Tratamiento de las Dislipidemias

Kristel Strodthoff, Octubre 2015

Epidemiología e importancia

Las dislipidemias son un conjunto de patologías caracterizadas por alteraciones en los

niveles de lipoproteínas y sus componentes lipídicos que alcanzan niveles que representan un
riesgo para la salud del individuo. Éstas constituyen el principal riesgo para la aterosclerosis,
enfermedad que lleva a la ocurrencia de eventos cardiovasculares, los cuales constituyen la
principal causa de muerte en Chile y en el mundo.

En Chile, alrededor de un 20% de las muertes tienen un origen cardiovascular y

aproximadamente un 30% de la población padece de dislipidemias. La importancia de este
tema radica no sólo en que es una condición frecuente y que causa mortalidad, sino también en
que es una enfermedad tratable y en que ese tratamiento se ha visto reflejado en una
disminución de los eventos finales a los que se asocia.

Otra consecuencia de las dislipidemias (en este caso: Hipertrigliceridemia) son las
pancreatitis, las cuales pueden tener consecuencias graves y también son prevenibles.

Para su tratamiento existen medidas no farmacológicas que deben ser aplicadas a todos
los pacientes y farmacológicas. Los distintos tipos de fármacos disponibles varían en su mecanismo
de acción, el tipo de lipoproteína que afectan y el grado en que la modifican.

Tratamiento no farmacológico

A pesar de que existen múltiples terapias farmacológicas para las dislipidemias, el

tratamiento no farmacológico basado en cambios del estilo de vida sigue teniendo un rol
fundamental en el manejo del paciente dislipidémico.

I. Componentes de los alimentos

Existen nutrientes que afectan el metabolismo de las lipoproteínas, incidiendo
directamente en el riesgo cardiovascular de los pacientes. Las modificaciones dietarias son
capaces de lograr una reducción de hasta un 20% de los niveles de LDL.
1. Grasas saturadas: Son el principal determinante dietario de los niveles de LDL. Su
consumo se relaciona a un aumento de LDL y disminución en la expresión de su receptor.
Se encuentran principalmente en carnes de animales terrestres, productos lácteos grasos y
aceites tropicales (palma, coco). Su alto consumo se relaciona con un aumento del riesgo
cardiovascular pero su reducción no necesariamente lo disminuye. Al parecer sí cuando
son reemplazadas por grasas poliinsaturadas.
2. Grasas trans: Nacen producto de la hidrogenación de ácidos grasos a nivel industrial y se
encuentran principalmente en margarinas, mantecas, alimentos comerciales fritos,
snacks. Su consumo no solo se asocia a un aumento en el colesterol total y LDL, sino que
además aumentan los niveles de Lp (a) y disminuyen los de HDL. Producen un aumento
del riesgo cardiovascular independiente de los niveles de colesterol, por lo que se ha
 postulado un posible efecto pro inflamatorio. El beneficio al reemplazar su consumo por
el de otros ácidos grasos (MUFA o PUFA) es el de reducir los eventos cardiovasculares.
Al restringir el consumo de grasas trans y saturadas, se logra una reducción de hasta un
10% del LDL.
3. Colesterol dietario: Proviene de alimentos de origen animal como huevos, lácteos y
carnes. Aumentan el colesterol total y LDL pero en menor medida que las grasas
saturadas y trans. Su consumo no ha mostrado mayor relación con el riesgo
cardiovascular. En pacientes con hipercolesterolemia, una dieta de menos de 200 mg al
día de colesterol reduce el LDL en un 5%.
4. Acidos grasos monoinsaturados: Se encuentran principalmente en aceites de oliva y
palta. El beneficio de su consumo se ha visto más bien cuando este reemplaza a otros
alimentos (bajan TG si reemplazan a HC y bajan LDL al reemplazar grasas saturadas),
pero no existe evidencia de que su consumo aislado se asocie a una disminución en el
riesgo cardiovascular.
5. Acidos grasos Poliinsaturados (omega 3 y 6): Se pueden dividir en los de origen vegetal
(linaza, Chía, frutos secos) y pescados (EPA y DHA en pescados grasos). Una vez más su
beneficio cardiovascular se asocia más bien al reemplazar a otras grasas (saturadas).
El consumo de omega 3 en prevención secundaria pareciera disminuir la mortalidad
cardiovascular y muerte súbita, sin embargo esto no ha sido demostrado en más estudios.
6. Hidratos de carbono: Una dieta alta en HC refinados se asocia a una elevación de los TG
y disminución de HDL, con un efecto poco consistente sobre el LDL.
7. Fibra: El consumo de fibra soluble disminuye discretamente los niveles de colesterol LDL
(10 gr. lo bajan aprox un 2 %). Los mecanismos planteados son una competencia con el
colesterol en la formación de micelas, un aumento de saciedad que lleva a menor
consumo, al reemplazar grasas y se plantea que podrían aumentar la cantidad de
receptores de LDL.
8. Fitoesteroles: Son compuestos similares al colesterol pero unidos a fibra, por lo cual no se
absorben. Compiten con el colesterol en la absorción del mismo. El consumo de 3 gr.
disminuye los niveles de LDL entre un 10-15%, teniendo un efecto sumatorio con otras
terapias hipolipemiantes, excepto ezetimibe. No existen estudios con outcomes clínicos
que avalen su uso.
9. Alcohol: El consumo moderado de vino tinto disminuye los eventos cardiovasculares. Este
efecto pareciera estar mediado por los polifenoles y flavonoides que contiene, que
aumentan la Apo A1 y disminuyen el fibrinógeno. Su consumo excesivo aumenta los
niveles de TG. Esto hace que sea difícil establecer una “dosis ideal” para su consumo.

