65.

317

REVISIÓN ción de primos carnales entre los padres de pacientes

con XP7. Afecta por igual a mujeres y varones. Los pa-
dres de los individuos afectados, de genotipo heteroci-
gótico, son habitualmente normales, aunque se ha ob-
Xeroderma pigmentoso servado una alta incidencia de cáncer cutáneo entre
ellos.
Paloma Sánchez-Pedreño Guilléna Se ha descrito, no obstante, la existencia de una fami-
y José Hilario Martínez-Liarteb lia escocesa afectada por la enfermedad en la que el pa-
a
Departamento de Dermatología.
trón hereditario es autosómico dominante8. Quizá pudie-
Facultad de Medicina. Universidad de Murcia. Murcia. ra tratarse de una forma diferente de XP.
b
Departamento de Bioquímica y Biología Molecular B e Inmunología.
Facultad de Medicina. Universidad de Murcia. Murcia. España.
ETIOLOGÍA
El ADN celular es un buen cromóforo de la radiación
de baja longitud de onda. Así, la radiación ultravioleta B
(UVB, 280-320 nm) es absorbida por las moléculas de
El xeroderma pigmentoso (XP) es una dermatosis que ADN, lo que puede dañar su estructura molecular. El ADN
se transmite de forma autosómica recesiva. Se caracteri- también absorbe radiación ultravioleta de menor longi-
za por una intensa sensibilidad a la radiación actínica, tud de onda, incluso en la región del ultravioleta lejano
pigmentación oculocutánea, presencia de múltiples tu- (por debajo de 200 nm).
mores, poiquilodermia y xerosis cutánea. En el 30% de La luz ultravioleta induce en el ADN una reacción que
los casos, los pacientes presentan, además, alteraciones origina fundamentalmente 2 tipos de fotoproductos que
neurológicas1. Está causado por un defecto genético que dan lugar a las lesiones características debidas a la radia-
determina la existencia de anomalías en la reparación ción. Los más frecuentes son los dímeros de pirimidina
del ADN. establecidos entre 2 timinas vecinas, conocidos como
Fue descrito, por primera vez, en 1863 por el dermató- dímeros de ciclobutano timina9. Son también abundan-
logo húngaro Moritz K. Kaposi, quien utilizó el término tes los dímeros entre citosina y timina que producen el
xeroderma para designarlo. Algunos años más tarde, el denominado fotoproducto 6-410.
mismo autor, al describir 6 nuevos casos, destacó la pig- La reparación del daño producido por la luz ultravio-
mentación asociada a la atrofia, razón por la cual pasó a leta en el ADN puede efectuarse por diversas vías. En
364 denominarlo xeroderma pigmentosum2. En 1932, De bacterias, se puede producir la reparación fotoquímica
Sanctis y Cacchione3 observaron la existencia de ano- directa, con rotura fotoquímica de los dímeros de ciclo-
malías neurológicas asociadas al cuadro de XP. En 1968, butano timina, por acción de una enzima fotorreactiva,
Cleaver4 estableció el origen molecular del XP, al com- la ADN fotoliasa. Sin embargo, en humanos el proceso
probar la existencia de una anomalía en los procesos de utilizado consiste en la reparación por escisión de los
reparación del ADN en cultivos de fibroblastos de pa- nucleótidos. Ello determina la eliminación de la región
cientes con XP irradiados con luz ultravioleta. lesionada del ADN.
Se han descrito 2 tipos de sistemas de reparación por
EPIDEMIOLOGÍA escisión de nucleótidos. El primero, conocido como sis-
El XP es un proceso infrecuente que se distribuye por tema de reparación global del genoma, es el utilizado
toda la geografía mundial. No obstante, la incidencia es preferentemente para eliminar los fotoproductos 6-4. El
distinta según las regiones. Así, se ha descrito que en segundo, conocido como sistema de reparación acopla-
Europa y en Norteamérica el proceso afecta aproxima- do a transcripción, es el que más se utiliza para eliminar
damente a uno de cada 250.000 nacidos. Esta tasa pare- los dímeros de ciclobutano timina11,12.
ce ser algo superior en Japón, donde la enfermedad apa- El proceso de escisión de nucleótidos consta de los si-
rece en uno de cada 40.000 nacidos. En otras zonas guientes pasos. En primer lugar, se produce el reconoci-
también se ha descrito un aumento en la frecuencia de miento y localización de la lesión. En este proceso se
aparición de casos, como ocurre en el norte de África encuentran implicadas las proteínas XPA, XPC y XPE. A
(Túnez, Argelia, Marruecos, Libia y Egipto) y en Oriente continuación, se procede al desenrollamiento de la do-
Próximo (Israel y Siria)5. ble hebra del ADN en la región afectada, tarea llevada a
Se hereda según un patrón autosómico recesivo. En el cabo por la actividad helicasa de proteínas como la XPB
12% de los casos se ha observado la existencia de con- y XPD. Posteriormente actúan endonucleasas, como las
sanguinidad entre los progenitores6. Asimismo, se ha proteínas XPF y XPG, que realizan un corte a ambos la-
comprobado que en el 21% de los casos existe una rela- dos de la lesión. A continuación, una exonucleasa escin-
de la región dañada. Finalmente, una ADN polimerasa,
utilizando como modelo la hebra complementaria de
Correspondencia: Dra. P. Sánchez-Pedreño Guillén. ADN, sintetiza los nucleótidos necesarios para comple-
Servicio de Dermatología. tar la zona escindida. El proceso concluye con la acción
Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca.
Ctra. Madrid-Cartagena, s/n. 30120 El Palmar. Murcia. España. de una ADN ligasa que une por enlace fosfodiéster el
Correo electrónico: palomasp@um.es fragmento sintetizado a la hebra inicial13.

