Systemsbiology

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Aplicación de Métodos de Biología de Sistemas en la Comprensión de la Molecular

Mecanismo de las vías de señalización en el sistema eucariota
Capítulo ∙ Octubre 2020
DOI: 10.2174/9789811457791120050005
CITAS LEE
0 91
2 autores:
Aditya Rao SJ Paramesha Mahadevappa
Productos químicos de kimberlita India Pvt. Limitado Universidad de Davangere
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Fronteras en química computacional, 2020, vol. 5, 111148 111
CAPÍTULO 3
Aplicación de Métodos de Biología de Sistemas en

Comprender el mecanismo molecular de
Vías de señalización en el sistema eucariota
Aditya Rao SJ1 y M. Paramesha1,2,*
1
Departamento de Biotecnología de Células Vegetales, CSIRInstituto Central de Investigación Tecnológica de
Alimentos, Mysuru, India
2
Departamento de Tecnología de Alimentos, Shivagangotri, Universidad de Davangere, Davangere, Karnataka, India
Resumen: Una vía de señalización es una cascada de reacciones llevadas a cabo juntas por un grupo de
moléculas en un sistema para llevar a cabo las funciones metabólicas desde la división celular hasta la
muerte celular. Cuando las vías de señalización interactúan entre sí, forman redes que permiten coordinar
las respuestas celulares, a menudo mediante eventos de señalización combinatorios. Cualquier cambio
anormal que afecte la activación o desactivación de dichos eventos de señalización conduce a funciones
celulares fisiológicas anormales. La comprensión del mecanismo molecular de las vías de señalización
es beneficiosa para comprender el escenario patológico y el tratamiento. Los avances recientes en los
métodos computacionales han brindado una nueva perspectiva para comprender el mecanismo molecular
involucrado en las vías de señalización. El uso de herramientas sistémicas y computacionales es crucial
en la biología de sistemas, ya que la complejidad del sistema biológico es mayor, se genera una gran
cantidad de datos y las piezas dispersas de información deben integrarse en un orden significativo. El
presente capítulo trata sobre la utilización de herramientas de biología de sistemas y técnicas de minería
de datos para comprender el mecanismo molecular de la vía de señalización de 'Wnt; una vía intercelular
que regula aspectos críticos de la determinación del destino celular, la migración celular, la polaridad
celular, el patrón neuronal y la organogénesis durante el desarrollo embrionario', con las plataformas de
software integradas, que podrían ayudar a abordar los futuros problemas de investigación en biología y
medicina.
Palabras clave: axina, cáncer, βcatenina, GSK3β, análisis de redes, predicción

de vías, biología de sistemas, tankirasa, terapéutica, vía de señalización Wnt,
ligandos Wnt, proteína Wnt.
*
Autor para correspondencia Dr. Paramesha M: Profesor asociado, Departamento de Tecnología de Alimentos, Shivagangotri, Universidad
de Davangere, Davangere, Karnataka, India; Teléfono: +919481535168; Correos electrónicos: parameshbt@gmail.com;
paramesham8@davangereuniversity.ac.in
Zaheer UlHaq y Angela K. Wilson (Eds.)

Todos los derechos reservados© 2020 Bentham Science Publishers
112 Fronteras en química computacional, vol. 5 Rao SJ y Paramesha
INTRODUCCIÓN
Vías de señalización intercelular
Las células se comunican a través de vías celulares, que juegan un papel importante en su
desarrollo. Estas vías pueden considerarse como "perillas de control", ya que no solo inducen o
bloquean la diferenciación celular durante el crecimiento [1], sino que también controlan el
comportamiento celular [2, 3]. Esto se puede aprovechar para aplicaciones biomédicas en
medicina regenerativa [4, 5], así como para proporcionar objetivos de fármacos válidos [6, 7]. Las
vías de señalización intercelular han atraído a muchos investigadores debido a sus funciones
predominantes y diversas. La conservación de estas vías de señalización intercelular en diferentes
especies los ha convertido en los sistemas mejor estudiados en biología en los últimos tiempos.
Para muchas vías intercelulares, se ha identificado su asociación con ligandos, receptores,
efectores intracelulares, factores de transcripción y moduladores, y también se han caracterizado
sus interacciones.
Sin embargo, con el conocimiento existente sobre el comportamiento de las vías intercelulares,
algunas de las preguntas operativas más básicas seguían sin respuesta. Estas respuestas
ayudan a comprender las interacciones moleculares específicas, incluida la forma en que la célula
recibe, procesa y trata las señales extracelulares dentro de la célula.
¿QUÉ ES WNT?
El término Wnt significa 'sitio de integración relacionado con wingless', que se deriva de dos
palabras, a saber, 'wingless' e 'int'. Los estudios de secuenciación en Drosophila revelaron la
homogeneidad de su gen sin alas con el oncogén int1. Por lo tanto, la familia int/sin alas se
consideró como familia Wnt. Los Wnt están involucrados en muchos procesos celulares cruciales,
como la regulación del crecimiento celular, la motilidad, la diferenciación durante el desarrollo
embrionario, el control de la proliferación celular y el destino celular, además de activar diversas
cascadas de señalización. La velocidad de degradación de la βcatenina, un mensajero secundario
que actúa como coregulador transcripcional en la proliferación celular, está controlada por la
señalización de Wnt. La βcatenina será degradada por múltiples complejos proteicos cuando la
vía Wnt esté inactiva. Este complejo proteico puede ser inactivado por la actividad de los
inhibidores dirigidos al receptor, lo que resulta en la acumulación de βcatenina [8]. Esto sugiere
que el nivel de βcatenina puede controlarse externamente mediante la participación de ligandos,
controlando así la señalización de Wnt. Se encuentra que la concentración de βcatenina es
diferente de una célula a otra debido a las variaciones en las vías bioquímicas y su cambio de
pliegue resultante de la estimulación del ligando externo, pero se encuentra que es uniforme en
todas las células [9]. Esta respuesta adaptativa de las células a los estímulos externos para
producir βcatenina está controlada por los genes Wnt [9]. Por lo tanto, es posible controlar la
respuesta de las señales Wnt y, a su vez, controlar la decisión del destino celular mediante el
control del nivel de estimulación [10].
Aplicación de Métodos de Biología de Sistemas Fronteras en química computacional, vol. 5 113
Tipos de vía de señalización Wnt
Según la participación de la βcatenina, la vía Wnt se puede clasificar de la siguiente manera:
1. Vía de señalización canónica

