PATOLOGÍA DERMATOLÓGICA

MELANOCITOS

R1D Julio César Aguilar Pérez

Los melanocitos son células dendríticas del neuroectodermo, las células precursoras de los melanocitos, son células no
pigmentadas que se originan a partir de células embrionarias de la cresta neural. Después del cierre del tubo neural, los
melanoblastos migran a varias regiones del cuerpo y se desarrollan en melanocitos, así como en células del sistema
nervioso central y periférico, huesos y cartílagos de la cabeza y la coroides del ojo. Los melanoblastos que se convierten
en melanocitos se encuentran predominantemente en la capa basal de la epidermis de la piel y los folículos pilosos y
pueden identificarse mediante la expresión de marcadores específicos de melanocitos como la tirosinasa (TYR), la
proteína relacionada con la tirosinasa 1 (TYRP1 ), DOPAcromo tautomerasa o proteína relacionada con tirosinasa-2
(TYRP2), proteína premelanosoma 17 (Pmel17/gp1000), melan-A o antígeno de melanoma reconocido por células T 1
(MART-1), factor de transcripción asociado a microftalmia (MITF) y proteína S100.

En la piel, los melanocitos se encuentran en la capa basal de queratinocitos. La proporción de melanocitos a células
basales varía de aproximadamente 1:4 en la mejilla a 1:10 en las extremidades. Aparecen como células vacuoladas en
cortes teñidos con hematoxilina y eosina.
Ultraestructuralmente, los melanocitos tienen un citoplasma pálido y carecen de tonofilamentos y desmosomas. Se
reconocen fácilmente por sus orgánulos citoplasmáticos específicos (melanosomas) que se derivan del retículo
endoplásmico liso. Se cree que los melanosomas representan una variante especializada del lisosoma.

La función de los melanocitos es la producción de melanina, un pigmento que varía en color de amarillo a marrón o negro
y explica los diversos colores de la piel en su interior. La melanina se transfiere de los melanocitos en los melanosomas a
los queratinocitos vecinos en la epidermis y al tallo en crecimiento en folículos pilosos y pueden identificarse mediante
técnicas de plata como la reacción de Masson-Fontana.
El transporte ocurre a lo largo de los procesos dendríticos de los melanocitos y los melanosomas son engullidos como
melanosomas simples o compuestos unidos a la membrana (lisosomales) por un grupo de queratinocitos adyacentes
ubicados en gran parte en la base (unidad de melanina epidérmica) donde típicamente se ven en una distribución similar a
un paraguas. sobre la cara externa del núcleo.

Un melanosoma compuesto normalmente contiene de tres a seis melanosomas individuales. En la piel muy pigmentada y
el cabello oscuro, los melanosomas permanecen solitarios y son más grandes que los observados en la melanogénesis en
razas más pálidas. Otras células que pueden contener melanosomas compuestos incluyen macrófagos (melanófagos),
células de melanoma y, ocasionalmente, células de Langerhans, el otro tipo de célula dendrítica epidérmica.

Los macromelanosomas (melanosomas gigantes) miden varias micras de diámetro y, por lo tanto, son fácilmente visibles
en los cortes teñidos con hematoxilina y eosina. Pueden encontrarse en la piel normal, en léntigos, nevos displásicos,
nevos de Spitz, en las máculas café con leche de la neurofibromatosis y en el albinismo.

La melanina protege las células epidérmicas basales mitóticamente activas de los efectos nocivos de la luz ultravioleta, lo
que explica que las personas con menos pigmentación (pelo rubio y piel clara) tengan un riesgo mucho mayor de
quemaduras solares y de desarrollar neoplasias malignas cutáneas (carcinomas de células escamosas y de células basales).
y melanoma). El mecanismo consiste en absorber o dispersar la radiación ultravioleta y/o sus fotoproductos. Otras
funciones de la melanina incluyen el control de la síntesis de vitamina D3 y la termorregulación local.

En la piel y el cabello se producen dos formas de pigmento de melanina; eumelanina y feomelanina. La eumelanina es un
pigmento marrón o negro y se sintetiza a partir de la tirosina; se encuentra particularmente en las razas de color oscuro,
mientras que, la feomelanina tiene un color amarillo-rojo y se sintetiza a partir de tirosina y cisteína; predomina en la piel
caucásica.

