REVISIÓN

Predisposición genética en el melanoma cutáneo

José A. Avilés y Pablo Lázaro
Servicio de Dermatología. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid. España.

Resumen.—La incidencia del melanoma cutáneo ha aumenta- GENETIC PREDISPOSITION IN CUTANEOUS

do en todo el mundo durante los últimos 20 años. La investi- MELANOMA
gación sobre los factores de riesgo potenciales, tanto am-
bientales como genéticos, nos ha conducido a algunas nuevas Abstract.—The incidence of cutaneous melanoma has in-
e interesantes conclusiones. La radiación ultravioleta es cla- creased worldwide in the last 20 years. Research on potential
ramente el factor de riesgo ambiental principal para el mela- risk factors, both environmental and genetic, has led us to
noma, pero su relación es compleja y controvertida. Respecto some new and interesting conclusions. Ultraviolet radiation is
a los factores genéticos, el descubrimiento de dos clases de clearly the main environmental risk factor for melanoma, but
genes ha sido un gran avance con más entendimiento de bio- its relationship is complex and controversial. With regard to
logía del melanocito. CDKN2A (p16) es el prototipo de gen genetic factors, the discovery of two types of genes was a
de alta penetrancia y baja prevalencia relacionado con el me- great advance in further understanding the biology of the
lanoma. Este gen ha sido estudiado en algunas familias con melanocyte. CDKN2A (p16) is the prototype of the high-pene-
varios miembros diagnosticados de melanoma. En la pobla- trance, low-prevalence gene related to melanoma. This gene
ción general con melanoma no familiar, los genes de baja pe- has been studied in some families in which several members
netrancia pero alta prevalencia como el MC1R parecen ser have been diagnosed with melanoma. In the general population
más interesantes. Los estudios sobre el gen MC1R no sólo with non-familial melanoma, low-penetrance, high-prevalence
han mostrado su importancia en la pigmentación de la piel y el genes such as MC1R seem to be more interesting. Studies on
pelo, sino también en el desarrollo de melanoma. Los estudios the MC1R gene have not only shown its importance in skin and
funcionales sobre CDKN2A y MC1R nos han llevado a nuevas hair pigmentation, but also in the development of melanoma.
conclusiones importantes. El análisis de los datos proceden- Functional studies on CDKN2A and MC1R have led us to new
tes de estudios familiares, gemelos y casos-control, con la and important conclusions. The analysis of data from studies
colaboración de varios países nos llevará a nuevos descubri- on families, twins and control cases, with the collaboration of
mientos. Para la prevención primaria y secundaria de este tu- several countries, will lead us to new discoveries. For the pri-
mor, debemos fomentar la realización de campañas de salud mary and secondary prevention of this tumor, we must pro-
públicas sobre la exposición al sol y el reconocimiento de indi- mote public health campaigns on the dangers of sun exposure
viduos con alto riesgo. and the identification of individuals at high risk.
Palabras clave: melanoma, genética, prevalencia. Key words: melanoma, genetics, prevalence.

INTRODUCCIÓN El melanoma cutáneo representa el 10 % de las neo-

plasias cutáneas, y es responsable de más del 90 % de
La tendencia de ciertas neoplasias a manifestarse en las muertes por cáncer de piel. Su incidencia sigue au-
distintos miembros de la misma familia es uno de los mentando de forma global en todo el mundo1, sobre
campos de trabajo más atractivos y esperanzadores de todo entre sujetos de raza blanca expuesta a dosis in-
la genética molecular. La existencia del cáncer familiar tensas de radiación solar. Su prevalencia es máxima en-
nos indica que existen genes defectuosos que se trans- tre la población australiana caucásica. Se ha estimado
miten de generación en generación. Aquellos indi- que uno de cada 20-30 australianos de raza blanca de-
viduos que hereden estos alelos defectuosos en algún sarrollarán un melanoma a lo largo de su vida 2.
locus (tabla 1) o región cromosómica asociada específi- La susceptibilidad para desarrollar un melanoma cu-
camente con el desarrollo de un tumor tendrán una táneo es muy variable y depende de varios factores. Por
susceptibilidad aumentada para desarrollar cáncer. un lado, existen familias con una gran susceptibilidad y
Por tanto, la identificación de estos genes nos ayudará múltiples casos de melanoma intrafamiliares en todo el
a conocer mejor la etiopatogenia del cáncer y poder mundo. Por otro, las diferentes tasas de prevalencia
diagnosticarlo en estadios cada vez más iniciales. que existen entre los diferentes países de todo el mun-
do se cree que son debidas a los diferentes grados de
Correspondencia: exposición solar y a los diferentes fototipos cutáneos.
José A. Avilés. Servicio de Dermatología. Ni la mortalidad ni la incidencia del melanoma en
Hospital General Universitario Gregorio Marañón.
Dr. Esquerdo, 46. 28007 Madrid. España. estadios avanzados han disminuido. La necesidad de
dermaviles@gmail.com realizar un diagnóstico precoz, así como una vigilan-
Recibido el 10 de noviembre de 2005. cia especial de la población con mayor susceptibilidad
Aceptado el 24 de marzo de 2006. para desarrollar un melanoma, han potenciado la

