TEMA 3 / FISIOPATOLOGÍA GENERAL

UN MARAVILLOSO “CAJÓN DE SASTRE”:

EL MATERIAL GENÉTICO Y SUS IMPLICACIONES Botella Dorta, M.

Abordaremos aquí una serie de asuntos muy variados pero que tienen en común el estar
íntimamente relacionados con el ADN del núcleo de nuestras células humanas. Para com-
prender la finalidad y objetivos de este tema primero iremos realizando una serie de afirmacio-
nes y, ¡cómo no!, nos plantearemos preguntas al respecto para tratar de buscar las respuestas
adecuadas. Advierto ya tres cosas:
 Que habrá algunas ideas que durante años se han considerado totalmente ciertas y que ya
no lo son tanto. Así que te pido que tengas un poco de paciencia porque para aclarar todo
ello hemos de ir por partes. A veces tendrás la impresión de no saber a qué lugar te quiero
llevar. ¡Qué emocionante!
 No todas las preguntas tendrán respuesta. No. No lo sabemos todo.
 Que en cualquier tema es fundamental seguir los dibujos, esquemas y fotografías de las
diapositivas (PowerPoint) pero que en este caso como no lo hagas, te garantizo que te per-
derás por completo.

AFIRMACIONES Y PREGUNTAS

PRIMERA CUESTIÓN
 Procedemos de una única célula denominada cigoto.
 El cigoto se forma por la unión del espermatozoide y el óvulo.
 Un óvulo tiene 23 cromosomas y un espermatozoide también tiene 23 cromosomas.
 Los gametos (espermatozoide y óvulo) son haploides y el cigoto es diploide (46 cromoso-
mas).
 Si yo partí de un cigoto diploide por la unión de un espermatozoide de mi padre y de un
óvulo de mi madre y mi primera célula tenía 46 cromosomas, ¿cómo es posible que yo
ahora, siendo adulto, tenga en mis ovarios o en mis testículos células haploides? Se consi-
gue mediante un proceso llamado meiosis. Lo trataremos a modo de recordatorio porque
es de suponer que ya lo conoces.

SEGUNDA CUESTIÓN
 El cuerpo humano contiene aproximadamente 60 trillones de células. Lo vamos a escribir
completo para percatarnos mejor de la enormidad de la cifra: 60.000.000.000.000.
 Todas las células (a excepción de los hematíes) tiene núcleo y en él hay ADN.
 Todas las células de nuestro organismo tienen exactamente el mismo ADN salvo los he-
matíes (que no tienen) y los gametos (que tiene una parte)
 ¿Cómo es posible que partiendo de una célula pasemos a tener tal cantidad? La respuesta
está en otro proceso llamado mitosis.

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 ¿Cómo es posible que todas las células de nuestro organismo (salvo las excepciones indi-
cadas) tengan exactamente la misma información genética? La respuesta también está en
la mitosis.

TERCERA CUESTIÓN
 Todas las células de nuestro organismo (salvo hematíes y gametos) tienen exactamente el
mismo ADN nuclear.
 El Proyecto Genoma Humano ha determinado que en cada núcleo hay 3 mil millones de
pares de bases. Lo escribimos: 3.000.000.000 de pares de bases.
 ¿Cómo es posible que la mitosis consiga gestionar toda esa información, tal cantidad de
pares de bases, sin que existan errores? Hay varias respuestas a esta pregunta:
 El propio proceso de la mitosis se organiza para tratar de minimizar los errores, y lo
veremos al tratar la mitosis.
 Es falso que no existan errores. De hecho, la célula tiene un sistema en el que tras la
mitosis se lleva a cabo una revisión del ADN para detectar posibles errores y tratar de
repararlos. Por eso será necesario comprender el ciclo celular.
 No todos los errores son detectados y reparados. Por lo tanto, sí puede haber errores
y en este caso hablaremos de mutaciones.

CUARTA CUESTIÓN
 Una proteína, por ejemplo la hemoglobina, se sintetiza a partir de ARNm (proceso de tra-
ducción de la síntesis de proteínas).
 Ese ARNm es una copia de una parte del ADN que está en el núcleo (proceso de transcrip-
ción de la síntesis de proteínas)
 Al fragmento de ADN que tiene la información para la síntesis de una proteína lo llamamos
gen de esa proteína (por ejemplo, gen de la hemoglobina).
 El Proyecto Genoma Humano ha aportado los siguientes hechos:
 En cada núcleo de cada una de nuestras células tenemos 30.000 genes.
 El tamaño de los genes varía entre 1.000 y 10.000 pares de bases nitrogenadas.
 Esos 30.000 genes ocupan menos del 5% del ADN de una célula. Como es el que
codifica las proteínas se llama ADN codificante (cADN).
 En más de 95% del ADN de nuestras células NO se tiene la información para sinteti-
zar proteínas. Es decir, no es código para sintetizar proteínas. Es lo que se llama
ADN no codificante (ncADN).
 ¿Qué hace el ADN no codificante que supone nada más y nada menos que el 95% de
nuestro genoma? Pues no lo sabemos muy bien. Se la ha llamado “ADN basura” pero
cuesta creer que no sirva para nada .¿no?
 ¿No hay genes en todo ese ADN no codificante? Pues, la respuesta es compleja y por eso
nos veremos obligados a revisar el concepto de gen.

QUINTA CUESTIÓN
 Todas las células de mi organismo (salvo hematíes y gametos) tienen la misma informa-
ción genética.
 Un hepatocito de mi hígado tiene la misma información genética que una célula de mi

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 músculo cardiaco.
 El hepatocito es incapaz de hacer lo que hace la célula cardíaca y viceversa.
 ¿Cómo es posible que teniendo todas las células los mismos genes sean capaces de com-
portarse de diferente manera? La respuesta a esta pregunta tiene varias vertientes: la dife-
renciación celular, la epigenética y el desarrollo embrionario.