Piel 2004;19(7):364-73 38
 Sánchez-Pedreño Guillén P, et al. Xeroderma pigmentoso

Cleaver4 describió en 1968 que los fibroblastos de los TABLA I. Anomalías cutáneas y oculares del xeroderma
pacientes con XP mostraban una alteración en la capaci- pigmentoso
dad para reparar el daño del ADN inducido por la radia- PIEL OJOS
ción ultravioleta. Poco más tarde, Epstein et al14 demos- Estadio 1 Eritema tipo quemadura Fotofobia, blefaritis
traron in vivo la reparación defectuosa del ADN en el solar, ampollas aguda, conjuntivitis,
XP. Estos pacientes tienen un defecto en la reparación iritis, queratitis
por escisión de los dímeros de pirimidina. Esta altera- Estadio 2 Máculas pigmentadas Pigmentación palpebral
ción en la replicación del ADN se ha demostrado tam- y áreas acrómicas y conjuntival
en regiones expuestas
bién en otras células de pacientes afectados de XP Estadio 3 Telangiectasias en áreas Telangiectasias en
como células epidérmicas, linfocitos, células conjuntiva- expuestas párpados y conjuntiva,
les, corneales, hepatocitos y células de carcinomas ba- vascularización corneal
socelulares. Estadio 4 Atrofia y xerosis Atrofia en párpados,
cutáneas xerosis conjuntiva,
Además de una respuesta anormal a la radiación ultra- opacificación corneal
violeta, las células de los pacientes con XP muestran Estadio 5 Proliferaciones cutáneas: Proliferaciones benignas:
anomalías frente a otros agentes. Así, se han observado queratosis actínicas, masas inflamatorias
muerte celular, anomalías cromosómicas y mutaciones. queratoacantomas conjuntivales,
Se ha comprobado la existencia de comportamientos simbléfaron en
párpados
anormales en células en cultivo de pacientes afectados de Estadio 6 Carcinomas basocelulares Carcinomas
XP al ser tratadas con ciertos fármacos (mitomicina C, ni- y epidermoides, basocelulares,
trofurantoína y clorpromacina) y carcinogenéticos quími- melanomas melanomas
cos (derivados benzopirénicos y fenantrénicos).
Mediante técnicas de fusión celular, se demostró que manos). Este cuadro permanece durante toda la vida. Al
existen diversos defectos moleculares en los fibroblas- mismo tiempo, en los ojos se describe la existencia de
tos de pacientes con XP15. Al unir fibroblastos de 2 pa- conjuntivitis y fotofobia. Se ha observado, asimismo,
cientes afectados de XP para formar un heterocarión una elevada tendencia a la aparición de caries en la den-
(una célula con núcleos de donantes distintos en un ci- tición primaria.
toplasma común) se observó una corrección mutua o La fase de pigmentación comienza habitualmente an-
complementación del defecto de reparación del ADN tes de los 2 años de vida. Inicialmente las máculas son
dañado por la luz ultravioleta entre ambas muestras. indistinguibles de las efélides normales. Más tarde pre-
Cada célula colaboraba en la reparación de la otra, lo sentan diversas tonalidades desde marrón claro hasta 365
que implicaba que cada una mostraba un defecto dife- marrón oscuro, gris o negro. El tamaño es diverso, entre
rente. Se propuso, entonces, la existencia de distintos unos milímetros y 1 o 2 cm. Aparecen fundamentalmen-
grupos de complementación, cada uno de ellos con erro- te en las regiones expuestas, aunque también se ubican
res característicos en la reparación del ADN. Los prime- en las palmas, las plantas, la mucosa de los labios y en
ros grupos de complementación se denominaron con las la lengua. Junto a estas lesiones pigmentadas existen
letras A, B, C, D, y E. Posteriormente, se describieron los múltiples máculas acrómicas. Mientras que las áreas cu-
grupos F, G, H e I. Después se observó que los individuos biertas, como los glúteos y las axilas, no presentan este
que fueron asignados a los grupos H e I pertenecían real- patrón de pigmentación, la piel de los párpados sí mues-
mente a los grupos D y C, respectivamente16. tra los mismos cambios pigmentarios que el resto de las
zonas expuestas.
CLÍNICA De forma gradual aparecen lesiones atróficas, con
Los pacientes pueden presentar la forma clásica de múltiples telangiectasias y cicatrices que sustituyen a las
XP, con anomalías cutáneas y oculares exclusivamente, áreas pigmentadas. En esta fase de progresión de la en-
o bien la forma neurológica asociada a las anomalías an- fermedad la piel está seca, escamosa y arrugada. Por
teriores. La forma clásica es la más frecuente en Europa ello, la denominación de xeroderma está absolutamente
y Estados Unidos. justificada. La atrofia y tirantez suelen ser especialmente
La piel es normal al nacer, pero entre el sexto mes y marcadas en la región central de la cara, lo que conduce
el tercer año de vida aparecen los primeros síntomas en el a un estrechamiento de la boca y de los orificios nasales.
75% de los casos. A veces pueden aparecer incluso de La atrofia produce ectropión y madarosis de los párpa-
forma más temprana. En cualquier caso, la enfermedad dos inferiores con presencia de conjuntivitis y queratitis.
avanza inexorablemente a través de las sucesivas fases, Es posible la aparición de opacificación corneal.
aunque el índice de progresión es impredecible (tabla I). Todos estos cambios conducen a que la piel presente
La fase eritematoescamosa se caracteriza por la pre- una apariencia de poiquilodermia (fig. 1), cambios que
sencia de eritema, tipo quemadura solar, después de una en los sujetos normales con exposición solar abundante,
exposición al sol breve o moderada. El eritema puede como los marineros o los campesinos, ocurren muchos
persistir durante varias semanas. Muchos pacientes pre- años más tarde.
sentan un cuadro agudo de sensibilidad solar en la in- En la fase de proliferaciones cutáneas, los pacientes
fancia, con eritema en todas las zonas de la piel expues- presentan lesiones verrugosas, angiomas y queratosis
tas a la luz solar (cara, cuello, antebrazos y dorso de las actínicas. Aparecen también queratoacantomas, cuernos

39 Piel 2004;19(7):364-73
 Sánchez-Pedreño Guillén P, et al. Xeroderma pigmentoso

Figura 1. Facies poiquilodérmica en paciente con xeroderma pig- Figura 2. Carcinomas basocelulares en adolescente con xeroderma
mentoso. pigmentoso.

