Apuntes Tema 18

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METABOLISMO DE LÍPIDOS

BIOSÍNTESIS DE LIPÍDOS
1. BIOSÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS

Síntesis de ácido palmítico

Después del descubrimiento de la β-oxidación en las mitocondrias y el papel que


desempeña el acetil-CoA, se supuso que la biosíntesis de los ácidos grasos consistiría en
una simple inversión de las mismas etapas enzimáticas. Sin embargo, se hicieron algunas
observaciones que no estaban de acuerdo con este punto de vista: un hecho importante es
que un citoplasma sin mitocondrias es capaz de sintetizar ácidos grasos, incluso aumenta
su capacidad si las mitocondrias no están presentes. Además, se precisa CO2 que se
incorpora al malonil-CoA, pero no se incorpora al ácido graso. Este último hallazgo
condujo al descubrimiento de que el precursor inmediato de las unidades de dos carbonos
que entran en la síntesis de ácidos grasos es el malonil-CoA.

Fuentes de carbono para la lipogénesis


Puesto que la capacidad de los animales para almacenar glucosa es bastante limitada, la
ruta biosintética que conduce desde la glucosa a los ácidos grasos es una vía muy
importante. La glucosa ingerida en exceso se convierte en ácidos grasos y éstos, a su vez,
en triacilglicéridos (TAG) que pueden almacenarse en grandes cantidades en el tejido
adiposo.
En la mayor parte de los mamíferos, el acetil-CoA para la síntesis de ácidos grasos
procede de la oxidación de glucosa o de aminoácidos. Mientras que en el tejido adiposo
humano la contribución de los aminoácidos es poco importante, en el hígado no es nada
despreciable, sobre todo en la fase absortiva del ciclo alimentario. En otras especies, la
importancia de las diferentes fuentes de acetil-CoA pueden variar en función de sus
características. Así, mientras que en los carnívoros los cetoácidos son la fuente principal
incluso para el tejido adiposo, en los rumiantes lo es el ácido acético generado en el rumen
pro la fermentación de la fibra (celulosa y hemicelulosa).

Transporte de acetil-CoA de la mitocondria al citosol


Para proceder a la síntesis de ácidos grasos se requiere disponibilidad de poder reductor
(NADPH+H+), que se obtiene de la ruta de las pentosas fosfato y de la actuación de la
enzima málica.
Además, se necesitan suficientes moléculas de acetil-CoA citoplásmicas, pues la síntesis
de los ácidos grasos tiene lugar en el citoplasma, por lo cual las moléculas de acetil-CoA
tienen que salir de la mitocondria, donde se generan mayoritariamente de la oxidación de
glucosa (y conversión de piruvato en acetil-CoA) o de algunos aminoácidos. Como las
moléculas de acetil-CoA no pueden atravesar la membrana mitocondrial interna de las
mitocondrias, recurren a un transporte con citrato y piruvato como vía de salida,
transporte conocido como ciclo del piruvato-citrato.
En este ciclo, el acetil-CoA se incorpora a la primera reacción del ciclo de Krebs para
formar citrato, que sale fuera de la mitocondria a través del sistema de transporte de ácidos
tricarboxílicos. En el citosol, la ATP-citrato liasa transforma el citrato en acetil-CoA y
oxalacetato (OAA). La formación del enlace tioéster del acetil-CoA utiliza la energía que
libera la escisión del citrato y la hidrólisis de un ATP.
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El acetil-CoA ya puede entrar en la vía lipogénica y el OAA debe volver al interior de la
mitocondria. De las diferentes posibilidades, la más operativa es la que encadena las
reacciones de la malato deshidrogenasa (MDH) y la enzima málica (MDH [NADP+]).
De esta forma, el OAA acaba dando lugar a piruvato, y en el proceso se transfiere poder
reductor de la pareja NAD+/NADH+H+ a NADP+/NADPH+H+. El piruvato, ya dentro de
la mitocondria, utiliza una de las reacciones anapleróticas del CAT, la catalizada por la
piruvato carboxilasa, para regenerar OAA, con lo que se inicia el ciclo.
Puesto que la lipogénesis necesita 8 acetil-CoA, este ciclo debe dar 8 vueltas. Ello genera
8 NADPH+H+, cantidad insuficiente para cubrir las necesidades de la ácido graso sintasa.
La vía de las pentosas-fosfato aporta la cantidad de NADPH+H+ complementaria. De
hecho, esta derivación de la glucosa 6-P es especialmente activa en tejidos con alta
necesidad de NADPH+H+ para la lipogénesis, como es el tejido adiposo.
Es relevante también que cada vuelta de este ciclo o lanzadera gasta 2 ATP; uno en la
reacción de la ATP-citrato liasa y el otro en la de la piruvato carboxilasa. La oxidación
de glucosa y de algunos aminoácidos no sólo aportan el acetil-CoA que nutre la
lipogénesis, sino también el ATP y el poder reductor que esta vía requiere.

