Apuntes Tema 18
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BIOSÍNTESIS DE LIPÍDOS
1. BIOSÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS
En los animales, tanto la ACP como todas las enzimas implicadas en la formación del
ácido palmítico forman una sola cadena polipeptídica, la denominada ácido graso sintasa
de tipo I (FAS-I). En la cadena se diferencian seis dominios catalíticos más el dominio de
la ACP. Los estudios estructurales de la FAS-1 cristalizada muestran que forma un dímero
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que se entrelaza con orientación simétrica en el que la ACP ocupa una posición central
flexible con capacidad para encarar el acilo a los diferentes dominios catalíticos que la
rodena: la malonil/acetil-CoA transacilasa, la 3-cetoacil-ACP sintasa (conocida también
como enzima condensante), la 3-cetoacil-ACP reductasa, la 3-D-hidroxiacil-ACP
deshidratasa, la enoil-ACP reductasa y la palmitoil tioesterasa.
El proceso de síntesis en la FAS se inicia con la transferencia del grupo acetilo desde el
acetil-CoA al brazo de oscilación de fosfopanteteína de la ACP (ScH: SH central). El
grupo acetilo se transfiere luego al grupo SH de la cisteína de la β-cetoacetil-ACP sintasa
(SpH: SH periférico). Posteriormente, al grupo acetilo se une un nuevo resto de acetilo,
procedente de una molécula de malonil-CoA que se había dispuesto en el SH central. La
unión ocurre mediante una condensación en la cual se produce la descarboxilación del
malonil-CoA y deja el residuo de acetil-CoA, que se unirá al primer fragmento de acetil-
CoA, de modo que se forma un ácido graso de dos átomos de carbono más, oxidado en el
carbono β (forma ceto). A continuación, y de forma inversa a la β-oxidación, el grupo
ceto se reduce a un alcohol, se elimina una molécula de agua formando un doble enlace
entre los carbonos α y β, y se satura el doble enlace mediante otra reducción. Tanto en la
primera reducción, como en esta segunda, el poder reductor que se utiliza lo aporta el
NADPH+H+. Al final del primer ciclo, se obtiene un ácido graso saturado de cuatro
átomos de carbono. Este grupo butirilo se transfiere al mismo grupo tiol periférico (SpH);
es entonces cuando puede iniciarse otro ciclo mediante la transferencia de un grupo
malonil al brazo de fosfopanteteína (ScH). Tras siete ciclos consecutivos, se completa la
formación de ácido palmítico, que se libera por acción de una tioesterasa.
En la formación de ácido palmítico se han gastado 8 acetil-CoA, 7 ATP y 14 NADPH +
14H+.
Elongación y desaturación
El ácido palmítico representa poco más del 25% del total de los ácidos grasos acumulados
en el tejido adiposo. A partir de él se generan otros ácidos grasos de cadena larga, tanto
saturados como insaturados. El proceso puede implicar el alargamiento de la cadena
(elongación) y/o la introducción de dobles enlaces (C = C) en la cadena (desaturación).
En humanos, la transformación más común es la del ácido palmítico (16:0) en oleico
(18:1), ya que éste representa cerca del 40% del total de ácidos grasos acumulados en el
tejido adiposo. De menor importancia cuantitativa es la formación del ácido esteárico
(18:0) y del palmitoleico (16:1), que representan cerca del 5% cada uno del total de ácidos
grasos del tejido adiposo. Los ácidos grasos de la dieta, como es el caso de los
poliinsaturados, también son susceptibles de elongación y desaturación siguiendo las
mismas reacciones que las de los ácidos grasos de síntesis endógena.
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diferenciada y no participa ninguna ACP, de forma que el grupo acilo se mantiene
permanentemente unido a la coenzima A.
El ácido fosfatídico originado no sólo sirve para la síntesis de TAG, sino también para la
síntesis de fosfoglicéridos. En la formación de un TAG, el ácido fosfatídico debe
desprenderse del grupo fosfato presente en la posición 3, por acción de una fosfatasa
(ácido fosfatídico fosfatasa) que forma un diacilglicerol, el cual se transformará en un
TAG por medio de una acil transferasa, que transferirá un ácido graso procedente de una
molécula de acil-CoA a la posición 3. Finalmente, los TAG pueden almacenarse en el
citoplasma en grandes gotas, como ocurre en los adipocitos, o incorporarse en vesículas
de secreción: en lipoproteínas (en intestino e hígado), o leche (en la glándula mamaria).
