Genética 22/23- Ana Chova

TEMA 3: CARIOTIPO, MUTACIONES Y REPARACIÓN DEL ADN.

1. Cromosomas.
Un cromosoma es la estructura que alberga al ADN en la célula. Los cromosomas son
estructuralmente muy sofisticados, conteniendo los elementos necesarios para procesos como la
replicación y la segregación.

Cada especie tiene un conjunto característico de cromosomas con respecto a su número y

organización. Por ejemplo, los humanos tenemos 23 pares de cromosomas (22 pares de
cromosomas llamados autosomas, numerados del 1 al 22, y un par de cromosomas sexuales, X e Y).

Cada progenitor contribuye con un cromosoma de cada uno de sus pares a la descendencia.

2. Cariotipo.
El cariotipo es el conjunto de cromosomas que representa el genoma se una especie.

En el laboratorio, nos referimos al cariotipo como la imagen producida de los cromosomas de una
especie, aislados de una célula (en metafase) y ordenados numéricamente. Es, además, el proceso
por el cual podemos estudiar el número y la estructura de los cromosomas para buscar anomalías.

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3. Mutaciones.
Una mutación es un cambio en la secuencia de ADN de un organismo. Las mutaciones pueden
producirse a partir de errores en la replicación del ADN durante la división celular, la exposición a
mutágenos o una infección viral.

Las mutaciones en la línea germinal (son las que ocurren en los óvulos y los espermatozoides)
pueden transmitirse a la descendencia, mientras que las mutaciones somáticas (las que ocurren en
las células del cuerpo) no se transmiten.

3.1 Tipos de mutaciones.

3.1.1 Síndrome de Down: trisomía del cromosoma 21.
El síndrome de Down es una afección genética causada por un error en el proceso que replica y
luego divide los pares de cromosomas durante la división celular. Se trata de un error que lleva a
heredar una copia extra, total o parcial, del cromosoma 21 de uno de los progenitores.

Ese ADN cromosómico extra causa las discapacidades intelectuales y las características físicas del
síndrome de Down, que varían de una persona a otra.

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3.1.2 Síndrome de Edwards: trisomía del cromosoma 18.

Son muchas las complicaciones de salud que presenta un niño con el Síndrome de Edwards. Entre
ellas destacan los problemas cardíacos, daños en el sistema intestinal y malformaciones que
provocan retraso cognitivo y físico debido a que el cerebro no se desarrolla completamente.

A pesar de todas estas anomalías, la esperanza de vida de estos pacientes a día es mucho más
alentadora ahora que en el pasado; antes, la mayoría de estos niños fallecían durante los primeros
meses de vida, pero hoy en día existen algunos pacientes en el mundo que han podido sobrevivir
hasta los diez años, e incluso un poco más, y que han quedado como una prueba de que sí se puede
luchar contra esta enfermedad, aunque no exista un tratamiento específico.

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3.1.3 Síndrome de Patau: trisomía del cromosoma 13.

La causa de este síndrome es la existencia de tres copias del cromosoma 13 en el cariotipo.

Al igual que otras trisomías humanas, la mayoría de los casos se deben a una no-disyunción
cromosómica durante la meiosis, o lo que es lo mismo, el momento de la división celular en el que
se reduce a la mitad el número de cromosomas.

La consecuencia más recurrente es la presencia de problemas cardiorrespiratorios graves, así como

de labio leporino, microcefalia, o polidactilia, entre otros.

3.1.4 Síndrome de Turner: monosomía del cromosoma X.

El síndrome de Turner, trastorno que afecta solamente a las personas de sexo femenino, se
produce cuando falta un cromosoma X (cromosoma sexual) de forma total o parcial. La monosomía
del cromosoma Y no es compatible con la vida, ya que no existe un homólogo que contenga genes
que codifiquen para los mismos caracteres que este, pero el cromosoma X, dado que en mujeres
aparece junto a otro X, sí presenta un homólogo. De hecho, la monosomía del cromosoma X es la
única monosomía compatible con la vida.

El cariotipo de un paciente con síndrome de Turner se define más específicamente como la

presencia de un solo cromosoma X en el par de cromosomas sexuales.

El síndrome de Turner puede causar una variedad de problemas médicos y de desarrollo, como baja
estatura, la falta de desarrollo de los ovarios y defectos cardíacos.

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4. Revisión y reparación del ADN.

Las células tienen varios mecanismos para prevenir mutaciones, o cambios
permanentes en la secuencia del ADN.
• Durante la síntesis de ADN, la mayoría de las ADN polimerasas "comprueban su trabajo" y
arreglan la mayoría de las bases mal emparejadas en un proceso llamado corrección.
• Inmediatamente después de la síntesis de ADN, es posible detectar y reemplazar cualquier
base mal emparejada restante en un proceso llamado reparación de mal apareamiento.

Si el ADN se daña, se puede reparar por varios mecanismos, que incluyen reversión química,
reparación por escisión, y reparación de ruptura de la doble cadena.

