METABOLISMO - INTRODUCCIÓN

I. INTRODUCCIÓN

Metabolismo intermedio: Conjunto de reacciones químicas que tienen lugar en el interior de los tejidos.
Finalidad: Obtener energía de los nutrientes consumidos o almacenados (catabolismo)
Sintetizar moléculas constituyentes de tejidos y órganos (anabolismo)

Vías Metabólicas: Conjunto de reacciones en serie, transformaciones metabólicas, catalizadas por enzimas.
●Vías anabólicas: Síntesis de macromoléculas a partir de precursores más pequeños. Comprenden reacciones
endergónicas (+ΔG) y carácter reductivo. Gracias a reacciones exergónicas (hidrólisis de ATP) obtienen
energía. NADPH es el principal donante de H+
Síntesis de ácidos grasos, síntesis de colesterol, síntesis de proteínas, síntesis de triacilgliceroles y
glucógeno, etc

OM
●Vías catabólicas: Descomposición de moléculas complejas a moléculas simples.
Comprenden reacciones oxidativas y sus resultante energética es exergónica (-ΔG)
La energía liberada es traducida en ATP.
Glucólisis, glucogenólisis y la oxidación de ácidos grasos.

●Vías anfibólicas: Aparecen en las interconexiones del metabolismo, funcionan como anabólicas o catabólicas

.C
según las necesidades. Degradan sustratos oxidativamente y producen metabolitos utilizables para su
síntesis. La biosíntesis y degradación de las estructuras moleculares se encuentran en permanente recambio
(equilibrio dinámico entre Ana-Cata)
Ciclo de Krebs.
DD
Conceptos de óxido-reducción: Ocurren simultáneamente, son reacciones acopladas.
Oxidación: Cuando pierde electrones.
Reducción: Cuando gana electrones.
Potencial rédox: Capacidad de una sustancia de reducirse y por lo tanto oxidar a otra. Depende de la facilidad para
LA

aceptar e-. A mayor potencial rédox, mayor tendencia a ganar e- frente a otro elemento (a tener menor potencial,
va a perderlos) Los e- fluirán desde la especie de menor a mayor potencial de reducción.
Deshidrogenación: Los H son removidos del sustrato y son captados por las coenzimas (sustrato se oxida,
coenzima se reduce) o viceversa.Las coenzimas actuarán según lo que le suceda al sustrato. Estas reacciones son
catalizadas por enzimas deshidrogenasas.
● Coenzimas de óxido reducción: Moléculas pequeñas derivadas de vitaminas que funcionan en conjunción
FI

con la enzima en proceso catalítico o de síntesis

○ NAD-NADP: Nicotinamida Adenina Dinucleótido y Nicotinamida Adenina Dinucleótido Fosfato.
Derivados del ácido nicotínico(B3)
NAD+ y NADP+ son sus formas oxidadas.


NADH y NADPH son sus formas reducidas.

Aceptación y donación de dos electrones a la vez, en forma de ion hidruro: H (un protón que contiene 2
electrones) proveniente de dos átomos de hidrógeno
○ FMN-FAD: Flavina Mononucleótido y Flavina Adenina Dinucleótido
Derivados de la riboflavina (B2)
FMN y FAD son sus formas oxidadas
FMNH y FADH2 son sus formas reducidas.
Aceptan y donan electrones a través del anillo de isoaloxacina, en forma de átomos de H enteros ( protón
+ e-)

Metabolismo oxidativo: Degradación de los alimentos ingeridos o los combustibles almacenados (glúcidos, lípidos,
cuerpos cetónicos o proteínas: que al ser oxidados son los que nos darán energía como ATP). Este metabolismo
ocurre luego de haberse realizado la digestión y la absorción de los distintos nutrientes, ya que es necesario
obtener monosacáridos, ácidos grasos y glicerol, y aminoácidos de los polisacáridos, lípidos y proteínas
respectivamente.

