Tesis MCQ Héctor Mario Heras Martínez 288343

UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE CHIHUAHUA
FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS

SECRETARÍA DE INVESTIGACIÓN Y POSGRADO
Diseño, síntesis y evaluación de derivados de ftalimida y su efecto en

la modulación de la apoptosis en células de cáncer de colon CaCo-2.
POR:
Q. Héctor Mario Heras Martínez
TESIS PRESENTADA COMO REQUISITO PARA OBTENER EL GRADO DE
MAESTRÍA EN CIENCIAS EN QUÍMICA
CHIHUAHUA, CHIH., MÉXICO ENERO 2021

UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE CHIHUAHUA
SECRETARÍA DE INVESTIGACIÓN Y POSGRADO
Diseño, síntesis y evaluación de derivados de ftalimida y su efecto en

la modulación de la apoptosis en células de cáncer de colon CaCo-2.
POR:
Q. Héctor Mario Heras Martínez
BAJO LA DIRECCIÓN DE:
DR. DAVID CHÁVEZ FLORES
ASESORES:
DRA. BLANCA ESTELA SÁNCHEZ RAMÍREZ

DRA. LINDA LUCILA LANDEROS MARTÍNEZ
DR. VÍCTOR HUGO RAMOS SÁNCHEZ
CHIHUAHUA, CHIH., MÉXICO ENERO 2021

AGRADECIMIENTOS
Agradezco infinitamente a mi familia por todo su apoyo, comprensión y dedicación que

han puesto a lo largo de mi vida, por no dejarme vencer fácilmente. A mi papa, a mi mamá
que siempre me da lo mejor, aún sin yo pedirlo, por estar pendiente de mí en toda ocasión,
por ser mi mayor motivación en la vida, simplemente lo mejor de mí vida. A mis hermanos
Yazari y Ramis, por su apoyo, empeño y aliento a siempre seguir adelante.
A mi director de tesis, Dr. David Chávez Flores, por todo su apoyo, motivación y
comprensión, por siempre ir más allá de sus deberes como profesor e investigador y
brindar un gran apoyo a sus alumnos, por permitirnos ser parte de su familia Chávez
Research, por dar siempre lo mejor para cada uno y ser parte de cada proyecto. Por
siempre creer en mí, por nunca permitir que me rinda y esperar en toda ocasión que
demos lo mejor, que dejemos nuestra huella y siempre miremos adelante con ansias de
obtener mejores cosas, una mejor vida. Gracias por ser una gran persona.
Agredezco a mi comité de tesis, Dra. Linda Landeros, Dra. Blanca Sánchez, Víctor
Ramos, por su gran apoyo, enseñanzas, por la paciencia y dedicación a este proyecto,
muchas gracias.
Florida Gulf Coast University, por albergarme como un estudiante más durante mi
estancia de investigación el pasado 2020, en especial al Dr. Alejandro Bugarin y a su
familia, por su cálida acogida en su hogar, por permitirme aprender grandes cosas y
mostrarme que la ciencia no tiene límites, a su vez, por permitirme colaborar en sus
proyectos y ser parte de su comunidad científica.
Facultad de Ciencias Químicas, mi alma mater, al Departamento de Investigación y

Posgrado, por mostrar apoyo en todo momento, permitirme ser parte de su comunidad
estudiantil y científica, es una gran recompensa ser parte de ellos.
A mis compañeros, Denisse, Velvett, Erick y Luis, por ser unos grandes compañeros,
unos excelentes estudiantes, gracias por tantas enseñanzas y momentos juntos.
En general a todos mis amigos cercanos, que estuvieron conmigo en cada momento
bueno, malo, difícil, en especial a mi Jarely, por ser más que una amiga, por estar siempre
ahí, motivarme a no rendirme, por sus regaños, aventuras, momentos juntos, gracias por
darme más motivos para seguir adelante.
Por último, pero no menos importante a Conacyt, por creer en las investigaciones de cada
joven, por participar arduamente en el desarrollo de la ciencia y tecnología, por el bien
del país, por el bien de los jóvenes. Esperemos grandes cosas de cada uno.
¡Orgullo de ser UACH, por la ciencia para el bien del hombre!

ÍNDICE
I- RESUMEN ................................................................................................................. 1
II- ABSTRACT................................................................................................................ 2
III- INTRODUCCIÓN .................................................................................................... 3
IV- ANTECEDENTES .................................................................................................. 4
7.1- DESCUBRIMIENTO .............................................................................................. 5
7.2- PROPIEDADES DE LOS FÁRMACOS .................................................................. 5
7.2.1- Farmacocinética .............................................................................................. 6
7.2.2- La farmacodinamia .......................................................................................... 6
7.2.3- Características estructurales de un fármaco y grupos farmacóforos ............... 8
7.3- BÚSQUEDA DE NUEVOS VECTORES ................................................................ 9
7.3.1- Derivados de ftalimida ................................................................................... 10
7.3.2- Aplicaciones, síntesis y desarrollo de derivados de ftalimida en el área
farmacológica .......................................................................................................... 11
7.4- DESARROLLO EN QUÍMICA COMPUTACIONAL ........................................... 12
7.4.1- Datos que se obtienen mediante el modelado molecular .............................. 13
7.4.2- Propiedades electrónicas obtenidas mediante cálculos computacionales ..... 15
7.4.3- Funciones condensadas Fukui ...................................................................... 16
7.4.4- Interpretación de datos computacionales ...................................................... 18
7.5- MODELADO MOLECULAR .............................................................................. 19
7.5.1- Acoplamiento molecular ................................................................................ 19
7.6- CÁNCER DE COLON .......................................................................................... 21
7.6.1- ¿Cómo funcionan el colon y el recto?............................................................ 21
7.6.2- ¿Cómo comienza el cáncer colorrectal? ........................................................ 22
7.6.3- Propagación del cáncer colorrectal................................................................ 23
7.6.4- Tipos de cáncer de colon ............................................................................... 23
7.6.5- ¿Qué causa el cáncer colorrectal? ................................................................ 24
7.6.7- Tratamientos .................................................................................................. 25
7.7- Estadísticas de cáncer de colon ....................................................................... 28
V- HIPÓTESIS.............................................................................................................. 30
VI- JUSTIFICACIÓN .................................................................................................. 30
VII- OBJETIVO GENERAL .......................................................................................... 31
i
VIII- OBJETIVOS ESPECIFICOS ................................................................................ 31

IX- MATERIALES Y MÉTODOS ................................................................................ 32
8.1- Estudios químico-cuánticos y acoplamiento molecular (Docking). ................... 32
8.2- Síntesis química ............................................................................................... 34
X- RESULTADOS Y DISCUSIONES ........................................................................... 39
9.1- Modelado molecular ......................................................................................... 39
9.2- Acoplamiento molecular (Docking) ................................................................... 56
9.3- Síntesis y caracterización ................................................................................. 70
XI- CONCLUSIÓN...................................................................................................... 87
XII- BIBLIOGRAFÍA..................................................................................................... 88
XIII- ANEXOS ............................................................................................................ 104
ii
ÍNDICE DE TABLAS
Tabla 1. Selección del base funcional en base a su desviación estándar con datos
experimentales reportados. ............................................................................................ 40
Tabla 2. Parámetros de reactividad de los compuestos: (E)-2-(3-(3,4-
dihidroxifenil)acriloil)isoindolin-1,3-diona, 2) 2-acetilisoindoline-1,3-diona, 3) N,N'-
tiocarbonilbis(4-(1,3-dioxoisoindolin-2-carbonil)benzamida), 4) 2,2'-
tereftaloilbis(isoindolin-1,3-diona), 5) N-(benzo[d]tiazol-2-il)-2-(1,3-dioxoisoindolin-2-
il)acetamida, 6) 2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-N-(tiazol-2-il)acetamida, 7) 5-hidroxi-4-oxo-2-
fenil-4H-chromen-7-il 2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)acetato, 8) 2-(benzo[d]tiazol-2-
il)isoindolin-1,3-diona, 9) 2-(tiazol-2-il)isoindolin-1,3-diona, 10) 2-(3,4,5-
trimetoxibenzoil)isoindolin-1,3-diona, 11) (Z)-2-(3,7-dimetilocta-2,6-dien-1-il)isoindolin-
1,3-diona, 12) (E)-2-(3-(3,4-dimetoxyfenil)acriloil)isoindolin-1,3-diona, 13) 3-(1,3–
dioxoisoindolin-3-il)propil (E)-3-(3, 4-dihidroxifenil)acrilato, 14) 3-(1,3-dioxoisoindolin-2-
il)propil 3,4,5-trihidroxibenzoato ..................................................................................... 55
Tabla 3. Interacciones de los ligandos con el sitio activo y sus energías de enlace. ..... 67
iii
ÍNDICE DE FIGURAS
Figura 1. Proceso de descubrimiento, desarrollo y aprobación de nuevos fármacos.
Tomado de Jackeline Marovac (2001)(Marovac, 2001). .................................................. 4
Figura 2. Representación de las características de un farmacóforo................................. 9
Figura 3. Molécula de ftalimida representando sitios propios de un farmacóforo. .......... 10
Figura 4. Estructura química de Talidomida, desarrollada en 1957 por el cientifico alemán
Harald Stock. .................................................................................................................. 10
Figura 5. Estructura química de la ftalimida. .................................................................. 11
Figura 6. Síntesis tradicional de ftalimida. ...................................................................... 12
Figura 7. Ftalimida de potasio obtenida a través de la síntesis de Gabriel. ................... 12
Figura 8. Orbitales frontera HOMO - LUMO ................................................................... 18
Figura 9. Afinidad entre ligando y receptor ..................................................................... 20
Figura 10. Representación de interacción ligando - receptor TGF- .............................. 21
Figura 11. Intestino grueso y sus partes. ....................................................................... 22
Figura 12. Etapas de los pólipos en cáncer de colorectal. ............................................. 23
Figura 13. Estructuras químicas de moleculas utilizadas en quimioterapias existentes en
la actualidad. .................................................................................................................. 28
Figura 14. Datos experimentales reportados por M. Sarkar (Sarkar, 2008) mediante
cristalografía de rayos X para la molécula de ftalimida. ................................................. 39
Figura 15. Topologías de los orbitales moleculares de frontera (HOMO y LUMO) y mapa
de potencial electrostático (MPE) de la molécula 1) (E)-2-(3-(3,4-
dihidroxifenil)acriloil)isoindolin-1,3-diona ........................................................................ 48
de potencial electrostático (MPE) de la molécula 2) 2-acetilisoindoline-1,3-diona ......... 48
de potencial electrostático (MPE) de la molécula 3) N,N'-tiocarbonilbis(4-(1,3-
dioxoisoindolin-2-carbonil)benzamida) ........................................................................... 49
de potencial electrostático (MPE) de la molécula 4) 2,2'-tereftaloilbis(isoindolin-1,3-diona)
....................................................................................................................................... 49
iv
de potencial electrostático (MPE) de la molécula 5) N-(benzo[d]tiazol-2-il)-2-(1,3-
dioxoisoindolin-2-il)acetamida ........................................................................................ 50
Figura 20. . Topologías de los orbitales moleculares de frontera (HOMO y LUMO) y mapa
de potencial electrostático (MPE) de la molécula 6) 2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-N-(tiazol-
2-il)acetamida ................................................................................................................. 50
de potencial electrostático (MPE) de la molécula 7) 5-hidroxi-4-oxo-2-fenil-4H-chromen-
7-il 2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)acetato............................................................................. 51
de potencial electrostático (MPE) de la molécula 8) 2-(benzo[d]thiazol-2-yl)isoindoline-
1,3-dione ........................................................................................................................ 51
de potencial electrostático (MPE) de la molécula 9) 2-(tiazol-2-il)isoindolin-1,3-diona ... 52
de potencial electrostático (MPE) de la molécula 10) 2-(3,4,5-trimetoxibenzoil)isoindolin-
1,3-diona ........................................................................................................................ 52
de potencial electrostático (MPE) de la molécula 11) (Z)-2-(3,7-dimetilocta-2,6-dien-1-
il)isoindolin-1,3-diona ..................................................................................................... 53
de potencial electrostático (MPE) de la molécula 12) 3-
(1,3 –dioxoisoindolin-3-il)propil (E)-3-(3, 4-dimetoxifenil)acrilato 53
de potencial electrostático (MPE) de la molécula 13) 3-(1,3 –dioxoisoindolin-3-il)propil (E)-
3-(3, 4-dihidroxifenil)acrilato ........................................................................................... 54
de potencial electrostático (MPE) de la molécula 14) (1,3-dioxoisoindolin-2-yl)propil 3,4,5-
trihidroxibenzoato ........................................................................................................... 54
Figura 29. Estructura cristalina de la quinasa del receptor I de TGF-beta. .................... 57
Figura 30. Caja de identificación para docking ciego, proteína, ligando. ........................ 59
v
Figura 31. Identificación del sitio activo ATP con su triada catalítica, aminoácidos TYR249,
HIS283 y ASP351, sitio alostérico ALK5 con su triada catalítica, aminoácidos LEU278,
ASP281 y SER280. ........................................................................................................ 59
Figura 32. Interacción del ligando 1) 1-(E)-2-(3-(3,4-dihidroxifenil)acriloil)isoindolin-1,3-
diona con el receptor TGF- quinasa I. .......................................................................... 60
Figura 33. Interacción del ligando 2) 2-acetilisoindolin-1,3-diona con la proteína TGF-
quinasa I. ........................................................................................................................ 60
Figura 34. Interacción del ligando 3) N,N'-tiocarbonilbis(4-(1,3-dioxoisoindolin-2-
carbonil)benzamida) con la proteína TGF- quinasa I. .................................................. 61
Figura 35. Interacción del ligando 4) 2,2'-tereftaloilbis(isoindolin-1,3-diona) con la proteína
TGF- quinasa I. ............................................................................................................ 61
Figura 36. Interacción del ligando 5) 5-N-(benzo[d]tiazol-2-il)-2-(1,3-dioxoisoindolin-2-
il)acetamida con el receptor TGF- quinasa I................................................................. 62
Figura 37. Interacción del ligando 6) 2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-N-(tiazol-2-il)acetamida
con el receptor TGF- quinasa I. .................................................................................... 62
Figura 38. Interacción del ligando 7) 5-hidroxi-4-oxo-2-fenil-4H-chromen-7-il 2-(1,3-
dioxoisoindolin-2-il)acetato con la proteína TGF- quinasa I.......................................... 63
Figura 39. Interacción del ligando 8) 2-(benzo[d]tiazol-2-il)isoindolin-1,3-diona con la
proteína TGF- quinasa I. .............................................................................................. 63
Figura 40. Interacción del ligando 9) 2-(tiazol-2-il)isoindolin-1,3-diona con la proteína
TGF- quinasa I. ............................................................................................................ 64
Figura 41. Interacción del ligando 10) 2-(3,4,5-trimetoxibenzoil)isoindolin-1,3-diona con la
proteína TGF- quinasa I. .............................................................................................. 64
Figura 42. Interaccion del ligando 11) (Z)-2-(3,7-dimetilocta-2,6-dien-1-il)isoindolin-1,3-
diona con la proteína TGF- quinasa I. .......................................................................... 65
Figura 43. Interacción del ligando 12) (E)-2-(3-(3,4-dimetoxyfenil)acriloil)isoindolin-1,3-
diona con la proteína TGF- quinasa I. .......................................................................... 65
Figura 44. Interacción del ligando 13) 3-(1,3 –dioxoisoindolin-3-il)propil (E)-3-(3, 4-
dihidroxifenil)acrilato con la proteína TGF- quinasa I. .................................................. 66
vi
Figura 45. Interacción del ligando 14) 3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)propil 3,4,5-

