ESCUELA PROFESIONAL DE MEDICINA HUMANA

UNIVERSIDAD PRIVADA ANTENOR ORREGO

FACULTAD DE MEDICINA HUMANA

MONOGRAFIA DE LA ASIGNATURA
BIOLOGÍA CELULAR Y MOLECULAR

ANEMIA MEGALOBLÁSTICA

INTEGRANTES:
Apolo Valdiviezo, Milene Andrea
Albornoz Merino, Rosa Elena
Arámbulo Medina Eva Sabina
Calle Salazar Luis André
Carmen Cruz Leidy Mercedes

Docente:
Mogollon Garcia Milagros Violeta
Carmen Rosa Silupu Garcia
 ÍNDICE
INTRODUCCIÓN
CAPÍTULO I "BIOMOLÉCULAS"
1.1 Hemoglobina
1.1.1 Estructura
1.1.2 Función
1.1.3 Tipos de hemoglobina
CAPÍTULO II “CITOLOGÍA”
2.1 Eritrocito
2.1.1 Forma y tamaño
2.1.2 Función
2.2 Membrana eritrocitaria
2.2.1 Composición de la membrana
2.2.1.1 Lipidos
2.2.1.2 Carbohidratos
2.2.1.3 Proteinas
2.2.2 Funciones
2.2.3 Citoesqueleto
2.2.4 Mecanismos antioxidantes
CAPÍTULO III
3.1 Genes globínicos
3.1.1 Estructura de los genes Globínicos
3.1.1.1 Secuencia reguladora
3.1.1.2 Región promotora
3.1.1.3 Gen estructural
3.1.1.4 Region de la poliadenilación
3.1.2 Expresión de los genes de Globina
3.1.3 Regulación de la Expresión de los Genes Globínicos
CAPÍTULO IV
4.1 Eritropoyesis
4.1.1 Progenitores eritroides
4.1.2 Maduración de las células eritroides
4.2 Vías de señalización
4.2.1 Factores de crecimiento
4.2.2 Eritropoyetina
4.3 Anemia megaloblástica
4.4 Cobalamina y Folatos
4.5 Etiología de la Anemia Megaloblástica
4.6 Manifestaciones clínicas

CONCLUSIONES
ANEXOS
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
 INTRODUCCIÓN

"La anemia megaloblástica es una condición médica que ha capturado la atención de los
profesionales de la salud y los investigadores por su complejidad y las implicaciones
significativas que tiene para la salud humana. Esta forma de anemia, caracterizada por la
presencia de megaloblastos en la médula ósea y macrocitos en la sangre periférica, es el
resultado de la deficiencia de vitamina B12 o ácido fólico, dos nutrientes esenciales para la
síntesis de ADN y la producción de glóbulos rojos saludables.

Esta monografía abordará la importancia de la membrana eritrocitaria en el contexto de la

anemia megaloblástica. A pesar de su aparente simplicidad, la membrana eritrocitaria
desempeña un papel crucial en la funcionalidad de los glóbulos rojos y, por ende, en la salud
general del individuo. Examinaremos en detalle la composición y función de esta membrana,
y discutiremos cómo las anomalías en su estructura y función pueden contribuir a la
patogénesis de la anemia megaloblástica.

El objetivo de esta monografía es proporcionar una visión detallada de la anemia

megaloblástica, además discutir las diferentes causas de la anemia megaloblástica, como la
deficiencia de vitamina B12 o ácido fólico y buscamos ofrecer una comprensión profunda de
esta condición, sus causas, sus efectos en el cuerpo humano y las estrategias actuales para su
manejo y tratamiento.
 CAPÍTULO I "BIOMOLÉCULAS"

1.1 Hemoglobina

La hemoglobina se trata de una proteína, es un pigmento que se encarga de darle el color

característico al glóbulo rojo. Una de sus principales funciones es el transporte de oxígeno. Se
encuentra en grandes cantidades en el interior del eritrocito cumpliendo diversas funciones.

1.1.1 Estructura

La hemoglobina (Hb) es una proteína globular con una masa molecular de 64.4 kDa; es un
tetrámero formado por la unión de cuatro cadenas polipeptídicas, dos de tipo α-globina de
141 aminoácidos (aa) y dos de tipo β-globina de 146 aa. Cada una de las globinas contiene un
grupo prostético denominado grupo hemo, conformado por un átomo de hierro que transporta
el oxígeno y un anillo de porfirina. Durante la eritropoyesis es fundamental que las cadenas
α-globinas, β-globinas y el grupo hemo estén en proporciones estequiométricas 2:2:4 para el
correcto ensamblaje de la hemoglobina, ya que el desequilibrio entre estos tres componentes
puede ser perjudicial; el exceso de cada componente es citotóxico para los eritrocitos y sus
precursores.

La biosíntesis de la Hb guarda estrecha relación con la eritropoyesis. Cada una de las cadenas
polipeptídicas de la Hb cuenta con genes propios: α, β, δ, γ, ε. Los genes α y β son
independientes y se ubican en cromosomas distintos (cromosoma 16 y 11 respectivamente).

Los polipéptidos libres forman de inmediato dímeros αβ y tetrámeros α2β2. El grupo Hem se
sintetiza en virtualmente todos los tejidos, pero su síntesis es más pronunciada en la médula
ósea y el hígado, debido a la necesidad de incorporarlo en la Hb y los citocromos,
respectivamente. Es una molécula plana que consta de un hierro ferroso y un anillo
tetrapirrólico, la protoporfirina III o IX.

La Hemoglobina es un tetrámero formado de la unión de 4 cadenas polipeptídicas, 2 α y 2 β.