Dependiente de β
catenina Independiente
de βcatenina 2. Vía de señalización no canónica
VÍA CANÓNICA
Vía canónica dependiente de βcatenina
La vía canónica también se conoce como vía de señalización dependiente de Wnt/βcatenina [11]
y también se considera la primera vía identificada, que participa en procesos vitales como la
proliferación celular, la biogénesis de los ribosomas y la inhibición de la apoptosis [12]. El
mantenimiento de la βcatenina intracelular está asociado con las vías canónicas de Wnt. La
activación de la vía canónica comienza con la unión del ligando Wnt a su receptor (fig. 1). El
'complejo de destrucción de βcatenina' está compuesto por la proteína estructural Axin, la
glucógeno sintasa quinasa3β (GSK3β), la caseína quinasa1α (CK1α) y el supresor tumoral
poliposis adenomatosa coli (APC) [13, 14]. Este complejo de destrucción exhibe la fosforilación
secuencial por las enzimas CK1α y GSK3β presentes en el complejo de destrucción y es objeto
de ubiquitinación y degradación del proteasoma [12, 15 17]. Por lo tanto, controla la concentración
de acumulación de βcatenina en el citoplasma y, en consecuencia, impedirá la actividad de
señalización de Wnt/ βcatenina en el núcleo.
Mientras tanto, en ausencia de βcatenina, el represor transcripcional Groucho se une a TCF

(factor de células T)/LEF (factor potenciador de linfoides), lo que inhibe la transcripción de genes.
La estabilización de la βcatenina es iniciada por la proteína Wnt, cuando se une al receptor
transmembrana Fz (Frizzled) y al coreceptor LRP5/6 (proteína relacionada con el receptor de
lipoproteínas de baja densidad5/6) [18, 19]. La proteína Wnt, Fz y LRP5/6, forma un complejo
receptor, que facilita la llegada de la proteína Disheveled (Dvl) a la membrana, lo que conduce a
la formación de Signalosoma [12]. El Signalosoma proporciona la plataforma para el "complejo de
destrucción de βcatenina", lo que da como resultado el desmontaje del "complejo de destrucción
de βcatenina" iniciado por CK1α, que fosforila LRP5/6. Como resultado de esto, abundante
citoplasma de β catenina se transloca al núcleo, que finalmente desplaza al represor
transcripcional Groucho y se une al TCF (factor de células T)/LEF (factor potenciador linfoide) y
desencadena la expresión de genes diana [12, 17, 20 22].
Figura 1). Una representación gráfica de la vía de señalización WNT dependiente de βcatenina.
Vía canónica independiente de βcatenina
Recientemente, se han identificado dos vías diferentes, que se consideran vías

paralelas a la vía de señalización canónica de Wnt; Vías Wnt/mTOR (objetivo de
rapamicina en mamíferos) y Wnt/STOP (estabilización de proteínas dependiente de
Wnt). El inicio de estas vías es muy similar al de la vía canónica dependiente de β
catenina (como se describe anteriormente), es decir, los ligandos de la proteína Wnt se
unen al complejo FzLRP5/6, lo que permite que el complejo de destrucción de β
catenina llegue a la membrana junto con GSK3β (fig. 2). Después de esta etapa,
comienzan las dos vías claramente diferentes, que se desvían de la vía canónica
conservadora y los pasos son independientes del papel de la βcatenina. Por lo tanto,
se dice que estas dos vías son una vía canónica independiente de βcatenina. En la
vía de señalización Wnt/mTOR, la GSK3β es reclutada por el complejo WntLRP5/6.
La fosforilación mediada por GSK3β de la proteína 2 de la esclerosis tuberosa (TSC2;
también conocida como tuberina) se evita como un regulador negativo del complejo
mTOR1 (TORC1), regulando al alza la señalización de mTOR. Esto da como resultado
la regulación positiva de la traducción de proteínas y la modulación de la dinámica del citoesqueleto.
Por lo tanto, la vía mTOR conduce a un aumento en la síntesis de proteínas esenciales
para el ciclo celular, como la ciclina D1, acoplando el crecimiento celular y la progresión
en el ciclo celular [23 26].
Figura 2). Una representación gráfica de la vía Wnt/mTOR y STOP independiente de βcatenina.
La otra vía independiente canónica alternativa de βcatenina es la vía Wnt/STOP

(estabilización de proteínas dependiente de Wnt). Funciona completamente de una manera única, como
WntLRP5/6 adopta GSK3β, que fosforila varias otras proteínas además de
βcatenina [12]. Por lo tanto, Wnt/STOP es independiente de la βcatenina y los picos
durante la mitosis [27]. Wnt/STOP tiene un papel crucial en la estabilización de proteínas
durante la mitosis. La señalización Wnt/STOP protege las proteínas como cMYC a través de
Poliubiquitinación y degradación dependientes de GSK3. También ayuda a aumentar el nivel de

proteína celular y el tamaño celular [27 29]. GSK3β fosforila muchas otras proteínas, además
de la βcatenina [30]. Esta fosforilación genera los degrones, que son detectados por ligasas de
ubiquitina como βTrCP, FBXW7 y NEDD4L, que ayudan a degradar estas proteínas [27, 31 34].
Debido a la acción de GSK3β, las grandes moléculas de proteína, además de la βcatenina, se
estabilizan con el conocimiento de la vida media y, en última instancia, ralentiza la degradación
de la proteína durante el pico de la mitosis [27, 28, 35 37]. La vía de señalización Wnt/STOP
también está involucrada en muchos procesos celulares, incluida la progresión del ciclo celular,
la biogénesis endolisosomal, la diafonía con otras vías, la remodelación del ADN y el citoesqueleto
[27].
VÍA DE SEÑALIZACIÓN NO CANÓNICA
La presencia o ausencia de βcatenina intermediaria o GSK3β se considera la principal diferencia

entre la vía canónica y la no canónica. Las vías no canónicas juegan un papel vital para unificar
varias cascadas de señalización intracelular al desencadenar la unión de los ligandos Wnt al
receptor Fz. Wnt4, Wnt5a, Wnt11, etc., se consideran ligandos de Wnt no canónicos que activan
una cascada de reacción que no involucra a GSK3β o βcatenina como moléculas intermediarias.
La vía Wnt/Planar Cell Polarity (PCP), o Wnt/cJun Nterminal Kinase (JNK), y la vía Wnt/Ca2+ se
consideran dos divisiones importantes de vías no canónicas [12, 18, 38].
Vía Wnt/polaridad celular plana (PCP)
La vía de polaridad celular planar (PCP) se identificó inicialmente en drosophila [39, 40], y se
consideró que era la primera vía no canónica identificada [12].
La ruta Wnt/PCP se inicia cuando el ligando Wnt se une al receptor Fz en la membrana, lo que
activa las pequeñas GTPasas de la subfamilia Rho y Rac que finalmente estimulan la quinasa
asociada a Rho (ROK) y JNK, respectivamente, como se muestra en la Fig. (3) [12, 41, 42].
Fig. 3). Una representación gráfica de la vía de señalización no canónica, vía Wnt PCP.
Las consecuencias de la vía PCP son la regulación de la organización del citoesqueleto,

la motilidad celular [43, 44] y la expresión de factores de transcripción de genes
dependientes de JNK como ATF2 (factor de transcripción activador 2) junto con la
activación de genes asociados y sus genes diana [45 49]. En los mamíferos, Wnt/PCP
regula el desarrollo de la asimetría izquierdaderecha de manera coordinada [12, 50, 51].
La pérdida de función o la desregulación de los genes PCP puede conducir a una
extensión convergente fallida de defectos graves del tubo neural en modelos animales y humanos [48, 52].
La vía Wnt/Ca2+
La vía de señalización Wnt/Ca2+ es una vía de señalización dependiente de la proteína