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Fases del Met. Oxidativo:
1. Oxidación de combustibles orgánicos (glucosa, ác. grasos, cc y aa) dando: Acetil - CoA (de 2C).
2. El Acetil CoA entra a Krebs para completar la oxidación a CO2 y H2O
La energía liberada de esa oxidación se conserva en Coenzimas aceptoras: NAD+ y FAD (formando NADH y
FADH2)
3. Los cofactores reducidos NADH Y FADH2 se dirigen a la cadena transporte de electrones para poder
reoxidarse, transfireren sus electrones hasta llegar como último aceptor al oxígeno. Acoplado a la cadena, se
va produciendo la síntesis de ATP desde ADP y Pi; Fosforilación oxidativa.
Considerada la vía final común ya que todos los combustibles al ser degradados se convierten en acetil CoA

Mitocondria: En ella se lleva a cabo el Ciclo de Krebs, la β oxidación de ácidos grasos y cetogénesis, el transporte
de e- y la fosforilación oxidativa (en condiciones aeróbicas).

OM
Membrana mitocondrial externa, muy permeable a iones y moléculas, canales formados por proteína porina.
Separación llamada espacio intermembrana. Membrana mitocondrial interna, delimita matriz, permeabilidad
selectiva (sólo H2O, O2, CO2 y NH3 para hacer pasar otras moléculas más grandes o iones con carga a través de
transportadores), posee también invaginaciones denominadas crestas.

Descarboxilación oxidativa del Piruvato

Piruvato: producto final de la glucólisis aeróbica y también de la degradación de algunos AA (alanina, serina y
cisteína).

.C
Por este proceso, el Piruvato se oxida y descarboxilado en Acetil CoA liberando CO2. La enzima que cataliza esta
reacción es la Piruvato deshidrogenasa en la matriz mitocondrial.
ΔGº= -8 kcal/mol, irreversible 1 mol de piruvato genera 3 moles de ATP
DD
Piruvato DH
Complejo compuesto por 3 enzimas: - Piruvato descarboxilasa (E1)
- Dihidrolipoil transacetilasa (E2)
- Dihidrolipoil deshidrogenasa (E3)
Cofactores necesarios: 1. Pirofosfato de Tiamina (B1) (PPT)
LA

2. Flavina Adenina Dinucleótido (B2) (FAD+)

3. Nicotinamida Adenina Dinucleótido (B3) (NAD+)
4. Coenzima A (B5) (CoA)
5. Ácido Lipoico
- La piruvato descarboxilasa cataliza la pérdida del grupo carboxilo del piruvato, y se desprende CO2 Participa
FI

como cofactor PPT.

- La dihidrolipoil transacetilasa actúa en la oxidación del residuo de 2C a acetato, y luego lo transfiere a la CoA
formando acetil CoA. Participan como cofactores el ácido lipoico y la CoA .
- La dihidrolipoil deshidrogenasa es una oxidorreductasa ligada al FAD, y regenera ácido lipoico que se había
reducido. El FADH2 cede sus equivalentes de reducción al NAD+ y se libera como consecuencia NADH y H+.


Regulación de la actividad enzimática:

a) Regulación alostérica por metabolitos: El NADH y al Acetil Coa inhiben al complejo.
b) Modificación covalente: El complejo de la Piruvato DHG puede estar Activo - si está desfosforilado
Inactivo - si está fosforilado
Se activa e inactiva reversiblemente por 2 enzimas dependientes de Mg : 2+

Piruvato DH Quinasa: Agrega un fosfato a la enzima: la inactiva.

Estimulada por: Acetil CoA, NADH, ATP.
Inhibida por: CoA, NAD+, ADP, Piruvato, Ca++

Piruvato DH Fosfatasa: Quita un fosfato a la enzima: la activa.

Estimulada por: Ca++, insulina
Inhibida por: Alta concentración de CC (diabetes o ayuno prolongado).
Aumento de la concentración de AG.

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Acetil CoA, NADH y ATP son productos de la oxidación de AG. Los tejidos que pueden oxidar tanto glucosa como
AG, al inhibir PDH pueden ahorrar y reservarla para otros tejidos glucodependientes

● Acetil CoA: Intermediario clave en el metabolismo oxidativo.

Casi todas las vías catabólicas generan este elemento (descarboxilación oxidativa del piruvato, β-oxidación de AG,
Oxidaciones de Cuerpos Cetónicos, catabolismo de algunos aminoácidos o metabolismo del etanol)
Destinos posibles del Acetil CoA: Convertirse en CC
Transferirlo al citosol para luego sintetizar AG y/o colesterol
Ser oxidado hasta CO2 y H2O (CdKrebs) para luego generar energía.