4.1 Cáncer y ADN.

El cáncer se produce cuando las células se dividen de forma descontrolada, ignorando las señales
normales de "alto” (stop) hasta producir un tumor. Este comportamiento anómalo es causado por
mutaciones acumuladas, que son cambios permanentes en la secuencia del ADN de las células que
afectan a genes relacionados con la división de una misma célula. En consecuencia, los mecanismos
de reparación fallan y heredan las mutaciones las células hijas.

Todo el tiempo ocurren errores de replicación y daños al ADN en las células de nuestro cuerpo. Sin
embargo, en la mayoría de los casos no causan cáncer, ni siquiera mutaciones, ya que suelen
detectarse y repararse por mecanismos de corrección y reparación del ADN.

Si el daño no se puede reparar, la célula experimentará muerte celular programada (apoptosis) para
evitar heredar el ADN defectuoso.

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4.2 Revisión.
Las ADN polimerasas son las enzimas que forman el ADN en las células. Durante la replicación
(copiado) del ADN, la mayoría de las ADN polimerasas pueden "revisar su trabajo" con cada base
que añaden. Este proceso se llama revisión. Si la polimerasa detecta que ha agregado un nucleótido
equivocado (apareado incorrectamente), lo quita y reemplaza enseguida con el nucleótido
adecuado, antes de continuar con la síntesis de ADN.

4.3 Reparación del mal apareamiento.

Muchos errores se corrigen con la revisión, pero algunos escapan a la acción correctora de las ADN
polimerasas.

La reparación de mal apareamiento sucede justo después de que se ha hecho ADN nuevo, y su
función es eliminar y reemplazar las bases mal apareadas (las que no se arreglaron durante la
revisión). También puede detectar y corregir pequeñas inserciones y deleciones que suceden
cuando las polimerasas "se resbalan" y pierden su lugar sobre el molde.

Proceso:
1. Un complejo proteico (grupo de proteínas) reconoce y se une a la base mal apareada.
2. Un segundo complejo corta el ADN cerca de la pareja errónea y otras enzimas cortan el
nucleótido incorrecto junto con un segmento de ADN circundante.
3. Una ADN polimerasa reemplaza la sección faltante con los nucleótidos correctos y una
enzima llamada ADN ligasa sella el espacio.

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4.3.1 ¿Cuál de las dos bases se debe eliminar?

Ante la reparación del mal emparejamiento de bases surge la duda de cuál de las dos bases
erróneamente emparejadas debe ser sustituida.

En bacterias, las cadenas de ADN originales y recién hechas se pueden diferenciar por una
característica llamada estado de metilación:
• Una cadena de ADN antigua tiene grupos metilo (−CH3) en algunas de sus bases, mientras
que una cadena de ADN recién hecha todavía no habrá recibido su grupo metilo.

En eucariontes, los procesos que permiten identificar la cadena original en la reparación de mal
apareamiento usan el reconocimiento de mellas (rupturas en las cadenas sencillas) presentes solo
en el ADN recién sintetizado.

5. Mecanismos de reparación de daños al ADN.

En casi cualquier punto en la vida de una célula le pueden ocurrir cosas malas al ADN, no solo
durante la replicación. De hecho, el ADN se daña todo el tiempo por factores externos como la luz
UV, productos químicos y los rayos X, ¡sin mencionar las reacciones químicas espontáneas que
suceden incluso sin ofensas ambientales!

Afortunadamente, las células tienen mecanismos de reparación para detectar y corregir muchos
tipos de daño al ADN. Los procesos de reparación que ayudan a arreglar el ADN dañado incluyen:
• Reversión directa: algunas reacciones químicas que dañan el ADN pueden ser "deshechas",
revertidas, directamente por enzimas de la célula.
• Reparación por escisión: el daño a una o unas cuantas bases de ADN se arregla al eliminar
(escindir) y reemplazar la región dañada.
o En la reparación por escisión de bases, solo se quita la base dañada.
o En la reparación por escisión de nucleótidos, como en la reparación de mal
apareamiento que vimos antes, se elimina una sección de nucleótidos.

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• Reparación por ruptura de la doble cadena: se utilizan dos vías principales, la unión de
extremos no homólogos y la recombinación homóloga, para reparar rupturas en la doble
cadena del ADN (es decir, cuando un cromosoma entero se divide en dos pedazos).

5.1 Reversión del daño.

En algunos casos, una célula puede reparar daños en el ADN al simplemente revertir la reacción
química que los causó. Para entender esto, necesitamos darnos cuenta de que el "daño al ADN"
suele implicar solo un grupo extra de átomos que se unen al ADN mediante una reacción química.

Por ejemplo, la guanina (G) puede sufrir una reacción que añade un grupo metilo (metilación) a un
átomo de oxígeno de la base. Si no se corrige, la guanina que contiene metilo formará pareja con
timina (T) en lugar de citosina (C) durante la replicación del ADN. Afortunadamente, los seres
humanos y muchos otros organismos tienen una enzima que puede quitar el grupo metilo, y
revertir la reacción para regresar la base a su estado normal.