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TABLA 1. GLOSARIO DE TÉRMINOS GENÉTICOS aparición de trabajos de investigación que tratan de

explicar el papel que desempeñan tanto los factores
Alelo. Las diferentes variantes que se encuentran para ambientales como los factores genéticos en la predis-
un determinado gen o locus génico en un cromosoma.
Determina el fenotipo de un individuo, que presenta
posición individual y familiar del melanoma.
2 alelos, que provienen uno de la madre y otro del Para una mejor comprensión de la predisposición
padre genética que otorgan algunas mutaciones, como las
del gen CDKN2A, o variantes alélicas, como el MC1R,
Base. Cada uno de los nucleótidos que constituyen
a continuación de comentan los factores etiopatogé-
el ADN
nicos conocidos sobre el melanoma, así como el papel
Codón. Unidad básica codificante de ADN compuesta de algunos de estos genes en la fisiología del sistema
por 3 nucleótidos, que codifican para un determinado pigmentario.
aminoácido siguiendo el código genético
Deleción. Pérdida de ADN de un cromosoma
ETIOPATOGENIA DEL MELANOMA CUTÁNEO
Exón. Secuencias codificantes de un gen, que están
presentes en el ARNm maduro
Se ha postulado que el melanoma, como la mayoría
Fenotipo. Características observables de una célula de las neoplasias, tiene una etiopatogenia multifacto-
o un organismo que son el resultado de la expresión rial que precisa de la interacción de factores genéticos
de un genotipo celular y ambientales. Estos factores aparecen en la tabla 2.
Gen. La unidad hereditaria que ocupa un locus específico Se han ensayado diferentes modelos experimenta-
en un cromosoma. Contiene las secuencias les de inducción de melanomas en animales. Los re-
codificantes del ADN, los intrones y las secuencias sultados más satisfactorios se han obtenido con peces
reguladoras, normalmente de un único ARNm híbridos del grupo Xyphophorus 3. Sin embargo, ningún
Genotipo. Conjunto de los genes existentes en cada modelo animal ha permitido imitar fielmente al mela-
uno de los núcleos celulares de los individuos noma humano.
pertenecientes a una determinada especie vegetal Clásicamente se ha asociado un mayor riesgo de
o animal melanoma a individuos de piel clara. Sin embargo, la
Intrón. Secuencias no codificantes presentes en el ARNm clasificación de los fototipos cutáneos establecida por
no maduro, que separan los exones, y que son Fitzpatrick en 1988 4 no deja de ser un parámetro ba-
eliminadas en la maduración de éste. Presentan, sin sado en una observación subjetiva. Debido a los nue-
embargo, secuencias importantes para la maduración vos conocimientos alcanzados en biología molecular y
del ARN genética sobre la pigmentación cutánea humana, se-
Locus (pl. loci). Es la región en un cromosoma donde ría más correcto hablar de quimiofototipo 5 en fun-
se localiza un gen. Incluye la región promotora ción de las propiedades químicas de la melanina, y de
y todas las secuencias exónicas e intrónicas de éste genofototipo 6, según los genes determinantes del co-
Mutación. Modificación hereditaria del material genético lor de la piel, cabello y ojos, a la hora de establecer el
espontánea o inducida riesgo individual para el cáncer cutáneo.
Nucleótido. Molécula compuesta de una base
nitrogenada (adenina, guanina, citosina o timina para
el ADN y adenina, guanina, citosina o uracilo para el
FISIOLOGÍA DEL SISTEMA PIGMENTARIO
ARN), un azúcar de 5 carbonos (ribosa o desoxirribosa)
y un grupo fosfato. Son los precursores de los ácidos El mayor determinante del color de la piel y los ane-
nucleicos jos cutáneos es la actividad secretora de melanina por
parte de los melanocitos localizados en la capa basal
Penetrancia. Proporción de individuos portadores de un
genotipo que muestran el fenotipo esperado, en unas
de la epidermis y el bulbo de los folículos pilosos. Las
condiciones ambientales concretas. Es decir la relación melaninas son unos pigmentos especializados que no
entre el número de individuos que presentan una pertenecen a ninguna clase bioquímica conocida,
enfermedad con el número de individuos que deberían sino que constituyen un conjunto de moléculas afines
presentarla conforme a su genotipo con diferentes grados de polimerización y oxidación,
Polimorfismo. Existencia en una población de dos o más que permiten clasificarlas en dos grandes grupos:
alelos de un gen, donde la frecuencia del alelo menos eumelaninas y feomelaninas (tabla 3).
frecuente es mayor (> 1 %) de la que se puede explicar La síntesis de la melanina consta de una serie de
por una mutación recurrente reacciones enzimáticas que tienen lugar en el interior
Translocación. Transferencia de un fragmento de
de unas organelas especializadas llamadas melanoso-
un cromosoma a otro, y también el desplazamiento mas. La tirosinasa, la TRP-1 y la TRP-2 son las enzimas
del ARNm por el ribosoma durante la traducción más importantes entre las que intervienen en la me-
lanogénesis. La tirosinasa transforma la tirosina en
ARNm: ARN mensajero. 3-4 DOPA, y posteriormente, convierte ésta en dopa-

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quinona. A continuación, la TRP-1 y TRP-2 intervie- TABLA 2. FACTORES DE SUSCEPTIBILIDAD