La reacción que transforma piruvato a Acetil CoA ocurre en mitocondria, NO EN EL CICLO DE KREBS

OM
I. CICLO DE KREBS

Ocurre en la matriz mitocondrial. El objetivo es oxidar residuos acetilo (Acetil CoA) y a la vez reducir coenzimas
(NAD+ y FAD), que se van a reoxidar en la cadena respiratoria para generar finalmente ATP.
Es la vía final común para la oxidación aeróbica de CHO, lípidos y proteínas. Es una vía anfibólica y aeróbico.

Reacciones del Ciclo de Krebs

.C
1. Formación de ácido cítrico: Enzima: Citrato sintetasa.
Reacción: El Acetil Coa se condensa con Oxalacetato (4C) formando Citrato (6C)
Inhibición de la Enzima: ATP y NADH.
Irreversible, exergónica.
DD
Depende del aporte de sustratos: acetil CoA y Oxalacetato.
2. Formación de isocitrato: Enzima: Aconitasa
Reacción: Isomerización del Citrato a Isocitrato (en dos etapas: deshidratación y rehidratación) Reversible
3. Oxidación y descarboxilación del isocitrato: Enzima: Isocitrato DHG.
LA

Reacción: el Isocitrato se transforma en Alfa-Cetoglutarato. Irreversible, ΔG: -5 kcal/mol

Se produce el primer CO2. (Descarboxilación).
Se genera el primer NADH (deshidrogenación)
Estimulación de la Enzima; ADP, y en algunos casos AMP.
FI

Inhibición de la Enzima; ATP y NADH (condiciones de alta energía)

4. Descarboxilación oxidativa del cetoglutarato: Enzima: Alfa-Cetoglutarato DHG
Reacción: Conversión de Alfa-Cetoglutarato en Succinil CoA. Irreversible, exergónica, ΔG:-8


Complejo enzimático: son 3 Enzimas: Alfa-cetoglutarato DHG, Dihidrolipoil transuccinilasa, y Dihidrolipoil DHG.
Y los Cofactores son: PPT ( pirofosfato de tiamina, B1), NAD ( nicotinamida adenina dinucleótido, nicotinamida B3),
CoA-SH (acido pantotenico B5), Ácido lipoico, FAD (flavina adenina dinucleótido, riboflavina B2).
Se produce el segundo CO2.
Se genera el segundo NADH.
Estimulación del Complejo Enzimático: bajas concentraciones energéticas.
Disminución: aumento del producto (succinil-CoA) y de la relación NADH/NAD.
5. Formación de succinato: Enzima: Succinato Tioquinasa
Reacción; El Succinil CoA es convertido a Succinato y CoA libre. Reversible, ΔG: -0,7 kcal/mol.
Se requiere GDP y Pi.
Se forma un GTP ( puede transformarse a ATP por la enzima nucleósido difosfato quinasa)
6. Deshidrogenación del succinato: Enzima: Succinato DHG.

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El malonato inhibe la enzima en forma competitiva con el succinato
Reacción: succinato es oxidado a Fumarato.
Se genera un FADH (el succinato le transfiere hidrógenos al FAD, que luego transfiere los electrones a nivel de la
CoQ para ser transportados por la cadena transporte de electrones).
7. Hidratación del fumarato: Enzima; Fumarasa.
Enzima no reconoce la forma cis como sustrato, es específica para trans).
Reacción: Se hidrata el Fumarato para formar L-Malato. (De esta manera desaparece su doble enlace). Reversible
8. Oxidación del malato: Enzima; Malato DHG.
Reacción: El Malato pierde hidrógenos y se forma Oxalacetato. Reversible, endergónica, ΔG: 7 kcal/mol
Se generan el último NADH.
Balance energético del ciclo

OM
.C
DD
Regulación del ciclo Los sitios de regulación son los irreversibles.
Cuando se requiera un gran aporte de energía se producirá la oxidación completa de moléculas combustibles y las
enzimas funcionarán con su máxima velocidad. La velocidad de utilización del ATP son: la relación ATP/ADP y
NADH/NAD. Una mayor utilización de ATP significará una disminución de la relación ATP/ADP y NADH/NAD, ya
que aumenta la velocidad de re-oxidación del NADH en la cadena de transporte de electrones.
LA

