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Nutr Hosp. 2013;28(6):2115-2123

ISSN 0212-1611 • CODEN NUHOEQ
S.V.R. 318

Original / Alimentos funcionales

Probióticos y enterocolitis necrotizante del prematuro;
to NEC or not to NEC?, ésta es la pregunta*
Javier González de Dios1 y María González Muñoz2
1
Servicio de Pediatría. Unidad de Cuidados Intensivos Neonatales. Hospital General Universitario de Alicante. Departamento de
Pediatría. Universidad Miguel Hernández. Alicante. 2Facultad de Medicina y Odontología. Universidad de Valencia. Valencia.
España.

Resumen PROBIOTICS AND NECROTIZING

ENTEROCOLITIS IN PRETERM INFANTS;
Introducción: La enterocolitis necrotizante (NEC) es la TO NEC OR NOT TO NEC?,
urgencia abdominal adquirida más frecuente en el recién THIS IS THE QUESTION
nacido y ocasiona importante morbi-mortalidad. Una
estrategia preventiva es la administración de probióticos Abstract
orales para la prevención de NEC en prematuros. El obje-
tivo de este estudio es analizar la eficacia y seguridad de Introduction: Necrotizing enterocolitis (NEC) is the
los probióticos orales en prematuros para intentar res- most commonly acquired neonatal intraabdominal emer-
ponder a la pregunta: probióticos orales en Neonatología, gency and causes significant morbidity and mortality. A
¿sí o no? proposed strategy for the prevention of NEC in preterm
Material y métodos: Se planteó un esquema de trabajo infants is the administration of oral probiotics. The objec-
en base a los cinco pasos característicos de la Medicina tive of the study is to analyze the efficacy and safety of
basada en la evidencia o en pruebas científicas (MBE): 1) oral probiotics in preterm infants to try to answer the
pregunta, 2) búsqueda, 3) valoración, 4) aplicabilidad y 5) following question: oral probiotics in Neonatology, yes or
adecuación. Las búsquedas electrónicas se realizaron en no?
bases de datos internacionales (Tripdatabase, Cochrane Methodology: A scheme of work based on the five stan-
Collaboration, National Guideline Clearinghouse, Guia- dard steps of medicine based on scientific evidence
Salud, INHATA, Medline, SciELO) y nacionales (Índice (EBM) was used: 1) question, 2) search, 3) valuation, 4)
Médico Español, Índice Bibliográfico Español en Cien- applicability and 5) adequacy. Electronic searches were
cias de la Salud y MEDES). performed on international (Tripdatabase, Cochrane
Resultados: Se seleccionaron 8 revisiones sistemáticas Collaboration, National Guideline Clearinghouse, Guia-
(RS) que respondían a la pregunta clínica, publicadas Salud, INHATA, Medline, SciELO) and national (Índice
entre los años 2007 y 2012, y que incluyen la mejor infor- Médico Español, Índice Bibliográfico Español en Cien-
mación disponible (como ensayos clínicos). El riesgo de cias de la Salud y MEDES) database.
muerte disminuía significativamente en los grupos de Results: we selected 8 systematic reviews (SR) that
administración de probióticos en todas las RS, con un answered our clinical question, published between 2007
riesgo relativo (RR) entre 0,40 y 0,56. El riesgo de NEC and 2012, and which included the best available informa-
disminuía significativamente en los grupos de adminis- tion (randomised clinical trials). Risk of death was signifi-
tración de probióticos en todas las RS, con un RR entre cantly reduced in probiotic groups in all SR, with relative
0,32 y 0,36. El riesgo de sepsis no difería significativa- risk (RR) 0,40 to 0,56. Risk of NEC was significantly
mente entre grupos. reduced in probiotic groups in all SR, with RR 0,32 to
Conclusión: Los hallazgos de las 8 RS muestran, de 0,36. Risk of sepsis did not differ significantly between
forma consistente, que los probióticos orales ofrecen una groups.
prevención potencial en la morbi-mortalidad secundaria Conclusions: The findings of the 8 SR show potential
a NEC. Sin embargo, estos datos deben interpretarse con prevention of oral probiotics in mortality and morbidity
cautela dado que los efectos beneficiosos de los probióti- secondary to NEC. However, they must be interpreted
cos son específicos de cepa, por lo que, agrupar datos de with caution because the beneficial effects of probiotics
diferentes cepas puede conllevar a conclusiones erróneas. seem to be strain specific, thus, pooling data from diffe-
Encontramos dos grupos de investigación en este campo rent strains may result in misleading conclusions. We
(“yes, of course” y “no, be careful”) y disponemos de found two groups of investigation in this field (“yes, of
course” and “no, be careful”) and there is encouraging
data which justifies further and definitive clinical trial
Correspondencia: Javier González de Dios.
Prof. Manuel Sala, 6 - 3.º A.
03000 Alicante.
E-mail: javier.gonzalezdedios@gmail.com * Este tema fue presentado parcialmente en el IV WORK-
Recibido: 14-VIII-2013. SHOP “Probióticos, Prebióticos y Salud: Evidencia cientí-
Aceptado: 18-IX-2013. fica” que tuvo lugar en Madrid el 31 de enero de 2013.

2115
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pruebas suficientes que justifican la realización de un regarding the efficacy and safety of specific probiotics in
ensayo clínico definitivo que analice la eficacia y seguri- circumstances of high local incidence of severe NEC.
dad de probióticos específicos en circunstancias locales de
alta incidencia de NEC grave. (Nutr Hosp. 2013;28:2115-2123)
DOI:10.3305/nh.2013.28.6.6901
(Nutr Hosp. 2013;28:2115-2123)
Key words: Low birth weight. Necrotizing enterocolitis.
DOI:10.3305/nh.2013.28.6.6901 Preterm infant. Probiotic agents. Effectiveness. Security.
Palabras clave: Eficacia. Enterocolitis necrotizante. Medi- Systematic reviews. Evidence-based medicine.
cina basada en la evidencia. Prematuro. Recién nacido de
bajo peso. Revisión sistemática. Seguridad.