Carboxilación del acetil-CoA. Acetil-CoA carboxilasa


Las moléculas de acetil-CoA se utilizan para sintetizar malonil-CoA por medio de la
enzima acetil-CoA carboxilasa (ACC), que emplea como cofactor biotina, en un proceso
que requiere energía procedente de una molécula de ATP para poder fijar el átomo de
carbono procedente del CO2.
Aunque existen dos formas de acetil-CoA carboxilasa en los mamíferos, la ACC1
(también denominada ACC-α) y la ACC2 (o ACC-β), que difieren en sus características
estructurales, es la primera la que participa en la lipogénesis. Se asocia formando
homodímeros poco activos catalíticamente que polimerizan para dar lugar a filamentos
muy activos de hasta 400 nm de longitud, que se mantienen en el citosol.
La ACC, como otras carboxilasas, es dependiente de biotina. Esta se encuentra unida a
un residuo de lisina situado en medio de los dos dominios catalíticos que contiene la
enzima, uno tiene actividad biotina carboxilasa y el otro carboxil transferasa. La
reacción de carboxilación del sustrato tiene lugar en dos etapas. En la primera la biotina
se carboxila en un proceso dependiente de la hidrólisis de ATP, mientras que en la
segunda, el grupo carboxilo se transfiere al acetil-CoA rindiendo malonil-CoA y
regenerando biotina.

Formación de ácido palmítico: ácido graso sintasa


En la formación de los nuevos ácidos grasos interviene la ácido graso sintasa (FAS),
complejo multienzimático, que desempeña todas las funciones necesarias para formar un
nuevo ácido graso a partir de moléculas de malonil-CoA, NADPH+H+ y una molécula de
acetil-CoA. La FAS habitualmente va a sintetizar siempre el mismo ácido graso, el ácido
palmítico que, posteriormente, se transformará en los demás ácidos grasos que necesite
la célula, mediante enzimas de tipo elongasas y desaturasas. El ciclo de la FAS es muy
similar a la β-oxidación, si bien se realiza en sentido contrario y, en vez de usar la CoA
como transportador de ácidos grasos, usa una proteína, la denominada proteína portadora
de grupos acilo (ACP).

En los animales, tanto la ACP como todas las enzimas implicadas en la formación del
ácido palmítico forman una sola cadena polipeptídica, la denominada ácido graso sintasa
de tipo I (FAS-I). En la cadena se diferencian seis dominios catalíticos más el dominio de
la ACP. Los estudios estructurales de la FAS-1 cristalizada muestran que forma un dímero

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que se entrelaza con orientación simétrica en el que la ACP ocupa una posición central
flexible con capacidad para encarar el acilo a los diferentes dominios catalíticos que la
rodena: la malonil/acetil-CoA transacilasa, la 3-cetoacil-ACP sintasa (conocida también
como enzima condensante), la 3-cetoacil-ACP reductasa, la 3-D-hidroxiacil-ACP
deshidratasa, la enoil-ACP reductasa y la palmitoil tioesterasa.

El proceso de síntesis en la FAS se inicia con la transferencia del grupo acetilo desde el
acetil-CoA al brazo de oscilación de fosfopanteteína de la ACP (ScH: SH central). El
grupo acetilo se transfiere luego al grupo SH de la cisteína de la β-cetoacetil-ACP sintasa
(SpH: SH periférico). Posteriormente, al grupo acetilo se une un nuevo resto de acetilo,
procedente de una molécula de malonil-CoA que se había dispuesto en el SH central. La
unión ocurre mediante una condensación en la cual se produce la descarboxilación del
malonil-CoA y deja el residuo de acetil-CoA, que se unirá al primer fragmento de acetil-
CoA, de modo que se forma un ácido graso de dos átomos de carbono más, oxidado en el
carbono β (forma ceto). A continuación, y de forma inversa a la β-oxidación, el grupo
ceto se reduce a un alcohol, se elimina una molécula de agua formando un doble enlace
entre los carbonos α y β, y se satura el doble enlace mediante otra reducción. Tanto en la
primera reducción, como en esta segunda, el poder reductor que se utiliza lo aporta el
NADPH+H+. Al final del primer ciclo, se obtiene un ácido graso saturado de cuatro
átomos de carbono. Este grupo butirilo se transfiere al mismo grupo tiol periférico (SpH);
es entonces cuando puede iniciarse otro ciclo mediante la transferencia de un grupo
malonil al brazo de fosfopanteteína (ScH). Tras siete ciclos consecutivos, se completa la
formación de ácido palmítico, que se libera por acción de una tioesterasa.
En la formación de ácido palmítico se han gastado 8 acetil-CoA, 7 ATP y 14 NADPH +
14H+.

