recuentos bajos de leucocitos y/o neutrófilos
por cualquier motivo, en pacientes en tratamiento con medicamentos de los que se conoce que provocan
neutropenia, en pacientes con un historial de depresión / toxicidad medular inducida por fármacos, en
pacientes con depresión medular causadas por enfermedades concomitantes, radioterapia o
quimioterapia y en pacientes con trastornos asociados a hipereosinofília o con enfermedad
mieloproliferativa. Se han notificado con frecuencia casos de neutropenia tras el uso concomitante de
olanzapina y valproato (ver sección 4.8).

90
Discontinuación del tratamiento
Se han notificado en raras ocasiones (≥ 0,01% y < 0,1%), síntomas agudos tales como sudoración,
insomnio, temblor, ansiedad, náuseas o vómitos al interrumpir el tratamiento con olanzapina de forma
repentina.

Intervalo QT
En ensayos clínicos las prolongaciones clínicamente siginificativas del intervalo QTc (corrección de
Fridericia del intervalo QT [QTcF] ≥ 500 milisegundos [msec] en cualquier momento posterior a la
línea base en pacientes con una situación basal de QTcF < 500 msec) fueron poco frecuentes (de 0,1%
a 1%) en pacientes tratados con olanzapina, sin que existan diferencias significativas en comparación
con placebo en lo referente a eventos cardíacos asociados. Sin embargo, se deben tomar precauciones
cuando se prescriba olanzapina junto con medicamentos que prolonguen el intervalo QTc,
especialmente en pacientes de edad avanzada, en pacientes con síndrome QT congénito prolongado,
insuficiencia cardiaca congestiva, hipertrofia cardiaca, hipopotasemia o hipomagnesemia.

Tromboembolismo
Se ha notificado una asociación temporal del tratamiento con olanzapina con tromboembolismo venoso
de manera poco frecuente (≥ 0,1% y < 1%). No se ha establecido una relación causal entre el
tratamiento con olanzapina y la aparición de tromboembolismo venoso. Sin embargo, ya que los
pacientes con esquizofrenia a menudo presentan factores de riesgo adquiridos de tromboembolismo
venoso se deben identificar todos los posibles factores de riesgo asociados a tromboembolismo venoso,
por ejemplo, la inmovilización del paciente, y tomar medidas preventivas.

Efectos generales sobre el SNC


Teniendo en cuenta los efectos primarios de olanzapina sobre el sistema nervioso central, se
recomienda prudencia cuando se combine con otros medicamentos de acción central o con alcohol.
Debido a que muestra antagonismo dopaminérgico in vitro, olanzapina puede antagonizar los efectos
de los agonistas dopaminérgicos directos e indirectos.

Convulsiones
Olanzapina debe ser administrada con precaución a los enfermos con antecedentes de convulsiones o
que están sujetos a factores que puedan bajar el umbral convulsivo. De manera poco frecuente, se han
notificado convulsiones en este tipo de pacientes cuando se les trata con olanzapina. En la mayoría de
estos casos existían antecedentes de convulsiones o factores de riesgo de convulsiones.

Discinesia tardía
En estudios comparativos de un año de duración o menos, olanzapina se asoció de forma
estadísticamente significativa con una menor incidencia de discinesia relacionada con el tratamiento.
Sin embargo, el riesgo de discinesia tardía aumenta con la exposición a largo plazo y, por tanto, si
apareciesen signos o síntomas de discinesia tardía en un enfermo tratado con olanzapina, se debe
considerar la reducción de la dosis o la suspensión de la medicación. Estos síntomas pueden empeorar
temporalmente o incluso aparecer después de la terminación del tratamiento.

Hipotensión postural
Durante los ensayos clínicos de olanzapina en pacientes de edad avanzada se observó hipotensión
postural de forma poco frecuente. Se recomienda medir la presión arterial de forma periódica en
pacientes mayores de 65 años.

Muerte súbita de origen cardíaco


En informes post comercialización con olanzapina, se ha notificado el acontecimiento de muerte súbita
de origen cardíaco en pacientes que tomaban olanzapina. En un estudio de cohortes observacional
retrospectivo el riesgo de una supuesta muerte súbita de origen cardíaco en pacientes tratados con
olanzapina fue aproximadamente el doble que en pacientes que no tomaban antipsicóticos. En el
estudio, el riesgo del uso de olanzapina fue comparable al riesgo del uso de antipsicóticos atípicos
incluidos en un análisis agrupado.

91
Población pediátrica
El uso de olanzapina no está indicado para el tratamiento de niños y adolescentes. Ensayos clínicos
realizados en niños de edades comprendidas entre 13 y 17 años han mostrado varias reacciones
adversas, incluyendo aumento de peso, cambios en los parámetros metabólicos y elevaciones en los
niveles de prolactina (ver secciones 4.8 y 5.1).

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los estudios de interacciones se han realizado solo en adultos.

Interacciones potenciales que afectan a olanzapina


Ya que olanzapina es metabolizada por el CYP1A2, las sustancias que específicamente puedan inducir
o inhibir esta isoenzima pueden afectar la farmacocinética de olanzapina.

Inducción del CYP1A2


El tabaco y la carbamacepina pueden inducir el metabolismo de olanzapina, lo que puede producir una
reducción de las concentraciones de olanzapina. Tan solo se ha observado un incremento de leve a
moderado en el aclaramiento de olanzapina. Las consecuencias clínicas parecen ser limitadas, pero se
recomienda la monitorización y, en caso necesario, se puede considerar un incremento de la dosis de
olanzapina (ver sección 4.2).

Inhibición del CYP1A2


Se ha demostrado que la fluvoxamina, un inhibidor específico del CYP1A2, inhibe significativamente
el metabolismo de olanzapina. El incremento medio de la Cmax de olanzapina después de la
administración de fluvoxamina fue del 54% en mujeres no fumadoras y del 77% en varones fumadores.
El incremento medio del área bajo la curva de olanzapina fue del 52% y 108% respectivamente. Se
debe considerar una dosis inicial de olanzapina inferior en pacientes que se encuentren en tratamiento
con fluvoxamina o con cualquier otro inhibidor del CYP1A2, tales como ciprofloxacino. Se debe
considerar una reducción de la dosis de olanzapina si se inicia un tratamiento con un inhibidor del
CYP1A2.

Disminución de la biodisponibilidad
El carbón activo reduce la biodisponibilidad de olanzapina oral de un 50 a un 60% y se debe tomar al
menos dos horas antes o después de olanzapina.

No se ha observado que fluoxetina (un inhibidor del CYP2D6), dosis únicas de antiácidos (aluminio,
magnesio) o cimetidina afecten de forma significativa la farmacocinética de olanzapina.

Riesgo de que olanzapina afecte a otros medicamentos


Olanzapina puede antagonizar los efectos de los agonistas dopaminérgicos directos e indirectos.

Olanzapina no inhibe los principales isoenzimas del CYP450 in vitro (p.ej. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19,
3A4). De modo que no se espera ninguna interacción especial tal y como se ha comprobado en estudios
in vivo donde no se encontró una inhibición del metabolismo de los siguientes principios activos:
antidepresivos tricíclicos (metabolizados mayoritariamente por el CYP2D6), warfarina (CYP2C9),
teofilina (CYP1A2) o diazepam (CYP3A4 y 2C19).

Olanzapina no mostró interacción cuando se administró conjuntamente con litio o biperideno.

La monitorización terapéutica de los niveles plasmáticos de valproato no indicó la necesidad de un


ajuste de la dosis de valproato tras la introducción de olanzapina como tratamiento concomitante.

Actividad general sobre el SNC


Se debe tener precaución en pacientes que consuman alcohol o que estén en tratamiento con
medicamentos que puedan producir depresión del sistema nervioso central.
No se recomienda el uso concomitante de olanzapina con medicamentos antiparkinsonianos en
pacientes con enfermedad de Parkinson y demencia (ver sección 4.4).

92
Intervalo QTc
Se debe tener precaución cuando olanzapina se administre concomitantemente junto con medicamentos
que prolongan el intervalo QTc (ver sección 4.4).

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo
No hay ningún estudio adecuado y bien controlado en mujeres embarazadas. Se debe recomendar a las
mujeres que notifiquen a su médico si se encuentran embarazadas o piensan quedarse embarazadas
durante el tratamiento con olanzapina. De cualquier manera, como la experiencia humana es limitada,
olanzapina se debe usar en el embarazo sólo si los beneficios potenciales justifican el riesgo potencial
para el feto.

Los recién nacidos expuestos a antipsicóticos (como olanzapina) durante el tercer trimestre de
embarazo están en peligro de sufrir reacciones adversas extrapiramidales y/o síndromes de abstinencia
que pueden variar en gravedad y duración tras la exposición. Se han notificado casos de síntomas de
agitación, hipertonía, hipotonía, temblor, somnolencia, dificultad respiratoria o alteraciones
alimenticias. Por consiguiente, se debe vigilar estrechamente a los recién nacidos.

Lactancia
En un estudio en mujeres sanas, durante la lactancia, olanzapina se excretó en la leche materna. La
exposición media del lactante en el estado estacionario (mg/kg) se estimó en un 1,8% de la dosis
materna de olanzapina (mg/kg).
Se debe desaconsejar la lactancia materna a las madres tratadas con olanzapina.

Fertilidad
No se conocen los efectos sobre la fertilidad (ver sección 5.3 para información preclínica).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Puesto
que olanzapina puede causar somnolencia y mareos, los pacientes deben ser advertidos sobre el uso de
maquinaria y vehículos motorizados.

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad


Adultos
Las reacciones notificadas más frecuentemente (observadas en ≥ 1% de los pacientes) asociadas al uso
de olanzapina en ensayos clínicos fueron somnolencia, aumento de peso, eosinofilia, aumento de los
niveles de prolactina, colesterol, glucosa y triglicéridos (ver sección 4.4), glucosuria, aumento del
apetito, mareos, acatisia, parkinsonismo, leucopenia, neutropenia (ver sección 4.4), discinesia,
hipotensión ortostática, efectos anticolinérgicos, aumentos asintomáticos y transitorios de las
aminotransferasas hepáticas (ver sección 4.4), exantema, astenia, cansancio, fiebre, artralgia, aumento
de la fosfatasa alcalina, gamma glutamil transferasa alta, ácido úrico alto, creatinfosfoquinasa alta y
edema.

Lista tabulada de reacciones adversas


La siguiente tabla recoge las reacciones adversas y las exploraciones complementarias observadas
durante la experiencia postcomercialización y en los ensayos clínicos. Las reacciones adversas se
enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Los intervalos de
frecuencia utilizados son: Muy frecuentes ( 1/10), frecuentes ( 1/100 a  1/10), poco frecuentes
( 1/1.000 a  1/100), raras ( 1/10.000 a  1/1.000), muy raras ( 1/10.000), frecuencia no conocida
(no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

93
Muy Frecuentes Poco frecuentes Raras Frecuenci
frecuentes a no
conocida
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Eosinofilia Trombocitopenia11
Leucopenia10
Neutropenia10
Trastornos del sistema inmunológico
Hipersensibilidad11
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Aumento de Niveles de colesterol Aparición o Hipotermia12 Síndrome
peso1 elevados2,3 exacerbación de metabólico
Niveles de glucosa diabetes
elevados 4 ocasionalmente
Niveles de asociada a
triglicéridos cetoacidosis o
elevados2,5 coma, incluyendo
Glucosuria algún caso mortal
Aumento del apetito (ver sección 4.4) 11

Trastornos del sistema nervioso


Somnolencia Mareos Convulsiones, en Síndrome
Acatisia6 la mayoría de los Neuroléptico Maligno
Parkinsonismo6 casos existían (ver sección 4.4)12
Discinesia6 antecedentes de Síntomas de retirada7,12
convulsiones o
factores de riesgo
de convulsiones11

Distonía
(incluyendo crisis
oculógiras)11
Discinesia tardía11

Amnesia9

Disartria

Tartamudeo

Síndrome de
piernas inquietas11

94
Trastornos cardiacos
Bradicardia Taquicardia/fibrilació
Prolongación del n ventricular, muerte
intervalo QTc (ver súbita (ver
sección 4.4) sección 4.4)11
Trastornos vasculares
Hipotensión Tromboembolismo
ortostática10 (incluyendo
tromboembolia
pulmonar y
trombosis venosa
profunda) (ver
sección 4.4)
Trastornos Respiratorios, Torácicos y Mediastínicos
Epistaxis9
Trastornos gastrointestinales
Efectos Distensión Pancreatitis11
anticolinérgicos abdominal9
transitorios leves, Hipersecreción
incluyendo salival11
estreñimiento y
sequedad de boca
Trastornos hepatobiliares
Aumentos Hepatitis (incluyendo
asintomáticos y daño hepatocelular,
transitorios de las colestásico o mixto)11
aminotransferasas
hepáticas (ALT,
AST) especialmente
al comienzo del
tratamiento (ver
sección 4.4.)
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Exantema Reacciones de Reacción
fotosensibilidad farmacológ
Alopecia ica con
eosinofilia
y síntomas
sistémicos
(DRESS)
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Artralgia9 Rabdomiolisis11
Trastornos renales y urinarios
Incontinencia
urinaria,
Retención urinaria
Dificultad para
iniciar la micción11
Embarazo, puerperio y enfermedades perinatales
Síndrome
de
abstinencia
neonatal al
fármaco
(ver
sección 4.6)

95
Trastornos del aparato reproductor y de la mama
Disfunción eréctil en Amenorrea Priapismo12
hombres Agrandamiento de
Disminución de la las mamas
libido en hombres y Galactorrea en
mujeres mujeres
Ginecomastia o
agrandamiento de
las mamas en
hombres
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Astenia
Cansancio
Edema
Fiebre10
Exploraciones complementarias
Aumento de Aumento de la Aumento de la
los niveles fosfatasa alcalina10 bilirrubina total
plasmáticos Niveles elevados de
de creatinfosfoquinasa11
8
prolactina Gamma glutamil
transferasa alta10
Ácido úrico
elevado10
1
Se observó un aumento de peso clínicamente significativo en los niveles basales de todas las
categorias de índice de masa corporal (IMC). Después del tratamiento a corto plazo (duración media de
47 días), se observó de forma muy frecuente (22,2%) un aumento ≥ 7% del nivel basal del peso
corporal, de forma frecuente (4,2%) un aumento ≥ 15% del mismo y de forma poco frecuente (0,8%)
≥ 25%. Se observó de forma muy frecuente un aumento ≥ 7%, ≥ 15% y ≥ 25% del nivel basal del peso
corporal (64,4%, 31,7% y 12,3% respectivamente) en pacientes con una exposición a largo plazo (al
menos 48 semanas).
2
El aumento medio de los valores de lípidos en ayunas (colesterol total, colesterol LDL, y
triglicéridos) fue mayor en pacientes sin evidencia de desajustes lipídicos basales.
3
Observados para niveles basales normales en ayunas (< 5,17 mmol/l) que aumentaron a niveles
elevados (≥ 6,2 mmol/l). Fueron muy frecuentes los cambios en los niveles de colesterol en ayunas
desde niveles basales límites (≥ 5,17-< 6,2 mmol/l) a niveles elevados (≥ 6,2 mmol/l).
4
Observados para niveles basales normales en ayunas (< 5,56 mmol/l) que aumentaron a niveles
elevados (≥ 7 mmol/l). Fueron muy frecuentes los cambios en los niveles de glucosa en ayunas desde
niveles basales límites (≥ 5,56-< 7 mmol/l) a niveles elevados (≥ 7 mmol/l).
5
Observados para niveles basales normales en ayunas (< 1,69 mmol/l) que aumentaron a niveles
elevados (≥ 2,26mmol/l). Fueron muy frecuentes los cambios en los niveles de triglicéridos en ayunas
desde niveles basales límites (≥ 1,69 mmol/l-< 2,26 mmol/l) a niveles elevados (≥ 2,26 mmol/l).
6
En ensayos clínicos la incidencia de parkinsonismo y distonía en pacientes tratados con olanzapina
fue numéricamente mayores pero sin diferencia estadísticamente significativa de la de placebo. Los
pacientes tratados con olanzapina presentaron una menor incidencia de parkinsonismo, acatisia y
distonía en comparación con dosis correspondientes de haloperidol. En ausencia de información
detallada de antecedentes individuales sobre alteraciones del movimiento de tipo extrapiramidal,
agudas y tardías, en la actualidad no se puede llegar a la conclusión de que olanzapina produzca menos
discinesia tardía y/u otros síndromes extrapiramidales tardíos.
7
Se han notificado síntomas agudos tales como sudoración, insomnio, temblor, ansiedad, náuseas y
vómitos al interrumpir el tratamiento con olanzapina de forma repentina.
8
En ensayos clínicos de hasta 12 semanas, en aproximadamente un 30% de los pacientes tratados con
olanzapina que presentaron valores basales normales de prolactina, las concentraciones plasmáticas de
prolactina excedieron el límite superior del rango normal. En la mayoría de estos pacientes, las
elevaciones fueron moderadas en términos generales, y se mantuvieron por debajo de dos veces el
límite superior del rango normal.

96
9
Reacciones adversas identificadas en los ensayos clínicos de la Base de Datos Integrados de
Olanzapina
10
Según la evaluación de los valores medidos en los ensayos clínicos de la Base de Datos Integrados
de Olanzapina.
11
Reacciones adversas identificadas a partir de notificaciones espontáneas post comercialización con
una frecuencia determinada utilizando la Base de Datos Integrados de Olanzapina.
12
Reacciones adversas identificada a partir de informes espostáneos post comercialización con una
frecuencia estimada en el límite superior del intervalo de confianza del 95% utilizando la Base de
Datos Integrados de Olanzapina.

Exposición a largo plazo (al menos 48 semanas)


La proporción de pacientes que presentaron un cambio negativo clínicamente significativo en el
aumento de peso o en los niveles de glucosa, colesterol total/LDL/HDL o triglicéridos aumentó con el
tiempo. En pacientes adultos que completaron de 9 a 12 meses de tratamiento, la tasa media de
aumento de los niveles de glucosa sanguínea disminuyó después de aproximadamente 4 a 6 meses.

Información adicional en poblaciones especiales


En ensayos clínicos realizados en pacientes de edad avanzada con demencia, el tratamiento con
olanzapina se asoció con una mayor incidencia de muertes y reacciones adversas cerebrovasculares en
comparación con placebo (ver la sección 4.4).
Las reacciones adversas muy frecuentes asociadas con el uso de olanzapina en este grupo de pacientes
fueron trastornos de la marcha y caídas. Se observaron con frecuencia neumonía, aumento de la
temperatura corporal, letargo, eritema, alucinaciones visuales e incontinencia urinaria.

En ensayos clínicos realizados en pacientes con psicosis inducida por fármacos (agonistas
dopaminérgicos) asociada a enfermedad de Parkinson, se han notificado de forma muy frecuente casos
de empeoramiento de la sintomatología parkinsoniana y alucinaciones, y de forma más frecuente que
con placebo.

En un ensayo clínico realizado en pacientes que presentaban manía bipolar, el tratamiento combinado
con valproato y olanzapina dio lugar a una incidencia de neutropenia de 4,1%; un posible factor
asociado podría ser la presencia de niveles plasmáticos elevados de valproato. Olanzapina administrada
junto con litio o valproato dio lugar a una mayor incidencia ( 10%) de temblor, sequedad de boca,
aumento del apetito y aumento de peso. Los trastornos del lenguaje también fueron notificados de
forma frecuente. Durante el tratamiento con olanzapina en combinación con litio o divalproex
(combinación de acido valproico y valproato sódico) se produjo un incremento ≥ 7% del peso corporal
con respecto al nivel basal en el 17,4% de los pacientes durante la fase aguda del tratamiento (hasta
6 semanas). El tratamiento a largo plazo con olanzapina (hasta 12 meses) para la prevención de las
recaídas en pacientes con trastorno bipolar se asoció a un incremento de ≥ 7% del peso, con respecto al
valor basal, en el 39,9% de los pacientes.

Población pediátrica
El uso de olanzapina no está indicado para el tratamiento de niños y adolescentes menores de 18 años.
Aunque no se han realizado ensayos clínicos diseñados para comparar adolescentes y adultos, se han
comparado los datos de los ensayos clínicos realizados en adolescentes con los de los ensayos clínicos
realizados en adultos.

La siguiente tabla resume las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia en pacientes
adolescentes (edades comprendidas entre 13 y 17 años) que en pacientes adultos o reacciones adversas
que únicamente se han identificado durante los ensayos clínicos a corto plazo en adolescentes. Parece
ser que el aumento de peso clínicamente significativo (≥ 7%) ocurre con mayor frecuencia en la
población adolescente en comparación con adultos con exposiciones comparables. La magnitud del
aumento de peso y la proporción de pacientes adolescentes para los que dicho aumento fue
clínicamente significativo, fueron mayores para la exposición a largo plazo (de al menos 24 semanas)
que a corto plazo.

97
Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de
frecuencia.
Los intervalos de frecuencia utilizados son: Muy frecuentes ( 1/10), frecuentes ( 1/100 a  1/10).

Trastornos del metabolismo y de la nutrición


Muy frecuentes: Aumento de peso13, niveles de triglicéridos elevados14, aumento del apetito
Frecuentes: Niveles de colesterol elevados15
Trastornos del sistema nervioso
Muy frecuentes: Sedación (incluyendo: hipersomnia, letargia, somnolencia)
Trastornos gastrointestinales
Frecuentes: Sequedad de boca
Trastornos hepatobiliares
Muy frecuentes: Aumentos de las aminotransferasas hepáticas (ALT/AST; ver sección 4.4.)
Exploraciones complementarias
Muy frecuentes: Disminución de la bilirrubina total, elevación de la GGT, aumento de los niveles
plasmáticos de prolactina16
13
Después del tratamiento a corto plazo (duración media de 22 días), se observó de forma muy
frecuente (40,6%) un aumento del peso corporal  7% con respecto al valor basal del peso corporal, de
forma frecuente (7,1%) un aumento ≥ 15% del mismo y de forma frecuente (2,5%) un aumento ≥ 25%.
Con una exposición a largo plazo (de al menos 24 semanas), el 89,4% presentaron una ganancia ≥ 7%,
el 55,3% presentaron una ganancia ≥ 15% y el 29,1% presentaron una ganancia ≥ 25% del nivel basal
del peso corporal.
14
Observados para niveles basales normales en ayunas (< 1,016 mmol/l) que aumentaron a niveles
elevados (≥ 1,467 mmol/l) y cambios en los niveles de triglicéridos en ayunas desde niveles basales
límites (≥ 1,016 mmol/l-< 1,467 mmol/l) a niveles elevados (≥ 1,467 mmol/l)
15
Se observaron de forma muy frecuente cambios en los niveles de colesterol en ayunas desde niveles
basales normales (< 4,39 mmol/l) que aumentaron a niveles elevados (≥ 5,17 mmol/l). Fueron muy
frecuentes los cambios en los niveles de colesterol en ayunas desde niveles basales límites
(≥ 4,39-< 5,17 mmol/l) a niveles elevados (≥ 5,17 mmol/l).
16
El aumento de los niveles plasmáticos de prolactina fue notificado en el 47,4 % de los pacientes
adolescentes.

Notificación de sospechas de reacciones adversas


Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello
permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los
profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional
de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

Signos y síntomas
Entre los síntomas muy frecuentes de la sobredosis (con una incidencia > 10%) se encuentran:
taquicardia, agitación/agresividad, disartria, síntomas extrapiramidales diversos y reducción del nivel
de conciencia desde la sedación hasta el coma.

Otras consecuencias de la sobredosis médicamente significativas son delirio, convulsiones, coma,


posible síndrome neuroléptico maligno, depresión respiratoria, aspiración, hipertensión o hipotensión,
arritmias cardíacas (< 2 % de los casos de sobredosis) y parada cardiopulmonar. Se han notificado
casos mortales en sobredosis agudas con cantidades bajas, por ejemplo 450 mg, aunque también se han
notificado casos de supervivencia tras sobredosis agudas de aproximadamente 2 g de olanzapina oral.

98
Tratamiento
No hay un antídoto específico para olanzapina. No se recomienda la inducción de la emesis. Para el
tratamiento de la sobredosis se pueden utilizar procedimientos estándar (por ejemplo lavado gástrico,
administración de carbón activo). La administración concomitante de carbón activo reduce la
biodisponibilidad oral de olanzapina en un 50 a 60%.