trihidroxibenzoato con la proteína TGF- quinasa I........................................................ 66
Figura 46. Cromatograma y espectro de UV-Vis de 2-acetilisoindoline-1,3-diona. ........ 71
Figura 47. Espectro de IR de 2-acetilisoindoline-1,3-diona. ........................................... 72
Figura 48. Espectro de 1H RMN de 2-acetilisoindoline-1,3-diona................................... 72
Figura 49. Espectro 13C NMR de 2-acetilisoindoline-1,3-diona. ..................................... 73
Figura 50. Cromatograma y espectro de UV-Vis de 2,2'-tereftaloilbis(isoindolin-1,3-diona).
....................................................................................................................................... 74
Figura 51. Espectro IR de 2,2'-tereftaloilbis(isoindolin-1,3-diona) .................................. 75
Figura 52. Espectro 1H NMR de 2,2'-tereftaloilbis(isoindolin-1,3-diona) ......................... 75
Figura 53. Cromatograma y espectro UV-Vis de 5-hidroxi-4-oxo-2-fenil-4H-chromen-7-il
2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)acetato .................................................................................. 76
Figura 54. Espectro 1H NMR de 5-hidroxi-4-oxo-2-fenil-4H-chromen-7-il 2-(1,3-
dioxoisoindolin-2-il)acetato ............................................................................................. 77
Figura 55. Espectro 13C NMR de 5-hidroxi-4-oxo-2-fenil-4H-chromen-7-il 2-(1,3-
dioxoisoindolin-2-il)acetato ............................................................................................. 78
Figura 56. Cromatograma y espectro UV-Vis de 2-(3,4,5-trimetoxibenzoil)isoindolin-1,3-
diona. ............................................................................................................................. 79
Figura 57. Espectro IR de 2-(3,4,5-trimetoxibenzoil)isoindolin-1,3-diona. ...................... 80
Figura 58. Espectro 1H NMR de 2-(3,4,5-trimetoxibenzoil)isoindolin-1,3-diona.............. 81
Figura 59. Espectro 13C NMR de 2-(3,4,5-trimetoxibenzoil)isoindolin-1,3-diona. ........... 82
Figura 60. Cromatograma y espectro UV-Vis de (Z)-2-(3,7-dimetilocta-2,6-dien-1-
il)isoindolin-1,3-diona. .................................................................................................... 83
Figura 61. Espectro IR de (Z)-2-(3,7-dimetilocta-2,6-dien-1-il)isoindolin-1,3-diona. ....... 84
Figura 62. Espectro 1H NMR de (Z)-2-(3,7-dimetilocta-2,6-dien-1-il)isoindolin-1,3-diona.
....................................................................................................................................... 85
Figura 63. Espectro 13C NMR de (Z)-2-(3,7-dimetilocta-2,6-dien-1-il)isoindolin-1,3-diona.
....................................................................................................................................... 85
Figura 64. Cromatograma representativo de los estándares: 1.578 min cloruro de 3,4,5
trimetoxibenzoilo, 1.734 min Ftalimida, 2.077 min 2-(3-bromopropil)ftalimida, 4.055 min
bromuro de geranilo. .................................................................................................... 104
vii
Figura 65. Cromatograma del estándar a los 2.572 min cloruro de tereftaloilo. ........... 104
Figura 66. Cromatograma del estándar a los 1.822 min de crisina. ............................. 105
Figura 67. Espectro de UV de Ftalimida. ...................................................................... 106
Figura 68. Espectro de UV de bromuro de geranilo. .................................................... 107
Figura 69. Espectro de UV de cloruro de 3,4,5 trimetoxibenzoilo................................. 107
Figura 70. Espectro de IR teórico de 2-acetilisoindoline-1,3-diona. ............................. 108
Figura 71. Espectro de IR teórico de 5-hidroxi-4-oxo-2-fenil-4H-cromen-7-yl-2(1, 3-
dioxoindolin-2-il) acetato. ............................................................................................. 108
Figura 72. Espectro de IR teórico de 2,2'-tereftaloilbis(isoindolin-1,3-diona)................ 109
Figura 73. Espectro de IR teórico de (Z)-2-(3,7-dimetilocta-2,6-dien-1-il)isoindolin-1,3-
diona. ........................................................................................................................... 109
Figura 74. Espectro de IR teórico de 2-(3,4,5-trimetoxibenzoil)isoindolin-1,3-diona. ... 110
viii
I- RESUMEN
Las propiedades fisicoquímicas de los fármacos son las encargadas de gobernar el
desempeño biológico, en años recientes se estudian moléculas con características únicas
que aportan propiedades benéficas a moléculas con actividad biológica, tal es el caso de
la ftalimida, cuyas propiedades estructurales están favorecidas al contar con un sitio
hidrófobo, aromático, un puente hidrógeno aceptor, un puente hidrógeno donador,
propiedades que la vuelven un catión o un anión, que al unirse a una molécula con
actividad biológica, potencializa su efecto e incluso aumenta su selectividad. Actualmente
se le conoce por su actividad anticancerígena, hipolipemiantes, antimicrobiana,
antifúngica y anticonvulsiva. En el presente trabajo se estudiaron computacionalmente
14 derivados de ftalimida usando la química modelo M06/6-311G (d,p) para evaluar el
efecto en la modulación de la apoptosis en células de cáncer de colon, de los cuales se
seleccionaron 5 para ser sintetizados y caracterizados mediante HPLC, RMN y FT-IR.
Además, se llevó a cabo un acoplamiento molecular (Docking), utilizando la proteína
TGF-beta con el PDB: 1RW8, donde se identificó el sitio activo ATP y ALK5, ambos
relacionados con el cáncer. De los 5 derivados seleccionados se obtuvo que el 5-hidroxi-
4-oxo-2-fenil-4H-chromen-7-il 2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il) acetato presentó una energía de
enlace de -12.28 kcal/mol, 2-(3,4,5-trimetxibenzoil)isoindolin-1,3-diona -8.99 kcal/mol,
N,N 2, 2´tereftaloilbisftalimida -11.42 kcal/mol, (Z)-2-(3,7-dimetilocta-2,6-dien-1-
il)isoindolin-1,3-diona -7.50 kcal/mol y 2-acetilisoindolin-1,3-diona -7.00 kcal/mol. Las
reacciones fueron evaluadas mediante HPLC con una columna Thermo C18 150 x 4.6
mm, 70:30 ACN:H2O (0.1% TFA), 30 °C, longitud de onda 216 nm, obteniendo un alto
grado de pureza, confirmando mediante NMR y la formación de nuevos grupos
funcionales por FT-IR.
1
II- ABSTRACT
The physicochemical properties of drugs are responsible for governing biological
performance, in recent years molecules with unique characteristics that provide beneficial
properties to molecules with biological activity are studied, such is the case of phthalimide,
whose structural properties are favored by having a hydrophobic, aromatic site , an
acceptor hydrogen bridge, a donor hydrogen bridge, properties that make it a cation or an
anion, which when joined to a molecule with biological activity, potentiates its effect and
even increases its selectivity. It is currently known for its anticancer, lipid-lowering,
antimicrobial, antifungal, and anticonvulsant activity. In the present work, 14 phthalimide
derivatives were studied computationally using the model chemistry M06 / 6-311G (d, p)
to evaluate the effect on the modulation of apoptosis in colon cancer cells, of which 5 were
selected to be synthesized and characterized by HPLC, NMR and FT-IR. In addition, a
molecular coupling (Docking) was carried out, using the TGF-beta protein with PDB:
1RW8, where the active site ATP and ALK5, both related to cancer, were identified. Of
the 5 selected derivatives, it was obtained that 5-hydroxy-4-oxo-2-phenyl-4H-chromen-7-
yl 2- (1,3-dioxoisoindolin-2-yl) acetate presented a binding energy of -12.28 kcal / mol, 2-
(3,4,5-trimethylbenzoyl) isoindolin-1,3-dione -8.99 kcal / mol, N, N 2,
2'terephthaloylbisphthalimide -11.42 kcal / mol, (Z) -2- (3, 7-dimethylocta-2,6-diene-1-yl)
isoindolin-1,3-dione -7.50 kcal / mol and 2-acetylisoindolin-1,3-dione -7.00 kcal / mol. The
reactions were evaluated by HPLC with a Thermo C18 150 x 4.6 mm column, 70:30 ACN:
H2O (0.1% TFA), 30 ° C, wavelength 216 nm, obtaining a high degree of purity, confirming
by NMR and the formation of new functional groups by FT-IR.
2
III- INTRODUCCIÓN
Las ftalimidas poseen una característica estructural –CO-N-(R)-CO- y un anillo de imida
que les ayuda a ser biológicamente activos y farmacéuticamente útil, por ende, las
ftalimidas han recibido atención debido a su actividad antagonistas de los receptores de
andrógenos, anticonvulsivo, antimicrobiano, hipoglucemiante, antiinflamatorio,
antitumoral, ansiolítico en inclusive actividad contra el VIH-1. Las ftalimidas presentan
diversas características que lo convierten en un potencial farmacóforo, contando con
sitios donadores y aceptores de puentes de hidrógeno, es fácilmente ionizable, contiene
un anillo aromático, posee características hidrofóbicas e hidrofílicas dependiendo su
estado (amida o ionizado). También se ha incrementado el interés en la utilidad de las
ftalimidas y sus derivados debido a su reportada relevancia como inhibidores de la
proliferación celular cancerígena (tumores). Una manera de conocer las propiedades
estructurales y biológicas de nuevos agentes, es mediante el diseño in silico, estudios
químico cuánticos, esto mediante química modelo (computacional) a través de su
optimización y cálculos de energía mediante la predicción matemática de estructuras
estables, obteniendo energías de sus orbitales HOMO – LUMO, se puede definir la
sensibilidad que tiene un sistema molecular, tal como experimentar cambios en su
densidad electrónica en diferentes sitios de su estructura. Al igual con estudios de
acoplamiento molecular (Docking), se convergen con las estructuras de investigación, en
donde se realiza la prueba de nuevas propuestas (ligandos) con diversas
macromoléculas (proteínas) con determinada función biológica, con ello, es posible
predecir las interacciones entre los nuevos ligandos y el sitio activo de la proteína, de esa
manera se pueden tamizar grandes cantidades de propuestas y ahorrar tiempo para la
investigación.
3
IV- ANTECEDENTES
Desde la creatividad y el compromiso, investigación y desarrollo en el ámbito de múltiples
áreas farmacéuticas. Existe un trabajo en conjunto que nos permite desarrollar terapias
medicamentos, drogas, etcétera. Cada tratamiento se inicia a partir de una idea, se
mejora y analiza minuciosamente, primero en el laboratorio y, posteriormente, en ensayos
clínicos. El hallazgo y diseño de nuevos fármacos en un proceso extenso, generalmente
los estudios pasan por diversas etapas que suelen durar de diez a quince años, a partir
de la fase inicial, los medicamentos deben cumplir con ciertos lineamientos para poder
ser lanzados al mercado, luego de aprobar los ensayos clínicos. (Van Norman, 2016).
(Figura 1)
Figura 1. Proceso de descubrimiento, desarrollo y aprobación de nuevos fármacos. Tomado de Jackeline Marovac
(2001)(Marovac, 2001).
En cada una de las etapas existe un riesgo de que el fármaco estudiado no apruebe las
condiciones para continuar con el proceso que exige cada una de las etapas. En tal caso,
se puede modificar el compuesto para ser nuevamente analizado o bien, descartarlo por
completo (Pease et al., 2017).
4
7.1- DESCUBRIMIENTO
De acuerdo a la Administración de Medicamentos y Alimentos (FDA, por sus siglas en

inglés) algunos de los criterios a considerar antes de desarrollar un fármaco eficiente
(Expedited Programs for Serious Conditions – Drugs and Biologics, s. f.; Wallach et al.,
2018), se deben considerar los siguientes puntos:
- Mediante la investigación se descubren nuevos fármacos que surgen de

conocimientos sobre el proceso de una enfermedad que permiten a los
investigadores diseñar un candidato viable para detener o revertir los efectos de
la enfermedad.
- Mediante pruebas de compuestos moleculares, se pueden localizar posibles

efectos beneficiosos frente a una gran cantidad de enfermedades.
- Tratamientos ya existentes que tienen efectos inesperados y su posible

modificación.
- Uso de nuevas tecnologías, como las que proporcionan nuevas formas de orientar
productos médicos a sitios específicos dentro del cuerpo o manipular material
genético.
En esta etapa del proceso, miles de compuestos pueden ser candidatos potenciales para
el desarrollo como tratamiento médico. Sin embargo, después de las primeras pruebas,
solo una pequeña cantidad de compuestos parecen prometedores y requieren más
estudios (Herder, 2019).
7.2- PROPIEDADES DE LOS FÁRMACOS
Las propiedades fisicoquímicas de los fármacos son las encargadas de gobernar el

desempeño biológico, como la estructura y conformación molecular se pueden definir
todas las propiedades físicas, químicas y biológicas que los fármacos pueden poseer,
por lo tanto, estudiar estos aspectos es un prerrequisito primordial para desarrollar una
formulación y una forma de administración apropiadas; además permite entender mejor
las relaciones que existen entre la estructura molecular y el efecto del fármaco (Keiser
et al., 2010).
5
Para ello se generan estudios detallados para promover una mejor interacción del
fármaco, en esos estudios están involucradas los siguientes estudios:
7.2.1- Farmacocinética
Está definida como la acción del cuerpo sobre el fármaco, lo que incluye: absorción,
distribución, metabolismo y excreción. La cual se constituye por:
- Absorción. Para ingresar al torrente sanguíneo, un fármaco debe ser absorbido de

su sitio de administración (oral, sublingual, subcutánea, rectal, nasal, entre otras),
a menos que haya sido inyectado directamente al torrente sanguíneo
(Hammarlund-Udenaes & Benet, 1989).
- Biodisponibilidad. Es la fracción, cantidad o porcentaje del fármaco al ser

administrado que alcanza la circulación general. La biodisponibilidad se define
como la unidad (100%) en el caso de administración intravenosa (Dees et al.,
2012).
- Bioequivalencia. Es la relación de las concentraciones sanguíneas de dos

formulaciones del mismo fármaco. Dos fármacos son farmacéuticamente
equivalentes cuando la velocidad y grado de absorción del componente activo en
los dos productos no presenta diferencias significativas (Herder, 2019).
- Distribución. La distribución del fármaco en diversos tejidos depende del tamaño

del órgano, su circulación sanguínea, solubilidad y fijación a macromoléculas
sanguíneas o a un compartimiento tisular (Dees et al., 2012).
Por otro lado, deben considerarse los aspectos cinéticos de los procesos LADME:
liberación, absorción, distribución, metabolismo, eliminación (Meyer & Maurer, 2014).
7.2.2- La farmacodinamia
Es el estudio de la acción que ejercen los medicamentos en el organismo (Azanza &

Montejo, 2008). La mayoría de los fármacos se incorporan en el torrente sanguíneo una
vez administrados por vía oral, intravenosa o subcutánea, y se esparcen a través del
cuerpo, al tiempo que tienen una interacción con un determinado número de dianas
(proteínas). Entre estos destacan:
6
- Selectividad de la acción farmacológica. En algunos casos los fármacos son poco

selectivos, es decir que su acción se dirige a muchos tejidos u órganos, y tienen
interacciones con dianas no esperadas (Wallach et al., 2018).
- Receptores. Muchos fármacos se fijan a las células por medio de receptores que
se llegan a encontrar superficialmente en éstas. Las células en su mayoría tienen
muchos receptores de superficie que permiten que la actividad celular se vea
influida por sustancias químicas, como fármacos y hormonas, que se localizan
fuera de la célula (Saldívar-González et al., 2017).
- Proteínas (enzimas). Además de los receptores propios de las células, las enzimas
son otras dianas importantes para la actuación de los fármacos. Éstas contribuyen
a transportar sustancias químicas vitales, la regulación en la velocidad de las
reacciones químicas o realizan otras funciones estructurales, ya sean de
regulación o de transporte (Peralta-Zaragoza et al., 2001). Mientras que los
fármacos dirigidos a los receptores se clasifican en agonistas o antagonistas, los
fármacos dirigidos a las enzimas se clasifican en inhibidores o activadores
(inductores) (Yakymovych et al., 2002).
- Afinidad y actividad intrínseca. Son propiedades importantes para la acción del

fármaco. La afinidad es la atracción o fuerza de enlace entre un fármaco y su
objetivo, ya sea un receptor (sitio activo) o una enzima en general. La actividad
intrínseca es una medida de la capacidad del fármaco para producir un efecto
farmacológico al unirse a su receptor. Los fármacos que activan los receptores
(agonistas) tienen ambas propiedades; deben adherirse con eficacia a sus
receptores y el complejo fármaco-receptor debe ser capaz de producir una
respuesta en la diana (actividad intrínseca). Por otro lado, los fármacos que
bloquean los receptores (antagonistas) se adhieren a éstos eficazmente pero
tienen escasa o ninguna actividad intrínseca; su función es simplemente impedir
la interacción de las moléculas agonistas con sus receptores (Vigorita et al., 2010).
- Potencia y eficacia. La potencia se refiere a la cantidad de fármaco (miligramos,

microgramos, etc.) que se necesita para producir un efecto sin daños colaterales
(Pease et al., 2017).
7
Dentro de las propiedades fisicoquímicas (Aliabadi et al., 2015). relacionadas con el