Cada globina contiene un grupo prostético (grupo hemo) formado por un átomo de hierro y
un anillo de porfirina. El tipo de porfirina de la Hb es la protoporfirina IX; contiene dos
grupos ácidos propiónicos, dos vinilos y cuatro metilos como cadenas laterales unidas a los
anillos pirrólicos de la estructura de la porfirina. El átomo de hierro se encuentra en estado de
oxidación ferroso y puede formar cinco o seis enlaces de coordinación. (1)

1.1.2 Función
La hemoglobina se localiza en el interior de los hematíes, siendo su función principal la de
transportar oxígeno desde los pulmones hasta los tejidos.
Cuando la hemoglobina se encuentra con el oxígeno se forma un compuesto químico llamado
Oxihemoglobina, que lleva el oxígeno. Ahí en los tejidos se vuelca a la sangre el dióxido de
carbono, el cual se combina con la hemoglobina, formando así la Carbohemoglobina.
Cuando este compuesto se desdobla en los pulmones, el dióxido de carbono se expulsa y se
vuelve a formar la Oxihemoglobina.
También se lleva a cabo la función de buffer el cual es un amortiguador del pH, es decir
mantiene estable el pH sanguíneo entre 7,35 a 7,45. (2)

1.1.3 Tipos de hemoglobina

Hay muchos tipos de hemoglobina, cada uno con características únicas. A continuación,
veremos los principales tipos de hemo y sus funciones en el organismo.
La naturaleza de las cadenas polipeptídicas determina los diferentes tipos de Hb. Hay una Hb
que poseen todos los adultos, la hemoglobina A (HbA), ésta tiene 2 cadenas α y dos cadenas
β, es la más frecuente (α2β2). El 97% del total del contenido hemoglobínico eritrocitario de
un cuerpo adulto es de este tipo.
El 2-3% restante corresponde a la Hb A2 que mantiene las dos cadenas α, pero tiene dos
cadenas δ (delta).
La hemoglobina fetal (HbF) está formada por 2 cadenas α (alfa) y dos γ (gamma).
Hay un cuarto tipo de Hb, Hb de Gower que aparece al principio de la gestación durante el
primer mes, pero desaparece al segundo. Está compuesta por dos globinas ζ(zeta) y dos ε
(épsilon).
Durante el desarrollo embrionario y fetal existe también la Hb Portland, que puede prolongar
su presencia hasta el nacimiento. La HbF es la que está más presente durante el desarrollo del
embrión y va disminuyendo su contenido a lo largo de toda la gestación. La HbF tiene más
afinidad por el oxígeno que la HbA, esto permite que el oxígeno pase de la madre al feto,
representa el 80% del contenido hemoglobínico de un recién nacido, su eliminación es rápida
ya que a los seis meses de vida del bebé sólo se detecta un 5% de este tipo de Hb. La HbA
comienza a sintetizarse en el segundo mes de vida fetal pero no tiene una progresión rápida
hasta el momento del parto. A partir de la 40º semana de vida, el bebé tiene los porcentajes
hemoglobínicos propios del adulto. (3)
 CAPÍTULO II “CITOLOGÍA”

2.1 Eritrocito

Los eritrocitos, también conocidos como glóbulos rojos o hematíes, son células sanguíneas
que se encuentran en mayor proporción dentro del torrente sanguíneo. Son células
anucleadas, es decir, no tienen núcleo, y tienen una forma bicóncava. Los eritrocitos están
cargados de hemoglobina, una proteína que les permite transportar oxígeno desde los
pulmones hacia los tejidos del cuerpo, y dióxido de carbono desde los tejidos hacia los
pulmones para ser eliminado. Se producen en la médula ósea roja a través de un proceso
llamado eritropoyesis. (4)

2.1.1 Forma y tamaño

La forma de los glóbulos rojos varía en los vertebrados. En los mamíferos tienen forma de
disco bicóncavo, con la zona central deprimida debido a la ausencia de núcleo. Miden unos 8
µm de diámetro y unos 2 µm de espesor en la zona más ancha. En algunos anfibios el
diámetro es de unos 50 µm. (5)

2.1.2 Función

La principal función de los eritrocitos, también conocidos como glóbulos rojos, es transportar
oxígeno desde los pulmones hacia los tejidos del cuerpo y llevar dióxido de carbono desde
los tejidos hasta los pulmones para su eliminación. Esto se debe a la presencia de una
proteína llamada hemoglobina, que es responsable de la capacidad de los eritrocitos para unir
y transportar tanto el oxígeno como el dióxido de carbono.
Cuando los eritrocitos circulan por los pulmones, la hemoglobina se une al oxígeno que se
encuentra en los alvéolos pulmonares y forma una molécula llamada oxihemoglobina. Luego,
los eritrocitos transportan la oxihemoglobina hasta los tejidos del cuerpo, donde liberan el
oxígeno y se convierten nuevamente en hemoglobina. Al mismo tiempo, los eritrocitos captan
el dióxido de carbono producido en los tejidos y lo transportan de regreso hacia los pulmones,
donde es liberado al exhalar.
Además de su función de transporte de oxígeno y dióxido de carbono, los eritrocitos también
desempeñan un papel importante en el mantenimiento del equilibrio ácido-base en el cuerpo
y en la regulación de la presión osmótica de los tejidos. También contribuyen a la defensa
inmunológica mediante la liberación de ciertos compuestos antimicrobianos. (6)

2.2 Membrana eritrocitaria

La membrana eritrocitaria es un complejo proteico- fosfolípidos compuesto por el 52% de

proteína, 40% de lípidos y 8% de carbohidratos. Esta estructura química y su composición
controla las funciones de transporte y flexibilidad de la membrana y determinan las
propiedades antigénicas y contiene dos tipos de proteínas de membrana: integrales y
periféricas. Las proteínas integrales son más numerosas y se extienden a lo largo del espesor
de la membrana, atravesándola. (7)

2.2.1 Composición de la membrana

2.2.1.1 Lipidos
Los lípidos forman una bicapa lipídica que proporciona la barrera principal entre el interior y
el exterior de la célula. Las proteínas, como la Banda 3 y las glucoproteínas, desempeñan
varias funciones, incluyendo el transporte de iones y gases, la adhesión celular y el
reconocimiento inmunológico. (8)

2.2.1.2 Carbohidratos

Los carbohidratos desempeñan un papel crucial en la determinación de los grupos sanguíneos

ABO y Rh en la membrana eritrocitaria. El sistema ABO es uno de los sistemas de grupos
sanguíneos más conocidos y se basa en la presencia o ausencia de ciertos tipos de
carbohidratos en la superficie de los glóbulos rojos. Los antígenos A y B son glucolípidos que
se encuentran en la membrana eritrocitaria. Si una persona tiene el antígeno A, tendrá el
grupo sanguíneo A, mientras que, si tiene el antígeno B, tendrá el grupo sanguíneo B. Si tiene
ambos antígenos A y B, tendrá el grupo sanguíneo AB, y si no tiene ninguno de los
antígenos, tendrá el grupo sanguíneo O. Por otro lado, el sistema Rh se refiere a la presencia
o ausencia del antígeno D en la membrana eritrocitaria. Si una persona tiene el antígeno D, se
considera Rh positivo (Rh+), mientras que, si no tiene el antígeno D, se considera Rh
negativo (Rh-)