cutáneos, angiofibromas, fibromas y neurofibromas. Las pueden ser primarios o secundarios a la invasión del
ulceraciones faciales superficiales pueden devenir en ci- limbo esclerocorneal, el lugar más frecuente de presen-
catrices deformantes o experimentar una transforma- tación de los tumores oculares. En la córnea, aparecen
ción maligna. En la superficie externa de los párpados carcinomas epidermoides, sarcomas y melanomas.
aparecen también lesiones verrugosas. Las lesiones con- En la serie de Kraemer et al18 el 70% de los pacientes
juntivales incluyen masas inflamatorias o elastóticas y presentaban tumores cutáneos malignos a una edad me-
lesiones pigmentarias. Puede también aparecer simbléfa- dia de 8 años, es decir, 50 años antes de lo que ocurre en
ron completo. la población blanca de Estados Unidos sin XP. En el 57%
Las neoplasias malignas cutáneas y oculares asocia- de los casos se trataba de carcinomas basocelulares o
das a XP se desarrollan habitualmente en la infancia o epidermoides, y en el 22% habían aparecido melanomas.
adolescencia. La incidencia es aproximadamente unas La frecuencia de aparición de melanomas, cáncer cutá-
mil veces mayor que en los individuos que no presentan neo no melanoma, cáncer de polo anterior del ojo y cán-
366 XP17,18. Las lesiones predominan en las áreas de mayor cer de lengua estaba aumentada 1.000 veces o más en
exposición solar, como la cara, los ángulos de los ojos, los pacientes con XP menores de 20 años, con respecto
el borde libre de los párpados, la nariz, el labio inferior, el a los individuos sin XP.
limbo esclerocorneal, la superficie de extensión de los Aunque los tumores cutáneos y oculares son los más
miembros superiores y la región preesternal. Los carci- frecuentes en el XP, se han descrito casos con neopla-
nomas basocelulares son las lesiones más frecuentes, sias viscerales como tumores cerebrales, pulmonares, ti-
con aparición de un gran número de ellos. En algunas roideos, mamarios, renales, testiculares, leucemias y
ocasiones son pigmentados (fig. 2). Se desarrollan tam- carcinomas epidermoides de la mucosa bucal y del pala-
bién carcinomas epidermoides, y se han descrito lesio- dar. Ello supone, aproximadamente, una incidencia en-
nes en la superficie anterior de la lengua, que es la por- tre 10 y 20 veces superior de este tipo de neoplasias con
ción que puede exponerse a la radiación actínica19,20. Sin respecto a la población normal6.
tratamiento, la mayoría de neoplasias crecen de forma
rápida, se ulceran y destruyen localmente los huesos na- IMPLICACIONES INMUNOLÓGICAS
sales, la órbita, el maxilar y el cráneo. Además de las lesiones que la radiación ultravioleta
La frecuencia de aparición del melanoma en el XP os- origina en el ADN, punto de partida del proceso que
cila entre el 3% de los casos publicados antes de 1967 a puede desencadenar la aparición de XP y de neoplasias
casi el 50% encontrado en una serie estadounidense21. cutáneas, esta radiación tiene un segundo efecto sobre
Aparecen en sus diversas formas: melanoma de exten- el sistema inmunitario. Se ha demostrado que la radia-
sión superficial, léntigo maligno melanoma, melanoma ción ultravioleta ejerce un efecto inmunodepresor, de
nodular o lesiones metastásicas aisladas con melano- modo que la respuesta inmunitaria contra las células
ma primario sin determinar. El léntigo solar parece ser premalignizadas y malignizadas de la piel (melanocitos
el precursor más frecuente de los melanomas encontra- o queratinocitos) está disminuida considerablemente.
dos en los pacientes con XP22. Los melanomas en el XP, Esta inmunodepresión puede ser inespecífica y local o
cuando metastatizan, son habitualmente muy agresivos. sistémica. La inmunodepresión sistémica se desarrolla
Dos terceras partes de los pacientes con XP mueren an- mediante la acción de las células T supresoras. Se ha de-
tes de llegar a la edad adulta debido a las metástasis. mostrado que la radiación UVB puede inducir la síntesis
Otras localizaciones de los tumores malignos en el XP de células T supresoras, de modo que se le ha adjudica-
son las mucosas labial y ocular. Los tumores conjuntiva- do a este tipo de radiación ultravioleta la responsabili-
les incluyen epiteliomas intraepiteliales, carcinomas epi- dad en la aparición de este estado de inmunodepresión.
dermoides y angiosarcomas23. Los tumores corneales En otros casos, con experimentos desarrollados en rato-

Piel 2004;19(7):364-73 40
 Sánchez-Pedreño Guillén P, et al. Xeroderma pigmentoso