Se debe instaurar un tratamiento sintomático y monitorizar las funciones vitales según la situación
clínica, con tratamiento de la hipotensión y el colapso circulatorio además de soporte de la función
respiratoria. No se debe utilizar adrenalina, dopamina u otros agentes simpaticomiméticos con actividad
agonista beta, puesto que la estimulación beta podría empeorar la hipotensión. Es necesario hacer una
monitorización cardiovascular para detectar posibles arritmias. Es necesario que el paciente continúe
con una estrecha supervisión y monitorización clínica hasta su recuperación.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antipsicóticos: diazepinas, oxazepinas, tiazepinas y oxepinas, código ATC:


N05AH03.

Olanzapina es un agente antipsicótico, antimaniaco y estabilizador del ánimo que ha demostrado un


amplio perfil farmacológico a través de numerosos sistemas receptores.

En estudios no clínicos, olanzapina mostró una gama de afinidades (Ki; < 100 nM) por los receptores de
serotonina 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6; receptores de dopamina D1, D2, D3, D4 y D5; receptores muscarínicos
colinérgicos M1-M5; receptores α1 adrenérgicos y receptores de histamina H1. Los estudios de
comportamiento con olanzapina en animales indicaron un antagonismo 5HT, colinérgico y
dopaminérgico concordante con el perfil de unión al receptor. Olanzapina demostró una afinidad in
vitro mayor sobre los receptores de serotonina 5HT2 que en los receptores de dopamina D2 y mayor
actividad in vivo en los modelos de 5HT2 que en los de D2. Estudios electrofisiológicos demostraron
que olanzapina reducía de forma selectiva la actividad de las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas
(A10), a la vez que mostró escaso efecto en las vías estriadas (A9) relacionadas con la función motora.
Olanzapina redujo la respuesta de evitación condicionada, un test indicativo de la actividad
antipsicótica, a dosis inferiores a las que producen catalepsia, que es un efecto indicativo de reacciones
adversas motoras. Al contrario que algunos agentes antipsicóticos, olanzapina aumenta la respuesta en
un test “ansiolítico”.

En un estudio de Tomografía por Emisión de Positrones (TEP) de dosis única (10 mg) en voluntarios
sanos, olanzapina produjo una ocupación de los receptores 5 HT2A mayor que la de los receptores de
dopamina D2. Además, un estudio de imagen por Tomografía Computarizada por Emisión de Fotón
Único (SPECT) en pacientes esquizofrénicos reveló que los pacientes con respuesta a olanzapina
presentaban una ocupación de receptores D2 en estriado menor que los pacientes con respuesta a
algunos antipsicóticos y a risperidona, comparable a los pacientes con respuesta a clozapina.

Olanzapina se asoció con mejorías mayores de forma estadísticamente significativa, tanto en síntomas
positivos como en negativos, en los dos ensayos controlados con placebo y en 2 de tres ensayos
controlados con un comparador activo en más de 2.900 pacientes esquizofrénicos que presentaban tanto
síntomas positivos como negativos.

En un estudio comparativo, doble ciego, multinacional de esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo y


trastornos relacionados que incluía 1.481 pacientes con diferentes grados de síntomas depresivos
asociados (puntuación media basal en la escala de Montgomery-Asberg de valoración de la depresión
de 16,6), un análisis secundario prospectivo del cambio en la puntuación desde la línea base hasta el
punto final en dicha escala, demostró una mejoría estadísticamente significativa (p=0,001) que
favorecía a olanzapina (-6,0) en comparación con haloperidol (-3,1).

99
Olanzapina demostró una eficacia superior a placebo y valproato semisódico a la hora de reducir los
síntomas maníacos más allá de las tres semanas, en pacientes que presentaban episodio maníaco o
mixto de trastorno bipolar. Olanzapina también demostró unos resultados de eficacia comparables a
haloperidol en términos de la proporción de pacientes en remisión de los síntomas de manía y depresión
a las 6 y 12 semanas. En un estudio de tratamiento de combinación con pacientes tratados con litio o
valproato durante al menos dos semanas, la adición de 10 mg de olanzapina (tratamiento en
combinación con litio o valproato) dio lugar, después de 6 semanas, a una mayor reducción de los
síntomas de manía que litio o valproato en monoterapia.

En un estudio de prevención de recaídas de 12 meses de duración en pacientes que presentaban


episodio maníaco que alcanzaron la remisión con olanzapina y después fueron aleatorizados a
olanzapina o placebo, olanzapina demostró una superioridad estadísticamente significativa sobre
placebo en el criterio principal de valoración de la recaída en el trastorno bipolar. Olanzapina también
mostró una ventaja estadísticamente significativa frente a placebo en lo referente tanto a la recaída al
episodio maníaco como a la recaída al episodio depresivo.

En un segundo estudio de prevención de recaídas de 12 meses de duración en pacientes que presentaban


episodio maníaco que alcanzaron la remisión con una combinación de olanzapina y litio y fueron luego
aleatorizados a olanzapina o a litio en monoterapia, olanzapina no fue estadísticamente inferior a litio
en el criterio principal de valoración de la recaída (olanzapina 30,0%, litio 38,3%; p= 0,055).

En un estudio de prevención de recaídas con tratamiento de combinación de 18 meses de duración en


pacientes que presentaban episodio maníaco o mixto estabilizados con olanzapina y estabilizadores del
ánimo (litio o valproato), el tratamiento de combinación de larga duración con olanzapina y litio o
valproato no fue significativamente superior estadísticamente a litio o valproato en monoterapia
atendiendo al criterio sindrómico de retraso de la recaída en el trastorno bipolar.

Población pediátrica
Los datos controlados de eficacia en adolescentes (edades comprendidas entre 13 y 17 años) se limitan
a ensayos a corto plazo en esquizofrenia (6 semanas) y en manía asociada a trastorno bipolar I
(3 semanas), en menos de 200 adolescentes. Se utilizó olanzapina a una dosis flexible, empezando con
2,5 mg e incrementándola hasta 20 mg/día. Durante el tratamiento con olanzapina, el aumento de peso
en adolescentes fue significativamente superior que en adultos. La magnitud del cambio en los niveles
de colesterol total en ayunas, colesterol LDL, triglicéridos y prolactina (ver secciones 4.4 y 4.8) fue
mayor en los adolescentes que en los adultos. No existen datos controlados sobre el mantenimiento del
efecto o la seguridad a largo plazo (ver secciones 4.4 y 4.8). La información sobre seguridad a largo
plazo se limita principalmente a datos abiertos, no controlados.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

El comprimido bucodispersable de olanzapina es bioequivalente a los comprimidos recubiertos de


olanzapina, con una tasa y un grado de absorción similares. Los comprimidos bucodispersables de
olanzapina pueden usarse como alternativa a los comprimidos recubiertos de olanzapina.

Absorción
Olanzapina se absorbe bien después de su administración oral; la concentración plasmática máxima se
alcanza en un plazo de 5 a 8 horas. Su absorción no se modifica con la ingesta. No se ha determinado la
biodisponibilidad oral absoluta relacionada con la administración intravenosa.

Distribución
La unión de la olanzapina a las proteínas plasmáticas representa aproximadamente un 93%, dentro del
intervalo de concentración de 7 hasta aproximadamente 1.000 ng/ml. Olanzapina se une
preferentemente a la albúmina y a la 1-glucoproteína ácida.

Biotransformación
Olanzapina se metaboliza en el hígado a través de reacciones de conjugación y oxidación. El principal
metabolito circulante es el 10-N-glucurónido, que no traspasa la barrera hematoencefálica. Los
100
citocromos P450-CYP1A2 y P450-CYP2D6 contribuyen a la síntesis de los metabolitos N-desmetilo y
2-hidroximetilo ambos mostraron una actividad farmacológica in vivo significativamente menor que
olanzapina en estudios en animales. La actividad farmacológica predominante deriva del fármaco
progenitor olanzapina.

Eliminación
Después de la administración oral, la semivida terminal de eliminación media de olanzapina en
voluntarios sanos varió en función de la edad y el sexo.

En sujetos sanos de edad avanzada (65 años o más) en comparación con sujetos más jóvenes la
semivida de eliminación media estaba prolongada (51,8 frente a 33,8 horas) y el aclaramiento estaba
reducido (17,5 frente a 18,2 litros/hora). La variabilidad farmacocinética observada en los sujetos de
edad avanzada está comprendida en el rango de los no ancianos. En 44 pacientes con esquizofrenia, >
65 años, la dosis de 5 a 20 mg/día no se asoció con ningún perfil diferenciado de reacciones adversas.

En mujeres, comparando con los resultados en hombres, la semivida de eliminación media estaba
prolongada en cierta medida (36,7 frente a 32,3 horas) y el aclaramiento se redujo (18,9 frente a
27,3 l/hora). Sin embargo, olanzapina (5-20 mg) presentó un perfil de seguridad comparable tanto en
mujeres (n=467) como en hombres (n=869).

Insuficiencia renal
En pacientes con deterioro renal (aclaramiento de creatinina < 10 ml/min) comparados con pacientes
sanos, no hubo diferencia significativa ni en la semivida de eliminación media (37,7 frente a
32,4 horas) ni en el aclaramiento (21,2 frente a 25,0 l/hora). Un estudio de balance de masas ha
demostrado que aproximadamente el 57 % de olanzapina radiactiva se elimina en la orina,
principalmente en forma de metabolitos.

Insuficiencia hepática
Un estudio pequeño sobre el efecto de la función hepática alterada en 6 sujetos con cirrosis
clínicamente significativa (Clasificación Child-Pugh A (n=5) y B (n=1) reveló escaso efecto sobre la
farmacocinética de olanzapina administrada oralmente (dosis única de 2,5-7,5 mg): los sujetos con
disfunción hepática de leve a moderada presentaron un aclaramiento sistémico ligeramente mayor y un
tiempo medio de eliminación más rápido en comparación con los sujetos sin disfunción hepática (n=3).
Hubo más fumadores entre sujetos con cirrosis (4/6; 67%) que entre sujetos sin disfunción hepática
(0/3; 0%).

Fumadores
En sujetos no fumadores, comparados con sujetos fumadores (mujeres y hombres) la semivida de
eliminación media estaba aumentada (38,6 frente a 30,4 horas) y reducido el aclaramiento (18,6 frente a
27,7 litros /hora).

El aclaramiento plasmático de olanzapina es menor en sujetos de edad avanzada que en sujetos jóvenes,
en mujeres que en varones y en no fumadores que en fumadores. Sin embargo, el impacto de la edad, el
sexo o el tabaco sobre el aclaramiento y la semivida de olanzapina es pequeño en comparación con la
variabilidad global entre los diferentes sujetos.

En un estudio realizado con sujetos caucasianos, japoneses y chinos, no se encontraron diferencias


entre los parámetros farmacocinéticos de las tres poblaciones.

Población pediátrica
Adolescentes (edades comprendidas entre 13 y 17 años): la farmacocinética de olanzapina en
adolescentes es similar a la de adultos. En los ensayos clínicos, la exposición media a olanzapina fue
aproximadamente un 27% superior en adolescentes. Las diferencias demográficas entre adolescentes y
adultos incluyen un menor peso medio y un menor porcentaje de fumadores entre los adolescentes.
Dichos factores posiblemente contribuyeron al aumento en la exposición media observada en
adolescentes.

101
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Toxicidad aguda (dosis únicas)


Los signos de toxicidad oral en roedores son característicos de los compuestos neurolépticos potentes:
hipoactividad, coma, temblores, convulsiones clónicas, salivación y reducción del aumento de peso. La
mediana de las dosis letales fue aproximadamente 210 mg/kg (ratones) y 175 mg/kg (ratas). Los perros
toleraron una dosis oral única de hasta 100 mg/kg sin sufrir mortalidad. Los signos clínicos consistieron
en sedación, ataxia, temblores, taquicardia, disnea, miosis y anorexia. En monos, dosis únicas orales de
hasta 100 mg/kg causaron un estado de postración y dosis mayores, semi-inconsciencia.

Toxicidad a dosis múltiples


Durante los estudios de hasta 3 meses de duración realizados en ratones y de hasta 1 año en ratas y
perros, los efectos predominantes consistieron en depresión del SNC y efectos anticolinérgicos así
como alteraciones hematológicas periféricas. Los animales desarrollaron tolerancia a la depresión del
SNC. Las dosis altas redujeron los parámetros del crecimiento. Entre los efectos reversibles que están
en consonancia con el aumento de la prolactina en la rata se encontraban la disminución del peso de los
ovarios y del útero y los cambios morfológicos en el epitelio de la vagina y en la glándula mamaria.

Toxicidad hematológica
En todas las especies se observaron cambios en los parámetros hematológicos, incluidas una reducción
dosis-dependiente de los leucocitos circulantes en ratones, y una reducción inespecífica en los
leucocitos circulantes en ratas. Sin embargo, no se hallaron signos de citotoxicidad medular. Algunos
perros tratados con 8 ó 10 mg/kg/día experimentaron neutropenia, trombocitopenia o anemia reversibles
(la exposición total a olanzapina (AUC) es de 12 a 15 veces superior que la de un hombre que reciba
una dosis de 12 mg). En perros con citopenia no se advirtieron efectos adversos sobre las células
progenitoras o en estado de proliferación de la médula ósea.

Toxicidad reproductiva
Olanzapina no ha presentado efecto teratógeno. El estado de sedación modificó la conducta de
apareamiento en las ratas macho. Los ciclos menstruales en la rata se alteraron con dosis de 1,1 mg/kg
(3 veces la dosis máxima en humanos) y los parámetros de la función reproductora, con dosis de
3 mg/kg (9 veces la dosis máxima en humanos). La descendencia de las ratas tratadas con olanzapina
mostró un retraso en el desarrollo fetal así como una disminución transitoria en el grado de actividad.

Mutagenicidad
Olanzapina no ha presentado actividad mutagénica ni tampoco actividad clastogénica en una amplia
serie de pruebas normalizadas, entre otras, ensayos de mutación bacteriana y ensayos in vitro e in vivo
con mamíferos.

Carcinogénesis
Olanzapina no es carcinogénica de acuerdo con los estudios llevados a cabo en ratas y ratones.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Manitol (E421)
Celulosa microcristalina
Carmelosa cálcica
Sucralosa
Estearato de magnesio
Sílice coloidal anhidra

102
6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

2 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Blísteres de aluminio/aluminio en estuches de 28, 56 y 98 comprimidos bucodispersables por envase.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6. Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN


Apotex Europe B.V.
Baarnsche Dijk 1
3741 LN Baarn
Países Bajos

8. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/10/635/010-011
EU/1/10/635/018

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

10.06.2010

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea
de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

103
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Olanzapina Apotex 15 mg comprimidos bucodispersables EFG

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido bucodispersable contiene 15 mg de olanzapina.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos bucodispersables

Comprimidos redondos, amarillos, de superficie plana y borde biselado, grabados con “APO” en una
de las caras y “OL” sobre “15” en la otra.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Adultos
Olanzapina está indicada en el tratamiento de la esquizofrenia.

Olanzapina es efectiva en el mantenimiento de la mejoría clínica durante la terapia de continuación en


los pacientes que muestran una respuesta inicial al tratamiento.

Olanzapina está indicada en el tratamiento del episodio maníaco de moderado a grave.

Olanzapina está indicada en la prevención de las recaídas en pacientes que presentan trastorno bipolar
que hayan respondido al tratamiento con olanzapina durante el episodio maníaco (ver sección 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

Adultos
Esquizofrenia: La dosis inicial recomendada es de 10 mg/día de olanzapina.

Episodio maníaco: La dosis inicial es de 15 mg como dosis única diaria en monoterapia o de 10 mg/día
en el tratamiento de combinación (ver sección 5.1).

Prevención de la recaída en el trastorno bipolar: La dosis inicial recomendada es de 10 mg/día. En


pacientes que hayan estado tomando olanzapina para el tratamiento del episodio maníaco, debe
mantenerse la misma dosis para prevenir las recaídas. Si se presenta un nuevo episodio maníaco, mixto
o depresivo, se debe continuar el tratamiento con olanzapina (con la dosis óptima según sea necesario),
junto con una terapia complementaria para tratar los síntomas del estado de ánimo, según criterio
clínico.

Durante el tratamiento de la esquizofrenia, del episodio maníaco y de la prevención de recaídas en el


trastorno bipolar, la dosis diaria puede ajustarse posteriormente, dentro del rango de 5 a 20 mg/día en
función del estado clínico del paciente. Sólo sería aconsejable la administración de una dosis mayor que
la dosis de inicio recomendada tras llevar a cabo una evaluación clínica adecuada del paciente y
administrando la dosis a intervalos que no deben ser menores de 24 horas.

104
Olanzapina puede administrarse con o sin comidas ya que los alimentos no modifican su absorción.
Para interrumpir el tratamiento con olanzapina, se debe considerar una disminución gradual de la dosis.

El comprimido bucodispersable de Olanzapina Apotex debe introducirse en la boca, donde se


dispersará rápidamente en la saliva para que pueda tragarse fácilmente. La extracción del comprimido
bucodispersable intacto de la boca es difícil. Dado que el comprimido bucodispersable es frágil, debe
tomarse inmediatamente después de la apertura del blíster. Alternativamente, puede dispersarse en un
vaso lleno de agua o de otra bebida adecuada (zumo de naranja, zumo de manzana, leche o café) justo
antes de su administración.

El comprimido bucodispersable de olanzapina es bioequivalente a los comprimidos recubiertos con


película de olanzapina, con una tasa y un grado de absorción similares. Su pauta de dosificación y su
frecuencia de administración son las mismas que las de los comprimidos recubiertos con película de
olanzapina. Los comprimidos bucodispersables de olanzapina pueden usarse como alternativa a los
comprimidos recubiertos con película de olanzapina.

Poblaciones especiales

Edad avanzada
No se recomienda una dosis inicial inferior (5 mg/día), de manera rutinaria, pero debe considerarse en
el tratamiento de pacientes de 65 años o mayores cuando los factores clínicos lo requieran (ver
sección 4.4).

Insuficiencia renal y/o hepática


En estos pacientes debe considerarse la utilización de dosis iniciales inferiores (5 mg). En casos de
insuficiencia hepática moderada (cirrosis, insuficiencia clase A o B de la escala Child-Pugh), la dosis
inicial debe ser de 5 mg y sólo incrementarse con precaución.

Fumadores
Por lo general, en los no fumadores no es necesario modificar la dosis inicial ni el nivel de dosificación
en comparación con los fumadores. El tabaquismo puede inducir el metabolismo de olanzapina. Se
recomienda hacer seguimiento clínico y si fuera necesario se puede considerar un aumento de la dosis
de olanzapina (ver sección 4.5).

Cuando esté presente más de un factor que pueda desencadenar un enlentecimiento del metabolismo
(género femenino, edad geriátrica, ausencia de hábito tabáquico), se debe considerar la disminución de
la dosis de inicio.
El escalado de la dosis, si está indicado, debe hacerse con prudencia en estos pacientes.

En los casos en los que se considere necesario realizar incrementos de 2,5 mg de la dosis, deben usarse
los comprimidos recubiertos con película de Olanzapina Apotex.

(Ver secciones 4.5 y 5.2).

Población pediátrica
La olanzapina no está recomendada para uso en niños y adolescentes menores de 18 años debido a
la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia. Se ha notificado un mayor aumento de peso, de
alteraciones en los niveles de lípidos y de prolactina en ensayos clínicos a corto plazo en
adolescentes que en los ensayos realizados en adultos (ver secciones 4.4, 4.8, 5.1 y 5.2).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.


Pacientes con riesgo conocido de glaucoma de ángulo estrecho.

105
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Durante el tratamiento antipsicótico, la mejoría clínica del paciente se puede producir a los pocos días
o tardar algunas semanas. Se debe monitorizar cuidadosamente a los pacientes durante este periodo.

Psicosis y/o trastornos del comportamiento asociados a demencia


Olanzapina no está recomendada para su uso en pacientes con psicosis y/o trastornos del
comportamiento asociados a demencia debido a un aumento de la mortalidad y del riesgo de accidente
cerebrovascular. En ensayos clínicos controlados con placebo (de 6 a 12 semanas de duración) en
pacientes de edad avanzada (edad media 78 años) con psicosis y/o trastornos del comportamiento
asociados a demencia, se incrementó en dos veces la incidencia de muerte en los pacientes tratados con
olanzapina comparados con los pacientes tratados con placebo (3,5% vs 1,5% respectivamente). La
mayor incidencia de muerte no se relacionó con la dosis de olanzapina (dosis media diaria de 4,4 mg) o
con la duración del tratamiento. Los factores de riesgo que pueden predisponer a esta población de
pacientes a un aumento de la mortalidad incluyen, edad > 65 años, disfagia, sedación, malnutrición y
deshidratación, enfermedades pulmonares (p.ej. neumonía con o sin aspiración) o uso concomitante de
benzodiazepinas. Sin embargo la incidencia de muerte fue mayor en los pacientes tratados con
olanzapina que en los pacientes tratados con placebo independientemente de estos factores de riesgo.

En los mismos ensayos clínicos, se notificaron acontecimientos adversos cerebrovasculares (p.ej. ictus,
isquemia cerebral transitoria), algunos de ellos de desenlace mortal. En los pacientes tratados con
olanzapina se incrementó en tres veces el número de acontecimientos adversos cerebrovasculares
comparado con los pacientes tratados con placebo (1,3% vs 0,4% respectivamente). Todos los
pacientes tratados con olanzapina y placebo que experimentaron un accidente cerebrovascular, como
acontecimiento adverso, tenían factores de riesgo pre-existentes. Se identificaron, la edad (> 75 años) y
la demencia de tipo vascular / mixta como factores de riesgo para la aparición de acontecimientos
adversos cerebrovasculares en asociación con el tratamiento con olanzapina. La eficacia de olanzapina
no fue establecida en estos ensayos.

Enfermedad de Parkinson
No se recomienda el uso de olanzapina para el tratamiento de la psicosis inducida por agonistas
dopaminérgicos usados en pacientes con enfermedad de Parkinson. En los ensayos clínicos, se han
notificado de forma muy frecuente casos de empeoramiento de la sintomatología parkinsoniana y
alucinaciones, y con mayor frecuencia que con placebo (ver también sección 4.8), y se observó que
olanzapina no fue más efectiva que placebo en el tratamiento de los síntomas psicóticos. En estos
ensayos clínicos, se requirió la previa estabilización de los pacientes con la menor dosis efectiva de
antiparkinsoniano (agonista dopaminérgico) y continuar con la misma dosis y con el mismo
medicamento antiparkinsoniano a lo largo del estudio. Se comenzó con una dosis de olanzapina de
2,5 mg/día y se valoró el aumento hasta un máximo de 15 mg/día a juicio del investigador.

Síndrome Neuroléptico Maligno (SNM)


El SNM es un trastorno que puede suponer riesgo vital, que se asocia con medicamentos
antipsicóticos.. En raras ocasiones se han notificado casos de SNM asociados al tratamiento con
olanzapina. Las manifestaciones clínicas del SNM comprenden hipertermia, rigidez muscular,
alteraciones de conciencia y signos de inestabilidad del sistema nervioso autónomo (pulso o presión
arterial irregulares, taquicardia, diaforesis y trastornos del ritmo cardíaco). Entre los signos adicionales
se observa un incremento en la creatin-fosfoquinasa, mioglobinuria (rabdomiolisis) e insuficiencia
renal aguda. Si un paciente desarrolla signos y síntomas indicativos de SNM o presenta fiebre alta
inexplicable sin manifestaciones clínicas adicionales de SNM, se deben suspender todos los
medicamentos antipsicóticos, incluida olanzapina.

106
Hiperglucemia y diabetes
De manera poco frecuente se han notificado casos de hiperglucemia y/o aparición o exacerbación de
diabetes ocasionalmente asociada a cetoacidosis o coma, con algún desenlace mortal (ver sección 4.8).
En algunos casos se ha notificado un aumento previo de peso, lo que puede ser un factor de
predisposición.
Es aconsejable realizar un seguimiento clínico apropiado de acuerdo con las guías clínicas de
antipsicóticos utilizadas, por ejemplo medición de la glucemia basal, a las 12 semanas de comenzar el
tratamiento con olanzapina y después anualmente. Los pacientes tratados con cualquier medicamento
antipsicótico, incluido Olanzapina Apotex, deben ser controlados por si presentan algún signo o
síntoma de hiperglucemia (tales como polidipsia, poliuria, polifagia y debilidad) y los pacientes con
diabetes mellitus o que presenten factores de riesgo de desarrollar diabetes mellitus deben ser vigilados
regularmente por si empeora el control de la glucemia. Se debe controlar el peso de forma regular, por
ejemplo, basal, a las 4, 8 y 12 semanas después de haber comenzado el tratamiento con olanzapina y
después trimestralmente.

