HEPATITIS AGUDA

Es una enfermedad sistémica que afecta, de forma preferente, al hígado y que está causada por
varios virus que tienen un especial tropismo hepático.

CLINICA
1. Fase prodrómica 2. Fase de estado 3. Fase de recuperación

Ocurre después de un periodo Dura entre 2-6 semanas. Van desapareciendo todos los
de incubación variable para síntomas y signos.
cada uno de ellos. En ésta puede producirse
ictericia evidente acompañada En general, en 2-12 semanas
Síntomas inespecíficos de 1-2 de hepatomegalia, y en 10- se ha resuelto en todos los
semanas de duración: 25% de los casos, casos que evolucionan a la
anorexia, náuseas, vómitos, esplenomegalia y adenopatías. curación.
astenia, artralgias, mialgias,
dolor de cabeza, febrícula.

CUADRO BIOQUIMICO
. Aumento variable de las transaminasas (que no se correlaciona con el grado de daño hepático).

. Aumento variable de la bilirrubina a expensas de las dos fracciones.(puesto que se está ante un
cuadro de hepatitis, la elevación de transaminasas predominará sobre los parámetros de
colestasis, aunque a veces existe un predominio de la colestasis, siendo más frecuente en la
hepatitis A en evolución).

. Neutropenia, linfopenia o linfocitosis, incluso con linfocitos atípicos.

A pesar de este cuadro clínico característico, es más común, sin embargo, la hepatitis anictérica.

El tratamiento de las hepatitis agudas es sintomático, con control clínico periódico para valorar la
posible evolución a formas fulminantes.

Hepatitis fulminante: coexistencia de encefalopatía y disminución de la actividad del tiempo de

protrombina por debajo del 40% en un hígado previamente sano (MIR 12-13, 40), más frecuente
con la hepatitis B (sobre todo, sobreinfección D, e infección B por mutantes precore) y con la E en
embarazadas.
Estos pacientes deben remitirse a un centro de trasplante a la mayor brevedad para instaurar
tratamiento intensivo de mantenimiento e indicar trasplante urgente (urgencia cero) cuando tienen
encefalopatía grado II-III.

INFECCION POR VHA

VIROLOGIA

- Es un virus ARN con un periodo de incubación de unos 28 días.

- Se excreta en heces desde antes del inicio de la clínica (y, por tanto, siendo ya contagioso)
hasta unos 5-10 días del inicio de los síntomas.
- Los anticuerpos frente a VHA aparecen precozmente.
- Al principio es una respuesta predominantemente de tipo IgM, que suele permanecer positivo
durante unos 4 meses.
- La respuesta de tipo IgG anti-VHA aparece también precozmente, aunque en títulos más bajos al
inicio, pero persiste indefinidamente, confiriendo al individuo una inmunidad frente a la reinfección
de por vida.

INFECCION

- anti-A total anti-A IgG anti-A IgMHepatitis

- Excreción fecal del virus
- Semanas 0 2 3 4 5 6 7 8 26 52 1

EPIDEMIOLOGIA

La distribución de la infección es mundial y se considera la causa más frecuente de hepatitis viral.

La transmisión de la infección es por vía fecal-oral casi exclusivamente. El contagio ocurre de
persona a persona, por ingesta de agua o de alimentos como verduras o mariscos contaminados,
y excepcionalmente por vía percutánea por la breve duración del periodo de viremia. Su curación
supone el desarrollo de inmunidad permanente.

PARTICULARIDADES CLINICAS

Existen algunas peculiaridades específicas de cada uno de ellos.

En la infección por VHA es muy frecuente la diarrea al final del periodo de incubación.
La mayoría de las infecciones de VHA, sobre todo en niños, son subclínicas.

Sin embargo, cuando la infección se produce en un adulto, es más probable que sea sintomática.
La hepatitis por VHA puede seguir un curso bifásico (empeoramiento tras mejoría previa).
También, de forma ocasional, puede dar lugar a cuadros de colestasis intensas y prolongadas,
pero que al final acaban resolviéndose. La infección no evoluciona a la cronificación.