G que desempeña un papel mediador crucial en la decodificación del desarrollo normal [53,
54]. La activación de la enzima Fosfolipasa C (PLC) en la membrana plasmática tiene lugar

debido a la interacción receptorligando. La concentración intracelular de inositol1,4,5trifosfato
[Ins [1, 4, 5]P3] [IP3] [55] y diacilglicerol (DAG) aumenta debido a la escisión de PIP2 por la
enzima PLC activada. Estos IP3 aumentados actúan como un segundo mensajero y se unen a
los receptores de IP3 (IP3R) en el RER (retículo endoplásmico rugoso), lo que conduce a la
difusión de Ca2+ desde la luz del RER al citoplasma de la célula, aumentando así la concentración
de Ca2+ intracelular y activando la CaMKII (proteína quinasa II dependiente de calmodulina de
calcio) [53, 56, 57], el principal efector aguas abajo. Por su parte, DAG también favorece la
difusión de Ca2+ desde el RER y la activación de PKC (protein kinase C) [58]. Estos CaMKII
activados y PKC activan diferentes factores de transcripción, como CREB (proteína de unión al
elemento de respuesta cAMP1) y NFκB (potenciador de la cadena ligera kappa del factor nuclear
de la activación de las células B), que ayuda a expresar varios genes que se consideran como
genes diana de Wnt que tienen una relevancia significativa en el sistema nervioso central [59]. El
CaMKII activado persiste durante mucho tiempo y generalmente aumenta la fuerza de los
impulsos nerviosos (Fig. 4).
IMPORTANCIA DE LA VÍA DE SEÑALIZACIÓN WNT
El descubrimiento del primer miembro de la familia WNT por Nusse & Varmus (1982) [60] abrió
un nuevo campo para comprender el proceso vital, la vía de control del crecimiento hasta la
condición patológica y, desde los defectos fisiológicos hasta el cáncer [61].
La vía de transducción de señales de Wnt no es una vía simple y desencadena múltiples vías
discretas provocadas por diferentes ligandos de Wnt y la interacción del receptor.
Por lo tanto, la vía de transducción de señales WNT se considera una vía reguladora principal en
el reino animal. Cualquier cambio anómalo que ocurra en la vía de señalización de la catenina
Wnt/β o en sus componentes conduce al crecimiento y desarrollo anormales en los animales.
También puede conducir al crecimiento irregular de las células que finalmente resultan en cáncer
[18, 62].
Las proteínas Wnt son moléculas importantes de transducción de señales que desencadenan la
cascada de reacciones metabólicas que ayudan a mantener la salud normal en animales
multicelulares [18, 22, 63, 64]. Hasta ahora, se han identificado 19 ligandos Wnt (es decir, Wnt1,
Wnt3a, Wnt7a/b, etc.) [38], y estos son glicoproteínas secretadas extracelulares compuestas de
aproximadamente 350400 secuencias de aminoácidos altamente conservadas, que pueden
estimular muchas vías intracelulares para regular la proliferación y diferenciación de células
madre y embrionarias durante el crecimiento y el desarrollo [22, 63 65]. Por ello, un nutrido
grupo de investigadores considera a las proteínas Wnt como una diana terapéutica. En
consecuencia, muchos grupos de investigación están trabajando en la inhibición de Wnt, mientras
que otros se centran en el potenciador de la vía de Wnt para encontrar soluciones para muchos
trastornos complicados asociados con la señalización de Wnt.
Figura (4). Una representación gráfica de la vía de señalización no canónica, vía Wnt/Ca2+.
IMPORTANCIA DE LAS VÍAS WNT EN DEFENSA
La vía Wnt desempeña un papel crucial en el crecimiento y desarrollo de los organismos junto
con la determinación del destino celular durante el desarrollo embrionario, la polaridad celular, la
proliferación celular, la detención y diferenciación del ciclo celular, así como en el mantenimiento
de la homeostasis y la apoptosis de los tejidos [66]. Por lo tanto, cualquier anomalía en la vía de
señalización Wnt canónica o no canónica será un componente para
Diversas enfermedades genéticas y no genéticas. La vía de señalización de Wnt está a

cargo de una familia de genes/proteínas altamente conservada evolutivamente. Una serie
de factores influyen en la vía Wnt, cualquier modulación en las proteínas que interactúan con
el ligando Wnt o LRP 5/6 o la función de proteínas Frizzled traerá un gran cambio que
conducirá a un amplio espectro de enfermedades.
Wnt Pathways y cánceres
Probablemente, el cáncer es una de las enfermedades más rigurosamente asociadas con la

vía Wnt desde que Nusse & Varmus (1982) descubrieron al primer miembro de la familia
WNT. La vía de señalización de Wnt/βcatenina ha cobrado una importancia considerable
como diana terapéutica para el cáncer tras el descubrimiento de la poliposis adenomatosa
familiar inactivada (FAP), un gen asociado con la poliposis coli adenomatosa (APC) [67 69].
Aproximadamente más del 85% de los carcinomas colorrectales se presentan debido a la
inactivación del gen FAP, que afecta la translocación de la βcatenina del citoplasma al
núcleo [67 72]. Además, la mutación en Axin (proteínas de andamio importantes presentes
en el complejo de destrucción de βcatenina) causa varios tipos de cáncer, por ejemplo,
muestras de tumor de adenomas adrenocorticales humanos y carcinomas adrenocorticales
[73, 74]. El cierre incompleto del tubo neural o el mal funcionamiento de los pliegues de la
cabeza pueden ser el resultado de Axin mutado [69, 75]. Cualquier cambio como
hiperactividad, hipoactividad y una mutación sin sentido en LRP6; un coreceptor de la vía
canónica puede causar defectos del tubo neural [76 79]. Wnt5A actúa como ligando de la
vía no canónica, uniéndose a receptores como ROR2, ROR1, etc. y cualquier mutación en
este ligando conduce al desarrollo de cáncer [80]. Enomoto et al., (2009) [81] demostraron
que el aumento en el osteosarcoma humano, Wnt 5A se une a su receptor ROR2.
También se ha demostrado que WNT5A está involucrado en el metabolismo y la inflamación

de las células cancerosas [82, 83]. Sin embargo, en ausencia de mutaciones en Wnt/β
catenina, los investigadores notaron muchos tumores y malignidades hematológicas, que
pueden deberse a la desregulación en los componentes de la vía de señalización de Wnt/β
catenina. En muchas condiciones de cáncer, se notó que los niveles alterados de expresión
en los reguladores en la vía Wnt/βcatenina sin mutaciones en los genes respectivos [69].
Por ejemplo, las proteínas relacionadas con frizzled secretadas (SFRP) agregan su
contribución al cáncer, como el cáncer de colon, mama, próstata, pulmón y otros, debido a
su desregulación [84 88].
Vías Wnt y otras enfermedades
La vía de señalización Wnt está involucrada en el desarrollo de un sistema nervioso central