LA MITOSIS
Es el proceso por el que una célula somática (no un gameto) se reproduce. Es muy impor-
tante tener en cuenta que una célula dará dos células hijas idénticas a ella y entre sí. En este
proceso la célula original desaparece. Es decir, que podemos decir que las células somáticas na-
cen huérfanas (afortunadamente sólo le pasa a las células y no a los seres humanos).
Así que una célula que llamaremos A, produce dos células hijas que llamaremos B y C por
distinguirlas mientras hablamos pero son idénticas (en la realidad nadie podría diferenciarlas). Y
entonces, el surgimiento de B y C conlleva la desaparición de A. Desaparecerá “la original A” pe-
ro en realidad, si todo va bien, no hay pérdida ninguna. Más bien todo lo contrario, tenemos dos
células A que estamos llamando B y C para entendernos, pero son A.

LAS FASES DE LA MITOSIS

Como supongo que ya sabrás, en la mitosis se distinguen una serie de fases. Las tratare-
mos de manera un tanto rápida porque se asume que las conoces.

PROFASE
Los cromosomas se individualizan. ¡Ojo!, la cromatina se ha duplicado (replicación del
ADN) antes del inicio de la profase (fase S de ciclo celular, lo veremos en otro apartado). Por
tanto, la profase se caracteriza porque ya aparece condensada como cromosomas. Hasta que no
existan cromosomas no empieza la mitosis (así se ha acordado). Cada cromosoma tiene dos
cromátidas y cada una de ellas posee dos brazos (las dos cromátidas son idénticas). Aquí radi-
ca que se pueda repartir todo como buenos hermanos; porque todo está repetido. Además, la
membrana nuclear y el nucléolo van desapareciendo. El centrosoma se duplica (4 centriolos),
emigrando un par de centriolos al polo opuesto de la célula. Cada centrosoma organiza la forma-
ción de microtúbulos de modo que se extienden entre uno y otro centrosoma formando el huso
acromático. Fíjate que ahora mismo es como si en lugar de haber 46 cromosomas hubiera 92.

METAFASE
Ya no hay membrana nuclear ni nucléolo. Se forma definitivamente el huso acromático y
los cromosomas migran al centro celular situándose en el ecuador de la célula. Esa particular
disposición de los cromosomas se denomina placa ecuatorial.

ANAFASE
Se separan las cromátidas. Cada cromosoma hijo (cuando una cromátida se separa de la
otra ya podemos hablar de cromosoma) migra desde el ecuador al polo opuesto al que migra el
otro cromosoma hijo (la otra cromátida). Es lo que se denomina segregación cromosómica:
que cada cromátida vaya al lado opuesto.

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 Los componentes citoplasmáticos comienzan a redistribuirse en partes iguales en ambos
polos celulares.

TELOFASE
Empieza a reconstruirse la envoltura nuclear a partir del REL y se hace visible el nucléolo.
Los grupos de cromosomas dejan de ser visibles individualmente. Estrictamente hablando, aquí
termina la mitosis.
No obstante queda un paso más para obtener dos células: que el citoplasma se estrangule
en el ecuador; y se escindan las dos células. A la escisión del citoplasma se la llama citocine-
sis y se considera que no forma parte de la telofase.

DIFICULTADES Y RIESGOS DE LA MITOSIS

La hemos estudiado tanto y nos resulta tan cotidiana que la mayoría de las veces pasamos
por alto que la mitosis es un proceso muy complejo y no exento de riesgos.

LA SEGREGACIÓN
Cuando una célula se divide podemos considerar que estamos ante un proceso muy deli-
cado porque los cromosomas no están confinados al núcleo (desaparece la membrana nuclear).
Así que en principio existe el peligro de que alguno se “pierda” durante la mitosis (que vaya al
lado equivocado).
¿Qué es lo que sucede en la realidad? Pues lo cierto es que cuando ocurre la replicación
del ADN y se forman las dos cromátidas de un cromosoma, también se duplican los centróme-
ros. Y es más, las dos cromátidas se acoplan una con otra (mediante un anillo proteico: cohesi-
nas). Sólo cuando todos los centrómeros están acoplados, una sola señal hace que se corten
los anillos que unen una cromátida con otra y que el huso acromático aplique la fuerza para la
segregación. Es seguro entonces que en cada polo celular tendremos lo que pretendíamos. He-
mos evitado la aneuploidía.

LOS CROMOSOMAS LINEALES

Comparación entre cromosomas circulares y lineales

Hay una particularidad de nuestros cromosomas que no ha sido tratada y que hemos asu-
mido sin preguntarnos por ella. ¿Por qué nuestros cromosomas son lineales? Bueno, vamos a ir
por partes y con paciencia. Veamos:
 La mayoría de los organismos procariotas guardan su información genética en un cromo-
soma circular. En un principio, si imaginamos aquí una replicación (duplicación de la cade-
na de ADN), nos puede parecer que habrá más probabilidades de que surjan problemas en
la segregación. Que será más probable que un anillo “se enganche” en el duplicado y no
se puedan segregar bien las cromátidas.
 No obstante, una cosa sí es cierta, para los procariotas parece servir porque la cantidad de
ADN a controlar (cromosomas) es mucho menos. Tengamos en cuenta que el cromosoma
más pequeño de los humanos tiene el tamaño de toda una bacteria y que el más grande
tiene un tamaño 30 veces mayor que el de una bacteria.

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 Los cromosomas lineales aparecen al aumentar la cantidad de ADN en los organismos con
núcleo (eucariotas), aunque las razones exactas de su aparición son aún objeto de especu-
lación. Una cosa sí parece cierta: cuando hay tanto material genético la solución de distri-
buir todo el material genético en cromosomas lineales parece facilitar la correcta separa-
ción de las cromátidas (segregación).

Vale, de acuerdo. Pero ¿son todo ventajas o surgen inconvenientes? ¿Pagamos algún pre-
cio por el hecho de que nuestro material genético a la hora de la mitosis se distribuya formando
cromosomas lineales? La respuesta es clara: sí. Pero sería peor si los 23 pares fueran circulares
porque con tanto material genético la segregación sería caótica.