DIAGNOSTICO

El diagnóstico de infección aguda por VHA se hace mediante la detección en suero de la IgM anti-
VHA.
La detección de IgG anti-VHA es indicativa de infección pasada e inmunidad permanente. La
detección del AgVHA y del ARN-VHA no se utiliza en la práctica clínica.

MEDIDA TIPOS INDICACION

GENERALES . HIGIENE SIEMPRE
. AISLAMIENTO ENTERICO
. CONTROL DE AGUAS
INMUNOPROFILAXIS PASIVA (INMUNOGLOBULINA CONTACTOS DOMESTICOS
INESPECIFICA) INTIMOS

ACTIVA (VACUNA INACTIVA) . VIAJES A ZONAS ENDEMICAS

. HOMOSEXUALES (?)
. HEPATOPATIA CRONICA
. RIESGO OCUPACIONAL
. ADVP
 INFECCION POR EL VHB

VIROLOGIA

El VHB contiene en su nucleocápside una molécula de ADN como material genético. Asimismo,
está constituido por múltiples proteínas que conforman la envoltura y la nucleocápside. Entre
éstas cabe destacar las siguientes:

• AgHBs (antígeno de superficie). Es la proteína principal e indicativa de la presencia del virus.

• AgHBe. Se puede encontrar en el suero de los pacientes infectados de forma aislada, es un

marcador cualitativo de replicación viral.

• AgHBc. Se puede encontrar de forma aislada en el núcleo de los hepatocitos, pero nunca de
forma aislada en el suero de los pacientes infectados; en el suero sólo se puede hallar formando
parte de la partícula completa.

• ADN polimerasa (ADNp). Es la enzima encargada de la replicación y reparación del ADN-VHB.

En la infección aguda por el VHB, el primer marcador que aparece es el AgHBs, que lo hace antes
de que se eleven las transaminasas y permanece elevado durante toda la fase de sintomatología
clínica. Tras la infección, puede evolucionar de dos formas:

• Curación. Desaparecerá el AgHBs. Una vez que se negativiza el AgHBs, aparecen los
anticuerpos anti-HBs, que permanecen de forma indefinida y que son los anticuerpos protectores
que evitan que el paciente se pueda reinfectar de nuevo. Ocasionalmente, algunos pacientes (5%)
que se curan de una hepatitis B aguda no desarrollan anti-HBs.

• Cronificación. Si el AgHBs permanece en suero más allá de 6 meses tras la infección, se

considera infección crónica.

Independientemente de que la infección evolucione a la curación o a una infección crónica, 1-2

semanas después de la aparición del AgHBs, se muestran los anticuerpos anti-HBc (que indican
que ha habido contacto con el virus); durante los primeros 6 meses después de la infección
aguda, estos anticuerpos son predominantemente del tipo IgM, y posteriormente son de tipo IgG.

La IgM anti-HBc es un marcador imprescindible para hacer el diagnostico de infección

aguda por VHB. Cuando una hepatitis aguda (indicado por la presencia de IgM anti-HBc)
evoluciona hacia la curación, el primer marcador en desaparecer es el AgHBs, tardando algo más
de tiempo el desarrollo de los anti-HBs como marcador de inmunidad. Ese periodo de tiempo en el
que tanto el AgHBs como los anti-HBs son negativos y sólo está positiva la IgM anti-HBc, se
conoce como el periodo ventana.

El AgHBe, que informa sobre la replicación viral, se detecta desde el comienzo de la enfermedad,
apareciendo poco después del AgHBs. En casos de curación, habitualmente desaparece el
AgHBe, para aparecer posteriormente los anticuerpos anti-HBe. La persistencia del AgHBe más
de 8-10 semanas debe hacer sospechar también que la infección se va a cronificar. No es
infrecuente que el anti-HBe desaparezca pasados unos años desde la infección aguda.