y está intensamente involucrada en la enfermedad de Alzheimer, que es una enfermedad
neurodegenerativa (ND) asociada con la edad caracterizada por la pérdida progresiva de la
función cognitiva, la memoria y otros problemas neuroconductuales asociados [89 91]. Reciente
los estudios describieron el papel de las moléculas receptoras como LRP6 y la alteración
en la concentración de la molécula mensajera como la disminución de βcatenina y el
aumento de GSK3β en los lóbulos corticales de los cerebros con enfermedad de Alzheimer
en comparación con los controles de la misma edad [92]. Vía de señalización Wnt
potencialmente involucrada en el desarrollo del corazón, y cualquier aberración dentro de
la vía trae consigo enfermedades cardiovasculares [93, 94]. La enfermedad coronaria
temprana autosómica dominante, la hipertensión, la hiperlipidemia y la osteoporosis pueden
ser el resultado de una mutación en el gen LRP6 [95]. DKK1 (proteína 1 relacionada con
Dickkopf) y el inhibidor de LRP5/6 se encuentran elevados en plasma y lesiones de
pacientes que padecen enfermedad arterial coronaria y placas carotídeas [96]. También se
observó disfunción endotelial debido al aumento de DKK1 en las células endoteliales para
inhibir las plaquetas [96]. Los trastornos inflamatorios se asocian con Wnt5A, que se
expresa intensamente en regiones ricas en macrófagos de lesiones ateroscleróticas
humanas y murinas [83, 97]. En condiciones cardíacas adultas normales, la señalización
de Wnt es muy insignificante; sin embargo, se observó en un modelo de ratón que existe
una desviación en la expresión de FZD y Wnt en el infarto de miocardio [93, 98 101].
Varios investigadores establecieron un vínculo entre la vía de señalización de Wnt y
enfermedades neuronales como el autismo debido a la mutación en Dvl1 y Dvl3 [102], la
enfermedad de Parkinson, debido a la desregulación de los componentes de Wnt [103] y
la esquizofrenia debido a la actividad alterada de GSK3β [104].
El hígado es el órgano que tiene la capacidad de regenerarse después de una lesión y fue
impulsado por la vía de señalización Wnt/βcatenina. Cualquier desregulación o pérdida de
la vía de señalización conduce a una regeneración tardía seguida de una hepatectomía
parcial [105 111]. Debido al polimorfismo genético, los reguladores clave de la vía de
señalización de Wnt pueden provocar inflamación y fibrosis en pacientes con hepatitis C
[112], una mutación en LRP6 desarrolla la enfermedad del hígado graso [113].
La desregulación y las mutaciones en los genes de señalización Wnt asociados con
enfermedades orales como el tumor de las glándulas salivales se deben a la mutación en
WIF1, que es un inhibidor de Wnt [114], el síndrome de Gardner se debe a la mutación en
el gen APC [115] y la agenesia se debe a la mutación del gen Axin2 [68, 116]. La mutación
en Wnt10A es responsable de una rara displasia ectodérmica [117], y la mutación en el
gen PORCN (puercoespín) produce hipoplasia dérmica focal [118]. Un nivel elevado de
metaloproteinasas de matriz (MMP) y citocinas proinflamatorias son las características de
la inflamación pulmonar [119] y la fibrosis pulmonar idiopática [120] y la expresión de MMP
está regulada por la vía de señalización. La mutación en las proteínas de señalización Wnt
conduce al síndrome de osteoporosispseudoglioma (OPPG) [121], osteogénesis imperfecta
y osteoporosis de aparición temprana [122, 123].
APLICACIÓN DE MÉTODOS COMPUTACIONALES PARA COMPRENDER

VÍAS DE SEÑALIZACIÓN
Con los avances en la biología de sistemas, ahora es posible la comprensión a nivel de sistema
de los organismos vivos, extendiendo también el conocimiento a varios campos de la medicina y
la biotecnología [124 128]. En las últimas décadas, también se ha logrado un progreso
significativo en el desciframiento de los mecanismos de señalización intercelular, por ejemplo, en
la comprensión de la dinámica de la señalización de AMPK ( proteína quinasa activada por
monofosfato de adenosina 5') y la proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK) [129]. Las
herramientas y los recursos modernos de la biología de sistemas pueden adaptarse para lograr
los objetivos de nuevos descubrimientos biológicos, el diseño de fármacos y muchos problemas
sin respuesta de la investigación biológica [130]. Los principales desafíos en biología de sistemas
son la complejidad del sistema, la inmensidad de los datos generados, las piezas dispersas de
conocimiento que deben integrarse para generar información significativa y, por lo tanto, el
desarrollo de nuevas estrategias computacionales y la implementación de herramientas
computacionales son de vital importancia en biología de sistemas [131].
El conocimiento de la micromatriz de ADN, las expresiones de proteínas y las interacciones de

proteínas se pueden integrar para identificar redes metabólicas y construir modelos de vías
celulares. Esto permite a un investigador de biología de sistemas realizar análisis de datos
funcionales integradores utilizando redes biológicas. Además, también es posible comprender el
mecanismo regulador que subyace a un proceso biológico específico que amplía el enfoque de
una proteína individual al proteoma. Un análisis proteómico que incluye el conocimiento previo de
un grupo de proteínas que trabajan en asociación entre sí o con otros genes o metabolitos ha
permitido comprender funciones celulares complejas [132]. Las técnicas más nuevas en biología
de redes y biología de sistemas integradas con estudios proteómicos dieron como resultado no
solo una mejor comprensión del mecanismo complejo de la enfermedad, sino también una rápida
acumulación de datos [132 135].
Concepto general y principio del análisis basado en rutas
Una vía puede definirse de forma más general como un conjunto de genes o proteínas funcionales
relacionados. Un análisis basado en vías puede proporcionar una perspectiva integral de las
interacciones moleculares subyacentes a un mecanismo de enfermedad complejo [136]. El
análisis de la ruta es más específico y más detallado en términos de proporcionar vínculos de
conexión entre la funcionalidad de genes o proteínas y el fenotipo de una enfermedad (Fig. 5).
Con el tiempo, el análisis basado en rutas ha demostrado mejoras en el poder y la solidez para
descifrar interacciones biológicas complejas entre diferentes genes o proteínas [137, 138].
Figura (5). Una descripción general del análisis de vías y redes.
El análisis basado en vías se originó a partir del análisis de enriquecimiento de GeneSet