Particularidades de los cromosomas lineales

Hay tres características principales (alguna ya la sabes). Veamos:

a) La célula necesita una forma de captar a cada cromosoma (cromátida) durante su división,
y para eso ha evolucionado el centrómero, que sirve para acoplar a él el huso acromático
y asegurar que cada célula hija recibe su copia.
b) El cromosoma de las bacterias no tiene extremos. Es decir, es casi imposible que un frag-
mento de ácido nucleico, que por lo que sea “ande suelto por la célula”, se una a uno de
los extremos del cromosoma circular. ¿A qué extremo lo hará si no existe tal situación?
Así que los cromosomas lineales tiene extremos (dos cada uno, claro). Esos extre-
mos habrá que “blindarlos” de alguna manera porque es posible que a ellos se unan frag-
mentos de ADN o, incluso, otros extremos de otros cromosomas. ¡En ese caso la segrega-
ción correcta sería casi imposible!
c) Las roturas generan dos moléculas. Cuando por lo que sea se rompe un cromosoma circu-
lar, hemos pasado de una molécula circular a una molécula lineal. Cuando se rompe un
cromosoma lineal pasamos de una molécula lineal a dos moléculas lineales.
¡Imagínate! Ahora uno de los trozos de un cromosoma lineal roto se podría unir al ex-
tremo de otro cromosoma. Estaríamos hablando de una translocación (paso de un frag-
mento de un cromosoma a otro cromosoma) y, entre otras enfermedades, se observa en
muchos tipos de cáncer.

LOS EXTREMOS DE LOS CROMOSOMAS LINEALES: TELÓMEROS

En las últimas décadas se ha dedicado mucho esfuerzo para desentrañar la estructura de
los extremos de nuestros cromosomas lineales. A los extremos se les denomina telómeros.
¿Cómo son? Bueno, en principio podríamos imaginar que se terminan en un determinado punto
las dos cadenas de ADN de cada cromátida y ya está. Pero claro, si fuera así, sería muy fácil
que a esos extremos se fusionaran otros extremos de otras cromátidas de otros cromosomas.
Llegamos al punto en el que tenemos que entender que los telómeros se “blindan” contra
esa nefasta posibilidad. ¿Cómo lo hacen? Pues cada hebra de ADN hace un bucle a modo de
imperdible que se complementa con ella misma. Si no miras la diapositiva correspondiente te
aseguro que no comprenderás la frase anterior. Así están blindados los extremo de los cromoso-
mas.

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Los telómeros en la replicación
Nosotros sabemos que el ADN se replica gracias a un enzima, la ADN polimerasa. Dicho
enzima ha de ocupar un espacio de la secuencia mientras actúa. Si miras la diapositiva compro-
barás que por cada replicación (fase S del ciclo celular que veremos más adelante) a la copia le
faltan unas cuantas bases (las ocupadas por el sitio de la ADN polimerasa).
¡Eso quiere decir que cada vez que el ADN se replica se hace un poco más pequeño! ¡Los
cromosomas se acortan! Se pierden entre 100 y 200 pares de bases. Y eso…. ¿es mucho?
Pues la respuesta tiene dos puntos de vista:
 Si tenemos en cuenta que el cromosoma más pequeño tiene 50.000.000 pares de bases,
parece una minucia perder 100 o 200 pares porque a cada telómero todavía le quedan mu-
chas con las que montar el imperdible.
 Si tenemos en cuenta que la realidad es que no solo hay una mitosis sino que las mitosis
son sucesivas… Bufff, el problema se hace enorme. Trocito a trocito… nos quedaremos sin
extremo con el que montar el imperdible y entonces será muy fácil que se le unan otros ex-
tremos de otras cromátides que tampoco tendrán el imperdible.

De todas formas, no ha de cundir el pánico. Hay un “bombero” que procurará apagar este
fuego. Se llama telomerasa y, como supongo que puedes ir imaginando, es un enzima capaz de
añadir la adecuada secuencia de bases para reponer en cada mitosis lo que se va perdiendo.
Uhmmm.. Ahora viene la mala noticia: en las células bien diferenciadas la telomerasa está inhibi-
da.

Conclusiones
 En el mantenimiento de los telómeros juega un papel fundamental la telomerasas.
 Sabemos que el proceso de envejecimiento celular (el nuestro, el que hace que la piel se
arrugue y muchas cosas más que no tendré el mal gusto de indicar) tiene que ver con el
acortamiento de los telómeros. Fíjate que no estoy diciendo que tenga que ver únicamente
con el acortamiento de los telómeros.
 Un acortamiento excesivo de los telómeros puede hacer que la segregación no ocurra de
manera adecuada y provocar alteraciones y enfermedades. Entre otras, cáncer. ¡OJO! No
he afirmado que sea ésta la causa más frecuente del cáncer.
 Por el momento no podemos afirmar nada más con respecto a los telómeros y la telomeras.

LOS CENTRÓMEROS Y EL HUSO MITÓTICO

Papel que desempeñan en la mitosis

 La labor de segregación (separación de la cromátides) se reparte entre los centrómeros y el
huso mitótico.
 Un centrómero puede llegar a tener 1.000.000 de pares de bases y la mayor parte no ha
podido secuenciarse en el Proyecto Genoma Humano.
 Los centrómeros están formados por ADN y proteínas centroméricas.
 En condiciones normales las dos cromátides no se separan hasta que todos los centróme-
ros estén acoplados y tensados por el huso (se trata de evitar aneuploidías)

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 Sólo cuando se dan las condiciones anteriores las cohesinas (proteínas que mantienen
unidas a las cromátides) se cortan de repente y simultáneamente.
 El acoplamiento del huso mitótico a todos los centrómeros se considera el momento más
crítico de la mitosis (¡92 acoplamientos!)