Estos sistemas de grupos sanguíneos son importantes en la medicina transfusional y en la

compatibilidad de los donantes de sangre. La presencia o ausencia de ciertos carbohidratos en
la membrana eritrocitaria determina la compatibilidad entre los diferentes grupos sanguíneos,
evitando así reacciones inmunológicas adversas en las transfusiones de sangre. (9)

2.2.1.3 Proteinas
Las proteínas de membrana del eritrocito son de dos tipos: proteínas integrales, que están
firmemente enlazadas en la doble capa de lípidos, y las proteínas periféricas, las cuales están
fuera del complejo lípido en el lado citoplasmático de la membrana, pero adherido a los
lípidos de membrana o a las proteínas integrales mediante ligaduras iónicas y de hidrógeno.
Ambos tipos de proteínas de membrana son sintetizadas durante el desarrollo celular.
Las proteínas integrales más abundantes son, las llamadas proteínas Banda 3 y glicoforina A.
La glicoproteína Banda 3, es una de las proteínas más abundantes en esta membrana.
Conocida como el intercambiador de aniones del GR (AE1), es la proteína eritrocitaria más
abundante, con aproximadamente 106 copias por células. La proteína Banda 3 eritroide está
formada por tres dominios: un dominio N-terminal citoplasmático de 403 aminoácidos que
interactúa con la ankirina y la proteína 4.2 del esqueleto submembranal y con enzimas
glicolíticas, deoxyhemoglobina y hemicromos; un dominio de membrana de 479
aminoácidos, que la atraviesa 14 veces; y un dominio C- terminal citoplasmático de 29
aminoácidos que se une a la ACII. Los 21 antígenos del sistema de grupo sanguíneo surgen
de sustituciones de aminoácidos sobre los dominios externos de la Banda 3. Esta proteína
tiene un rol importante en el transporte sanguíneo eficiente de los gases respiratorios.

Las glicoforinas denominadas también sialoglicoproteínas por su alto contenido en ácido

siálico, son proteínas transmembranales. Presentan un segmento citoplasmático que
interactúa con el citoesqueleto, un segmento hidrofóbico que atraviesa la bicapa y un
segmento glicosilado extracelular con residuos de ácido siálico, que confieren al eritrocito sus
cargas eléctricas negativas.

Glicoforina A: Es la principal glicoproteína de los GRs y representa el 2 al 4 % de la masa

total de las proteínas eritrocitarias. Atraviesa todo el espesor de la bicapa y el polimorfismo
de los aminoácidos en su extremo terminal determina los antígenos eritrocitarios M y N.

Glicoforina B: Es estructuralmente muy parecida a la anterior. La variabilidad en sus

aminoácidos es responsable de los antígenos S y s.

Las glicoforinas A y B poseen más del 90% del ácido siálico total de la superficie del
eritrocito. La homología estructural entre estas proteínas indica que provienen de un gen
ancestral común.

Glicoforinas C y D: Participan en la estabilidad y en el mantenimiento de las propiedades de

la membrana eritrocitaria. Son glicoproteínas estrechamente relacionadas en las cuales se
expresan los antígenos del grupo sanguíneo Gerbich. Desempeñan una importante función en
la membrana de los GRs, debido a que su ausencia se encuentra asociada a modificaciones
morfológicas. Los eritrocitos deficientes en glicoforinas C y D (denominado fenotipo Leach)
tienen anormalidades funcionales y presentan una forma elíptica.

Las proteínas de membrana periférica ayudan a determinar la forma y la flexibilidad del GR.
Una de ellas son las proteínas espectrina y anquirina
La espectrina es la proteína más abundante del citoesqueleto de eritrocitos. Está
compuesto por dos polipéptidos de más de 2 100 residuos de longitud: espectrina 1
(cadena α) y espectrina 2 (cadena β). Las cadenas α y β de cada dímero de espectrina se
entrelazan en una orientación antiparalela para formar una unidad estructural altamente
extendida de ≈100 nm de longitud. Normalmente, dos dímeros de espectrina se asocian
uno a uno para formar un heterotetrámero de aproximadamente 200 nm de largo que
está unido a la superficie interna de la membrana plasmática (y está puenteado con otros
tetrámeros de espectrina) a través de anquirina, actina y proteína banda 4.1. El resultado
es una malla interna, el citoesqueleto.

Las espectrinas pertenecen a una superfamilia con ese nombre. Existen espectrinas no
eritroides como la fodrina, α-actinina, distrofina, ABP-280, ABP-120, y fimbrina, todas
llevan algunas o varias unidades de repeticiones de espectrina, características de esta familia.
Las espectrinas tienen dos subunidades α y β. (10)

2.2.2 Funciones

La membrana celular es una estructura fundamental que rodea y protege todas las células del
cuerpo, separando su contenido interno del ambiente externo. Desde una perspectiva
bioquímica, la membrana celular está compuesta principalmente de fosfolípidos, proteínas y
glúcidos. Los fosfolípidos forman una bicapa que rodea la célula y proporciona una barrera
impermeable, mientras que las proteínas están incrustadas en la membrana y cumplen
diversas funciones, como transporte de moléculas y señalización celular. Los glúcidos, por su
parte, se unen a proteínas o lípidos de la membrana para formar glucoproteínas o glicolípidos,
respectivamente, y tienen funciones como reconocimiento celular y adhesión.

Tiene varias funciones importantes:

Barrera selectiva: La membrana celular regula el movimiento de moléculas y iones dentro y
fuera de la célula, permitiendo la entrada de sustancias necesarias para la supervivencia
celular, mientras que evita la entrada de sustancias dañinas.
Transducción de señales: La membrana celular tiene receptores de señales que pueden
detectar estímulos químicos, físicos y eléctricos y activar respuestas celulares específicas.
Adhesión celular: La membrana celular tiene proteínas que ayudan a las células a adherirse a
otras células y a la matriz extracelular.
Comunicación intercelular: La membrana celular tiene canales que permiten la comunicación
entre células vecinas (11)

2.2.3 Citoesqueleto

El citoesqueleto es principalmente responsable de las relaciones que se establecen entre las

células y la matriz extracelular debido al conjunto de elementos que lo componen. Gracias al
citoesqueleto, las células se fijan y desplazan sobre un sustrato y establecen relaciones
morfogénicas célula-célula y célula-matriz en la formación y mantenimiento del estado
diferenciado de los tejidos.
El citoesqueleto conecta los diversos compartimentos citoplasmáticos entre sí y conecta a la
célula con su entorno, lo que lo convierte en un centro integrador y organizador de la gran
mayoría de estructuras y funciones celulares.
Los filamentos de actina, los microtúbulos y los filamentos intermedios son los únicos tipos
de filamentos proteicos que pueden desempeñar una variedad de funciones en el
citoesqueleto. (12)

La espectrina, una proteína estructural crucial en el citoesqueleto, desempeña una función

esencial en la organización y estabilidad de las células eucariotas. Compuesta por
subunidades alfa y beta, la espectrina forma heterodímeros que se ensamblan en estructuras
filamentosas, creando una red tridimensional conectada a la membrana plasmática. Este
citoesqueleto molecular no solo confiere soporte mecánico, sino que también participa
activamente en procesos celulares dinámicos.
En células especializadas como los eritrocitos, la espectrina, en asociación con anquirina,
contribuye a mantener la forma bicóncava característica de estos glóbulos rojos. Esta
interacción es vital para la resistencia mecánica de la membrana eritrocitaria frente a
tensiones osmóticas y deformaciones físicas.