desempeño biológico de un fármaco, destacan: Lipofilidad, tamaño molecular, pKa de un
ácido o base débil, estabilidad química, estabilidad enzimática y propiedades moleculares
específicas como: solubilidad, interacciones moleculares, complejación de fármacos,
adsorción, reacciones químicas entre fármacos (Kumar et al., 2010).
7.2.3- Características estructurales de un fármaco y grupos farmacóforos
Una parte esencial de la búsqueda y diseño de fármacos es la predicción del posible

acoplamiento o interacción entre moléculas pequeñas y macromoléculas objetivo. Este
proceso puede ser realizado empleando el concepto de farmacóforo. De acuerdo con la
definición de la Unión Internacional de Química Pura y Aplicada (IUPAC, por sus siglas
en inglés), un farmacóforo es “un conjunto de características estéricas y electrónicas que
es necesario para asegurar la óptima interacción supramolecular con un blanco biológico
específico y para activar (o bloquear) su respuesta biológica” (Güner & Bowen, 2014).
El concepto farmacóforo se basa en los tipos de interacciones que pueden ser

observadas en la inspección molecular, tales como puentes de hidrógeno, la cargas
positiva o negativa y regiones hidrofóbicas, por ejemplo, centros de anillos aromáticos
(Mortier et al., 2018). El mapeo del farmacóforo es una de las herramientas
computacionales más utilizadas y generan un modelo para entender el proceso de la
interacción ligando-receptor (Gund, s. f.). Los modelos de farmacóforos son utilizados
cuando un compuesto activo se ha identificado, siendo la imagen de estructura 3D de la
proteína objetivo o receptor por lo general desconocida (Saldívar-González et al., 2017).
Los farmacóforos intentan proveer un molde de tres dimensiones de los grupos
funcionales que una molécula debe poseer para ser reconocido por el receptor y generar
una interacción favorable. Un mapeo de farmacóforo es una descripción 3D del mismo,
que se ha desarrollado mediante la especificación de la naturaleza de las características
electrónicas y topológicas claves, así como de su distancia 3D en el mapa (Goodford,
1985).
Las características típicas de un farmacóforo son: es una molécula hidrófoba, aromática,

tiene un puente de hidrógeno aceptor y uno donador, además de propiedades que la
vuelven un catión o un anión (Mortier et al., 2018) (Figura 2)
8
Figura 2. Representación de las características de un farmacóforo.
Las interacciones ligando-receptor son, peculiarmente, polar positivas, polar negativas o

hidrofóbicas. Un modelo farmacóforo debe incluir los sitios hidrofóbicos y vectores puente
de hidrógeno (Azanza & Montejo, 2008).
Por ello es muy importante conocer moléculas que tengan una función como vector
(portador), es decir, posean características propias de un farmacóforo, en años recientes
el interés por este tipo de moléculas ha cobrado interés tanto en la química farmacéutica,
medicina y química computacional, estudiando desde una perspectiva químico cuántica,
minimiza los tiempos de trabajo y contribuye a resultados superiores en base a la teoría
basado en práctica (Saldívar-González et al., 2017).
7.3- BÚSQUEDA DE NUEVOS VECTORES
Uno de esos vectores que ha destacado en las últimas dos décadas, es la ftalimida, ya
que posee una estructura favorecida, cumpliendo con los requisitos de un farmacóforo
(Figura 3)
9
Figura 3. Molécula de ftalimida representando sitios propios de un farmacóforo.
A raíz de su implementación en el conocido caso de la talidomida (da Costa et al., 2015)

(Figura 4), un fármaco utilizado en la década de los 60´s, desarrollado por la farmacéutica
alemana Grunenthal, para contrarrestar los malestares del embarazo, sin embargo, se
descubrió que este compuesto tiene un efecto teratogénico, que causó daños en más de
10,000 bebés, naciendo con focomelia (J. H. Kim & Scialli, 2011), iniciando estudios se
descubrió que uno de los enantiómeros de dicho medicamento causaba mutaciones
durante la etapa de gestación, por lo cual se retiró del mercado completamente. Esto
alentó a los investigadores a estudiar más a detalle los nuevos fármacos, sus posibles
efectos y en dado caso, el uso de enantiómeros y sus efectos en el organismo (Tokunaga
et al., 2018). Aunque, actualmente la talidomida no resulto del todo dañina, en la
actualidad se implementa como tratamiento en quimioterapias de niños con cáncer de
médula ósea (Bessmertny & Pham, 2002) o inclusive leucemia (Thomas, 2000)
mostrando una alta efectividad y con bajos efectos secundarios. La talidomida también
es usada en tratamientos para la lepra, disminuir los síntomas de lupus eritematoso
sistémico entre otras enfermedades (Vargesson, 2015).
Figura 4. Estructura química de Talidomida, desarrollada en 1957 por el cientifico alemán Harald Stock.
7.3.1- Derivados de ftalimida
10
La ftalimida (Figura 5) y sus derivados tienen un amplio uso en el área biológica (Sharma
et al., 2010), en años recientes se han desarrollado drogas con actividad antiinflamatoria
(Lamie et al., 2015), con actividad anticancerígena (Aliabadi et al., 2015; Guo et al., 2018;
Lamie et al., 2015), hipolipemiantes (Chapman et al., 1979), antimicrobianas (Kushwaha
& Kaushik, 2016), antifúngicas (Pan et al., 2016), y anticonvulsivas (Iman et al., 2013).
Figura 5. Estructura química de la ftalimida.
La estructura de la ftalimida cumple con las características típicas de un farmacóforo que

son: es una molécula hidrófoba, aromática, un puente hidrógeno aceptor, un puente
hidrógeno donador, además provee propiedades de un catión o un anión, como se puede
observar en la Figura 3, con su anillo aromático cumple la parte hidrófoba, en los grupos
carbonilos es el aceptor de puentes de hidrogeno, mientras que por la amida, podemos
observar que cuando se encuentra protonada es donador de puente de hidrógeno,
mientras que en su forma desprotonada nos encontramos con su forma aniónica y
aceptora de puente de hidrógeno, además que es un compuesto fácil de sustituir,
aumentando así su potencial farmacóforo (Davood et al., 2012).
7.3.2- Aplicaciones, síntesis y desarrollo de derivados de ftalimida en el área

farmacológica
Como ya se viene mencionó con anterioridad, la investigación de derivados de ftalimida

en el área farmacéutica, van muy de la mano con los avances tecnológicos, entre ellos el
diseño de síntesis efectivas, verdes y rentables, en algunas moléculas se busca obtener
la mayor economía atómica, por otro lado se identifican los principales grupos funcionales
que brinden mejores interacciones con los sitios de interés, principalmente análogos de
aminoácidos (Othman et al., 2019). Estos estudios se han ido puntualizando con el uso
de la química computacional, quién brinda información detallada acerca de la estructura,
11
posición, energías, cargas, propiedades químico-cuánticas, entre otras, lo que reduce en

gran medida el tiempo de experimentación (Tlapanco, 2016) y predicción de resultados
utilizando softwares de modelado molecular como Autodock, Autodock Vina, BetaDock,
Blaster, entre muchos más (Pagadala et al., 2017).
La síntesis de ftalimida ha sido desarrollada por décadas y se han buscado alternativas,

como se muestra en Figura 6, es sintetizada a partir de anhidrido ftálico y amoniaco, es
la manera más directa de obtener la ftalimida, a su vez, su subproducto es agua. Aunque
se utiliza normalmente como su derivado obtenido por la síntesis de Gabriel (Figura 7),
ya que es más reactivo y los subproductos obtenidos son menos tóxicos para el medio
ambiente, además de aumentar su solubilidad en agua.
Figura 6. Síntesis tradicional de ftalimida.
Figura 7. Ftalimida de potasio obtenida a través de la síntesis de Gabriel.
Las alternativas son variadas pero se apuesta en su mayoría a grupos aromáticos (Regal
et al., 2019), azoles (Enright et al., 2016), triazoles (Tehrani et al., 2019),
imidazoles(Collin et al., 2001), grupos carbonilos (Al-Sehemi et al., 2014), cada uno
relacionado con los buenos resultados obtenidos a lo largo de décadas de estudio.
7.4- DESARROLLO EN QUÍMICA COMPUTACIONAL
12
El modelado computacional comprende a un conjunto de métodos que intentan describir

en forma simplificada sistemas y procesos reales aplicando principios físico-matemáticos
(Goodford, 1985). Lo cual permite interpretar datos experimentales, entender
mecanismos intervinientes en procesos complejos y realizar predicciones.
El descubrimiento de fármacos es un proceso complejo y costoso en el cual convergen

diversas áreas del conocimiento (Saldívar-González et al., 2017). En años recientes
métodos computacionales se han integrado a este equipo multidisciplinario y su
enseñanza en cursos de Química Farmacéutica, lo cual ya es fundamental en un proyecto
determinado, la aplicación de estrategias computacionales depende de la información
disponible y de los objetivos del estudio. Los métodos computacionales han contribuido,
entre otras aplicaciones, al análisis eficiente de datos, a la basta selección de series de
compuestos (Mortier et al., 2018) para seleccionar moléculas para su futura evaluación
experimental, a la creación de hipótesis para ayudar a entender el mecanismo de acción
de fármacos y al diseño de nuevas propuestas (Dasari & Bernard Tchounwou, 2014).
7.4.1- Datos que se obtienen mediante el modelado molecular
La química computacional es una disciplina orientada al desarrollo y al entendimiento de

la química, basada en la explotación de las potencialidades de métodos y técnicas
computacionales. Los métodos utilizados por la química computacional se crean a partir
de la combinación de principios matemáticos con las leyes fundamentales de la física,
dando lugar a procesos que adaptados al lenguaje y la eficiencia de un ordenador
(programas computacionales), permiten efectuar cálculos con la finalidad de dar solución
a problemas químicos especificas en un lapso de tiempo corto para algunos casos (Zhu
& Huang, 2015). La relevancia es significativa, por una parte, permite la posibilidad de
probar suposiciones teóricas basadas en contextos realísticos, y por otra parte, brinda la
posibilidad de imitar o simular completamente sistemas complejos existentes (Badenas,
s. f.).
Los modelos y métodos computacionales desarrollados hasta el momento abarcan dos

áreas: Mecánica molecular y Mecánica cuántica. La mecánica molecular tiene como base
las leyes de la física clásica para predecir la estructura y propiedades de las moléculas.
13
Sin embargo los métodos fundamentados en ella presentan la gran desventaja de no

tratar el comportamiento electrónico (Kohn et al., 1996).
Las principales aplicaciones en química, es obtener las energías de moléculas en estado

fundamental, así como la optimización de su geometría (permite obtener una imagen fija
en el espacio, característico de una imagen cristalizada), como también predecir sus
propiedades físicas y químicas en diferentes ambientes, como solventes y/o estabilidad
(Kohn et al., 1996).
Como es conocido, la energía exacta solo es posible obtenerla empleando conjuntos de

bases computacionales infinitas, sin embargo, esto no es rentable, por lo que se recurre
al uso de conjuntos de base finitas. La magnitud de tales efectos determina la precisión
en los cálculos de energías totales. Con la finalidad de evitar o minimizar los efectos de
truncación de bases son desarrollados nuevos métodos como el CBS (Complete basis
set, por sus siglas en inglés), cuya característica distintiva es la extrapolación de energía
empleando conjuntos de bases finitas, permitiendo mejores resultados (Goodford, 1985).
Se dice que una geometría molecular esta optimizada cuando sus fuerzas sobre cada
átomo son cero; sin embargo, para evitar la identificación prematura de los mínimos, en
el caso del software Gaussian incluye criterios que confirman la convergencia (Pagadala
et al., 2017) con ello se ha comprobado que pequeños errores en la geometría molecular,
conduce a grandes errores en energía en especies químicas con alta contaminación de
espín. Esta situación puede complicarse aún más, cuando se estudian estados de
transición en reacciones químicas. Mediante la técnica de gradiente se computariza la
energía y el gradiente en los diferentes puntos moleculares, el gradiente indica la
dirección a lo largo de la superficie molecular donde la energía decrece, localizando así
los puntos estacionarios de las estructuras moleculares en el estado basal (Wallach et al.,
2018).
Considerando que la Teoría del funcional de la densidad (DFT, por sus siglas en inglés)
es una excelente herramienta en los cálculos de geometrías optimizadas y frecuencias
vibracionales, además que los efectos de contaminación de espín son mínimos o nulos,
se optó por combinar los métodos de DFT con los CBS (Josa et al., 2013).
14
A su vez, investigadores han desarrollado nuevos bases funcionales, ya que se ha

demostrado que cada conjunto contribuye de una manera favorable (o desfavorable) a el
tipo de experimentaciones que se buscan realizar, tal es el caso del funcional M06, que
ha mostrado mejores resultados cuando se emplea para la química farmacéutica en
comparativa directa con B3LYP (Badenas, s. f., p. 3), demostrando teóricamente mejores
resultados en: interacciones intermoleculares, espectroscopía, transferencia de carga de
largo alcance, cinéticas termoquímicas, interacciones no covalentes (Badenas, s. f.; Dror
et al., 2009; Goodford, 1985; Gund, s. f.; Josa et al., 2013; Montero, s. f.; Mortier et al.,
2018).
7.4.2- Propiedades electrónicas obtenidas mediante cálculos computacionales
Algunas de las propiedades electrónicas obtenidas mediante cálculos computacionales

son:
- Frecuencias Vibracionales. Las frecuencias vibracionales dependen de la segunda

derivada de la energía respecto a la posición del núcleo, y son determinadas sobre
los puntos estacionarios que se obtienen después de la optimización, siendo de
gran utilidad en los siguientes propósitos.
- Propiedades Termoquímicas. Estas propiedades determinan cuantitativamente la

estabilidad de las moléculas con relación a su energía.
- Reactividad Química. Dentro de la DFT conceptual, dos conceptos clásicos que

están muy ligados a la estructura molecular y a la reactividad química son el
potencial químico electrónico y las funciones condensadas de Fukui. Por ello las
propiedades de reactividad que se estiman teóricamente, parten de estos dos
conceptos.
- Afinidad electrónica (A). Se define como la energía liberada cuando se adiciona

un electrón al orbital LUMO, de una molécula neutra, es decir, se mide la
capacidad de una molécula para aceptar electrones y formar aniones.
𝐴 = 𝐸(0) − 𝐸(−1)
15
- Potencial de ionización (I). Indica la cantidad de energía requerida para remover

un electrón del orbital de valencia más altamente ocupado (HOMO), es decir, mide
la capacidad de una molécula para donar electrones y formar cationes.
𝐼 = 𝐸(+1) − 𝐸(0)
- Electronegatividad (). Es una cantidad que emerge como una derivada de primer
orden junto con la densidad electrónica a partir de un número determinado de
electrones a un potencial fijo. Fundamentalmente el negativo de la
electronegatividad es el potencial químico.
 = 1⁄2 (𝐼 + 𝐴)
- Dureza (). Su definición matemática es la segunda derivada de la energía

respecto al número de electrones a un potencial externo constante, y representa
la resistencia a la liberación de electrones. La dureza modula la electronegatividad
de un átomo, grupo o molécula, de acuerdo a la carga del sistema: incrementando
el número de electrones en un sistema decrementa su electronegatividad y
viceversa.
 = 1⁄2 (𝐼 − 𝐴)
- Electrofilicidad (). Este índice de reactividad combina la electronegatividad y la

dureza. Mide la máxima transferencia de electrones que se puede dar entre un
donador y un aceptor.
2
=
2
7.4.3- Funciones condensadas Fukui
Mediante expresiones matemáticas, se define la sensibilidad que tiene un sistema

molecular a experimentar cambios en su densidad electrónica, en diferentes puntos de
su estructura (Arulmozhiraja & Kolandaivel, 1997). En una reacción química, un cambio
en el número de electrones involucra la remoción o adición de por lo menos un electrón
en los orbitales de valencia o frontera (HOMO y LUMO). De tal manera que mediante las
16
funciones de Fukui, es posible determinar o predecir los sitios reactivos de una molécula
basándose en los cambios de densidad electrónica experimentados por la misma,
durante el curso de una reacción (Nataraj et al., 2013). A partir del análisis de Fukui se
pueden establecer funciones importantes, que no solo permiten determinar los sitios
reactivos, sino también identifican la naturaleza de la reacción, es decir, si es del tipo
nucleofílica, electrofílica y/o radical (Allison & Tong, 2013; Arulmozhiraja & Kolandaivel,
1997; Josa et al., 2013; Nataraj et al., 2013; Otero et al., 2007). Las ecuaciones que
definen las mencionadas funciones son las siguientes:
𝑓𝑘+ = 𝑞𝑘 (𝑁 + 1) − 𝑞𝑘 (𝑁) 𝑎𝑡𝑎𝑞𝑢𝑒 𝑛𝑢𝑐𝑒𝑙𝑜𝑓í𝑙𝑖𝑐𝑜