nen en la síntesis de eumelanina, mientras que la feo- PARA EL DESARROLLO DE MELANOMA
melanina se obtiene mediante la incorporación de de-
1. Color de piel o pigmentación constitutiva
rivados sulfatados por una vía anabólica alternativa.
La biosíntesis de los melanosomas es un proceso 2. Capacidad para pigmentarse correctamente o
complejo que tiene lugar cerca del núcleo del mela- pigmentación facultativa
nocito, y en el que intervienen determinadas proteí- 3. Factores ambientales (exposición a radiación
nas como Pmel-17 o AP-1 y AP-3 7. A medida que se va ultravioleta)
produciendo su maduración, los melanosomas son 4. Diferentes mutaciones genéticas implicadas en la
transportados hacia el extremo distal de las dendritas patogenia del melanoma, individual o familiar, y que
melanocíticas, desde donde serán transferidos a los además se asocian a la presencia de múltiples nevos
queratinocitos 8. melanocíticos atípicos o a otros tumores viscerales
La pigmentación melánica está predeterminada ge-
néticamente, y es regulada tanto por la radiación ul-
travioleta (UV) como por diversos factores químicos. TABLA 3. PROPIEDADES QUÍMICAS
La radiación UV, además de estimular un aumento DE LOS DIFERENTES TIPOS DE MELANINAS
en el número de melanocitos y sus dendritas, es el
Propiedades Eumelaninas Feomelaninas
principal estímulo para la melanogénesis. Actúa tan-
to de forma directa sobre los melanocitos, aumentan- Melaninas
do la expresión y la actividad de la tirosinasa, como de Color Negro o marrón Amarillo/
forma indirecta, mediante la inducción de la secre- anaranjado
ción de factores activadores de la melanogénesis por Solubilidad Insoluble Soluble en bases
parte de los queratinocitos y los melanocitos. Estos Unidad 5,6-dihidroxindol 1,4-benzotiacinil
activadores de la melanogénesis son la hormona esti- estructural
Contenido en 6-9 % 8-10 %
mulante del melanocito alfa (MSH-␣), la hormona
nitrógeno
adrenocorticotropa (ACTH) y el óxido nítrico (NO). Contenido 0-1 % 9-12 %
La MSH-␣, al igual que la ACTH, son hormonas po- en azufre
lipeptídicas derivadas de la división de la proopiome- Precursores Tirosina Tirosina/cisteína
lanocortina (POMC). La MSH-␣ aumenta la mela-
nogénesis estimulando la actividad de las enzimas Melanosomas
tirosinasa, TRP-1 y TRP-2, mediante su unión a un re- Forma Helicoidal Esférica
ceptor transmembrana expresado en la superficie de Estructura Lamelar o
filamentosa Microvesicular
los queratinocitos, el receptor de la melanocortina-1
(MC1R en la literatura inglesa). En el ser humano, el
fenotipo pelirrojo se asocia a ciertas variedades aléli-
cas del receptor MC1R que implican una afinidad me- tras ser estimulada por la radiación UV, puede generar
nor de este receptor por la MSH-␣ 9. Estos hallazgos su- radicales libres con efectos mutágenos y daño tisular12.
gieren que la MSH-␣ participaría en la melanogénesis
humana favoreciendo la síntesis preferente de eume-
lanina frente a feomelanina10. FACTORES AMBIENTALES
La síntesis de melanina en el ser humano, además
de determinar la pigmentación cutánea constitutiva o En 1952, McGovern13 observó que el melanoma era
color de piel, y la pigmentación facultativa o capacidad más frecuente en zonas fotoexpuestas, sugiriendo el
para broncearse, tiene un papel fotoprotector muy im- papel de la exposición solar como agente carcino-
portante, sugerida por la baja incidencia de cáncer cu- génico. La diferencia obvia en la incidencia anual
táneo y fotodermatosis en personas de piel oscura. La de melanoma entre Australia (50/100.000 habitantes
melanina actúa mediante dos mecanismos: de forma en Queensland) y Europa (10/100.000 habitantes en
directa, como un filtro solar que difracta y/o refleja la Gran Bretaña), así como diversos estudios epidemio-
radiación UV, a través de un fenómeno de reagrupa- lógicos han confirmado esta observación 14. La radia-
miento (camping) de los melanosomas al recibir la ra- ción UV favorecería tanto el inicio como la progre-
diación UV, situándose por encima del ADN de los sión del melanoma.
queratinocitos y melanocitos; y de forma indirecta, El riesgo de melanoma asociado a la radiación UV
neutralizando los radicales libres y otras sustancias quí- no parece depender por tanto de la cantidad total de
micas producidas por los rayos UV. Sin embargo, la po- radiación acumulada, sino de las exposiciones recibi-
tencia fotoprotectora de la melanina es pequeña, esti- das de forma intermitente o a una intensidad sufi-
mándose similar a la de un factor de protección ciente para producir quemaduras solares, especial-
solar de 1,5-2, lo que supone una neutralización del mente cuando dichas quemaduras se producen en las
40-50 % de los rayos UV 11. Además, la feomelanina, primeras décadas de vida (fig. 1)15.

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pertenecen a dos grandes clases de genes: a) supreso-

res de tumores, cuya función es evitar la transforma-
ción maligna de las células, y a la que pertenecen la
mayoría de los genes relacionados con el melanoma, y
b) los oncogenes propiamente dichos, cuya función
es estimular la progresión tumoral.
Se han identificado genes de susceptibilidad para el
melanoma mayores, cuyas determinadas mutaciones,
caracterizadas por expresarse con una alta penetran-
cia, pero con baja prevalencia, se asocian a una gran
susceptibilidad para desarrollar melanoma; y otros ge-
nes cuyas variedades o polimorfismos son muy fre-
cuentes entre la población general, pero que se ex-
presan con una baja penetrancia.