Introducción Tabla I
Probióticos y aplicaciones clínicas
La microbiótica autóctona está constituida por el
conjunto de microorganismos que colonizan estable- 1) Patología gastroenterológica:
mente la superficie epidémica y la de las mucosas (bien • Diarrea: tto diarrea infecciosa y prevención diarrea
del aparto genitourinario o, principalmente, del aparato postantibiótica y nosocomial +
digestivo)1. La microbiótica intestinal desempeña un • Enfermedad inflamatoria intestinal: colitis ulcerosa y
reservoritis +++
papel clave en las salud de los individuos, con funcio- • Síndrome de intestino irritable ++
nes como la de proteger frente a la colonización de gér- • Sobredesarrollo bacteriano +++
menes patógenos, regular el tránsito intestinal, conju- • Dolor abdominal +++
gar los ácidos biliares y promover la circulación • Estreñimiento funcional +++
enterohepática, fermentar los carbohidratos no digeri- • Cólico infantil ++
dos, producir vitaminas y factores de crecimiento y, • Infección por Helicobacter pylori +++
por último, la maduración del sistema inmunitario2. • Intolerancia a la lactosa +++
En la actualidad se da gran importancia a la modula- • Enfermedad celíaca +++
• Obesidad / Malnutrición +++
ción de la microbiótica intestinal mediante los alimen- • Fibrosis quística +++
tos funcionales. Algunos de estos alimentos tienen • Encefalopatía hepática +++
como constituyentes los probióticos (microorganismos • Enterocolitis necrotizante ++
vivos que administrados en cantidades adecuadas pro-
ducen un efecto beneficioso en la salud y el bienestar 2) Otras patologías:
del huésped), los prebióticos (carbohidratos no digeri- • Enfermedades atópicas ++
bles cuya ingestión induce el crecimiento de microor- • Alergias alimentarias ++
ganismos beneficiosos) y los simbióticos (asociación • Otras entidades más anecdóticas
de los dos anteriores)2. +
: evidencia fuerte con buen resultado en la clínica; ++: evidencia
Las principales especies de probióticos que se inte- moderada, pendiente de más estudios; +++: evidencia insuficiente.
gran en alimentos son bacterias capaces de producir
ácido láctico y que pertenecen a dos géneros principal-
mente (Lactobacillus y Bifidobacterium), pero también ron; los probióticos con mejor resultado han sido Lacto-
se emplean microorganismos no bacterianos (Saccha- bacillus rhamnosus GG, Lactobacillus reuteri y Sac-
romyces boulardii, Streptococccus termophilus, etc.). charomyces boulardii. Otras indicaciones tienen un
La nomenclatura considera el género, la especie y la menor nivel de evidencia o están pendientes de futuros
cepa (código alfa numérico)2. Los mecanismos de estudios. Una de estas indicaciones es el papel de los
acción implicados son potenciales beneficios inmuno- probióticos en la enterocolitis necrotizante (NEC) del
lógicos y no inmunológicos en la interacción entre la prematuro. Se constata, en un primer análisis de revisio-
microbiótica del intestino y el huésped, teniendo pre- nes narrativas, que hay un gran interés en la función del
sente que los efectos son específicos de cepa. La sistema defensivo de la mucosas intestinal en el recién
comercialización de los probióticos se hace principal- nacido3,4 y que, no está claro el papel de los probióticos
mente como fortificación de alimentos y dentro del en la NEC del prematuro. Aunque se constata la exis-
Marco de la Normativa Europea sobre alimentos fun- tencia de muchos ensayos clínicos aleatorizados (ECA)
cionales y condiciones de etiquetado mínimo. y revisiones sistemáticas (RS) con metanálisis (MA)
Los probióticos se han utilizado en gran número de sobre el papel favorable de los probióticos en la morbi-
patologías pediátricas, principalmente en problemas mortalidad en la NEC del prematuro, sigue predomi-
gastrointestinales2 (Tabla I). La mayor evidencia sobre nando la actitud cautelosa en la introducción de probió-
la eficacia de los probióticos ha sido descrita en el trata- ticos en el prematuro de manera rutinaria hasta
miento de la diarrea infecciosa, siendo más significativo determinar mejor la seguridad, calidad, dosis y duración
en las diarreas producidas por rotavirus y con beneficios óptimas del tratamiento, comparación con la leche
más notables cuanto más precozmente se administra- materna exclusiva y evaluar los efectos a largo plazo2,4.