Alteraciones lipídicas
Se han observado alteraciones lipídicas no deseadas en pacientes tratados con olanzapina en ensayos
clínicos controlados con placebo (ver sección 4.8). Estas alteraciones lipídicas deberían ser controladas
de forma adecuada desde un punto de vista clínico, especialmente en pacientes con dislipidemias y en
aquellos que presentan factores de riesgo para el desarrollo de alteraciones lipídicas. A los pacientes
tratados con cualquier medicamento antipsicótico, incluido Olanzapina Apotex, se les debe hacer un
control regular de los niveles de lípidos, de acuerdo con las guías clínicas de antipsicóticos utilizadas,
por ejemplo, basal, a las 12 semanas de haber comenzado el tratamiento con olanzapina y después cada
5 años.

Riesgo metabólico
Dado el riesgo observado de empeoramiento en su perfil metabólico, incluyendo cambios en el peso,
glucosa en sangre (ver hiperglucemia) y lípidos, lo cual fue observado en estudios clínicos, los
parámetros metabólicos de los pacientes se deben evaluar en el momento de inicio del tratamiento, y los
cambios en estos parámetros se deben controlar regularmente durante el transcurso del tratamiento. Un
empeoramiento de estos parámetros se debe controlar de una forma clínicamente apropiada (ver
también sección 4.8).

Actividad anticolinérgica
Aunque olanzapina ha mostrado una actividad anticolinérgica in vitro, la experiencia durante los
ensayos clínicos ha mostrado una baja incidencia de efectos relacionados. Sin embargo, ya que la
experiencia clínica con olanzapina en pacientes con enfermedades concomitantes es limitada, se
recomienda precaución cuando se prescriba olanzapina a pacientes que presentan hipertrofia prostática
o íleo paralítico y enfermedades relacionadas.

Función hepática
Con frecuencia se ha observado una elevación asintomática y transitoria de las aminotransferasas
hepáticas, alanino aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST), especialmente al inicio
del tratamiento. Se deben tomar precauciones y establecer un seguimiento en pacientes con ALT y/o
AST elevada; en pacientes con signos y síntomas de insuficiencia hepática; en pacientes con
condiciones previas asociadas con una reserva funcional hepática limitada y en pacientes que están
siendo tratados con medicamentos potencialmente hepatotóxicos. Cuando se diagnostique hepatitis
(incluyendo daño hepatocelular, colestásico o mixto) se debe interrumpir el tratamiento con olanzapina.

Neutropenia
Se deben tomar precauciones en pacientes que presentan recuentos bajos de leucocitos y/o neutrófilos
por cualquier motivo, en pacientes en tratamiento con medicamentos de los que se conoce que provocan
neutropenia, en pacientes con un historial de depresión / toxicidad medular inducida por fármacos, en
pacientes con depresión medular causadas por enfermedades concomitantes, radioterapia o
quimioterapia y en pacientes con trastornos asociados a hipereosinofília o con enfermedad
mieloproliferativa. Se han notificado con frecuencia casos de neutropenia tras el uso concomitante de
olanzapina y valproato (ver sección 4.8).

107
Discontinuación del tratamiento
Se han notificado en raras ocasiones (≥ 0,01% y < 0,1%), síntomas agudos tales como sudoración,
insomnio, temblor, ansiedad, náuseas o vómitos al interrumpir el tratamiento con olanzapina de forma
repentina.

Intervalo QT
En ensayos clínicos las prolongaciones clínicamente siginificativas del intervalo QTc (corrección de
Fridericia del intervalo QT [QTcF] ≥ 500 milisegundos [msec] en cualquier momento posterior a la
línea base en pacientes con una situación basal de QTcF < 500 msec) fueron poco frecuentes (de 0,1%
a 1%) en pacientes tratados con olanzapina, sin que existan diferencias significativas en comparación
con placebo en lo referente a eventos cardíacos asociados. Sin embargo, se deben tomar precauciones
cuando se prescriba olanzapina junto con medicamentos que prolonguen el intervalo QTc,
especialmente en pacientes de edad avanzada, en pacientes con síndrome QT congénito prolongado,
insuficiencia cardiaca congestiva, hipertrofia cardiaca, hipopotasemia o hipomagnesemia.

Tromboembolismo
Se ha notificado una asociación temporal del tratamiento con olanzapina con tromboembolismo venoso
de manera poco frecuente (≥ 0,1% y < 1%). No se ha establecido una relación causal entre el
tratamiento con olanzapina y la aparición de tromboembolismo venoso. Sin embargo, ya que los
pacientes con esquizofrenia a menudo presentan factores de riesgo adquiridos de tromboembolismo
venoso se deben identificar todos los posibles factores de riesgo asociados a tromboembolismo venoso,
por ejemplo, la inmovilización del paciente, y tomar medidas preventivas.

Efectos generales sobre el SNC


Teniendo en cuenta los efectos primarios de olanzapina sobre el sistema nervioso central, se
recomienda prudencia cuando se combine con otros medicamentos de acción central o con alcohol.
Debido a que muestra antagonismo dopaminérgico in vitro, olanzapina puede antagonizar los efectos
de los agonistas dopaminérgicos directos e indirectos.

Convulsiones
Olanzapina debe ser administrada con precaución a los enfermos con antecedentes de convulsiones o
que están sujetos a factores que puedan bajar el umbral convulsivo. De manera poco frecuente, se han
notificado convulsiones en este tipo de pacientes cuando se les trata con olanzapina. En la mayoría de
estos casos existían antecedentes de convulsiones o factores de riesgo de convulsiones.

Discinesia tardía
En estudios comparativos de un año de duración o menos, olanzapina se asoció de forma
estadísticamente significativa con una menor incidencia de discinesia relacionada con el tratamiento.
Sin embargo, el riesgo de discinesia tardía aumenta con la exposición a largo plazo y, por tanto, si
apareciesen signos o síntomas de discinesia tardía en un enfermo tratado con olanzapina, se debe
considerar la reducción de la dosis o la suspensión de la medicación. Estos síntomas pueden empeorar
temporalmente o incluso aparecer después de la terminación del tratamiento.

Hipotensión postural
Durante los ensayos clínicos de olanzapina en pacientes de edad avanzada se observó hipotensión
postural de forma poco frecuente. Se recomienda medir la presión arterial de forma periódica en
pacientes mayores de 65 años.

Muerte súbita de origen cardíaco


En informes post comercialización con olanzapina, se ha notificado el acontecimiento de muerte súbita
de origen cardíaco en pacientes que tomaban olanzapina. En un estudio de cohortes observacional
retrospectivo el riesgo de una supuesta muerte súbita de origen cardíaco en pacientes tratados con
olanzapina fue aproximadamente el doble que en pacientes que no tomaban antipsicóticos. En el
estudio, el riesgo del uso de olanzapina fue comparable al riesgo del uso de antipsicóticos atípicos
incluidos en un análisis agrupado.

108
Población pediátrica
El uso de olanzapina no está indicado para el tratamiento de niños y adolescentes. Ensayos clínicos
realizados en niños de edades comprendidas entre 13 y 17 años han mostrado varias reacciones
adversas, incluyendo aumento de peso, cambios en los parámetros metabólicos y elevaciones en los
niveles de prolactina (ver secciones 4.8 y 5.1).

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los estudios de interacciones se han realizado solo en adultos.

Interacciones potenciales que afectan a olanzapina


Ya que olanzapina es metabolizada por el CYP1A2, las sustancias que específicamente puedan inducir
o inhibir esta isoenzima pueden afectar la farmacocinética de olanzapina.

Inducción del CYP1A2


El tabaco y la carbamacepina pueden inducir el metabolismo de olanzapina, lo que puede producir una
reducción de las concentraciones de olanzapina. Tan solo se ha observado un incremento de leve a
moderado en el aclaramiento de olanzapina. Las consecuencias clínicas parecen ser limitadas, pero se
recomienda la monitorización y, en caso necesario, se puede considerar un incremento de la dosis de
olanzapina (ver sección 4.2).

Inhibición del CYP1A2


Se ha demostrado que la fluvoxamina, un inhibidor específico del CYP1A2, inhibe significativamente
el metabolismo de olanzapina. El incremento medio de la Cmax de olanzapina después de la
administración de fluvoxamina fue del 54% en mujeres no fumadoras y del 77% en varones fumadores.
El incremento medio del área bajo la curva de olanzapina fue del 52% y 108% respectivamente. Se
debe considerar una dosis inicial de olanzapina inferior en pacientes que se encuentren en tratamiento
con fluvoxamina o con cualquier otro inhibidor del CYP1A2, tales como ciprofloxacino. Se debe
considerar una reducción de la dosis de olanzapina si se inicia un tratamiento con un inhibidor del
CYP1A2.

Disminución de la biodisponibilidad
El carbón activo reduce la biodisponibilidad de olanzapina oral de un 50 a un 60% y se debe tomar al
menos dos horas antes o después de olanzapina.

No se ha observado que fluoxetina (un inhibidor del CYP2D6), dosis únicas de antiácidos (aluminio,
magnesio) o cimetidina afecten de forma significativa la farmacocinética de olanzapina.

Riesgo de que olanzapina afecte a otros medicamentos


Olanzapina puede antagonizar los efectos de los agonistas dopaminérgicos directos e indirectos.

Olanzapina no inhibe los principales isoenzimas del CYP450 in vitro (p.ej. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19,
3A4). De modo que no se espera ninguna interacción especial tal y como se ha comprobado en estudios
in vivo donde no se encontró una inhibición del metabolismo de los siguientes principios activos:
antidepresivos tricíclicos (metabolizados mayoritariamente por el CYP2D6), warfarina (CYP2C9),
teofilina (CYP1A2) o diazepam (CYP3A4 y 2C19).

Olanzapina no mostró interacción cuando se administró conjuntamente con litio o biperideno.

La monitorización terapéutica de los niveles plasmáticos de valproato no indicó la necesidad de un


ajuste de la dosis de valproato tras la introducción de olanzapina como tratamiento concomitante.

Actividad general sobre el SNC


Se debe tener precaución en pacientes que consuman alcohol o que estén en tratamiento con
medicamentos que puedan producir depresión del sistema nervioso central.
No se recomienda el uso concomitante de olanzapina con medicamentos antiparkinsonianos en
pacientes con enfermedad de Parkinson y demencia (ver sección 4.4).

109
Intervalo QTc
Se debe tener precaución cuando olanzapina se administre concomitantemente junto con medicamentos
que prolongan el intervalo QTc (ver sección 4.4).

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo
No hay ningún estudio adecuado y bien controlado en mujeres embarazadas. Se debe recomendar a las
mujeres que notifiquen a su médico si se encuentran embarazadas o piensan quedarse embarazadas
durante el tratamiento con olanzapina. De cualquier manera, como la experiencia humana es limitada,
olanzapina se debe usar en el embarazo sólo si los beneficios potenciales justifican el riesgo potencial
para el feto.

Los recién nacidos expuestos a antipsicóticos (como olanzapina) durante el tercer trimestre de
embarazo están en peligro de sufrir reacciones adversas extrapiramidales y/o síndromes de abstinencia
que pueden variar en gravedad y duración tras la exposición. Se han notificado casos de síntomas de
agitación, hipertonía, hipotonía, temblor, somnolencia, dificultad respiratoria o alteraciones
alimenticias. Por consiguiente, se debe vigilar estrechamente a los recién nacidos.

Lactancia
En un estudio en mujeres sanas, durante la lactancia, olanzapina se excretó en la leche materna. La
exposición media del lactante en el estado estacionario (mg/kg) se estimó en un 1,8% de la dosis
materna de olanzapina (mg/kg).
Se debe desaconsejar la lactancia materna a las madres tratadas con olanzapina.

Fertilidad
No se conocen los efectos sobre la fertilidad (ver sección 5.3 para información preclínica).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Puesto
que olanzapina puede causar somnolencia y mareos, los pacientes deben ser advertidos sobre el uso de
maquinaria y vehículos motorizados.

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad


Adultos
Las reacciones notificadas más frecuentemente (observadas en ≥ 1% de los pacientes) asociadas al uso
de olanzapina en ensayos clínicos fueron somnolencia, aumento de peso, eosinofilia, aumento de los
niveles de prolactina, colesterol, glucosa y triglicéridos (ver sección 4.4), glucosuria, aumento del
apetito, mareos, acatisia, parkinsonismo, leucopenia, neutropenia (ver sección 4.4), discinesia,
hipotensión ortostática, efectos anticolinérgicos, aumentos asintomáticos y transitorios de las
aminotransferasas hepáticas (ver sección 4.4), exantema, astenia, cansancio, fiebre, artralgia, aumento
de la fosfatasa alcalina, gamma glutamil transferasa alta, ácido úrico alto, creatinfosfoquinasa alta y
edema.

Lista tabulada de reacciones adversas


La siguiente tabla recoge las reacciones adversas y las exploraciones complementarias observadas
durante la experiencia postcomercialización y en los ensayos clínicos. Las reacciones adversas se
enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Los intervalos de
frecuencia utilizados son: Muy frecuentes ( 1/10), frecuentes ( 1/100 a  1/10), poco frecuentes
( 1/1.000 a  1/100), raras ( 1/10.000 a  1/1.000), muy raras ( 1/10.000), frecuencia no conocida
(no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

110
Muy Frecuentes Poco frecuentes Raras Frecuenci
frecuentes a no
conocida
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Eosinofilia Trombocitopenia11
Leucopenia10
Neutropenia10
Trastornos del sistema inmunológico
Hipersensibilidad11
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Aumento de Niveles de colesterol Aparición o Hipotermia12 Síndrome
peso1 elevados2,3 exacerbación de metabólico
Niveles de glucosa diabetes
elevados 4 ocasionalmente
Niveles de asociada a
triglicéridos cetoacidosis o
elevados2,5 coma, incluyendo
Glucosuria algún caso mortal
Aumento del apetito (ver sección 4.4) 11

Trastornos del sistema nervioso


Somnolencia Mareos Convulsiones, en Síndrome
Acatisia6 la mayoría de los Neuroléptico Maligno
Parkinsonismo6 casos existían (ver sección 4.4)12
Discinesia6 antecedentes de Síntomas de retirada7,12
convulsiones o
factores de riesgo
de convulsiones11

Distonía
(incluyendo crisis
oculógiras)11
Discinesia tardía11

Amnesia9

Disartria

Tartamudeo

Síndrome de
piernas inquietas11

111
Trastornos cardiacos
Bradicardia Taquicardia/fibrilació
Prolongación del n ventricular, muerte
intervalo QTc (ver súbita (ver
sección 4.4) sección 4.4)11
Trastornos vasculares
Hipotensión Tromboembolismo
ortostática10 (incluyendo
tromboembolia
pulmonar y
trombosis venosa
profunda) (ver
sección 4.4)
Trastornos Respiratorios, Torácicos y Mediastínicos
Epistaxis9
Trastornos gastrointestinales
Efectos Distensión Pancreatitis11
anticolinérgicos abdominal9
transitorios leves, Hipersecreción
incluyendo salival11
estreñimiento y
sequedad de boca
Trastornos hepatobiliares
Aumentos Hepatitis (incluyendo
asintomáticos y daño hepatocelular,
transitorios de las colestásico o mixto)11
aminotransferasas
hepáticas (ALT,
AST) especialmente
al comienzo del
tratamiento (ver
sección 4.4.)
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Exantema Reacciones de Reacción
fotosensibilidad farmacológ
Alopecia ica con
eosinofilia
y síntomas
sistémicos
(DRESS)
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Artralgia9 Rabdomiolisis11
Trastornos renales y urinarios
Incontinencia
urinaria,
Retención urinaria
Dificultad para
iniciar la micción11
Embarazo, puerperio y enfermedades perinatales
Síndrome
de
abstinencia
neonatal al
fármaco
(ver
sección 4.6)

112
Trastornos del aparato reproductor y de la mama
Disfunción eréctil en Amenorrea Priapismo12
hombres Agrandamiento de
Disminución de la las mamas
libido en hombres y Galactorrea en
mujeres mujeres
Ginecomastia o
agrandamiento de
las mamas en
hombres
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Astenia
Cansancio
Edema
Fiebre10
Exploraciones complementarias
Aumento de Aumento de la Aumento de la
los niveles fosfatasa alcalina10 bilirrubina total
plasmáticos Niveles elevados de
de creatinfosfoquinasa11
8
prolactina Gamma glutamil
transferasa alta10
Ácido úrico
elevado10
1
Se observó un aumento de peso clínicamente significativo en los niveles basales de todas las
categorias de índice de masa corporal (IMC). Después del tratamiento a corto plazo (duración media de
47 días), se observó de forma muy frecuente (22,2%) un aumento ≥ 7% del nivel basal del peso
corporal, de forma frecuente (4,2%) un aumento ≥ 15% del mismo y de forma poco frecuente (0,8%)
≥ 25%. Se observó de forma muy frecuente un aumento ≥ 7%, ≥ 15% y ≥ 25% del nivel basal del peso
corporal (64,4%, 31,7% y 12,3% respectivamente) en pacientes con una exposición a largo plazo (al
menos 48 semanas).
2
El aumento medio de los valores de lípidos en ayunas (colesterol total, colesterol LDL, y
triglicéridos) fue mayor en pacientes sin evidencia de desajustes lipídicos basales.
3
Observados para niveles basales normales en ayunas (< 5,17 mmol/l) que aumentaron a niveles
elevados (≥ 6,2 mmol/l). Fueron muy frecuentes los cambios en los niveles de colesterol en ayunas
desde niveles basales límites (≥ 5,17-< 6,2 mmol/l) a niveles elevados (≥ 6,2 mmol/l).
4
Observados para niveles basales normales en ayunas (< 5,56 mmol/l) que aumentaron a niveles
elevados (≥ 7 mmol/l). Fueron muy frecuentes los cambios en los niveles de glucosa en ayunas desde
niveles basales límites (≥ 5,56-< 7 mmol/l) a niveles elevados (≥ 7 mmol/l).
5
Observados para niveles basales normales en ayunas (< 1,69 mmol/l) que aumentaron a niveles
elevados (≥ 2,26mmol/l). Fueron muy frecuentes los cambios en los niveles de triglicéridos en ayunas
desde niveles basales límites (≥ 1,69 mmol/l-< 2,26 mmol/l) a niveles elevados (≥ 2,26 mmol/l).
6
En ensayos clínicos la incidencia de parkinsonismo y distonía en pacientes tratados con olanzapina
fue numéricamente mayores pero sin diferencia estadísticamente significativa de la de placebo. Los
pacientes tratados con olanzapina presentaron una menor incidencia de parkinsonismo, acatisia y
distonía en comparación con dosis correspondientes de haloperidol. En ausencia de información
detallada de antecedentes individuales sobre alteraciones del movimiento de tipo extrapiramidal,
agudas y tardías, en la actualidad no se puede llegar a la conclusión de que olanzapina produzca menos
discinesia tardía y/u otros síndromes extrapiramidales tardíos.
7
Se han notificado síntomas agudos tales como sudoración, insomnio, temblor, ansiedad, náuseas y
vómitos al interrumpir el tratamiento con olanzapina de forma repentina.
8
En ensayos clínicos de hasta 12 semanas, en aproximadamente un 30% de los pacientes tratados con
olanzapina que presentaron valores basales normales de prolactina, las concentraciones plasmáticas de
prolactina excedieron el límite superior del rango normal. En la mayoría de estos pacientes, las
elevaciones fueron moderadas en términos generales, y se mantuvieron por debajo de dos veces el
límite superior del rango normal.

113
9
Reacciones adversas identificadas en los ensayos clínicos de la Base de Datos Integrados de
Olanzapina
10
Según la evaluación de los valores medidos en los ensayos clínicos de la Base de Datos Integrados
de Olanzapina.
11
Reacciones adversas identificadas a partir de notificaciones espontáneas post comercialización con
una frecuencia determinada utilizando la Base de Datos Integrados de Olanzapina.
12
Reacciones adversas identificada a partir de informes espostáneos post comercialización con una
frecuencia estimada en el límite superior del intervalo de confianza del 95% utilizando la Base de
Datos Integrados de Olanzapina.

Exposición a largo plazo (al menos 48 semanas)


La proporción de pacientes que presentaron un cambio negativo clínicamente significativo en el
aumento de peso o en los niveles de glucosa, colesterol total/LDL/HDL o triglicéridos aumentó con el
tiempo. En pacientes adultos que completaron de 9 a 12 meses de tratamiento, la tasa media de
aumento de los niveles de glucosa sanguínea disminuyó después de aproximadamente 4 a 6 meses.

Información adicional en poblaciones especiales


En ensayos clínicos realizados en pacientes de edad avanzada con demencia, el tratamiento con
olanzapina se asoció con una mayor incidencia de muertes y reacciones adversas cerebrovasculares en
comparación con placebo (ver la sección 4.4).
Las reacciones adversas muy frecuentes asociadas con el uso de olanzapina en este grupo de pacientes
fueron trastornos de la marcha y caídas. Se observaron con frecuencia neumonía, aumento de la
temperatura corporal, letargo, eritema, alucinaciones visuales e incontinencia urinaria.

En ensayos clínicos realizados en pacientes con psicosis inducida por fármacos (agonistas
dopaminérgicos) asociada a enfermedad de Parkinson, se han notificado de forma muy frecuente casos
de empeoramiento de la sintomatología parkinsoniana y alucinaciones, y de forma más frecuente que
con placebo.

En un ensayo clínico realizado en pacientes que presentaban manía bipolar, el tratamiento combinado
con valproato y olanzapina dio lugar a una incidencia de neutropenia de 4,1%; un posible factor
asociado podría ser la presencia de niveles plasmáticos elevados de valproato. Olanzapina administrada
junto con litio o valproato dio lugar a una mayor incidencia ( 10%) de temblor, sequedad de boca,
aumento del apetito y aumento de peso. Los trastornos del lenguaje también fueron notificados de
forma frecuente. Durante el tratamiento con olanzapina en combinación con litio o divalproex
(combinación de acido valproico y valproato sódico) se produjo un incremento ≥ 7% del peso corporal
con respecto al nivel basal en el 17,4% de los pacientes durante la fase aguda del tratamiento (hasta
6 semanas). El tratamiento a largo plazo con olanzapina (hasta 12 meses) para la prevención de las
recaídas en pacientes con trastorno bipolar se asoció a un incremento de ≥ 7% del peso, con respecto al
valor basal, en el 39,9% de los pacientes.

Población pediátrica
El uso de olanzapina no está indicado para el tratamiento de niños y adolescentes menores de 18 años.
Aunque no se han realizado ensayos clínicos diseñados para comparar adolescentes y adultos, se han
comparado los datos de los ensayos clínicos realizados en adolescentes con los de los ensayos clínicos
realizados en adultos.

La siguiente tabla resume las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia en pacientes
adolescentes (edades comprendidas entre 13 y 17 años) que en pacientes adultos o reacciones adversas
que únicamente se han identificado durante los ensayos clínicos a corto plazo en adolescentes. Parece
ser que el aumento de peso clínicamente significativo (≥ 7%) ocurre con mayor frecuencia en la
población adolescente en comparación con adultos con exposiciones comparables. La magnitud del
aumento de peso y la proporción de pacientes adolescentes para los que dicho aumento fue
clínicamente significativo, fueron mayores para la exposición a largo plazo (de al menos 24 semanas)
que a corto plazo.

114
Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de
frecuencia.
Los intervalos de frecuencia utilizados son: Muy frecuentes ( 1/10), frecuentes ( 1/100 a  1/10).