También actúa como un punto de anclaje para otras proteínas, como las proteínas 4.1 y
actina, formando complejas interacciones proteína-proteína que regulan la forma y la función
celular. Además, su capacidad para modular la elasticidad y plasticidad celular es esencial
para fenómenos como la adhesión, la migración y la respuesta a señales extracelulares.

El citoesqueleto de actina constituye una red dinámica compuesta por polímeros de actina y
diversas proteínas asociadas. Sus funciones principales están vinculadas a la motilidad celular
y a los cambios en la forma celular durante el ciclo celular. Además, desempeña un papel
crucial en la organización del citoplasma, generando fuerzas mecánicas en respuesta a señales
extracelulares, siendo esencial para actividades contráctiles y regulando interacciones
celulares, adhesión molecular y transporte intracelular.

Las funciones y relaciones de la actina en el citoesqueleto son moduladas por vías de

señalización que responden a estímulos que afectan la membrana plasmática. En este
contexto, la investigación de moléculas involucradas en vías de señalización celular, como la
familia de proteínas Rho, que forma parte de la superfamilia de proteínas Ras, resulta
especialmente interesante. Las GTPasas-Rho participan en la regulación de la organización
del citoesqueleto de actina, intervienen en vías de señalización que activan cascadas de
quinasas para regular la expresión génica, así como para controlar la progresión del ciclo
celular y la proliferación celular.

Se inició el uso y estudio de las anquirinas como mediadoras de interacciones proteína-

proteína, cuando se identificó un fragmento de 72 kDa, resultado de la proteólisis, que
actuaba como un sitio de anclaje de la espectrina a la membrana de los eritrocitos. Este
fragmento se denominó anquirina-R debido a su localización específica en los eritrocitos. El
término "anquirina" se adoptó para referirse a proteínas adaptadoras que se vinculan con
proteínas de membrana y forman parte del grupo de proteínas repetitivas. En términos
generales, estas proteínas exhiben una estructura simple que las predispone a un diseño
modular, compuesto por secuencias repetidas de motivos estructurales consecutivos.
En algunos casos, las estructuras repetidas están estrechamente empaquetadas, son
estructuralmente autónomas y hacen contactos limitados con repeticiones vecinas. (13)

2.2.4 Mecanismos antioxidantes:

Enzimáticas (Superoxido Dismutasa, catalasa):
En las concentraciones fisiológicas el Superóxido Dismutasa como enzimático depende de su
difusión. Sin embargo, la unión de una enzima a su sustrato no es de disfunción y colisión, la
estructura submolecular de la enzima, la distribución de carga electrostática, las interacciones
intermoleculares e intramoleculares protectoras de disolventes y las interacciones
hidrodinámicas afectan la difusión de los radicales superóxidos y su unión a la enzima. La
SOD es 30 veces favorable a la tasa de asociación aniónica, sugieren que esta enzima tiene
una función esencial en este sistema de defensa. El peróxido de hidrógeno producido por la
actividad enzimática se elimina mediante catalasa y/o glutatión peroxidasa. El gen que
codifica esta enzima se encuentra situado en el cromosoma 21, concretamente en el segmento
extra que se produce en el síndrome de Down (21q22), por lo que los niveles de SOD están
elevados en la mayoría de estos casos. El interés bioquímico y biológico en la eliminación de
radicales libres como los iones superóxido se basa en su capacidad para causar diversos
grados de daño celular, como, por ejemplo:
Atacan los lípidos y proteínas de la membrana celular, imposibilitando a la célula realizar sus
funciones vitales (transporte de nutrientes, eliminación de residuos, división celular…).
Atacan el ADN, impiden que las células se reproduzcan y hacen que envejezcan. (9)
Catalasa: La catalasa se utiliza en la industria textil para separar el peróxido de hidrógeno y,
en menor medida, en soluciones de peróxido de hidrógeno para limpiar lentes de contacto
esterilizadas. Esta enzima puede actuar como peroxidasa para muchas sustancias. Materia
orgánica, especialmente para etanol como donador de hidrógeno. Las enzimas de muchos
microorganismos como Penicillium simplex tienen actividades catalasa y peroxidasa y a
menudo se denominan catalasa peroxidasas. H2O2 Fe (III)-E
→
H2O O=Fe (IV)-EH2O2O=Fe (IV)-E
→
H2O Fe (III)-E O2 Cuando Fe-E es un núcleo de hierro hemo agregado a la enzima como
cofactor, el sitio activo de la catalasa es una clase de proteínas hemo llamadas citocromos. El
hemo de la catalasa es un complejo de porfirina férrica de alto espín de la protoporfirina IX.
Protoporfirina es un nombre alternativo para el grupo hemo de la catalasa; determinar sus
propiedades químicas. (14)

Glutatión : Es un tripéptido soluble en agua formado a partir de los aminoácidos ácido

glutámico, cisteína y glicina. Esta molécula es un importante antioxidante celular que se
encuentra en todos los órganos y tejidos, especialmente en el hígado donde tiene la mayor
concentración. La molécula está libre y unida a proteínas. La concentración total de glutatión
(GSHt) es la suma de la fracción de glutatión libre y la fracción de glutatión unida a
proteínas. La fracción libre nuevamente consiste en la forma de tiol reducida conocida como
glutatión reducido (GSH) y la forma oxidada o disulfuro conocida como disulfuro de
glutatión oxidado (GSSG). La forma reducida de GSH es la forma activa de la molécula y es
la más común, encontrándose en concentraciones milimolares entre 0,1 y 10 Mm en las
células, mientras que las concentraciones de GSH extracelular son micromolares. El grupo
reactivo de la molécula está representado por el grupo tiol (-SH) del residuo de cisteína. (15)
 CAPÍTULO III

3.1 Genes globínicos

3.1.1 Estructura de los genes Globínicos
Un gen es un segmento de ADN que contiene las secuencias de nucleótidos, que controlan la
síntesis de una cadena polipeptídica y determinan tanto su composición aminoacídica como
su expresión cuantitativa.
Los genes alfa-globina se componen de 3 dominios fundamentales:
•El gen estructural.
•La región promotora que se encuentra a la izquierda (5’UTR).
•La región de poliadenilación que se sitúa a la derecha (3’UTR).