𝑓𝑘− = 𝑞𝑘 (𝑁) − 𝑞𝑘 (𝑁 − 1) 𝑎𝑡𝑎𝑞𝑢𝑒 𝑒𝑙𝑒𝑐𝑡𝑟𝑜𝑓í𝑙𝑖𝑐𝑜
𝑞𝑘 (𝑁 + 1) − 𝑞𝑘 (𝑁 − 1)
𝑓𝑘0 = 𝑎𝑡𝑎𝑞𝑢𝑒 𝑟𝑎𝑑𝑖𝑐𝑎𝑙
2
Donde: k = es un átomo k-ésimo de una molécula
qk = población electrónica del k-ésimo átomo
N = número de electrones
7.4.3.1- Análisis poblacional de Hirshfeld (HPA). Mediante este esquema, se lleva cabo
una fina disección molecular para obtener fragmentos atómicos bien definidos. A cada
uno de estos fragmentos se les estima la densidad electrónica, la deformación que
experimentan sus nubes electrónicas cuando son sometidos a un campo eléctrico,
determinando sus momentos dipolares y multipolares, así como el potencial electrostático
generado. Los valores obtenidos para los fragmentos son establecidos en proporción a
los valores que se tendrían si los átomos estuvieran libres, y finalmente son sumarizados
considerando una integración molecular de todos ellos.
7.4.3.1.1- Potenciales electrostáticos
El mapa de potencial electrostático (MEP) es un método de cartografía del potencial

electrostático, es decir, muestra la distribución de carga del sistema. Con esta superficie
es posible determinar la forma, el tamaño y la orientación del momento dipolar de la
molécula, representando un método visual para comprender la polaridad relativa.
17
7.4.3.1.2- Orbitales frontera
Adicionalmente, es posible dilucidar cómo las moléculas interactúan entre sí. Los
orbitales de frontera, HOMO y LUMO (Figura 8), según la teoría de Fukui, determinan la
reactividad de una molécula frente a otra especie (Allison & Tong, 2013). Los orbitales
HOMO-1 y LUMO+1 se denominan donante y aceptor, son niveles de energía que se
encuentran por debajo y por encima de los niveles principales, respectivamente, pueden
ayudar a predecir la estabilidad de una molécula (Abbaz et al., 2019).
- HOMO: Orbital molecular ocupado más alto. El orbital molecular de mayor energía
que contiene un par de electrones.
- LUMO: Orbital molecular desocupado más bajo. El orbital molecular de menor

energía que no contiene un electrón.
Figura 8. Orbitales frontera HOMO - LUMO
7.4.4- Interpretación de datos computacionales
El objeto de la química computacional es modelar la química real, pero cada nivel de

aproximación tiene sus limitaciones. Sin embargo, los errores sistemáticos pueden llegar
a anularse cuando se comparan las propiedades de dos moléculas, por ejemplo, por
medio del uso de ecuaciones isodésmicas. Conforme los modelos se vuelven más y más
sofisticados, se aproximan más a la química real, una vez obtenidos los datos que se
18
están buscando, se puede emplear esta información para la formación de ligandos

estables y sus posibles interacciones con la proteína receptora (Pagadala et al., 2017).
7.5- MODELADO MOLECULAR
El modelado molecular es una técnica computacional que permite estudiar realizar

predicciones sobre las posibles interacciones que existen entre un fármaco y su diana,
utilizando programas informáticos que representen las estructuras y comportamiento de
las moléculas. De esta forma, permite predecir si una molécula va a unirse a un receptor,
y por lo tanto si puede ser un punto de partida para el diseño y síntesis de fármacos
(Pramod et al., 2016). El modelado molecular estudia la interacción entre un ligando y su
receptor mediante el estudio de las fuerzas de unión entre ambas estructuras. Se
considera que la unión entre un fármaco (F) y su receptor (R) como una reacción de
asociación simple definida por:
𝐹 + 𝑅 ↔ FR
[𝐹𝑅]
𝐾= ⁄[𝐹][𝑅] = 𝐶𝑜𝑛𝑠𝑡𝑎𝑛𝑡𝑒 𝑑𝑒 𝑎𝑠𝑜𝑐𝑖𝑎𝑐𝑖ó𝑛 𝑒𝑛 𝑒𝑞𝑢𝑖𝑙𝑖𝑏𝑟𝑖𝑜
La constante de asociación es más alta cuanto mayor es la energía que se libera en la

interacción entre el fármaco y el receptor. En función del conocimiento de la estructura
del fármaco y del receptor existen diferentes técnicas computacionales que se pueden
aplicar para que el proceso de descubrimiento sea más sencillo.
7.5.1- Acoplamiento molecular
Dentro de lo que es el Modelado molecular, se le conoce como un método capaz de

predecir la conformación más estable de una molécula, al estar presentar interacciones
con otra, en este caso, la unión con el sitio activo de una proteína con el propósito de
comprender la estabilidad del complejo formado. El saber cuál es la postura y disposición
más estable, lo que permite predecir la fuerza o la afinidad entre dos moléculas, por
ejemplo, mediante las funciones de puntuación scoring (Jain, 2006). En pocas palabras
se puede decir que es una simulación por computadora utilizando un ligando que puede
ser candidato para formar un enlace con la diana receptora.
19
La afinidad entre ligando y receptor refleja el balance existente entre básicamente cuatro
factores (Figura 9). En primer lugar, la afinidad depende del conjunto de interacciones
establecidas entre los grupos químicos presentes en el ligando con los residuos del
receptor. Dichas interacciones comprenden una gama de contribuciones diversa tanto en
su contribución energética como en su direccionalidad, incluyendo entre otros puentes
salinos, puentes de hidrógeno, interacciones dipolo-dipolo o de Van der Waals (Pagadala
et al., 2017). En segundo lugar, la afinidad está afectada por la desolvatación de ligando
y receptor en el proceso de formación del complejo. En tercer lugar, la interacción puede
conllevar cambios estructurales tanto en el ligando como en el receptor. Finalmente, otro
factor a considerar es el cambio entrópico traslacional y rotacional asociado a la
formación del complejo, así como a la pérdida de flexibilidad conformacional
intramolecular (Saldívar-González et al., 2017) (Figura 10).
Figura 9. Afinidad entre ligando y receptor
20
Figura 10. Representación de interacción ligando - receptor TGF-
7.6- CÁNCER DE COLON
Para comprender el cáncer colorrectal, es útil comprender la estructura y función

normales del colon y el recto, que juntos forman el intestino grueso, que es un fragmento
del sistema digestivo, también llamado sistema gastrointestinal. El intestino grueso está
conformado principalmente por el colon, que es un tubo muscular de alrededor de1,5
metros de largo (Stauffer & Pfeifer, 2020). Las partes del colon reciben el nombre de la
forma en que se esparcen los alimentos en ellas.
- Colon ascendente. Comienza desde una pequeña bolsa llamada ciego, donde
los alimentos no digeridos ingresan desde el intestino delgado.
- Colon transverso. Atraviesa el cuerpo de derecha a izquierda.
- Colon descendente. Viaja hacia abajo en el lado izquierdo.
- Colon sigmoide debido a que simula una "S". Se une al recto, que luego se une
al ano.
Las secciones ascendente y transversal juntas se denominan colon proximal. El colon

descendente y sigmoide se llama colon distal (Lee et al., 2016; Stauffer & Pfeifer, 2020).
7.6.1- ¿Cómo funcionan el colon y el recto?
Después de que el colon atraviesa el intestino delgado, absorbe el agua y diversos

minerales, entre ellos las sales de los alimentos restantes. Los desechos que quedan
21
después de atravesar por el colon ingresan al recto, las últimas 6 pulgadas (15 cm) del
sistema digestivo. Allí se almacena hasta su paso por el ano (Figura 11). Los músculos
en forma de anillo alrededor del ano (también llamados esfínteres) evitan que las heces
salgan hasta que la evacuación intestinal se relaja.
Figura 11. Intestino grueso y sus partes.
7.6.2- ¿Cómo comienza el cáncer colorrectal?
7.6.2.1- Pólipos en el colon o el recto
La mayoría de los cánceres colorrectales comienzan con crecimientos en el revestimiento

del colon o del recto. Estos crecimientos se llaman pólipos; ciertos tipos se convertirán
en cáncer con el tiempo, aunque no todos. La posibilidad depende del tipo de
pólipo(«Carcinoma colorrectal hereditario no asociado a poliposis (síndrome de Lynch).
Informe de ocho casos de autopsias en el Hospital General de México», s. f.) (Figura 12).
Existen diferentes tipos de pólipos (E. Chen & Vaccaro, 2018; Meseeha & Attia, 2020):
- Pólipos adenomatosos (adenomas): a veces se convierten en cáncer. Por tanto,

los adenomas se llaman estados precancerosos. Los tres tipos de adenomas son
tubulares, vellosos y microtubulares glandulares.
- Pólipos hiperplásicos y pólipos inflamatorios: son más comunes, pero

generalmente no se vuelven cancerosos. Algunas personas con pólipos
22
hiperplásicos grandes (de más de 1 cm) pueden necesitar una colonoscopia para
detectar cáncer colorrectal con más frecuencia.
- Pólipos serrados sésiles (SSP) y adenomas serrados tradicionales (TSA):

generalmente se consideran adenomas porque aumentan el riesgo de cáncer
colorrectal.
Figura 12. Etapas de los pólipos en cáncer de colorectal.
7.6.3- Propagación del cáncer colorrectal
Si el cáncer se forma en un pólipo, puede extenderse a la pared del colon o recto con el
tiempo. Las paredes del colon se componen de muchas capas al igual que el recto. El
cáncer colorrectal comienza en la mucosa (capa interna) y tiende a extenderse a través
de las demás capas (Bailey et al., 2015). Cuando las células cancerosas están en la
pared, pueden desarrollarse hasta convertirse en vasos sanguíneos o vasos linfáticos
(pequeños canales que transportan desechos y líquidos). Desde allí, pueden extenderse
a los ganglios linfáticos o zonas apartadas del cuerpo (Aune et al., 2011). El grado de
diseminación del cáncer colorrectal depende de qué tan profundo crece entre las capas
y si se diseminó más allá del colon o del recto.
7.6.4- Tipos de cáncer de colon
23
En general, los cánceres colorrectales son adenocarcinomas. Estos cánceres comienzan

a producir una mucosidad para que lubrique las células dentro del colon y el recto.
Cuando los médicos hablan de cáncer colorrectal, casi siempre se refieren a este tipo.
Algunos subtipos de adenocarcinoma, como el anillo de sello y el adenocarcinoma
mucinoso, pueden tener un peor pronóstico (apariencia externa) que otros subtipos de
adenocarcinoma (Recio-Boiles & Cagir, 2020).
Otros tipos de tumores menos comunes también pueden comenzar en el colon:
- Tumores carcinoides. Estos comienzan con células que producen hormonas

especiales en el intestino.
- Los tumores del estroma gastrointestinal (GIST) comienzan a partir de células

especiales en la pared del colon llamadas células intersticiales de Cajal. Algunos
son benignos (no cancerosos).
- El linfoma es un cáncer de las células del sistema inmunológico. Comienzan

principalmente en los ganglios linfáticos, pero hay registros que aseveran su
presencia en el colon, recto u órganos cercanos.
- El sarcoma puede comenzar en los vasos sanguíneos, la capa muscular u otros

tejidos conectivos del colon, la pared rectal. Los sarcomas de colon o recto son
raros.
7.6.5- ¿Qué causa el cáncer colorrectal?
El cáncer es causado por alteraciones en el ADN de nuestras células (Bailey et al., 2015).
El ADN es la sustancia química que forma los genes de las células y controla la forma en
que funcionan las células. Generalmente somos similares a nuestros padres porque
nuestros padres son la fuente de nuestro ADN. Pero el ADN no solo afecta el cómo nos
vemos.
7.6.5.1- Mutación genética
Algunas mutaciones del ADN pueden ocurrir en familias y se encuentran en todas las
células humanas y se llaman mutaciones genéticas. Una pequeña parte del cáncer
colorrectal se debe a mutaciones genéticas(Fearon & Vogelstein, 1990). Actualmente se
24
conocen muchos de los cambios en el ADN y sus posibles efectos sobre el crecimiento
celular (Hodgkin, 2005; Meyer & Maurer, 2014):
- La poliposis adenomatosa familiar (FAP), la atenuación de FAP (AFAP) y el

síndrome de Gardner es originado por alteraciones genéticas dentro del gen APC.
El gen APC ayuda con la anulación de tumores.
- El síndrome de Lynch (cáncer de colon hereditario sin poliposis o HNPCC) es

principalmente originado por alteraciones genéticas que habitualmente funciona
como apoyo para las células como la reparación del ADN dañado.
- El síndrome de Peutz-Jeghers comienza por cambios genéticos en el gen STK11

(LKB1, supresor de tumores).
- La poliposis asociada a MUTYH (MAP) es causada por mutaciones en el gen

MUTYH. Las mutaciones en el gen MUTYH implican cómo las células "reparan" o
verifican el ADN y reparan los errores durante la división celular.
7.6.5.2- Mutaciones genéticas adquiridas
La mayoría de las mutaciones genéticas que conducen al cáncer pueden ser adquiridas,
suelen aparecer a lo largo de la vida de una persona y no se transmiten a sus hijos. Estos
cambios en el ADN afectan solo a células que provienen de la célula mutada original
(Armaghany et al., 2012; Sameer, 2013).
Esto quiere decir que depende del estilo de vida, la alimentación, sedentarismo y todo
tipo de actividades u características que puedan modificar el ambiente gastrointestinal
sano. Dentro de los alimentos que más destacan en la producción de pólipos cancerosos
están, los que contienen altos contenidos de grasas, picantes (irritan las paredes
intestinales), alto contenido en sales (sodio), esto atenuado a un poco o nula actividad
física, lo cual hace más propenso a adquirir otras enfermedades (Moore et al., 2018;
Street, s. f.).
7.6.7- Tratamientos
El tratamiento del cáncer de colon en gran medida se basa en la etapa (extensión) del
cáncer, aunque otros factores también pueden ser importantes.
25
Para los pacientes con cáncer de colon que no se ha extendido mucho, la cirugía suele
ser el primer tratamiento o el principal. También puede someterse a quimioterapia
(llamada terapia adyuvante) después de la cirugía. En la mayoría de los casos, el tiempo
de tratamiento adyuvante es de aproximadamente 6 meses (Stein, 2014).
7.6.7.1- Tratamiento del cáncer de colon en etapa cero
Dado que el cáncer de colon en etapa cero no ha progresado más allá del recubrimiento
del colon, generalmente se requiere cirugía para extirpar el cáncer. En la mayoría de los
casos, esto se puede hacer mediante la extirpación de pólipos o mediante una
colonoscopia (resección local) para extirpar el área del tumor canceroso. Si el tumor es
muy grande para ser extirpado por medio de resección local, puede ser necesario extirpar
parcialmente una parte del colon (colectomía parcial) (Kannan, 2015).
7.6.7.2- Tratamiento del cáncer de colon en etapa I
Los cánceres de colon en etapa I han crecido más profundamente hacia las capas de la
pared del colon, pero no se ha extendido fuera del colon en sí. La etapa I incluye cánceres
que fueron parte de un pólipo. Si el pólipo se extrajo completamente durante la
colonoscopia, sin células cancerosas en los bordes (márgenes) de la muestra obtenida,
puede que no sea necesario administrar otro tratamiento (Stein, 2014). Si el cáncer en el
pólipo es de alto grado o hay células cancerosas en los bordes del pólipo, podría ser se
puede recomendar someterse a más cirugías o quimioterapias preventivas (Makhoul
et al., 2015; Moore et al., 2018; Stein, 2014).
7.6.7.3- Tratamiento del cáncer de colon en etapa II
Muchos cánceres de colon en etapa II han crecido a través de la pared del colon y
posiblemente a los tejidos circundantes, pero aún no se han extendido a los ganglios
linfáticos (Makhoul et al., 2015; Sameer, 2013).
La cirugía para extirpar la sección del colon que presenta anomalías como cáncer
(colectomía parcial) junto con los ganglios linfáticos cercanos en la mayoría de los casos,
solo esta cirugía es requerida.
26
No todos los especialistas hacen uso de las quimioterapias para los cánceres de colon
en etapa II.
7.6.7.4- Tratamiento del cáncer de colon en etapa III
Los cánceres de colon en etapa III se han extendido hasta los ganglios linfáticos más
próximos, pero aún no se han diseminado demasiado lejos hacia otras partes del cuerpo.
El tratamiento habitual para esta etapa consiste de cirugía para extraer la sección del
colon que contiene el cáncer (colectomía parcial) junto con los ganglios linfáticos
cercanos, seguida de quimioterapia adyuvante, de las más utilizadas son del régimen
FOLFOX (5-FU, leucovorín, y oxaliplatino) o el régimen CAPEOX (capecitabina y
oxaliplatino) (Degirmencioglu et al., 2019; Souglakos et al., 2019). (Figura 13)
7.6.7.5- Tratamiento del cáncer de colon en etapa IV
Los cánceres de colon en etapa IV se han propagado desde el colon hasta órganos y
tejidos distantes. Comúnmente, el cáncer se puede extender hacía el hígado, aunque se
ha encontrado que puede proliferar a otras partes del cuerpo, como pulmones, cerebro,
peritoneo o ganglios linfáticos distantes (Stewart et al., 2011).
En la mayoría de los casos, es baja la probabilidad de que la cirugía logre curar estos
cánceres. Sin embargo, si se logra detectar a tiempo, como cuando existen pequeñas
áreas de difusión (metástasis) en otros órganos y se pueden extraer junto con el cáncer,
la cirugía extiende el tiempo de vida de los pacientes, aunque no está exento del
resurgimiento del cáncer (Rees et al., 2016; Stewart et al., 2011; Street, s. f.). Esto
significaría realizar una operación para eliminar la sección del colon que contiene el
cáncer junto con los ganglios linfáticos cercanos, además de la cirugía para eliminar las
áreas de propagación del cáncer. Es necesario administrar quimioterapia antes y
después de la operación. En caso de no poder extirpar las áreas de difusión por ser muy
grandes se puede administrar algún tipo de quimioterapia antes de realizar cualquier
cirugía (quimioterapia neoadyuvante) (Walker & Walker, 1999).
La elección de los regímenes dependerá de varios factores, incluyendo cualquier