Genes de baja penetrancia

Existe un menor conocimiento y experiencia res-
pecto a los genes de menor penetrancia de suscepti-
bilidad frente al melanoma. Las mutaciones en estos
genes se asociarían a riesgos menores para desarro-
llar melanoma, pero al detectarse con mayor frecuen-
cia entre la población general, su determinación ten-
dría lógicamente un impacto mayor en la sociedad
en términos de prevención sanitaria y seguimiento de
Fig. 1.—Paciente con múltiples lentigos solares en espalda como
consecuencia de haberse «quemado» varias veces tras una exposi- pacientes con riesgo.
ción solar intensa. Con el número 1 se marca una lesión que corres- Entre estos genes se encuentra el del receptor 1 de
pondía con un melanoma de extensión superficial in situ. A lo largo
de su vida, este paciente ha desarrollado 4 melanomas, y también la melanocortina (MC1R). Este gen se localiza en el ex-
refería antecedentes familiares de melanoma. tremo telomérico del cromosoma 16q24.3, y codifica
un receptor transmembrana acoplado a proteína G
expresado por muchos tipos celulares, incluidos los
Sin embargo, la asociación entre melanoma y expo- melanocitos de la piel. MC1R es el receptor de pépti-
sición solar es muy compleja. Aunque el fototipo cutá- dos sintetizados en la glándula pituitaria, derivados de
neo parece ser un factor muy importante en cuanto a la la proopiomelanocortina, como la MSH-␣ y ACTH.
mayor probabilidad de aparición de melanoma, exis- Ambos se unen con la misma afinidad a MC1R, acti-
ten muchos casos de melanoma en sujetos de piel mo- vando una adenilciclasa que incrementa la produc-
rena y/o gran facilidad para broncearse. Además, la ex- ción intracelular de monofosfato de adenosina cícli-
posición solar crónica de carácter ocupacional se ha co (AMPc). Éste favorece la transcripción y traducción
propuesto incluso como un factor protector frente al de tirosinasa, y de esta manera, la síntesis fotoprotec-
melanoma15. Destacar que estudios de casos y contro- tora de eumelanina y la proliferación melanocítica18.
les, realizados en todo el mundo, para analizar el riesgo La regulación de la melanogénesis también parece
de melanoma atribuible a la exposición solar estival y la depender de factores paracrinos, como la proteína
presencia de quemaduras solares, mostraron unos va- de señalización agouti (ASP) 19, o antagonistas de
lores de riesgo relativo muy pequeños, por la que la ex- MC1R como la endotelina 1 20.
posición solar per se no parece ser un factor pronóstico Numerosos polimorfismos del gen MC1R se han
fiable del riesgo de desarrollar melanoma16,17. aislado en la población mundial, sobre todo en raza
Estos datos apuntan hacia la necesidad de estudiar caucásica 21-23. Ante tal diversidad, se estableció por
la interacción entre los factores ambientales y predis- consenso entre los resultados de varios grupos de
posición genética de ciertos sujetos para comprender trabajo cuál era la variedad o alelo más frecuente o
completamente el papel de la radiación UV en el me- común (wild type), que recientemente se ha secuen-
lanoma. ciado completamente y está presente en principio
en la población asiática y africana 21,22. Aproximada-
mente 30 variantes alélicas han sido descritas hasta
GENES DE PREDISPOSICIÓN AL MELANOMA ahora, nueve de las cuales han demostrado ser va-
riantes con pérdida de función 24. Algunas de estas va-
El melanoma puede ser considerado como una en- riantes (Val60Leu, Ile40Thr, Arg142His, Arg151Cys,
fermedad poligénica multifactorial. Las alteraciones Arg162Pro, Arg160Trp, Asp294His) son incapaces
genómicas subyacentes al desarrollo de melanoma de sintetizar AMPc con la misma eficacia de la va-

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MSH-␣ MSH-␣

Membrana
celular
melanocito MC1R G Adenil- MC1R G Adenil-
ciclasa ciclasa
ATP AMPc ATP AMPc

Fig. 2.—Esquema de la
melanogénesis. La unión
de MSH-␣ al receptor de Feomelanina Eumelanina
la melanocortina-1 (MC1R)
desencadena la síntesis de
eumelanina en condiciones
normales mediante la Núcleo
estimulación de la tirosinasa
vía AMPc. Alteraciones
estructurales o funcionales
de MC1R dan origen a
la síntesis de feomelanina.