(GSEA) en el análisis de datos de micromatrices de estudios de asociación del genoma
completo (GWAS) a gran escala [136, 139] y, con el tiempo, ha evolucionado en diferentes
direcciones [140, 141]. Esto incluye la prueba de combinación lineal (LCT) [142] y el análisis
de componentes principales supervisado (SPCA) [143] que se basa en los datos originales de
los componentes principales o la distribución conjunta de loci múltiples en lugar de los
resultados estadísticos [144]. Algunos métodos modernos como el análisis de impacto de la
vía de señalización (SPIA) [145] y CliPPER [146] también han surgido en tiempos recientes
que analizan la información topológica de la vía. Estos métodos se aplican cada vez más en
el análisis de mecanismos de enfermedades complejas [147]. Con los avances en las
metodologías, las aplicaciones del análisis basado en vías para desentrañar las complejas
enfermedades humanas han entrado en una nueva era [148, 149]. Varios estudios han
demostrado los detalles en profundidad cuando se aplican a conjuntos de datos genéticos a
gran escala para enfermedades como la artritis reumatoide [142, 149], la diabetes mellitus tipo
2 [150], la esquizofrenia [140], la enfermedad de Parkinson [151] y otras. Aparte de estos, el
análisis de la ruta también puede rastrear la ruta compartida entre diferentes condiciones
patológicas, por ejemplo, la conexión entre la diabetes tipo 2 y el cáncer [152].
Se reconoce que para la mayoría de los cambios fenotípicos, las variaciones que ocurren en
múltiples loci son responsables, lo que a menudo perturba la transducción de señales y la
regulación de las vías metabólicas [142]. Por lo tanto, los métodos basados en vías analizan
los conjuntos de genes o SNP asociados con unidades funcionales específicas respaldadas
con conocimiento biológico. Para analizar datos genotípicos o de SNP de punto único, se
pueden aplicar métodos como el análisis de sobrerrepresentación (ORA), el análisis de
conjuntos de genes [153], el componente principal o el análisis de regresión para datos
individuales [143, 154] mientras que para múltiples loci genéticos se puede realizar un análisis basado en topologí
para evaluar la asociación general con el fenotipo dentro de una vía [144]. Para los estudios
de asociación del genoma completo (GWAS) a gran escala, se prefiere utilizar métodos
basados en vías que métodos de análisis basados en un solo gen para lograr una mayor
relevancia biológica y estadística [148]. Los métodos basados en vías se centran en la
expresión de múltiples genes en lugar de un solo gen, ya que es poco probable que sufra
múltiples correlaciones de prueba resultantes de grandes SNP. Aunque la contribución de un
solo gen es minúscula y no se puede pasar por alto, la enfermedad a menudo surge de la
acción conjunta de múltiples genes/SNP en lugar de un solo gen. En comparación con los
métodos de análisis de un solo gen, los métodos basados en vías también consideran la
heterogeneidad del locus en la que los alelos en diferentes loci causan enfermedades en las
diferentes poblaciones [155, 156].
A pesar de tener una gran cantidad de datos sobre genes asociados a enfermedades
complejas, todavía no es posible explicar la conexión entre las variaciones del ADN y los
fenotipos complejos, que es fundamental para comprender la patogenia. Desde este punto
de vista, el análisis basado en vías puede desempeñar un papel complementario al
proporcionar información esencial sobre el mecanismo molecular detrás de enfermedades
humanas complejas.
Análisis de rutas y redes para proteómica
El éxito del análisis proteómico utilizando enfoques de biología de sistemas no ha alcanzado

su punto óptimo debido a varias razones. Algunas de las razones más posibles son las
variaciones de datos generadas debido a la heterogeneidad en la muestra biológica, los
errores de preparación de la muestra, los errores de separación de proteínas, los resultados
son difíciles de repetir, los límites de los métodos de detección y también la inexactitud de
cuantificación de las herramientas de gestión de datos proteómicos. Aunque se puede
encontrar cierto nivel de precisión de los datos en los instrumentos de NGS y micromatrices
de ADN, los métodos estadísticos desarrollados para sus aplicaciones proteómicas son en
su mayoría inexactos. Estos factores aumentan las dificultades para que un biólogo de
sistemas diseñe vías intercelulares y redes de proteínas que interactúan utilizando datos
proteómicos [157 159]. El último desafío, sin embargo, es anotar las funciones de una lista
de proteínas identificadas para proporcionar conocimientos biológicos sobre el mecanismo molecular subyacente
Sin embargo, también se han desarrollado algunos enfoques de aprendizaje automático
estadístico como Support Vector Machine (SMV) [160], agrupamiento de Markov [161],
optimización de colonias de hormigas [162] y aprendizaje semisupervisado [163].
La interpretación de los resultados de la proteómica puede abordarse mediante técnicas de

análisis de rutas y redes. Las vías biológicas se pueden correlacionar con la señalización así
como con las vías metabólicas. Esto ayuda a agrupar una gran lista de proteínas en una
pequeña lista de proteínas estrechamente asociadas, lo que facilita la interpretación de su
expresión alterada [147]. Las técnicas de análisis de redes se basan en la teoría de grafos,
teoría de la información o teoría bayesiana para sus cálculos. Estas técnicas se pueden
utilizar para construir, superponer, visualizar e inferir interacciones proteínaproteína, su
análisis funcional y otros datos de biología de sistemas [164]. Mientras que el análisis de
vías ayuda a interpretar las proteínas en su nivel de expresión, el análisis de redes utiliza
las redes integrales que conectan los resultados de experimentos previos con nuevas
predicciones in silico que concentran la importancia biológica a nivel de sistemas [165]. Para
evaluar la importancia biológica, también se puede utilizar la información de Gene Ontology
(GO) [164], ya que los resultados de los instrumentos proteómicos de alto rendimiento
también sufren tasas de descubrimiento falsas, principalmente debido a la variación inherente
de alto nivel en los datos proteómicos [157].
Recursos para el análisis basado en rutas
Una rápida transición de los métodos de análisis de datos basados en genes a los métodos
basados en rutas dio como resultado una mayor acumulación de recursos de rutas, ya que
estos métodos analizan no solo un solo gen o datos de SNP, sino una ruta completa. La
composición de la ruta se puede recuperar de cualquier base de datos pública de rutas, y
para que esto sea sencillo, estos recursos se clasifican en función de la información funcional
(Tabla 1) [144].
Tabla 1. Categorización de bases de datos de vías según el tipo de información almacenada en ellas.
Categoría Recursos Enlace
kegg http://www.genome.ad.jp/kegg/ http://