2116 Nutr Hosp. 2013;28(6):2115-2123 Javier González de Dios y María González Muñoz
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Por ello, en este artículo hemos planteado los Con estos componentes, la pregunta clínica estructu-
siguientes objetivos: 1) como objetivo general, Intentar rada fue: “¿En prematuros con riesgo de NEC, los pro-
ofrecer niveles de evidencia y grados de recomenda- bióticos son efectivos y seguros para mejorar el pro-
ción a la pregunta clínica: ¿son útiles los probióticos en nóstico en términos de morbi-mortalidad?”.
la NEC del prematuro? y ¿se emplean los probióticos
que han demostrados su eficacia y de modo adecuado?; 2. Búsqueda sistemática de la literatura: para res-
y 2) como objetivos específicos, intentar ofrecer reco- ponder a la pregunta se utilizaron las palabras
mendaciones para la práctica clínica y para la investi- clave de la pregunta clínica estructurada (P, E y
gación. Para ello, utilizamos la sistemática de trabajo O), así como el diseño de los estudios. Los dise-
de la medicina basada en la evidencia, entendiendo ños principales fueron ensayos clínicos (aleatori-
como tal el paradigma científico que intenta resolver de zados y casi aleatorizados) y RS con o sin MA,
la mejor forma posible la ecuación entre lo “deseable, aunque también se consideraron otros tipos de
lo posible y lo apropiado” en un entorno sembrado de estudios de potencial interés (editoriales, artícu-
incertidumbre, variabilidad en la práctica clínica, los de opinión, etc.).
sobrecarga de información, aumento de demanda y
limitación de recursos. Se realizó la revisión de la literatura en fuentes de
información terciarias (TRIPdatabase, Cochrane Data-
base of Systematic Reviews, National Guideline Clea-
Material y métodos ringhouse, GuiaSalud, INHATA), secundarias (las
bases de datos PubMed, SciELO, Índice Médico Espa-
Se planteó un esquema de trabajo en base a los cinco ñol, Índice Bibliográfico Español en Ciencias de la
pasos característicos de la Medicina basada en la eviden- Salud y MEDES) y primarias (búsqueda inversa a par-
cia o en pruebas científicas (MBE): 1) pregunta, 2) bús- tir de las referencias bibliográficas de los estudios iden-
queda, 3) valoración, 4) aplicabilidad y 5) adecuación. tificados o de estudios conocidos por los miembros del
grupo) durante el mes de enero de 2013, sin restricción
1. Pregunta clínica estructurada: los componentes idiomática ni temporal (aunque dimos especial valor a
PEcOt (Paciente-Exposición-comparación-Out- las publicaciones de los últimos 5 años). Utilizamos las
come-tiempo), incluyen tres componentes funda- siguientes palabras clave para paciente (infant, preterm
mentales (P, E y O) y dos secundarios (c y t). En OR infant, low birthweight), exposición (probiotics) y
el tema que nos corresponde, los componentes se variable de medición de resultado (death OR enteroco-
han desgranado con las siguientes peculiaridades litis, necrotizing OR sepsis), combinados con los
en la literatura científica: correspondientes términos booleanos y adaptado a
cada base de datos.
1. – Pacientes: prematuro menor de 1.500 gramos
y/o menor de 32 semanas de gestación. Dentro 3. Lectura y valoración crítica de los artículos selec-
de este grupo de prematuridad cabe considerar cionados: en esta valoración hemos analizado las
dos grupos diferenciales: los menores de 1.500 características principales de los estudios (pobla-
gramos y los menores de 1.000 gramos. ción, intervención, comparación, variables de
1. – Exposición o intervención a evaluar: probióticos. interés y resultados principales), su validez cien-
En este apartado de los probióticos cabe conside- tífica y su importancia clínica.
rar tres preguntas de potencial interés: ¿qué tipo?,
¿a qué dosis? y ¿cuándo y cuánto tiempo? Para ello utilizamos cinco tipos de recursos: 1) los
1. – Comparación: no probióticos. fundamentos metodológicos del Grupo de Trabajo de
1. – Outcome o variable de medición de resultado: Pediatría Basada en la Evidencia (GT-PBE) de la Aso-
muerte y NEC grave como variables principales ciación Española de Pediatría6; 2) las plantillas de lec-
“fuertes” dentro de la consideración de GRADE tura crítica del Critical Appraisal Skills Programme
(Grading of Recommendations Assessment, Español (CASPe)7; 3) las listas de comprobación de
Development and Evaluation)5; también se con- EQUATOR8 (principalmente para ensayos clínicos –
sideraron otras variables como sepsis y tolerancia CONSORT9 -, para RS con o sin MA –PRISMA10 - y
digestiva. En cualquier caso, las variables se pue- para estudios observacionales –STROBE11-); 4) las
den considerar a corto plazo (muerte —de forma herramientas de valoración del Generic Appraisal Tool
global o por NEC-, NEC —no grave o grave—, for Epidemiology (GATE)12; y 5) el sistema GRADE
tolerancia digestiva, sepsis) o a largo plazo (alte- (Grading of Recommendations Assessment, Develop-
raciones inmunológicas o alteraciones del neuro- ment and Evaluation) para clasificar los niveles de evi-
desarrollo en el seguimiento tras el alta). dencia y grados de recomendación5.
1. – Tiempo: la valoración puede ser a corto plazo
(durante su ingreso en la Unidad de Cuidados 4. Aplicabilidad en la práctica clínica: aspecto clave
Intensivos Neonatales) o a medio-largo plazo y final de la valoración crítica. La aplicabilidad
(en la etapa de lactante y escolar, y posterior). de cada estudio está condicionado por sus ele-