Elongación y desaturación
El ácido palmítico representa poco más del 25% del total de los ácidos grasos acumulados
en el tejido adiposo. A partir de él se generan otros ácidos grasos de cadena larga, tanto
saturados como insaturados. El proceso puede implicar el alargamiento de la cadena
(elongación) y/o la introducción de dobles enlaces (C = C) en la cadena (desaturación).
En humanos, la transformación más común es la del ácido palmítico (16:0) en oleico
(18:1), ya que éste representa cerca del 40% del total de ácidos grasos acumulados en el
tejido adiposo. De menor importancia cuantitativa es la formación del ácido esteárico
(18:0) y del palmitoleico (16:1), que representan cerca del 5% cada uno del total de ácidos
grasos del tejido adiposo. Los ácidos grasos de la dieta, como es el caso de los
poliinsaturados, también son susceptibles de elongación y desaturación siguiendo las
mismas reacciones que las de los ácidos grasos de síntesis endógena.

La elongación mitocondrial es minoritaria y actúa sobre ácidos grasos de cadena corta.


En este proceso participan las enzimas de la β-oxidación, para la condensación de acetil-
CoA con un acil-CoA (tiolasa), la primera reducción que utiliza NADH+H+ (3-L-
hidroxiacil-CoA deshidrogenasa) y la deshidratación (enoil-CoA hidratasa). La segunda
reducción la cataliza una enzima específica (enoil-CoA reductasa), que utiliza NADPH +
H+ como dador de electrones.
La elongación del retículo endoplásmico liso es la mayoritaria y sigue un proceso similar
al de la FAS en el sentido de que el donador de C2 es el malonil-CoA y que utiliza
NADPH + H+ en las dos reacciones de reducción. Cada enzima es una entidad molecular

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diferenciada y no participa ninguna ACP, de forma que el grupo acilo se mantiene
permanentemente unido a la coenzima A.

La desaturación de la cadena de los ácidos grasos es catalizada por las desaturasas y


tiene lugar en el retículo endoplásmico liso. Es un proceso de óxido-reducción en el que
se utilizan electrones procedentes de ácido graso y de NADH + H+ para reducir O2, dando
lugar a dos moléculas de H2O. En este proceso de transferencia de electrones desde el
NADH + H+ participa una reductasa un el citocromo b5. Las desaturasas son específicas
de la posición en la que introducen el doble enlace. Los animales poseemos ∆4-, ∆5-, ∆6-
y ∆9-desaturasas. Esta última es la responsable de la formación de ácido oleico (18:1∆9)
a partir del esteárico (18:0), por lo que también se denomina estearil-CoA desaturasa-1
(SCD-1). Sin embargo, los animales, a diferencia de plantas y algunos microorganismos
no tenemos ∆12- o ∆15-desaturasas, por lo que no podemos introducir dobles enlaces en
la cola de los ácidos grasos. Es por ello que no podemos sintetizar el ácido linoleico
(18:2∆9,12), que constituye el 15% del total de los ácidos grasos del tejido adiposo, ni el
linolénico (18:3∆9,12,15), que apenas llega al 1%. Por ello estos ácidos deben obtenerse de
la dieta, y son los denominados ácidos grasos esenciales. Sin embargo, si es posible
modificar la cadena de estos ácidos grasos (por elongación y desaturación) para obtener
nuevas formas. Como ejemplo de ello tenemos el caso del ácido araquidónico
(20:4∆5,8,11,14), que normalmente es escaso en la dieta, pero lo sintetizamos a partir del
ácido linoleico. Cabe destacar que el ácido araquidónico, como su precursor, tienen el
último doble enlace a seis carbonos del final de la cadena (Cω) por lo que forman parte
de los denominados ácidos grasos ω-6. De igual forma, el ácido linolénico y sus
derivados, constituyen la familia de los ácidos graso ω-3.