Distintas posibilidades: fisión centromérica

Lo habitual es que las mitosis se desarrollen adecuadamente. En las diapositivas analiza-
mos distintas posibilidades. Es más fácil entenderlo por medio de dibujos y esquemas que leer-
lo, así que analiza las correspondientes diapositivas.

MITOSIS Y CÁNCER
Son hechos bastante observados las siguientes:
 Los dos fallos cromosómicos más frecuentes en el cáncer son atribuibles al huso: aneu-
ploidía y fisión centromérica.
 Los tumores más agresivos y en estados más avanzados tienen muchas más roturas que
los pequeños.
 Los tumores con pocas alteraciones casi siempre ganan un brazo entero de un cromosoma
pequeño.

¡Cuidado con sacar conclusiones falsas de estas evidencias! Hay que leer con mucho cui-
dado. Estamos en el contexto de la mitosis y NO HE DICHO que la causa más frecuente del
cáncer sea una aneuploidía ni una fisión centromérica. Lo comprenderás mejor cuando estudie-
mos la epigenética y la oncogénesis.

LA MEIOSIS

RECORDANDO SUS CARÁCTERÍSTICAS PRINCIPALES

Es un proceso propio de la línea germinal. Es decir, propio de las células que van a origi-
nar a los espermatozoides y a los óvulos.
Empecemos por el principio. Tú, como yo, surgiste de la unión de un óvulo y de un esper-
matozoide. Ambos son células haploides (23 cromosomas, no 46). Entonces, fruto de la unión,
lo primero que fuimos fue una célula de 46 cromosomas (diploide). Hasta aquí todo parece co-
rrecto. Ahora, esa célula única empieza a repetirse (por mitosis), claro está, y así pasamos a ser
algo más que una célula. Pero ¡recuerda!: todas las células tienen una dotación genética idénti-
ca a la primera; es decir que por mitosis únicamente podemos conseguir células con 46 cromo-
somas.
Y ahora viene la pregunta del millón: ¿cómo es que tus espermatozoides o tus óvulos tie-
nen nada más que 23 cromosomas? Lógicamente ha tenido que pasar algo distinto. ¿Qué es?
Pues que una de esas primeras células con 46 cromosomas “siguió otro camino” que al final
condujo a células con 23 cromosomas
No vamos a profundizar en este asunto porque es de suponer que lo dominas perfecta-
mente de cursos anteriores. Únicamente apunto una serie de cuestiones importantes:

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 La meiosis tiene dos fases: primera y segunda división meiótica.
 La primera división meiótica es la reduccional. Se pasa de células diploides a haploides.
 Se consigue la reducción en la primera división meiótica porque a cada polo celular no se
van las cromátides sino un cromosoma homólogo con sus dos cromátides.
 Antes de que cada cromosoma “se vaya por su lado” ha habido un entrecruzamiento o in-
tercambio de fragmentos de ADN entre cromosomas homólogos (los del mismo par). De
ese entrecruzamiento deriva la variabilidad genética (que los sucesivos hijos de una misma
pareja no sean idénticos genéticamente).
 La segunda división meiótica es una mitosis (de células haploides se obtienen células hijas
haploides).

OOGÉNESIS Y ESPERMATOGÉNESIS
En el desarrollo del óvulo las oogonias entran en profase de la primera división meiótica
durante el 5º mes de vida fetal y ahí se quedan, se detienen en una profase muy temprana. El
proceso continúa con la pubertad pero sólo para las oogonias que vayan a transformarse en óvu-
los para ser ovulados en ese ciclo ovárco. Así que, como poco, quedan detenidas en la primera
división meiótica durante 15 años (suponiendo la pubertad a esa edad) y para algunas oogonias
durante 45 o más. Es más, en el caso de la mujer, nacemos con un determinado número de oo-
gonias y con ellas nos quedamos (no se multiplican); lo único que sucede a lo largo de la vida es
que el número va disminuyendo a medida que van madurando hacia óvulos. ¡Que no cunda el
pánico! La cantidad de oogonias (400.000/ovario) con la que nacemos es más que suficiente: ¡a
nadie “se le van a gastar”! De hecho, tras la menopausia quedan “sin usar” muchísimas oogonias
detenidas en la profase de la primera división meiótica.
Las espermatogonias tienen otro comportamiento. Antes de la madurez sexual hay muy
pocas en los testículos. ¡Que nadie se alarme tampoco porque en la pubertad y más adelante
siguen multiplicándose por mitosis! Parte de todas esas espermatogonias irán sufriendo meiosis
de acuerdo con las necesidades de producción de espermatozoides y, lógicamente, sigue ha-
biendo mitosis de espermatogonias. ¡El arsenal no se termina nunca!

Ahora estamos en disposición de comparar la espermatogénesis con la oogénesis

ESPERMATOGÉNESIS OOGÉNESIS
Sin número fijo de células germinales Número fijo de células germinales

La mitosis sucede en la pubertad La mitosis sucede en la vida fetal

La meiosis se inicia en la pubertad La meiosis se inicia en la vida fetal
Se obtienen 4 espermatozoides maduros Se obtiene 1 óvulo maduro

La producción es constante La producción es cíclica

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LOS GENES

CONCEPTO DE GEN: ¿LO TENEMOS CLARO?

Partiremos de un concepto de gen que, supongo, te resulta totalmente familiar.