Probióticos y enterocolitis necrotizante Nutr Hosp. 2013;28(6):2115-2123 2117

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mentos básicos: población, exposición, compara- En la tabla II se describen las características princi-
ción, outcomes (efectos o resultados) y tiempo de pales de estas RS: autor, año, población, intervención,
seguimiento (PEcOt). variables de interés, número y tipos de artículo, crite-
rios de búsqueda y extracción de datos y resultados
El interés principal de la lectura crítica se funda- principales.
menta en tres puntos: 1) estudiar las fortalezas y limita- Las RS fueron realizadas por autores de Australia13,14,
ciones de los estudios, así como detectar los errores Arabia Saudí15,16, Reino Unido17, China20, y otras dos
aleatorios (por azar) y sistemáticos (o sesgos), para fueron estudios multinacionales18,19.
conocer mejor la validez interna y externa de los estu- La población de estudio de los RN prematuros osci-
dios; 2) analizar la importancia clínica de los resulta- laban entre ≤ 32-33 semanas13,14,17,19,20 y ≤ 36 semanas de
dos, más que su significación estadística. La importan- gestación15,16,18, y con peso que oscilaba entre < 1.500
cia clínica se relaciona con el balance entre beneficios, gramos13,14,17,19,20 y < 2.500 gramos15,16,18. En todos los
riesgos y costes, así como por la aceptabilidad de la estudios la exposición se realizaba con probióticos
población (niños prematuros y padres); 3) clasificar los diversos (distinto género, especie y cepa), salvo la RS
niveles de evidencias y los grados de recomendación de Szajewska y cols que se plantea sólo con Bifidobac-
según GRADE. terium animalis subsp lactis18. Como variables princi-
pales de interés en todos las RS se incluyeron mortali-
5. Adecuación de la evidencia científica a la prác- dad y NEC (en la mayoría especificada como NEC
tica clínica: es el objetivo final de la actividad grave); otras variables de estudio fueron consideradas
médica, en este caso aplicado al uso de probióti- en algunas RS, principalmente sepsis15,16,17,19,20.
cos en los niños prematuros con riesgo de NEC La búsqueda de información se especificó muy
(principalmente los menores de 1.500 gramos). Y correctamente en todas las RS. En la mayoría de los
esto implica el camino de pasar del conocimiento casos las bases bibliográficas revisadas fueron Medline,
a la acción, lo que conlleva filtrar del conoci- Embase y Cochrane Library (a través de CENTRAL), si
miento accesible, aquél encontrado y, tras aplicar bien en algún caso se amplió la búsqueda a CINHAL,
el método de la MBE, conservar el conocimiento Web of Science y a referencias de congresos. El periodo
válido, importante, aplicable, aceptado y útil. de búsqueda comprendía desde los inicios de las bases
de datos (1966 en Medline, 1980 en Embase, etc.) hasta
el momento del estudio en sí, que por orden cronológico
Resultados se limitaba hasta 2006 en la RS de Barclay y cols.17 y
hasta 2011 en la RS de Wang y cols.20.
La revisión sistemática de la literatura nos permitió Los tipos de estudios incluidos en las RS fueron
localizar dos grupos de investigación principales en el ECA en todas ellas, apreciando un aumento del número
tema que plantea la pregunta clínica estructurada: de ECA (y de niños prematuros de los estudios) a
medida que se incrementaban los años de publicación:
– El grupo de Perth (Australia) liderado por G. la primera RS17 incorpora 5 ECA (con 1.267 pretérmi-
Deshpande y colaboradores: realizaron una revi- nos) y la última RS20 incorpora 20 ECA (con 3.816 pre-
sión sistemática específica publicada en Lancet en maturos). Se especificó o describió la calidad de los
el año 200713, y una actualización en el año 2010 ECA incluidos en todas las RS.
publicada en Pediatrics14. En la tabla III se expresan los resultados principales
– El grupo de Riyadh (Arabia Saudí) liderado por K de eficacia y efectividad (con sus intervalos de con-
AlFaleh y colaboradores: la revisión sistemática fianza al 95%) de estas 8 RS, destacando los datos que
publicada en el año 2008 en Colaboración Coch- se refieren a mortalidad y NEC grave, con algunos
rane15 y su actualización en el año 201116. comentarios asociados. Cabe destacar que en todas las
RS los resultados son consistentes y homogéneos en
Pero, además de estas cuatro RS (con MA) pudimos cuanto a la reducción significativa de mortalidad y de
localizar otras 4 RS más: las publicadas por Barclay y NEC grave en prematuros con el uso de probióticos,
colaboradores en el año 2007 en Journal of Pediatric salvo la RS inicial de Barclay y cols.17 que sólo planteó
Gastroenterology and Nutrition17, Szajewska y colabo- una revisión cualitativa (y en el que los 5 ECA inclui-
radores en el año 2010 en Journal of Pediatric Gastro- dos encuentran menos mortalidad y NEC grave, pero
enterology and Nutrition18, Mihatsch y colaboradores con significación estadística sólo en dos).
en el año 2012 en Clinical Nutrition19 y Wang y colabo- En las RS en que se estudia la mortalidad, la reduc-
radores en el año 2012 en Journal of Pediatric Sur- ción de la misma presenta un riesgo relativo (RR) que
gery20. oscila en un estrecho margen entre 0,4016 y 0,5620, con
Es decir, en estas 8 RS (con MA) se localiza la esen- un intervalo de confianza (IC95%) que se va estre-
cia de la mejor literatura científica (ECA) para respon- chando, como corresponde a la mayor precisión que se
der a una pregunta clínica sobre intervenciones tera- obtiene al sumar ECA al conjunto del MA: entre 0,30-
péuticas, y, además, es una información actualizada 0,73 en la RS inicial de Desphande y cols.13 y entre
que se concentra en los últimos 5 años. 0,43-0,73 en la RS final de Wang y cols20.

2118 Nutr Hosp. 2013;28(6):2115-2123 Javier González de Dios y María González Muñoz
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Tabla II
Características generales de las revisiones sistemáticas sobre probióticos y NEC

Autor, año paisref Población Exposición Outcome (s) Búsqueda ECA (niños) Criterios calidad

Barclay, 2007 ≤ 32 SG o Probióticos Mortalidad Medline (1966-2006) 5 ECA Si

Reino Unido17 < 1500 g NEC CINAHL (1982-006) (1.267 niños)
Otros WoS , Ref. congresos

Deshpande, 2007 ≤ 32 SG o Probióticos Mortalidad CENTRAL (2006) 7 ECA Si

Australia13 < 1500 g NEC Medline (1966-2006) (1.393 niños)
Otros Embase (1980-2006)
CINAHL, Ref. congresos