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Para la formación de esfingolípidos lo primero es la construcción de la larga cadena de
esfingosina, a partir de serina y palmitoil-CoA, gracias a la actuación de la serina
palmitoil transferasa. Se forma la cetoesfinganina, que carece del doble enlace y que
cuenta con un grupo ceto en C-3. Este grupo ceto se reduce a un alcohol originando la
esfinganina. A esta se le une un ácido graso a partir de una molécula de acil-CoA,
formándose la acil esfinganina, que originará la ceramida al crearse el doble enlace entre
los carbonos 4 y 5, típico de la esfingosina. Esta molécula de ceramida es la base de los
demás esfingolípidos. Así, los fosfolípidos, como la esfingomielina, se originan por
transferencia de la cabeza fosfocolina desde la fosfatidilcolina hasta la ceramida, mientras
que los glucoesfingolípidos se originan por transferencia secuencial de diversos
monosacáridos, a través de glucosil transferasas específicas.
Degradación
En la degradación de los fosfoglicéridos intervienen principalmente cuatro enzimas, que
pueden ser citosólicas o lisosomales: la fosfolipasa A1, que hidroliza el enlace éster entre
el glicerol y el ácido graso en posición 1; la fosfolipasa A2, que hidroliza el enlace éster
entre el glicerol y el ácido graso en posición 2; la fosfolipasa C, que hidroliza el enlace
éster entre el glicerol y el grupo fosfato en posición 3; y, finalmente, la fosfolipasa D,
que hidroliza el enlace éster entre el fosfato y la cabeza polar.
Típicamente, en la remodelación de los fosfolípidos, los ácidos grasos de las posiciones
1 y 2 pueden ser cambiados mediante reacciones de desacilación-acilación, catalizadas
por las fosfolipasas A y por acil-CoA:lisofosfolípido aciltransferasas. En su degradación,
primero se eliminan los dos ácidos grasos y posteriormente la cabeza polar, liberando
glicerol 3-fosfato, que se recicla.
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Posteriormente el grupo carboxilo del HMG, que está formando un tioéster con la
coenzima A, se reduce a aldehído y después a un alcohol. El NADPH+H+ es el agente
reductor en las dos etapas de la reacción, originando el mevalonato. La reacción de
reducción está catalizada por la HMG-CoA reductasa y es la etapa limitante de la
síntesis del colesterol. La enzima está muy regulada y es una diana farmacológicamente
importante.
El mevalonato es activado hasta dará los isoprenos activados, isopentil pirofosfato y
dimetilalil pirofosfato, paso que implica la descarboxilación del grupo ácido del
mevalonato y el gasto de tres moléculas de ATP, dos para la formación del pirofosfato y
una tercera para favorecer la descarboxilación del ácido. Estas unidades de isopreno
activadas son las moléculas claves en la biosíntesis de gran número de moléculas, entre
ellas el colesterol y los terpenos.
Regulación
En los vertebrados, la síntesis de colesterol está controlada principalmente mediante la
velocidad a la que éste entra en las células procedentes del torrente sanguíneo. La
homeostasis se mantiene mediante un mecanismo que coordina el consumo de colesterol
en el alimento, la síntesis de colesterol endógeno en el hígado y la tasa de utilización de
colesterol por las células. En este mecanismo interviene el receptor de LDL, que es la
lipoproteína principal encargada del transporte de colesterol en el torrente sanguíneo.
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aumentar su transcripción. Cuando aumenta la concentración de colesterol se
bloquea la liberación proteolítica de la SREBP y se degrada la que existe en el
núcleo. Estos dos hechos detienen la transcripción de los genes de la vía
biosintética del colesterol.
- La velocidad de la traducción del mRNA de la reductasa se inhibe por metabolitos
no esteroles derivados del mevalonato, así como por el colesterol de la dieta.
- La degradación de la reductasa está controlada de modo riguroso, de tal manera
que la cantidad de enzima se puede regular de una a 200 veces. La degradación se
estimula por colesterol, mevalonato, farnesol y derivados del colesterol.
- La fosforilación disminuye la actividad de la reductasa. El proceso se regula a
nivel hormonal, de forma que el glucagón favorece la forma fosforilada inactiva
de la HMG-CoA reductasa, mientras que la insulina induce la forma
desfosforilada de la enzima, que es activa.