3.1.1.1 Secuencia reguladora

Los genes de globina son regulados de manera específica por tejido y estado de desarrollo
para producir diferentes hemoglobinas. Este complejo patrón de expresión de 2 loci
físicamente separados depende de secuencias que actúan en cis, tales como la región
promotora, y secuencias que actúan en cis pero a cierta distancia como es el caso de α-MRE
en el cluster α.
El α-MRE se compone de 4 sitios hipersensitivos para DNasa I, específicos eritroides,
localizados a 10 (HS-10), 33 (HS-33), 40 (HS-40) y 48Kb (HS-48) “corriente arriba” del
CAP del ARNm del gen δ de globina. Se conoce que solamente el HS-40 tiene un
significativo efecto en la expresión de los genes α. HS-40 se sitúa en el intrón del gen de
expresión constitutiva C16orf35. La presencia de un exón entre HS-40 y los genes α da como
resultado una estructura única de organización génica y podría cambiar la dinámica de las
interacciones entre este elemento regulador y los genes estructurales localizados “corriente
abajo”. Además, el locus de α globina se encuentra ubicado en un entorno de cromatina
constitutivamente abierta.
El elemento regulador se comporta como un potenciador clásico, cuya función principal es
activar y potenciar la expresión del gen δ de globina y de los promotores de los genes α. De
hecho se ha observado que, en ausencia del HS-40, los genes α no pueden expresarse, hecho
que ha sido demostrado tanto en modelos murinos transgénicos como en patología humana El
dominio funcional de este elemento está restringido a un fragmento central de 350pb en el
cual existen varios sitios de unión a proteínas bien conservados. Esto incluye cuatro sitios de
unión potenciales para el factor específico eritroide GATA-1, cuatro cajas CACC y dos sitios
de unión para el factor eritroide NF-E2.
El α-MRE es genéticamente polimórfico y se han encontrado 6 haplotipos diferentes. En la
mayoría de estos polimorfismos no se espera que exista interferencia con la regulación de la
expresión de los genes α, puesto que se encuentran entre sitios para factores nucleares o en
sitios considerados inactivos in vivo, excepto para el Haplotipo D, en el cual una sustitución
en la posición 158 cambia el primer sitio consenso de unión al factor NF-E2. (16)

3.1.1.2 Región promotora

La región que precede al gen estructural, denominada promotora, está constituida por las
secuencias nucleotídicas esenciales para la iniciación exacta y eficiente de la transcripción.
Es el lugar donde se fija la ARN polimerasa II para iniciar esta etapa. Esta región comprende
los 148 nucleótidos inmediatamente a la izquierda del gen. El sitio CAP es la zona situada
inmediatamente delante del codón de iniciación y que se transcribe al ARNm. En los genes
α2 y α1 se localiza entre el nt -1 y el +2 y tiene la secuencia CAC.
La caja TATA es una importante secuencia promotora, una región conservada rica en adenina
y timinas, que se sitúa a unos 25 - 30 pares de base hacia arriba del sitio de inicio de la
transcripción. Parece que la caja tata es importante para determinar la posición del inicio de la
transcripción, que en el gen de la beta globina está aproximadamente 50 pares de base hacia
arriba del sitio de inicio de la traducción. Así, en este gen hay alrededor de 50 pares de bases
de la secuencia que se transcribe pero no se traducen. En otros genes, está la región 5'
transcrita pero no traducida (llamada UTR 5') puede ser mucho más larga y, de hecho, puede
llevarse interrumpida por una o más intrones. Una segunda región conservada, se llama la
caja CAT, está situada a unas cuantas docenas de pares de bases más arriba. En cualquiera de
estos elementos de la secuencia, así como en otras secuencias reguladoras incluso más arriba,
se producen mutaciones tanto inducidas en forma experimental como forma natural que
provoca fuerte reducciones de nivel de transcripción, lo que demuestra la importancia de
estos elementos para la expresión génica normal (17)

3.1.1.3 Gen estructural

El prototipo de gen estructural de las globinas contiene tres secuencias codificadoras o
exones separadas por dos secuencias transcritas pero no traducidas o intrones [Intervening
sequence (IVS)].
El primer exón contiene el codon de iniciación que codifica la metionina inicial y que en el
caso de los genes α será eliminada posteriormente durante el procesamiento postraducional
de la cadena proteica. Además, está constituido por los codones del 1 al 30 y los 2 primeros
nucleótidos del codon 31. Estos aminoácidos se corresponden con las hélices A y B de la α-
globina.
El segundo exón comienza en el tercer nucleótido del triplete 31 y se extiende hasta el codon
99. Esta zona va desde el final de la hélice B hasta el principio de la hélice G y codifica la
región de unión del grupo hemo y los contactos α1β2
Finalmente, el tercer exón abarca desde el codón 100 hasta el 141 y por último, el codon de
stop. Estos aminoácidos completan las dos últimas hélices de la cadena α de globina e
incluyen los contactos α1β1.
Por otro lado, los intrones (IVS) son posteriormente eliminados en un proceso de corte y
empalme o splicing y por tanto, no originan cadena proteica. Para que el splicing se realice de
manera adecuada existen secuencias consenso en el borde de los intrones que delimitan y
determinan la zona que debe ser eliminada durante el procesamiento postranscripcional del
ARNm. El dinucleótido donador (se encuentra en 5’ del intrón) es GT y el aceptor (3’ del
intrón) es AG. Generalmente se representa:

(5’) AG GT AGT --- nN AG C (3’)

Donde N representa cualquier nucleótido y n un número igual o mayor a 11. Las flechas
indican los sitios dentro de la secuencia consenso donde ocurre el splicing.
La importancia de estas secuencias se demuestra por el hecho de que mutaciones que alteran
las secuencias de consenso normales, o que crean otras parecidas, modifican el procesamiento
normal del ARNm y constituyen la base molecular de muchos tipos de talasemias. (18)

3.1.1.4 Región de la poliadenilación

La región de poliadenilación es una parte importante del proceso de formación del ARN
mensajero maduro (ARNm) en las células eucariotas. Esta región consiste en múltiples
adenosín monofosfatos, o en otras palabras, es un fragmento de ARN formado únicamente
por bases de adenina.