 PRIMERA DEFINICIÓN DE GEN.- Fragmento de ADN que se transcribe (ARNm) y se

traduce (ribosomas y ARNt) para originar una proteína (cadena de aminoácidos).
Bien, espero que por el momento estés de acuerdo. No obstante, a continuación vamos a
abordar varios asuntos que nos obligarán a ir modificando la definición.
 Primer asunto.– Cuando se sintetiza una proteína son necesarias partes de ADN que en
realidad no son traducidas como aminoácidos. Me estoy refiriendo a las señales de inicio,
de stop, los promotores, etc. Ten presente que esas partes de ADN, tanscritas a ARNm pe-
ro no traducidas como aminoácidos, son imprescindibles para que pueda sintetizarse la
proteína y, lo que es más, pueden estar alejadas (incluso en otro cromosoma) de la parte
que sí será traducida. Así que para sintetizar una proteína se utilizan:
 Partes de ADN que se transcriben (ARNm) y luego se traducen en una secuencia de
aminoácidos. Es el ARN codificante (que se codifica como secuencia de aminoáci-
dos).
 Partes de ADN que únicamente se transcriben (ARNt, ARNr y otros ARN); que no se
traducen y que son igualmente indispensables para la síntesis de la proteína. A esos
los llamamos ARN NO codificante (ncARN).

Y ahora….. ¡agárrate bien a la silla!: el 98% de nuestro genoma es NO codificante (se

transcribe pero no se traduce en secuencia de aminoácidos). ¡Olé y olé!

Así que, inevitablemente, empieza a emerger una pregunta: ¿Dónde empieza y dón-
de termina un gen?

 Segundo asunto.– Un gen puede originar distintos tipos de proteínas o versiones diferen-
tes de una proteína por corte y empate de secuencias. Tienes un ejemplo en las diaspositi-
vas con el gen que en el ratón sintetiza un enzima llamado hialuronidasa. ¿Consideraremos
un gen y tres versiones del enzima? ¿Consideraremos tres genes?

Ahora, todavía se agranda más la pregunta que nos planteábamos: ¿Dónde empieza
y dónde termina un gen? Pues no esperes que lo respondamos claramente porque no es-
tá claro. Lo que sí podemos afirmar es que la PRIMERA DEFINICIÓN DE GEN ya no nos
gusta porque resulta muy imprecisa. Así que vamos a intentar dar otra definición que, tal
como esperas, llamaremos….

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 SEGUNDA DEFINICIÓN DE GEN.- Un segmento de ADN que se transcribe y que pue-
de que sea traducido, o no. Ya estamos viendo que un gen no tiene necesariamente que
codificar una proteína. Puede transcribir un ARN (no mensajero), el que hemos llamado
ncARN que puede actuar de regulador, de modulador de rutas metabólicas, de señalizador,
etc.

 Tercer asunto.– Ahora piensa en cómo la comunidad científica trata de hacer un mapa del
genoma (Proyecto Genoma Humano). Hasta ahora estábamos buscando los genes que co-
difican las proteínas pero, claro, hay tanto ADN que produce ncARN que, lógicamente, tam-
bién habrá que caracterizarlo.

Con esta idea, pasan una serie de cosas que todavía siguen dificultando más encon-
trar un concepto claro, nítido y preciso de gen. Verás…

Imagina que tenemos un determinado ncARN que lo llamaremos X y, con esa idea de
“mapear” el genoma (el ADN) tratamos de identificar de qué fragmentos de ADN procede. Y
resulta que corresponde a un fragmento de ADN con tres regiones, una que llamaremos A,
otra que llamaremos B y, por último la C. Es decir, que tres partes del ADN se transcribie-
ron a ARN y luego se unieron o empataron para originar el ncARN X.

Ahora, siguiendo con nuestro “mapeo”, tenemos un ncARN que lo llamamos Y y que,
lógicamente es diferente al X y hace “cosas” diferentes que las que hace el X. Cuando tra-
tamos de averiguar a qué regiones del ADN correponde… ¡oh, sorpresa!, vuelven a ser la
A, B y C pero resulta que los fragmentos de ARN se empataron de distinta manera y por
eso no es ncARN X sino ncARN Y.

¿Y ahora qué hacemos? ¿Cómo decidimos si dos ncARN que corresponden a la mis-
ma parte del genoma son uno o dos genes? Bufffffffff, la cosa se complica… y no tenemos
más remedio que hacer otra propuesta.

 TERCERA DEFINICIÓN DE GEN.– Un fragmento de ADN que puede transcribirse, que

el ARN transcrito puede que se “empate” en diferente orden y que puede que sea tra-
ducido.

 Cuarto asunto.– Nuestro código genético, el de los humanos y otros seres vivos, está for-
mado por ADN pero existen forman vivientes (microorganismos) cuyo genoma está forma-
do por ARN. Entonces…., está claro que vamos abocados a la

 CUARTA DEFINICIÓN DE GEN.– Un fragmento de ácido nucleico que puede transcri-

birse, que el ARN transcrito puede que se “empate” en diferente orden y que puede
que sea traducido.

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 Ahora, que ya tenemos el concepto de gen, quiero que te percates de lo siguiente: hemos
abordado el concepto de gen desde el punto de vista molecular y no desde el punto de vista
mendeliano.

GEN
PUNTO DE VISTA MOLECULAR PUNTO DE VISTA MENDELIANO

Se refiere a las bases moleculares que Se refiere a la forma en la que la

hacen que en una célula su genoma se información es transmitida de
exprese de determinada manera una generación de individuos

(fenotipo) a la siguiente.

CONCEPTO Y TIPOS DE MUTACIONES

Es fundamental que nos quede claro de qué estamos hablando cuando nos referimos a mu-
taciones. Se trata de una alteración del ADN que afecta al orden o secuencia correcta en el
que se encuentran sus bases nitrogenadas. Quédate bien con esta “copla” porque también
puede haber “alteración del ADN” sin que afecte a la secuencia de bases y, claro está, NO será
una mutación (lo veremos en el apartado de epigenética).
En cuanto a los tipos de mutaciones, las principales las tienes en la correspondiente pre-
sentación en Power Point. No es necesario que las sepas todas; se trata únicamente de que te
familiarices con distintos ejemplos aunque no sepas con exactitud cómo se llama ese tipo con-
creto.
Otro aspecto muy importante es el relacionado con las posibles consecuencias de las muta-
ciones: nada; muerte celular o alteración del funcionamiento de la células… y ¡ventaja evolutiva!
Por increíble que parezca algunas mutaciones son beneficiosas y fruto de ellas estamos noso-
tros aquí: Homo sapiens.
Una de las posibles alteraciones del funcionamiento es que la célula pierda su capacidad
de regular el ritmo de la mitosis, lo que puede conducir a la formación de un tumor maligno
(cáncer). Lo seguiremos contando en el tema dedicado a oncogénesis. Por el momento, haga-
mos una reflexión general a partir de los siguientes fragmentos tomados de La vida en cuatro le-
tras (Carlos López-Otín, Planeta. Barcelona, 2019.):