nes, se ha comprobado que la radiación ultravioleta pue- demostraron la presencia de denervación crónica y neu-
de originar una disminución del número de células cito- ropatía periférica mixta.
líticas (natural killer)24. Se ha detectado además una re- La incidencia de tumores en el sistema nervioso central
ducción en la producción de citocinas en fibroblastos de en los pacientes de XP es 10 veces mayor que en la pobla-
pacientes afectados de XP25. ción normal. Entre ellos se encuentran astrocitomas, me-
Por todo ello, la radiación ultravioleta no sólo va a ori- duloblastomas, glioblastomas y schwannomas malignos34.
ginar la lesión que el sistema de reparación del paciente
con XP es incapaz de eliminar, sino que también, debido OTRAS FORMAS DE XERODERMA PIGMENTOSO
a su efecto sobre el sistema inmunitario, va a potenciar
Además de la forma clásica de XP, se han descrito
la conversión de células premalignizadas en células can-
otras formas de XP en un pequeño número de casos. En-
cerígenas. La implicación del sistema inmunitario en el
tre ellas cabe destacar las siguientes:
desarrollo de las neoplasias puede quedar ilustrada en
el hecho de que los pacientes de XP del grupo de comple- Forma dominante. Esta variedad de la enfermedad
mentación D y los afectados de tricotiodistrofia (TTD) fue descrita en una familia escocesa que presentó XP
presentan distinto fenotipo inmunológico tras la irradia- con un curso clínico leve. La enfermedad se transmite
ción con luz ultravioleta. Este distinto fenotipo se corre- según un patrón hereditario autosómico dominante8.
laciona con el diferente riesgo de aparición de cáncer de
Xerodermoide pigmentado. Se trata de una alteración
piel que presentan los pacientes de estas enfermeda-
de aparición tardía, en torno a la tercera o cuarta déca-
des26.
das de la vida. En ella se producen cambios pigmenta-
rios y neoplasias como consecuencia de la exposición
FORMA NEUROLÓGICA
solar. La reparación del ADN tras la exposición solar es
De Sanctis y Cacchione3 describieron en 1932 un sín-
normal en este grupo de pacientes, pero en ellos existe
drome en el que se asociaban anomalías neurológicas al
una disminución casi total de la síntesis del ADN35.
cuadro cutáneo y ocular del XP. Este proceso consistía
en la presencia de microcefalia con deterioro mental Xeroderma pigmentoso y lupus eritematoso sistémico.
progresivo, baja inteligencia, hipodesarrollo gonadal, Esta asociación se describió en una paciente de 18 años
enanismo, sordera neurosensorial, coreoatetosis, ataxia, de edad, afectada de XP con microcefalia, que presentó
cuadriparexia y acortamiento del tendón de Aquiles. artritis, anemia y una elevación de anticuerpos antinu-
Además, existía una historia de elevado número de cleares36. Pertenecía al grupo de complementación C.
abortos en la familia de los afectados. En determinados 367
pacientes aparecía asimismo un cuadro epiléptico. GRUPOS DE COMPLEMENTACIÓN
Son pocos los casos descritos con el síndrome com- Como se ha señalado en el apartado de etiología, el
pleto, aunque muchos de los pacientes con XP tienen XP puede clasificarse, desde el punto de vista genético,
una o más de sus alteraciones neurológicas27. La inci- en diferentes grupos de complementación. Genética-
dencia de las alteraciones neurológicas en pacientes de mente, el XP es una enfermedad muy heterogénea, lo
XP se encuentra en torno al 30%7,28. Otros autores la si- que determina que existan 7 grupos de complementación
túan ente el 14 y el 40%29. Por otro lado, Robbins et al21 y una variante de XP37. Un grupo de complementación im-
describían anomalías neurológicas en 6 de 15 pacientes. plica que, tras la fusión de las células in vitro de 2 pa-
Las formas más graves del síndrome de De Sanctis-Cac- cientes que formen parte de ese grupo, la lesión en el
chione presentan síntomas neurológicos desde la infan- ADN se mantiene. Si los 2 pacientes presentaran distin-
cia. Los síntomas pueden retrasarse hasta la segunda to defecto, las células de uno corregirían las del otro re-
década en los pacientes con afectación menos grave. cíprocamente y el daño en el ADN de ambos tipos de cé-
El mecanismo de aparición de las alteraciones neuro- lulas quedaría reparado.
lógicas no está aclarado. Para algunos autores, éstas no El grupo de complementación A (XP-A), que incluye a
dependerían del efecto de la radiación ultravioleta sobre pacientes con clínica variada, constituye habitualmente
el ADN, pero para otros la degeneración neurológica se- la forma más grave de la enfermedad. Comprende desde
ría una manifestación más del daño producido por los pacientes con anomalías neurológicas graves como el
rayos ultravioleta sobre el ADN, que llevaría a la degene- síndrome de De Sanctis-Cacchione a otros con anomalías
ración y lisis de las neuronas30,31. Este hecho ha sido neurológicas mínimas y otros casos sin trastornos neu-
comprobado, puesto que en las autopsias realizadas a rológicos. Es el grupo de complementación más fre-
pacientes con síndrome de De Sanctis-Cacchione se ha cuente en Japón y es raro en Estados Unidos y en Euro-
observado que existe pérdida o ausencia de neuronas, pa. Aproximadamente un 25% del total de los pacientes
sobre todo en el córtex cerebral y el cerebelo. Existe de XP pertenecen a este grupo. El gen mutado responsa-
además una correlación directa entre la gravedad de la ble (XPA) se encuentra en la banda cromosómica 9q22.3
afectación neurológica y la sensibilidad de los fibroblas- (tabla II). La proteína producto (XPA) está implicada en
tos del paciente con XP a la radiación ultravioleta21. el reconocimiento del daño en el ADN durante el proce-
Asimismo, las necropsias han confirmado la presencia so de reparación (tabla III). Es el grupo de complemen-
de atrofia olivopontocerebelosa32 y los estudios electro- tación en el que se encuentra más disminuida la capaci-
miográficos realizados a sus pacientes por Thrush et al33 dad de reparación del ADN38.

43 Piel 2004;19(7):364-73
 Sánchez-Pedreño Guillén P, et al. Xeroderma pigmentoso

localizado en las bandas cromosómicas 19q13.2 y 19q13.3.