Los melanocitos también poseen receptores específicos de melanocitos, incluidos los receptores de melanocortina-1
(MC1R) y melatonina.1 La activación o inhibición de los receptores específicos de melanocitos puede aumentar la
función normal de los melanocitos, el color de la piel y la fotoprotección. Además, se sabe que los polimorfismos del
receptor son la base de los fenotipos de cabello rojo.

Los melanosomas maduros de eumelanina tienen forma elipsoidal, mientras que los melanosomas productores de
feomelanina son esféricos.
La formación de la melanina se inicia a partir de tirosina, que por acción de la tirosinasa se transforma en
dioxifenilalanina (DOPA); ésta se convierte por oxidación en DOPA-quinona y, por último, en melanina. El gen
que regula la actividad de la tirosinasa se encuentra en la porción proximal del cromosoma 15.

La cantidad de melanocitos es igual en todas las razas, pero los melanosomas son de mayor tamaño y más
abundantes en la raza negra; la producción se rige por la hormona estimulante de los melanocitos (MSH), producida
por la hipófisis, la cual puede ser estimulada por las gónadas. La hormona estimulante de los melanocitos activa el
receptor de melanocortina 1, y la tirosinasa hidroxila la tirosina en dopa y el receptor c-kit de tirocinasa modula la
migración y supervivencia de los melanocitos.

La eumelanina y la feomelanina se sintetizan dentro de los melanosomas de los melanocitos mediante una serie de
reacciones catalizadas por enzimas melanogénicas específicas (negro). La producción de estas enzimas está
impulsada por el factor de transcripción MITF, cuya actividad está regulada por una serie de vías de señalización
que incluyen PKC (marrón), cAMP (azul), MEK (púrpura) y WNT (naranja). Estas vías de señalización son
activadas por receptores como KIT (ligando: SCF) y MC1R (ligandos: -MSH, ACTH y ASP). El factor de
transcripción MITF impulsa la expresión de varios genes, incluidos SOX10 y PAX3. proteína quinasa C (PKC);
AMP cíclico (cAMP); MAPK/ERK Quinasa (MEK); sitio de integración relacionado con Wingless (WNT); factor
de células madre (SCF); receptor de melanocortina-1 específico de melanocitos (MC1R); hormona estimulante de
melanocitos (MSH); hormona adrenocorticotrópica (ACTH); Proteína estimulante del agonista (ASP).