Cuando el requerimiento sea menor, la oxidación del Acetil CoA disminuirá, y éste te desviará hacia la formación de
TAGs, que se depositarán en el tejido adiposo. Un agente inhibitorio o un aporte continuo de ADP o la fuente de
equivalentes de reducción, anulará la actividad del ciclo.
Enzimas que catalizan los pasos limitantes de la velocidad del ciclo:
Citrato sintasa: citrato, ATP y NADH como inhibidor
FI

Isocitrato deshidrogenasa: activada por ADP e inhibida por ATP y NADH

α-cetoglutarato deshidrogenasa: inhibida por succinil CoA y NADH, activa cuando la concentración
energética es baja.

Reacciones anapleróticas o de relleno: reacciones enzimáticas por las cuales se reponen intermediarios del CdK


III. CADENA DE TRANSPORTE DE ELECTRONES

Cadena de transporte de electrones

Los hidrógenos sustraídos de las coenzimas NADH y FADH2 se transfieren a un conjunto de aceptores, como
consecuencia las coenzimas se re oxidan.
Son reacciones reversibles, la cadena respiratoria es un proceso exergónico.
Equivalentes de reducción: 2 H y 2 electrones (lo que se transportan en la cadena son solamente electrones).
Se van transfiriendo los H en un orden de potencial de reducción ascendente, hasta llegar al O2 (aceptor final).
Mientras, los protones son transferidos al espacio intermembrana generando un gradiente electroquímico. (teoría
quimiosmótica)

Componentes de la cadena respiratoria:

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 ● Complejo I: NADH - Coenzima Q reductasa o NADH deshidrogenasa
Capta los H del NADH y los transfiere a la CoQ.
Tiene FMN (flavín mononucleótido) y centros Fe-Azufre.
● Complejo II: Succinato ubiquinona reductasa o Succinato deshidrogenasa
Transfiere equivalentes de reducción desde succinato a coenzima Q
Tiene grupo prostético FAD, tres centros Fe-S y un citocromo b (hemoproteína capaz de captar y dar e-)
● Coenzima Q: Ubiquinona. Benzoquinona formada por isoprenos.
Único aceptor de la cadena respiratoria no unido a proteínas. Se desplaza dentro de la memb. mitocondrial
Actúa como portador móvil de electrones (capta los e- del Complejo I y II y los transfiere al Complejo III)
● Complejo III: Coenzima Q - Citocromo C reductasa
Transfiere electrones desde ubiquinona hasta citocromo C
Tiene citocromos b y c1, también centro Fe-S
● Citocromo C: Hemoproteína periférica móvil en el lado externo de la membrana interna.
Recibe electrones del Complejo III y los transfiere al Complejo IV.

OM
● Complejo IV: Citocromo oxidasa
Transfiere electrones desde citocromo C hasta aceptor final:O2. Cataliza reducción de O2 a H2O
Tiene citocromos a y a3 y centro activo con dos iones Cu

IV. FOSFORILACIÓN OXIDATIVA

Fosforilación oxidativa: Es un proceso endergónico.

.C
La energía liberada durante la cadena respiratoria, va a ser usada para sintetizar ATP.
Para esto debe unirse ADP con Pi, lo cual es posible sólo acoplado a procesos que den la energía necesaria
(cadena respiratoria).
Para sintetizar 3 ATP a partir de ADP + Pi se necesitan 21,9 kcal (7,3 kcal por cada uno), y la energía liberada por
DD
la cadena respiratoria es de -52,7 kcal, el rendimiento es entonces de 40% y las calorías restantes se liberan en
forma de calor.
La energía liberada durante el Transporte de electrones se fracciona así:
- A nivel del Complejo I (NADH DHG)
- A nivel del Complejo III (CoQ Citocromo C reductasa)
- A nivel del Complejo IV (Citocromo C Oxidasa)
LA

Teoría quimiosmótica: Explica cómo la energía generada se emplea para producir ATP a partir de ADP + Pi
El flujo redox a través de los intermediarios de la cadena respiratoria produce un flujo de protones contra gradiente
desde la matriz mitocondrial hacia el espacio intermembrana.
Como consecuencia produce una diferencia de concentración de protones (el medio de la matriz mitocondrial
FI

aumenta el PH, mientras que en el espacio intermembrana disminuye el PH).