Trastornos del metabolismo y de la nutrición


Muy frecuentes: Aumento de peso13, niveles de triglicéridos elevados14, aumento del apetito
Frecuentes: Niveles de colesterol elevados15
Trastornos del sistema nervioso
Muy frecuentes: Sedación (incluyendo: hipersomnia, letargia, somnolencia)
Trastornos gastrointestinales
Frecuentes: Sequedad de boca
Trastornos hepatobiliares
Muy frecuentes: Aumentos de las aminotransferasas hepáticas (ALT/AST; ver sección 4.4.)
Exploraciones complementarias
Muy frecuentes: Disminución de la bilirrubina total, elevación de la GGT, aumento de los niveles
plasmáticos de prolactina16
13
Después del tratamiento a corto plazo (duración media de 22 días), se observó de forma muy
frecuente (40,6%) un aumento del peso corporal  7% con respecto al valor basal del peso corporal, de
forma frecuente (7,1%) un aumento ≥ 15% del mismo y de forma frecuente (2,5%) un aumento ≥ 25%.
Con una exposición a largo plazo (de al menos 24 semanas), el 89,4% presentaron una ganancia ≥ 7%,
el 55,3% presentaron una ganancia ≥ 15% y el 29,1% presentaron una ganancia ≥ 25% del nivel basal
del peso corporal.
14
Observados para niveles basales normales en ayunas (< 1,016 mmol/l) que aumentaron a niveles
elevados (≥ 1,467 mmol/l) y cambios en los niveles de triglicéridos en ayunas desde niveles basales
límites (≥ 1,016 mmol/l-< 1,467 mmol/l) a niveles elevados (≥ 1,467 mmol/l)
15
Se observaron de forma muy frecuente cambios en los niveles de colesterol en ayunas desde niveles
basales normales (< 4,39 mmol/l) que aumentaron a niveles elevados (≥ 5,17 mmol/l). Fueron muy
frecuentes los cambios en los niveles de colesterol en ayunas desde niveles basales límites
(≥ 4,39-< 5,17 mmol/l) a niveles elevados (≥ 5,17 mmol/l).
16
El aumento de los niveles plasmáticos de prolactina fue notificado en el 47,4 % de los pacientes
adolescentes.

Notificación de sospechas de reacciones adversas


Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello
permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los
profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional
de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

Signos y síntomas
Entre los síntomas muy frecuentes de la sobredosis (con una incidencia > 10%) se encuentran:
taquicardia, agitación/agresividad, disartria, síntomas extrapiramidales diversos y reducción del nivel
de conciencia desde la sedación hasta el coma.

Otras consecuencias de la sobredosis médicamente significativas son delirio, convulsiones, coma,


posible síndrome neuroléptico maligno, depresión respiratoria, aspiración, hipertensión o hipotensión,
arritmias cardíacas (< 2 % de los casos de sobredosis) y parada cardiopulmonar. Se han notificado
casos mortales en sobredosis agudas con cantidades bajas, por ejemplo 450 mg, aunque también se han
notificado casos de supervivencia tras sobredosis agudas de aproximadamente 2 g de olanzapina oral.

115
Tratamiento
No hay un antídoto específico para olanzapina. No se recomienda la inducción de la emesis. Para el
tratamiento de la sobredosis se pueden utilizar procedimientos estándar (por ejemplo lavado gástrico,
administración de carbón activo). La administración concomitante de carbón activo reduce la
biodisponibilidad oral de olanzapina en un 50 a 60%.

Se debe instaurar un tratamiento sintomático y monitorizar las funciones vitales según la situación
clínica, con tratamiento de la hipotensión y el colapso circulatorio además de soporte de la función
respiratoria. No se debe utilizar adrenalina, dopamina u otros agentes simpaticomiméticos con actividad
agonista beta, puesto que la estimulación beta podría empeorar la hipotensión. Es necesario hacer una
monitorización cardiovascular para detectar posibles arritmias. Es necesario que el paciente continúe
con una estrecha supervisión y monitorización clínica hasta su recuperación.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antipsicóticos: diazepinas, oxazepinas, tiazepinas y oxepinas, código ATC:


N05AH03.

Olanzapina es un agente antipsicótico, antimaniaco y estabilizador del ánimo que ha demostrado un


amplio perfil farmacológico a través de numerosos sistemas receptores.

En estudios no clínicos, olanzapina mostró una gama de afinidades (Ki; < 100 nM) por los receptores de
serotonina 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6; receptores de dopamina D1, D2, D3, D4 y D5; receptores muscarínicos
colinérgicos M1-M5; receptores α1 adrenérgicos y receptores de histamina H1. Los estudios de
comportamiento con olanzapina en animales indicaron un antagonismo 5HT, colinérgico y
dopaminérgico concordante con el perfil de unión al receptor. Olanzapina demostró una afinidad in
vitro mayor sobre los receptores de serotonina 5HT2 que en los receptores de dopamina D2 y mayor
actividad in vivo en los modelos de 5HT2 que en los de D2. Estudios electrofisiológicos demostraron
que olanzapina reducía de forma selectiva la actividad de las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas
(A10), a la vez que mostró escaso efecto en las vías estriadas (A9) relacionadas con la función motora.
Olanzapina redujo la respuesta de evitación condicionada, un test indicativo de la actividad
antipsicótica, a dosis inferiores a las que producen catalepsia, que es un efecto indicativo de reacciones
adversas motoras. Al contrario que algunos agentes antipsicóticos, olanzapina aumenta la respuesta en
un test “ansiolítico”.

En un estudio de Tomografía por Emisión de Positrones (TEP) de dosis única (10 mg) en voluntarios
sanos, olanzapina produjo una ocupación de los receptores 5 HT2A mayor que la de los receptores de
dopamina D2. Además, un estudio de imagen por Tomografía Computarizada por Emisión de Fotón
Único (SPECT) en pacientes esquizofrénicos reveló que los pacientes con respuesta a olanzapina
presentaban una ocupación de receptores D2 en estriado menor que los pacientes con respuesta a
algunos antipsicóticos y a risperidona, comparable a los pacientes con respuesta a clozapina.

Olanzapina se asoció con mejorías mayores de forma estadísticamente significativa, tanto en síntomas
positivos como en negativos, en los dos ensayos controlados con placebo y en 2 de tres ensayos
controlados con un comparador activo en más de 2.900 pacientes esquizofrénicos que presentaban tanto
síntomas positivos como negativos.

En un estudio comparativo, doble ciego, multinacional de esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo y


trastornos relacionados que incluía 1.481 pacientes con diferentes grados de síntomas depresivos
asociados (puntuación media basal en la escala de Montgomery-Asberg de valoración de la depresión
de 16,6), un análisis secundario prospectivo del cambio en la puntuación desde la línea base hasta el
punto final en dicha escala, demostró una mejoría estadísticamente significativa (p=0,001) que
favorecía a olanzapina (-6,0) en comparación con haloperidol (-3,1).

116
Olanzapina demostró una eficacia superior a placebo y valproato semisódico a la hora de reducir los
síntomas maníacos más allá de las tres semanas, en pacientes que presentaban episodio maníaco o
mixto de trastorno bipolar. Olanzapina también demostró unos resultados de eficacia comparables a
haloperidol en términos de la proporción de pacientes en remisión de los síntomas de manía y depresión
a las 6 y 12 semanas. En un estudio de tratamiento de combinación con pacientes tratados con litio o
valproato durante al menos dos semanas, la adición de 10 mg de olanzapina (tratamiento en
combinación con litio o valproato) dio lugar, después de 6 semanas, a una mayor reducción de los
síntomas de manía que litio o valproato en monoterapia.

En un estudio de prevención de recaídas de 12 meses de duración en pacientes que presentaban


episodio maníaco que alcanzaron la remisión con olanzapina y después fueron aleatorizados a
olanzapina o placebo, olanzapina demostró una superioridad estadísticamente significativa sobre
placebo en el criterio principal de valoración de la recaída en el trastorno bipolar. Olanzapina también
mostró una ventaja estadísticamente significativa frente a placebo en lo referente tanto a la recaída al
episodio maníaco como a la recaída al episodio depresivo.

En un segundo estudio de prevención de recaídas de 12 meses de duración en pacientes que presentaban


episodio maníaco que alcanzaron la remisión con una combinación de olanzapina y litio y fueron luego
aleatorizados a olanzapina o a litio en monoterapia, olanzapina no fue estadísticamente inferior a litio
en el criterio principal de valoración de la recaída (olanzapina 30,0%, litio 38,3%; p= 0,055).

En un estudio de prevención de recaídas con tratamiento de combinación de 18 meses de duración en


pacientes que presentaban episodio maníaco o mixto estabilizados con olanzapina y estabilizadores del
ánimo (litio o valproato), el tratamiento de combinación de larga duración con olanzapina y litio o
valproato no fue significativamente superior estadísticamente a litio o valproato en monoterapia
atendiendo al criterio sindrómico de retraso de la recaída en el trastorno bipolar.

Población pediátrica
Los datos controlados de eficacia en adolescentes (edades comprendidas entre 13 y 17 años) se limitan
a ensayos a corto plazo en esquizofrenia (6 semanas) y en manía asociada a trastorno bipolar I
(3 semanas), en menos de 200 adolescentes. Se utilizó olanzapina a una dosis flexible, empezando con
2,5 mg e incrementándola hasta 20 mg/día. Durante el tratamiento con olanzapina, el aumento de peso
en adolescentes fue significativamente superior que en adultos. La magnitud del cambio en los niveles
de colesterol total en ayunas, colesterol LDL, triglicéridos y prolactina (ver secciones 4.4 y 4.8) fue
mayor en los adolescentes que en los adultos. No existen datos controlados sobre el mantenimiento del
efecto o la seguridad a largo plazo (ver secciones 4.4 y 4.8). La información sobre seguridad a largo
plazo se limita principalmente a datos abiertos, no controlados.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

El comprimido bucodispersable de olanzapina es bioequivalente a los comprimidos recubiertos de


olanzapina, con una tasa y un grado de absorción similares. Los comprimidos bucodispersables de
olanzapina pueden usarse como alternativa a los comprimidos recubiertos de olanzapina.

Absorción
Olanzapina se absorbe bien después de su administración oral; la concentración plasmática máxima se
alcanza en un plazo de 5 a 8 horas. Su absorción no se modifica con la ingesta. No se ha determinado la
biodisponibilidad oral absoluta relacionada con la administración intravenosa.

Distribución
La unión de la olanzapina a las proteínas plasmáticas representa aproximadamente un 93%, dentro del
intervalo de concentración de 7 hasta aproximadamente 1.000 ng/ml. Olanzapina se une
preferentemente a la albúmina y a la 1-glucoproteína ácida.

Biotransformación
Olanzapina se metaboliza en el hígado a través de reacciones de conjugación y oxidación. El principal
metabolito circulante es el 10-N-glucurónido, que no traspasa la barrera hematoencefálica. Los
117
citocromos P450-CYP1A2 y P450-CYP2D6 contribuyen a la síntesis de los metabolitos N-desmetilo y
2-hidroximetilo ambos mostraron una actividad farmacológica in vivo significativamente menor que
olanzapina en estudios en animales. La actividad farmacológica predominante deriva del fármaco
progenitor olanzapina.

Eliminación
Después de la administración oral, la semivida terminal de eliminación media de olanzapina en
voluntarios sanos varió en función de la edad y el sexo.

En sujetos sanos de edad avanzada (65 años o más) en comparación con sujetos más jóvenes la
semivida de eliminación media estaba prolongada (51,8 frente a 33,8 horas) y el aclaramiento estaba
reducido (17,5 frente a 18,2 litros/hora). La variabilidad farmacocinética observada en los sujetos de
edad avanzada está comprendida en el rango de los no ancianos. En 44 pacientes con esquizofrenia, >
65 años, la dosis de 5 a 20 mg/día no se asoció con ningún perfil diferenciado de reacciones adversas.

En mujeres, comparando con los resultados en hombres, la semivida de eliminación media estaba
prolongada en cierta medida (36,7 frente a 32,3 horas) y el aclaramiento se redujo (18,9 frente a
27,3 l/hora). Sin embargo, olanzapina (5-20 mg) presentó un perfil de seguridad comparable tanto en
mujeres (n=467) como en hombres (n=869).

Insuficiencia renal
En pacientes con deterioro renal (aclaramiento de creatinina < 10 ml/min) comparados con pacientes
sanos, no hubo diferencia significativa ni en la semivida de eliminación media (37,7 frente a
32,4 horas) ni en el aclaramiento (21,2 frente a 25,0 l/hora). Un estudio de balance de masas ha
demostrado que aproximadamente el 57 % de olanzapina radiactiva se elimina en la orina,
principalmente en forma de metabolitos.

Insuficiencia hepática
Un estudio pequeño sobre el efecto de la función hepática alterada en 6 sujetos con cirrosis
clínicamente significativa (Clasificación Child-Pugh A (n=5) y B (n=1) reveló escaso efecto sobre la
farmacocinética de olanzapina administrada oralmente (dosis única de 2,5-7,5 mg): los sujetos con
disfunción hepática de leve a moderada presentaron un aclaramiento sistémico ligeramente mayor y un
tiempo medio de eliminación más rápido en comparación con los sujetos sin disfunción hepática (n=3).
Hubo más fumadores entre sujetos con cirrosis (4/6; 67%) que entre sujetos sin disfunción hepática
(0/3; 0%).

Fumadores
En sujetos no fumadores, comparados con sujetos fumadores (mujeres y hombres) la semivida de
eliminación media estaba aumentada (38,6 frente a 30,4 horas) y reducido el aclaramiento (18,6 frente a
27,7 litros /hora).

El aclaramiento plasmático de olanzapina es menor en sujetos de edad avanzada que en sujetos jóvenes,
en mujeres que en varones y en no fumadores que en fumadores. Sin embargo, el impacto de la edad, el
sexo o el tabaco sobre el aclaramiento y la semivida de olanzapina es pequeño en comparación con la
variabilidad global entre los diferentes sujetos.

En un estudio realizado con sujetos caucasianos, japoneses y chinos, no se encontraron diferencias


entre los parámetros farmacocinéticos de las tres poblaciones.

Población pediátrica
Adolescentes (edades comprendidas entre 13 y 17 años): la farmacocinética de olanzapina en
adolescentes es similar a la de adultos. En los ensayos clínicos, la exposición media a olanzapina fue
aproximadamente un 27% superior en adolescentes. Las diferencias demográficas entre adolescentes y
adultos incluyen un menor peso medio y un menor porcentaje de fumadores entre los adolescentes.
Dichos factores posiblemente contribuyeron al aumento en la exposición media observada en
adolescentes.

118
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Toxicidad aguda (dosis únicas)


Los signos de toxicidad oral en roedores son característicos de los compuestos neurolépticos potentes:
hipoactividad, coma, temblores, convulsiones clónicas, salivación y reducción del aumento de peso. La
mediana de las dosis letales fue aproximadamente 210 mg/kg (ratones) y 175 mg/kg (ratas). Los perros
toleraron una dosis oral única de hasta 100 mg/kg sin sufrir mortalidad. Los signos clínicos consistieron
en sedación, ataxia, temblores, taquicardia, disnea, miosis y anorexia. En monos, dosis únicas orales de
hasta 100 mg/kg causaron un estado de postración y dosis mayores, semi-inconsciencia.

Toxicidad a dosis múltiples


Durante los estudios de hasta 3 meses de duración realizados en ratones y de hasta 1 año en ratas y
perros, los efectos predominantes consistieron en depresión del SNC y efectos anticolinérgicos así
como alteraciones hematológicas periféricas. Los animales desarrollaron tolerancia a la depresión del
SNC. Las dosis altas redujeron los parámetros del crecimiento. Entre los efectos reversibles que están
en consonancia con el aumento de la prolactina en la rata se encontraban la disminución del peso de los
ovarios y del útero y los cambios morfológicos en el epitelio de la vagina y en la glándula mamaria.

Toxicidad hematológica
En todas las especies se observaron cambios en los parámetros hematológicos, incluidas una reducción
dosis-dependiente de los leucocitos circulantes en ratones, y una reducción inespecífica en los
leucocitos circulantes en ratas. Sin embargo, no se hallaron signos de citotoxicidad medular. Algunos
perros tratados con 8 ó 10 mg/kg/día experimentaron neutropenia, trombocitopenia o anemia reversibles
(la exposición total a olanzapina (AUC) es de 12 a 15 veces superior que la de un hombre que reciba
una dosis de 12 mg). En perros con citopenia no se advirtieron efectos adversos sobre las células
progenitoras o en estado de proliferación de la médula ósea.

Toxicidad reproductiva
Olanzapina no ha presentado efecto teratógeno. El estado de sedación modificó la conducta de
apareamiento en las ratas macho. Los ciclos menstruales en la rata se alteraron con dosis de 1,1 mg/kg
(3 veces la dosis máxima en humanos) y los parámetros de la función reproductora, con dosis de
3 mg/kg (9 veces la dosis máxima en humanos). La descendencia de las ratas tratadas con olanzapina
mostró un retraso en el desarrollo fetal así como una disminución transitoria en el grado de actividad.

Mutagenicidad
Olanzapina no ha presentado actividad mutagénica ni tampoco actividad clastogénica en una amplia
serie de pruebas normalizadas, entre otras, ensayos de mutación bacteriana y ensayos in vitro e in vivo
con mamíferos.

Carcinogénesis
Olanzapina no es carcinogénica de acuerdo con los estudios llevados a cabo en ratas y ratones.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Manitol (E421)
Celulosa microcristalina
Carmelosa cálcica
Sucralosa
Estearato de magnesio
Sílice coloidal anhidra

119
6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

2 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Blísteres de aluminio/aluminio en estuches de 28 comprimidos bucodispersables por envase.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6. Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN


Apotex Europe B.V.
Baarnsche Dijk 1
3741 LN Baarn
Países Bajos

8. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/10/635/012

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

10.06.2010

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea
de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

120
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Olanzapina Apotex 20 mg comprimidos bucodispersables EFG

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido bucodispersable contiene 20 mg de olanzapina.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos bucodispersables

Comprimidos redondos, amarillos, de superficie plana y borde biselado, grabados con “APO” en una
de las caras y “OL” sobre “20” en la otra.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Adultos
Olanzapina está indicada en el tratamiento de la esquizofrenia.

Olanzapina es efectiva en el mantenimiento de la mejoría clínica durante la terapia de continuación en


los pacientes que muestran una respuesta inicial al tratamiento.

Olanzapina está indicada en el tratamiento del episodio maníaco de moderado a grave.

Olanzapina está indicada en la prevención de las recaídas en pacientes que presentan trastorno bipolar
que hayan respondido al tratamiento con olanzapina durante el episodio maníaco (ver sección 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

Adultos
Esquizofrenia: La dosis inicial recomendada es de 10 mg/día de olanzapina.

Episodio maníaco: La dosis inicial es de 15 mg como dosis única diaria en monoterapia o de 10 mg/día
en el tratamiento de combinación (ver sección 5.1).

Prevención de la recaída en el trastorno bipolar: La dosis inicial recomendada es de 10 mg/día. En


pacientes que hayan estado tomando olanzapina para el tratamiento del episodio maníaco, debe
mantenerse la misma dosis para prevenir las recaídas. Si se presenta un nuevo episodio maníaco, mixto
o depresivo, se debe continuar el tratamiento con olanzapina (con la dosis óptima según sea necesario),
junto con una terapia complementaria para tratar los síntomas del estado de ánimo, según criterio
clínico.

Durante el tratamiento de la esquizofrenia, del episodio maníaco y de la prevención de recaídas en el


trastorno bipolar, la dosis diaria puede ajustarse posteriormente, dentro del rango de 5 a 20 mg/día en
función del estado clínico del paciente. Sólo sería aconsejable la administración de una dosis mayor que
la dosis de inicio recomendada tras llevar a cabo una evaluación clínica adecuada del paciente y
administrando la dosis a intervalos que no deben ser menores de 24 horas.

121
Olanzapina puede administrarse con o sin comidas ya que los alimentos no modifican su absorción.
Para interrumpir el tratamiento con olanzapina, se debe considerar una disminución gradual de la dosis.

El comprimido bucodispersable de Olanzapina Apotex debe introducirse en la boca, donde se


dispersará rápidamente en la saliva para que pueda tragarse fácilmente. La extracción del comprimido
bucodispersable intacto de la boca es difícil. Dado que el comprimido bucodispersable es frágil, debe
tomarse inmediatamente después de la apertura del blíster. Alternativamente, puede dispersarse en un
vaso lleno de agua o de otra bebida adecuada (zumo de naranja, zumo de manzana, leche o café) justo
antes de su administración.

El comprimido bucodispersable de olanzapina es bioequivalente a los comprimidos recubiertos con


película de olanzapina, con una tasa y un grado de absorción similares. Su pauta de dosificación y su
frecuencia de administración son las mismas que las de los comprimidos recubiertos con película de
olanzapina. Los comprimidos bucodispersables de olanzapina pueden usarse como alternativa a los
comprimidos recubiertos con película de olanzapina.

Poblaciones especiales

Edad avanzada
No se recomienda una dosis inicial inferior (5 mg/día), de manera rutinaria, pero debe considerarse en
el tratamiento de pacientes de 65 años o mayores cuando los factores clínicos lo requieran (ver
sección 4.4).

Insuficiencia renal y/o hepática


En estos pacientes debe considerarse la utilización de dosis iniciales inferiores (5 mg). En casos de
insuficiencia hepática moderada (cirrosis, insuficiencia clase A o B de la escala Child-Pugh), la dosis
inicial debe ser de 5 mg y sólo incrementarse con precaución.

Fumadores
Por lo general, en los no fumadores no es necesario modificar la dosis inicial ni el nivel de dosificación
en comparación con los fumadores. El tabaquismo puede inducir el metabolismo de olanzapina. Se
recomienda hacer seguimiento clínico y si fuera necesario se puede considerar un aumento de la dosis
de olanzapina (ver sección 4.5).

Cuando esté presente más de un factor que pueda desencadenar un enlentecimiento del metabolismo
(género femenino, edad geriátrica, ausencia de hábito tabáquico), se debe considerar la disminución de
la dosis de inicio.
El escalado de la dosis, si está indicado, debe hacerse con prudencia en estos pacientes.

En los casos en los que se considere necesario realizar incrementos de 2,5 mg de la dosis, deben usarse
los comprimidos recubiertos con película de Olanzapina Apotex.

(Ver secciones 4.5 y 5.2).

Población pediátrica
La olanzapina no está recomendada para uso en niños y adolescentes menores de 18 años debido a
la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia. Se ha notificado un mayor aumento de peso, de
alteraciones en los niveles de lípidos y de prolactina en ensayos clínicos a corto plazo en
adolescentes que en los ensayos realizados en adultos (ver secciones 4.4, 4.8, 5.1 y 5.2).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.


Pacientes con riesgo conocido de glaucoma de ángulo estrecho.

122
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Durante el tratamiento antipsicótico, la mejoría clínica del paciente se puede producir a los pocos días
o tardar algunas semanas. Se debe monitorizar cuidadosamente a los pacientes durante este periodo.

Psicosis y/o trastornos del comportamiento asociados a demencia


Olanzapina no está recomendada para su uso en pacientes con psicosis y/o trastornos del
comportamiento asociados a demencia debido a un aumento de la mortalidad y del riesgo de accidente
cerebrovascular. En ensayos clínicos controlados con placebo (de 6 a 12 semanas de duración) en
pacientes de edad avanzada (edad media 78 años) con psicosis y/o trastornos del comportamiento
asociados a demencia, se incrementó en dos veces la incidencia de muerte en los pacientes tratados con
olanzapina comparados con los pacientes tratados con placebo (3,5% vs 1,5% respectivamente). La
mayor incidencia de muerte no se relacionó con la dosis de olanzapina (dosis media diaria de 4,4 mg) o
con la duración del tratamiento. Los factores de riesgo que pueden predisponer a esta población de
pacientes a un aumento de la mortalidad incluyen, edad > 65 años, disfagia, sedación, malnutrición y
deshidratación, enfermedades pulmonares (p.ej. neumonía con o sin aspiración) o uso concomitante de
benzodiazepinas. Sin embargo la incidencia de muerte fue mayor en los pacientes tratados con
olanzapina que en los pacientes tratados con placebo independientemente de estos factores de riesgo.

En los mismos ensayos clínicos, se notificaron acontecimientos adversos cerebrovasculares (p.ej. ictus,
isquemia cerebral transitoria), algunos de ellos de desenlace mortal. En los pacientes tratados con
olanzapina se incrementó en tres veces el número de acontecimientos adversos cerebrovasculares
comparado con los pacientes tratados con placebo (1,3% vs 0,4% respectivamente). Todos los
pacientes tratados con olanzapina y placebo que experimentaron un accidente cerebrovascular, como
acontecimiento adverso, tenían factores de riesgo pre-existentes. Se identificaron, la edad (> 75 años) y
la demencia de tipo vascular / mixta como factores de riesgo para la aparición de acontecimientos
adversos cerebrovasculares en asociación con el tratamiento con olanzapina. La eficacia de olanzapina
no fue establecida en estos ensayos.