En el núcleo de las células eucariotas, un complejo multiproteico actúa sobre el ARNm

precursor y otros productos de la ARN polimerasa II. Este complejo escinde la porción más 3′
del ARN recién sintetizado y poliadenila el extremo resultante. Este proceso es esencial para
la traducción del ARNm y la producción de proteínas.

Es la región inmediatamente situada en el extremo 3 del gen estructural, se transcribe al

ARNm y contiene secuencias importantes para el procesamiento del extremo 3' del mismo y
para la adición del ácido poliadenílico (Poly A), proceso que recibe el nombre de
poliadenilación. El Poly A es considerado esencial para el transporte del ARNm del núcleo al
citoplasma y para su estabilidad (Figura 1.5). El extremo 3' de las secuencias no
codificadoras de los genes de las globinas que se transcribe, constituye la región de mayor
variación en la estructura de los mismos, con excepción de la secuencia AATAAAA situada a
unos 20 pb del sitio donde tiene lugar la escisión del ARNm y la posterior
poliadenilación. Se ha demostrado que sustituciones de bases en esa secuencia
son responsables de ciertos tipos de talasemias debidas a una alteración en el procesamiento y
poliadenilación del ARN de la globina (19)

3.1.2 Expresión de los genes de Globina

La expresión de los genes de globina es un proceso complejo y regulado con precisión. Los
genes de globina se codifican para las proteínas de la hemoglobina, la molécula que
transporta el oxígeno en nuestra sangre. Los genes de globina se expresan en diferentes
etapas de desarrollo, lo que da lugar a diferentes tipos de hemoglobina. En los humanos,
existen dos grupos principales de genes de globina: los genes de globina alfa y los genes de
globina beta. Cada grupo se encuentra en diferentes lugares del genoma y se expresa en
diferentes momentos del desarrollo.

Los genes de globina alfa se encuentran en el cromosoma 16 y se expresan tanto en el feto

como en el adulto. Los genes de globina beta se encuentran en el cromosoma 11 y su
expresión cambia durante el desarrollo. Durante la vida fetal, se expresa el gen de globina
gamma (una forma de globina beta), dando lugar a la hemoglobina fetal. Después del
nacimiento, la expresión del gen de globina gamma disminuye y aumenta la expresión del
gen de globina beta, dando lugar a la hemoglobina adulta.

La expresión de estos genes está controlada por una región del ADN llamada locus de control
de la globina, que actúa como un interruptor maestro para encender o apagar la expresión de
los genes de globina. Los trastornos de la globina, como la anemia de células falciformes y la
talasemia, ocurre cuando hay un problema con la expresión o la función de los genes de la
globina. Estos trastornos pueden causar una variedad de problemas de salud, desde anemia
leve hasta enfermedad grave. (20)

3.1.3 Regulación de la Expresión de los Genes Globínicos

La expresión de los genes de globina implica una serie de procesos, incluyendo la

transcripción y modificaciones postranscripcionales, así como la traducción y modificaciones
postraduccionales. La expresión de los genes de globina se refiere al proceso mediante el cual
la información genética contenida en los genes de la globina se transcribe y traduce en
proteínas de globina funcionales. Los genes de la globina están involucrados en la producción
de las proteínas de globina, que forman parte de la hemoglobina, una proteína que transporta
el oxígeno en los glóbulos rojos. En los humanos, existen varios genes de globina que se
expresan en diferentes etapas del desarrollo y en diferentes tejidos. Los dos tipos principales
de globina son la globina alfa y la globina beta. En adultos sanos, los genes de la globina alfa
se expresan en los tejidos de la sangre, como la médula ósea y los glóbulos rojos, mientras
que los genes de la globina beta se expresan en menor medida. La expresión de los genes de
globina está regulada por complejos mecanismos genéticos y moleculares. Se sabe que
diversos factores, como proteínas de unión al ADN y factores de transcripción, influyen en la
activación o represión de los genes de globina. Además, la expresión de los genes de globina
también puede ser regulada por señales externas, como la disponibilidad de oxígeno en los
tejidos. Durante el desarrollo embrionario, la expresión de los genes de globina cambia.
Inicialmente, los genes de la globina alfa y beta están silenciados y se expresan otros genes
de globina, como los genes de la globina zeta y la globina epsilon. A medida que el embrión
se desarrolla, los genes de la globina alfa y beta se activan y reemplazan a los genes de
globina embrionaria .(21)
 Capítulo IV

4.1 Eritropoyesis

La eritropoyesis es el proceso mediante el cual se forman los glóbulos rojos o eritrocitos. Este
proceso se inicia a partir de unidades formadoras de colonias en estallido, células formadoras
de colonias eritroides, proeritroblastos y eritroblastos basófilos. Durante la eritropoyesis, se
produce una diferenciación celular y la maduración de los eritrocitos.

La eritropoyesis es estimulada por la disminución de O2 en la circulación, detectada por los

riñones, que entonces secretan la hormona eritropoyetina. Esta hormona estimula la
proliferación y diferenciación de los precursores de los glóbulos rojos.

Además, la eritropoyesis es un proceso continuo de renovación y regulación por la

eritropoyetina. Los eritrocitos, discos bicóncavos anucleados que transportan el oxígeno, se
forman a partir de reticulocitos, células que se diferencian en eritrocitos mediante la
eritropoyetina. Este proceso requiere la vitamina B12 y el ácido fólico.(22)

4.1.1 Progenitores eritroides

Los progenitores eritroides son células precursoras que provienen de la médula ósea a partir
de las células madre hematopoyéticas multipotenciales que tienen la capacidad de producir
cualquier tipo de célula sanguínea, incluyendo eritrocitos, granulocitos, plaquetas, etc.

En la médula ósea, los progenitores eritroides se dividen y maduran pasando por diferentes
estados de desarrollo hasta convertirse en eritrocitos altamente especializados y funcionales
que pueden transportar oxígeno a los tejidos y órganos del cuerpo. El proceso de maduración
de los eritrocitos se encuentra sujeto a la regulación hormonal y las señales de la médula
ósea.

El proceso de producción de eritrocitos desde los progenitores eritroides hasta la producción

de eritrocitos completamente desarrollados lleva aproximadamente 15 días, durante los cuales
los progenitores eritroides se dividen y maduran hasta convertirse en eritrocitos totalmente
funcionales.