• AgHBs es el primer marcador serológico que aparece e indica presencia del virus.
• AcHBs indican inmunidad, salvo en las mutantes de escape.
• AcHBc tipo IgM indican infección aguda y son imprescindibles para el diagnóstico de la misma.
• AgHBe indica replicación.

El ADN-VHB es el marcador serológico que informa más directamente acerca de la actividad

replicativa del VHB. Su positividad se asocia a inflamación hepática. Aparece en las primeras
etapas de la hepatitis aguda, y en los casos de evolución favorable, desaparece del suero antes
que el AgHBe y, por tanto, también antes que el AgHBs (Figura 2 y Figura 3). A. Cepas mutantes
En los últimos años se han descubierto varias cepas mutantes del VHB. Las más importantes son
las mutantes precore y mutantes de escape. La cepa mutante precore (o cepa AgHBe negativa),
presenta una mutación que impide la expresión del AgHBe en el suero. Los pacientes infectados
por esta cepa pueden tener infecciones crónicas por VHB que, aun estando en fase replicativa, y
por tanto teniendo ADN-VHB en su suero, no tienen AgHBe y, sin embargo, tienen su anticuerpo.

Esta cepa puede coexistir con la cepa salvaje en un mismo individuo, puede surgir como una
mutación de aquélla o puede infectar de manera primaria a un paciente. Da lugar a infecciones
crónicas por VHB más agresivas. Tan sólo el 9% presenta remisión espontánea.

Las cepas mutantes de escape presentan la mutación en la región que codifica la síntesis del
AgHBs y que escapan a la acción neutralizante de los anticuerpos inducidos por dicho antígeno
(AcHBs).

• AgHBe negativo y ADN-VHB positivo indica cepa mutante

precore.

• AgHBs positivo y AcHBs positivo indica mutante de

escape.

EPIDEMIOLOGIA

Los mecanismos de transmisión son básicamente tres:

1. Percutánea o parenteral: Puede ser a través de transfusiones de sangre, derivados

sanguíneos o contacto con material contaminado.

2. Sexual

3. Perinatal: Sobre todo durante el parto. Este riesgo ocurre en mujeres que se infectan de
hepatitis B en el último trimestre y en los hijos de mujeres con infección crónica por VHB (con
mayor riesgo si están replicando, es decir, con AgHBe positivo y carga viral alta). Es muy
importante este mecanismo de transmisión, pues el riesgo de cronificación de la infección cuando
se adquiere en este periodo neonatal es muy alto (90%).

PARTICULARIDADES CLINICAS

Las manifestaciones clínicas de la hepatitis B no difieren de las que se observan en las hepatitis
causadas por otros agentes etiológicos, aunque la frecuencia de manifestaciones extrahepáticas
es mayor (poliartritis asimétrica, rash). El 1% aproximadamente de las hepatitis agudas por virus B
acaban desarrollando una hepatitis fulminante. Su histología se caracteriza por hepatocitos en
vidrio esmerilado e inmunotinción positiva para AgHBc (MIR 13-14, 51).

DIAGNOSTICO

Se establece en referencia al estudio de los marcadores serológicos que se han visto

previamente.
Es imprescindible la presencia de la IgM anti-HBc para hacer el diagnóstico de infección
aguda por VHB.

Los marcadores serológicos de la infección por VHB son:

• AgHBs. Antígeno de superficie del VHB. Su persistencia más allá de 6 meses sugiere
cronificación de la infección. Indica presencia actual del virus.

• Anti-HBs. Anticuerpos frente al antígeno de superficie del VHB. Indican infección pasada con
desarrollo de inmunidad.

• AgHBc. Antígeno core del VHB. Sólo detectable en los hepatocitos.

• Anti-HBc. Anticuerpos frente al antígeno core del VHB. Su positividad indica contacto con el
virus. IgM anti-HBc: indica infección aguda; IgG anti-HBc: sugiere infección pasada o presente
desde hace tiempo.