Enfermedad de Parkinson
No se recomienda el uso de olanzapina para el tratamiento de la psicosis inducida por agonistas
dopaminérgicos usados en pacientes con enfermedad de Parkinson. En los ensayos clínicos, se han
notificado de forma muy frecuente casos de empeoramiento de la sintomatología parkinsoniana y
alucinaciones, y con mayor frecuencia que con placebo (ver también sección 4.8), y se observó que
olanzapina no fue más efectiva que placebo en el tratamiento de los síntomas psicóticos. En estos
ensayos clínicos, se requirió la previa estabilización de los pacientes con la menor dosis efectiva de
antiparkinsoniano (agonista dopaminérgico) y continuar con la misma dosis y con el mismo
medicamento antiparkinsoniano a lo largo del estudio. Se comenzó con una dosis de olanzapina de
2,5 mg/día y se valoró el aumento hasta un máximo de 15 mg/día a juicio del investigador.

Síndrome Neuroléptico Maligno (SNM)


El SNM es un trastorno que puede suponer riesgo vital, que se asocia con medicamentos
antipsicóticos.. En raras ocasiones se han notificado casos de SNM asociados al tratamiento con
olanzapina. Las manifestaciones clínicas del SNM comprenden hipertermia, rigidez muscular,
alteraciones de conciencia y signos de inestabilidad del sistema nervioso autónomo (pulso o presión
arterial irregulares, taquicardia, diaforesis y trastornos del ritmo cardíaco). Entre los signos adicionales
se observa un incremento en la creatin-fosfoquinasa, mioglobinuria (rabdomiolisis) e insuficiencia
renal aguda. Si un paciente desarrolla signos y síntomas indicativos de SNM o presenta fiebre alta
inexplicable sin manifestaciones clínicas adicionales de SNM, se deben suspender todos los
medicamentos antipsicóticos, incluida olanzapina.

123
Hiperglucemia y diabetes
De manera poco frecuente se han notificado casos de hiperglucemia y/o aparición o exacerbación de
diabetes ocasionalmente asociada a cetoacidosis o coma, con algún desenlace mortal (ver sección 4.8).
En algunos casos se ha notificado un aumento previo de peso, lo que puede ser un factor de
predisposición.
Es aconsejable realizar un seguimiento clínico apropiado de acuerdo con las guías clínicas de
antipsicóticos utilizadas, por ejemplo medición de la glucemia basal, a las 12 semanas de comenzar el
tratamiento con olanzapina y después anualmente. Los pacientes tratados con cualquier medicamento
antipsicótico, incluido Olanzapina Apotex, deben ser controlados por si presentan algún signo o
síntoma de hiperglucemia (tales como polidipsia, poliuria, polifagia y debilidad) y los pacientes con
diabetes mellitus o que presenten factores de riesgo de desarrollar diabetes mellitus deben ser vigilados
regularmente por si empeora el control de la glucemia. Se debe controlar el peso de forma regular, por
ejemplo, basal, a las 4, 8 y 12 semanas después de haber comenzado el tratamiento con olanzapina y
después trimestralmente.

Alteraciones lipídicas
Se han observado alteraciones lipídicas no deseadas en pacientes tratados con olanzapina en ensayos
clínicos controlados con placebo (ver sección 4.8). Estas alteraciones lipídicas deberían ser controladas
de forma adecuada desde un punto de vista clínico, especialmente en pacientes con dislipidemias y en
aquellos que presentan factores de riesgo para el desarrollo de alteraciones lipídicas. A los pacientes
tratados con cualquier medicamento antipsicótico, incluido Olanzapina Apotex, se les debe hacer un
control regular de los niveles de lípidos, de acuerdo con las guías clínicas de antipsicóticos utilizadas,
por ejemplo, basal, a las 12 semanas de haber comenzado el tratamiento con olanzapina y después cada
5 años.

Riesgo metabólico
Dado el riesgo observado de empeoramiento en su perfil metabólico, incluyendo cambios en el peso,
glucosa en sangre (ver hiperglucemia) y lípidos, lo cual fue observado en estudios clínicos, los
parámetros metabólicos de los pacientes se deben evaluar en el momento de inicio del tratamiento, y los
cambios en estos parámetros se deben controlar regularmente durante el transcurso del tratamiento. Un
empeoramiento de estos parámetros se debe controlar de una forma clínicamente apropiada (ver
también sección 4.8).

Actividad anticolinérgica
Aunque olanzapina ha mostrado una actividad anticolinérgica in vitro, la experiencia durante los
ensayos clínicos ha mostrado una baja incidencia de efectos relacionados. Sin embargo, ya que la
experiencia clínica con olanzapina en pacientes con enfermedades concomitantes es limitada, se
recomienda precaución cuando se prescriba olanzapina a pacientes que presentan hipertrofia prostática
o íleo paralítico y enfermedades relacionadas.

Función hepática
Con frecuencia se ha observado una elevación asintomática y transitoria de las aminotransferasas
hepáticas, alanino aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST), especialmente al inicio
del tratamiento. Se deben tomar precauciones y establecer un seguimiento en pacientes con ALT y/o
AST elevada; en pacientes con signos y síntomas de insuficiencia hepática; en pacientes con
condiciones previas asociadas con una reserva funcional hepática limitada y en pacientes que están
siendo tratados con medicamentos potencialmente hepatotóxicos. Cuando se diagnostique hepatitis
(incluyendo daño hepatocelular, colestásico o mixto) se debe interrumpir el tratamiento con olanzapina.

Neutropenia
Se deben tomar precauciones en pacientes que presentan recuentos bajos de leucocitos y/o neutrófilos
por cualquier motivo, en pacientes en tratamiento con medicamentos de los que se conoce que provocan
neutropenia, en pacientes con un historial de depresión / toxicidad medular inducida por fármacos, en
pacientes con depresión medular causadas por enfermedades concomitantes, radioterapia o
quimioterapia y en pacientes con trastornos asociados a hipereosinofília o con enfermedad
mieloproliferativa. Se han notificado con frecuencia casos de neutropenia tras el uso concomitante de
olanzapina y valproato (ver sección 4.8).

124
Discontinuación del tratamiento
Se han notificado en raras ocasiones (≥ 0,01% y < 0,1%), síntomas agudos tales como sudoración,
insomnio, temblor, ansiedad, náuseas o vómitos al interrumpir el tratamiento con olanzapina de forma
repentina.

Intervalo QT
En ensayos clínicos las prolongaciones clínicamente siginificativas del intervalo QTc (corrección de
Fridericia del intervalo QT [QTcF] ≥ 500 milisegundos [msec] en cualquier momento posterior a la
línea base en pacientes con una situación basal de QTcF < 500 msec) fueron poco frecuentes (de 0,1%
a 1%) en pacientes tratados con olanzapina, sin que existan diferencias significativas en comparación
con placebo en lo referente a eventos cardíacos asociados. Sin embargo, se deben tomar precauciones
cuando se prescriba olanzapina junto con medicamentos que prolonguen el intervalo QTc,
especialmente en pacientes de edad avanzada, en pacientes con síndrome QT congénito prolongado,
insuficiencia cardiaca congestiva, hipertrofia cardiaca, hipopotasemia o hipomagnesemia.

Tromboembolismo
Se ha notificado una asociación temporal del tratamiento con olanzapina con tromboembolismo venoso
de manera poco frecuente (≥ 0,1% y < 1%). No se ha establecido una relación causal entre el
tratamiento con olanzapina y la aparición de tromboembolismo venoso. Sin embargo, ya que los
pacientes con esquizofrenia a menudo presentan factores de riesgo adquiridos de tromboembolismo
venoso se deben identificar todos los posibles factores de riesgo asociados a tromboembolismo venoso,
por ejemplo, la inmovilización del paciente, y tomar medidas preventivas.

Efectos generales sobre el SNC


Teniendo en cuenta los efectos primarios de olanzapina sobre el sistema nervioso central, se
recomienda prudencia cuando se combine con otros medicamentos de acción central o con alcohol.
Debido a que muestra antagonismo dopaminérgico in vitro, olanzapina puede antagonizar los efectos
de los agonistas dopaminérgicos directos e indirectos.

Convulsiones
Olanzapina debe ser administrada con precaución a los enfermos con antecedentes de convulsiones o
que están sujetos a factores que puedan bajar el umbral convulsivo. De manera poco frecuente, se han
notificado convulsiones en este tipo de pacientes cuando se les trata con olanzapina. En la mayoría de
estos casos existían antecedentes de convulsiones o factores de riesgo de convulsiones.

Discinesia tardía
En estudios comparativos de un año de duración o menos, olanzapina se asoció de forma
estadísticamente significativa con una menor incidencia de discinesia relacionada con el tratamiento.
Sin embargo, el riesgo de discinesia tardía aumenta con la exposición a largo plazo y, por tanto, si
apareciesen signos o síntomas de discinesia tardía en un enfermo tratado con olanzapina, se debe
considerar la reducción de la dosis o la suspensión de la medicación. Estos síntomas pueden empeorar
temporalmente o incluso aparecer después de la terminación del tratamiento.

Hipotensión postural
Durante los ensayos clínicos de olanzapina en pacientes de edad avanzada se observó hipotensión
postural de forma poco frecuente. Se recomienda medir la presión arterial de forma periódica en
pacientes mayores de 65 años.

Muerte súbita de origen cardíaco


En informes post comercialización con olanzapina, se ha notificado el acontecimiento de muerte súbita
de origen cardíaco en pacientes que tomaban olanzapina. En un estudio de cohortes observacional
retrospectivo el riesgo de una supuesta muerte súbita de origen cardíaco en pacientes tratados con
olanzapina fue aproximadamente el doble que en pacientes que no tomaban antipsicóticos. En el
estudio, el riesgo del uso de olanzapina fue comparable al riesgo del uso de antipsicóticos atípicos
incluidos en un análisis agrupado.

125
Población pediátrica
El uso de olanzapina no está indicado para el tratamiento de niños y adolescentes. Ensayos clínicos
realizados en niños de edades comprendidas entre 13 y 17 años han mostrado varias reacciones
adversas, incluyendo aumento de peso, cambios en los parámetros metabólicos y elevaciones en los
niveles de prolactina (ver secciones 4.8 y 5.1).

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los estudios de interacciones se han realizado solo en adultos.

Interacciones potenciales que afectan a olanzapina


Ya que olanzapina es metabolizada por el CYP1A2, las sustancias que específicamente puedan inducir
o inhibir esta isoenzima pueden afectar la farmacocinética de olanzapina.

Inducción del CYP1A2


El tabaco y la carbamacepina pueden inducir el metabolismo de olanzapina, lo que puede producir una
reducción de las concentraciones de olanzapina. Tan solo se ha observado un incremento de leve a
moderado en el aclaramiento de olanzapina. Las consecuencias clínicas parecen ser limitadas, pero se
recomienda la monitorización y, en caso necesario, se puede considerar un incremento de la dosis de
olanzapina (ver sección 4.2).

Inhibición del CYP1A2


Se ha demostrado que la fluvoxamina, un inhibidor específico del CYP1A2, inhibe significativamente
el metabolismo de olanzapina. El incremento medio de la Cmax de olanzapina después de la
administración de fluvoxamina fue del 54% en mujeres no fumadoras y del 77% en varones fumadores.
El incremento medio del área bajo la curva de olanzapina fue del 52% y 108% respectivamente. Se
debe considerar una dosis inicial de olanzapina inferior en pacientes que se encuentren en tratamiento
con fluvoxamina o con cualquier otro inhibidor del CYP1A2, tales como ciprofloxacino. Se debe
considerar una reducción de la dosis de olanzapina si se inicia un tratamiento con un inhibidor del
CYP1A2.

Disminución de la biodisponibilidad
El carbón activo reduce la biodisponibilidad de olanzapina oral de un 50 a un 60% y se debe tomar al
menos dos horas antes o después de olanzapina.

No se ha observado que fluoxetina (un inhibidor del CYP2D6), dosis únicas de antiácidos (aluminio,
magnesio) o cimetidina afecten de forma significativa la farmacocinética de olanzapina.

Riesgo de que olanzapina afecte a otros medicamentos


Olanzapina puede antagonizar los efectos de los agonistas dopaminérgicos directos e indirectos.

Olanzapina no inhibe los principales isoenzimas del CYP450 in vitro (p.ej. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19,
3A4). De modo que no se espera ninguna interacción especial tal y como se ha comprobado en estudios
in vivo donde no se encontró una inhibición del metabolismo de los siguientes principios activos:
antidepresivos tricíclicos (metabolizados mayoritariamente por el CYP2D6), warfarina (CYP2C9),
teofilina (CYP1A2) o diazepam (CYP3A4 y 2C19).

Olanzapina no mostró interacción cuando se administró conjuntamente con litio o biperideno.

La monitorización terapéutica de los niveles plasmáticos de valproato no indicó la necesidad de un


ajuste de la dosis de valproato tras la introducción de olanzapina como tratamiento concomitante.

Actividad general sobre el SNC


Se debe tener precaución en pacientes que consuman alcohol o que estén en tratamiento con
medicamentos que puedan producir depresión del sistema nervioso central.
No se recomienda el uso concomitante de olanzapina con medicamentos antiparkinsonianos en
pacientes con enfermedad de Parkinson y demencia (ver sección 4.4).

126
Intervalo QTc
Se debe tener precaución cuando olanzapina se administre concomitantemente junto con medicamentos
que prolongan el intervalo QTc (ver sección 4.4).

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo
No hay ningún estudio adecuado y bien controlado en mujeres embarazadas. Se debe recomendar a las
mujeres que notifiquen a su médico si se encuentran embarazadas o piensan quedarse embarazadas
durante el tratamiento con olanzapina. De cualquier manera, como la experiencia humana es limitada,
olanzapina se debe usar en el embarazo sólo si los beneficios potenciales justifican el riesgo potencial
para el feto.

Los recién nacidos expuestos a antipsicóticos (como olanzapina) durante el tercer trimestre de
embarazo están en peligro de sufrir reacciones adversas extrapiramidales y/o síndromes de abstinencia
que pueden variar en gravedad y duración tras la exposición. Se han notificado casos de síntomas de
agitación, hipertonía, hipotonía, temblor, somnolencia, dificultad respiratoria o alteraciones
alimenticias. Por consiguiente, se debe vigilar estrechamente a los recién nacidos.

Lactancia
En un estudio en mujeres sanas, durante la lactancia, olanzapina se excretó en la leche materna. La
exposición media del lactante en el estado estacionario (mg/kg) se estimó en un 1,8% de la dosis
materna de olanzapina (mg/kg).
Se debe desaconsejar la lactancia materna a las madres tratadas con olanzapina.

Fertilidad
No se conocen los efectos sobre la fertilidad (ver sección 5.3 para información preclínica).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Puesto
que olanzapina puede causar somnolencia y mareos, los pacientes deben ser advertidos sobre el uso de
maquinaria y vehículos motorizados.

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad


Adultos
Las reacciones notificadas más frecuentemente (observadas en ≥ 1% de los pacientes) asociadas al uso
de olanzapina en ensayos clínicos fueron somnolencia, aumento de peso, eosinofilia, aumento de los
niveles de prolactina, colesterol, glucosa y triglicéridos (ver sección 4.4), glucosuria, aumento del
apetito, mareos, acatisia, parkinsonismo, leucopenia, neutropenia (ver sección 4.4), discinesia,
hipotensión ortostática, efectos anticolinérgicos, aumentos asintomáticos y transitorios de las
aminotransferasas hepáticas (ver sección 4.4), exantema, astenia, cansancio, fiebre, artralgia, aumento
de la fosfatasa alcalina, gamma glutamil transferasa alta, ácido úrico alto, creatinfosfoquinasa alta y
edema.

Lista tabulada de reacciones adversas


La siguiente tabla recoge las reacciones adversas y las exploraciones complementarias observadas
durante la experiencia postcomercialización y en los ensayos clínicos. Las reacciones adversas se
enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Los intervalos de
frecuencia utilizados son: Muy frecuentes ( 1/10), frecuentes ( 1/100 a  1/10), poco frecuentes
( 1/1.000 a  1/100), raras ( 1/10.000 a  1/1.000), muy raras ( 1/10.000), frecuencia no conocida
(no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

127
Muy Frecuentes Poco frecuentes Raras Frecuenci
frecuentes a no
conocida
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Eosinofilia Trombocitopenia11
Leucopenia10
Neutropenia10
Trastornos del sistema inmunológico
Hipersensibilidad11
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Aumento de Niveles de colesterol Aparición o Hipotermia12 Síndrome
peso1 elevados2,3 exacerbación de metabólico
Niveles de glucosa diabetes
elevados 4 ocasionalmente
Niveles de asociada a
triglicéridos cetoacidosis o
elevados2,5 coma, incluyendo
Glucosuria algún caso mortal
Aumento del apetito (ver sección 4.4) 11

Trastornos del sistema nervioso


Somnolencia Mareos Convulsiones, en Síndrome
Acatisia6 la mayoría de los Neuroléptico Maligno
Parkinsonismo6 casos existían (ver sección 4.4)12
Discinesia6 antecedentes de Síntomas de retirada7,12
convulsiones o
factores de riesgo
de convulsiones11

Distonía
(incluyendo crisis
oculógiras)11
Discinesia tardía11

Amnesia9

Disartria

Tartamudeo

Síndrome de
piernas inquietas11

128
Trastornos cardiacos
Bradicardia Taquicardia/fibrilació
Prolongación del n ventricular, muerte
intervalo QTc (ver súbita (ver
sección 4.4) sección 4.4)11
Trastornos vasculares
Hipotensión Tromboembolismo
ortostática10 (incluyendo
tromboembolia
pulmonar y
trombosis venosa
profunda) (ver
sección 4.4)
Trastornos Respiratorios, Torácicos y Mediastínicos
Epistaxis9
Trastornos gastrointestinales
Efectos Distensión Pancreatitis11
anticolinérgicos abdominal9
transitorios leves, Hipersecreción
incluyendo salival11
estreñimiento y
sequedad de boca
Trastornos hepatobiliares
Aumentos Hepatitis (incluyendo
asintomáticos y daño hepatocelular,
transitorios de las colestásico o mixto)11
aminotransferasas
hepáticas (ALT,
AST) especialmente
al comienzo del
tratamiento (ver
sección 4.4.)
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Exantema Reacciones de Reacción
fotosensibilidad farmacológ
Alopecia ica con
eosinofilia
y síntomas
sistémicos
(DRESS)
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Artralgia9 Rabdomiolisis11
Trastornos renales y urinarios
Incontinencia
urinaria,
Retención urinaria
Dificultad para
iniciar la micción11
Embarazo, puerperio y enfermedades perinatales
Síndrome
de
abstinencia
neonatal al
fármaco
(ver
sección 4.6)

129
Trastornos del aparato reproductor y de la mama
Disfunción eréctil en Amenorrea Priapismo12
hombres Agrandamiento de
Disminución de la las mamas
libido en hombres y Galactorrea en
mujeres mujeres
Ginecomastia o
agrandamiento de
las mamas en
hombres
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Astenia
Cansancio
Edema
Fiebre10
Exploraciones complementarias
Aumento de Aumento de la Aumento de la
los niveles fosfatasa alcalina10 bilirrubina total
plasmáticos Niveles elevados de
de creatinfosfoquinasa11
8
prolactina Gamma glutamil
transferasa alta10
Ácido úrico
elevado10
1
Se observó un aumento de peso clínicamente significativo en los niveles basales de todas las
categorias de índice de masa corporal (IMC). Después del tratamiento a corto plazo (duración media de
47 días), se observó de forma muy frecuente (22,2%) un aumento ≥ 7% del nivel basal del peso
corporal, de forma frecuente (4,2%) un aumento ≥ 15% del mismo y de forma poco frecuente (0,8%)
≥ 25%. Se observó de forma muy frecuente un aumento ≥ 7%, ≥ 15% y ≥ 25% del nivel basal del peso
corporal (64,4%, 31,7% y 12,3% respectivamente) en pacientes con una exposición a largo plazo (al
menos 48 semanas).
2
El aumento medio de los valores de lípidos en ayunas (colesterol total, colesterol LDL, y
triglicéridos) fue mayor en pacientes sin evidencia de desajustes lipídicos basales.
3
Observados para niveles basales normales en ayunas (< 5,17 mmol/l) que aumentaron a niveles
elevados (≥ 6,2 mmol/l). Fueron muy frecuentes los cambios en los niveles de colesterol en ayunas
desde niveles basales límites (≥ 5,17-< 6,2 mmol/l) a niveles elevados (≥ 6,2 mmol/l).
4
Observados para niveles basales normales en ayunas (< 5,56 mmol/l) que aumentaron a niveles
elevados (≥ 7 mmol/l). Fueron muy frecuentes los cambios en los niveles de glucosa en ayunas desde
niveles basales límites (≥ 5,56-< 7 mmol/l) a niveles elevados (≥ 7 mmol/l).
5
Observados para niveles basales normales en ayunas (< 1,69 mmol/l) que aumentaron a niveles
elevados (≥ 2,26mmol/l). Fueron muy frecuentes los cambios en los niveles de triglicéridos en ayunas
desde niveles basales límites (≥ 1,69 mmol/l-< 2,26 mmol/l) a niveles elevados (≥ 2,26 mmol/l).
6
En ensayos clínicos la incidencia de parkinsonismo y distonía en pacientes tratados con olanzapina
fue numéricamente mayores pero sin diferencia estadísticamente significativa de la de placebo. Los
pacientes tratados con olanzapina presentaron una menor incidencia de parkinsonismo, acatisia y
distonía en comparación con dosis correspondientes de haloperidol. En ausencia de información
detallada de antecedentes individuales sobre alteraciones del movimiento de tipo extrapiramidal,
agudas y tardías, en la actualidad no se puede llegar a la conclusión de que olanzapina produzca menos
discinesia tardía y/u otros síndromes extrapiramidales tardíos.
7
Se han notificado síntomas agudos tales como sudoración, insomnio, temblor, ansiedad, náuseas y
vómitos al interrumpir el tratamiento con olanzapina de forma repentina.
8
En ensayos clínicos de hasta 12 semanas, en aproximadamente un 30% de los pacientes tratados con
olanzapina que presentaron valores basales normales de prolactina, las concentraciones plasmáticas de
prolactina excedieron el límite superior del rango normal. En la mayoría de estos pacientes, las
elevaciones fueron moderadas en términos generales, y se mantuvieron por debajo de dos veces el
límite superior del rango normal.

130
9
Reacciones adversas identificadas en los ensayos clínicos de la Base de Datos Integrados de
Olanzapina
10
Según la evaluación de los valores medidos en los ensayos clínicos de la Base de Datos Integrados
de Olanzapina.
11
Reacciones adversas identificadas a partir de notificaciones espontáneas post comercialización con
una frecuencia determinada utilizando la Base de Datos Integrados de Olanzapina.
12
Reacciones adversas identificada a partir de informes espostáneos post comercialización con una
frecuencia estimada en el límite superior del intervalo de confianza del 95% utilizando la Base de
Datos Integrados de Olanzapina.

Exposición a largo plazo (al menos 48 semanas)


La proporción de pacientes que presentaron un cambio negativo clínicamente significativo en el
aumento de peso o en los niveles de glucosa, colesterol total/LDL/HDL o triglicéridos aumentó con el
tiempo. En pacientes adultos que completaron de 9 a 12 meses de tratamiento, la tasa media de
aumento de los niveles de glucosa sanguínea disminuyó después de aproximadamente 4 a 6 meses.

Información adicional en poblaciones especiales


En ensayos clínicos realizados en pacientes de edad avanzada con demencia, el tratamiento con
olanzapina se asoció con una mayor incidencia de muertes y reacciones adversas cerebrovasculares en
comparación con placebo (ver la sección 4.4).
Las reacciones adversas muy frecuentes asociadas con el uso de olanzapina en este grupo de pacientes
fueron trastornos de la marcha y caídas. Se observaron con frecuencia neumonía, aumento de la
temperatura corporal, letargo, eritema, alucinaciones visuales e incontinencia urinaria.

