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Vasodilatador selectivo pulmonar que actúa disminuyendo la presión arterial

pulmonar y mejorando la relación ventilación-perfusión. Activa la guanilciclasa
uniéndose a su componente hem y produciendo GMP cíclico, con la consecuente
relajación del músculo liso vascular pulmonar. Al ser inhalado, desde el alveolo se
difunde al músculo liso vascular y en el torrente circulatorio se inactiva
rápidamente, convirtiéndose en metahemoglobina y nitratos. Por este motivo no
produce hipotensión sistémica y limita el efecto vasodilatador a la circulación
pulmonar.

USO CLÍNICO

Junto con ventilación asistida y otros principios activos adecuados, está indicado para
tratamiento de neonatos ≥34 semanas de gestación con insuficiencia respiratoria hipóxica
asociada a evidencia clínica o ecocardiográfica de hipertensión pulmonar, para mejorar la
oxigenación y reducir la necesidad de oxigenación por medio de una membrana extracorpórea
(A).
Como parte del tratamiento de la hipertensión pulmonar peri- y posoperatoria en cirugía
cardiaca en recién nacidos, lactantes, niños y adolescentes de 0-17 años para reducir
selectivamente la hipertensión arterial pulmonar y mejorar la función del ventrículo derecho y
la oxigenación (A).

Otras indicaciones del óxido nítrico inhalado (ONi), de las cuales hay pocos estudios para recomendar
su empleo de forma sistemática, son (E: off-label):

Hipoxemias graves en recién nacidos prematuros, como rescate tras optimizar el tratamiento,
usando una dosis baja (5 ppm).
Insuficiencias respiratorias con hipertensión pulmonar con IO 15-20.
Hernia diafragmática.
Para disminuir la poscarga del ventrículo derecho (estenosis pulmonar grave, atresia pulmonar
con septo íntegro tras valvuloplastia pulmonar). Pacientes con ventriculotomía derecha.
Pacientes con trasplante cardiaco.
Para disminuir la presión pulmonar en pacientes después de procedimientos tipo Fontan que
presenten vasoconstricción pulmonar o enfermedad vascular pulmonar.

DOSIS Y PAUTAS DE ADMINISTRACIÓN

Antes de usar el óxido nítrico inhalado se recomienda optimizar todos los factores en el tratamiento
de la hipertensión pulmonar (HPP) y de la insuficiencia respiratoria. Se recomienda corrección de:
hipotensión arterial, hipotermia, alteraciones electrolíticas (hipoglucemia, hipocalcemia,
hipomagnesemia), acidosis y anemia. Además, se aconseja un buen reclutamiento pulmonar usando
ventilación mecánica convencional o alta frecuencia y valorar necesidad de sedoanalgesia.

Hipertensión pulmonar persistente del recién nacido (HPPRN):

Se debe administrar en recién nacidos con ventilación asistida cuando se espera que dicha
ventilación sea necesaria durante más de 24 horas. Utilizar únicamente después de optimizar la
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ventilación asistida. Esto incluye optimizar el volumen corriente y las presiones, así como el
reclutamiento pulmonar (surfactante, ventilación de alta frecuencia y presión positiva teleespiratoria).

Dosis máxima recomendada: 20 ppm (partes por millón), y no debe excederse.

Dosis inicial: 20 ppm.

En cuanto sea posible, y en las primeras 4-24 horas de tratamiento, la dosis se debe reducir
gradualmente a 5 ppm, siempre que la oxigenación arterial sea adecuada a esta dosis más baja. El
tratamiento con óxido nítrico inhalado se debe mantener en 5 ppm hasta que se observe una mejoría
en la oxigenación del recién nacido, de modo que la fracción de oxígeno inspirado (FiO2) sea <0,60.

El tratamiento se puede mantener hasta 96 horas o hasta que se haya resuelto la desaturación de
oxígeno subyacente y el recién nacido esté listo para la retirada gradual del tratamiento. La duración
del tratamiento varía, pero habitualmente es <4 días.