BioCyc www.biocyc.org/ http://
Bases de datos de vías metabólicas
BIOPATO www.molnet.de/databases/biopath.html http://
EMP emp.mcs.anl.gov/
CSNDB http://geo.nihs.go.jp/csndb/
SPAD http://www.grt.kyushuu.ac.jp/spad/ http://
Bases de datos de rutas de transducción de señales
TransPath transpath.gbf.de/ http://
BID bbid.grc.nia.nih.gov/
CYGD http://mips.gsf.de/genre/proj/yeast/index.jsp http://
ADEREZO
dip.doembi.ucla.edu/ http://
Bases de datos de vías de interacción proteínaproteína
RED biodata.mshri.on.ca/grid/servlet/Index http://
HPRD www.hprd.org/
STKE http://www.stke.org/
BTITE http://www.genome.ad.jp/brite/ http://
Base de datos de vías de regulación transcripcional
TRANSFAC transfac.gbf.de/ http://
CST www.cellsignal.com/
Además de estos recursos, en los últimos tiempos también se han desarrollado muchas
bases de conocimientos y herramientas de análisis de redes y vías en línea [147, 166], de
las cuales algunas tienen una asociación directa con la proteómica [135, 167]. Algunos de
los recursos comúnmente utilizados para estudios de análisis de vías y redes son BioGRID
[168], CADENA [169], KEGG [170], Reactoma [171], BioCarta [172], PID [173],
Bases de datos HAPPI [174], HPD [175] y PAGED [176] (Tabla 2).
Tabla 2. Lista de algunos recursos comunes de análisis de Pathway/Network.
Nombre Descripción Enlace Referencia
Enciclopedia de Kioto de Genes y

kegg https://www.genome.jp/kegg/ [170]
genomas
La base de datos para anotación,

DAVID https://david.ncifcrf.gov/ [177]
Visualización y Descubrimiento Integrado
GSEA Análisis de enriquecimiento de conjuntos de genes http://software.broadinstitute.org/gsea/msigdb/index.jsp [139]
VIOLENCIA
Ingenuity Pathway Analysis Paquete https://www.qiagenbioinformatics.com/products/ingenuitypathwayanalysis/ [178]
de software integrado para funciones

metanúcleo https://libguides.mit.edu/bioinfo/metacore N/A
análisis de datos experimentales.
LUZ INDICADORA
Análisis de impacto de la vía de señalización http://bioconductor.org/packages/release/bioc/html/SPIA.html [179]
Base de datos PAGED Pathway y Gene Enrichment https://bio.informatics.iupui.edu/PAGED [176]
Proteína humana anotada y predicha

OXÍGENO http://discovery.informatics.uab.edu/HAPPI/ [174]
Interacciones
Redes de interacción proteínaproteína

CADENA https://stringdb.org/ [169]
Análisis de enriquecimiento funcional
Plataforma de software de código abierto para

citoscape visualización de la interacción molecular https://cytoscape.org/ [180]
redes y rutas biológicas
EL PUENTE Recurso de información sobre proteínas https://proteininformationresource.org/ [181]
SMPDB Base de datos de rutas de moléculas pequeñas http://smpdb.ca/ [182]
Referencia enciclopédica sobre humanos

Ciclo humano https://humancyc.org/ [183]
vías metabólicas
metaciclo Base de datos de vías metabólicas https://metacyc.org/ [184]
CellDesigner Una herramienta de modelado de redes bioquímicas http://www.celldesigner.org/ [185]
Aplicación de software para simulación y

COPASIS análisis de redes bioquímicas y http://copasi.org/ [186]
su dinámica
Un entorno de modelado y simulación.

Morfeo para el estudio de multiescala y https://morpheus.gitlab.io/ [187]
sistemas multicelulares.
Red Herramientas de análisis y visualización para

http://redes.systemsbiology.net/
Portal redes reguladoras de genes seleccionadas
Proporcionar herramientas bioinformáticas intuitivas para
la visualización, interpretación y
reactoma análisis del conocimiento de la ruta para apoyar https://reactoma.org/ [188]
investigación básica, análisis del genoma,
modelado, biología de sistemas y educación
Recurso de señal seleccionado manualmente

ruta de red http://www.netpath.org/ [189]
vías de transducción en humanos
HPRD Base de datos de referencia de proteínas humanas http://www.hprd.org/ https:// [190]
Intacto Base de datos de interacción molecular www.ebi.ac.uk/intact/main.xhtml [191]
Una red funcional probabilística de genes de

HumanNet genes codificadores de proteínas validados de http://www.funcionalnet.org/humannet/about.html [192]
Un hombre sabio
Contiene información sobre biología.

Guía de ruta recursos relacionados con la ruta y molecular http://www.pathguide.org/ [193]
recursos relacionados con la interacción
Minería de texto a gran escala en más de 20

IluminadoInspector http://www.litinspector.org/ [194]
millones de entradas de PubMed
Aplicación de herramientas de biología de sistemas para descifrar la señalización WNT: focalización

Moduladores de señalización Wnt para terapia
La señalización de Wnt es una de las vías críticas asociadas con la homeostasis del cuerpo. Por lo
tanto, cualquier señalización anormal de Wnt conduce a un tipo diferente de cáncer, incluidos los
cánceres gastrointestinales, la leucemia, el melanoma y el cáncer de mama [80].
Dado que la señalización de Wnt también está asociada con la regulación de las células madre, la
investigación médica también puede beneficiarse de la comprensión del mecanismo de reparación de
lesiones al centrarse en la señalización de Wnt [195]. Además, con los avances en la investigación de
fármacos de moléculas pequeñas y productos naturales, se espera que genere resultados
prometedores para regular de manera efectiva la señalización de Wnt.
La señalización de Wnt se puede modular dirigiéndose a algunas de las proteínas Wnt clave. Las
proteínas Wnt se secretan en la vía de señalización Wnt canónica que se une a siete receptores
transmembrana Frizzled (Fzd) y proteína relacionada con el receptor de lipoproteínas (LPR) después
de su acilación por Porcupine (PORCN) que luego activa la proteína Disheveled (Dvl) [196]. Dvl se
une a la proteína Fzd y también se asocia con Axin del complejo de destrucción de βcatenina. Durante
la señalización de Wnt, los LPR experimentan fosforilación por la caseína quinasa 1 y GSK3β que
son activados por la axina unida a Dvl. En ausencia de estas interacciones, la βcatenina será
fosforilada y eliminada por el sistema ubiquitinaproteasoma [197]. Además, las proteínas Tankyrase
(TNKS) también juegan un papel crucial en la regulación de las proteínas de señalización Wnt.
Fosforilan la axina, que también es degradada por el sistema ubiquitinaproteasoma [197]. En ausencia
de Axin, GSK3β no puede fosforilar la βcatenina de manera efectiva, lo que da como resultado la
estabilización de la βcatenina. La βcatenina estabilizada se acumula en el núcleo e inicia la
transcripción de genes diana Wnt. En la Fig. (6) se muestra una descripción general de la vía de
señalización de Wnt tal como se produce en la base de datos de la vía KEGG [170].
Hay varias moléculas específicas que interactúan proteínaproteína (inhibidores y activadores)