TABLA II. Genes implicados y localización cromosómica La proteína XPD, al igual que ocurría en XPB, actúa
en los grupos de complementación del xeroderma como una helicasa desenrollando la doble hebra de ADN
pigmentoso (XP) en la región afectada y forma parte del factor de trans-
GRUPO DE
GEN IMPLICADO
LOCALIZACIÓN cripción TFIIH. El gen XPD (ERCC2) puede experimen-
COMPLEMENTACIÓN CROMOSÓMICA tar diferentes sustituciones de bases, lo que determina
XP-A XPA 9q22.3 polimorfismo y heterogeneidad, que queda expresada en
XP-B XPB (ERCC3) 2q21 los diferentes fenotipos clínicos de los pacientes con XP-
XP-C XPC 3p25 D. Así, se han descrito pacientes con XP, pacientes con
XP-D XPD (ERCC2) 19q13.2; 19q13.3
XP-E XPE 11p11; 11p12 XP y alteraciones neurológicas, pacientes con XP y sín-
XP-F XPF (ERCC4) 16p13.3 drome de Cockayne, pacientes con TTD, pacientes con
XP-G XPG (ERCC5) 13q33 XP y TTD, y pacientes con síndrome cerebrooculofacial
XP-V (variante) POLH 6p12; 6p21 (síndrome COFS o síndrome de Pena-Shokeir, tipo II)42,43.
El grupo de complementación E (XP-E) muestra sín-
tomas cutáneos leves sin alteraciones neurológicas. Es
TABLA III. Función o actividad enzimática alterada poco frecuente. En algunos casos se ha observado au-
en la reparación del ADN, según el grupo mento de la sensibilidad lumínica con la edad44. Las mu-
de complementación del xeroderma pigmentoso (XP) taciones se producen en la subunidad DDB2 del gen
GRUPO DE COMPLEMENTACIÓN FUNCIÓN ALTERADA mutado XPE. Este gen se encuentra en las bandas cro-
XP-A Reconocimiento de la lesión
mosómicas 11p11 y 11p12. La proteína DDB2 está impli-
XP-B Helicasa cada en el reconocimiento de la región del ADN dañada.
XP-C Reconocimiento de la lesión El grupo de complementación F (XP-F) se encontró
XP-D Helicasa en 3 familias japonesas sin anomalías neurológicas. Sin
XP-E Reconocimiento de la lesión embargo, se ha descrito un paciente en este grupo con
XP-F Endonucleasa 5’
XP-G Endonucleasa 3’ graves manifestaciones cutáneas y neurológicas45. Apro-
XP-V (variante) ADN polimerasa ximadamente el 6% de los pacientes de XP pertenecen a
este grupo. El gen implicado, XPF (ERCC4), se encuen-
tra en la banda cromosómica 16p13.3. La proteína XPF
El grupo de complementación B (XP-B) es muy infre- actúa como una endonucleasa 5’ para realizar la esci-
368 cuente. En él se incluye a un paciente diagnosticado en sión en la hebra del ADN afectada.
Estados Unidos y a 2 de una familia europea que tienen El grupo de complementación G (XP-G) se encontró en
XP y síndrome de Cockayne asociado. Asimismo se ha 5 pacientes con clínica cutánea grave. Dos de ellos pre-
encontrado en 2 gemelos que presentan TTD39. La muta- sentaban estigmas del síndrome de Cockayne asociado a
ción se localiza en la banda cromosómica 2q21. La pro- manifestaciones neurológicas1. Aproximadamente el 6%
teína producto (XPB) actúa como una helicasa; desenro- de los pacientes de XP forman parte de este grupo. El gen
lla la doble hebra del ADN en la región dañada y expone implicado, XPG (ERCC5), se encuentra en la banda cro-
así la lesión para la posterior acción correctora. Esta mosómica 13q33. La proteína XPG actúa como una endo-
proteína forma parte, a su vez, del factor de transcrip- nucleasa 3’ para realizar la escisión en la hebra del ADN
ción TFIIH. Los análisis de ADN de las células de XP-B afectada. En pacientes con XP y síndrome de Cockayne,
muestran una mutación por sustitución de una sola base las mutaciones del gen XPG originan proteínas truncadas,
en el gen XPB (ERCC3). mientras que en pacientes sin alteraciones neurológicas
En el grupo de complementación C (XP-C) se incluye se han encontrado mutaciones sin sentido, que permiten
a la mayoría de pacientes con la forma clásica de XP. Es- al paciente mantener cierta actividad correctora46.
tos pacientes presentan anomalías cutáneas y oculares Los pacientes con la forma variante de XP (XP-V) pre-
sin clínica neurológica. Es el grupo de complementación sentan anomalías cutáneas y oculares indistinguibles de
más frecuente en Estados Unidos y Europa, pero es raro las de los pacientes del grupo C con la forma clásica. Sin
en Japón. Como ocurre en el XP-A, aproximadamente embargo, la reparación de los dímeros de pirimidina y
un 25% del total de pacientes con XP pertenece a este de los fotopoductos 6-4 es normal en esta forma varian-
grupo. Constituye el grupo de complementación que re- te. Las células de estos pacientes muestran una reduc-
tiene mayor capacidad de reparación de ADN. El gen ción de la síntesis de ADN después de la irradiación ul-
responsable, XPC, se encuentra en la banda cromosómi- travioleta, lo que da lugar a moléculas de ADN de peso
ca 3p25. La proteína XPC está implicada en el reconoci- molecular reducido. En muchas ocasiones, las manifes-
miento de las regiones dañadas en el ADN40,41. taciones clínicas no aparecen hasta la tercera década de
El grupo de complementación D (XP-D) engloba a la la vida. Hay evidencia de una gran heterogeneidad den-
mayoría de los pacientes que presentan generalmente al- tro de este grupo47. Constituye aproximadamente un
teraciones neurológicas, aunque éstas pueden aparecer 21% del total de casos diagnosticados de XP48. El gen im-
en la segunda década y no se acompañan de enanismo ni plicado, POLH (pol eta), se encuentra en las bandas
inmadurez sexual. Constituye aproximadamente el 15% cromosómicas 6p12 y 6p21. La proteína codificada actúa
del total de los casos descritos. El gen responsable se ha como una ADN polimerasa49.

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 Sánchez-Pedreño Guillén P, et al. Xeroderma pigmentoso