II. Dietas recomendadas:

1. Hipocalórica para bajar de peso: La baja de peso de un 5-10% disminuye los niveles de
LDL 15%, TG 20% y aumenta el HDL. Se debe considerar también que produce un efecto
benéfico a nivel cardiovascular que es independiente de los lípidos.
2. STEP II: Recomendada por NCEP: Consiste en reducción del consumo de grasas saturadas
< 7%, no consumir grasas trans, el consumo de un 10% de las calorías en base a ácidos
grasos poliinsaturados, colesterol dietario < 200 mg al día, fibra 10-25 gr al día.
3. Mediterránea: Se basa en aumentar el consumo de grasas monoinsaturadas, frutos secos,
pescado y vino y un menor consumo de grasas saturadas e hidratos de carbono refinados.
Esta dieta ha demostrado un efecto benéfico en disminución de mortalidad general,
disminución de eventos cardiovasculares y mortalidad por esta etiología. Su efecto es una
reducción del colesterol LDL, sin un efecto significativo sobre TG.

III. Otros hábitos:

 1. Ejercicio: El ejercicio regular aumenta la actividad de LPL y por lo tanto disminuye los
niveles de TG (aprox 10%) y aumenta el HDL (aprox 5%). Este efecto es independiente
del peso, siendo eso si los más beneficiados los pacientes con sobrepeso u obesidad. La
recomendación actual son 150 minutos semanales de actividad física moderada.
2. Tabaquismo: El tabaquismo produce un aumento de los niveles de TG y disminución de
HDL además de un aumento en la mortalidad cardiovascular independiente de los
lípidos.