Regulación de la síntesis de ácidos grasos


De las dos enzimas implicadas directamente en la lipogénesis, la ACC y la FAS, la
primera controla el flujo de la vía, ya que cataliza su reacción limitante. Por ello, la ACC
que es una enzima alostérica, concentra la mayor diversidad de mecanismos de control.
El citrato, y en menor medida algún otro ácido carboxílico, como el glutamato, favorecen
la polimerización de la ACC, y por lo tanto su activación. Por el contrario, los acil-CoA
tanto derivados de la lipogénesis (palmitoil-CoA) como otros, por ejemplo los derivados
de la dieta, provocan la despolimerización de la enzima, y consecuentemente su
inactivación.
La ACC es, además, una enzima interconvertible, controlada por fosforilación y
desfosforilación. La forma fosforilada es inactiva, mientras que la desfosforilada es
activa. Las hormonas que aumentan el AMPc a través de la activación de la PKA, y el
estrés metabólico que comporta un aumento de la concentración de AMP a través de la
activación de la AMPK inducen la fosforilación de serinas del extremo N-terminal y otras
situadas en el centro de la molécula. Con ello, la ACC se inhibe, y consecuentemente se
inhibe la lipogénesis. Por el contrario, la insulina tiene un efecto muy potente
incrementando la actividad de la ACC y la lipogénesis, aunque el mecanismo no está
completamente dilucidado.
Además de estos mecanismos de regulación a corto plazo, el estado nutricional tiene un
efecto muy intenso sobre la lipogénesis a más largo plazo a través del control coordinado
de la síntesis no solo de la ACC, sino también de la FAS y de otras enzimas relacionadas
con la síntesis y modificación de la cadena de los AG. La insulina, a través de la activación
del factor transcripcional SREBP-1c (Sterol Regulatory Element Binding Protein) induce
el aumento de síntesis no solo de la ACC y la FAS sino también de la ATP-citrato liasa,
y enzimas de la elongación (Elovl6, Elongase of Very Long-chain fatty acids 6) y de la
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desaturación (SCD1, Stearyl-CoA desaturase 1). Todo ello redunda en un aumento de la
capacidad de sintetizar AG y modificarlos.

2.- BIOSÍNTESIS DE LÍPIDOS SIMPLES Y COMPLEJOS


Debido a la gran heterogeneidad estructural que presentan, la biosíntesis de los lípidos
abraca gran cantidad de rutas y procesos metabólicos

Biosíntesis de los acilglicéridos


La síntesis de los TAG, que tiene lugar en el retículo endoplásmico liso de células
adiposas y hepáticas, se origina mediante la esterificación secuencial de una molécula de
glicerol 3-fosfato con tres moléculas de acil-CoA (ácidos grasos activados). Requiere la
formación previa de un fosfolípido intermediario, el ácido fosfatídico, compuesto por
dos ácidos grasos, glicerol y un grupo fosfato. El proceso de síntesis de ácido fosfatídico
se puede dividir en varias etapas:

a) Síntesis de glicerol 3-fosfato: a partir de glicerol por la acción de la glicerol


quinasa (principalmente en hígado y riñón) o mediante la reducción de la DHAP
a glicerol 3-fosfato por catálisis de la glicerol 3-P deshidrogenasa, reacción típica
de adipocitos.
b) Activación de los ácidos grasos: por efecto de la acil-CoA sintetasa, tal y como se
describió en el proceso de la β-oxidación.
c) Transferencia de los ácidos grasos activados: para originar el ácido fosfatídico,
gracias a la actuación de acil transferasas que transfieren los AG de las moléculas
de acil-CoA a las posiciones 1 y 2 del glicerol 3-fosfato.

El ácido fosfatídico originado no sólo sirve para la síntesis de TAG, sino también para la
síntesis de fosfoglicéridos. En la formación de un TAG, el ácido fosfatídico debe
desprenderse del grupo fosfato presente en la posición 3, por acción de una fosfatasa
(ácido fosfatídico fosfatasa) que forma un diacilglicerol, el cual se transformará en un
TAG por medio de una acil transferasa, que transferirá un ácido graso procedente de una
molécula de acil-CoA a la posición 3. Finalmente, los TAG pueden almacenarse en el
citoplasma en grandes gotas, como ocurre en los adipocitos, o incorporarse en vesículas
de secreción: en lipoproteínas (en intestino e hígado), o leche (en la glándula mamaria).