En ensayos clínicos realizados en pacientes con psicosis inducida por fármacos (agonistas
dopaminérgicos) asociada a enfermedad de Parkinson, se han notificado de forma muy frecuente casos
de empeoramiento de la sintomatología parkinsoniana y alucinaciones, y de forma más frecuente que
con placebo.

En un ensayo clínico realizado en pacientes que presentaban manía bipolar, el tratamiento combinado
con valproato y olanzapina dio lugar a una incidencia de neutropenia de 4,1%; un posible factor
asociado podría ser la presencia de niveles plasmáticos elevados de valproato. Olanzapina administrada
junto con litio o valproato dio lugar a una mayor incidencia ( 10%) de temblor, sequedad de boca,
aumento del apetito y aumento de peso. Los trastornos del lenguaje también fueron notificados de
forma frecuente. Durante el tratamiento con olanzapina en combinación con litio o divalproex
(combinación de acido valproico y valproato sódico) se produjo un incremento ≥ 7% del peso corporal
con respecto al nivel basal en el 17,4% de los pacientes durante la fase aguda del tratamiento (hasta
6 semanas). El tratamiento a largo plazo con olanzapina (hasta 12 meses) para la prevención de las
recaídas en pacientes con trastorno bipolar se asoció a un incremento de ≥ 7% del peso, con respecto al
valor basal, en el 39,9% de los pacientes.

Población pediátrica
El uso de olanzapina no está indicado para el tratamiento de niños y adolescentes menores de 18 años.
Aunque no se han realizado ensayos clínicos diseñados para comparar adolescentes y adultos, se han
comparado los datos de los ensayos clínicos realizados en adolescentes con los de los ensayos clínicos
realizados en adultos.

La siguiente tabla resume las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia en pacientes
adolescentes (edades comprendidas entre 13 y 17 años) que en pacientes adultos o reacciones adversas
que únicamente se han identificado durante los ensayos clínicos a corto plazo en adolescentes. Parece
ser que el aumento de peso clínicamente significativo (≥ 7%) ocurre con mayor frecuencia en la
población adolescente en comparación con adultos con exposiciones comparables. La magnitud del
aumento de peso y la proporción de pacientes adolescentes para los que dicho aumento fue
clínicamente significativo, fueron mayores para la exposición a largo plazo (de al menos 24 semanas)
que a corto plazo.

131
Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de
frecuencia.
Los intervalos de frecuencia utilizados son: Muy frecuentes ( 1/10), frecuentes ( 1/100 a  1/10).

Trastornos del metabolismo y de la nutrición


Muy frecuentes: Aumento de peso13, niveles de triglicéridos elevados14, aumento del apetito
Frecuentes: Niveles de colesterol elevados15
Trastornos del sistema nervioso
Muy frecuentes: Sedación (incluyendo: hipersomnia, letargia, somnolencia)
Trastornos gastrointestinales
Frecuentes: Sequedad de boca
Trastornos hepatobiliares
Muy frecuentes: Aumentos de las aminotransferasas hepáticas (ALT/AST; ver sección 4.4.)
Exploraciones complementarias
Muy frecuentes: Disminución de la bilirrubina total, elevación de la GGT, aumento de los niveles
plasmáticos de prolactina16
13
Después del tratamiento a corto plazo (duración media de 22 días), se observó de forma muy
frecuente (40,6%) un aumento del peso corporal  7% con respecto al valor basal del peso corporal, de
forma frecuente (7,1%) un aumento ≥ 15% del mismo y de forma frecuente (2,5%) un aumento ≥ 25%.
Con una exposición a largo plazo (de al menos 24 semanas), el 89,4% presentaron una ganancia ≥ 7%,
el 55,3% presentaron una ganancia ≥ 15% y el 29,1% presentaron una ganancia ≥ 25% del nivel basal
del peso corporal.
14
Observados para niveles basales normales en ayunas (< 1,016 mmol/l) que aumentaron a niveles
elevados (≥ 1,467 mmol/l) y cambios en los niveles de triglicéridos en ayunas desde niveles basales
límites (≥ 1,016 mmol/l-< 1,467 mmol/l) a niveles elevados (≥ 1,467 mmol/l)
15
Se observaron de forma muy frecuente cambios en los niveles de colesterol en ayunas desde niveles
basales normales (< 4,39 mmol/l) que aumentaron a niveles elevados (≥ 5,17 mmol/l). Fueron muy
frecuentes los cambios en los niveles de colesterol en ayunas desde niveles basales límites
(≥ 4,39-< 5,17 mmol/l) a niveles elevados (≥ 5,17 mmol/l).
16
El aumento de los niveles plasmáticos de prolactina fue notificado en el 47,4 % de los pacientes
adolescentes.

Notificación de sospechas de reacciones adversas


Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello
permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los
profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional
de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

Signos y síntomas
Entre los síntomas muy frecuentes de la sobredosis (con una incidencia > 10%) se encuentran:
taquicardia, agitación/agresividad, disartria, síntomas extrapiramidales diversos y reducción del nivel
de conciencia desde la sedación hasta el coma.

Otras consecuencias de la sobredosis médicamente significativas son delirio, convulsiones, coma,


posible síndrome neuroléptico maligno, depresión respiratoria, aspiración, hipertensión o hipotensión,
arritmias cardíacas (< 2 % de los casos de sobredosis) y parada cardiopulmonar. Se han notificado
casos mortales en sobredosis agudas con cantidades bajas, por ejemplo 450 mg, aunque también se han
notificado casos de supervivencia tras sobredosis agudas de aproximadamente 2 g de olanzapina oral.

132
Tratamiento
No hay un antídoto específico para olanzapina. No se recomienda la inducción de la emesis. Para el
tratamiento de la sobredosis se pueden utilizar procedimientos estándar (por ejemplo lavado gástrico,
administración de carbón activo). La administración concomitante de carbón activo reduce la
biodisponibilidad oral de olanzapina en un 50 a 60%.

Se debe instaurar un tratamiento sintomático y monitorizar las funciones vitales según la situación
clínica, con tratamiento de la hipotensión y el colapso circulatorio además de soporte de la función
respiratoria. No se debe utilizar adrenalina, dopamina u otros agentes simpaticomiméticos con actividad
agonista beta, puesto que la estimulación beta podría empeorar la hipotensión. Es necesario hacer una
monitorización cardiovascular para detectar posibles arritmias. Es necesario que el paciente continúe
con una estrecha supervisión y monitorización clínica hasta su recuperación.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antipsicóticos: diazepinas, oxazepinas, tiazepinas y oxepinas, código ATC:


N05AH03.

Olanzapina es un agente antipsicótico, antimaniaco y estabilizador del ánimo que ha demostrado un


amplio perfil farmacológico a través de numerosos sistemas receptores.

En estudios no clínicos, olanzapina mostró una gama de afinidades (Ki; < 100 nM) por los receptores de
serotonina 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6; receptores de dopamina D1, D2, D3, D4 y D5; receptores muscarínicos
colinérgicos M1-M5; receptores α1 adrenérgicos y receptores de histamina H1. Los estudios de
comportamiento con olanzapina en animales indicaron un antagonismo 5HT, colinérgico y
dopaminérgico concordante con el perfil de unión al receptor. Olanzapina demostró una afinidad in
vitro mayor sobre los receptores de serotonina 5HT2 que en los receptores de dopamina D2 y mayor
actividad in vivo en los modelos de 5HT2 que en los de D2. Estudios electrofisiológicos demostraron
que olanzapina reducía de forma selectiva la actividad de las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas
(A10), a la vez que mostró escaso efecto en las vías estriadas (A9) relacionadas con la función motora.
Olanzapina redujo la respuesta de evitación condicionada, un test indicativo de la actividad
antipsicótica, a dosis inferiores a las que producen catalepsia, que es un efecto indicativo de reacciones
adversas motoras. Al contrario que algunos agentes antipsicóticos, olanzapina aumenta la respuesta en
un test “ansiolítico”.

En un estudio de Tomografía por Emisión de Positrones (TEP) de dosis única (10 mg) en voluntarios
sanos, olanzapina produjo una ocupación de los receptores 5 HT2A mayor que la de los receptores de
dopamina D2. Además, un estudio de imagen por Tomografía Computarizada por Emisión de Fotón
Único (SPECT) en pacientes esquizofrénicos reveló que los pacientes con respuesta a olanzapina
presentaban una ocupación de receptores D2 en estriado menor que los pacientes con respuesta a
algunos antipsicóticos y a risperidona, comparable a los pacientes con respuesta a clozapina.

Olanzapina se asoció con mejorías mayores de forma estadísticamente significativa, tanto en síntomas
positivos como en negativos, en los dos ensayos controlados con placebo y en 2 de tres ensayos
controlados con un comparador activo en más de 2.900 pacientes esquizofrénicos que presentaban tanto
síntomas positivos como negativos.

En un estudio comparativo, doble ciego, multinacional de esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo y


trastornos relacionados que incluía 1.481 pacientes con diferentes grados de síntomas depresivos
asociados (puntuación media basal en la escala de Montgomery-Asberg de valoración de la depresión
de 16,6), un análisis secundario prospectivo del cambio en la puntuación desde la línea base hasta el
punto final en dicha escala, demostró una mejoría estadísticamente significativa (p=0,001) que
favorecía a olanzapina (-6,0) en comparación con haloperidol (-3,1).

133
Olanzapina demostró una eficacia superior a placebo y valproato semisódico a la hora de reducir los
síntomas maníacos más allá de las tres semanas, en pacientes que presentaban episodio maníaco o
mixto de trastorno bipolar. Olanzapina también demostró unos resultados de eficacia comparables a
haloperidol en términos de la proporción de pacientes en remisión de los síntomas de manía y depresión
a las 6 y 12 semanas. En un estudio de tratamiento de combinación con pacientes tratados con litio o
valproato durante al menos dos semanas, la adición de 10 mg de olanzapina (tratamiento en
combinación con litio o valproato) dio lugar, después de 6 semanas, a una mayor reducción de los
síntomas de manía que litio o valproato en monoterapia.

En un estudio de prevención de recaídas de 12 meses de duración en pacientes que presentaban


episodio maníaco que alcanzaron la remisión con olanzapina y después fueron aleatorizados a
olanzapina o placebo, olanzapina demostró una superioridad estadísticamente significativa sobre
placebo en el criterio principal de valoración de la recaída en el trastorno bipolar. Olanzapina también
mostró una ventaja estadísticamente significativa frente a placebo en lo referente tanto a la recaída al
episodio maníaco como a la recaída al episodio depresivo.

En un segundo estudio de prevención de recaídas de 12 meses de duración en pacientes que presentaban


episodio maníaco que alcanzaron la remisión con una combinación de olanzapina y litio y fueron luego
aleatorizados a olanzapina o a litio en monoterapia, olanzapina no fue estadísticamente inferior a litio
en el criterio principal de valoración de la recaída (olanzapina 30,0%, litio 38,3%; p= 0,055).

En un estudio de prevención de recaídas con tratamiento de combinación de 18 meses de duración en


pacientes que presentaban episodio maníaco o mixto estabilizados con olanzapina y estabilizadores del
ánimo (litio o valproato), el tratamiento de combinación de larga duración con olanzapina y litio o
valproato no fue significativamente superior estadísticamente a litio o valproato en monoterapia
atendiendo al criterio sindrómico de retraso de la recaída en el trastorno bipolar.

Población pediátrica
Los datos controlados de eficacia en adolescentes (edades comprendidas entre 13 y 17 años) se limitan
a ensayos a corto plazo en esquizofrenia (6 semanas) y en manía asociada a trastorno bipolar I
(3 semanas), en menos de 200 adolescentes. Se utilizó olanzapina a una dosis flexible, empezando con
2,5 mg e incrementándola hasta 20 mg/día. Durante el tratamiento con olanzapina, el aumento de peso
en adolescentes fue significativamente superior que en adultos. La magnitud del cambio en los niveles
de colesterol total en ayunas, colesterol LDL, triglicéridos y prolactina (ver secciones 4.4 y 4.8) fue
mayor en los adolescentes que en los adultos. No existen datos controlados sobre el mantenimiento del
efecto o la seguridad a largo plazo (ver secciones 4.4 y 4.8). La información sobre seguridad a largo
plazo se limita principalmente a datos abiertos, no controlados.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

El comprimido bucodispersable de olanzapina es bioequivalente a los comprimidos recubiertos de


olanzapina, con una tasa y un grado de absorción similares. Los comprimidos bucodispersables de
olanzapina pueden usarse como alternativa a los comprimidos recubiertos de olanzapina.

Absorción
Olanzapina se absorbe bien después de su administración oral; la concentración plasmática máxima se
alcanza en un plazo de 5 a 8 horas. Su absorción no se modifica con la ingesta. No se ha determinado la
biodisponibilidad oral absoluta relacionada con la administración intravenosa.

Distribución
La unión de la olanzapina a las proteínas plasmáticas representa aproximadamente un 93%, dentro del
intervalo de concentración de 7 hasta aproximadamente 1.000 ng/ml. Olanzapina se une
preferentemente a la albúmina y a la 1-glucoproteína ácida.

Biotransformación
Olanzapina se metaboliza en el hígado a través de reacciones de conjugación y oxidación. El principal
metabolito circulante es el 10-N-glucurónido, que no traspasa la barrera hematoencefálica. Los
134
citocromos P450-CYP1A2 y P450-CYP2D6 contribuyen a la síntesis de los metabolitos N-desmetilo y
2-hidroximetilo ambos mostraron una actividad farmacológica in vivo significativamente menor que
olanzapina en estudios en animales. La actividad farmacológica predominante deriva del fármaco
progenitor olanzapina.

Eliminación
Después de la administración oral, la semivida terminal de eliminación media de olanzapina en
voluntarios sanos varió en función de la edad y el sexo.

En sujetos sanos de edad avanzada (65 años o más) en comparación con sujetos más jóvenes la
semivida de eliminación media estaba prolongada (51,8 frente a 33,8 horas) y el aclaramiento estaba
reducido (17,5 frente a 18,2 litros/hora). La variabilidad farmacocinética observada en los sujetos de
edad avanzada está comprendida en el rango de los no ancianos. En 44 pacientes con esquizofrenia, >
65 años, la dosis de 5 a 20 mg/día no se asoció con ningún perfil diferenciado de reacciones adversas.

En mujeres, comparando con los resultados en hombres, la semivida de eliminación media estaba
prolongada en cierta medida (36,7 frente a 32,3 horas) y el aclaramiento se redujo (18,9 frente a
27,3 l/hora). Sin embargo, olanzapina (5-20 mg) presentó un perfil de seguridad comparable tanto en
mujeres (n=467) como en hombres (n=869).

Insuficiencia renal
En pacientes con deterioro renal (aclaramiento de creatinina < 10 ml/min) comparados con pacientes
sanos, no hubo diferencia significativa ni en la semivida de eliminación media (37,7 frente a
32,4 horas) ni en el aclaramiento (21,2 frente a 25,0 l/hora). Un estudio de balance de masas ha
demostrado que aproximadamente el 57 % de olanzapina radiactiva se elimina en la orina,
principalmente en forma de metabolitos.

Insuficiencia hepática
Un estudio pequeño sobre el efecto de la función hepática alterada en 6 sujetos con cirrosis
clínicamente significativa (Clasificación Child-Pugh A (n=5) y B (n=1) reveló escaso efecto sobre la
farmacocinética de olanzapina administrada oralmente (dosis única de 2,5-7,5 mg): los sujetos con
disfunción hepática de leve a moderada presentaron un aclaramiento sistémico ligeramente mayor y un
tiempo medio de eliminación más rápido en comparación con los sujetos sin disfunción hepática (n=3).
Hubo más fumadores entre sujetos con cirrosis (4/6; 67%) que entre sujetos sin disfunción hepática
(0/3; 0%).

Fumadores
En sujetos no fumadores, comparados con sujetos fumadores (mujeres y hombres) la semivida de
eliminación media estaba aumentada (38,6 frente a 30,4 horas) y reducido el aclaramiento (18,6 frente a
27,7 litros /hora).

El aclaramiento plasmático de olanzapina es menor en sujetos de edad avanzada que en sujetos jóvenes,
en mujeres que en varones y en no fumadores que en fumadores. Sin embargo, el impacto de la edad, el
sexo o el tabaco sobre el aclaramiento y la semivida de olanzapina es pequeño en comparación con la
variabilidad global entre los diferentes sujetos.

En un estudio realizado con sujetos caucasianos, japoneses y chinos, no se encontraron diferencias


entre los parámetros farmacocinéticos de las tres poblaciones.

Población pediátrica
Adolescentes (edades comprendidas entre 13 y 17 años): la farmacocinética de olanzapina en
adolescentes es similar a la de adultos. En los ensayos clínicos, la exposición media a olanzapina fue
aproximadamente un 27% superior en adolescentes. Las diferencias demográficas entre adolescentes y
adultos incluyen un menor peso medio y un menor porcentaje de fumadores entre los adolescentes.
Dichos factores posiblemente contribuyeron al aumento en la exposición media observada en
adolescentes.

135
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Toxicidad aguda (dosis únicas)


Los signos de toxicidad oral en roedores son característicos de los compuestos neurolépticos potentes:
hipoactividad, coma, temblores, convulsiones clónicas, salivación y reducción del aumento de peso. La
mediana de las dosis letales fue aproximadamente 210 mg/kg (ratones) y 175 mg/kg (ratas). Los perros
toleraron una dosis oral única de hasta 100 mg/kg sin sufrir mortalidad. Los signos clínicos consistieron
en sedación, ataxia, temblores, taquicardia, disnea, miosis y anorexia. En monos, dosis únicas orales de
hasta 100 mg/kg causaron un estado de postración y dosis mayores, semi-inconsciencia.

Toxicidad a dosis múltiples


Durante los estudios de hasta 3 meses de duración realizados en ratones y de hasta 1 año en ratas y
perros, los efectos predominantes consistieron en depresión del SNC y efectos anticolinérgicos así
como alteraciones hematológicas periféricas. Los animales desarrollaron tolerancia a la depresión del
SNC. Las dosis altas redujeron los parámetros del crecimiento. Entre los efectos reversibles que están
en consonancia con el aumento de la prolactina en la rata se encontraban la disminución del peso de los
ovarios y del útero y los cambios morfológicos en el epitelio de la vagina y en la glándula mamaria.

Toxicidad hematológica
En todas las especies se observaron cambios en los parámetros hematológicos, incluidas una reducción
dosis-dependiente de los leucocitos circulantes en ratones, y una reducción inespecífica en los
leucocitos circulantes en ratas. Sin embargo, no se hallaron signos de citotoxicidad medular. Algunos
perros tratados con 8 ó 10 mg/kg/día experimentaron neutropenia, trombocitopenia o anemia reversibles
(la exposición total a olanzapina (AUC) es de 12 a 15 veces superior que la de un hombre que reciba
una dosis de 12 mg). En perros con citopenia no se advirtieron efectos adversos sobre las células
progenitoras o en estado de proliferación de la médula ósea.

Toxicidad reproductiva
Olanzapina no ha presentado efecto teratógeno. El estado de sedación modificó la conducta de
apareamiento en las ratas macho. Los ciclos menstruales en la rata se alteraron con dosis de 1,1 mg/kg
(3 veces la dosis máxima en humanos) y los parámetros de la función reproductora, con dosis de
3 mg/kg (9 veces la dosis máxima en humanos). La descendencia de las ratas tratadas con olanzapina
mostró un retraso en el desarrollo fetal así como una disminución transitoria en el grado de actividad.

Mutagenicidad
Olanzapina no ha presentado actividad mutagénica ni tampoco actividad clastogénica en una amplia
serie de pruebas normalizadas, entre otras, ensayos de mutación bacteriana y ensayos in vitro e in vivo
con mamíferos.

Carcinogénesis
Olanzapina no es carcinogénica de acuerdo con los estudios llevados a cabo en ratas y ratones.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Manitol (E421)
Celulosa microcristalina
Carmelosa cálcica
Sucralosa
Estearato de magnesio
Sílice coloidal anhidra

136
6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

2 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Blísteres de aluminio/aluminio en estuches de 28 y 56 comprimidos bucodispersables por envase.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6. Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN


Apotex Europe B.V.
Baarnsche Dijk 1
3741 LN Baarn,
Países Bajos

8. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/10/635/013-014

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

10.06.2010

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea
de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

137
ANEXO II

A. FABRICANTE RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE


COMERCIALIZACIÓN

D. CONDICIONES O RESTRICCIONES RELATIVAS AL USO SEGURO Y


EFICAZ DEL MEDICAMENTO

138
A. FABRICANTE RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre y dirección del fabricante responsable de la liberación de los lotes

APL Swift Services (Malta) Ltd.


HF26 Hal Far Industrial Estate,
Hal Far, Birzebbugia,
BBG 3000, Malta

Generis Farmacêutica, S.A.


Rua João de Deus, 19
2700-487 Amadora
Portugal

B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

Medicamento sujeto a prescripción médica.

C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE


COMERCIALIZACIÓN

 Informes periódicos de seguridad (IPS)

El Titular de la Autorización de Comercialización (TAC) presentará los informes periódicos de


seguridad para este medicamento de conformidad con las exigencias establecidas en la lista de fechas
de referencia de la Unión (lista EURD) prevista en el artículo 107ter, párrafo 7, de la Directiva
2001/83/CE y publicada en el portal web europeo sobre medicamentos.

D. CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN


SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

 Plan de Gestión de Riesgos (PGR)

No procede.

139
ANEXO III

ETIQUETADO Y PROSPECTO

140
A. ETIQUETADO

141
INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR

CAJA DE CARTÓN

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Olanzapina Apotex 2,5 mg comprimidos recubiertos con película EFG


olanzapina

2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

Cada comprimido contiene 2,5 mg de olanzapina.

3. LISTA DE EXCIPIENTES

Contiene lactosa.
Para mayor información consultar el prospecto.

4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

28 comprimidos recubiertos con película

5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Vía oral
Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.

6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE


FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños

7. OTRAS ADVERTENCIAS ESPECIALES, SI ES NECESARIO

8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO


UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO CORRESPONDA)

142
11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN

Apotex Europe B.V.


Baarnsche Dijk 1
3741 LN Baarn
Países Bajos

12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/10/635/001

13. NÚMERO DE LOTE

Lote

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica

15. INSTRUCCIONES DE USO

16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

olanzapina apotex 2,5 mg comprimido recubierto con película

17. IDENTIFICADOR ÚNICO – CÓDIGO DE BARRAS 2D

Incluido el código de barras 2D que lleva el identificador único

18. IDENTIFICADOR ÚNICO – INFORMACIÓN EN CARACTERES VISUALES

PC:
SN:
NN:

143
INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO

ENVASE BLÍSTER

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Olanzapina Apotex 2,5 mg comprimidos recubiertos con película EFG

2. NOMBRE DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Apotex Europe B.V.

3. FECHA DE CADUCIDAD

CAD

4. NÚMERO DE LOTE

Lote

5. OTROS

144
INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR

CAJA DE CARTÓN

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Olanzapina Apotex 5 mg comprimidos recubiertos con película EFG


olanzapina

2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

Cada comprimido contiene 5 mg de olanzapina.

3. LISTA DE EXCIPIENTES

Contiene lactosa.
Para mayor información consultar el prospecto.

4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

28 comprimidos recubiertos con película


56 comprimidos recubiertos con película
98 comprimidos recubiertos con película

5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Vía oral
Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.

6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE


FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños

7. OTRAS ADVERTENCIAS ESPECIALES, SI ES NECESARIO

8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO


UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO CORRESPONDA)

145
11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN

Apotex Europe B.V.


Baarnsche Dijk 1
3741 LN Baarn
Países Bajos

12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/10/635/002-003
EU/1/10/635/015

13. NÚMERO DE LOTE

Lote

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica

15. INSTRUCCIONES DE USO

16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

olanzapina apotex 5 mg comprimido recubierto con película

17. IDENTIFICADOR ÚNICO – CÓDIGO DE BARRAS 2D

Incluido el código de barras 2D que lleva el identificador único

18. IDENTIFICADOR ÚNICO – INFORMACIÓN EN CARACTERES VISUALES

PC:
SN:
NN:

146
INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO

ENVASE BLÍSTER

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Olanzapina Apotex 5 mg comprimidos recubiertos con película EFG

2. NOMBRE DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Apotex Europe B.V.

3. FECHA DE CADUCIDAD

CAD

4. NÚMERO DE LOTE

Lote

5. OTROS

147
INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR

CAJA DE CARTÓN

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Olanzapina Apotex 7,5 mg comprimidos recubiertos con película EFG


olanzapina

2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

Cada comprimido contiene 7,5 mg de olanzapina.