[…] Asusta saber que, en un solo día, cada una de nuestras células sufre más de setenta
mil mutaciones causadas por la radiación ultravioleta, por diversos agentes químicos o bio-
lógicos, o, simplemente, por la pura inestabilidad del material genético. Solo por el hecho de
vivir sufrimos ya mutaciones. Afortunadamente, la mayoría de estas mutaciones son elimi-
nadas por un equipo de eficientes vigilantes compuesto por centenares de proteínas que se
ocupan de revisar continuamente la integridad del genoma y eliminar los fallos detectados.
Pero si las fuentes del daño genómico son de una intensidad o frecuencia excesivas, los
sistemas de reparación se saturan y resultan insuficientes para asegurar la corrección de
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 los defectos. A partir de entonces, cada vez que esa molécula de ADN se divida transmitirá
los errores a sus moléculas hijas y estos errores se perpetuarán en la replicación. Como
comentamos anteriormente, algunas mutaciones pueden impulsar la evolución, pero mu-
chas otras son neutras o incluso pueden ser perjudiciales y provocar la extinción de la es-
pecie. En suma, la falta de fidelidad en la replicación del genoma y la insuficiencia de sus
mecanismos de reparación son defectos que nos han ayudado a llegar hasta aquí, pero que
al mismo tiempo nos sitúan en la senda de la imperfección. […] pp. 51-52

[…] Las enfermedades hereditarias no son las únicas que surgen por daños en el lenguaje
genómico. Con frecuencia nos enfrentamos a lo que llamamos enfermedades de novo, es
decir, patologías causadas por una mutación que aparece por primera vez en una familia
concreta. Ni los padres, ni los abuelos, ni los hermanos, ni ninguno de los antepasados de
esa familia presentan la alteración genética de novo que origina la enfermedad observada.
Las enfermedades de novo surgen habitualmente por una mutación específica de la célula
germinal de los padres (ya sea el óvulo o el espermatozoide) que dio lugar al embrión del
futuro paciente, aunque la mutación de novo también pudo haberse producido en el propio
embrión durante las fases tempranas de su desarrollo. De esta forma, en los pacientes con
dichas enfermedades, todos los billones de células derivadas de esas primeras células em-
brionarias mutantes presentarán la misma mutación de novo, que finalmente provocará el
desarrollo de alguna enfermedad. […] pp. 82-83

[…] En cualquier caso, en lo que respecta a las enfermedades de novo y a sus mutaciones,
debemos ser conscientes de algo de suma importancia que obvian muchos mercaderes de
la felicidad o de la inmortalidad: todos somos mutantes.
Sabemos que todos heredamos la información genética de nuestros progenitores, pe-
ro los avatares moleculares sufridos durante nuestro desarrollo embrionario traen como
consecuencia que cada uno de nosotros aterrice en el planeta con alrededor de sesenta
mutaciones de novo, ausentes en la generación anterior. Estas nuevas mutaciones contri-
buyen a la variación genética de los humanos y, a muy largo plazo, a la evolución de nues-
tra propia especie, pero en ocasiones puede dar lugar a enfermedades genéticas de apari-
ción esporádica, es decir, sin que haya antecedentes de dicha enfermedad en la familia.
[…] pp. 84-85.

EL CICLO CELULAR

Se entiende por ciclo vital celular el período de tiempo que pasa desde que una célula se
forma (procedente de una mitosis) hasta cuando ella misma entra en mitosis, dando lugar a nue-
vas células que comienzan su ciclo.
Nosotros ya sabemos qué es la mitosis, así que en este apartado no vamos a dedicarnos a
su análisis. Pero, como cabe esperar, las células no están toda su vida en mitosis sino que pa-
san un tiempo (la mayor parte de su vida) “haciendo otras cosas”. Imaginemos un células de la
piel, o del hígado: ¿qué pasaría si se dedicaran únicamente a realizar una mitosis tras otra? No
tendrían ocasión de realizar sus correspondientes funciones.

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 Sabemos que las células cumplen sus funciones específicas, se dividen originando nuevas
células y mueren. Pues bien, estos posibles estados de actividad constituyen el ciclo celular. Va-
mos aexponer las fases del ciclo celular y “la características principal” de cada fase (ver esque-
ma en esta página).

CITOCINESIS
Una vez que finaliza la mitosis (cromosomas agrupados en ambos polos celulares y mem-
brana nuclear rodeando a cada grupo de 23 pares de cromosomas), ¿se divide siempre el cito-
plasma? Es decir, ¿ocurre siempre la citocinesis? En la mayoría de los tipos de células sí, pero
hay unos pocos en los que no. Eso quiere decir que tendremos una célula con dos núcleos. A su
vez, acontece una nueva mitosis sin citocinesis posterior. Y así sucesivamente. A las células
multinucleadas resultantes por ausencia de citocinesis posteriores a las mitosis se las denomina
sincitio. Ejemplo: las células musculares estriadas esqueléticas (decenas de núcleos).

FASE G1
En esta fase pueden darse tres situaciones:

a) La célula originada puede, tras un período variable de tiempo, continuar su ciclo celular y
entrar en fase S y sucesivas. Las células que así se comportan en su ciclo se llaman célu-
las proliferativas.
Las células proliferativas son aquellas que poseen capacidad de división mitótica
durante toda la vida del individuo. Esa capacidad proliferativa se va enlenteciendo a medida
que el individuo va envejeciendo. Las células germinales de los epitelios (revestimiento y
glandular) y las células de la estipe hematopoyética pertenecen a este grupo.