Tratamiento farmacológico

I. Estatinas
1. Mecanismo de acción y efecto sobre lipoproteínas: Son inhibidoras competitivas de la
HMG CoA reductasa, que es la enzima limitante de la síntesis de colesterol. Se unen al
punto de unión del sustrato con su enzima reduciendo su acción. De esta forma
disminuyen los niveles de colesterol intracelular, lo cual lleva a la activación de una
proteasa que cliva a SREBP´s (Sterol regulatory element binding proteins), lo cual hace
posible que se transloquen hacia el núcleo celular y aumente la síntesis del receptor de
LDL. El aumento en los niveles de este receptor promueve la endocitosis del LDL y por lo
tanto produce una reducción en sus niveles plasmáticos. Este proceso lleva también a una
disminución en la concentración de isoprenoides que son intermediarios de la síntesis de
colesterol. Las estatinas disminuyen también la síntesis de VLDL (al parecer porque
interfieren en la síntesis de ApoB hepática), disminuyendo por esta vía la concentración
de TG y aumentan el HDL.
2. Efecto y potencia: Existen distintos fármacos y potencias, sin embargo disminuyen el
colesterol LDL entre un 30- 60% y a altas dosis (especialmente Rosuvastatina y
Atorvastatina) producen un aumento de HDL 5-10% y reducción de TG en hasta un 20%.
Es posible clasificar las estatinas según su dosis y potencia de la siguiente forma:
- Alta intensidad (bajan el LDL >50%): Atorvastatina > o igual a 40 y Rosuvastatina > o
igual a 20.
- Moderada intensidad (bajan LDL 30-50%): Atorvastatina 10-20, Rosuvastatina 10,
Simva (20-40)
- Baja intensidad (bajan LDL menos de un 30%): Simva 10, Lova 20, Prava 10-20 mg.
3. Efectos clínicos: Las estatinas han demostrado claros beneficios tanto en prevención
primaria como secundaria en: mortalidad cardiovascular, eventos coronarios, accidente
cerebrovascular y cirugías de revascularización. Los grupos que más claramente se
benefician son los que actualmente recomienda las guías de la AHA 2013 dejar la droga
independiente de la meta los niveles de LDL (prevención secundaria, LDL > 190, Riesgo
cardiovascular > 5% a 10 años). Existen 2 grupos claros en los cuales no se ha demostrado
beneficio: Pacientes con insuficiencia cardiaca en CF II a IV y pacientes con IRC en
hemodiálisis.
Existen grupos de pacientes en los que se ha visto un efecto cardiovascular benéfico que
va más allá del explicable por su reducción en niveles de LDL. Este se conoce como efecto
pleiotrópico de las estatinas, que al parecer sería mediado por la reducción en los
isoprenoides (ya explicados) y que le confieren una serie de propiedades
antiateroescleróticas y antitrombóticas que están siendo estudiadas actualmente.
4. Precaución y contraindicaciones a su uso: En falla renal se debe hacer un ajuste a la dosis
de las estatinas hidrofílicas, Rosuvastatina se podría utilizar hasta una dosis máxima de 5
mg al día. Atorvastatina no requeriría ajustes.
En falla hepática se deben usar con precaución, y además tener claro que pueden
interferir con el metabolismo de otras drogas.
5. Efectos adversos:
a) Hepático: Es un efecto de clase, poco frecuente (menos del 1% de los usuarios). ATP III
recomienda medir los niveles basales y luego a las 4-6 semanas de iniciado el tratamiento
y suspender si son mayores de 3 veces el valor normal. FDA recomienda algo similar.
AHA 2013 dice que no existe evidencia de efectos adversos hepáticos con dosis baja –
moderada y que el riesgo con dosis altas es menor a 1.5% a 5 años (basándose eso sí en
estudios que excluyen pacientes) y no recomienda controlar sus niveles.
b) Musculares: La miopatía por estatinas sería un efecto algo más frecuente y dosis
dependiente. Es importante diferenciar las mialgias (sólo dolor), miopatía (dolor +
elevación CK) y rabdomiolosis (elevación CK > 10 veces el valor normal asociado a falla
renal). Ocurren con mayor frecuencia al asociarse a otros medicamentos (Fibratos).
Según AHA 2013 no existe una clara asociación entre estatinas y miopatía, excepto en
Simvastatina 80 mg al día. Ni ATP III ni AHA 2013 recomiendan mediciones regulares de
CK. En presencia de síntomas se deben siempre descartar otras causas primero.
c) Diabetes: Metaanálisis han sido consistentes en mostrar un aumento en el riesgo de
diabetes (especialmente en pacientes mayores) asociado al uso de estatinas. Este
aumento del riesgo es muy bajo 1-3 casos extra cada 1000 pacientes tratados en 1 año, lo
cual claramente es menor a los beneficios que conllevan su uso.
d) Otros: No se ha encontrado asociación con cáncer, demencia ni falla renal.