Síntesis y degradación de los fosfoglicéridos y los esfingolípidos


Síntesis
Tiene lugar en el retículo endoplásmico liso. A partir del ácido fosfatídico se forman los
fosfoglicéridos a la que se adicionan diferentes cabezas polares mediante dos mecanismos
distintos:
a) El primer mecanismo consiste en la activación del ácido fosfatídico por la
creación del diacilglicerol activado mediante el nucleótido difosfato CDP (CDP-
diacilglicerol); este intermediario reacciona con un alcohol formando el
fosfolípido.
b) En el segundo mecanismo, lo que se activa mediante CDP es el alcohol (CDP-
alcohol) y así se une al ácido fosfatídico para originar el fosfolípido.
En ambos casos se libera también nucleótido monofosfato CMP. Así por ejemplo la
formación de fosfatidilserina sigue el primer mecanismo descrito, formándose a partir de
serina y CDP-diacilglicerol, mientras que la fosfatidiletanolamina sigue el segundo
mecanismo, generándose a partir del ácido fosfatídico y la CDP-etanolamina.

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Para la formación de esfingolípidos lo primero es la construcción de la larga cadena de
esfingosina, a partir de serina y palmitoil-CoA, gracias a la actuación de la serina
palmitoil transferasa. Se forma la cetoesfinganina, que carece del doble enlace y que
cuenta con un grupo ceto en C-3. Este grupo ceto se reduce a un alcohol originando la
esfinganina. A esta se le une un ácido graso a partir de una molécula de acil-CoA,
formándose la acil esfinganina, que originará la ceramida al crearse el doble enlace entre
los carbonos 4 y 5, típico de la esfingosina. Esta molécula de ceramida es la base de los
demás esfingolípidos. Así, los fosfolípidos, como la esfingomielina, se originan por
transferencia de la cabeza fosfocolina desde la fosfatidilcolina hasta la ceramida, mientras
que los glucoesfingolípidos se originan por transferencia secuencial de diversos
monosacáridos, a través de glucosil transferasas específicas.

Degradación
En la degradación de los fosfoglicéridos intervienen principalmente cuatro enzimas, que
pueden ser citosólicas o lisosomales: la fosfolipasa A1, que hidroliza el enlace éster entre
el glicerol y el ácido graso en posición 1; la fosfolipasa A2, que hidroliza el enlace éster
entre el glicerol y el ácido graso en posición 2; la fosfolipasa C, que hidroliza el enlace
éster entre el glicerol y el grupo fosfato en posición 3; y, finalmente, la fosfolipasa D,
que hidroliza el enlace éster entre el fosfato y la cabeza polar.
Típicamente, en la remodelación de los fosfolípidos, los ácidos grasos de las posiciones
1 y 2 pueden ser cambiados mediante reacciones de desacilación-acilación, catalizadas
por las fosfolipasas A y por acil-CoA:lisofosfolípido aciltransferasas. En su degradación,
primero se eliminan los dos ácidos grasos y posteriormente la cabeza polar, liberando
glicerol 3-fosfato, que se recicla.

La degradación de los esfingolípidos se realiza principalmente en los lisosomas por


hidrolasas lisosomales específicas, que suelen ser glicoproteínas integrales de la
membrana lisosomal. La degradación ocurre mediante la hidrólisis secuencial de residuos
de azúcar o sulfato, haciendo que en cada reacción se elimine un único residuo de azúcar
y dejando como producto final una molécula de ceramida. El déficit genético de ciertas
enzimas de la ruta produce la acumulación en los lisosomas del sustrato de esa enzima,
originando una patología conocida genéricamente como esfingolipidosis, si bien el fallo
de cada enzima origina una patología característica. Como esos esfingolípidos forman
parte de numerosas membranas celulares, sobre todo del cerebro, estas patologías cursan
con importantes daños a nivel cerebral, produciendo típicamente retraso mental grave.
También producen problemas hepáticos, esplenomegalia, afección del sistema inmune,
ceguera y, en los casos más graves, pueden conducir a la muerte en los dos o tres primeros
años de vida.

3.- BIOSÍNTESIS DE COLESTEROL

Tiene lugar en el citoplasma a partir de moléculas de acetil-CoA, y se puede dividir en


tres fases:

Primera etapa: Síntesis de los isoprenos activados a partir de acetil-CoA


Esta fase comienza con un mecanismo análogo a la síntesis de cuerpos cetónicos, por la
que a partir de tres moléculas de acetil-CoA se obtiene una molécula de
hidroximetilglutaril-CoA (HMG-CoA).