3. LISTA DE EXCIPIENTES

Contiene lactosa.
Para mayor información consultar el prospecto.

4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

28 comprimidos recubiertos con película


56 comprimidos recubiertos con película

5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Vía oral
Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.

6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE


FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños

7. OTRAS ADVERTENCIAS ESPECIALES, SI ES NECESARIO

8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO


UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO CORRESPONDA)

148
11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN

Apotex Europe B.V.


Baarnsche Dijk 1
3741 LN Baarn
Países Bajos

12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/10/635/004-005

13. NÚMERO DE LOTE

Lote

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica

15. INSTRUCCIONES DE USO

16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

olanzapina apotex 7,5 mg comprimido recubierto con película

17. IDENTIFICADOR ÚNICO – CÓDIGO DE BARRAS 2D

Incluido el código de barras 2D que lleva el identificador único

18. IDENTIFICADOR ÚNICO – INFORMACIÓN EN CARACTERES VISUALES

PC:
SN:
NN:

149
INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO

ENVASE BLÍSTER

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Olanzapina Apotex 7,5 mg comprimidos recubiertos con película EFG

2. NOMBRE DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Apotex Europe B.V.

3. FECHA DE CADUCIDAD

CAD

4. NÚMERO DE LOTE

Lote

5. OTROS

150
INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR

CAJA DE CARTÓN

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Olanzapina Apotex 10 mg comprimidos recubiertos con película EFG


olanzapina

2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

Cada comprimido contiene 10 mg de olanzapina.

3. LISTA DE EXCIPIENTES

Contiene lactosa.
Para mayor información consultar el prospecto.

4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

28 comprimidos recubiertos con película


56 comprimidos recubiertos con película
98 comprimidos recubiertos con película

5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Vía oral
Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.

6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE


FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños

7. OTRAS ADVERTENCIAS ESPECIALES, SI ES NECESARIO

8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

151
10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO
UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO CORRESPONDA)

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE


COMERCIALIZACIÓN

Apotex Europe B.V.


Baarnsche Dijk 1
3741 LN Baarn
Países Bajos

12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/10/635/006-007
EU/1/10/635/016

13. NÚMERO DE LOTE

Lote

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica

15. INSTRUCCIONES DE USO

16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

olanzapina apotex 10 mg comprimido recubierto con película

17. IDENTIFICADOR ÚNICO – CÓDIGO DE BARRAS 2D

Incluido el código de barras 2D que lleva el identificador único

18. IDENTIFICADOR ÚNICO – INFORMACIÓN EN CARACTERES VISUALES

PC:
SN:
NN:

152
INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO

ENVASE BLÍSTER

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Olanzapina Apotex 10 mg comprimidos recubiertos con película EFG

2. NOMBRE DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Apotex Europe B.V.

3. FECHA DE CADUCIDAD

CAD

4. NÚMERO DE LOTE

Lote

5. OTROS

153
INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR

CAJA DE CARTÓN

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Olanzapina Apotex 5 mg comprimidos bucodispersables EFG


olanzapina

2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

Cada comprimido contiene 5 mg de olanzapina.

3. LISTA DE EXCIPIENTES

4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

28 comprimidos bucodispersables
56 comprimidos bucodispersables
98 comprimidos bucodispersables

5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Vía oral
Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.
Introduzca el comprimido en la boca. Se disolverá rápidamente en la saliva y podrá tragarlo.

6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE


FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños

7. OTRAS ADVERTENCIAS ESPECIALES, SI ES NECESARIO

8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO


UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO CORRESPONDA)

154
11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN

Apotex Europe B.V.


Baarnsche Dijk 1
3741 LN Baarn
Países Bajos

12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/10/635/008-009
EU/1/10/635/017

13. NÚMERO DE LOTE

Lote

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica

15. INSTRUCCIONES DE USO

16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

olanzapina apotex 5 mg comprimido bucodispersable

17. IDENTIFICADOR ÚNICO – CÓDIGO DE BARRAS 2D

Incluido el código de barras 2D que lleva el identificador único

18. IDENTIFICADOR ÚNICO – INFORMACIÓN EN CARACTERES VISUALES

PC:
SN:
NN:

155
INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO

ENVASE BLÍSTER

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Olanzapina Apotex 5 mg comprimidos bucodispersables EFG

2. NOMBRE DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Apotex Europe B.V.

3. FECHA DE CADUCIDAD

CAD

4. NÚMERO DE LOTE

Lote

5. OTROS

156
INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR

CAJA DE CARTÓN

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Olanzapina Apotex 10 mg comprimidos bucodispersables EFG


olanzapina

2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

Cada comprimido contiene 10 mg de olanzapina.

3. LISTA DE EXCIPIENTES

4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

28 comprimidos bucodispersables
56 comprimidos bucodispersables
98 comprimidos bucodispersables

5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Vía oral
Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.
Introduzca el comprimido en la boca. Se disolverá rápidamente en la saliva y podrá tragarlo.

6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE


FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños

7. OTRAS ADVERTENCIAS ESPECIALES, SI ES NECESARIO

8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO


UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO CORRESPONDA)

157
11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN

Apotex Europe B.V.


Baarnsche Dijk 1
3741 LN Baarn
Países Bajos

12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/10/635/010-011
EU/1/10/635/018

13. NÚMERO DE LOTE

Lote

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica

15. INSTRUCCIONES DE USO

16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

olanzapina apotex 10 mg comprimido bucodispersable

17. IDENTIFICADOR ÚNICO – CÓDIGO DE BARRAS 2D

Incluido el código de barras 2D que lleva el identificador único

18. IDENTIFICADOR ÚNICO – INFORMACIÓN EN CARACTERES VISUALES

PC:
SN:
NN:

158
INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO

ENVASE BLÍSTER

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Olanzapina Apotex 10 mg comprimidos bucodispersables EFG

2. NOMBRE DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Apotex Europe B.V.

3. FECHA DE CADUCIDAD

CAD

4. NÚMERO DE LOTE

Lote

5. OTROS

159
INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR

CAJA DE CARTÓN

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Olanzapina Apotex 15 mg comprimidos bucodispersables EFG


olanzapina

2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

Cada comprimido contiene 15 mg de olanzapina.

3. LISTA DE EXCIPIENTES

4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

28 comprimidos bucodispersables

5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Vía oral
Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.
Introduzca el comprimido en la boca. Se disolverá rápidamente en la saliva y podrá tragarlo.

6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE


FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños

7. OTRAS ADVERTENCIAS ESPECIALES, SI ES NECESARIO

8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

160
10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO
UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO CORRESPONDA)

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE


COMERCIALIZACIÓN

Apotex Europe B.V.


Baarnsche Dijk 1
3741 LN Baarn
Países Bajos

12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/10/635/012

13. NÚMERO DE LOTE

Lote

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica

15. INSTRUCCIONES DE USO

16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

olanzapina apotex 15 mg comprimido bucodispersable

17. IDENTIFICADOR ÚNICO – CÓDIGO DE BARRAS 2D

Incluido el código de barras 2D que lleva el identificador único

18. IDENTIFICADOR ÚNICO – INFORMACIÓN EN CARACTERES VISUALES

PC:
SN:
NN:

161
INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO

ENVASE BLÍSTER

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Olanzapina Apotex 15 mg comprimidos bucodispersables EFG

2. NOMBRE DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Apotex Europe B.V.

3. FECHA DE CADUCIDAD

CAD

4. NÚMERO DE LOTE

Lote

5. OTROS

162
INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR

CAJA DE CARTÓN

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Olanzapina Apotex 20 mg comprimidos bucodispersables


olanzapina

2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

Cada comprimido contiene 20 mg de olanzapina.

3. LISTA DE EXCIPIENTES

4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

28 comprimidos bucodispersables
56 comprimidos bucodispersables

5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN


Vía oral
Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.
Introduzca el comprimido en la boca. Se disolverá rápidamente en la saliva y podrá tragarlo.

6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE


FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños

7. OTRAS ADVERTENCIAS ESPECIALES, SI ES NECESARIO

8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO


UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO CORRESPONDA)

163
11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN

Apotex Europe B.V.


Baarnsche Dijk 1
3741 LN Baarn
Países Bajos

12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/10/635/013-014

13. NÚMERO DE LOTE

Lote

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica

15. INSTRUCCIONES DE USO

16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

olanzapina apotex 20 mg comprimido bucodispersable

17. IDENTIFICADOR ÚNICO – CÓDIGO DE BARRAS 2D

Incluido el código de barras 2D que lleva el identificador único

18. IDENTIFICADOR ÚNICO – INFORMACIÓN EN CARACTERES VISUALES

PC:
SN:
NN:

164
INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO

ENVASE BLÍSTER

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Olanzapina Apotex 20 mg comprimidos bucodispersables EFG

2. NOMBRE DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Apotex Europe B.V.

3. FECHA DE CADUCIDAD

CAD

4. NÚMERO DE LOTE

Lote

5. OTROS

165
B. PROSPECTO

166
Prospecto: información para el usuario

Olanzapina Apotex 2,5 mg comprimidos recubiertos con película EFG


Olanzapina Apotex 5 mg comprimidos recubiertos con película EFG
Olanzapina Apotex 7,5 mg comprimidos recubiertos con película EFG
Olanzapina Apotex 10 mg comprimidos recubiertos con película EFG

Olanzapina

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a tomar este medicamento, porque
contiene información importante para usted.

- Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo.


- Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico.
- Este medicamento se le ha recetado solamente a usted, y no debe dárselo a otras personas
aunque tengan los mismos síntomas que usted, ya que puede perjudicarles.
- Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico o farmacéutico, incluso si se trata de
efectos adversos que no aparecen en este prospecto. Ver sección 4.

Contenido del prospecto

1. Qué es Olanzapina Apotex y para qué se utiliza


2. Qué necesita saber antes de empezar a tomar Olanzapina Apotex
3. Cómo tomar Olanzapina Apotex
4. Posibles efectos adversos
5. Conservación de Olanzapina Apotex
6. Contenido del envase e información adicional

1. Qué es Olanzapina Apotex y para qué se utiliza

Olanzapina Apotex contiene el principio activo olanzapina. Olanzapina Apotex pertenece al grupo de
medicamentos denominados antipsicóticos y está indicado para tratar las siguientes enfermedades.

 Esquizofrenia,una enfermedad cuyos síntomas son oír, ver o sentir cosas irreales, creencias
erróneas, suspicacia inusual, y volverse retraído. Las personas que sufren estas enfermedades
pueden encontrarse, además, deprimidas, con ansiedad o tensas.

 Trastorno maníaco de moderado a grave,caracterizado por síntomas tales como excitación o


euforia.

Olanzapin Apotex ha demostrado prevenir la recurrencia de estos síntomas en pacientes con trastorno bipolar
cuyos episodios maníacos han respondido al tratamiento con olanzapina.

2. Qué necesita saber antes de empezar a tomar Olanzapina Apotex

No tome Olanzapina Apotex


o Si es alérgico (hipersensible) a olanzapina o a cualquiera de los demás componentes de este
medicamento (incluidos en la sección 6). La reacción alérgica puede manifestarse en forma de
erupción, picor, hinchazón de la cara o de los labios o dificultad para respirar. Si le pasara esto,
dígaselo a su médico.
o Si previamente se le ha diagnosticado problemas oculares tales como ciertos tipos de glaucoma
(aumento de la presión ocular).

167
Advertencias y precauciones
Consulte a su médico o farmacéutico antes de empezar a tomar Olanzapina Apotex
o No se recomienda el uso de Olanzapina Apotex en pacientes de edad avanzada con demencia ya
que puede tener efectos adversos graves.
o Medicamentos de este tipo pueden provocar movimientos inusuales, sobre todo en la cara o en la
lengua. Si le pasara esto después de haber tomado Olanzapina Apotex, dígaselo a su médico.
o En muy raras ocasiones, medicamentos de este tipo producen una combinación de fiebre,
respiración acelerada, sudoración, rigidez muscular y un estado de obnubilación o somnolencia.
Si le ocurriera esto, póngase en contacto con su médico inmediatamente.
o Se ha observado un aumento de peso en los pacientes que están tomando Olanzapina Apotex.
Usted y su médico deben comprobar su peso con regularidad. Si fuera necesario, su médico le
puede ayudar a planificar una dieta o considerar la posibilidad de remitirle a un nutricionista.
o Se han observado niveles elevados de azúcar y grasas (triglicéridos y colesterol) en sangre en los
pacientes que están tomando Olanzapina Apotex. Su médico debe hacerle análisis de sangre para
controlar su azúcar en sangre y los niveles de grasa antes de que comience a tomar Olanzapina
Apotex y de forma regular durante el tratamiento.
o Si usted o alguien en su familia tiene antecedentes de coágulos sanguíneos, consulte con su
médico, ya que los medicamentos de este tipo han sido asociados con la formación de coágulos
en la sangre.

Si usted padece cualquiera de las siguientes enfermedades, informe a su médico lo antes posible:
 Infarto cerebral o falta de riego sanguíneo transitorio en el cerebro (síntomas pasajeros de infarto
cerebral).
 Enfermedad de Parkinson
 Problemas de próstata
 Bloqueo intestinal (Íleo paralítico)
 Enfermedad del hígado o riñón
 Alteraciones de la sangre
 Enfermedades del corazón
 Diabetes
 Convulsiones
 Si cree que puede tener pérdida de sales como consecuencia de tener diarrea y vómitos intensos
de forma prolongada o por el uso de medicamentos diuréticos (comprimidos para orinar)

Si sufre demencia, usted o su cuidador o familiar deben informar a su médico si ha tenido alguna vez un
infarto cerebral o una falta de riego sanguíneo en el cerebro.

Como precaución rutinaria, si tiene más de 65 años, convendría que su médico le controlara la tensión
arterial.

Niños y adolescentes
Los pacientes menores de 18 años no deben tomar Olanzapina Apotex.

Uso de Olanzapina Apotex con otros medicamentos


Use sólo otros medicamentos al mismo tiempo que Olanzapina Apotex, si su médico se lo autoriza. Es
posible que sienta somnolencia si combina Olanzapina Apotex con antidepresivos o medicamentos para
la ansiedad o que ayuden a dormir (tranquilizantes).

Informe a su médico o farmacéutico si está utilizando, ha utilizado recientemente o podría tener que
utilizar cualquier otro medicamento.

En concreto, diga a su médico si está tomando:


 medicación para la enfermedad de Parkinson
 carbamazepina (un antiepiléptico y estabilizador del humor), fluvoxamina (un antidepresivo) o
ciprofloxacino (un antibiótico). Puede que necesiten cambiar su dosis de Olanzapina Apotex.

168
Uso de Olanzapina Apotex con alcohol
No beba alcohol si le han administrado Olanzapina Apotex porque la combinación de Olanzapina
Apotex y alcohol puede producir somnolencia.

Embarazo y lactancia
Si está embarazada o en periodo de lactancia, cree que podría estar embarazada o tiene intención de
quedarse embarazada, consulte a su médico antes de utilizar este medicamento. No debe tomar este
medicamento cuando esté dando el pecho ya que pequeñas cantidades de Olanzapina Apotex pueden
pasar a la leche materna.

Los siguientes síntomas pueden ocurrir en recién nacidos, de madres que han usado Olanzapina Apotex
en el último trimestre (últimos tres meses de su embarazo): temblores, rigidez muscular y/o debilidad,
somnolencia, agitación, problemas respiratorios y dificultad para comer. Si su bebe tiene cualquiera de
estos síntoma, póngase en contacto con su médico.

Conducción y uso de máquinas


Existe el riesgo de sufrir somnolencia cuando esté tomando Olanzapina Apotex. Si le ocurriera esto, no
conduzca vehículos ni use maquinaria. Consúltelo con su médico.

Olanzapina Apotex contiene lactosa


Si su médico le ha indicado que padece una intolerancia a ciertos azúcares, consulte con él antes de
tomar este medicamento.

3. Cómo tomar Olanzapina Apotex

Siga exactamente las instrucciones de administración de este medicamento indicadas por su médico. En
caso de duda, consulte de nuevo a su médico o farmacéutico.Consulte a su médico o farmacéutico si
tiene dudas.

Su médico le indicará cuántos comprimidos de Olanzapina Apotex debe tomar y durante cuánto tiempo.
La dosis diaria de Olanzapina Apotex oscila entre 5 mg y 20 mg. Consulte a su médico si vuelve a
sufrir los síntomas pero no deje de tomar Olanzapina Apotex a menos que se lo diga su médico.

Debe tomar sus comprimidos de Olanzapina Apotex una vez al día, siguiendo las indicaciones de su
médico. Procure tomar los comprimidos a la misma hora todos los días. Puede tomarlos con o sin
alimentos.
Los comprimidos recubiertos con película de Olanzapina Apotex son para administración vía oral.
Debe tragar los comprimidos de Olanzapina Apotex enteros con agua.

Si toma más Olanzapina Apotex del que debe


Los pacientes que han tomado más Olanzapina Apotex del que debían, han experimentado los
siguientes síntomas: latidos rápidos del corazón, agitación/agresividad, problemas con el habla,
movimientos inusuales (especialmente de la cara y de la lengua) y un nivel reducido de consciencia.
Otros síntomas pueden ser: confusión aguda, convulsiones (epilepsia), coma, una combinación de
fiebre, respiración rápida, sudor, rigidez muscular, somnolencia o letargo, enlentecimiento de la
frecuencia respiratoria, aspiración, aumento de la tensión arterial o disminución de la tensión arterial,
ritmos anormales del corazón. Póngase en contacto con su médico o diríjase inmediatamente al hospital
si nota cualquiera de los síntomas antes mencionados. Enséñele al médico el envase con los
comprimidos.

Si olvidó tomar Olanzapina Apotex


Tome sus comprimidos tan pronto como se acuerde. No tome una dosis doble para compensar las dosis
olvidadas.

169
Si interrumpe el tratamiento con Olanzapina Apotex
No interrumpa el tratamiento simplemente porque se encuentre mejor. Es importante que continúe
tomando Olanzapina Apotex mientras se lo diga su médico.

Si deja de tomar Olanzapina Apotex de forma repentina, pueden aparecer síntomas como sudoración,
imposibilidad para dormir, temblor, ansiedad, o náuseas y vómitos. Su médico puede sugerirle que
reduzca la dosis gradualmente antes de dejar el tratamiento.

Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de este medicamento, pregunte a su médico o farmacéutico.

4. Posibles efectos adversos

Al igual que todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no
todas las personas los sufran.

Póngase en contacto inmediatamente con su médico si usted tiene:


 movimientos inusuales (un efecto adverso frecuente que puede afectar hasta 1 de cada 10
personas) especialmente de la cara o de la lengua.
 coágulos sanguíneos en las venas (un efecto adverso poco frecuente que puede afectar hasta 1 de
cada 100 personas), especialmente en las piernas (los síntomas incluyen sudoración, dolor y
enrojecimiento en la pierna), que pueden viajar a través de la sangre hacia los pulmones,
causando dolor en el pecho y dificultad para respirar. Si experimenta cualquiera de estos
síntomas, acuda al médico de inmediato.
 combinación de fiebre, respiración acelerada, sudoración, rigidez muscular y un estado de
obnubilación o somnolencia (la frecuencia no puede ser estimada a partir de los datos
disponibles)

Efectos adversos muy frecuentes (que pueden afectar a más de 1 entre 10 personas) incluyen aumento
de peso, somnolencia, y aumento de los niveles de prolactina en sangre. En las primeras fases del
tratamiento, algunas personas pueden sentir mareos o desmayos (con latidos del corazón más lentos),
sobre todo al incorporarse cuando están tumbados o sentados. Esta sensación suele desaparecer
espontáneamente, pero si no ocurriera así, consulte con su médico.

Efectos adversos frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas) incluyen cambios en los
niveles de algunas células sanguíneas, lípidos circulantes y al comienzo del tratamiento aumentos
temporales de las enzimas hepáticas, aumento de los niveles de azúcar en sangre y orina, aumento de
los niveles de ácido úrico y creatinfosfoquinasa en sangre, aumento del apetito, mareos, agitación,
temblor, movimientos extraños (discinesia), estreñimiento, sequedad de boca, erupción en la piel,
pérdida de fuerza, cansancio excesivo, retención de líquidos que provoca inflamación de las manos, los
tobillos o los pies, fiebre, dolor en las articulaciones y disfunciones sexuales tales como disminución de
la libido en hombres y mujeres o disfunción eréctil en hombres.

Efectos adversos poco frecuentes (pueden afectar hasta 1 persona de cada 100) incluyen
hipersensibilidad (p. ej. inflamación de la boca y de la garganta, picores, erupción en la piel), diabetes o
empeoramiento de la diabetes, relacionados ocasionalmente con cetoacidosis (acetona en sangre y
orina) o coma, convulsiones, en la mayoría de los casos se relacionan con antecedentes de convulsiones
(epilepsia), rigidez muscular o espasmos (incluyendo movimientos de los ojos), síndrome de piernas
inquietas, problemas con el habla, tartamudeo, pulso lento, sensibilidad a la luz del sol, sangrado por la
nariz, distensión abdominal, salivación excesiva, pérdida de memoria u olvidos, incontinencia urinaria,
pérdida de la habilidad para orinar, pérdida de cabello, ausencia o disminución de los periodos
menstruales y cambios en la glándula mamaria en hombres y en mujeres tales como producción
anormal de leche materna o crecimiento anormal.

Efectos adversos raros (pueden afectar hasta 1 persona de cada 1000) incluyen descenso de la
temperatura corporal normal, ritmo anormal del corazón, muerte repentina sin explicación aparente,
inflamación del páncreas, que provoca fuerte dolor de estómago, fiebre y malestar, enfermedad del
170
hígado, con aparición de coloración amarillenta en la piel y en las zonas blancas del ojo, trastorno
muscular que se presenta como dolores sin explicación aparente y erección prolongada y/o dolorosa.

Efectos adversos muy raros incluyen reacción alérgica grave como reacción farmacológica con
eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS). La DRESS se manifiesta inicialmente con síntomas
pseudogripales con una erupción en la cara y después una erupción generalizada, fiebre, agrandamiento
de los ganglios linfáticos, elevación de la concentración de enzimas hepáticas en los análisis de sangre
y aumento de la cifra de un tipo de glóbulos blancos (eosinofilia).

Durante el tratamiento con olanzapina, los pacientes de edad avanzada con demencia pueden sufrir
ictus, neumonía, incontinencia urinaria, caídas, cansancio extremo, alucinaciones visuales, una subida
de la temperatura corporal, enrojecimiento de la piel y tener problemas al caminar. Se han notificado
algunos fallecimientos en este grupo particular de pacientes.

Olanzapina Apotex puede empeorar los síntomas en pacientes con enfermedad de Parkinson

Comunicación de efectos adversos


Si experimenta cualquier tipo de efecto adverso, consulte a su médico o enfermero, incluso si se trata de
posibles efectos adversos que no aparecen en este prospecto. También puede comunicarlos
directamente a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V. Mediante la
comunicación de efectos adversos usted puede contribuir a proporcionar más información sobre la
seguridad de este medicamento.

5. Conservación de Olanzapina Apotex

Mantener este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.

No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en el envase y el blíster
después de CAD. La fecha de caducidad es el último día del mes que se indica.

No requiere condiciones especiales de conservación.

Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico cómo
deshacerse de los envases y de los medicamentos que ya no necesita. De esta forma, ayudará a proteger
el medio ambiente.

6. Contenido del envase e información adicional

Composición de Olanzapina Apotex


El principio activo es olanzapina.
o Cada comprimido de Olanzapina Apotex 2,5 mg comprimidos recubiertos con película contiene
2,5 mg de olanzapina.
o Cada comprimido de Olanzapina Apotex 5 mg comprimidos recubiertos con película contiene
5 mg de olanzapina.
o Cada comprimido de Olanzapina Apotex 7,5 mg comprimidos recubiertos con película contiene
7,5 mg de olanzapina.
o Cada comprimido de Olanzapina Apotex 10 mg comprimidos recubiertos con película contiene
10 mg de olanzapina

Los demás componentes (núcleo del comprimido) son lactosa monohidrato, celulosa microcristalina,
almidón de maíz, estearato de magnesio, (cubierta del comprimido) hipromelosa, hidroxipropilcelulosa,
macrogol 8000, dióxido de titanio (E171).