Se pueden diferenciar dos tipos de células madre hematopoyéticas en función del tiempo que
necesitan para dar lugar a una recuperación hematopoyética completa después de su
trasplante en huéspedes irradiados. De esta forma distinguimos las células madre
hematopoyéticas de corto plazo (ST-HSC) y las de largo plazo (LT-HSC) (23).
4.1.2 Maduración de las células eritroides
Los Proeritroblasto son células grandes,en el cual tienen entre 14 y 19 μm, aún más grande
de diámetro que un eritrocito. Es en el Proeritroblasto donde inicia la captación del hierro que
circula en el plasma. Este queda almacenado y seguirá para la síntesis de Hemoglobina.
En 20 horas después el Proeritroblasto se transforma en un Eritroblasto basófilo. Estos tienen
una gran cantidad de ribosomas. Es aquí donde inicia la síntesis de Hemoglobina. Esta célula
también llamada Eritroblasto 1 acumula hemoglobina y se divide una vez más para formar el
Eritroblasto 2. El cual sigue siendo basófilo.Este proceso dura alrededor de 20 horas.
El Eritroblasto 2 se divide y se diferencia en Eritroblasto policromatófilo. El cual ya contiene
una gran cantidad de Hemoglobina. Esta célula presenta un núcleo reducido y poco definido.
El Eritroblasto policromatófilo presenta la misma cantidad de hemoglobina y ribosomas
libres.
El Eritroblasto policromatófilo ya no se divide únicamente se diferencia dando lugar al
normoblasto. También llamado Eritroblasto ortocromatofilo. Esta célula ha ocupado la
mayoría de sus ribosomas libres y tiene mayor presencia de Hemoglobina. Es en esta célula
en la que se elimina al núcleo. El Eritroblasto ortocromatofilo se diferencia una vez más
dando lugar al Reticulocito. Un proceso con una duración de 30 horas aproximadamente.
El Reticulocito sale de la médula ósea y entra a la sangre. En la sangre perderá sus filamentos
de cromatina y pasará a ser un Eritrocito maduro. Los reticulocitos tardan unas 24 horas en
perder sus orgánulos (ribosomas y mitocondrias). Es decir que tardan alrededor de 1 día en
madurar a eritrocitos. Por este corto tiempo de vida es normal encontrar entre 0 y 1% en
sangre (24).

4.2 Vias de señalizacion

Las vías de señalización, también conocidas como vías de transducción de señales, son
mecanismos esenciales para la comunicación y coordinación celular. Estas vías permiten que
las células respondan a señales externas e internas y ajusten su comportamiento en
consecuencia.
Una vía de señalización se inicia cuando una molécula de señalización, o ligando, se une a un
receptor en la superficie de una célula. Este evento desencadena una serie de reacciones
químicas dentro de la célula que llevan a una respuesta específica.

Las vías de señalización pueden ser bastante complejas, con muchas moléculas involucradas
en la transmisión y modificación de la señal. Sin embargo, todas las vías de señalización
comparten ciertos elementos comunes. Por ejemplo, todas las vías incluyen un ligando, un
receptor, y una serie de moléculas de señalización intracelulares que transmiten la señal desde
el receptor hasta su objetivo final en la célula.
Las vías de señalización son fundamentales para una amplia gama de procesos biológicos,
desde el crecimiento y desarrollo hasta la respuesta inmunitaria y la homeostasis celular.
Además, las alteraciones en las vías de señalización pueden conducir a enfermedades como el
cáncer. (25)

4.2.1 Factores de crecimiento

Los factores de crecimiento son proteínas o moléculas de señalización que estimulan el
crecimiento, la proliferación y la diferenciación celular. Estos factores son secretados por
células específicas y se unen a receptores presentes en la superficie de las células objetivo.
Cuando un factor de crecimiento se une a su receptor en la membrana celular, se desencadena
una cascada de señalización intracelular que puede implicar la activación de proteínas
quinasas y la modificación de la expresión génica. Estas señales resultan en respuestas
celulares como la división celular, la diferenciación o la supervivencia. Ejemplos de factores
de crecimiento incluyen el factor de crecimiento epidérmico (EGF), el factor de crecimiento
derivado de las plaquetas (PDGF) y el factor de crecimiento similar a la insulina (IGF). (26)

4.2.2 Eritropoyetina
La eritropoyetina se une a su receptor de alta afinidad, llamado receptor de la eritropoyetina
(EPOR), que se encuentra en la superficie de las células objetivo, como las células madre
hematopoyéticas en la médula ósea. La unión de la eritropoyetina al EPOR desencadena una
serie de cambios conformacionales en el receptor, la unión de la eritropoyetina induce la
dimerización del receptor de eritropoyetina, lo que significa que dos receptores EPOR se
unen entre sí para formar un complejo dímero activado. Esta dimerización es esencial para la
transducción de la señal.
Los complejos dímeros de EPOR activados reclutan y activan proteínas tirosina quinasas
llamadas quinasas Janus (JAK). Las JAKs fosforilan residuos de tirosina específicos en el
dominio citoplasmático del EPOR y, a su vez, generan sitios de unión para proteínas
adaptadoras y efectores de señalización, una vez que las JAKs han fosforilado los residuos de
tirosina en el dominio citoplasmático del EPOR, se crea un sitio de unión para proteínas del
tipo STAT (proteínas transductoras de señales y activadores de la transcripción). Las STAT
se unen a estos sitios fosforilados, se fosforilan a sí mismas y luego son liberadas del
receptor. Una vez las STAT fosforiladas se translocan al núcleo de la célula, donde se
dimerizan y se unen a secuencias específicas de ADN, denominadas elementos de respuesta a
la eritropoyetina (ERE), en los promotores de genes objetivo. Esta unión de STAT al ADN
activa la transcripción de genes específicos relacionados con la proliferación y diferenciación
de las células precursoras de los glóbulos rojos.
La señalización de la eritropoyetina también puede activar otras vías de señalización, como la
vía de la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K) y la vía del factor nuclear kappa B (NF-κB).
Estas vías adicionales están involucradas en la supervivencia y diferenciación celular, así
como en la regulación de la respuesta inflamatoria. (27)