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Posteriormente el grupo carboxilo del HMG, que está formando un tioéster con la
coenzima A, se reduce a aldehído y después a un alcohol. El NADPH+H+ es el agente
reductor en las dos etapas de la reacción, originando el mevalonato. La reacción de
reducción está catalizada por la HMG-CoA reductasa y es la etapa limitante de la
síntesis del colesterol. La enzima está muy regulada y es una diana farmacológicamente
importante.
El mevalonato es activado hasta dará los isoprenos activados, isopentil pirofosfato y
dimetilalil pirofosfato, paso que implica la descarboxilación del grupo ácido del
mevalonato y el gasto de tres moléculas de ATP, dos para la formación del pirofosfato y
una tercera para favorecer la descarboxilación del ácido. Estas unidades de isopreno
activadas son las moléculas claves en la biosíntesis de gran número de moléculas, entre
ellas el colesterol y los terpenos.

Segunda etapa: Condensación de seis moléculas de isoprenos activados para formar


escualeno (C30)
A partir de la condensación de una molécula de isopentenil pirofosfato y otra de
dimetilalil pirofosfato se origina el geranil pirofosfato, el cual se condensa, a su vez, con
otra molécula de isopentenil pirofosfato dando lugar al farnesil pirofosfato. La
condensación posterior de dos moléculas de farnesil pirofosfato, de tres isoprenos cada
una, genera el escualeno, molécula lineal de seis isoprenos.

Tercera etapa: Ciclación del escualeno a lanosterol (C30) y conversión final a


colesterol (C27)
La formación del núcleo esteroideo a partir del escualeno comienza con la formación del
epóxido de escualeno. Este intermediario se protona para formar un carbanión que se cicla
para formar una estructura tetracíclica, que, a su vez, se reorganiza para formar el
lanosterol. Este se convierte en colesterol mediante un proceso de múltiples pasos, 19
etapas en total, que comprende la eliminación de tres grupos metilo, la reducción de un
doble enlace por el NADPH y la migración del otro doble enlace. Hay que destacar que
algunas de las reacciones están catalizadas por enzimas de la superfamilia del citocromo
P450, enzimas que son oxidasas de función mixta y que tienen un papel muy importante
en la destoxificación de fármacos de origen esteroideo.

Regulación
En los vertebrados, la síntesis de colesterol está controlada principalmente mediante la
velocidad a la que éste entra en las células procedentes del torrente sanguíneo. La
homeostasis se mantiene mediante un mecanismo que coordina el consumo de colesterol
en el alimento, la síntesis de colesterol endógeno en el hígado y la tasa de utilización de
colesterol por las células. En este mecanismo interviene el receptor de LDL, que es la
lipoproteína principal encargada del transporte de colesterol en el torrente sanguíneo.

La HMG-CoA reductasa es la enzima clave de la síntesis de colesterol endógeno y se


controla de múltiples maneras:
- La velocidad de la síntesis del mRNA de la reductasa está controlada por la
proteína que se une al elemento regulador de esteroles (SREBP, del inglés Sterol
Regulatory Element Bindiding Protein). Este factor de transcripción se une a una
secuencia corta de DNA, denominada elemento regulador de esteroles (SER). Los
niveles bajos de colesterol producen la activación de SREBP por degradación
proteolítica y migración al núcleo, donde se une al SRE del gen de la HMG-CoA
reductasas, así como a otros genes de la vía biosintética del colesterol para

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aumentar su transcripción. Cuando aumenta la concentración de colesterol se
bloquea la liberación proteolítica de la SREBP y se degrada la que existe en el
núcleo. Estos dos hechos detienen la transcripción de los genes de la vía
biosintética del colesterol.
- La velocidad de la traducción del mRNA de la reductasa se inhibe por metabolitos
no esteroles derivados del mevalonato, así como por el colesterol de la dieta.
- La degradación de la reductasa está controlada de modo riguroso, de tal manera
que la cantidad de enzima se puede regular de una a 200 veces. La degradación se
estimula por colesterol, mevalonato, farnesol y derivados del colesterol.
- La fosforilación disminuye la actividad de la reductasa. El proceso se regula a
nivel hormonal, de forma que el glucagón favorece la forma fosforilada inactiva
de la HMG-CoA reductasa, mientras que la insulina induce la forma
desfosforilada de la enzima, que es activa.

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