En cuanto a la incidencia de los grupos de comple- TABLA IV. Frecuencia de los grupos de complementación
mentación, y a modo de resumen, se puede afirmar que de xeroderma pigmentoso
los grupos más frecuentes son el A, C y V (tabla IV). En GRUPO DE COMPLEMENTACIÓN FRECUENCIA (%)
Japón, el grupo más frecuente es el A50, mientras que en
XP-A 25
Europa y Estados Unidos el grupo con mayor tasa de in- XP-B Infrecuente
cidencia es el C51. Las alteraciones neurológicas son XP-C 25
más frecuentes en los grupos A y D. En lo que se refiere XP-D 15
a las neoplasias asociadas, los grupos A y C suelen pre- XP-E Infrecuente
XP-F 6
sentar con más frecuencia carcinomas de células esca- XP-G 6
mosas. Los pacientes del grupo E y los que presentan la XP-V (variante) 21
forma variante, XP-V, presentan con mayor frecuencia
carcinomas de células basales. En cambio, el melanoma
es la neoplasia más frecuentemente asociada a pacien- Asimismo pueden presentar cataratas y atrofia óptica.
tes del grupo D29. En estos pacientes se han encontrado mutaciones en los
genes XPD y XPG de XP y también en el CSB del SC
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL tipo I53,54.
En los casos totalmente desarrollados el diagnóstico La TTD se caracteriza fundamentalmente por ictiosis,
es inconfundible. En otros casos, la fase aguda eritema- enanismo y pelo corto y quebradizo. Estos 2 últimos sín-
tosa puede simular una quemadura solar, fotosensibili- tomas vienen determinados por la escasez de azufre en
dad inducida por fármacos, protoporfiria eritropoyética, el cabello, lo que origina una reducción de las concen-
erupción polimorfa lumínica, porfiria congénita, síndro- traciones de cisteína y cistina en las proteínas capilares,
me de Rothmund-Thomson, de Bloom o enfermedad de como la queratina55. Bajo la luz polarizada, los pelos
Hartnup. Pacientes con el síndrome del nevo basocelu- muestran una apariencia característica conocida como
lar pueden presentar también cáncer cutáneo en la in- «cola de tigre». Otros síntomas típicos de la TTD son el
fancia. La pigmentación puede ser semejante a la obser- retraso mental, la infertilidad, la micrognatia y la protru-
vada en casos de radiodermitis, poiquilodermia atrófica, sión de orejas.
urticaria pigmentosa, esclerodermia, disqueratosis con- La TTD está causada por ciertas mutaciones en los ge-
génita y en las efélides. nes XPB y XPD del XP. Se ha descrito también la exis-
Existen varias enfermedades genéticas que se mani- tencia de otro gen TTD-A, cuya mutación originaría la
fiestan con fotosensibilidad extrema causada por defi- aparición de TTD. La TTD se clasifica en 3 grupos de 369
ciencias en el sistema de reparación por escisión. Entre complementación (TTD-A, XP-B y XP-D)43,56. Se ha podi-
ellas destacan, principalmente, el síndrome de Cockay- do discriminar entre XP y TTD a través de la observa-
ne (SC) y la TTD. Ambas enfermedades coinciden con el ción de defectos en el proceso de transcripción57.
XP en la elevada sensibilidad a la radiación lumínica y Aunque los defectos genéticos del SC y de la TTD afec-
en el tipo de patrón hereditario autosómico recesivo. tan a proteínas de reparación implicadas en los grupos
Se han descrito distintas formas de SC. Bajo ese nom- de complementación B y D de XP, el riesgo de los pacien-
bre se agrupan los siguientes cuadros patológicos: el SC tes de SC y TTD de experimentar un proceso carcinogé-
tipo I, que es la forma clásica; el SC tipo II, que es una nico no es superior al de la población sana. Este hecho
forma más grave con síntomas ya presentes en el naci- parece indicar que la elevada incidencia de neoplasias en
miento (también se le conoce como síndrome cerebro- los pacientes con XP no sería sólo debida a los defectos
oculofacial o, también, síndrome de Pena-Shokeir de en los sistemas de reparación del ADN, sino que otros
tipo II); el SC tipo III, que es una forma leve; la forma factores, aún desconocidos, podrían estar implicados58.
de SC asociada a XP, y la forma de SC asociada a TTD. Como norma general, ante casos dudosos deberían
El SC tipo I está causado por mutaciones en uno de llevarse siempre a cabo distintas pruebas de laboratorio.
estos 2 genes: CSA (ERCC8) y CSB (ERCC6)13. Ello de- De esta manera se podría confirmar o descartar el diag-
termina que el SC pueda clasificarse en 2 grupos de nóstico clínico de estas enfermedades relacionadas que
complementación (CSA y CSB). Desde el punto de vista presentan síntomas similares. Estas pruebas diagnósti-
clínico, las alteraciones neurológicas constituyen una de cas se han desarrollado en los últimos años y quedan de-
sus características típicas. Entre ellas se incluyen ata- talladas en el siguiente apartado.
xia, retraso mental, pérdida de visión y sordera28. Apare-
cen, además, otros signos clínicos como caquexia, mio- PRUEBAS DIAGNÓSTICAS
patías, calcificación de ganglios basales, disminución Los análisis habituales no permiten detectar la exis-
del tamaño corporal, etc. En gran parte de los casos, la tencia de XP. No existe evidencia de que alguno de los
muerte suele sobrevenir en la primera o segunda déca- parámetros cuantificados habitualmente en estos tipos
das de la vida. de análisis presente una alteración típica que permita
Los pacientes del síndrome de Pena-Shokeir52 tipo II identificar al paciente de XP. Por ello, con el afán de de-
(síndrome cerebrooculofacial esquelético) presentan al- tectar la presencia de la enfermedad y confirmar el diag-
teraciones neurológicas progresivas, con microcefalia, nóstico clínico, se han desarrollado algunos ensayos de
calcificaciones intracraneales y falta de crecimiento. laboratorio que se describen a continuación.

45 Piel 2004;19(7):364-73
 Sánchez-Pedreño Guillén P, et al. Xeroderma pigmentoso

Hipersensibilidad celular a la radiación paración se pretende determinar. Si los sistemas de re-