riante común o wild type de MC1R en respuesta a la desarrollo de melanoma: la presencia de uno de estos
estimulación de MSH-␣ 25, mientras que otras varian- alelos otorgaría a un sujeto un riesgo relativo de 2,0
tes (Val122Met) demostraron una menor afinidad (intervalo de confianza del 95 % [IC 95 %]: 1,6-2,6), y
de unión con la MSH-␣ 26. Estos sujetos tendrían una con 2 alelos, el riesgo relativo sería de 4,1 (IC 95 %:
expresión supresora en la función fisiológica del 2,1-7,9). No pudo demostrarse la asociación con las va-
MC1R, es decir, los melanocitos sintetizarían feome- riantes Val60Leu y Asp84Glu.
lanina en lugar de eumelanina (fig. 2). Curiosamente, esta asociación no existía en sujetos
Tres variantes alélicas de MC1R (Arg151Cys, Arg160- de piel clara, pero sí persistía la asociación entre es-
Trp, Asp294His) se asocian claramente con la presen- tas variantes de MC1R y el desarrollo de melanoma
cia de pelo rojo, piel clara, ausencia de capacidad para en sujetos de fototipo oscuro de raza caucásica, por
broncearse correctamente y una gran predisposición lo que concluyeron que estos polimorfismos del gen
para desarrollar lentigos solares. Además, otros 7 ale- MC1R tienen un riesgo de susceptibilidad para el
los (Val60Leu, 86insA, Asp84Glu, Arg142His, Ile155- melanoma parcialmente independiente de su efec-
Thr, 537insC, His260Pro) pueden considerarse alelos to en el color del pelo o la incapacidad para bron-
asociados a este fenotipo de forma parcial o total 24. El cearse.
conjunto de estas características, denominado fenoti- La mayoría de los estudios realizados posteriormen-
po RHC (red hair color), constituye un factor de riesgo te coincidieron en que los polimorfismos asociados
tanto para el melanoma como para el cáncer cutáneo con un mayor riesgo de melanoma son precisamente
no melanocítico, especialmente cuando se combina Arg151Cys, Arg160Trp y Asp294His 28,29.
con factores de riesgo ambientales como la exposición Recientemente, Matichard et al 30 han estudiado el
de altas dosis de radiación UV. papel de las variantes de MC1R en la población fran-
Además, algunos trabajos señalan que algunos de cesa. Tras estudiar 108 pacientes con melanoma, in-
estos polimorfismos de MC1R otorgarían una mayor cluyendo casos de melanoma familiar y esporádico,
susceptibilidad para el desarrollo de melanoma espo- pero sin mutaciones en p16, y 105 controles, observa-
rádico y cáncer cutáneo no melanoma de forma inde- ron una diferencia significativa (p < 0,0001) en cuan-
pendiente a la presencia del fenotipo RHC 21,23,27-29. to a la presencia de variantes de MC1R hipofuncio-
En 1996, Valverde et al 23 observaron que la variante nantes entre casos (68 %) y controles (31 %). Las
Asp84Glu se asociaba a la presencia de melanoma de variantes con asociación significativa fueron Val60Leu,
forma independiente al tipo de piel. Posteriormente, Arg151Cys y Arg160Trp. Este riesgo persistía tras es-
Palmer et al 27 estudiaron la relación entre las cinco va- tratificar los resultados según el fenotipo cutáneo, el
riedades de MC1R más frecuentes en la población aus- color de pelo, la presencia de lentigos solares y los pa-
traliana analizando las encontradas en 460 individuos rámetros de exposición UV (tabla 4).
con melanoma familiar o esporádico y 399 controles. Box et al 21 estudiaron el efecto derivado de la pre-
Encontraron una fuerte asociación entre los alelos sencia de polimorfismos del gen MC1R en familias
Arg151Cys, Arg160Trp y Asp294His y el riesgo de me- australianas portadoras de diferentes mutaciones en
lanoma. La presencia de uno o varios de estos alelos el gen CDKN2A21. La presencia de una variante aléli-
en un mismo sujeto tendría un efecto aditivo para el ca del MC1R aumentaba el riesgo de desarrollar un

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TABLA 4. POLIMORFISMOS DE MC1R CON Genes de alta penetrancia

IMPLICACIONES FISIOPATOLÓGICAS CONOCIDAS
EN LA ACTUALIDAD La detección de estas mutaciones de alta penetran-
Alteración de
cia, pero con baja prevalencia estaría indicada espe-
Fenotipo Riesgo de cialmente en familias con varios miembros con mela-
Polimorfismo la síntesis
RHC melanoma noma. Sin embargo, estos genes tienen un papel muy
de eumelanina
pequeño en la mayoría de la población susceptible al
Ile40Thr + + melanoma.
Val60Leu + + ++ El melanoma familiar se define como la presencia
Asp84Glu + + de 2 familiares de primer grado afectados de melano-
86insA +
ma o de más de dos si son de primer o segundo grado.
Val122Met +
Arg142His + Esta definición de melanoma familiar, no obstante, no
Arg151Cys + +++ +++ está consensuada hasta la fecha actual. De hecho, en
Ile155Thr + la práctica diaria, en la mayoría de los centros sanita-
Arg160Trp + +++ +++ rios y/o de investigación se suele considerar a un
Arg162Pro + paciente con antecedentes familiares de melanoma
His260Pro + cuando refiere un único caso de melanoma en su fa-
Asp294His + +++ +++ milia, independientemente del grado de parentesco.
537insC +
Es de esperar que la generalización de los estudios de
susceptibilidad genética en el melanoma cutáneo nos
permita establecer una definición consensuada.
melanoma tanto en portadores de mutaciones de Se estima que entre el 5-10 % de los enfermos con
CDKN2A como en no portadores. El impacto sobre melanoma tienen historia familiar de melanoma 34.
el riesgo de melanoma en los portadores de un ale- Ford et al 35 realizaron un metaanálisis sobre 8 estudios
lo de MC1R y una mutación en CDKN2A, compara- de casos y controles, comprobando que el riesgo de
do con los portadores de una única mutación del padecer melanoma en la raza caucásica era 2,24 veces
CDKN2A, se reflejaba al aumentar la penetrancia para mayor si existía algún familiar de primer grado que
desarrollar un melanoma del 50 al 83 %, y un descen- había padecido un melanoma. El antecedente fami-
so en la edad media de diagnóstico del melanoma de liar de melanoma indica, por tanto, una susceptibili-
58,1 a 37,8 años. dad genética directa debido a una mutación o po-
A pesar de estos hallazgos, existen todavía muchas limorfismo, o bien una mayor susceptibilidad a los
cuestiones por resolver en cuanto al papel del MC1R efectos ambientales nocivos, con la radiación UV.
en la susceptibilidad al melanoma. En primer lugar, El primero y más importante de estos genes es el gen
los estudios realizados hasta ahora se han llevado a CDKN2A (Cyclin-dependent kinase inhibitor 2A), localiza-
cabo en población caucásica, generalmente del norte do en el cromosoma 9p21 por primera vez en 1994 36.
de Europa con fenotipo RHC, por lo que desconoce- Este locus tiene la particularidad de transcribir 2 pro-
mos la relación de las variedades de MC1R y melano- teínas de forma alternante (alternative reading frames o
ma en el resto de la población mundial. Por otro ARF). Por un lado es responsable de la codificación de
lado, para la mayoría de la comunidad científica no p16, proteína de aproximadamente 16 kDa de peso
está claro que el riesgo de melanoma atribuible a las molecular, que interviene en el control del ciclo y la
variantes de MC1R sea independiente de sus efectos apoptosis celular. El segundo producto de este locus,
sobre la pigmentación. Tampoco se ha estudiado el conocido como p14ARF, y cuyo papel se comenta más
papel de MC1R en el melanoma familiar, salvo en fa- adelante con mayor detalle, regula el ciclo celular
milias australianas 27. Y finalmente, se desconoce el pa- pero a través de una vía dependiente de p53.
pel de MC1R en la interacción que tendría con la ra- La proteína p16 se une e inhibe competitivamente
diación UV. a las cinasas dependientes de ciclina (CDK) 4 y 6, por
Se han intentado aislar otros genes de baja pene- lo que también aparece en la literatura médica como
trancia y alta prevalencia para el melanoma. El gen INK4a (inhibidor de la cinasa 4.ª) o p16ink4a. De esta
XRCC3 codifica una proteína involucrada en la re- manera se impide la formación del complejo consti-
paración de la doble cadena de ADN, así como en tuido por la unión de CDK4 y la ciclina D1, complejo
la reparación de fragmentación, translocación y de- necesario para la transición desde la fase G1 a la fase S
leción cromosómica Winsey et al 31 encontraron la del ciclo celular mediante la fosforilación e inactiva-
presencia de un alelo T en el exón 7 del gen XRCC3 ción del producto del gen del retinoblastoma.
que se asociaba significativamente con el desarrollo La frecuencia estimada de mutaciones en el gen de
en una población de melanoma con alto riesgo de p16 en la población general es de 0,01 % 37. Las muta-
metástasis respecto a grupo control. Sin embargo, ciones puntuales o deleciones en el gen p16, tanto ad-
otros trabajos no han podido confirmar esta asocia- quiridas como hereditarias, aumentan la probabilidad
ción 32,33. de que el potencial daño mutagénico producido en