PROFASE
MITOSIS METAFASE
ANAFASE
FASE M TELOFASE

CITOCINESIS.– División del citoplasma

FASE G1.- En ella la célula cumple las funciones

propias de su fenotipo (síntesis de hormonas, de co-
lágeno, etc.)
CICLO
CELULAR FASE S.– La célula comienza a sintetizar ADN, es
decir, se efectúa una copia de toda su información
INTERFASE
genética (replicación de ADN cuando tiene forma de
cromatina).

FASE G2.– La célula ya ha copiado todo el ADN y

empieza a prepararse para la mitosis (transcripción y
traducción de proteínas necesarias para la división)

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b) La célula originada se queda largo tiempo en fase G 1 y solamente en condiciones muy es-
peciales entra en fase S y sucesivas. Esta variedad de fase G 1 larga se denomina fase G0.y
las células que así se comportan se llaman células quiescentes.
Las células quiescentes si son estimuladas por un agente externo, lesión, etc., pue-
den activarse (paso de G0 a G1), proseguir el ciclo celular y comenzar una fase activa de
ciclos celulares originando nuevas células. Ejemplos de este tipo son los hepatocitos.

c) La célula se queda de forma permanente en la fase G 1 y nunca más progresará en el ciclo

celular. Las células que así se comportan se llaman fijas postmitóticas.
Las células fijas postmitóticas suelen salir del ciclo en etapas intrauterinas, no vuel-
ven a dividirse y quedan como una población permanente y estable. Todas aquellas células
de este grupo que sean eliminadas por acciones externas, envejecimiento, etc., no serán
renovadas y su eliminación estará ligada a su pérdida definitiva. A este grupo pertenecen,
entre las más significativas, la gran mayoría de las neuronas y las fibras musculares es-
triadas cardíacas.

Es de suma importancia que tengas claras las fases del ciclo celular porque nos lo encon-
traremos sucesivamente a lo largo del todos los estudios de Anatomía Patológica y Citodiagnós-
tico. Particularmente en la oncogénesis (formación del cáncer).

EPIGENÉTICA

A continuación se presenta el concepto de epigenética. En un principio resulta bastante

complejo y confuso; no obstante no desesperes que lo comprenderemos perfectamente por me-
dio de una serie de diapositivas.

CONCEPTO
Cambios en la expresión del genoma que NO se deben a cambios en la secuencia de ba-
ses del ADN (no son mutaciones) sino a modificaciones bioquímicas en los nucleótidos.

BASES MOLECULARES DE LA EPIGENÉTICA

Las dos modificaciones bioquímicas más frecuentes son las siguientes:
 Metilación / Desmetilación de Citosinas en CpG (zonas con abundantes C y G)
 Acetilaciones / Desacetilaciones de colas de Histonas

Estos posibles cambios pueden hacer que la cromatina se abra y se pueda leer
(transcripción de ADN) o, por el contrario, que se cierre y no se pueda leer un determinado gen.

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  Favorecen la apertura de la cromatina (eucromatina)
 CpG desmetilada
 Histona acetilada

 Favorecen el cierre de la cromatina (heterocromatina)

 CpG metilada
 Histonas desacetiladas

TRES IDEAS BÁSICAS EN EPIGENÉTICA

Cualquiera de las situaciones bioquímicas indicadas anteriormente recibe el nombre de
marca epigenética. Por ejemplo, un fragmento de ADN con una CPG metilada es una marca
marca epigenética. ¿Qué puede haber hecho que esa parte se desmetile? Pues muchas circuns-
tancias: alimentación, hábitos de otro tipo, productos químicos, microbioma, etc.
En principio, puesto que de cambios bioquímicos se trata y no de mutaciones, podemos
asumir que potencialmente son reversibles. Pero cuidado, porque se ha observado que esa mar-
ca (“ese vestido del genoma”) puede permanecer durante mitosis sucesivas e incluso transgene-
racionalmente. Este aspecto transgeneracional es lo que hace que hablemos de huella o im-
pronta epigenética.
El término epigenoma (siguiendo el sentido de la palabra genoma) se refiere al conjunto de
cambios epigenéticos que visten el genoma de una célula. Así que el código genético tiene su
parangón en el código epigenético.

LOS MENSAJEROS DE LA VIDA: LOS LENGUAJES ÓMICOS

(Tomado de López-Otín en La vida en cuatro letras)

Podemos definir lenguajes ómicos como el conjunto de lenguajes moleculares que hacen posi-
ble nuestra particular aventura vital (la de cada uno de nosotros). Veamos qué lenguajes son
esos:
 Lenguaje genómico.– Ya parece bien conocido por muchos, aunque como ya he comenta-
do muchas veces, uno no entiende de verdad algo hasta que no es capaz de explicárselo a
los demás.
Sin embargo, más allá de los mensajes escritos en nuestros genes, hay otros lenguajes biológi-
cos, variables y dinámicos, que derivan en gran medida de nuestra interacción con el ambiente.
 Lenguaje epigenómico.– El que acabamos de estudiar correspondiente a la epigenética.
 Lenguaje metagenómico.– El derivado del metagenoma = conjunto de tus genes huma-
nos y de los de todos los microorganismos que cohabitan en tu cuerpo.

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EL ORIGEN EMBRIONARIO

Aquí trataremos de comprender el origen de determinados tejidos y órganos. No se trata

de hacer un tratado de Embriología sino de dejar claras unas ideas y, sobre todo, comprender-
las. Si las comprendes, prácticamente no tendrás que memorizar nada. Para eso es fundamental
fijarse bien en las correspondientes diapositivas. Veamos:

 Partimos de un óvulo fecundado (cigoto) que comienza a dividirse y que se implanta (anida)
en la mucosa uterina. No hace falta que memorices ni los nombres ni los tiempos. Única-
mente quiero que te fijes en lo siguiente: se ha implantado una estructura que tiene unas
células periféricas (en verde) y otras color sepia en una diapositiva y blancas en otra (de
éstas vamos a surgir nosotros). Se ha formado el botón embrionario.