ultravioleta paración de la célula funcionan adecuadamente, las en-
La capacidad del sistema enzimático de reparación de zimas celulares reparan el plásmido. La expresión del
lesiones del ADN para eliminar el daño producido por la gen dependerá de la capacidad del sistema de repara-
radiación ultravioleta puede determinarse con la elabo- ción celular. En las células de pacientes con XP la ex-
ración de una curva de supervivencia celular, tras expo- presión del gen es mucho menor que en células de indi-
sición de un cultivo de células a una dosis de radiación viduos sanos46,61.
ultravioleta. Esta técnica se ha llevado a cabo utilizando Esta técnica se utiliza también para determinar el gru-
fibroblastos de la piel59,60. po de complementación del paciente. Para ello se trans-
Como es lógico, las células de los pacientes con XP, fecta el plásmido tratado con radiación ultravioleta y
que presentan un deficiente sistema de reparación de otro plásmido que exprese el ADNc de XP de los dife-
nucleótidos por escisión, mueren en proporciones mu- rentes grupos de complementación.
cho más elevadas que las células de pacientes sanos. Una vez que un paciente es asignado a uno de los gru-
Las células de pacientes con XP-V pueden presentar una pos de complementación, se puede llevar a cabo un aná-
supervivencia casi normal tras la irradiación ultraviole- lisis directo del ADN (estudio de secuencia, análisis de
ta. Sin embargo, esta supervivencia de las células XP-V mutaciones, etc.) para detectar la alteración genética
se encuentra disminuida por la adición de cafeína al me- asociada. Asimismo, se puede llevar a cabo el diagnósti-
dio de cultivo. La adición de cafeína no afecta a la viabi- co prenatal utilizando el líquido amniótico. Esta práctica
lidad de las células normales. es recomendable en el caso de mujeres embarazadas
con antecedentes familiares de XP o con hijos previos
Síntesis no planificada de ADN (unscheduled DNA afectados de XP.
synthesis, UDS)
Este ensayo mide la acción combinada de endonuclea- TRATAMIENTO
sa, exonucleasa y polimerasa del sistema de reparación de El diagnóstico precoz y la protección frente a la radia-
nucleótidos por escisión. Las células son irradiadas con ción ultravioleta son los factores imprescindibles en el
radiación ultravioleta y posteriormente incubadas en un tratamiento de los pacientes afectados de XP. No existe
medio que contiene timidina marcada radiactivamente13. profilaxis para las anomalías neurológicas, pero la pro-
En la reparación de la escisión de los nucleótidos, el tección frente a la radiación actínica reduce de forma
paso mediado por la polimerasa requiere la síntesis de importante las manifestaciones cutáneas y oculares de
370 nuevo ADN por la célula, que puede detectarse median- la enfermedad.
te la incorporación de timidina marcada. La síntesis de Es necesario educar al paciente para evitar la exposi-
ADN de las células en replicación está limitada a la fase ción a la radiación ultravioleta mediante el uso de gafas,
S del ciclo celular. Por tanto, la síntesis de ADN que no vestidos, peinado adecuado (pelo largo), fotoprotecto-
ocurre en la fase S, denominado «ADN no planificado», res tópicos, etc. No obstante, estas medidas son habi-
se puede utilizar como marcador de la reparación de la tualmente difíciles de realizar y los pacientes se ven
escisión. Ese ADN es el fragmento que se sintetiza para obligados a cambiar radicalmente sus hábitos de vida.
completar la hebra tras la escisión de la región dañada. Se debe, incluso, medir la cantidad de radiación ultra-
En las células normales (fibroblastos en cultivo), tras violeta que existe en el entorno del paciente (hogar, tra-
la exposición a la radiación ultravioleta aumenta consi- bajo, colegio, etc.), debido a la presencia de lámparas ha-
derablemente la incorporación de timidina marcada, lo lógenas, lámparas germicidas, lámparas artificiales de luz
que implica que se detecte un incremento en la señal ra- ultravioleta y tubos fluorescentes. Este tipo de fuentes
diactiva en fases del ciclo celular distintas de la S. En emisoras deberían identificarse cuanto antes y eliminarse
los fibroblastos de pacientes con XP, la reparación es en la medida de lo posible de las cercanías del paciente,
defectuosa, con lo que se incorpora muy poca timidina por lo que el uso del medidor de radiación ultravioleta de-
marcada en las fases del ciclo celular distintas de la S. bería convertirse en una práctica habitual en estos pa-
cientes para la detección de posibles emisores.
Reactivación celular en el huésped Una vez que se han desarrollado los tumores cutáneos
Los virus ADN y los plásmidos carecen de capacidad sólo es posible efectuar tratamiento quirúrgico. Las le-
para reparar las lesiones de su ADN, por lo que depen- siones premalignas, como las queratosis actínicas, pue-
den de la maquinaria de las células que infectan. Es lógi- den tratarse con las mismas medidas terapéuticas que en
co pensar que estos virus ADN o plásmidos presentarán pacientes sin XP. Algunos autores han efectuado también
mayor crecimiento en las células con los sistemas de re- peeling químico con ácido tricloroacético asociado a
paración en perfecto estado que en aquellas que presen- dermoabrasión62. La dermoabrasión permite un cierto re-
ten deficiencias en la reparación de lesiones. juvenecimiento de la piel, con desaparición concomitan-
En este ensayo se utiliza un plásmido no replicativo te de las lesiones típicas de XP en las áreas tratadas63.
que contenga un gen cuya correcta expresión sea fácil La administración de derivados del ácido retinoico
de detectar (el gen de la luciferasa, por ejemplo). El (isotretinoíno, acitretino) parece ser efectiva en la pre-
plásmido, irradiado y dañado con radiación ultravioleta, vención de los tumores cutáneos, aunque estos fárma-
se transfecta en la célula humana cuya capacidad de re- cos actúan exclusivamente durante el tiempo de admi-

Piel 2004;19(7):364-73 46
 Sánchez-Pedreño Guillén P, et al. Xeroderma pigmentoso