AlFaleh, 2008 ≤ 36 SG o Probióticos NEC grave CENTRAL (2006) 11 ECA Si

Arabia Saudí15 < 2500 g Sepsis Medline (1966-2006) (1.425 niños)
Mortalidad Embase (1980-2006)
Otros Ref. congresos

Szajewska, 2010 ≤ 36 SG o Bifidobacterium Mortalidad CENTRAL (2008) 4 ECA Si

Polonia, Italia, < 2500 g animalis sp NEC Medline (1966-2008) (324 niños)
Holanda, USA18 Colonización Ref. congresos
Otros

Deshpande, 2010 ≤ 33 SG o Probióticos Mortalidad Medline (1966-2009) 11 ECA Si

Australia14 < 1500 g NEC Embase (1980-2009) (2.176 niños)
Otros CINAHL, Ref. congresos

AlFaleh, 2010 ≤ 36 SG o Probióticos NEC grave CENTRAL (2010) 17 ECA Si

Arabia Saudí16 < 2500 g Sepsis Medline (1966-2010) (2.842 niños)
Mortalidad Embase (1980-2010)
Otros Ref. congresos

Mihatsch 2012 ≤ 33 SG o Probióticos NEC grave CENTRAL (2010) 15 ECA Si

Alemania, Suiza, < 1500 g Sepsis Medline (1966-2010)
Hungría, Croacia, Mortalidad Embase (1980-2010)
etc.19 Otros Ref. congresos

Wang, 2012 ≤ 33 SG o Probióticos NEC grave Medline (1966-2011) 20 ECA Si

China20 < 1500 g Sepsis Embase (1980-2011) (3.816 niños)
Mortalidad CBM (1985-2011)

ECA: ensayo clínico aleatorizado; g: gramos; NEC: enterocolitis necrotizante; SG = semanas de gestación.

En las RS con probióticos varios la reducción de Discusión

NEC grave presenta un RR que oscila en un estrecho
margen entre 0,3215 y 0,3613, con un IC95% que se va Aunque todas las RS siguen los principios de la
estrechando entre 0,20-0,65 en la RS inicial de Desp- declaración PRISMA (Preferred Reporting Items
hande y cols.13 y entre 0,24-0,46 en la RS final de Wang for Systematic Reviews and Meta-Analyses) y metodo-
y cols.20. En la RS de Szajewska y cols.18, solo con Bifi- logía de Cochrane Collaboration para este tipo de estu-
dobacterium animalis subsp lactis no encuentran dife- dios, es posible identificar en ellas fortalezas y limita-
rencias en NEC grave (RR 0,53; IC95% 0,16-1,83). ciones. Y de estas fortalezas y limitaciones surgen dos
En el estudio cualitativo de todas las RS se considera grupos principales de opiniones respecto al estado
que la prueba de heterogeneidad (medida por I2) es no actual del uso de probióticos en prematuros para la pre-
significativa, que el sesgo de publicación es improba- vención de la morbi-mortalidad por NEC: los grupos
ble y que no existe ningún potencial conflicto de inte- de Desphane y cols.13,14,21 y AlFaleh y cols.15,16,22 apoyan
rés. Y en la última RS que disponemos20, se realiza un el planteamiento de su uso (sería el grupo “yes, of
análisis de subgrupos por tipo de probióticos (Bifido- course”) y otros autores, como Mihatsch y cols.2,23 y
bacterium —8 ECA—, Lactobacillus —4 ECA— y Millar y cols.24 no apoyan su uso rutinario de momento
combinación —6 ECA—) con resultados consistentes, (sería el grupo “no, be careful”).
tanto para disminución de NEC grave como en mortali- Las fortalezas de las actuales RS (que sintetizan las
dad (en este último caso, no en Bifidobacterium). mejores pruebas científicas para responder a la pre-

Probióticos y enterocolitis necrotizante Nutr Hosp. 2013;28(6):2115-2123 2119

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Tabla III
Resultados principales de las revisiones sistemáticas sobre probióticos y NEC

Resultados principales
Autor, año, paísref RR (IC95%) Comentarios

Barclay, 2007 Revisión cualitatitva de 5 ECA (Dani, 2002; Costalos, 2003; No revisión cuantitativa
Reino Unido17 Lin, 2005; Bin-Nun, 2005; Mazoni, 2006). (metanálisis) por heterogeneidad
Todos encuentran menos NEC grave, pero con significación tipo probióticos y modo de uso.
estadística sólo en 2 ECA. No conflictos de interés.
Todos encuentran menos mortalidad, pero con significación
estadística sólo en 2 ECA.

Deshpande, 2007 En grupo probióticos menos frecuente NEC grave El NNT para evitar el caso de un
Australia13 (RR 0,36; IC95% 0,20-0,65) y mortalidad por cualquier causa NEC es 25 (IC95% 17-50).
( RR 0,47; IC95% 0,30-0,73). El NNT para evitar un caso de
Menos tiempo para alcanzar alimentación enteral total: muerte por cualquier causa es 20
DME -2,74 días, IC95% -4,98 a -0,51. (IC95% 12-50). 2
No diferencias en riesgo de sepsis: RR 0,94; IC95% 0,74-1,20. Test de heterogeneidad (I )
no significativo.
No conflictos de interés.
2
AlFaleh, 2008 En grupo probióticos menos frecuente NEC grave Test de heterogeneidad (I )
Arabia Saudí15 (RR 0,32; IC95% 0,17-0,60) y mortalidad por cualquier no significativo.
causa (RR 0,43; IC95% 0,25-0,75). No conflictos de interés.
No diferencias en riesgo de sepsis
(RR 0,93; IC95% 0,73-1,19).
2
Szajewska, 2010 En grupo B. lactalis no diferencias en NEC grave Test de heterogeneidad (I )
Polonia, Italia, (RR 0,53; IC95% 0,16-1,83) , riesgo de sepsis no significativo.
Holanda, USA18 (RR 0,60; IC95% 0,07-5,20) y uso de antibióticos Estudio financiado por Nestlé
(RR 0,67; IC95% 0,28-1,62) Nutrition Institute.