tratamientos administrados y estado de salud en general (Stein, 2014). (Figura 13)
27
Figura 13. Estructuras químicas de moleculas utilizadas en quimioterapias existentes en la actualidad.
7.6.7.8- Especialistas
Dentro de los principales especialistas dentro del área de cáncer de colon, destacan:
- Un gastroenterólogo: un médico que trata trastornos del tracto gastrointestinal (GI

o digestivo).
- Un oncólogo quirúrgico (cirujano oncológico): un médico que usa la cirugía para

tratar el cáncer.
- Un cirujano colorrectal: un médico que usa la cirugía para tratar enfermedades del
colon y el recto.
- Un oncólogo radiólogo: médico que trata el cáncer con radioterapia.
- Un oncólogo médico: un médico que trata el cáncer con medicamentos como

quimioterapia o terapia dirigida.
7.7- Estadísticas de cáncer de colon
Según el Instituto Mexicano de Seguro Social (IMSS), en México, cada año se

diagnostican cerca de 15 mil casos nuevos de personas con cáncer de colon y/o recto,
28
enfermedad que, al tratarse de manera oportuna, permite la curación en nueve de cada

10 casos. Dr. Abelardo Meneses García “Panorama general del cáncer en México”, de
manera resumida explica que a nivel mundial el Cáncer ocupa el 1er. lugar registrándose
alrededor de 18 millones de casos nuevos, lo que ocasiona que hayan 9.6 millones de
muertes por todos los tipos de cáncer existentes. Explica que en América Latina y el
Caribe presentan una incidencia de cáncer del 92% (poco más de 1 millón de casos
nuevos por año). Basándose en las estadísticas del INEGI, México ocupa el 3er. Lugar,
en virtud de que, de cada 100 fallecimientos, 14 son por causa de cáncer, de igual manera
se registran 191 mil casos nuevos de cáncer, con 84 mil muertes por los diferentes tipos
cáncer. Haciendo énfasis en que le principal problema de cáncer en México se deriva de
la transición epidemiológica ya conocida en donde disminuyen y controlan las
enfermedades agudas, respiratorias y digestivas, comenzando a predominar las
enfermedades crónicas (Programa integral de prevención y control de cáncer, 2019).
La sociedad americana de cáncer, estima que a nivel mundial existe el riesgo de padecer
cáncer de colon es de aproximadamente de 1 en 23 (4.4%) para el género masculino y
de 1 en 25 (4.1%) para el género femenino. (Medical Content and News Staff | American
Cancer Society, s. f.).
29
V- HIPÓTESIS
Moléculas derivadas de ftalimida deberán presentar propiedades citotóxicas contra
células de una línea de cáncer de colon (CaCo-2).
VI- JUSTIFICACIÓN
El desarrollo de nuevos fármacos con capacidad citotoxica es de gran interés en la
actualidad debido a las tazas de mortalidad de todos los tipos de canceres. La
investigación del tratamiento del cáncer es esencial para mejorar los desenlaces de todos
los pacientes de cáncer. A pesar de los avances extraordinarios de las últimas décadas
en el tratamiento de muchos tipos de cáncer, aún faltan tratamientos eficaces para
algunas formas de la enfermedad, como el cáncer de colón, cáncer de mama, entre otros,
lo que incluye la alta demanda de nuevos tratamientos conforme la población mundial se
encuentra en crecimiento, lo cual aumenta el factor de riesgo, así como los cambios de
estilo de vida juega un rol importante en el desarrollo de nuevas enfermedades o
padecimientos, en el año 2018 murieron alrededor 23 millones de personas a causa de
diferentes padecimientos de cáncer, de los cuales se estima que alrededor de 900,000
mil personas a causa del cáncer colorrectal, solo por detrás del cáncer de pulmón que en
el mismo año presentó 1,761,001 muertes y por delante del cáncer de estómago con
782,685 muertes. Por lo tanto, la investigación sobre el tratamiento del cáncer incluye
buscar formas de prevenir o disminuir los efectos secundarios del tratamiento. Es
necesario llevar a cabo más investigación para asegurar que todos los pacientes de
cáncer cuenten con tratamientos seguros y eficaces, además de la mejor calidad de vida
posible.
30
VII- OBJETIVO GENERAL

Modelar, sintetizar, caracterizar moléculas derivadas de ftalimida.
VIII- OBJETIVOS ESPECIFICOS

- Utilizando el software de simulación de modelado molecular (AutoDock) para la
predicción de energía y modos de enlace de las estructuras químicas estructuras
químicas derivadas de la ftalimida con potencial actividad citotóxica en células de
cáncer de colon CaCo-2.
- Desarrollar las síntesis químicas de 10 compuestos derivados de la ftalimida

seleccionados previamente en base a sus buenas características como posibles
farmacos, así como su caracterización por RMN, FTIR y HPLC.
31
IX- MATERIALES Y MÉTODOS

8.1- Estudios químico-cuánticos y acoplamiento molecular (Docking).
Los programas utilizados para el modelado molecular son: Autodock 4.2 con interfaz
gráfica ADT 1. 4 .5 y Gaussian 09W, con interfaz gráfica Gauss View 6.0.
Utilizando una laptop marca HP RT1545, CPU Intel N3540 2.16 GHz, RAM 4 GB y Clúster
de cálculo en paralelo modelo X4150 con 2 CPU Intel Xeon Quad-Core E5345 y 8GB
(4x2GB) de memoria RAM. 3) Cluster de cálculo en paralelo con dos plataformas twin
con procesadores Intel® Xeon E5-2680M (4 procesadores y 8 cores por procesador), 64
GB (8x8GB) de memoria RAM y 4 discos duros de 500GB con interfaz SATA.
Las aplicaciones utilizadas para el análisis de los resultados son: Excel 2019, Origin Pro
2016 y Chem Draw 2015, la base de datos para proteínas Proteín DataBank (PDB).
Se emplea la validación de la química modelo modificando únicamente el funcional con

el conjunto de base 6-311G(d,p), los funcionales utilizados son los siguientes: B3LYP,
B3PW91, M06-L, M06-H, M06-2x, M06, TPSSH, TPSSTPS, HCTC, PBE1PBE, PBEPBE.
La metodología para el modelado de 10 derivados de ftalimida, se realiza con la química

modelo M06/6-311G(d,p) y el modelo de solvatación continua IEFPCM con el solvente
DMSO, utilizado para obtener las estructuras optimizadas, calcular sus frecuencias
moleculares, así como sus energías con el software Gaussian 09W.
Se calculan los parámetros de reactividad (Potencial de ionización, afinidad electrónica,

dureza, electronegatividad, potencial químico y electrofilicidad). (Diagrama 1)
32
Diagrama 1. Secuencia de pasas a seguir para realizar cálculos en estudios químico – cuánticos
8.1.1- Acoplamiento molecular
Utilizando el software Autodock 4.2 y PyMol v2.4 student, la proteína Factor de

Crecimiento Transformante beta (PDB: 1RW8) se obtuvo de Protein Data Bank. Se inicia
por la limpieza de la proteína, eliminando los ligandos adquiridos por experimentos
realizados por otros autores, se prepara la proteína (limpia, agregan hidrógenos polares
e identifica el tamaño de la caja), se prepara el ligando optimizado y se realizan los
cálculos de energía. (Diagrama 2)
33
Diagrama 2. Análisis de acoplamientos moleculares ligando-receptor.
8.2- Síntesis química
8.2.1- Reactivos.
Todos los reactivos adquiridos para la síntesis de los compuestos fueron adquiridos de
Sigma Aldrich, los solventes utilizados en cromatografía de líquidos de la marca Tedia, el
agua desionizada tomada de un equipo Miliaqua, los solventes utilizados para las
extracciones de la marca Sigma Aldrich.
8.2.2- Instrumentación y equipos.
El cromatógrafo de líquidos de alta resolución utilizado es Thermo Scientific Ultimate 3000

con detector de arreglo de diodos (DAD), una columna Thermo C18 150 x 4.6 mm.
Para la caracterización se utilizó un equipo de resonancia magnética nuclear (RMN)

Bruker de 400 MHz.
El equipo de FT-IR, Para la caracterización se utilizó un espectrómetro de FT-IR Agilent

Technologies Cary 600 series. Las muestras se corrieron sobre un ATR una a la vez
efectuando 5 lecturas a cada muestra a una resolución de 1cm-1 en el intervalo de 500-
4500cm.
Síntesis de (E)-2-(3,7-dimetilocta-2,6-dien-1-yl)isoindolin-1,3-diona.
34
En un matraz bola de fondo plano se agrega ftalimida de potasio (294.2 mg, 2.0 mmol)
en 8 mL de tetrahidrofurano seco, se agitó durante 5 minutos y se agregó lentamente
bromuro de geranilo (434.4 mg, 2.0 mmol) disuelto en 2 mL de tetrahidrofurano. La
reacción se agita durante 16 horas a 60 °C. Después de ese tiempo, se enfría a 0 °C, se
realiza un lavado con acetato de etilo (3 x 10 mL) y una solución de agua saturada con
Na2CO3, se separa la fase orgánica y se evapora el acetato de etilo bajo presión reducida.
(Esquema 1).
Esquema 1. Procedimiento para la síntesis de (E)-2-(3,7-dimetilocta-2,6-dien-1-il) isoindolin-1,3-diona.
Síntesis de 2,2'-tereftaloilbis(isoindolin-1,3-diona).
En un matraz bola de fondo plano se agrega ftalimida de potasio (294.2 mg, 2.0 mmol)
disueltos en 30 mL de tetrahidrofurano, seguido por la adición lenta de cloruro de
tereftaloilo (200 mg, 1 mmol), la reacción se lleva a cabo por 8 horas a 50 °C. Luego de
ese tiempo, se evapora el tetrahidrofurano, se extrae con acetato de etilo y agua saturada
con Na2CO3. Se separa la fase orgánica y el acetato de etilo se evapora bajo presión
reducida. (Esquema 2).
Esquema 2. Procedimiento para la síntesis de 2,2'-tereftaloilbis(isoindolin-1,3-diona).
Síntesis de 2-(3,4,5-trimetxibenzoil)isoindolin-1,3-diona.
35
En un matraz bola de fondo plano se agrega ftalimida de potasio (926 mg, 5 mmol) en 50
mL de tetrahidrofurano, seguido por la adición de cloruro de 3,4,5-trimetoxibenzoilo
(1.150 mg, 5 mmol), se agita por 16 horas a temperatura ambiente. Al cabo de las 12
horas, se extrae con acetato de etilo (3 x 25 mL) y solución saturada de NaHCO 3 (3 x 10
mL) para remover los residuos restantes. Se separa la fase orgánica y se evapora el
acetato de etilo bajo presión reducida (Esquema 3).
Esquema 3. Procedimiento para la síntesis de 2-(3,4,5-trimetxibenzoil)isoindolin-1,3-diona.
Síntesis de 2-acetilisoindolin-1,3-diona.
En un matraz bola de fondo plano se agrega ftalimida de potasio (2.40 g, 13 mmol) en 30

mL de acetonitrilo, seguido por la adición de anhidrido acético (2.0 mL, 20 mmol), se agita
por 16 horas a temperatura ambiente. Al cabo de las 16 horas, se extrae con acetato de
etilo (3 x 25 mL) y solución saturada de NaHCO3 (3 x 10 mL) para remover los residuos
de ácido acético y anhidrido. Se separa la fase orgánica y se evapora el acetato de etilo
bajo presión reducida. (Esquema 4).
Esquema 4. Procedimento para la síntesis de 2-acetilisoindolin-1,3-diona.
Síntesis de 5-hidroxi-4-oxo-2-fenil-4H-cromen-7-yl-2(1, 3-dioxoindolin-2-il) acetato.
Paso 1. En un matraz bola de fondo plano se agrega anhidrido ftálico (4.44 g, 30 mmol)
disuelto en tolueno (50 mL), se agrega glicina (2.25 g, 30 mmol), se le agrega trietilamina
36
(0.80 mL, 5.7 mmol), la mezcla se agita por 24 horas a 170 °C en reflujo. Al cabo de las
24 horas, se lava con una solución saturada de NaHCO3 (3 x 20 mL) para eliminar los
residuos de anhidrido ftálico y glicina. Se separa la fase orgánica y se evapora el tolueno
bajo presión reducida y se obtiene 2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il) ácido acético.
Paso 2. Una solución de 2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il) ácido acético (205 mg, 1 mmol) en

tetrahidrofurano (20 mL), se le agrega lentamente cloruro de oxalilo (0.220 mL, 2.56
mmol), se agregan 3 gotas de N,N-dimetilformamida como catalizador, se agita a 50 °C
por 4 horas, se evapora a presión reducida obteniendo cloruro de acetil 2-(1,3-
dioxoisoindolin-2-il).
Paso 3. Una solución de cloruro de acetil 2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il) (223 mg, 1 mmol) en

acetona (20 mL) puesto a -10 °C, se le agrega gota a gota una solución de crisina (254.2
mg, 1 mmol) en acetona (10 mL), seguido por la adición gota a gota de trietilamina (0.167
mL, 1.2 mmol), la reacción se agita por 4.5 horas, pasado el tiempo se agregan 10 mL de
agua desionizada y se agita por 15 minutos, se realizan lavados con acetato de etilo (3 x
25 mL) y solución saturada de Na2SO4 (2 x 10 mL), se evapora la fase orgánica bajo
presión reducida, al producto se le realizan lavados con acetona (5 x 20 mL), se filtra y
se evapora la acetona en un desecador con presión reducida. (Esquema 5).
37
Esquema 5. Procedimiento de la síntesis para 5-hidroxi-4-oxo-2-fenil-4H-cromen-7-yl-2(1, 3-dioxoindolin-2-il) acetato.
Utilizando un equipo de cromatografía de líquidos UHPLC, de la marca Thermo Scientific

Ultimate 300, utilizando una columna Thermo C18 150 x 4.6 mm, se monitorean las
reacciones.
38
X- RESULTADOS Y DISCUSIONES
9.1- Modelado molecular
9.1.1- Análisis estructural
Los cálculos de optimización, frecuencia y energías fueron realizadas en el software