nistración, requieren a veces dosis altas y no están exen-

tos de efectos secundarios64,65. Estos retinoides regulan
la diferenciación de los queratinocitos y disminuyen la
cohesión de los queratinocitos anormales con elevado
grado de proliferación. Suponen una ayuda en el difícil
tratamiento de este proceso sin llegar a ser la terapéuti-
ca definitiva.
Yarosh et al66 han ensayado un nuevo tratamiento con-
sistente en la aplicación tópica de liposomas con la enzi-
ma fotorreactivante, la ADN fotoliasa, específica de la
reparación del ADN en bacterias. Con ello se intenta eli-
minar los dímeros de pirimidina de forma directa para
así tratar de compensar la incapacidad del sistema de
escisión de nucleótidos de estos pacientes. La aplica-
Figura 3. Hipopigmentación y desaparición de pequeños basocelula-
ción tópica de estos liposomas sobre zonas de la piel res en la paciente de la figura 1 con aplicación de imiquimod.
irradiadas con radiación UVB, y la posterior exposición
de estas áreas a luz fotorreactivante, producía una dis-
minución del número de dímeros en torno a un 40-45%67. Como en tantas otras alteraciones patológicas, el tra-
En los últimos años se ha probado con cierto éxito la tamiento del XP en el futuro debería ir unido a la terapia
aplicación tópica de liposomas que contienen alguna en- génica, a fin de permitir que los genes defectuosos de
zima necesaria para el proceso de reparación del ADN. las proteínas implicadas en la reparación puedan ser
Así, se han utilizado liposomas con endonucleasas de reemplazados por el gen adecuado72.
origen bacteriano (endonucleasa V del bacteriófago T4) En cualquier caso, los pacientes con XP necesitan
con capacidad de eliminar los dímeros de ciclobutano apoyo social importante así como una atención médica
pirimidina. Según los datos obtenidos, este tratamiento especializada muy cuidadosa. El cuidado ha de comen-
permitió disminuir en un 30% la incidencia de cáncer de zar desde la propia familia. Los pacientes deberían ser
piel en pacientes de XP y la incidencia de lesiones pre- examinados con frecuencia por un familiar al que se
cancerosas en un 68%68. haya instruido en la detección de neoplasias cutáneas.
El imiquimod, un modificador de la respuesta inmuno- Además, el enfermo debe visitar al médico a intervalos
lógica, se ha introducido recientemente en el tratamiento frecuentes, con una periodicidad de entre 3 y 6 meses, 371
de carcinomas basocelulares no agresivos en localizacio- según el grado de gravedad de la enfermedad. Aparte
nes de bajo riesgo como el tronco y la espalda. Su meca- del examen cutáneo, el paciente debe someterse a ex-
nismo de acción consiste en la producción de interferón ploraciones neurológicas de control, tales como audio-
alfa en cultivos de células sanguíneas humanas, así como metrías y chequeo de reflejos.
interleucina 12, interferón gamma y factor de necrosis tu- Habida cuenta de la predisposición de los pacientes a
moral alfa. Se cree que la producción de citocinas, espe- desarrollar neoplasias y la especial hipersensibilidad que
cialmente del factor de necrosis tumoral alfa, es en parte presentan sus células ante agentes mutagénicos, se ha de
responsable de la actividad viral y antitumoral in vivo de insistir en que los afectados adopten, con mayor celo si
este fármaco69. Weisberg y Varghese70 han tratado a cabe que el resto de población, las medidas cautelares y
2 hermanos afectados de XP con distintas pautas de apli- preventivas para evitar la exposición a estos posibles
cación por la aparición de fenómenos inflamatorios loca- carcinógenos (p. ej., evitar el humo del tabaco).
les. El varón toleró la aplicación de imiquimod cada 12 h Debemos tener siempre presente que la causa más
en toda la cara, mientras que a su hermana sólo pudo frecuente de muerte en el XP son los tumores cutáneos
aplicársele 3 veces a la semana. Los autores realizaron o viscerales y las complicaciones secundarias a las ano-
biopsias antes y después del tratamiento en 2 tumores malías neurológicas presentes. Y en todos los casos, la
representativos, con resolución clínica e histológica de expectativa de vida se ve reducida aproximadamente en
ambos. Se redujo la aparición de nuevas lesiones, en el unos 30 años.
caso del varón, a un ritmo de una al mes, y aparecieron
áreas hipopigmentadas en las zonas tratadas. Como en el CONCLUSIONES
primer paciente descrito por Weisberg y Varghese70, el – El XP es una dermatosis que se transmite de forma
caso de Nagore et al71 ha mostrado una excelente res- autosómica recesiva y se caracteriza por sensibilidad a
puesta terapéutica (desaparición de pequeños tumores y la radiación solar, pigmentación oculocutánea, múltiples
aclaramiento de las lentigines presentes), sin la apari- tumores, poiquilodermia y xerosis dérmica.
ción de efectos inflamatorios importantes (fig. 3). La ad- – La radiación ultravioleta produce en el ADN lesio-
ministración de imiquimod podría corregir de alguna for- nes tales como la aparición de dímeros de timina (ciclo-
ma las anomalías en la respuesta inmunitaria descritas butano timina) y dímeros de citosina y timina (fotopro-
en el XP, lo que explicaría la buena respuesta terapéutica ducto 6-4). En el XP existe incapacidad para eliminarlas
obtenida. Es probable que este fármaco represente un puesto que el sistema de reparación no funciona correc-
avance importante en el tratamiento de esta afección. tamente.

47 Piel 2004;19(7):364-73
 Sánchez-Pedreño Guillén P, et al. Xeroderma pigmentoso

– El XP es una enfermedad muy heterogénea genética- 19. Harper JI, Copeman PWM. Carcinoma of the tongue in a boy with xeroderma
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25. Suzuki H, Kalair W, Shivji GM, Wang B, Toto P, Amerio P, et al. Impaired ul-
– El tratamiento del XP debe incluir la educación en la traviolet-B-induced cytokine induction in xeroderma pigmentosum fibro-
prevención del paciente y de sus familiares, así como blasts. J Invest Dermatol 2001;117:1151-5.
26. Ahrens C, Grewe M, Berneburg M, Grether-Beck S, Quilliet X, Mezzina M, et
la aplicación de medidas fotoprotectoras efectivas (ro- al. Photocarcinogenesis and inhibition of intercellular adhesion molecule 1
pas, gafas, fotoprotección tópica, etc.), con el objeto de expression in cells of DNA repair-defective individuals. Proc Natl Acad Sci
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27. Sánchez-Pedreño Guillén P, Rodríguez Pichardo A, Camacho Martínez F. Sín-
– La administración conjunta de retinoides orales e drome de De Sanctis-Cacchione: a propósito de dos observaciones. Med Cut
imiquimod tópico puede ser eficaz en el control de la en- ILA 1986;14:219-22.
fermedad pero, una vez establecidas las lesiones tumo- 28. Rapin I, Lindenbaum Y, Dickson DW, Kraemer KH, Robbins JH. Cockayne
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rales, se ha de proceder a su extirpación con las mismas 29. Norgauer J, Idzko M, Panther E, Hellstern O, Herouy Y. Xeroderma pigmento-
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