Así, se genera una fuerza protón motriz, que tiende a hacer fluir esos protones espontáneamente hacia el interior
de la matriz. Estos van a ingresar por el canal Fo de la ATP sintetasa a favor del gradiente, esta es la fuerza
impulsora para la síntesis de ATP.


ATP - Sintetasa: Es un complejo enzimático en la MMI. Está formado por F1 y por Fo.
Fo: Forma un poro o canal a través de la MMI. Está asociado a F1.
Los protones atraviesan el canal, y llegan a la matriz mitocondrial.
F1: Se proyecta hacia la MM formando la cabeza de la partícula. Aislada cataliza la hidrólisis de ATP (ATPasa)
Es el que lleva a la formación del ATP cuando llegan los protones que pasaron por el Canal (Fo).

La teoría quimiosmótica propone que una vez que se bombardearon los protones al espacio intermembrana, la
única manera de volver a la matriz mitocondrial es a través del canal Fo. Cuando esto sucede, la cabeza de ATP
sintetasa (F1) lleva a la formación de ATP a partir de ADP + Pi, y al mismo tiempo se disipa el gradiente de pH y
eléctrico que se había creado.

Transporte de ATP y ADP: El ADP + Pi debe ser transportado desde el citosol hacia el interior de la mitocondria, y
el ATP explotarlo al citoplasma (ya que se consume fuera y reacciones citosólicas necesitan energía).
Existe un transportador de nucleótidos de adenina que traslada una molécula de ADP hacia la mitocondria, y al

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mismo tiempo una molécula de ATP hacia el citosol (sentido contrario). El transporte del Pi es a través de otro
translocador de MMI.

Control respiratorio: La fosforilación oxidativa requiere ADP, Pi, O2 y metabolito oxidable para ceder equivalentes
de reducción a NAD+ o FAD.
La relación entre el transporte de e- y la fosforilación oxidativa se denomina control respiratorio.

Inhibidores y desacoplantes: Compuestos químicos con efecto tóxico debido a que inhiben en sitios específicos el
transporte de e- de la cadena respiratoria, alterando la función normal generadora de energía y lleva a la muerte
del organismo
● Cianuro o monóxido de carbono: Inhiben paso terminal catalizado por la Citocromo C oxidasa
● Antimicina A: Inhiben a nivel del citocromo b, afectando al complejo III
● Amital: Inhibe a nivel de la NADH DH o complejo I
● Oligomicina: Se une a proteína del segmento Fo, cierra el canal de protones y previene reingreso a la MM.

OM
● 2,3-dinitrofenol (DNP): Disipa la fuerza protón-motriz creada por la cadena respiratoria; la síntesis de ATP
se detiene, pero la cadena respiratoria sigue funcionando, ocasionando que la energía liberada se disipe en
forma de calor.
● Termogenina o proteína desacopladora UCP-1: Provee un camino alternativo a los protones para volver a la
matriz sin tener que atravesar el Fo, como consecuencia la energía no se conserva en forma de ATP sino que
disipa en forma de calor y ayuda a mantener la temperatura corporal. Sucede en tejido adiposo pardo o
marrón.

.C
Sistema de lanzaderas o conmutadores de hidrógeno
En toda reacción de óxido-reducción, cuando los sustratos se oxidan, las coenzimas se reducen.
Estas se vuelven a re oxidar para ser reutilizadas (a través de la cadena de transporte de electrones). Cuando esto
DD
pasa en la mitocondria es fácil porque se realiza todo en el mismo lugar.
El problema es cuando se requiere reoxidar las coenzimas reducidas en Citosol. El NADH no puede atravesar la
membrana mitocondrial interna para ceder sus electrones a la cadena respiratoria. Para esto existen las
lanzaderas: Son una serie de reacciones que transfieren los equivalentes de reducción a un compuesto que tiene
un transportador en la MMI, luego los e- son transferidos a la cadena. Así se regenera el NAD en el citosol.
-Lanzadera del glicerol 3-fosfato: esta vía genera 2 ATP
LA

-Lanzadera del malato-aspartato: genera 3 ATP

FI


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