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el ADN escape al proceso de reparación antes de la di- mosómicas en genes de supresión tumoral, que inac-
visión celular. tivan en este caso concreto a p16, y contribuye de esta
Se han descrito mutaciones del gen p16/CDNK2A manera a la progresión y desarrollo del melanoma.
asociadas tanto a casos de melanoma esporádico múl- El papel de la variaciones genéticas de p16 en el de-
tiple sin historia familiar 38 como en familias con múl- sarrollo de nevos es controvertido. Mientras que algu-
tiples casos de melanoma 39. En general, las mutacio- nos trabajos han señalado la presencia de mutaciones
nes puntuales predominan en el melanoma familiar, en p16 entre los miembros de familias con melanoma
mientras que las deleciones constituyen el mecanismo familiar se asoció con un gran número de nevos, otros
de inactivación más importante en el melanoma espo- autores encontraron porcentajes de mutaciones de
rádico, así como hallarse con mayor frecuencia en los p16 muy dispares entre familias con melanoma y aque-
cultivos de células tumorales. Estudios en melanoma llos miembros de estas familias que además tenían
metastásico con frecuencia no presentan alteraciones múltiples nevos atípicos, concluyendo que los alelos
en el gen de p16, por lo que estas mutaciones no mutantes de p16 no son responsables del desarrollo de
parecen tener un papel relevante en la capacidad de nevos displásicos o atípicos en estas familias 36,48.
metastatizar del melanoma 40, por lo que sería una in- Otro gen de alta penetrancia que parece conferir
suficiente cantidad de p16 y, por tanto, una mala re- una gran susceptibilidad para el melanoma fue identi-
gulación del ciclo celular, la que empujaría a los me- ficado en 1996 por Zuo et al 49. El CDK4 está estrecha-
lanocitos hacia una progresión tumoral 41. mente relacionado con la regulación del CDKN2A e
La expresión reducida de p16 en estudios de célu- interviene en la progresión del ciclo celular en la
las de melanoma no cultivadas se ha asociado con un fase G1 46. Su mutación se localiza en el sitio de unión
mayor riesgo de recidiva y peor pronóstico 42,43, así con p16. Sin embargo, existen muy pocos casos que
como unos niveles de Clark más avanzados y un mayor presenten esta mutación 50.
índice de proliferación celular 44. Otros estudios no El locus del CDKN2A también es responsable de la
han conseguido correlacionar el microestadio del me- síntesis de p14ARF. Esta proteína pertenece al com-
lanoma con la expresión de p16 45. plejo p16INK4a/ARF, que codifica el inhibidor cinasa ci-
Las mutaciones en p16 se transmiten de forma auto- clina-dependiente (INK) o p16(INK4a) y el p14ARF,
sómica dominante. Alrededor del 25-40 % de las fami- activador de p53. Estímulos oncogénicos, como la ex-
lias con melanoma familiar tienen mutaciones en este posición solar, inducen la expresión de ARF, que ac-
gen (tabla). La probabilidad de encontrar dicha muta- tiva p53 bloqueando su degradación por la vía de la
ción en un sujeto aumenta con un mayor número ubiquitina 51. Aunque la mayoría de las mutaciones
de familiares afectados de melanoma 46. Existen más de identificadas inactivan específicamente a p16(INK4a),
500 familias con mutaciones en este gen identificadas algunas pueden producir defectos en la síntesis de
en todo el mundo, lo que confiere a sus miembros un p16(INK4a) y p14ARF. Recientemente se ha detecta-
riesgo elevado de melanoma. Se han descrito más de do un caso de asociación entre melanoma y una mu-
14 mutaciones diferentes, tanto en el exón 1 como en tación con alteración específica en p14ARF y no en
el exón 2 del CDKN2A, y varían según la región geo- p16(INK4a) 52. Las familias en las que se han detecta-
gráfica de las familias estudiadas. El grado de pene- do estas mutaciones son muy pocas hasta el momento
trancia de estas mutaciones para el desarrollo de me- para establecer cualquier conclusión.
lanoma ha sido estimado en 0,30 (IC 95 %: 0,12-0,62) Un cuarto gen de alta penetrancia, localizado en
a los 50 años de edad, y de 0,67 (IC 95 %: 0,31-0,96) a 1p22, ha sido recientemente identificado como mar-
los 80 años de edad. También el grado de penetrancia cador de susceptibilidad para el desarrollo de mela-
de estas mutaciones es distinto en función del país de noma 53.
procedencia, existiendo una mayor probabilidad
de desarrollar melanoma en Australia que en Estados
Otros genes con posible susceptibilidad
Unidos o Europa 46. Estas variaciones en la penetrancia
en el melanoma
de p16 podrían ser debidas a la exposición ambiental
o a otras mutaciones genéticas concomitantes. En Es- Existen otros genes en los que se ha estudiado su
paña, Ruiz et al 47 observaron mutaciones en el 17 % de posible susceptibilidad para el desarrollo de melano-
las familias con melanoma familiar estudiadas, pero no ma (tabla 5). El estudio de algunas de estas mutacio-
hallaron ningún caso de mutación entre los pacientes nes ayudaron curiosamente a localizar la mutación del
de melanoma múltiple no familiar y enfermos con me- gen p16 en el cromosoma 9p21 54.
lanoma y otras neoplasias. Davies et al 55 describieron cambios somáticos en el
En cuanto a la relación entre la radiación UV y las gen BRAF hasta en el 60 % de los melanomas. Este on-
mutaciones en p16, la radiación UV produce un daño cogén está implicado en el desarrollo de hasta el 15 %
directo en el ADN celular, induciendo la formación de todas las neoplasias del ser humano, y codifica
de dímeros de timina y radicales libres, y detiene a los una de las tres cinasas reguladas por el también onco-
melanocitos en las fases G1 y G2, lo que puede origi- gén ras. Se han identificado mutaciones de BRAF en
nar mutaciones genéticas adquiridas y deleciones cro- nevos melanocíticos adquiridos, melanomas prima-