 Del botón embrionario surgen dos hileras diferentes de células: el endoblasto o endodermo
y el ectoblasto o ectodermo. Las dos hileras superpuestas forman el disco embrionario.
Sigo insistiendo: de aquí salimos nosostros.

 A continuación y a través de una hendidura en el ectodermo, células del propio ectodermo

se diferencian y penetrando por la hendidura se expanden entre el ecto y el endodermo. De
este modo se crea una tercera capa u hoja llamada mesodermo.

 El mesodermo, se fragmenta en tres partes, una central a modo de cuerda y dos “planchas”
laterales.

 Ahora, el disco se va a ir curvando tanto en el eje transversal como en el longitudinal (como

cerrándose sobre sí mismo). Otra cuestión importante es que una parte del ectodermo, jus-
to la que está por encima de la cuerda de mesodermo, va a formar dos pliegues que aca-
ban dando algo parecido a un surco o invaginación.

 El surco que se creó con el ectodermo va a ir cerrándose, formando un tubo que queda
dentro del mesodermo. Ese tubo es el tubo neural, que al desarrollarse dará lugar al el sis-
tema nervioso central (encéfalo y médula espinal). La placa se va curvando cada vez más y
cerrándose sobre sí misma.

 Al final, somos un tubo que por fuera está hecho de ectodermo, por dentro de endodermo,
entre medio de ellos el mesodermo y, además tenemos el tubo neural procedente del ecto-
dermo. La luz de los dos tubos (la delimitada por el endodermo y la del tubo neural) está
rellena de líquido amniótico, que es el medio en el que se encuentra el embrión.

 Ahora imagina que parte del endodermo se desarrolla penetrando en el mesodermo y que
luego lo que le unía al endodermo desaparece. El resultado es que tenemos determinados
cúmulos de tejido endodérmico que se han “infiltrado” dentro del mesodermo. Imagina lo
mismo para el ectodermo, porque también ocurre.

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 Bueno, llegado este momento empezaremos a desvelar algunas cosas que ahora sí pode-
mos imaginar. El tubo de endodermo corresponderá a la superficie interna (epitelio mucoso)
del tubo digestivo. Y claro, como el tubo nos atraviesa de boca a ano, los orificios superior e
inferior del tubo ya puedes ir deduciendo que guardarán relación con la boca y el ano.

 El ectodermo, que es la capa más externa, corresponderá a la superficie más externa de la

piel (epidermis o epitelio cutáneo).

 Y ahora, casi todo lo que hay entre esa superficie interna que es la mucosa digestiva y la
externa que es la epidermis, casi todo (huesos, músculos, grasa, etc.) procede del meso-
dermo. Las excepciones son dos:
 Órganos que proceden del endodermo o del ectodermo y que infiltran en el mesoder-
mo.
 El tubo neural, que procede del ectodermo.

LA VERSATILIDAD CELULAR

Antes de implantarse en el útero, cuando el cigoto todavía no contiene ni una docena de

células, éstas ya empiezan a ser diferentes unas de otras. El proceso de diferenciación celular
significa que se activan determinados genes, mientras que otros se apagan. Entonces, el conte-
nido genético de cada célula no cambia, pero sí la manera en la que se usa.

Únicamente las primeras pocas células generadas después de la fertilización tienen la ca-
pacidad de formar cualquier parte del embrión y transformarse mediante diferenciación en cual-
quiera de los –según las estimaciones– 350 tipos diferentes de células de nuestro cuerpo. Debi-
do a la capacidad de formar cualquier tipo celular, las primeras células del cigoto han sido llama-
das células madres totipotentes. Desde ahí pueden llegar a dar casi cualquier célula especiali-
zada. No obstante, en medio de toda esa secuencia se encuentras células que sin ser totipoten-
tes, no están totalmente diferenciadas y son capaces de dar distintos tipos celulares y especiali-
zarse. Son las células madre que sin ser totipotentes tiene todavía bastante potencialidad.

Cuando los órganos han llegado a su tamaño final, la replicación celular se ralentiza por-
que no tiene que alimentar una expansión corporal. En vez de crecer en el entorno protegido del
útero, los órganos han de empezar a funcionar para mantener a su propietario, y las células es-
pecializadas ganan importancia. La especialización de las células hace que pierdan su capaci-
dad de replicación, y solo unas pocas se dividen en los tejidos del cuerpo adulto. Básicamente, la
proporción de células madre es muy alta en el embrión temprano, pero va bajando poco a poco
hasta llegar a un mínimo necesario cuando acaba la fase de crecimiento. Sin embargo, la mayo-
ría de los órganos desarrollados mantienen una población de células capaces de dividirse, las
cuales pueden reemplazar a las especializadas después de una breve etapa de diferenciación.

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 Mientras que no se produzca una pérdida excepcional de tejido –como por ejemplo, por
una lesión-, la homeostasis supone que la producción de células nuevas se ajusta a la duración
de su vida natural. En algunos órganos, el desgaste es considerable; el intestino se renueva en
cuestión de semanas. Una renovación veloz significa que el órgano también responde mejor a
una pérdida imprevista de células. Sabemos que son precisamente los tejidos más especializa-
dos los que tienen mayores dificultades para la regeneración; solo tenemos que comparar una
herida en la piel, donde las células están poco especializadas comparadas con las neuronas,
con un trauma cerebral, donde el grado de especialización es muy alto.

Una “perla” para terminar.– En el año 2006 un grupo dirigido por el doctor Yamanaka
de la Universidad de Kioto logró por primera vez convertir células diferenciadas adultas
en células madre. Demostró que se podía revertir del proceso de diferenciación en un
proceso que se ha denominado reprogramación. A las células madre obtenidas se las
llama células madre inducidas. Premio Nobel Medicina y Fisiología 2012.

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