( a ) El proceso de biogénesis de la melanina comienza con la oxidación de los sustratos tirosina o 3,4-
dihidroxifenilalanina (dopa) por la enzima tirosinasa (TYR) para formar dopaquinona. En ausencia de cisteína, hay
una adición intramolecular para producir el dopacromo intermedio rojo anaranjado, que se descompone
espontáneamente en 5,6-dihidroxiindol (DHI) o, con la acción catalítica de la dopacromo tautomerasa (DCT),
produce 5,6- ácido dihidroxiindol-2-carboxílico (DHICA). El polímero de eumelanina DHICA producido mediante
la participación de la proteína 1 relacionada con la tirosinasa (TYRP1) es de un color más claro que el polímero de
eumelanina DHI, que es de color marrón oscuro o negro. En presencia de cisteína, la dopaquinona se conjuga para
formar cisteinildopa, con pasos adicionales que dan como resultado la producción del polímero de feomelanina
rojo/amarillo.
( b ) Interacciones entre queratinocitos y melanocitos involucradas en la respuesta de bronceado inducida por UV y
melanosomas en diferentes tipos de piel. La figura es una representación esquemática de una célula de melanocitos
dendríticos (marrón) que interactúa con los queratinocitos (azul) dentro de la piel. El queratinocito de la derecha
está expuesto a la radiación UV que induce fotodaño en el ADN, como la formación de dímero de pirimidina de
ciclobutano (CPD), que activa la proteína p53, lo que lleva a la producción de proopiomelanocortina (POMC) y
KITLG (señalización mostrada por flechas grises). El precursor de POMC se escinde para formar la hormona
estimulante de melanocitos α (α-MSH), que se une al receptor de melanocortina 1 (MC1R) y estimula la vía de la
proteína quinasa A del AMPc (PKA)-proteína de unión al elemento sensible al AMPc (CREB) , lo que lleva a la
activación del factor de transcripción asociado a la microftalmía (MITF). Paralelamente, KITLG se une al receptor
KIT en el melanocito, lo que da como resultado la actividad de la proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK),
que también se dirige a MITF. La activación de MC1R puede ser bloqueada por la proteína de señalización agutí
(ASIP) o influenciada por la β-defensina 3 (HBD3) como agonista parcial del receptor. Los factores de
transcripción MITF y el factor regulador de interferón 4 (IRF4) conducen a la activación de los genes
melanogénicos, como TYR, y las proteínas producidas se incorporan al melanosoma. La melanogénesis tiene lugar
en el melanosoma, que madura hasta convertirse en gránulos llenos de melanina a medida que migran hacia la
membrana celular (que se muestra con flechas negras) y son transportados a las células de los queratinocitos ya sea
individualmente o en cuerpos multivesiculares. A la izquierda hay una representación de la morfología y el
contenido de los melanosomas por forma y color de la piel europea, asiática y africana, cada uno en queratinocitos
individuales. Los melanosomas forman una capa sobre el núcleo de la célula de queratinocitos para servir como
fotoprotección contra la radiación UV.
( a ) Regulación de la melanogénesis por sustrato y transporte de iones al melanosoma. Los rectángulos azules
representan transportadores de iones. La conversión de fenilalanina en tirosina por la fenilalanina hidroxilasa
(PAH) ocurre en el citoplasma de los melanocitos y mantiene el suministro de tirosina que se transporta
activamente al melanosoma para iniciar la melanogénesis. Luego, la melanogénesis ocurre a través de la oxidación
de tirosina en dopaquinona por la tirosinasa (TYR), con la participación de la proteína 1 relacionada con la
tirosinasa (TYRP1) y la dopacromo tautomerasa (DCT); El dopacromo y la cisteinildopa son intermediarios clave
para la eumelanina y la feomelanina, respectivamente. El transporte de iones es fundamental para la melanogénesis,
ya que la actividad de TYR depende del pH. El acoplamiento del transporte de H+, Na+, Ca2+, K+ y Cl− por el
complejo vacuolar de ATP (V-ATP), la proteína transportadora asociada a la membrana (MATP), la proteína P, el
intercambiador 5 de Na+/Ca2+ dependiente de K+ (NCKX5), y los transportadores de canal 2 de segmento de dos
poros (TPC2) se producen en una red reguladora interconectada compleja. La cisteína también se transporta
activamente al melanosoma, y la cistinosina (CTNS) bombea la cistina que actúa como un regulador negativo. La
proteína homóloga del locus de plata (SILV) forma la matriz en la que se polimeriza el compuesto de melanina.
(b) El modelo de carcasa para la melanogénesis mixta. Se ha propuesto que la vía predeterminada que inicia la
producción de melanina es la feomelanogénesis, que produce feomelanina en el melanosoma hasta que se agota la
cisteína. Una vez que esto ha ocurrido, procede la eumelanogénesis y la eumelanina se deposita en el núcleo
granular feomelánico iniciador. Las dos imágenes inferiores muestran el feomelanosoma esférico (superficie
rugosa) producido en el cabello rojo en comparación con el eumelanosoma esférico más grande (superficie lisa) del
cabello negro, visualizado por microscopía de fuerza atómica.

FUENTES BIBLIOGRÁFICAS

1. McKee P, Calonje E, Brenn T, Lazar A. McKee's Pathology of the Skin. 4th ed. SAUNDERS Elsevier.
2012. pp 10-12.

2. D'Mello SA, Finlay GJ, Baguley BC, Askarian-Amiri ME. Signaling Pathways in Melanogenesis. Int J
Mol Sci. 2016 Jul 15;17(7):1144. doi: 10.3390/ijms17071144. PMID: 27428965; PMCID: PMC4964517.

3. Pavan WJ, Sturm RA. The Genetics of Human Skin and Hair Pigmentation. Annu Rev Genomics Hum
Genet. 2019 Aug 31;20:41-72. doi: 10.1146/annurev-genom-083118-015230. Epub 2019 May 17. PMID:
31100995.