diseñadas para dirigirse a la vía de señalización de Wnt. Estas moléculas pueden inhibir
específicamente la proteína Fzd, la proteína Dvl, el complejo de destrucción de βcatenina, la
molécula de βcatenina y enzimas como Prcn y TNKS [198]. De manera similar, los activadores bien
conocidos afectan el complejo de destrucción de βcatenina de la vía de señalización de Wnt a través
de GSK3β, lo que permite que la βcatenina ingrese al núcleo e influya en la expresión génica
esencial [198].
Figura (6). Representación de vía de señalización Wnt (KEGG ID: map04310).
Inhibidores que bloquean las proteínas Fzd y Dvl
Se encontró que el anticuerpo Frizzled o Fzd bloquea la vía canónica de Wnt al unirse al
receptor Fzd que, en última instancia, ocupa el sitio de unión de la proteína Wnt llamados
dominios ricos en cisteína (CRD) de Fzd, esencialmente necesarios para iniciar la vía de
señalización de Wnt [199]. Debido a la interacción entre los dominios ricos en cisteína (CRD)
de Fzd y el anticuerpo Fzd, la acumulación de βcatenina aumenta en el citoplasma, lo que
da como resultado la inhibición del crecimiento tumoral humano [199, 200].
Junto con las proteínas Fzd, la proteína Dvl también se puede considerar como un objetivo
potencial para la inhibición de la señalización de Wnt. Wong et al., (2003) [201] describieron
la interacción entre la secuencia Cterminal de la séptima hélice transmembrana de Fzd y el
dominio PDZ de la proteína Dvl que ayuda a la transducción de señales Wnt aguas abajo
(Fig. 7).
Figura (7). Vista de la red de cadenas de la asociación de proteínas Wnt con proteínas Fzd (A) y Dlv (B).
Inhibidores de enzimas de puercoespín
La señalización de Wnt desempeña un papel fundamental en el desarrollo embrionario y también en

la regulación de la homeostasis en tejidos adultos. La enzima puercoespín (PORCN) cataliza la
palmitoilación de las proteínas Wnt, lo que conduce a la activación de respuestas celulares como el
transporte, la secreción y la actividad de las proteínas Wnt [202] (Fig. 8). PORCN es el grupo de
proteínas de la familia de las Oaciltransferasas unidas a la membrana (MBOAT) al que se dirige un
grupo de pequeñas moléculas denominadas inhibidores de la producción de Wnt (IWP). Se demostró
que algunos de los IPW pueden reducir y también bloquear la morfogénesis de la aleta caudal, lo que
contribuye significativamente a comprender el papel de la señalización de Wnt en la morfogénesis
[203].
Figura (8). Vista de la red de cadenas de la asociación de proteínas Wnt con puercoespín.
Inhibidores de enzimas TNKS
Las TNKS de Tankyrase o las ADPribosa polimerasas relacionadas con la anquirina que
interactúan con TRF1 son PARP (poli(ADPribosa) polimerasas) específicas que mejoran la
telomerasa para acceder a los telómeros. Están involucrados en la destrucción del complejo de β
catenina de forma antagónica al dirigirse particularmente a Axin [204] (Fig. 9). Al dirigirse a TNKS,
es posible controlar la actividad del complejo de destrucción de βcatenina, controlar la acumulación
de βcatenina y el exceso de señalización de Wnt. Aunque es debido al efecto de protección
proporcionado por LEF1 y B9L dentro del núcleo para la Axina del complejo de destrucción de β
catenina, se ha logrado menos éxito en el diseño de inhibidores para TNKS [205].
Figura (9). Vista de la red de cadenas de la asociación de proteínas Wnt con Tankyrase.
Inhibidores dirigidos de GSK3β para la activación de la señalización de Wnt
La señalización de Wnt se puede controlar mediante el uso de inhibidores dirigidos particularmente

a GSK 3β (Fig. 10). Pero el exceso de inhibición tendrá efectos similares a los del exceso de
activación, lo que conduce a varias complicaciones de salud. Como en el caso de los pacientes
de Alzheimer, la neurodegeneración dependiente de βamiloide en las células cerebrales se debió
a la inhibición excesiva de las proteínas de señalización Wnt [206]. Además, se descubrió que la
regulación a la baja de la actividad de la βcatenina por la sobreexpresión de GSK3β altera el
complejo de βcatenina que tiene un efecto directo en las vías de la diabetes [207]. Pero la
activación controlada o la inhibición también pueden ser una buena opción en el tratamiento de
muchos problemas asociados a la salud.
Figura (10). Vista de String Network de la asociación de GSK3β con proteínas de señalización Wnt.
En la actualidad, se ha descubierto que muchos de los activadores de Wnt son eficaces para
inhibir la actividad de GSK3β; una parte del complejo de destrucción de βcatenina. La inhibición
de GSK3β da como resultado la disfunción del complejo de degradación de βcatenina, lo que
permite la acumulación de βcatenina en el núcleo y, por lo tanto, conduce las señales de Wnt para
una transcripción adicional. Por lo tanto, la investigación detallada que aclare el mecanismo de los
activadores de Wnt y su asociación con los genes de Wnt y su sobreexpresión será útil para
diseñar estrategias efectivas para controlar la señalización de Wnt.
Productos naturales como inhibidores de Wnt
Los productos naturales están ganando el interés de los químicos médicos debido a sus beneficios
terapéuticos con pocos o ningún efecto secundario. Los derivados de las chanconas se han
descubierto recientemente como inhibidores efectivos de la vía de señalización de Wnt. En última
instancia, su mecanismo consiste en reducir la cantidad de βcatenina nuclear. Aunque queda
mucho por explorar sobre la acción de los productos naturales, los estudios informaron el bajo
riesgo de mutagénesis ya que su interacción con el ADN es mínima [208]. Además, la transcripción
de βcatenina fue inhibida por la acción del ácido carnósico, un producto natural derivado del
romero [209]. Se informa que hay muchos productos naturales asociados con la señalización de
Wnt y que producen resultados alentadores [210, 211],
se ha encontrado que sus efectos son prominentes solo en ensayos in vitro, pero para una mejor
comprensión, aún deben examinarse sus efectos in vivo.
CONCLUSIÓN
En la actualidad, se han llevado a cabo muchas iniciativas de investigación tanto por parte de
investigadores individuales como de grupos de investigación para establecer una correlación
entre la señalización de Wnt, los inhibidores de Wnt y las enfermedades asociadas a Wnt. Por
otro lado, muchas investigaciones se están asociando para comprender la base molecular y el
mecanismo de regulación de diferentes vías de Wnt. La aplicación de diferentes técnicas
computacionales ha influido mucho en la comprensión de los mecanismos moleculares de las vías
de señalización. Los métodos computacionales como el cribado basado en la estructura, la
genómica química junto con diferentes enfoques "ómicos" han dado un gran impulso al diseño de
estrategias eficaces para identificar ligandos de moléculas pequeñas que pueden interactuar y
modular las proteínas de señalización Wnt. Dado que la señalización de Wnt se asocia
principalmente con diferentes tipos de cáncer, los inhibidores de Wnt han cobrado una gran
importancia en los últimos días y el mecanismo por el cual regulan la señalización de Wnt ha
estimulado los conocimientos con importancia clínica. Además, la investigación de la activación
de la señalización de Wnt puede generar información crítica relacionada con la reparación de
lesiones, la regulación del crecimiento celular, la motilidad, la diferenciación durante el desarrollo
embrionario, el control de la proliferación celular y otros procesos en los que se requiere la
activación de la señalización de Wnt. Aunque se dispone de varios informes que conectan
moléculas pequeñas, junto con los productos naturales que afectan la señalización de Wnt, aún
existe cierta brecha en el conocimiento actual sobre su regulación.
Es necesario estudiar una comprensión más profunda de las moléculas pequeñas que se unen a
las proteínas Wnt, su afinidad y precisión de unión y la determinación de su papel en otras vías,
ya que se pueden representar sus efectos en las células sanas.
Con la aplicación de diferentes herramientas de biología de sistemas, se puede lograr una