Gaussian 9, usando la química modelo M06/6-311G (d, p).
La validación de la química modelo se realizó para la molécula objetivo, “ftalimida”

mediante estudios experimentales ya reportados por Moloy Sarkar (Sarkar, 2008)
utilizando cristalografía de rayos X, los cuales fueron comparados por medio de la
desviación estándar, obtenida de los funcionales B3LYP, B3PW91, M06-L, M06-H, M06-
2x, M06, TPSSH, TPSSTPS, HCTC, PBE1PBE, PBEPBE, junto con el conjunto de base
6-311G (d, p) (Tabla 1).
Figura 14. Datos experimentales reportados por M. Sarkar (Sarkar, 2008) mediante cristalografía de rayos X para la
molécula de ftalimida.
39
De acuerdo a la Tabla 1 de las once químicas modelo propuestas, la metodología M06/ 6-311G (d,p) es la mejor debido a
que tiene el menor valor de desviación estándar con 0.1620 y considerando lo reportado por Yan Zhao and Donald G. (Zhao
& Truhlar, 2008) en donde se explica la mejora de resultados obtenida al utilizar el funcional M06, con el cual se obtiene
una mejor espectroscopía, interacciones no covalentes, mejor termoquímica, larga transferencia de carga en los sistemas,
lo cual favorece al tipo de estudio que se está realizando con las interacciones intermoleculares.
Tabla 1. Selección del base funcional en base a su desviación estándar con datos experimentales reportados.
Experimentos (6-311G (d,p))

Enlace reportado Experimental B3LYP B3PW91 M06-L M06-H M06-2x M06 TPSSH TPSSTPSS HCTC PBE1PBE PBEPBE
O1-C1 1.226 1.2056 1.2041 1.2061 1.19 1.1978 1.1988 1.2101 1.2163 1.2088 1.2021 1.2168
O2-C6 1.209 1.2056 1.2041 1.2061 1.19 1.1978 1.1988 1.2101 1.2163 1.2088 1.2021 1.2168
N1-C1 1.381 1.4017 1.3967 1.4 1.3925 1.3973 1.3976 1.4019 1.4081 1.3978 1.3939 1.4081
N1-C6 1.389 1.4017 1.3967 1.4 1.3925 1.3973 1.3976 1.4019 1.4081 1.3978 1.3939 1.4081
N1-H1 0.86 1.0095 1.0087 1.009 1.0081 1.009 1.0101 1.0104 1.0138 1.0078 1.0079 1.017
C7-C8 1.385 1.3941 1.3915 1.3923 1.3833 1.3875 1.3863 1.3956 1.4006 1.394 1.3897 1.4014
C1-C8 1.467 1.4958 1.4921 1.4867 1.5043 1.4971 1.4878 1.4934 1.4962 1.4908 1.4899 1.4976
C2-C8 1.38 1.3851 1.3833 1.3833 1.3799 1.3817 1.3791 1.3869 1.3908 1.3854 1.3817 1.3913
C6-C7 1.479 1.4958 1.4921 1.4867 1.5043 1.4971 1.4878 1.4934 1.4962 1.4908 1.4899 1.4976
C5-C7 1.377 1.3851 1.3833 1.3833 1.3799 1.3817 1.3791 1.3869 1.3908 1.3854 1.3817 1.3913
C2-C3 1.378 1.3982 1.3958 1.395 1.3943 1.3955 1.3925 1.3992 1.4031 1.3969 1.3944 1.404
C2-H 0.93 1.0834 1.0842 1.085 1.0799 1.0831 1.0854 1.084 1.0865 1.0854 1.084 1.092
C5-C4 1.396 1.3982 1.3958 1.395 1.3943 1.3955 1.3925 1.3992 1.4031 1.3969 1.3944 1.404
C5-H 0.93 1.0834 1.0842 1.085 1.0799 1.0831 1.0854 1.084 1.0865 1.0854 1.084 1.092
C3-C4 1.411 1.3984 1.3963 1.3959 1.3955 1.396 1.3929 1.3999 1.4037 1.3975 1.3952 1.4046
C4-H 0.93 1.0839 1.0848 1.0851 1.0798 1.0832 1.0855 1.0846 1.0871 1.086 1.0845 1.0923
C3-H 0.93 1.0839 1.0848 1.0851 1.0798 1.0832 1.0855 1.0846 1.0871 1.086 1.0845 1.0923
Desv. Est. 0.1652 0.1636 0.1627 0.1669 0.1649 0.1620 0.1646 0.1650 0.1633 0.1630 0.1634
40
9.1.2- Moléculas estudiadas
Una vez seleccionada la mejor química modelo que representa los datos experimentales
reportados por Yan Zhao and Donald G. (Zhao & Truhlar, 2008) se procedió al análisis
de los derivados de ftalimida (ligandos) propuestos se presentan en el siguiente listado
usando el método de solvatación IEFPCM usando como solvente el DMSO:
Derivado 1. (E)-2-(3-(3,4-dihidroxifenil)acriloil)isoindolin-1,3-diona
Derivado 2. 2-acetilisoindoline-1,3-diona
Derivado 3. N,N'-tiocarbonilbis(4-(1,3-dioxoisoindolin-2-carbonil)benzamida)
Derivado 4. 2,2'-tereftaloilbis(isoindolin-1,3-diona)
Derivado 5. N-(benzo[d]tiazol-2-il)-2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)acetamida
Derivado 6. 2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-N-(tiazol-2-il)acetamida
Derivado 7.5-hidroxi-4-oxo-2-fenil-4H-chromen-7-il 2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)acetato
Derivado 8. 2-(benzo[d]tiazol-2-il)isoindolin-1,3-diona
Derivado 9. 2-(tiazol-2-il)isoindolin-1,3-diona
Derivado 10. 2-(3,4,5-trimetoxibenzoil)isoindolin-1,3-diona
Derivado 11. (Z)-2-(3,7-dimetilocta-2,6-dien-1-il)isoindolin-1,3-diona
Derivado 12. (E)-2-(3-(3,4-dimetoxyfenil)acriloil)isoindolin-1,3-diona
Derivado 13. 3-(1,3 –dioxoisoindolin-3-il)propil (E)-3-(3, 4-dihidroxifenil)acrilato
Derivado 14. 3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)propil 3,4,5-trihidroxibenzoato
9.1-3- Funciones condensadas Fukui.
Con la obtención del estado de mínima energía de los derivados de ftalimida, se

determinó el sitio de ataque electrofílico (señalado con color azul) y nucleofílico (señalado
41
con rojo). Los resultados de los condensados de los índices de Fukui se obtuvieron con
la distribución de carga de Hirhsfeld.
Derivado 1:
Derivado 2:
Derivado 3:
42
Derivado 4:
Derivado 5:
43
Derivado 6:
Derivado 7:
Derivado 8:
44
Derivado 9:
Derivado 10:
Derivado 11:
45
Derivado 12:
Derivado 13:
Derivado 14:
46
9.1.4- Estudios HOMO-LUMO y mapas de potencial electrostático
La selección computacional de los candidatos a ligandos en ese trabajo se basa en la

comparación de las energías entre el Orbital Molecular Ocupado Más Alto (HOMO) y el
Orbital Molecular No Ocupado más Bajo (LUMO) basado en las estructuras optimizadas.
Químicamente hablando, se establece que HOMO está directamente con la energía

requerida para remover un electrón, Potencial de Ionización, mientras que LUMO es la
parte aceptora de electrones, Afinidad electrónica.
Mientras que con el mapa de potencial electrostático (MPE), descrito por Margarita
Vallejos y Nélida Peruchena (Vallejos & Peruchena, 2008), el análisis topológico de la
densidad electrónica constituye una excelente herramienta para abordar una
investigación profunda de las propiedades de un sistema molecular, basado en la
distribución de las cargas a través de la estructura, con ello se pueden predecir las
posibles interacciones que se pueden realizar entre el ligando y el receptor, como puentes
de hidrógeno aceptor o donador, interacción electrostática o Van der Waals. (Ver figuras
15 – 28).
47
Figura 15. Topologías de los orbitales moleculares de frontera (HOMO y LUMO) y mapa de potencial electrostático
(MPE) de la molécula 1) (E)-2-(3-(3,4-dihidroxifenil)acriloil)isoindolin-1,3-diona
(MPE) de la molécula 2) 2-acetilisoindoline-1,3-diona
48
(MPE) de la molécula 3) N,N'-tiocarbonilbis(4-(1,3-dioxoisoindolin-2-carbonil)benzamida)
(MPE) de la molécula 4) 2,2'-tereftaloilbis(isoindolin-1,3-diona)
49
(MPE) de la molécula 5) N-(benzo[d]tiazol-2-il)-2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)acetamida
Figura 20. . Topologías de los orbitales moleculares de frontera (HOMO y LUMO) y mapa de potencial electrostático
(MPE) de la molécula 6) 2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-N-(tiazol-2-il)acetamida
50
(MPE) de la molécula 7) 5-hidroxi-4-oxo-2-fenil-4H-chromen-7-il 2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)acetato
(MPE) de la molécula 8) 2-(benzo[d]thiazol-2-yl)isoindoline-1,3-dione
51
(MPE) de la molécula 9) 2-(tiazol-2-il)isoindolin-1,3-diona
(MPE) de la molécula 10) 2-(3,4,5-trimetoxibenzoil)isoindolin-1,3-diona
52
(MPE) de la molécula 11) (Z)-2-(3,7-dimetilocta-2,6-dien-1-il)isoindolin-1,3-diona
(MPE) de la molécula 12) 3-(1,3 –dioxoisoindolin-3-il)propil (E)-3-(3, 4-dimetoxifenil)acrilato
53
(MPE) de la molécula 13) 3-(1,3 –dioxoisoindolin-3-il)propil (E)-3-(3, 4-dihidroxifenil)acrilato
(MPE) de la molécula 14) (1,3-dioxoisoindolin-2-yl)propil 3,4,5-trihidroxibenzoato
54
9.1.5- Parámetros de reactividad.
Los estudios experimentales para conocer la reactividad química de compuestos

orgánicos se llevan a cabo normalmente a través de una serie de reacciones. Si bien los
productos de reacción que se obtienen de estos experimentos se pueden predecir de
acuerdo con los antecedentes que se tengan, siempre es deseable contar con más
elementos para conocer las propiedades de las moléculas. En la Tabla 2 se presentan
los parámetros de reactividad Afinidad Electrónica (A), Potencial de Ionización (I), Dureza
Química (η), Electronegatividad () y la Electrofilicidad (ω) de las moléculas estudiadas.
Tabla 2. Parámetros de reactividad de los compuestos: (E)-2-(3-(3,4-dihidroxifenil)acriloil)isoindolin-1,3-diona, 2) 2-

acetilisoindoline-1,3-diona, 3) N,N'-tiocarbonilbis(4-(1,3-dioxoisoindolin-2-carbonil)benzamida), 4) 2,2'-
tereftaloilbis(isoindolin-1,3-diona), 5) N-(benzo[d]tiazol-2-il)-2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)acetamida, 6) 2-(1,3-
dioxoisoindolin-2-il)-N-(tiazol-2-il)acetamida, 7) 5-hidroxi-4-oxo-2-fenil-4H-chromen-7-il 2-(1,3-dioxoisoindolin-2-
il)acetato, 8) 2-(benzo[d]tiazol-2-il)isoindolin-1,3-diona, 9) 2-(tiazol-2-il)isoindolin-1,3-diona, 10) 2-(3,4,5-
trimetoxibenzoil)isoindolin-1,3-diona, 11) (Z)-2-(3,7-dimetilocta-2,6-dien-1-il)isoindolin-1,3-diona, 12) (E)-2-(3-(3,4-
dimetoxyfenil)acriloil)isoindolin-1,3-diona, 13) 3-(1,3–dioxoisoindolin-3-il)propil (E)-3-(3, 4-dihidroxifenil)acrilato, 14) 3-
(1,3-dioxoisoindolin-2-il)propil 3,4,5-trihidroxibenzoato
Potencial
Afinidad Electronegatividad
de Dureza Electrofilicidad
Molécula electrónica
ionización   
A
I
1 2.67 6.05 1.69 4.36 5.62
2 2.69 7.79 2.55 5.24 5.39
3 3.11 6.77 1.83 4.94 6.68
4 2.76 7.41 2.33 5.09 5.57
5 2.47 3.53 0.53 3.00 8.53
6 1.85 4.24 1.19 3.04 3.88
7 2.67 6.59 1.96 4.63 5.47
8 2.81 6.57 1.88 4.69 5.84
9 2.76 6.65 1.95 4.71 5.69
10 2.70 6.65 1.98 4.68 5.53
11 2.52 6.46 1.97 4.49 5.12
12 2.67 6.20 1.76 4.43 5.57
13 2.53 6.00 1.73 4.27 5.25
14 2.53 6.33 1.90 4.43 5.17
Los parámetros químicos de reactividad, tales como potencial de ionización (I), la afinidad
electrónica (EA), dureza química (η), electronegatividad () y electrofilicidad () se le
atribuye a que las interacciones intermoleculares se ven favorecidos cuando los valores
obtenidos son altos, tal como se puede observar en el compuesto 5 presenta una menor
55
dureza y por ende se esto se refleja en la electrofilicidad, ya que tiene la capacidad de

desprenderse o donar electrones fácilmente, es central para múltiples aspectos del
metabolismo debido a que los grupos tioles pueden oxidarse y reducirse en forma fácil y
reversible (Gruhlke & Slusarenko, 2012). Así, como existen especies reactivas de
oxígeno y nitrógeno, el azufre puede formar las llamadas Especies Reactivas de Azufre
(RSS, del inglés Reactive Sulfur Species), expresión introducida inicialmente por Jacob
et al. (Giles et al., 2001) y se le otorga esa facultad a el átomo de azufre por su gran nube
electrónica En el caso del compuesto 2 se presenta un mayor potencial de ionización y
se establece la relación con la electronegatividad, comprobando los aspectos químicos
ya conocidos. Por otro lado, las moléculas que presentan valores altos en sus datos 1, 2,
3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 y 14, expresan características farmacóforas, sin embargo
en cuanto a la dureza química (), entre más bajo sea el valor, más favorecidas las
interacciones, debido a que representa una baja energía para retener electrones en su
última capa de valencia, como se mencionó el caso de la molécula 5, lo cual favorece a
tener mayores interacciones, en datos de estudios de Nicolas Otero et al. (Otero et al.,
2007) y Nataraj Pagadala et al. (Pagadala et al., 2017). Y en cuanto a las propiedades
electrónicas relacionadas a estudios de química medicinal, las estructuras modificadas,
cambian sus conformaciones y densidades electrónicas, lo cual les llega a otorgar mayor
respuesta biológica, afirmación realizada en 1977 por Peter Gund (Gund, s. f.).
9.2- Acoplamiento molecular (Docking)
La proteína estudiada fue la de Factor de crecimiento transformante beta (TGF-) (PDB