Actas Dermosifiliogr 2006;97(4):229-40 235

 Avilés JA y Lázaro P. Predisposición genética en el melanoma cutáneo

TABLA 5. GENES IMPLICADOS EN EL DESARROLLO sis al inducir melanomas mediante la activación de

DE MELANOMA CUTÁNEO H-ras 61. La familia de proto-oncogenes ras codifica
unas proteínas trifosfato de guanosina (GTP)-depen-
Gen/locus/ Melanoma Melanoma
cromosoma esporádico familiar
dientes involucradas en la transducción intracelular
de señales estimuladoras de la mitosis celular deri-
Mutaciones de baja penetrancia vadas de la activación de los receptores de los factores
MC1R/16q243 +++ +/– de crecimiento. Sus mutaciones son infrecuentes en el
XRCC3 +/– melanoma y su papel en la oncogénesis del melanoma
sería colaborar en la progresión tumoral tras la inicia-
Mutaciones de alta penetrancia ción tumoral derivada de una tendencia a la inmorta-
CDK4/12q13/9p21 + +
lidad celular, consecuencia por ejemplo de la inactiva-
CDNK2A/p16/9p21 + ++
p14ARF + ción de p16 61.
1p22 +/– Recientemente, Curtin et al 62 han estudiado la pre-
sencia de mutaciones en BRAF y N-ras en 126 pacien-
Oncogenes tes con melanomas, clasificados en cuatro grupos se-
BRAF + gún la localización del melanoma y la exposición a la
RAS + luz UV. La mayoría de los pacientes con melanomas
sin daño solar crónico tenían mutaciones en BRAF
Otros
cdc2/PITSLRE/1p36 +
o N-ras, concluyendo que las alteraciones genéticas
PTEN/MMACI/10q23 + identificadas en melanomas de diferente localización
AIM 1 + y distintos niveles de exposición solar son indepen-
6q + dientes y siguen distintos mecanismos genéticos.
Mutaciones en el gen de la fosfatasa PTEN/MMAC1,
localizado en el cromosoma 10q23.3, responsable ade-
más del síndrome de Cowden, se han descubierto en
rios, metástasis de melanoma y cultivos celulares de el 26-48 % de las células de melanoma metastásico, lo
melanoma en una proporción similar 55,56. Sin embar- que indica la inactivación de este gen durante la pro-
go, la presencia de estas mutaciones en melanomas en gresión del melanoma 63,64.
fase de crecimiento radial es muy inferior (10 %) a la La expresión del gen cdc2, localizado en el cromo-
identificada en melanomas en fase de crecimiento ver- soma 1p36, y que codifica la cinasa PITSLRE, es anor-
tical y metástasis de melanoma (65-70 %) 56. Estas mu- mal en las células de melanoma resistentes a la apop-
taciones, por tanto, no parecen estar implicadas en la tosis mediada por Fas. Este gen se asoció a desarrollo
génesis del melanoma, y sí en la progresión del mela- de melanoma en edades tempranas, melanoma múl-
noma hacia formas más agresivas y con capacidad tiple primario y múltiples nevos displásicos, pero es-
metastásica. La presencia de estas mutaciones es más tudios posteriores en todo el mundo no han podido
frecuente en melanomas que aparecen en sujetos ex- confirmar la especificidad de esta asociación 65. Se han
puestos de forma intermitente a la luz solar y muy ra- implicado defectos en el gen AIM 1 a la fase de creci-
ras en melanomas localizados en piel sometidas a miento vertical del melanoma y al desarrollo de me-
daño solar crónico o regiones anatómicas poco o tástasis 66. Se han asociado pérdidas de heterogeneidad
nada expuestas al sol, como palmas, plantas, subun- en el cromosoma 6 a melanomas primarios de gran es-
gueal o mucosas 57. Omholt et al 58 confirmaron que las pesor y melanoma metástasico 67.
mutaciones en BRAF, siendo Val599Glu la más fre- Otro hecho interesante es la sobreexpresión de va-
cuente, son las mismas en los tumores primarios que rios receptores de la tirosincinasa en el melanoma,
en las metástasis del mismo paciente, y que todos estos incluyendo el factor de crecimiento fibroblástico,
tumores tenían además la mutación N-Ras. Casula et el factor de crecimiento tumoral alfa y el receptor
al 59, tras analizar estas mutaciones en el gen BRAF tan- del factor de crecimiento epidérmico (epidermal growth
to en ADN de sangre periférica como de muestras factor o EGF). Se desconocen por el momento las mu-
tisulares en 569 pacientes con melanoma, observa- taciones responsables de este hecho, confirmado en
ron que estas mutaciones eran muy frecuentes en estudios en animales, así como su importancia en el
las muestras tisulares (59 %), pero solamente cuatro origen y desarrollo del melanoma. Tampoco se ha po-
(0,7 %) poseían mutaciones en el ADN de sangre pe- dido confirmar que la asociación entre polimorfismos
riférica, concluyendo que las mutaciones en el gen del EGF sea un factor de riesgo de melanoma 68.
BRAF son de carácter somático, y no confieren sus- Diversos autores, tanto nacionales como extranje-
ceptibilidad hereditaria para padecer melanoma. Es- ros, han estudiado la posible relación entre el HLA o
tas diferencias apoyan la existencia de distintas vías ge- complejo mayor de histocompatibilidad y la suscepti-
néticas de susceptibilidad al melanoma 60. bilidad frente al melanoma, sin encontrar ninguna
Experimentos en ratones con déficit en el locus asociación significativa 69-73. No obstante, la homoge-
CDKN2A han demostrado su rol en la melanogéne- neidad en el locus HLA-DQA1, y probablemente tam-