Deshpande, 2010 En grupo probióticos menos frecuente NEC grave El análisis secuencial de los
Australia14 (RR 0,35; IC95% 0,23-0,55) y mortalidad por cualquier ensayos indica que se disminuye
causa (RR 0,42; IC95% 0,29-0,62). en un 30% la incidencia de NEC.
Menos tiempo para alcanzar alimentación enteral total: Test de heterogeneidad (I2)
DME -5,03 días, IC95% -5,62 a -4,44. no significativo.
No diferencias en riesgo de sepsis: RR 0,98; IC95% 0,81-1,18. Sesgo de publicación
improbable.
No conflictos de interés.

AlFaleh, 2010 En grupo probióticos menos frecuente NEC grave Test de heterogeneidad (I2)
Arabia Saudí16 (RR 0,35; IC95% 0,24-0,52) y mortalidad por cualquier causa no significativo.
(RR 0,40; IC95% 0,27-0,60). No conflictos de interés.
No diferencias en riesgo de sepsis (RR 0,90; IC95% 0,76-1,07.)

Mihatsch 2012 Análisis de los diferente probióticos, de forma individualizada No conflictos de interés.
Alemania, Suiza, y en combinación, respecto a NEC grave, mortalidad, sepsis y
Hungría, Croacia, etc.19 alimentación enteral.
Aunque no suficiente nivel de evidencia para el uso rutinario
de probióticos en prematuros, se justificaría su uso en caso de
alta incidencia de NEC en la UCIN.

Wang, 2012 En grupo probióticos menos frecuente NEC grave El análisis de subgrupos por tipo
China20 (RR 0,33; IC95% 0,24-0,46) y mortalidad por cualquier causa de probióticos (Bifidobacteria
(RR 0,56; IC95% 0,43-0,73). -8 ECA-, Lactobacillus -4 ECA-
No diferencias en riesgo de sepsis: RR 0,90; IC95% 0,71-1,15. y combinación) -6ECA-) es
consistente para disminución de
NEC y mortalidad (no en
Bifidobacteria).
Test de heterogeneidad (I2)
no significativo.
Sesgo de publicación
improbable.
No conflictos de interés.

DME: diferencia de la media estandarizada; ECA. ensayo clínico aleatorizado; IC95%: intervalo de confianza del 95%; NEC: enterocolitis necro-
tizante; NNT: número necesario de pacientes a tratar; RR: riesgo relativo; UCIN: unidad de cuidados intensivos neonatales

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gunta clínica de nuestro estudio, en forma de ECA) 1) – En base a los ECA realizados hasta la fecha, es
son: posible dar las siguientes recomendaciones en
cuanto a tipo de cepa, dosis, inicio y duración:
– Toda la literatura es consistente en que los probió-
ticos disminuyen la incidencia de NEC grave y de 1) – • ¿Qué cepa?: preferible una combinación de
mortalidad en prematuros (< 1.500 gramos o < Bifidobacterium y Lactobacillus.
2.500 gramos). 1) – • ¿Qué dosis?: 3 ×109 UFC/día, preferible en
– Se ofrecen resultados estadísticamente significati- dosis única. En < 1000 gramos comenzar
vos y clínicamente importantes (disminución de con 1,5×108 UFC/día hasta alcanzar enteral
mortalidad alrededor de la mitad y disminución de de 50 ml/kg/día.
NEC grave alrededor de dos tercios), lo que implica 1) – • ¿Cuándo comenzar?: cuando pueda iniciar
considerar fuertemente la recomendación de su uso alimentación enteral, preferible en los
habitual de probiótico en las UCI neonatales. primeros 7 días de vida.
– Las RS son de buena calidad y rigurosas, sin hete- 1) – • ¿Hasta cuándo continuar?: hasta las 35
rogeneidad significativa, con improbable sesgo de semanas de edad postconcepcional o hasta el
publicación y sin ningún potencial conflicto de alta.
interés. 1) – • ¿Alguna precaución?: no ofrecer el suple-
– Existen preocupaciones sensatas (principalmente mento con probióticos si enfermedad aguda
en relación con infecciones asociadas al uso de tipo sepsis, NEC o asfixia perinatal.
probióticos), aunque con escasas pruebas que lo
soporten, sobre la seguridad y efectos a largo 2) Recomendaciones para la investigación:
plazo de los probióticos. 2) – Se debe plantear un ECA multicéntrico con
– El uso “rutinario” de probióticos no significa el suficiente poder estadístico: para una inciden-
uso “ciego” de los mismos, sino que se debe cia de NEC de un 5%, en un ensayo doble
monitorizar (práctica ya realizada en algún país). ciego controlado (α = 5%, β = 20%), se reque-
rirían 317 prematuros en cada rama para
Las limitaciones de las actuales RS son: demostrar que los probióticos disminuyen
incidencia de NEC al menos un 50%.
– El tratamiento con probióticos no es una interven- 2) – Para ese ECA, se debe seleccionar una cepa de
ción homogénea, y es conocido que se debe consi- probiótico, dosis, comienzo y duración de
derar un efecto dependiente del tipo de género, ECA previamente realizados y con buen resul-
especie y cepa. Por tanto, los MA actuales podrían tado en prematuros < 1.500 gramos. También
sobreestimar el efecto particular de cada cepa de es importante considera el tipo de alimenta-
probiótico particular. ción del prematuro: leche materna, leche
– No existe un control claro del tipo de alimentación materna donada o fórmula para prematuros.
del prematuro. Y, dado que la leche materna con- 2) – En estos momentos en que todos los MA son
tiene probióticos, pero no así la leche humana consistentes en la buena relación beneficios-
donada ni la mayoría de fórmulas para prematu- riesgos de los probióticos en prematuros, es
ros, este puede considerarse un factor de confu- necesario un ECA independiente y de calidad
sión de interés si no se tiene en cuenta. que confirme los resultados y evite los poten-
– Los datos actuales deben ser confirmados con un ciales sesgos de los MA actuales. A la clásica
ECA multicéntrico de calidad con diseño ade- pregunta en MBE de que qué es mejor, una RS
cuado para un tipo concreto de probiótico, dosis, con MA o un gran ECA, en el momento actual
intervalo y duración del tratamiento. y con los datos actuales la respuesta es clara:
un ECA como el que exponemos y que
Y, en base a estas conclusiones, y en el tema y pre- resuelva las dudas que van a seguir repitién-
gunta planteada sobre la evidencia científica del uso de dose si se realizan nuevas RS.
probióticos en prematuros, cabe plantear las siguientes
recomendaciones: A la luz de estos resultados y en base al paradigma de
la MBE, en el modelo actual de toma de decisiones tam-
1) Recomendaciones para la práctica clínica: bién hay que considerar el estado clínico del paciente y
otras circunstancias, las preferencias y acciones de los
1) – El uso de probióticos debería considerarse pacientes y, especialmente, la experiencia clínica. A esto
fuertemente en el cuidado del prematuro ≤ 32 hay que añadir la bioética aplicada a la asistencia, cuyos
semanas de gestación y/o < 1500 gramos. principios son: no maleficiencia, justicia, beneficencia y
1) – Aunque el balance beneficios-riesgos-costes autonomía. Para responder a la pregunta sobre el uso de
es claramente favorable con los datos actuales, probióticos en prematuros debemos considerar, además,
el uso rutinario de probióticos implicaría una un doble triángulo en nuestra decisión: el triángulo bene-
estrecha monitorización. ficios-riesgos-costes y el triángulo médico-pacientes-