ID: 1RW8), quien regula una amplia gama de procesos biológicos. El TGF-β juega un
papel importante en la tumorigénesis y contribuye a las características distintivas del
cáncer, incluida la proliferación, invasión y metástasis de tumores, inflamación,
angiogénesis y escape de la vigilancia inmunitaria (Figura 29) actualmente existen varios
enfoques farmacológicos para bloquear la señalización de TGF-β, como anticuerpos
monoclonales, vacunas, oligonucleótidos antisentido e inhibidores de moléculas
pequeñas (Herbertz et al., 2015).
56
Figura 29. Estructura cristalina de la quinasa del receptor I de TGF-beta.
9.2.1- Docking ciego
Los estudios de Docking Ciego (Figura 30) se emplean para mapear la superficie de
respuesta de la macromolécula (proteína) estudiada, así como identificar el sitio activo,
que es lo que se requiere para conocer las posibles alteraciones que se puedan
presentar, los cálculos se evaluaron con cada derivado de ftalimida propuesto. Como se
puede observar en la Figura 31 se identificó el sitio activo relacionado a la vía del ATP
que tiene como funciones almacenar en forma de energía potencial química, gran
cantidad de energía para las funciones biológicas, respecto a su relación con el cáncer
en la investigación realizada por Soo Youl Kim (S.-Y. Kim, 2018) habla acerca de las
células cancerosas hipóxicas las cuales usan glucosa para el metabolismo glucolítico y
liberan lactato que es utilizado por las células cancerosas oxigenadas. El estudio
contrapone el efecto Warburg (Warburg, 1956) quien afirmó el hecho de que la mayor
parte de las células cancerosas producen energía principalmente en el citosol, por un
proceso de glicólisis anaeróbica por daño irreversible de las mitocondrias es una causa
fundamental de cáncer. Sin embargo, estudios recientes revelaron que las mitocondrias
en las células cancerosas muestran una función activa de fosforilación oxidativa, aunque
57
el ciclo del TCA está estancado. También se demuestra que el bloqueo de la producción
de NADH citosólico mediante la inhibición del aldehído deshidrogenasa, combinado con
la inhibición de la fosforilación oxidativa, resulta en una disminución de hasta un 80% en
la producción de ATP, lo que resultó en una regresión significativa del crecimiento
tumoral. Esto sugiere una nueva teoría de que la producción de NADH en el citosol juega
un papel clave en la producción de ATP a través de la cadena de transporte de electrones
mitocondrial en las células cancerosas, mientras que la producción de NADH se ocupa
principalmente dentro de las mitocondrias en las células normales.
Por otro lado se localiza el sitio alostérico ALK5 descrita por el trabajo de Stephan
Herbertz et al (Kandagalla et al., 2017), dada como una relación directa a células
cancerosas, conocido como receptor de TGF-β tipo I (TGF-βRI), pueden promover la
angiogénesis pero tienen diferentes vías de activación intracelular con diferentes efectos
sobre la angiogénesis, estudios recientes han demostrado que dos moléculas de ligando
de TGF-β se unen como homodímeros a dos moléculas de TGF-βRI y dos de TGF-βRII
(es decir, un homodímero unido a un heterotetrámero), creando un complejo
heterodímero,. Este complejo fosforila las proteínas intracelulares SMAD2 y SMAD3,
activando una cascada de señalización para inducir varias proteínas de transducción
nuclear. La inducción de estas proteínas conduce a la proliferación, diferenciación,
motilidad, supervivencia y apoptosis celular en las células tumorales, descritas por
Rosmary et al (Akhurst & Hata, 2012), también se conoce a esta vía de señalización de
TGF-β / ALK5 como vía de señalización canónica.
58
Figura 30. Caja de identificación para docking ciego, proteína, ligando.
Figura 31. Identificación del sitio activo ATP con su triada catalítica, aminoácidos TYR249, HIS283 y ASP351, sitio
alostérico ALK5 con su triada catalítica, aminoácidos LEU278, ASP281 y SER280.
9.2.2- Docking en el sitio activo
En base al sitio activo, se seleccionó el área tridimensional en la proteína con las

siguientes características: una caja con dimensiones de x= 62, y= 56 y z= 50,
coordenadas x= 10.806, y= 60.500 y z= 35.833, con una resolución o espaciamiento de
la cuadricula (grid) de 0.375 Å., para realizar los cálculos interacciones entre las
moléculas propuestas y el sitio activo de la proteína TGF-. (Ver figuras 32 – 45).
59
Figura 32. Interacción del ligando 1) 1-(E)-2-(3-(3,4-dihidroxifenil)acriloil)isoindolin-1,3-diona con el receptor TGF-

quinasa I.
Figura 33. Interacción del ligando 2) 2-acetilisoindolin-1,3-diona con la proteína TGF- quinasa I.
60
Figura 34. Interacción del ligando 3) N,N'-tiocarbonilbis(4-(1,3-dioxoisoindolin-2-carbonil)benzamida) con la proteína

TGF- quinasa I.
Figura 35. Interacción del ligando 4) 2,2'-tereftaloilbis(isoindolin-1,3-diona) con la proteína TGF- quinasa I.
61
Figura 36. Interacción del ligando 5) 5-N-(benzo[d]tiazol-2-il)-2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)acetamida con el receptor

TGF- quinasa I.
Figura 37. Interacción del ligando 6) 2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-N-(tiazol-2-il)acetamida con el receptor TGF- quinasa
I.
62
Figura 38. Interacción del ligando 7) 5-hidroxi-4-oxo-2-fenil-4H-chromen-7-il 2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)acetato con la

proteína TGF- quinasa I.
Figura 39. Interacción del ligando 8) 2-(benzo[d]tiazol-2-il)isoindolin-1,3-diona con la proteína TGF- quinasa I.
63
Figura 40. Interacción del ligando 9) 2-(tiazol-2-il)isoindolin-1,3-diona con la proteína TGF- quinasa I.
Figura 41. Interacción del ligando 10) 2-(3,4,5-trimetoxibenzoil)isoindolin-1,3-diona con la proteína TGF- quinasa I.
64
Figura 42. Interaccion del ligando 11) (Z)-2-(3,7-dimetilocta-2,6-dien-1-il)isoindolin-1,3-diona con la proteína TGF-
quinasa I.
Figura 43. Interacción del ligando 12) (E)-2-(3-(3,4-dimetoxyfenil)acriloil)isoindolin-1,3-diona con la proteína TGF-
quinasa I.
65
Figura 44. Interacción del ligando 13) 3-(1,3 –dioxoisoindolin-3-il)propil (E)-3-(3, 4-dihidroxifenil)acrilato con la
proteína TGF- quinasa I.
Figura 45. Interacción del ligando 14) 3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)propil 3,4,5-trihidroxibenzoato con la proteína TGF-
quinasa I.
66
De acuerdo a la Tabla 3 se pueden observar las interacciones de los ligandos con los aminoácidos del sitio activo de la
proteína, así como las interacciones favorables con su triada catalítica que puede inducir a la apoptosis celular, necrosis o
puede tener un efecto para detener la proliferación celular del cáncer. Los aminoácidos representados en amarillo
corresponden a la triada catalítica ALK5 y en rojo la triada ATP.
Tabla 3. Interacciones de los ligandos con el sitio activo y sus energías de enlace.
Ligando Energía de enlace Sitio activo Experimental Experimental

kcal/mol (interacciones) ATP ALK5
ILE211, LYS232, GLU245, TYR249,
ALA230, ASP281, HIS293, SER280,
1 -9.21
ILE278, GLY286, LEU340, HIS283,
LEU260, ASP351
VAL219, LYS232, TYR249, LEU260,
PHE262, LEU278, VAL279, SER280,
2 -7.22
ASP351
LYS232, GLU245, TYR249*,

VAL219, GLY286, ILE211, SER287, LEU278**, HIS283, ASP281**,
SER280, HIS283*, LEU340,
LYS337, LYS335, ASN338, ASP351, ALA230, SER280**, LYS232
ASP351*
3 -11.27 LEU260, ALA350, LEU260, LEU280,
HIS283, LYS232, ALA260, GLU284,
TYR282
SER280, LEU340, TYR249, LEU260,

ASP351, HIS283, TYR282, ILE211,
4 -11.42 VAL219, GLY286, ALA350, VAL279,
LEU278
67
ASP351, TYR249, PHE262, LEU260,

LYS232, LEU340, VAL279, LEU278,
5 -9.22
HIS283, ILE211, SER280, ALA230,
TYR282
TYR249, PHE262, ILE259, GLY261,

6 -7.86 HIS256, ARG255, LEU254, CYS348,
HIS283, LYS342
ILE211, LEU260, ASP351, LYS232,

TYR249, LEU278, VAL279, ALA230,
7 -12.28
SER280, ASP281, HIS283, TYR282,
GLY286, LEU340
LYS232, GLU245, TYR249*,
LYS213, VAL219, TYR249, LEU260, LEU278**, HIS283, ASP281**,
SER280, HIS283*, LEU340,
ALA230, SER280**, LYS232
8 -8.76 PHE262, LYS232, LEU278, VAL279, ASP351*
SER280, ASN338, LYS337, ASP351
LYS213,LYS232, VAL219, LEU278,

9 -7.96 VAL279, SER280, LEU260, TYR249,
ASP351, ALA350
LYS213, VAL219, LYS232, VAL279,

10 -8.99 LEU278, PHE262, ALA230, SER280,
LEU260, TYR249, LEU340, ASP351
TYR249, LEU254, HIS256, VAL252,

11 -7.5 GLN250, PHE262, GLY261, ILE259,
ARG255, LEU260
68
GLU245, LEU278, SER280, LYS232,

12 -8.93 TYR282, ILE211, ALA230, GLY286,
ILE340, HIS283, ASP351, LEU260
LEU260, LEU340, ALA350, ASP351,
VAL219, LYS232, GLU245, LEU278, LYS232, GLU245, TYR249*,
13 -9.45 LEU278**, HIS283, ASP281**,
SER280, VAL279, ALA230, TYR249, SER280, HIS283*, LEU340,
ALA230, SER280**, LYS232
TYR282, HIS283 ASP351*
ILE211, VAL219, TYR249, VAL219,
LYS232, ALA230, VAL279, PHE262,
14 -8.74 SER280, ASP351, ALA350, LEU260,
HIS283, LEU340
Como se puede observar en la Tabla 3, todos los ligandos propuestos tienen una energía de enlace favorable, siendo el
ligando 7 quien presentó la mejor energía de enlace -12.28 kcal/mol, a su vez, tiene interacción con las dos triadas
catalíticas presentes en la proteína, ambas relacionadas en el cáncer de colon, como la diferenciación celular, apoptosis
y/o necrosis, por otro lado el ligando 4 tiene la segunda mejor energía con -11.42 kcal/mol tiene interacción con la triada
catalítica correspondiente a la función del ATP, quién regula la energía para la proliferación celular y tiene función de
diferenciación. Aunque el ligando 3 presenta una energía de enlace de -11.27 kcal/mol, no presenta interacciones con todos
los aminoácidos de las triadas catalíticas del sitio activo, por lo cual pudiera no tener el efecto que se espera, por otro lado,
se encuentra cercano a estos, con estudios experimentales se podría saber el efecto que este ligando pudiera tener. El
resto de los ligandos presentan energías favorables, sin embargo, solo los 1, 5, 13 y 14, presentan interacción con el sitio
activo ATP, mientras que los 2, 6, 8, 10, 11 y 12, presentan solo interacciones medias en los sitios activos, es decir, solo
tienen contacto con uno o dos aminoácidos, lo cual puede desencadenar alguna reacción favorable, pero como se hace
mención, es necesario estudios más profundos para conocer qué efectos puedan tener.
69
Estudios realizados para la molécula de crisina y en este estudio el ligando 7, demuestran

como las moléculas derivadas de flavonoides, tienen interacciones favorables en
proteínas con funciones biológicas esenciales, tal es el caso de Jie Chen et al. (J. Chen
et al., 2020; N. Chen et al., 2020) quien realizó estudios con actividad tumoral, estudios
de acoplamiento molecular, siendo la crisina una molécula que presenta características
farmacóforas, relacionado a sus múltiples grupos funcionales, pudiendo darse puentes
de hidrógeno aceptor o donador, abriendo una puerta para la modificación de dicha
molécula para optimizar estas interacciones. Los polifenoles tienen años de estudios en
la línea celular de cáncer, en años recientes el ácido gálico (Faried et al., 2007;
Sagdicoglu Celep et al., 2020; Subramanian et al., 2016) y ácido cafeíco (Chiang et al.,
2014; Rajendra Prasad et al., 2011; Tang et al., 2017), han presentado gran interés y es
por ello que se seleccionaron varios derivados de esta molécula, ligandos 1, 10, 12, 13 y
14, obteniendo buenos resultados con las modificaciones en su estructura, respecto al
modelado molecular se logra apreciar un aumento en la selectividad del sitio activo y una
mayor energía de enlace, sustituyendo los grupos hidroxilo por metoxilo, agregando
cadenas alquílicas y nuevos grupos funcionales, estudios realizados por Tang et al. en
ácido cafeico y Faried et al. (Faried et al., 2007). Los alcoholes terpenicos han
demostrado tener una actividad antimicrobiana, anifúngica y antiinflamatoria, pero por el
lado de líneas de cáncer se tienen pocos registros. Minsoo Cho et al. en 2016 (CHO et al.,
2016) realizó un estudios sobre los datos existentes de geraniol aplicado a la modulación
del cáncer y sus vías de desarrollo, en éste estudio se emplea un derivado de geraniol y
ftalimida, ligando 11, en los estudios de acoplamiento molecular los resultados no
favorecen a una relación con funciones anticancerígenas, pero en base a reportes en
años recientes, esto puede demostrarse experimentalmente y hacer una comparación
con datos teóricos.
De las 14 propuestas, se seleccionaron 5 ligandos, cada uno con propiedades diferentes

con los estudios computacionales obtenidos, los seleccionados son los ligandos 2, 4, 7,
10 y 11. Los cuales se sintetizaron, purificaron y caracterizaron por RMN, FT-IR y UHPLC.
9.3- Síntesis y caracterización
70
Utilizando un equipo de cromatografía de líquidos, Thermo Scientific, se generó un

método que permitiera visualizar cada uno de los derivados a analizar, el método utilizado
fue utilizando una columna Thermo C18 150 x 4.6 mm, una temperatura de columna de
30 °C, temperatura de auto muestreador 20 °C, volumen de inyección de 5 L, una
longitud de onda de 215 y 254 nm, fase móvil 90 – 10, acetonitrilo – agua desionizada
0.1% TFA y tiempo de corrida de 8.0 minutos, el cual fue utilizado con los estándares
(reactivos iniciales) para comprobar su eficiencia en la detección de cada uno de los
compuestos y productos (Anexo 1).
En esta sección se presenta el monitoreo de las reacciones llevadas a cabo, así como su
caracterización por UV, RMN y FT-IR.
Compuesto 1 (ligando 2):
Figura 46. Cromatograma y espectro de UV-Vis de 2-acetilisoindoline-1,3-diona.
71
Figura 47. Espectro de IR de 2-acetilisoindoline-1,3-diona.
Figura 48. Espectro de 1H RMN de 2-acetilisoindoline-1,3-diona.
72
Figura 49. Espectro 13C NMR de 2-acetilisoindoline-1,3-diona.
La síntesis de 2-acetilisoindoline-1,3-diona, se sintetizó modificando la metodología de

Abdullah G et al. (Al-Sehemi et al., 2014) la cual fue monitoreada por cromatografía de
líquidos, mejorando el rendimiento del 60 al 100%, como se puede apreciar en la figura
46 el cromatograma muestra una única señal, observando una alta pureza, indicando que
no es necesaria una purificación extra, teniendo un espectro de UV con una longitud de
onda máxima max:221 nm, mostrando un cambio en comparación a él reactivo inicial
ftalimida de potasio (Anexo 2) con una longitud de onda max:215 nm. De igual manera
se caracterizó mediante FT-IR (Figura 47), localizando las señales a 1760-1740 cm-1
característico de los grupos carbonilo C=O, señal en 740 cm-1 para el anillo 1, 2 di
sustituido. Por último, mediante RMN 1H (Figura 48), se pudo comprobar la pureza del
compuesto, con la aparición de dos únicas señales en 2.05 ppm del grupo metilo y 7.96,
característico del anillo, mediante 13C (Figura 49), se localiza la señal 27.0 ppm para el
metilo del grupo acetilo, 169.12 y 178.95 ppm señal de grupos carbonilo y 124.45 y 136.13
de los carbonos aromáticos., 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  2.05 (s, 1H), 7.96 (s, 4H),
73
13C NMR (101 MHz, DMSO-d6)  27.06, 124.45, 136.13, 169.12, 178.95. IR: 740, 1760-
740 cm-1. UV-Vis : 221, 263.3, 293.6 nm. Obteniendo un polvo blanco y un rendimiento:
2.45 gr (100%).
Figura 50. Cromatograma y espectro de UV-Vis de 2,2'-tereftaloilbis(isoindolin-1,3-diona).
74
Figura 51. Espectro IR de 2,2'-tereftaloilbis(isoindolin-1,3-diona)
Figura 52. Espectro 1H NMR de 2,2'-tereftaloilbis(isoindolin-1,3-diona)
75
La síntesis de 2,2'-tereftaloilbis(isoindolin-1,3-diona), después del proceso de extracción,

fue recristalizado utilizando acetona y agua desionizada en proporciones 1:1 para
eliminar posibles residuos de la reacción, después fue monitoreada por cromatografía de
líquidos, como se puede apreciar en la figura 50 el cromatograma muestra una única
señal a los 1.845 min, observando una alta pureza, no se requirió una purificación extra,
teniendo un espectro de UV con una longitud de onda máxima max:217.9, mostrando un
cambio en comparación con el reactivo inicial ftalimida de potasio y cloruro de tereftaloílo
(Anexo 2) con una longitud de onda max:215 nm y max:256.9 nm respectivamente. Se
caracterizó mediante FT-IR (Figura 51), localizando las señales a 1760-1740 cm-1
característico de los grupos carbonilo C=O, señal en 740 cm -1 para el anillo 1,2 di
sustituido, 700 cm-1 anillo 1,4 di sustituido, 1400-1270 tensión C-N. Por último mediante
RMN 1H (Figura 52), se pudo comprobar la pureza del compuesto, con la aparición de
dos señales en 7.96 y 8.00 ppm, característico de los anillos aromáticos, para tereftaloilo
y ftalimida respectivamente. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  2.05 (s, 1H), 7.96 (s, 4H).
IR: 740, 1760-1740, 1400-1270 cm-1, UV-Vis max:215 nm y 256.9 nm, obteniendo un
polvo polvo blanco con textura arenosa, 360.1 mg (84.9%).
Figura 53. Cromatograma y espectro UV-Vis de 5-hidroxi-4-oxo-2-fenil-4H-chromen-7-il 2-(1,3-dioxoisoindolin-2-