II. Ezetimibe:
1. Mecanismo de acción y efecto sobre lipoproteínas: Es un inhibidor selectivo de la
absorción de colesterol a nivel intestinal (inhibe NPC1L1), pudiendo causar también un
upregulation en el receptor de LDL. Ejerce un efecto discreto en los niveles de LDL (baja 15-
25%) y aumenta HDL (5-10%) sin ejercer efectos sobre los TG.
2. Efectos Clínicos: No habían sido demostrados hasta hace poco, en el estudio Improve It, en
el cual a pacientes coronarios y con LDL previo en niveles de 70 con Simvastatina se sumó la
terapia con Ezetimibe, logrando niveles de LDL aún menores (50 mg/dl). Esto llevó a una
reducción de los eventos cardiovasculares, lo cual podría señalar que niveles aún menores de
LDL podrían significar mayores beneficios en riesgo cardiovascular. Sus indicaciones clásicas
son cuando no se logra el objetivo de LDL pese a dosis máximas de estatinas o en pacientes
que no pueden utilizarlas.
3. Efectos adversos: Pocos y poco severos. Los más frecuentes son gastrointestinales.

III. Resinas de intercambio:

Existen pero no las mencionaré ya que no están disponibles actualmente, tienen un bajo
potencial hipolipemiante y alta frecuencia de efectos adversos por lo que no son utilizadas.

IV. Nuevas drogas para manejo LDL:

1. Inhibidores PCS K 9: PCS K9 es una proteína chaperona del receptor LDL que lo marca
para su internalización y degradación lisosomal. El anticuerpo contra ésta produce entonces
una disminución de la degradación y aumento del receptor de LDL con consecuente
disminución en los niveles de LDL plasmático en hasta un 70%. Estudios recientes han
mostrado una disminución importante en los eventos cardiovasculares junto al uso de
estatinas v/s sólo estatinas en pacientes con LDL elevado pese al uso de éstas. Fue
recientemente aprobado por la FDA, siendo la principal limitante actual para su uso su alto
costo.
2. Mipomersen: Es un oligonucleótido antisense que bloquea la traducción del RNA
mensajero para Apo B100 por lo que disminuye la síntesis de VLDL. Disminuye el colesterol
LDL y TG en alrededor de un 30% pero produce alteraciones significativas en las pruebas
hepáticas y esteatosis. Su uso fue aprobado por la FDA para hipercolesterolemia familiar
homocigota.
3. Lomitapide: Inhibidor de MTP que es una proteína clave para el ensamblaje de las
lipoproteínas que contienen Apo B en los enterocitos y hepatocitos. Disminuye entonces los
niveles de LDL en un 40% aproximadamente. Su efecto adverso más temido es el hígado
graso, por lo que se recomienda la monitorización de pruebas e imágenes hepáticas previas al
inicio del tratamiento y luego de control. Su uso requiere una dieta baja en grasas y
suplementación de vitaminas liposolubres y ácidos grasos esenciales. Está aprobado por la
FDA para Hipercolesterolemia familiar homocigota.
Las últimas dos drogas aun no cuentan con estudio que muestren eficacia en outcomes clínicos
relevantes.