171
Aspecto del producto y contenido del envase
o Olanzapina Apotex 2,5 mg son comprimidos recubiertos con película redondos, blancos y
biconvexos grabados con “APO” en una de las caras y “OLA” sobre “2.5” en la otra.
o Olanzapina Apotex 5 mg son comprimidos recubiertos con película redondos, blancos y
biconvexos grabados con “APO” en una de las caras y “OLA” sobre “5” en la otra.
o Olanzapina Apotex 7,5 mg son comprimidos recubiertos con película redondos, blancos y
biconvexos grabados con “APO” en una de las caras y “OLA” sobre “7.5” en la otra.
o Olanzapina Apotex 10 mg son comprimidos recubiertos con película redondos, blancos y
biconvexos grabados con “APO” en una de las caras y “OLA” sobre “10” en la otra.

o Olanzapina Apotex 2,5 mg comprimidos recubiertos con película se presentan en envases de


blíster de 28 comprimidos.
o Olanzapina Apotex, 7,5 mg comprimidos recubiertos con película se presentan en envases de
blíster de 28 y 56 comprimidos.
o Olanzapina Apotex, 5 mg y 10 mg comprimidos recubiertos con película se presentan en envases
de blíster de 28, 56 y 98 comprimidos.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Titular de la autorización de comercialización


Apotex Europe B.V.
Baarnsche Dijk 1
3741 LN Baarn
Países Bajos

Responsable de la fabricación:
Generis Farmacêutica, S.A.
Rua João de Deus, 19
2700-487 Amadora
Portugal

Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local del
titular de la autorización de comercialización:

België/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg
NV Apotex SA NV Apotex SA
Tél/Tel:(32) 475.35.40 Tél/Tel:(32) 475.35.40
България Magyarország
Apotex Europe B.V. Apotex Europe B.V.
тел. (31) 35. 542.99. 33 Tel: (31) 35. 542.99. 33
Česká republika Malta
Aurovitas, spol. s r.o. Apotex Europe B.V.
Tel: (420) 234.705.721 Tel: (31) 71. 565.77.77
Danmark Nederland
Apotex Europe B.V. Apotex Nederland B.V.
Tlf.: (31) 35. 542.99. 33 Tel: (31) 71. 52.43.100
Deutschland Norge
Apotex Europe B.V. Apotex Europe B.V.
Tel: (31) 35. 542.99. 33 Tlf.: (31) 35. 542.99. 33
Eesti Österreich
Apotex Europe B.V. Apotex Europe B.V.
Tel: (31) 35. 542.99. 33 Tel: (31) 35. 542.99. 33
Ελλάδα Polska
Apotex Europe B.V. Aurovitas Pharma Polska Sp. z o.o.
Τηλ: (31) 35. 542.99. 33 Tel: (048) 22.311.20.00
172
España
Portugal
Aurovitas Spain, S.A.U.
Apotex Europe B.V.
Tel: (34) 91.630.86.45
Tel: (31) 35. 542.99. 33
France
NV Apotex SA
România
Tél: (32) 475.35.40
Apotex Europe B.V.
Hrvatska
Tel: (31) 35. 542.99. 33
Apotex Europe B.V..
Tel: (31) 71. 565.77.77
Ireland Slovenija
Apotex Europe B.V. Apotex Europe B.V.
Tel: (31) 71. 565.77.77 Tel: (31) 35. 542.99. 33
Ísland Slovenská republika
Apotex Europe B.V. Apotex Europe B.V.
Sími: (31) 35. 542.99. 33 Tel: (31) 35. 542.99. 33
Italia Suomi/Finland
Apotex Europe B.V. Apotex Europe B.V.
Tel: (31) 35. 542.99. 33 Puh/Tel: (31) 35. 542.99. 33
Κύπρος Sverige
Apotex Europe B.V. Apotex Europe B.V.
Τηλ: (31) 35. 542.99. 33 Tel: (31) 35. 542.99. 33
Latvija United Kingdom
Apotex Europe B.V. Apotex Europe B.V.
Tel: (31) 35. 542.99. 33 Tel: (31) 71. 565.77.77
Lietuva
Apotex Europe B.V.
Tel. (31) 35. 542.99. 33

Fecha de la última revisión de este prospecto:

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea
de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.

173
Prospecto: información para el usuario

Olanzapina Apotex 5 mg comprimidos bucodispersables EFG


Olanzapina Apotex 10 mg comprimidos bucodispersables EFG
Olanzapina Apotex 15 mg comprimidos bucodispersables EFG
Olanzapina Apotex 20 mg comprimidos bucodispersables EFG

Olanzapina

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a usar el medicamento, porque contiene
información importante para usted.

- Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo.


- Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico.
- Este medicamento se le ha recetado solamente a usted, y no debe dárselo a otras personas
aunque tengan los mismos síntomas que usted, ya que puede perjudicarles.
- Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico o farmacéutico, incluso si se trata de
efectos adversos que no aparecen en este prospecto. Ver sección 4.

Contenido del prospecto

1. Qué es Olanzapina Apotex y para qué se utiliza


2. Qué necesita saber antes de empezar a tomar Olanzapina Apotex
3. Cómo tomar Olanzapina Apotex
4. Posibles efectos adversos
5. Conservación de Olanzapina Apotex
6. Contenido del envase e información adicional

1. Qué es Olanzapina Apotex y para qué se utiliza

Olanzapina Apotex contiene el principio activo olanzapina. Olanzapina Apotex pertenece al grupo de
medicamentos denominados antipsicóticos y está indicado para tratar las siguientes enfermedades:

 Esquizofrenia,una enfermedad cuyos síntomas son oír, ver o sentir cosas irreales, creencias
erróneas, suspicacia inusual, y volverse retraído. Las personas que sufren estas enfermedades
pueden encontrarse, además, deprimidas, con ansiedad o tensas..

 Trastorno maníaco de moderado a grave,caracterizado por síntomas tales como excitación o


euforia.

Olanzapina Apotex ha demostrado prevenir la recurrencia de estos síntomas en pacientes con trastorno
bipolar cuyos episodios maníacos han respondido al tratamiento con olanzapina.
.

2. Qué necesita saber antes de empezar a tomar Olanzapina Apotex

No tome Olanzapina Apotex


o Si es alérgico (hipersensible) a olanzapina o a cualquiera de los demás componentes de este
medicamento (incluidos en la sección 6). La reacción alérgica puede manifestarse en forma de
erupción, picor, hinchazón de la cara o de los labios o dificultad para respirar. Si le pasara esto,
dígaselo a su médico.
o Si previamente se le ha diagnosticado problemas oculares tales como ciertos tipos de glaucoma
(aumento de la presión ocular).

174
Advertencias y precauciones
Consulte a su médico o farmacéutico antes de empezar a tomar Olanzapina Apotex.

o No se recomienda el uso de Olanzapina Apotex en pacientes de edad avanzada con demencia ya


que puede tener efectos adversos graves
o Medicamentos de este tipo pueden provocar movimientos inusuales, sobre todo en la cara o en la
lengua. Si le pasara esto después de haber tomado Olanzapina Apotex, dígaselo a su médico.
o En muy raras ocasiones, medicamentos de este tipo producen una combinación de fiebre,
respiración acelerada, sudoración, rigidez muscular y un estado de obnubilación o somnolencia.
Si le ocurriera esto, póngase en contacto con su médico inmediatamente.
o Se ha observado un aumento de peso en los pacientes que están tomando Olanzapina Apotex.
Usted y su médico deben comprobar su peso con regularidad. Si fuera necesario, su médico le
puede ayudar a planificar una dieta o considerar la posibilidad de remitirle a un nutricionista.
o Se han observado niveles elevados de azúcar y grasas (triglicéridos y colesterol) en sangre en los
pacientes que están tomando Olanzapina Apotex. Su médico debe hacerle análisis de sangre
para controlar su azúcar en sangre y los niveles de grasa antes de que comience a tomar
Olanzapina Apotex y de forma regular durante el tratamiento.
o Si usted o alguien en su familia tiene antecedentes de coágulos sanguíneos, consulte con su
médico, ya que los medicamentos de este tipo han sido asociados con la formación de coágulos
en la sangre

Si usted padece cualquiera de las siguientes enfermedades, informe a su médico lo antes posible:
 Infarto cerebral o falta de riego sanguíneo transitorio en el cerebro (síntomas pasajeros de infarto
cerebral).
 Enfermedad de Parkinson
 Problemas de próstata
 Bloqueo intestinal (Íleo paralítico)
 Enfermedad del hígado o riñón
 Alteraciones de la sangre
 Enfermedades del corazón
 Diabetes
 Convulsiones
 Si cree que puede tener pérdida de sales como consecuencia de tener diarrea y vómitos intensos
de forma prolongada o por el uso de medicamentos diuréticos (comprimidos para orinar)

Si sufre demencia, usted o su cuidador o familiar deben informar a su médico si ha tenido alguna vez un
infarto cerebral o una falta de riego sanguíneo en el cerebro.

Como precaución rutinaria, si tiene más de 65 años, convendría que su médico le controlara la tensión
arterial.

Niños y adolescentes
Los pacientes menores de 18 años no deben tomar Olanzapina Apotex.

Uso de Olanzapina Apotex con otros medicamentos


Use sólo otros medicamentos al mismo tiempo que Olanzapina Apotex, si su médico se lo autoriza. Es
posible que sienta somnolencia si combina Olanzapina Apotex con antidepresivos o medicamentos para
la ansiedad o que ayuden a dormir (tranquilizantes).

Informe a su médico o farmacéutico si está utilizando, ha utilizado recientemente o podría tener que
utilizar cualquier otro medicamento.

En concreto, diga a su médico si está tomando:


 medicación para la enfermedad de Parkinson
 carbamazepina (un antiepiléptico y estabilizador del humor), fluvoxamina (un antidepresivo) o
ciprofloxacino (un antibiótico). Puede que necesiten cambiar su dosis de Olanzapina Apotex

175
Uso de Olanzapina Apotex con alcohol
No beba alcohol si le han administrado Olanzapina Apotex porque la combinación de Olanzapina
Apotex y alcohol puede producir somnolencia.

Embarazo y lactancia
Si está embarazada o en periodo de lactancia, cree que podría estar embarazada o tiene intención de
quedarse embarazada, consulte a su médico antes de utilizar este medicamento.
. No debe tomar este medicamento cuando esté dando el pecho ya que pequeñas cantidades de
Olanzapina Apotex pueden pasar a la leche materna.

Los siguientes síntomas pueden ocurrir en recién nacidos, de madres que han usado Olanzapina Apotex
en el último trimestre (últimos tres meses de su embarazo): temblores, rigidez muscular y/o debilidad,
somnolencia, agitación, problemas respiratorios y dificultad para comer. Si su bebe tiene cualquiera de
estos síntoma, póngase en contacto con su médico.

Conducción y uso de máquinas


Existe el riesgo de sufrir somnolencia cuando esté tomando Olanzapina Apotex. Si le ocurriera esto, no
conduzca vehículos ni use maquinaria. Consúltelo con su médico.

3. Cómo tomar Olanzapina Apotex

Siga exactamente las instrucciones de administración de este medicamento indicadas por su médico. En
caso de duda, consulte de nuevo a su médico o farmacéutico. Consulte a su médico o farmacéutico si
tiene dudas.

Su médico le indicará cuántos comprimidos de Olanzapina Apotex debe tomar y durante cuánto tiempo.
La dosis diaria de Olanzapina Apotex oscila entre 5 mg y 20 mg. Consulte con su médico si vuelve a
sufrir los síntomas pero no deje de tomar Olanzapina Apotex a menos que se lo diga su médico.

Debe tomar sus comprimidos de Olanzapina Apotex una vez al día, siguiendo las indicaciones de su
médico. Procure tomar los comprimidos a la misma hora todos los días. Puede tomarlos con o sin
alimentos. Los comprimidos bucodispersables de Olanzapina Apotex son para administración vía oral.

Los comprimidos de Olanzapina Apotex se rompen fácilmente, por lo que debe manipularlos con
cuidado. No los manipule con las manos húmedas, ya que podrían disgregarse.

También puede introducir el comprimido en un vaso o taza llenos de agua, zumo de naranja, zumo de
manzana, leche o café y revolver. Con algunas bebidas, la mezcla puede cambiar de color y
posiblemente volverse turbia. Bébala inmediatamente.

Si toma más Olanzapina Apotex del que debe


Los pacientes que han tomado más Olanzapina Apotex del que debían, han experimentado los
siguientes síntomas: latidos rápidos del corazón, agitación/agresividad, problemas con el habla,
movimientos inusuales (especialmente de la cara y de la lengua) y un nivel reducido de consciencia.
Otros síntomas pueden ser: confusión aguda, convulsiones (epilepsia), coma, una combinación de
fiebre, respiración rápida, sudor, rigidez muscular, somnolencia o letargo, enlentecimiento de la
frecuencia respiratoria, aspiración, aumento de la tensión arterial o disminución de la tensión arterial,
ritmos anormales del corazón. Póngase en contacto con su médico o diríjase inmediatamente al hospital
si nota cualquiera de los síntomas antes mencionados.. Enséñele al médico el envase con los
comprimidos.

176
Si olvidó tomar Olanzapina Apotex
Tome sus comprimidos tan pronto como se acuerde. No tome una dosis doble para compensar las dosis
olvidadas.

Si interrumpe el tratamiento con Olanzapina Apotex


No interrumpa el tratamiento simplemente porque note que se encuentra mejor. Es muy importante que
continúe tomando Olanzapina Apotex mientras se lo diga su médico.

Si deja de tomar Olanzapina Apotex de forma repentina, pueden aparecer síntomas como sudoración,
imposibilidad para dormir, temblor, ansiedad, o náuseas y vómitos. Su médico puede sugerirle que
reduzca la dosis gradualmente antes de dejar el tratamiento.

Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de este medicamento, pregunte a su médico o farmacéutico.

4. Posibles efectos adversos

Al igual que todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no
todas las personas los sufran.

Póngase en contacto inmediatamente con su médico si usted tiene:


 movimientos inusuales (un efecto adverso frecuente que puede afectar hasta 1 de cada 10
personas) especialmente de la cara o de la lengua.
 coágulos sanguíneos en las venas (un efecto adverso poco frecuente que puede afectar hasta 1 de
cada 100 personas), especialmente en las piernas (los síntomas incluyen sudoración, dolor y
enrojecimiento en la pierna), que pueden viajar a través de la sangre hacia los pulmones,
causando dolor en el pecho y dificultad para respirar. Si experimenta cualquiera de estos
síntomas, acuda al médico de inmediato.
 combinación de fiebre, respiración acelerada, sudoración, rigidez muscular y un estado de
obnubilación o somnolencia (la frecuencia no puede ser estimada a partir de los datos
disponibles)

Efectos adversos muy frecuentes (que pueden afectar a más de 1 entre 10 personas) incluyen aumento
de peso, somnolencia, y aumento de los niveles de prolactina en sangre. En las primeras fases del
tratamiento, algunas personas pueden sentir mareos o desmayos (con latidos del corazón más lentos),
sobre todo al incorporarse cuando están tumbados o sentados. Esta sensación suele desaparecer
espontáneamente, pero si no ocurriera así, consulte con su médico.

177
Efectos adversos frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas) incluyen cambios en los
niveles de algunas células sanguíneas, lípidos circulantes y al comienzo del tratamiento aumentos
temporales de las enzimas hepáticas, aumento de los niveles de azúcar en sangre y orina, aumento de
los niveles de ácido úrico y creatinfosfoquinasa en sangre, aumento del apetito, mareos, agitación,
temblor, movimientos extraños (discinesia), estreñimiento, sequedad de boca, erupción en la piel,
pérdida de fuerza, cansancio excesivo, retención de líquidos que provoca inflamación de las manos, los
tobillos o los pies, fiebre, dolor en las articulaciones y disfunciones sexuales tales como disminución de
la libido en hombres y mujeres o disfunción eréctil en hombres.

Efectos adversos poco frecuentes (pueden afectar hasta 1 persona de cada 100) incluyen
hipersensibilidad (p. ej. inflamación de la boca y de la garganta, picores, erupción en la piel), diabetes o
empeoramiento de la diabetes, relacionados ocasionalmente con cetoacidosis (acetona en sangre y
orina) o coma, convulsiones, en la mayoría de los casos se relacionan con antecedentes de convulsiones
(epilepsia), rigidez muscular o espasmos (incluyendo movimientos de los ojos), síndrome de piernas
inquietas, problemas con el habla, tartamudeo, pulso lento, sensibilidad a la luz del sol, sangrado por la
nariz, distensión abdominal, salivación excesiva, pérdida de memoria u olvidos, incontinencia urinaria,
pérdida de la habilidad para orinar, pérdida de cabello, ausencia o disminución de los periodos
menstruales y cambios en la glándula mamaria en hombres y en mujeres tales como producción
anormal de leche materna o crecimiento anormal.

Efectos adversos raros (pueden afectar hasta 1 persona de cada 1000) incluyen descenso de la
temperatura corporal normal, ritmo anormal del corazón, muerte repentina sin explicación aparente,
inflamación del páncreas, que provoca fuerte dolor de estómago, fiebre y malestar, enfermedad del
hígado, con aparición de coloración amarillenta en la piel y en las zonas blancas del ojo, trastorno
muscular que se presenta como dolores sin explicación aparente y erección prolongada y/o dolorosa.

Efectos adversos muy raros incluyen reacción alérgica grave como reacción farmacológica con
eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS). La DRESS se manifiesta inicialmente con síntomas
pseudogripales con una erupción en la cara y después una erupción generalizada, fiebre, agrandamiento
de los ganglios linfáticos, elevación de la concentración de enzimas hepáticas en los análisis de sangre
y aumento de la cifra de un tipo de glóbulos blancos (eosinofilia).

Durante el tratamiento con olanzapina, los pacientes de edad avanzada con demencia pueden sufrir
ictus, neumonía, incontinencia urinaria, caídas, cansancio extremo, alucinaciones visuales, una subida
de la temperatura corporal, enrojecimiento de la piel y tener problemas al caminar. Se han notificado
algunos fallecimientos en este grupo particular de pacientes.

Olanzapina Apotex puede empeorar los síntomas en pacientes con enfermedad de Parkinson

Comunicación de efectos adversos


Si experimenta cualquier tipo de efecto adverso, consulte a su médico o enfermero, incluso si se trata
de posibles efectos adversos que no aparecen en este prospecto. También puede comunicarlos
directamente a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V. Mediante la
comunicación de efectos adversos usted puede contribuir a proporcionar más información sobre la
seguridad de este medicamento.

5. Conservación de Olanzapina Apotex

Mantener este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.

No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en el envase y el blíster
después de CAD. La fecha de caducidad es el último día del mes que se indica.

No requiere condiciones especiales de conservación.

178
Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico cómo
deshacerse de los envases y de los medicamentos que ya no necesita. De esta forma, ayudará a proteger
el medio ambiente.

6. Contenido del envase e información adicional

Composición de Olanzapina Apotex


El principio activo es olanzapina.
o Cada comprimido de Olanzapina Apotex 5 mg comprimidos bucodispersables contiene 5 mg de
olanzapina.
o Cada comprimido de Olanzapina Apotex 10 mg comprimidos bucodispersables contiene 10 mg
de olanzapina.
o Cada comprimido de Olanzapina Apotex 15 mg comprimidos bucodispersables contiene 15 mg
de olanzapina.
o Cada comprimido de Olanzapina Apotex 20 mg comprimidos bucodispersables contiene 20 mg
de olanzapina

Los demás componentes son manitol (E421), celulosa microcristalina, carmelosa cálcica, sucralosa,
estearato de magnesio y sílice coloidal anhidra.

Aspecto del producto y contenido del envase


“Comprimido bucodispersable” es el nombre técnico de un comprimido que se disuelve directamente
en la boca para que pueda tragarse fácilmente.
o Olanzapina Apotex 5 mg comprimidos bucodispersables son comprimidos redondos, amarillos,
de superficie plana y borde biselado, grabados con “APO” en una de las caras y “OL” sobre “5”
en la otra.
o Olanzapina Apotex 10 mg comprimidos bucodispersables son comprimidos redondos, amarillos,
de superficie plana y borde biselado, grabados con “APO” en una de las caras y “OL” sobre “10”
en la otra.
o Olanzapina Apotex 15 mg comprimidos bucodispersables son comprimidos redondos, amarillos,
de superficie plana y borde biselado, grabados con “APO” en una de las caras y “OL” sobre “15”
en la otra.
o Olanzapina Apotex 20 mg comprimidos bucodispersables son comprimidos redondos, amarillos,
de superficie plana y borde biselado, grabados con ”APO” en una de las caras y “OL” sobre “20”
en la otra.

o Olanzapina Apotex 5 mg y 10 mg comprimidos bucodispersables se presentan en envases de


blíster de 28, 56 y 98 comprimidos.

o Olanzapina Apotex 20 mg comprimidos bucodispersables se presenta en envases de blíster de 28


y 56 comprimidos.

o Olanzapina Apotex 15 mg comprimidos bucodispersables se presenta en envases de blíster de 28


comprimidos.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Titular de la autorización de comercialización


Apotex Europe B.V.
Baarnsche Dijk 1
3741 LN Baarn
Países Bajos

Responsable de la fabricación:
APL Swift Services (Malta) Ltd.
HF26 Hal Far Industrial Estate,
179
Hal Far, Birzebbugia,
BBG 3000, Malta

Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local del
titular de la autorización de comercialización:

België/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg
NV Apotex SA NV Apotex SA
Tél/Tel:(32) 475.35.40 Tél/Tel:(32) 475.35.40
България Magyarország
Apotex Europe B.V. Apotex Europe B.V.
тел. (31) 35. 542.99. 33 Tel: (31) 35. 542.99. 33
Česká republika Malta
Aurovitas, spol. s r.o. Apotex Europe B.V.
Tel: (420) 234.705.721 Tel: (31) 71. 565.77.77
Danmark Nederland
Apotex Europe B.V. Apotex Nederland B.V.
Tlf.: (31) 35. 542.99. 33 Tel: (31) 71. 52.43.100
Deutschland Norge
Apotex Europe B.V. Apotex Europe B.V.
Tel: (31) 35. 542.99. 33 Tlf.: (31) 35. 542.99. 33
Eesti Österreich
Apotex Europe B.V. Apotex Europe B.V.
Tel: (31) 35. 542.99. 33 Tel: (31) 35. 542.99. 33
Ελλάδα Polska
Apotex Europe B.V. Aurovitas Pharma Polska Sp. z o.o.
Τηλ: (31) 35. 542.99. 33 Tel: (048) 22.311.20.00
España
Portugal
Aurovitas Spain, S.A.U.
Apotex Europe B.V.
Tel: (34) 91.630.86.45
Tel: (31) 35. 542.99. 33
France
NV Apotex SA
România
Tél: (32) 475.35.40
Apotex Europe B.V.
Hrvatska
Tel: (31) 35. 542.99. 33
Apotex Europe B.V..
Tel: (31) 71. 565.77.77
Ireland Slovenija
Apotex Europe B.V. Apotex Europe B.V.
Tel: (31) 71. 565.77.77 Tel: (31) 35. 542.99. 33
Ísland Slovenská republika
Apotex Europe B.V. Apotex Europe B.V.
Sími: (31) 35. 542.99. 33 Tel: (31) 35. 542.99. 33
Italia Suomi/Finland
Apotex Europe B.V. Apotex Europe B.V.
Tel: (31) 35. 542.99. 33 Puh/Tel: (31) 35. 542.99. 33
Κύπρος Sverige
Apotex Europe B.V. Apotex Europe B.V.
Τηλ: (31) 35. 542.99. 33 Tel: (31) 35. 542.99. 33
Latvija United Kingdom
Apotex Europe B.V. Apotex Europe B.V.
Tel: (31) 35. 542.99. 33 Tel: (31) 71. 565.77.77

180
Lietuva
Apotex Europe B.V.
Tel. (31) 35. 542.99. 33

Fecha de la última revisión de este prospecto:

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea
de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.

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