il)acetato
76
Figura 54. Espectro 1H NMR de 5-hidroxi-4-oxo-2-fenil-4H-chromen-7-il 2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)acetato
77
Figura 55. Espectro 13C NMR de 5-hidroxi-4-oxo-2-fenil-4H-chromen-7-il 2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)acetato
La síntesis de 5-hidroxi-4-oxo-2-fenil-4H-chromen-7-il 2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)acetato,

modificando la metodología de Ni Chen et al. (N. Chen et al., 2020) tomando como
referencia los derivados que utilizaron, mejorando los rendimientos de un 70 a un 90%,
fue lavado y recristalizado empleando acetona y agua desionizada en proporción 1:1,
cambiando la textura del producto y eliminando residuos de la reacción, para luego ser
monitoreada por cromatografía de líquidos, como se puede apreciar en la Figura 53 el
cromatograma muestra una única señal a los 2.458 min, observando una alta pureza,
teniendo un espectro de UV con una longitud de onda máxima max:217.4 nm, mostrando
un cambio en comparación con el reactivo inicial ftalimida de potasio (Anexo 2) con una
longitud de onda max:215 nm. Se caracterizó mediante FT-IR (Figura 53), localizando la
señal a 3800 cm-1 para la tensión OH, las señales a 1755-1740 cm-1 característico de los
grupos carbonilo C=O, 1410 cm-1 tensión C-N, 1260 cm-1 tensión CO-O, 1190 cm-1 para
la tensión C-O, señal en 730 cm-1 para el anillo 1,2 di sustituido. Por último, mediante
RMN 1H (Figura 54), se pudo comprobar la pureza del compuesto, con la aparición de
señales en 4.80 ppm del enlace N-CH2-COO-, señal 12.85 correspondiente al OH, y las
78
señales de la zona aromática 6.71 – 8.14 ppm. Mediante 13C (Figura 55), se localiza las
señales más representativas 167.48 ppm para el carbonilo de enlace CH2COO, 161.45
para el enlace C-OH y 183.05 ppm señal del grupo carbonilo aromático. 1H NMR (400
MHz, DMSO-d6)  4.80 (s, 2H), 6.71 (s, 1H), 7.13 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.62 (s, 4H), 7.90
(s, 2H), 7.96 (s, 2H), 8.14 (s, 2H), 12.85 (s, 1H) 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6)  34.36,
101.91, 105.44, 124.06, 127.18, 129.66, 130.85, 131.82, 132.91, 135.47, 155.65, 161.40,
166.45, 167.48, 183.05. Obteniendo un polvo amarillo cristalino, 395.1 mg (90%).
Figura 56. Cromatograma y espectro UV-Vis de 2-(3,4,5-trimetoxibenzoil)isoindolin-1,3-diona.
79
Figura 57. Espectro IR de 2-(3,4,5-trimetoxibenzoil)isoindolin-1,3-diona.
80
Figura 58. Espectro 1H NMR de 2-(3,4,5-trimetoxibenzoil)isoindolin-1,3-diona.
81
Figura 59. Espectro 13C NMR de 2-(3,4,5-trimetoxibenzoil)isoindolin-1,3-diona.
La síntesis de 2-(3,4,5-trimetoxibenzoil)isoindolin-1,3-diona, fue lavado y recristalizado

empleando acetona, agua desionizada e isopropanol, en proporción 1:1:1, cambiando la
textura del producto y eliminando residuos de la reacción, mejorando su pureza, para
luego ser monitoreada por cromatografía de líquidos, como se puede apreciar en la figura
56 el cromatograma muestra una única señal a los 1.724 min, observando una alta
pureza, teniendo un espectro de UV con una longitud de onda máxima max:220.5 nm,
mostrando un cambio en comparación con el reactivo inicial ftalimida de potasio (Anexo
2) con una longitud de onda max:215 nm. Se caracterizó mediante FT-IR (Figura 57),
localizando las señales a 1760-1740 cm-1 característico de los grupos carbonilo C=O,
señal en 740 cm-1 para el anillo 1,2 di sustituido, 870 cm-1 anillo 1,4,5,6 sustituido, 1430-
1270 tensión C-N e identificando la señal de los metoxilos Me-O a 1235 cm-1. Por último,
mediante RMN 1H (Figura 58), se pudo comprobar la pureza del compuesto, con la
aparición de tres únicas señales, singulete 3.81 ppm del enlace metoxilo Ar-O-CH3, señal
singulete 7.33 ppm correspondiente a los hidrógenos del anillo 1,4,5,6 sustituido, y un
multiplete en 8.0 ppm del anillo ftalimida. Mediante 13C (Figura 59), se localiza las señales
82
más representativas 56.06 y 60.76 ppm para los metoxilos para y meta respectivamente,
166.12 y 167.06 ppm para los carbonilos y 124.50 ppm señal del enlace N-Ar. 1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6)  3.81 (s, 9H), 7.33 (s, 2H), 8.00 (s, 4H). 13C NMR (101 MHz,
DMSO-d6)  56.95, 60.76, 108.99, 124.50, 128.25, 132.11, 135.83, 143.78, 153.25,
166.12, 167.06. IR: 3020-2990, 1750-1740, 1600-1430, 1235, 870, 730 cm-1. UV-Vis max:
220.5 y 298.5. Obteniendo un polvo blanco con textura algodonosa, 297.0 mg (95%).
Figura 60. Cromatograma y espectro UV-Vis de (Z)-2-(3,7-dimetilocta-2,6-dien-1-il)isoindolin-1,3-diona.
83
Figura 61. Espectro IR de (Z)-2-(3,7-dimetilocta-2,6-dien-1-il)isoindolin-1,3-diona.
84
Figura 62. Espectro 1H NMR de (Z)-2-(3,7-dimetilocta-2,6-dien-1-il)isoindolin-1,3-diona.
Figura 63. Espectro 13C NMR de (Z)-2-(3,7-dimetilocta-2,6-dien-1-il)isoindolin-1,3-diona.
85
La síntesis de (Z)-2-(3,7-dimetilocta-2,6-dien-1-il)isoindolin-1,3-diona, se sintetizó a partir

de la metodología reportada por Shallu M y Jasvinder Singh (Shallu et al., 2014),
aumentando el rendimiento de 86 a 96%, un producto amarillo cristalino con un
característico aroma a cítricos, con una alta pureza y no se requirió purificación adicional,
se monitorio por cromatografía de líquidos, como se puede apreciar en la figura 60 el
cromatograma muestra una única señal a los 3.650 min, observando una alta pureza,
teniendo un espectro de UV con una longitud de onda máxima max:219.0 nm, mostrando
un cambio en comparación con el reactivo inicial ftalimida de potasio y bromuro de
geranilo (Anexo 2) con una longitud de onda max: 215 nm y max: 223.2 nm
respectivamente. Se caracterizó mediante FT-IR (Figura 61), localizando las señales a
1750-1730 cm-1 característico de los grupos carbonilo C=O, señal en 720 cm-1 para el
anillo 1,2 di sustituido, 1422-1270 tensión C-N e identificando la señal de los de los
alquenos C=CH 1680-1600 cm-1. Por último, mediante RMN 1H (Figura 62), se pudo
comprobar la pureza del compuesto, con la aparición de las señales más representativas,
un doble de dobles en 1.53 ppm característico de los metilos en acoplamiento trans,
singulete 4.16 ppm del nuevo enlace N-CH2, señal multiplete 7.84 ppm correspondiente
a los hidrógenos del anillo ftalimida. Mediante 13C (Figura 63), se localiza las señales más
representativas 56.06 y 60.76 ppm para los metoxilos para y meta respectivamente,
166.12 y 167.06 ppm para los carbonilos y 124.50 ppm señal del enlace N-Ar. 1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6)  1.53 (dd, J = 18.7, 1.4 Hz, 6H), 1.75 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.91 –
2.00 (m, 2H), 2.03 (q, J = 7.2, 6.4 Hz, 2H), 4.16 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 5.01 (ddt, J = 6.9, 5.4,
1.5 Hz, 1H), 5.19 (tq, J = 7.0, 1.4 Hz, 1H), 7.79 – 7.90 (m, 4H). 13C NMR (101 MHz,
DMSO-d6)  16.51, 17.93, 25.78, 26.25, 35.77, 39.25, 119.05, 123.37, 123.44, 124.20,
131.37, 132.17, 134.77, 134.86, 139.66, 167.98. IR: 1750-1730, 1680-1600, 1422-1270,
720 cm-1. UV-Vis max:219.0 y 294.5 nm Obteniendo un polvo amarillo cristalino 543.6 mg
(96%).
86
XI- CONCLUSIÓN
En conclusión, esta investigación muestra que las moléculas en estudio son viables para
estudiarse en pruebas biológicas en base a los datos obtenidos. Las metodologías
sintéticas demostraron ser eficientes en base a las altas conversiones en ocasiones
cuantitativas. Los datos de FTIR, RMN y HPLC complementados demuestran la
formación de los productos esperados. En general esta evaluación preliminar demuestra
una respuesta prometedora del método computacional utilizado para derivar puntos
importantes de moléculas con posible actividad biológica. Esta información es útil para
analizar las dianas proteicas de la proteína TGF-, cuya relación al cáncer de colon está
probada. Además, con la ayuda del programa Gaussian 09W se produjeron 14 modelos
de farmacóforos que se pueden utilizar para el acoplamiento y el cribado virtual, así como
la investigación de sitios alostéricos de la proteína o interacciones proteína-ligando con
la ayuda del programa de acoplamiento molecular Autodock 4.2, el enfoque presentado
no solo representa una nueva herramienta para el descubrimiento de fármacos, sino
también un valioso instrumento para investigar las posibles interacciones y efectos que
las nuevas propuestas puedan presentar. Se analizaron 14 nuevos elementos de las
nuevas propuestas y se sintetizaron 5, dos candidatos presentan la mejor interacción
ligando-proteína, 5-hidroxi-4-oxo-2-fenil-4H-chromen-7-il 2-(1,3-dioxoisoindolin-2-
il)acetato y 2,2'-tereftaloilbis(isoindolin-1,3-diona), uno con interacción intermedia, 2-
(3,4,5-trimetoxibenzoil)isoindolin-1,3-diona y dos con interacción media-baja, (Z)-2-(3,7-
dimetilocta-2,6-dien-1-il)isoindolin-1,3-diona y 2-acetilisoindoline-1,3-diona,
proporcionando una caracterización por resonancia magnética nuclear, cromatografía de
líquidos y FT-IR, con buena interpretación de resultados, comprobando por cada uno la
alta pureza y la presencia del producto deseado.
87
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103
XIII- ANEXOS
Anexo 1: Cromatogramas y espectros de UV de estándares (reactivos iniciales).
Figura 64. Cromatograma representativo de los estándares: 1.578 min cloruro de 3,4,5 trimetoxibenzoilo, 1.734 min
Ftalimida, 2.077 min 2-(3-bromopropil)ftalimida, 4.055 min bromuro de geranilo.
Figura 65. Cromatograma del estándar a los 2.572 min cloruro de tereftaloilo.
104
Figura 66. Cromatograma del estándar a los 1.822 min de crisina.
105
Figura 67. Espectro de UV de Ftalimida.
106
Figura 68. Espectro de UV de bromuro de geranilo.
Figura 69. Espectro de UV de cloruro de 3,4,5 trimetoxibenzoilo.
107
Anexo 2:
Espectros de IR teóricos.
Figura 70. Espectro de IR teórico de 2-acetilisoindoline-1,3-diona.
Figura 71. Espectro de IR teórico de 5-hidroxi-4-oxo-2-fenil-4H-cromen-7-yl-2(1, 3-dioxoindolin-2-il) acetato.
108
Figura 72. Espectro de IR teórico de 2,2'-tereftaloilbis(isoindolin-1,3-diona).
Figura 73. Espectro de IR teórico de (Z)-2-(3,7-dimetilocta-2,6-dien-1-il)isoindolin-1,3-diona.
109
Figura 74. Espectro de IR teórico de 2-(3,4,5-trimetoxibenzoil)isoindolin-1,3-diona.
110

Tesis MCQ Héctor Mario Heras Martínez 288343

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UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE CHIHUAHUA

FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS

Diseño, síntesis y evaluación de derivados de ftalimida y su efecto en

Q. Héctor Mario Heras Martínez

TESIS PRESENTADA COMO REQUISITO PARA OBTENER EL GRADO DE

MAESTRÍA EN CIENCIAS EN QUÍMICA

CHIHUAHUA, CHIH., MÉXICO ENERO 2021

Diseño, síntesis y evaluación de derivados de ftalimida y su efecto en

Q. Héctor Mario Heras Martínez

BAJO LA DIRECCIÓN DE:

DR. DAVID CHÁVEZ FLORES

DRA. BLANCA ESTELA SÁNCHEZ RAMÍREZ

CHIHUAHUA, CHIH., MÉXICO ENERO 2021

Agradezco infinitamente a mi familia por todo su apoyo, comprensión y dedicación que

Facultad de Ciencias Químicas, mi alma mater, al Departamento de Investigación y

¡Orgullo de ser UACH, por la ciencia para el bien del hombre!

VIII- OBJETIVOS ESPECIFICOS ................................................................................ 31

Figura 45. Interacción del ligando 14) 3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)propil 3,4,5-

De acuerdo a la Administración de Medicamentos y Alimentos (FDA, por sus siglas en

- Mediante la investigación se descubren nuevos fármacos que surgen de

- Mediante pruebas de compuestos moleculares, se pueden localizar posibles

- Tratamientos ya existentes que tienen efectos inesperados y su posible

7.2- PROPIEDADES DE LOS FÁRMACOS

Las propiedades fisicoquímicas de los fármacos son las encargadas de gobernar el

- Absorción. Para ingresar al torrente sanguíneo, un fármaco debe ser absorbido de

- Biodisponibilidad. Es la fracción, cantidad o porcentaje del fármaco al ser

- Bioequivalencia. Es la relación de las concentraciones sanguíneas de dos

- Distribución. La distribución del fármaco en diversos tejidos depende del tamaño

Es el estudio de la acción que ejercen los medicamentos en el organismo (Azanza &

- Selectividad de la acción farmacológica. En algunos casos los fármacos son poco

- Afinidad y actividad intrínseca. Son propiedades importantes para la acción del

- Potencia y eficacia. La potencia se refiere a la cantidad de fármaco (miligramos,

Dentro de las propiedades fisicoquímicas (Aliabadi et al., 2015). relacionadas con el

7.2.3- Características estructurales de un fármaco y grupos farmacóforos

Una parte esencial de la búsqueda y diseño de fármacos es la predicción del posible

El concepto farmacóforo se basa en los tipos de interacciones que pueden ser

Las características típicas de un farmacóforo son: es una molécula hidrófoba, aromática,

Figura 2. Representación de las características de un farmacóforo.

Las interacciones ligando-receptor son, peculiarmente, polar positivas, polar negativas o

7.3- BÚSQUEDA DE NUEVOS VECTORES

Figura 3. Molécula de ftalimida representando sitios propios de un farmacóforo.

A raíz de su implementación en el conocido caso de la talidomida (da Costa et al., 2015)

7.3.1- Derivados de ftalimida

Figura 5. Estructura química de la ftalimida.

La estructura de la ftalimida cumple con las características típicas de un farmacóforo que

7.3.2- Aplicaciones, síntesis y desarrollo de derivados de ftalimida en el área

Como ya se viene mencionó con anterioridad, la investigación de derivados de ftalimida

posición, energías, cargas, propiedades químico-cuánticas, entre otras, lo que reduce en

La síntesis de ftalimida ha sido desarrollada por décadas y se han buscado alternativas,

Figura 6. Síntesis tradicional de ftalimida.

Figura 7. Ftalimida de potasio obtenida a través de la síntesis de Gabriel.

7.4- DESARROLLO EN QUÍMICA COMPUTACIONAL

El modelado computacional comprende a un conjunto de métodos que intentan describir

El descubrimiento de fármacos es un proceso complejo y costoso en el cual convergen

7.4.1- Datos que se obtienen mediante el modelado molecular

La química computacional es una disciplina orientada al desarrollo y al entendimiento de

Los modelos y métodos computacionales desarrollados hasta el momento abarcan dos

Sin embargo los métodos fundamentados en ella presentan la gran desventaja de no

Las principales aplicaciones en química, es obtener las energías de moléculas en estado

Como es conocido, la energía exacta solo es posible obtenerla empleando conjuntos de