comprensión profunda de las interacciones proteínaproteína en relación con una vía en particular,
la identificación de la proteína central en una red de la proteína que interactúa asociada con una
vía en particular, lo que da como resultado la simulación de los mecanismos celulares in silico
para diseñar una estrategia eficaz para controlar las actividades celulares y desarrollar una
medicina eficaz. Además, una visión estructural de las moléculas clave involucradas en la
señalización de Wnt ayuda a dilucidar la unión con diferentes sitios de unión de la proteína Wnt,
lo que permite mejorar la unión y diseñar moléculas más efectivas que pueden producir resultados
efectivos. Más que estos, también ayuda a comprender y diseñar medicamentos seguros y
efectivos.
CONSENTIMIENTO PARA PUBLICACIÓN
No aplica.
CONFLICTO DE INTERESES
Los autores confirman que el contenido de este capítulo no tiene conflicto de intereses.
AGRADECIMIENTOS
Los autores expresan su agradecimiento al Honorable Vicecanciller de la Universidad de

Davangere, Davangere, Karnataka, India por su amable apoyo. Los autores también
desean agradecer al Director, CSIRCFTRI y al Dr. Nandini P Shetty, Científico Principal,
CSIRCFTRI, Mysuru, Karnataka, India por su apoyo. Gracias al Dr. CK Ramesh,
Profesor, PG Departamento de estudios e investigación en Biotecnología, Sahyadri
Science College, Shimoga, Kuvempu University Karnataka, India por su valioso apoyo y
sugerencia.
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Aplicación de Métodos de Biología de Sistemas en la Comprensión de la Molecular

Capítulo ∙ Octubre 2020

Aditya Rao SJ Paramesha Mahadevappa

Productos químicos de kimberlita India Pvt. Limitado Universidad de Davangere

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Fronteras en química computacional, 2020, vol. 5, 111­148 111

Aplicación de Métodos de Biología de Sistemas en

Palabras clave: axina, cáncer, β­catenina, GSK­3β, análisis de redes, predicción

Zaheer Ul­Haq y Angela K. Wilson (Eds.)

112 Fronteras en química computacional, vol. 5 Rao SJ y Paramesha

Vías de señalización intercelular

Aplicación de Métodos de Biología de Sistemas Fronteras en química computacional, vol. 5 113

Tipos de vía de señalización Wnt

Según la participación de la β­catenina, la vía Wnt se puede clasificar de la siguiente manera:

1. Vía de señalización canónica

Vía canónica dependiente de β­catenina

Mientras tanto, en ausencia de β­catenina, el represor transcripcional Groucho se une a TCF

114 Fronteras en química computacional, vol. 5 Rao SJ y Paramesha

Vía canónica independiente de β­catenina

Recientemente, se han identificado dos vías diferentes, que se consideran vías

Aplicación de Métodos de Biología de Sistemas Fronteras en química computacional, vol. 5 115

La otra vía independiente canónica alternativa de β­catenina es la vía Wnt/STOP

116 Fronteras en química computacional, vol. 5 Rao SJ y Paramesha

Poliubiquitinación y degradación dependientes de GSK3. También ayuda a aumentar el nivel de

VÍA DE SEÑALIZACIÓN NO CANÓNICA

La presencia o ausencia de β­catenina intermediaria o GSK­3β se considera la principal diferencia

Vía Wnt/polaridad celular plana (PCP)

Aplicación de Métodos de Biología de Sistemas Fronteras en química computacional, vol. 5 117

Las consecuencias de la vía PCP son la regulación de la organización del citoesqueleto,

La vía de señalización Wnt/Ca2+ es una vía de señalización dependiente de la proteína

118 Fronteras en química computacional, vol. 5 Rao SJ y Paramesha

54]. La activación de la enzima Fosfolipasa C (PLC) en la membrana plasmática tiene lugar

IMPORTANCIA DE LA VÍA DE SEÑALIZACIÓN WNT

Aplicación de Métodos de Biología de Sistemas Fronteras en química computacional, vol. 5 119

IMPORTANCIA DE LAS VÍAS WNT EN DEFENSA

120 Fronteras en química computacional, vol. 5 Rao SJ y Paramesha

Diversas enfermedades genéticas y no genéticas. La vía de señalización de Wnt está a

Wnt Pathways y cánceres

Probablemente, el cáncer es una de las enfermedades más rigurosamente asociadas con la

También se ha demostrado que WNT5A está involucrado en el metabolismo y la inflamación

Vías Wnt y otras enfermedades

La vía de señalización Wnt está involucrada en el desarrollo de un sistema nervioso central

Aplicación de Métodos de Biología de Sistemas Fronteras en química computacional, vol. 5 121

122 Fronteras en química computacional, vol. 5 Rao SJ y Paramesha

APLICACIÓN DE MÉTODOS COMPUTACIONALES PARA COMPRENDER

El conocimiento de la micromatriz de ADN, las expresiones de proteínas y las interacciones de

Concepto general y principio del análisis basado en rutas

Aplicación de Métodos de Biología de Sistemas Fronteras en química computacional, vol. 5 123

Figura (5). Una descripción general del análisis de vías y redes.

El análisis basado en vías se originó a partir del análisis de enriquecimiento de GeneSet

124 Fronteras en química computacional, vol. 5 Rao SJ y Paramesha

Análisis de rutas y redes para proteómica

El éxito del análisis proteómico utilizando enfoques de biología de sistemas no ha alcanzado

La interpretación de los resultados de la proteómica puede abordarse mediante técnicas de

Fronteras en química computacional, 2020, vol. 5, 111148 111

Palabras clave: axina, cáncer, βcatenina, GSK3β, análisis de redes, predicción

Zaheer UlHaq y Angela K. Wilson (Eds.)

Según la participación de la βcatenina, la vía Wnt se puede clasificar de la siguiente manera:

Vía canónica dependiente de βcatenina

Mientras tanto, en ausencia de βcatenina, el represor transcripcional Groucho se une a TCF

Vía canónica independiente de βcatenina

La otra vía independiente canónica alternativa de βcatenina es la vía Wnt/STOP

La presencia o ausencia de βcatenina intermediaria o GSK3β se considera la principal diferencia

Redes de interacción proteínaproteína

Hay varias moléculas específicas que interactúan proteínaproteína (inhibidores y activadores)

Inhibidores dirigidos de GSK3β para la activación de la señalización de Wnt

receptores de inositol 1,4,5trifosfato en conos de crecimiento, 1998.

[http://dx.doi.org/10.1158/00085472.CAN031346] [PMID: 14871816]

[125] Kitano, H. Biología de sistemas computacionales. Naturaleza, 2002, 420(6912), 206210.