4.3 Anemia megaloblástica

La anemia megaloblástica es un tipo de anemia caracterizada por la presencia de glóbulos
rojos de gran tamaño. Además del gran tamaño de estas esferas, sus contenidos internos no
han sido completamente desarrollados. Esta malformación hace que la médula ósea produzca
menos células, provocando en ocasiones su muerte antes de cumplir los 120 días de vida. Los
glóbulos rojos no son redondos ni en forma de disco, sino ovalados. Las deficiencias de
vitamina B-12 y folato son las causas más comunes de anemia megaloblástica. Los siguientes
son los síntomas más comunes de la anemia megaloblástica. Pero cada uno puede
experimentarlos de manera diferente. Los síntomas pueden incluir:
 ● Debilidad muscular.
● Entumecimiento u hormigueo en pies y manos.
● Dificultad para caminar. náuseas.
● Disminución del apetito.
● Perder peso.
● irritabilidad.
● Falta de energía o cansancio fácil (fatiga).
● diarrea.
● La lengua es sensible y suave.
● Aumento de la frecuencia cardíaca (taquicardia). (28)

4.4 Cobalamina y Folatos

Cobalamina: La vitamina B12 tiene dos funciones enzimáticas importantes en el metabolismo
del ser humano que es la isomerización de la metilmalonil-CoA, actuando como cofactor de
la metilmalonil-CoA mutasa y metilación de la homocisteína a metionina, actuando como
cofactor de la metionina sintetasa.
En caso de deficiencia de vitamina B12 se producen tres trastornos
básicos. La falta de conversión a succinil-CoA produce una acumulación de metilmalonil-
CoA y su conversión a ácido metilmalónico, también las células no sintetizan
tetrahidrofolatos (THF), el folato se almacena en forma de 5-metil-THF y se produce una
síntesis alterada de ADN y la etapa fundamental de la maduración nuclear es la formación de
timidilato, reacción catalizada por la enzima timidilato sintetasa, de la que es cofactor el
ácido fólico en su forma activa 5,10-metileno-THF. La vitamina B12 es, a su vez, un cofactor
para la conversión de 5-metil-THF (forma circulante del ácido fólico),
en otras formas de THF. Es cuando hay una deficiencia prolongada de vitamina B12 se
producirá un defecto en la conversión de homocisteína a metionina. Este bloqueo provoca un
aumento de los niveles plasmáticos de homocisteína y un descenso en la 5-adenosil-
metionina.
Los trastornos neurológicos característicos en la anemia megaloblástica por déficit de
vitamina B12 son la expresión de esta desmielinización. Así pues, las funciones enzimáticas
de la vitamina B12 se correlacionan con los datos clínicos de su deficiencia. (29)

Folatos: La vitamina B9 o ácido fólico, también conocido como folato, es un nutriente

esencial necesario para la producción de glóbulos rojos y el metabolismo adecuado de las
proteínas y los carbohidratos.
El folato es un cofactor importante en la producción de DNA y RNA, las moléculas que
contienen instructores genéticos para la producción de proteínas y otros compuestos del
cuerpo.
La falta de folato puede afectar la producción de glóbulos rojos, lo que resulta en una
condición llamada anemia por carencia de folato. Además, la carencia de folato también
puede afectar la capacidad del cuerpo para procesar proteínas y carbohidratos, lo que puede
causar fatiga y debilidad muscular.
El folato se encuentra en muchos alimentos, incluyendo verduras de hojas verdes, espinacas,
legumbres, frutos secos y huevos. También se puede recibir el folato a través de suplementos
dietéticos.(30)

4.5 Etiología de la Anemia Megaloblástica

Son múltiples las causas de la anemia megaloblástica tanto a nivel gástrico como entérico y
por tanto es importante conocer y entender con detalle el mecanismo de absorción de la
vitamina B12 y las moléculas con las que interactúa para dicha absorción y así poder
encontrar el defecto exacto y la causa de la deficiencia

Vitamina B12

La deficiencia de Vitamina B12 causa la anemia megaloblástica, es sintetizada por el ser

humano pero en mínimas cantidades, por tanto, es necesario consumirla en alimentos de
origen animal. La deficiencia de esta no siempre es causada por carencia en la dieta, también
es consecuencia de enfermedades que afecten su absorción y su transporte .Fuentes dietéticas:
un pequeño porcentaje de vitamina B12 es sintetizada activamente por bacterias que se
encuentran en el tracto gastrointestinal, pero el aprovechamiento de esta es mínimo ya que su
producción ocurre en el íleon distal, sitio donde no se absorbe y por tanto se elimina en las
heces . Por esto es necesario un aporte alimentario de vitamina B12 principalmente de
proteína animal (pescado, res y cerdo), se debe consumir aproximadamente de 2 μg y su
reserva total es de 2-5 mg diarios

Absorción: en el estómago la vitamina B12 se libera del alimento por medio de digestión
péptica y de esta forma queda libre para su absorción . Luego, la vitamina B12 se absorbe por
medio de dos mecanismos; el primero, mecanismo pasivo, reabsorbe menos de 1% de la dosis
oral y ocurre en la mucosa bucal, el duodeno y el íleon. El segundo, mecanismo activo,
absorbe más del 90% de la dosis oral, se lleva a cabo en el íleon y depende del factor
intrínseco gástrico, este secretado por las células parietales del estómago, se une a la
Vitamina B12 y forman un complejo el cual es reconocido por receptores presentes en las
células de la mucosa intestinal del íleon

Transporte: la vitamina B12 se absorbe por medio de dos proteínas a las que se une
firmemente, la primera, haptocorrina conocida como TC I (perteneciente a las haptocorrinas
fijadoras de cobalamina) y se encuentra en la leche, jugos gástricos, saliva y demás líquidos.
La segunda, Proteína TC II, sintetizada en hígado, íleon, macrófagos y demás células .Otra
causa de la anemia megaloblástica es la deficiencia de folato, presente en todos los alimentos,
pero principalmente en hígado, vegetales verdes y granos. Su deficiencia también puede ser
consecuencia de alteraciones en su absorción y transporte. (31)
4.6 Manifestaciones clínicas

ANEXOS

Anexo 1:
 REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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24. Serrano C, Dds AT. Cómo examinar cortes histológicos. 2021

25. Medicina Interna de México. vol. 37. Nieto Editores; 2021

26. rosa

27 Moraleda J.M. Hematología [ citado en el 2017]

https://www.sehh.es/images/stories/recursos/2017/10/Libro-HEMATOLOGIA-Pregrado.pdf
28

29. Moraleda J.M. Hematología [ citado en el 2017]

https://www.sehh.es/images/stories/recursos/2017/10/Libro-HEMATOLOGIA-Pregrado.pdf

30. Johnson LE. Carencia de ácido fólico [Internet]. Manual MSD versión para público
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31 Marín Castro MJ. Anemia Megaloblástica, generalidades y su relación con el déficit

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https://www.redalyc.org/articulo.oa?id=273860963022

32.