V. Fibratos:
1. Mecanismo de acción y efectos sobre lipoproteínas: Son agonistas del receptor PPAR alfa,
actuando en distintos niveles:
- Efecto lipolítico: Aumentan la actividad de LPL (lipasa lipoprotéica) y disminuyen a su
inhibidor (Apo C III) disminuyendo así la concentración de TG.
- Disminuyen la síntesis de TG y ensamblaje con Apo B 100, disminuyendo la síntesis de
VLDL.
- Aumentan la síntesis de Apo AI y HDL.
2. Efecto y potencia: Disminuyen los niveles de TG 30-50%, aumentan HDL 10-20% y
disminuyen LDL 10-15%, no existiendo mayor diferencia en potencia entre los distintos tipos.
3. Efectos clínicos: Existen estudios de fibratos v/s placebo en prevención primaria y
secundaria que han mostrado beneficios cardiovasculares, la mayoría de ellos hechos en la era
pre estatinas y en pacientes diabéticos con resistencia a la insulina. El estudio FIELD hecho con
Fenofibrato en pacientes diabéticos presenta errores en su diseño (crossover a estatinas
estando en tratamiento) que dificultan la interpretación de los resultados. En un estudio
(ACCORD) en que se suman fibratos a estatinas v/s estatinas solas se vio beneficio en
reducción de eventos cardiovasculares cuando a dosis de Simvastatina 20 mg al día con LDL
promedio de 80 se sumó Fenofibrato en pacientes con DM bien controlada sólo en el
subgrupo de TG > 200 y HDL < 30.
4. Precaución y contraindicaciones a su uso: No deben ser utilizados en falla hepática
avanzada ni en falla renal con Cl < 30. Con Cl entre 30-60 preferir Gemfibrozilo. Se debe
tener especial precaución al ser utilizados en combinación con estatinas dado un aumento
considerable en los efectos adversos. De tener que usar la combinación se debiera preferir
Fenofibrato o bien Ciprofibrato como segunda opción, ya que ellos no interferirían con el
metabolismo de estatinas en citocromo p 450. Por ningún motivo combinar con Gemfibrozilo.
5. Efectos adversos:
- Miopatía: Ni en FIELD ni en ACCORD se vio un aumento de miopatía. Se debe tener
precaución en combinación con estatinas.
- Falla renal: Tanto en FIELD como en ACCORD se vio una discreta progresión de falla
renal en los pacientes con fibratos, no así un aumento en el requerimiento de inicio de terapia
de sustitución renal. También se evidenció una disminución en los niveles de albuminuria.
- Otros: En ACCORD se vio un discreto aumento de eventos cardiovasculares en mujeres
en la rama de fibratos + estatinas, cosa que no se vio en FIELD. En FIELD se vio un aumento
en el riesgo de pancreatitis y TEP.

VI. Derivados de Acido Nicotínico

1. Mecanismo de acción y efecto sobre las lipoproteínas: Es la misma Niacina (Vitamina B3)
que en dosis suprafisiológicas tiene un efecto hipolipemiante. Se une al receptor PUMA – G,
inhibiendo la lipólisis a nivel periférico, con ello el eflujo de ácidos grasos hacia el hígado y la
síntesis de VLDL. También aumenta el catabolismo de VLDL por la LLP. Aumenta la
producción de Apo A1 y disminuye el catabolismo de HDL.
2. Efecto y potencia: Disminuyen los niveles de TG 20-50%, aumentan HDL 15-35% y
disminuyen LDL 5-15%.
3. Efectos clínicos: Existe un estudio de Acido Nicotínico v/s placebo (era pre estatinas) que
mostró beneficio cardiovascular en prevención secundaria, pero de una magnitud inferior o
similar a lo que haría en teoría una estatina (las cuales son de preferencia por mayor
evidencia). Existe un estudio en combinación con Simvastatina v/s placebo en prevención
secundaria, el estudio HATS. Este fue detenido a los 3 años por beneficio (lo cual es esperable
ya que además incluye estatinas v/s placebo). El estudio AIM HIGH es en pacientes de alto
riesgo cardiovascular en los que se logró LDL 40-80 con estatinas e incluso Ezetimibe de ser
necesario, se comparó el beneficio de agregar Ac. Nicotínico. Los resultaros fueron una
disminución en TG y aumento en HDL ( muy discreto: delta de 4) que no llevaron a cambios
en los eventos cardiovasculares, por lo que el estudio fue detenido precozmente por no
beneficio. Este mismo resultado se vio luego en HPS2- thrive.
4. Efectos adversos y contraindicaciones a su uso: Su principal efecto adverso es la presencia
de Flushing por liberación de Prostaglandina D2, el cual es la principal causa de
descontinuación de tratamiento. Su ocurrencia disminuye en un 50% si es que se da asociado
a Laropiprant .En estudio HPS2 –thrive también se vio un aumento en la frecuencia de
infecciones y hemorragia digestiva. Su uso está contraindicado en falla hepática y gota ya
que inducen hiperuricemia.