Respuesta inadecuada: si se considera que la respuesta clínica no es adecuada a las 4-6 horas de
la administración de óxido nítrico, se tendrá en cuenta lo siguiente: en el caso de los pacientes que se
vayan a derivar a otro hospital, se debe garantizar el suministro de óxido nítrico durante el traslado
para evitar el empeoramiento de su estado debido a una interrupción repentina del tratamiento con
óxido nítrico. En caso de continuar el deterioro o en ausencia de mejoría, según los criterios locales,
se debe considerar el uso de un sistema de rescate como la oxigenación por membrana
extracorpórea (OMEC), si está disponible.

Retirada gradual: se intentará retirar gradualmente el tratamiento una vez disminuya

sustancialmente la ventilación asistida o después de 96 horas de tratamiento. Cuando se decida
interrumpir el tratamiento con óxido nítrico inhalado, la dosis se debe reducir a 1 ppm durante un
periodo de 30-60 minutos. Si no hay cambios en la oxigenación durante la administración de óxido
nítrico a 1 ppm, la FiO2 se debe aumentar un 10%, se debe interrumpir la administración de óxido
nítrico y se debe vigilar estrechamente al recién nacido por si presenta signos de hipoxemia. Si la
oxigenación cae más del 20%, se debe reanudar el tratamiento con óxido nítrico a 5 ppm y se volverá
a considerar su interrupción al cabo de 12-24 horas. Cuando no se le pueda retirar gradualmente el
tratamiento con óxido nítrico a los 4 días, el recién nacido será objeto de un estudio diagnóstico
intenso en busca de otras enfermedades.

Hipertensión pulmonar asociada con cirugía cardiaca:

Solo se debe utilizar después de haber sido optimizado el tratamiento conservador. En ensayos
clínicos se ha administrado óxido nítrico junto con otros regímenes de tratamiento convencionales en
el entorno perioperatorio, incluidos medicamentos inotrópicos y vasoactivos. Administrar bajo
estrecha vigilancia de los parámetros hemodinámicos y de oxigenación.

Dosis inicial en recién nacidos, lactantes, niños y adolescentes de 0 a 17 años: 10 ppm.

Se puede aumentar hasta 20 ppm si la dosis más baja no ha producido efectos clínicos suficientes. Se
debe administrar la dosis eficaz mínima y la dosis debe reducirse gradualmente hasta 5 ppm siempre
que la presión arterial pulmonar y la oxigenación arterial sistémica sigan siendo adecuadas a esta
dosis menor.
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Retirada gradual: se intentará retirar gradualmente el tratamiento una vez estabilizados los
parámetros hemodinámicos junto con la retirada gradual de la ventilación asistida y el soporte
inotrópico. La retirada del tratamiento con óxido nítrico inhalado se debe realizar de forma gradual y
la dosis se debe reducir progresivamente hasta 1 ppm durante 30 minutos, vigilando estrechamente
la presión sistémica y central para después realizar la desconexión. Se debe intentar la retirada
gradual al menos cada 12 horas cuando el paciente esté estable con una dosis baja de óxido nítrico.

Administración:

Uso endotraqueal.

El ONi debe ser administrado usando un sistema aprobado (con el símbolo CE). Los sistemas
aprobados para su administración son: INOmax DSIR®, INOmax DS® o INOvent®. Se administra al
paciente a través de la ventilación mecánica (se aconseja respiradores de flujo continuo, usando
flujos ≥10 l/min), tras haberse diluido con una mezcla de oxígeno/gas. La conexión del ONi debe estar
en el asa inspiratoria del respirador a menos de 10 cm de la conexión del paciente. Es necesario
comprobar que el aparato está ajustado a la concentración del gas de la botella. Independientemente
del equipo de ventilación (flujo continuo o intermitente, siendo el primero el habitual en neonatos), el
aparato debe proporcionar un flujo continuo de óxido nítrico medicinal (ONM). La concentración de
ONi, de dióxido de nitrógeno (NO2) y de FiO2 deben medirse en el asa inspiratoria del circuito cerca
del paciente. Las alarmas tienen que ser para ONM (±2ppm), NO2 (1 ppm) y FiO2 (±0,05). La presión
de la botella de ONM debe visualizarse y disponer de botellas de repuesto. La terapia debe de estar
disponible para ventilación manual. Se debe disponer de una batería de emergencia y de un sistema
de reserva.