Probióticos y enterocolitis necrotizante Nutr Hosp. 2013;28(6):2115-2123 2121

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industria farmacéutica. No es de extrañar que, con la Agradecimiento

prudencia en que se toman decisiones en Neonatología,
y pese a las pruebas científicas analizadas, siga el debate Al Dr. José Manuel Moreno Villares, gastroenteró-
entre los dos grupos (que hemos denominado como logo del Hospital 12 de Octubre (Madrid) por la lectura
“Yes, of course” y “No, be careful”). crítica y comentarios vertidos a nuestro artículo.
Sin embargo, en nuestra opinión, los resultados de
esta revisión sistemática de la literatura aportan una cali-
dad de evidencia moderada a alta, con un resultado Referencias
importante de reducción del riesgo tanto para NEC como
para muerte por cualquier causa en recién nacidos pre- 1. Suárez J. Microbiota autóctona, probióticos y prebióticos. Nutr
Hosp 2013; 28 (Supl. 1): 38-41.
maturos. Existen preocupaciones válidas, aunque con 2. Román Riechmann E, Álvarez Calatayud G. Empleo de probió-
escasa evidencia que las soporte, de seguridad y efectos ticos y prebióticos en pediatría. Nutr Hosp 2013; 28 (Supl. 1):
a largo plazo. En cualquier caso, comparando el uso de 42-5.
probióticos con otras intervenciones comunes en Neona- 3. Neu J, Mihatsch WA, Zegarra J, Supapannnachrt S, Ding ZY,
tología con balances beneficio-riesgo-costes menos Murguía-Peniche T. Intestinal mucosa defense system, Part 1.
Consensus recommendations for immunonutrients. J Pediatr
favorables (por ejemplo, palivizumab para prevención 2013; 162 (Supl.1): S56-S63.
de bronquiolitis25, hipotermia para encefalopatía hipó- 4. Murguía-Peniche T, Mihatsch WA, Zegarra J, Supapannnachrt
xica-isquémica26) el cambio en la práctica debe conside- S, Ding ZY, Neu J. Intestinal mucosa defense system, Part21.
rarse. Aún se necesitan más estudios para determinar Probiotics and prebiotics. J Pediatr 2013; 162 (Supl.1): S64-S71.
5. Martín Muñoz M, González de Dios J. Valoración de la calidad
dosis, formulación más efectiva y efecto en la población de la evidencia y fuerza de las recomendaciones (I). El sistema
de prematuros con extremo bajo peso al nacer (< 1.000 GRADE. Evid Pediatr 2010; 6: 63.
g), así como estudios económicos para determinar su 6. Buñuel Álavrez, González de Dios J, González Rodríguez P.
coste-efectividad en los sistemas de salud. No obstante, Bienvenidos a Evidencias en Pediatría. Evid Pediatr 2005; 1: 1.
7. González de Dios J, Buñuel Álvarez JC, Ochoa Sangrador C. La
con la evidencia actual, consideramos que se deber con- valoración crítica de documentos científicos y su aplicabilidad a
siderar fuertemente el uso habitual de probióticos en la práctica clínica: aspecto clave en la toma de decisiones basada
cualquier Unidad de Cuidados Intensivos Neonatales. en las mejores pruebas científicas. Evid Pediatr. 2006; 2: 37.
Y finalizamos con una triple reflexión, ya expuesta 8. González de Dios J, Buñuel Álvarez JC, González Rodríguez P.
Listas guía de comprobación de artículos científicos y la red
en el IV Workshop “Probióticos, Prebióticos y Salud: EQUATOR. Evid Pediatr 2011; 7: 47.
Evidencia científica” que tuvo lugar en Madrid el 31 de 9. González de Dios J, Buñuel Álvarez JC, González Rodríguez P.
enero de 2013: Listas guía de comprobación de ensayos clínicos: declaración
CONSORT. Evid Pediatr 2011; 7: 72.
1) Probióticos y prematuros: to NEC or not to NEC? 10. González de Dios J, Buñuel Álvarez JC, Aparicio Rodrigo M.
Nos viene a indicar la especial diatriba que se Listas guía de comprobación de revisiones sistemáticas y meta-
establece entre los partidarios (“yes, of course”) análisis: declaración PRISMA. Evid Pediatr 2011; 7: 97.
11. González de Dios J, Buñuel Álvarez JC, González Rodríguez P.
y los no partidarios (“no, be careful”) al uso siste- Lista de comprobación de estudios observacionales: declara-
mático de probióticos orales en el prematuro ción STROBE. Evid Pediatr 2012; 8: 65.
(principalmente en menores de 1.500 gramos). 12. Jackson R, Ameratunga S, Broad J, Connor J, Lethaby A, Robb
2) ¿Y si en lugar de “probiótico” se llamará “pro- G et al. The GATE frame: critical appraisal with pictures.