VII. Omega 3:
1. Mecanismo de acción y efecto sobre lipoproteínas: También son ligandos de receptor
PPAR. Actúan principalmente disminuyendo la síntesis de VLDL y con ello los niveles de TG.
2. Efecto y potencia: Disminuyen los niveles de TG en un 30-60% con efectos controversiales
sobre HDL y LDL.
3. Efectos clínicos: Existe 1 estudio que suma EPA a Pravastatina en pacientes con LDL > 190
v/s Pravastatina sólo (JELIS). La adición de omega3 significó una reducción de eventos
cardiovasculares pese que no disminuyó en mayor cuantía el colesterol LDL y produjo una
baja muy discreta en TG. Este estudio fue realizado en población japonesa y presenta algunos
 trucos estadísticos: el efecto no fue de significancia estadística en prevención primaria ni
secundaria al analizarlos por separado, pero sí al sumarlos.
4. Efectos adversos y contraindicaciones en su uso: Principalmente gastrointestinales y el olor
a pescado.

Enfrentamiento Clínico

El explicar las metas terapéuticas según las distintas guías escapa de los objetivos de este
resumen, sin embargo una alternativa de enfoque planteado y que mezcla algunas cosas de las
distintas guías podría ser el siguiente:

1. Siempre medidas no farmacológicas

2. Tratar los TG como objetivo primario sólo si están mayores de 500: en ese caso debe
iniciar tratamiento con Fibratos para lograr bajarlos de ese rango (siempre y cuando
tenga un buen control glicémico: sino éste es prioridad y se debe reevaluar una vez
lograda la meta glicémica).En caso de no poder usar Fibratos se puede dejar omega 3 o
Ac. Nicotínico.
3. Fijar una meta de colesterol LDL: Según la guía que uno decida utilizar. Para mi gusto,
es importante tener en la mira un objetivo de LDL y no sólo elegir el tratamiento según
LDL basal como lo proponen las guías AHA 2013.
4. Tratar el LDL como objetivo primario en todos los pacientes (excepto si TG > 500): Dar
estatinas para lograr la meta de LDL. Si es que no se logra el objetivo se debe aumentar
las estatinas hasta la dosis máxima y adicionar ezetimibe o incluso inhibidores PCS K 9
hasta lograrlo. Si es que el paciente tiene una contraindicación para estatinas se puede
dejar Ezetimibe, inhibidores PCSK 9 o bien resinas de intercambio iónico.
5. Tratar Colesterol no HDL: Una vez lograda la meta de LDL, buscar la meta de colesterol
no HDL. Si es que esta no está lograda y los TG siguen sobre 200 es planteable agregar
fibratos (feno o ciprofibrato) u omega 3 para lograr el objetivo. El beneficio del uso de
este último y el de Niacina es controversial.
6. En general se espera un lapso de 4-6 semanas para reevaluar el efecto en un cambio de
tratamiento y la búsqueda de efectos adversos.