CONTRAINDICACIONES

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Neonatos con dependencia conocida a la derivación sanguínea derecha-izquierda o derivación
significativa izquierda-derecha.
Neonatos con déficit de glucosa -6- fosfato deshidrogenasa (G-6-PD) o de la metahemoglobina
reductasa (Met-Hb).

PRECAUCIONES

Precauciones relacionadas con los efectos adversos:

La mezcla de ON y oxígeno produce NO2, el cual puede provocar inflamación de las vías aéreas
y daño del tejido pulmonar. Por ello es necesario monitorizar el NO2 y mantenerlo siempre <0,5
ppm.
Hipoxemia por la metahemoglobina (Met-Hb): cuando el ONi se une a la hemoglobina se
produce metahemoglobina (dosodependiente). Se recomienda monitorizar la Met-Hb durante
las primeras 4-8 horas de haber empezado la administración de ONi y diariamente mientras
continúe el tratamiento. Se producen efectos deletéreos cuando la Met-Hb es >5%; en este
caso se debe suspender o disminuir las dosis de NOi.

Precauciones relacionadas con la enfermedad:

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Fallo cardiaco.
En pacientes con cardiopatía con flujo sanguíneo sistémico dependiente del ductus (hipoplasia
de ventrículo izquierdo, coartación aórtica preductal), se puede agravar la insuficiencia
cardiaca, se produce una vasodilatación pulmonar, hiperperfusión pulmonar, ocasionando
insuficiencia cardiaca anterógrada o retrógrada.
Debe usarse también con precaución en los pacientes con disfunción ventricular izquierda y
presión capilar pulmonar elevada, ya que puede empeorar la disfunción y ocasionar
insuficiencia cardiaca y edema pulmonar.

Otras:

Nunca se interrumpirá de forma brusca el tratamiento, incluso en los no respondedores, ya que

puede provocar un aumento de la presión arterial pulmonar y empeoramiento de la
oxigenación. Se puede producir rebote de la hipertensión pulmonar, con hipoxemia, hipotensión
sistémica, bradicardia y disminución del gasto cardiaco. Si esto ocurre, se reiniciará el ONi
inmediatamente y se administrará la FiO2 necesaria.
Si el paciente ha de ser transportado se recomienda continuar con el aporte de ONi durante el
trasporte.
Efecto sobre las plaquetas: se ha visto en modelos animales que el ONi puede aumentar el
tiempo de hemostasia. Sin embargo, en ensayos controlados aleatorizados en neonatos nacidos
≥34 semanas, no se han encontrado complicaciones hemorrágicas. Aun así, se recomienda
monitorización periódica de la hemostasia en pacientes con ONi >24 horas y que presenten
anomalías plaquetarias funcionales o cuantitativas, factor de coagulación bajo o que reciben
anticoagulantes.

EFECTOS SECUNDARIOS

Se describen las reacciones adversas notificadas muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a
<1/10), poco frecuentes (≥1/1000 a 1<1/100), raras (≥1/10 000 a <1/1000), muy raras (<1/10 000) y
frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático, muy frecuentes: trombocitopenia.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición, muy frecuentes: hipocalemia.
Trastornos del sistema nervioso, frecuencia no conocida: cefalea (observado en personas con
exposición medioambiental accidental).
Trastornos vasculares, muy frecuentes: hipotensión; frecuencia no conocida: aumento de la
presión arterial pulmonar*, hipotensión.
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos, muy frecuentes: atelectasia. Trastornos
hepatobiliares, muy frecuentes: hiperbilirrubinemia.
Exploraciones complementarias, frecuencia no conocida: aumento de la metahemoglobina*,
hipoxemia*.

* Efectos asociados con una retirada brusca del medicamento y errores de dosis asociado al sistema
de administración.

Consideraciones especiales:

Aunque es poco probable, se han observado casos de metahemoglobinemia <5%

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administrando concentraciones adecuadas. Esto se debe a que los neonatos pueden presentar
una actividad reducida de la reductasa de la metahemoglobina o a deficiencias congénitas en el
sistema enzimático reductasa de metahemoglobina, aunque esto último es raro.
El NO2 puede provocar inflamación de las vías aéreas y dañarlas; en animales se ha observado
un aumento de la susceptibilidad a infecciones respiratorias.
Se ha visto que no se aumenta el riesgo de hemorragia intracraneal, hemorragia grado IV,
leucomalacia periventricular, infarto cerebral, convulsiones, hemorragia pulmonar o hemorragia
gastrointestinal en niños tratados con ONi.