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 Avilés JA y Lázaro P. Predisposición genética en el melanoma cutáneo

bién para el alelo HLA-DQB1*0301, podría conside- trabajos realizados hasta ahora se han realizado en fa-
rarse como un factor de riesgo potencial para el de- milias con melanoma múltiple y nevos atípicos, siendo
sarrollo de melanoma en sujetos con otros factores las mutaciones en el CDNK2A/p16 la mejor conocida y
de riesgos, tanto genéticos como ambientales. de mayor importancia hasta el momento.
Sin embargo, estas mutaciones son muy infrecuen-
tes en la población general, por lo que los esfuerzos
Susceptibilidad de desarrollo de otros tumores
en este campo deberían dirigirse a mutaciones o de-
en pacientes con melanoma cutáneo
sórdenes más fáciles de observar en la población ge-
La susceptibilidad para tener un melanoma ha sido neral, como los polimorfismos del MC1R, que además
descrita en el contexto de varios síndromes neoplásicos nos ayudarían a entender la capacidad individual para
familiares que incluían cáncer de mama, laringe, gas- desarrollar una correcta pigmentación.
trointestinal, y sobre todo, páncreas 74-76. Otros síndro- Para obtener nuevas respuestas a las preguntas que
mes familiares más raros asociados a melanoma son la los hallazgos en la genética del melanoma nos ha
neurofibromatosis tipo I, el síndrome de Li-Fraumeni, planteado en los últimos años, se requieren estudios
el retinoblastoma o el melanoma ocular74-80. Goldstein multihospitalarios, grandes muestras de pacientes,
et al 81 observaron que en algunas familias de Estados una selección cuidadosa de los controles y que sean
Unidos portadoras de mutaciones del gen CDNK2A pa- confirmados en al menos dos poblaciones distintas,
recía existir una mayor prevalencia para padecer cán- lo que conlleva un alto coste de tiempo y medios has-
cer de páncreas. Borg et al82 en Holanda, encontraron ta que puedan ofrecer resultados satisfactorios.
que en diferentes familias con melanoma familiar exis- Los avances obtenidos en futuros estudios nos per-
tía un riesgo importante de cáncer de mama y de pán- mitirán realizar tests genéticos de susceptibilidad al
creas. Sin embargo, trabajos posteriores no han con- melanoma en personas con riesgo tanto de melanoma
firmado esta asociación entre la predisposición al familiar como melanoma esporádico. También existe
melanoma y el desarrollo de otro tipo de cáncer visce- la posibilidad de crear nuevas estrategias terapéuticas
ral, sin que hasta el momento se haya podido establecer frente al melanoma basadas en terapia génica o pe-
claramente que exista un riesgo adicional para el de- queñas moléculas sintetizadas con el objetivo de co-
sarrollo de otras neoplasias distintas al melanoma aso- rregir los defectos en la regulación del ciclo celular,
ciado a esta mutación del p16/CDNK2A 83. La realiza- en el caso de p16, o de la capacidad para sintetizar
ción de nuevos estudios es necesaria para determinar si eumelanina, en los polimorfismos de MC1R asociados
el riesgo de tumores familiares está significativamente al melanoma.
aumentado en estas familias, además de investigar los
posibles mecanismos genéticos comunes entre el mela-
noma y otros tumores. Declaración de conflicto de intereses
Declaramos no tener ningún conflicto de intereses.
Melanoma cutáneo y melanoma ocular
Son varios los trabajos que han tratado de esta-
blecer el papel que desempeñan las mutaciones en BIBLIOGRAFÍA
MC1R y CDKN2A sobre el desarrollo de melanoma 1. Parkin M, Pisani P, Ferlay J. Estimates o the worlwide inci-
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