Evid Based Med 2006; 11: 35-8.
bioticozumab”? Hace alusión a lo comentado 13. Deshpande G, Rao S, Patole S. Probiotics for prevention of
previamente sobre que intervenciones con menor necrotising enterocolitis in preterm neonates with very low
fuerza de la recomendación (con pocos ensayos birthweight: a systematic review of randomised controlled
clínicos y con resultados con menos importancia trials. Lancet 2007; 369: 1614-20.
14. Deshpande G, Rao S, Patole S, Bulsara M. Updated meta-
clínica) se usan de forma generalizada. Y es que, analysis of probiotics for preventing necrotizing enterocolitis in
aunque parezca una paradoja, lo peor que le preterm neonates. Pediatrics 2010; 125: 921-30.
puede pasar a un producto, en ocasiones, es que 15. Alfaleh K, Bassler D. Probiotics for prevention of necrotizing
sea barato. Posiblemente si en lugar de un probió- enterocolitis in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev
2008; (1): CD005496.
tico estuviéramos hablando de un anticuerpo 16. Alfaleh K, Anabrees J, Bassler D, Al-Kharfi T. Probiotics for
monoclonal, de otra reflexión hablaríamos, pues prevention of necrotizing enterocolitis in preterm infants.
es conocido el aforismo de que “la evidencia es Cochrane Database Syst Rev 2011; (3): CD005496.
más evidente cuando interesa a la industria far- 17. Barclay AR, Stenson B, Simpson JH, Weaver LT, Wilson DC.
macéutica que al paciente”. Probiotics for necrotizing enterocolitis: a systematic review. J
Pediatr Gastroenterol Nutr 2007; 45: 569-76.
3) ¿Cuántas pruebas científicas más son necesarias 18. Szajewska H, Guandalini S, Morelli L, Van Goudoever
para salvar vidas?. La historia de la Neonatología JB, Walker A. Effect of Bifidobacterium animalis subsp lactis
está llena de errores por acción (precipitada), supplementation in preterm infants: a systematic review of ran-
pero también por errores por omisión (y retraso domized controlled trials. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2010;
51: 203-9.
en aplicación de intervenciones beneficiosas). 19. Mihatsch WA, Braegger CP, Decsi T, Kolacek S, Lanzinger
H, Mayer B et al. Critical systematic review of the level of evi-
Así pues, y como otros autores ya han expuesto dence for routine use of probiotics for reduction of mortality
sobre el tema de probióticos en el prematuro, cabe pre- and prevention of necrotizing enterocolitis and sepsis in pre-
guntarse “where are we?, where are we going?”27. term infants. Clin Nutr 2012; 31: 6-15.

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20. Wang Q, Dong J, Zhu Y. Probiotic supplement reduces risk of 24. Millar M, Wilks M, Fleming P, Costeloe K. Should the use
necrotizing enterocolitis and mortality in preterm very low- of probiotics in the preterm be routine? Arch Dis Child Fetal
birth-weight infants: an updated meta-analysis of 20 randomi- Neonatal Ed 2012; 97: F70-4.
zed, controlled trials. J Pediatr Surg 2012; 47: 241-8. 25. González de Dios J, Ochoa Sangrador C. Palivizumab y bronquio-
21. Deshpande GC, Rao SC, Keil AD, Patole SK. Evidence-based litis: necesidad de aplicar la eficiencia para adecuar la práctica clí-
guidelines for use of probiotics in preterm neonates. BMC nica a las pruebas científicas. Med Clin (Barc) 2005; 124: 478-9.
Med 2011; 9: 92. 26. García-Alix A, González de Dios J. La encefalopatía hipóxico-
22. Alfaleh K, Anabrees J, Bassler D. Probiotics reduce the risk of isquémica en el recién nacido a término ha dejado de ser una
necrotizing enterocolitis in preterm infants: a meta-analysis. entidad huérfana de intervención terapéutica. Implicaciones
Neonatology 2010; 97: 93-9. para la práctica y necesidad de un “código hipotermia”. Evid
23. Mihatsch WA.What is the power of evidence recommending Pediatr 2009; 6: 27.
routine probiotics for necrotizing enterocolitis prevention in 27. Szajewska H. Probiotics and prebiotics in preterm infants:
preterm infants? Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2011; 14: Where are we? Where are we going? Early Hum Dev 2010; 86
302-6. (Supl. 1): 81-6.

Probióticos y enterocolitis necrotizante Nutr Hosp. 2013;28(6):2115-2123 2123