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS

No se han descrito estudios de interacción.

Es necesario observar un cuidado especial con los fármacos que aumentan la concentración de
metahemoglobina. Debe evitarse el uso concomitante de acetaminofeno, metoclopramida,
fármacos sulfa, anestésicos tópicos (EMLA, benzocaína, lidocaína, prilocaína).
También los compuestos donantes de ONi, como el nitroprusiato sódico y la nitroglicerina,
pueden incrementar el riesgo de desarrollar metahemoglobinemia.
Aunque no se ha estudiado en profundidad, el uso combinado de vasodilatadores que actúan a
través de los sistemas GMPc o APMc (por ejemplo, sildenafilo) y el ONi puede tener un efecto
aditivo sobre la circulación general, la presión arterial pulmonar y la función del ventrículo
derecho.
El óxido nítrico se oxida a NO2, provocando daño inflamatorio en el árbol bronquial y en el
alveolo.

DATOS FARMACÉUTICOS

El principio activo es óxido nítrico, 400 ppm mol/mol. Los demás componentes son nitrógeno y gas
para la inhalación.

El óxido nítrico para inhalación se suministra en cilindros de gas con grado medicinal. Deben
almacenarse en posición vertical a temperatura ambiente en áreas bien ventiladas. Las botellas
deben estar protegidas para evitar roturas o caídas. Se deben mantener alejados de cualquier
material oxidante o combustible y de la humedad. Se deben conservar a una temperatura de entre
-10 °C y +50 °C.

Durante el traslado de pacientes también deben estar en vertical y bien sujetas.

Presentaciones comerciales: las presentaciones disponibles en España pueden consultarse online

en el Centro de Información de Medicamentos de la AEMPS (CIMA), http://www.aemps.gob.es/cima, y
en https://www.aeped.es/comite-medicamentos/pediamecum en el enlace "Presentaciones"
correspondiente a cada ficha.

BIBLIOGRAFÍA

Ficha técnica del Centro de Información online de Medicamentos de la AEMPS-CIMA [base de

datos en Internet]. Madrid, España: Agencia española de medicamentos y productos sanitarios
(AEMPS) [consultado el 08/01/2021]. Disponible en:
https://cima.aemps.es/cima/publico/lista.html
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Agencia Europea del Medicamento. Comité de Medicamentos de Uso Humano (CMP). Informe
público Europeo de Evaluación (EPAR). Disponible en: www.ema.europa.eu
DiBlasi RM, Myers TR, Hess DR. Evidence-based clinical practice guideline: inhaled nitric oxide
for neonates with acute hypoxic respiratory failure. Respir Care. 2010;55(12):1717-1745.
Figueras J, Castillo F; Comité de Estándares de la Sociedad Española de Neonatología; et al.
Recomendaciones para la utilización del óxido nítrico inhalado en patología neonatal. Sociedad
Española de Neonatología; 2005. Disponible en:
www.seneo.es/images/site/publicaciones/ONi_Recomen_2005.pdf
INOMAX (nitric oxide) gas, for inhalation [consultado el 08/01/2021]. Administración de
Medicamentos y Alimentos de Estados Unidos. Disponible en: www.fda.gov/
UpToDate (Pediatric drug information) [base de datos en Internet]. Waltham, MA: Wolters
Kluwer Health Clinical Solutions [consultado el 08/01/2021]. Disponible en: www.uptodate.com
Young TE, Mangum BM. Neofax. 23.ª edición. Montvale, NJ: Thomson Reuters; 2010.

Fecha de actualización: enero de 2021.

La información disponible en cada una de las fichas del Pediamécum ha sido revisada por
el Comité de Medicamentos de la Asociación Española de Pediatría y se sustenta en la
bibliografía citada. Estas fichas no deben sustituir en ningún caso a las aprobadas para
cada medicamento por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios
(AEMPS) o la Agencia Europea del Medicamento (EMA).