5.2 Reparación por escisión de base.

La reparación por escisión de base es un mecanismo que se usa para detectar y eliminar ciertos
tipos de bases dañadas. Un grupo de enzimas llamadas glicosilasas tiene un papel clave en la
reparación por escisión de bases; cada glicosilasa detecta y elimina un tipo específico de base
dañada.

Por ejemplo, una reacción química llamada desaminación puede convertir una base citosina en
uracilo, una base que suele encontrarse solo en el ARN. Durante la replicación del ADN,
el uracilo formará pareja con adenina en lugar de guanina (como lo haría si la base todavía fuera
citosina), por lo que un intercambio de citosina por uracilo sin corregir puede causar una mutación.

Para evitar tales mutaciones, una glicosilasa de la vía de reparación por escisión de base detecta y
elimina específicamente citosinas desaminadas. Una vez que se elimina la base, también se elimina
la pieza "vacía" del esqueleto de ADN y otras enzimas llenan y sellan la brecha.

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5.3 Reparación por escisión de nucleótidos.

La reparación por escisión de nucleótidos es otra vía que se usa para eliminar y reemplazar bases
dañadas. La reparación por escisión de nucleótidos detecta y corrige tipos de daño que
distorsionan la doble hélice del ADN. Por ejemplo, esta vía detecta bases que han sido modificadas
con grupos químicos voluminosos, como los que se unen al ADN cuando se expone a las sustancias
químicas del humo de cigarrillos.

La reparación por escisión de nucleótidos también se utiliza para reparar algún tipo de daño que
causa la radiación UV, como cuando te quemas con el sol. La radiación UV puede causar que la
citosina y la timina reaccionen con bases vecinas que también sean C y T, y se forman enlaces que
distorsionan la doble hélice y causan errores en la replicación del ADN. El tipo más común de
unión, el dímero de timina, se compone de dos bases de timina que reaccionan entre sí y se unen
químicamente.

5.4 Reparación de rotura de la doble cadena.

Algunos factores ambientales, como la radiación de alta energía, pueden causar roturas en la doble
cadena del ADN (rompen un cromosoma en dos). Este es el tipo de daño al ADN que se relaciona
con las historias del origen de los superhéroes en los cómics y con desastres como Chernóbil en la
vida real.

Las roturas de la doble cadena son peligrosas porque pueden perderse grandes segmentos de
cromosomas y los cientos de genes que contienen si la fragmentación no se repara. Dos vías que
participan en la reparación de rotura del ADN de doble cadena son:
• La unión de extremos no homólogos. Los dos extremos rotos de un cromosoma
simplemente se vuelven a pegar. Este mecanismo de reparación es "desordenado" y por lo
general resulta en la pérdida, o a veces adición, de unos cuantos nucleótidos en el sitio de
corte. Por lo tanto, la unión de extremos no homólogos tiende a producir una mutación,
pero eso es mejor que la alternativa (la pérdida de un brazo entero del cromosoma).

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• La recombinación homóloga. Se utiliza la información del cromosoma homólogo que

coincide con la del dañado (o de una cromátida hermana si el ADN se ha copiado) para
reparar la fragmentación. En este proceso se acercan los dos cromosomas homólogos y se
utiliza la región sin daños del homólogo o la cromátida como molde para sustituir la región
dañada del cromosoma roto. La recombinación homóloga es "más limpia" que la unión de
extremos no homólogos y no suele causar mutaciones.

6. Revisión del ADN y reparación en enfermedades humanas.

La evidencia de la importancia de los mecanismos de corrección y reparación proviene de
trastornos genéticos humanos. En muchos casos, las mutaciones en genes que codifican las
proteínas de revisión y reparación se asocian a tipos de cáncer hereditarios (cáncer que vienen de
familia). Por ejemplo:
• El cáncer colorrectal hereditario no polipósico (también llamado síndrome de Lynch) es
causado por mutaciones en genes que codifican ciertas proteínas que reparan el mal
apareamiento. Ya que las bases emparejadas erróneamente no se reparan en las células de
las personas con este síndrome, las mutaciones se acumulan con mucho mayor velocidad
que en las células de una persona no afectada. Esto puede conducir al desarrollo de
tumores en el colon.

• Las personas con xerodermia pigmentosa son extremadamente sensibles a la luz UV. Este
padecimiento lo causan mutaciones que afectan la vía de reparación por escisión de
nucleótidos. Cuando la vía no funciona, los dímeros de timina y otras formas de daño por luz
UV no pueden repararse. Las personas con xerodermia pigmentosa desarrollan
quemaduras graves con solo unos pocos minutos en el sol y cerca de la mitad desarrollará
cáncer de piel a la edad de 10 años a menos que eviten el sol.

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