• AgHBe. Antígeno “e” del VHB. Su presencia, si persiste más allá de la fase aguda, es sugestiva
de cronicidad con capacidad replicativa del VHB.

• Anti-HBe. Anticuerpo frente al antígeno “e” del VHB. Marcador de sero- conversión y disminución
de la infectividad en portadores.

EVOLUCION Y PRONOSTICO

De todas las infecciones agudas por VHB, el 75% aproximadamente son infecciones subclínicas, y
un 25% son infecciones clínicas; de estas últimas, un 1% desarrollan hepatitis fulminante con una
alta mortalidad. Tras la infección aguda pueden presentarse diferentes evoluciones.

De los pacientes que desarrollan una infección crónica, tan solo el 1% anual aclara el AgHBs.
Estos pacientes con hepatopatías crónicas por VHB tienen riesgo de desarrollar carcinoma
hepatocelular relacionado con la integración del genoma vírico en los hepatocitos. Este riesgo es
mayor si la infección comienza a edad temprana.

PROFILAXIS

Se basa en tres pilares:

1. Medidas higiénicas generales. Tales como no compartir con un individuo infectado útiles de
aseo personal; usar preservativos en relaciones sexuales.

2. Inmunoprofilaxis pasiva. Se realiza con inmunoglobulina específica anti-VHB (IgHB), que se

debe administrar intramuscularmente en individuos susceptibles tras una exposición al VHB;
también a recién nacidos de madres portadoras en las primeras 12 horas tras el nacimiento.

3. Inmunoprofilaxis activa. Se realiza actualmente con vacunas recombinantes que se administran

en 3 dosis a los 0, 1 y 6 meses por vía intramuscular. Tras ésta, se detectan niveles protectores de
anticuerpos en más del 90% de los adultos y del 95% de niños y adolescentes. La
inmunogenicidad es menor en inmunodeprimidos (40-60%).

En caso de no respuesta, está indicado repetir la pauta de vacunación completa. Estudios a largo
plazo demuestran que la memoria inmunológica permanece al menos 12 años después de la
vacunación, brindando protección al sujeto, aunque los títulos de anti-HBs sean bajos o
indetectables, de modo que un contacto accidental con el virus produciría una respuesta de dicha
memoria con incremento del nivel de anticuerpos neutralizantes.

Un caso especial es la exposición percutánea (p. ej., pinchazo accidental en ambiente

hospitalario), ya que la elección de pautar profilaxis depende de si el paciente tiene o no
protección (anti-HBs ≥ 10). Si éste no está vacunado, requerirá tanto la IgHB como la pauta
completa de vacunación.
Si el paciente está vacunado, pueden darse tres situaciones:

• Respondedor a la vacuna. Si tras ésta, está documentado el desarrollo de anti-HBs ≥ 10 (algo

que no se realiza de rutina, por lo que es infrecuente saberlo), está protegido y no requiere
profilaxis.

• No respondedor a la vacuna. Si tras ésta se comprueba que no desarrolló anti-HBs. Esta

situación, al no haber respondido, es la misma que no haberse vacunado y, por tanto, requiere
profilaxis con IgHB y nueva vacunación completa.

• Respuesta desconocida a la vacuna. Si tras finalizarla, no se realizó determinación de anti-HBs

(lo más habitual en nuestro medio).

En los este caso, se solicita los anti-HBs tras la exposición, para intentar averiguar si fue o no
respondedor:
- Si son positivos, quiere decir que respondió a la vacuna, y no requiere profilaxis.
- Si son negativos, significa que no respondió y, por tanto, requerirá profilaxis con IgHB y nueva
vacunación completa.

Para el VHB:

• Inmunoprofilaxis pasiva: inmunoglobulina

específica.

• Inmunoprofilaxis activa: vacuna

recombinante.

INFECCION CRONICA POR EL VHB

La infección crónica por VHB se diagnostica cuando el antígeno de superficie (AgHBs) permanece
en suero por más de 6 meses con anti-HBc IgG.

TRATAMIENTO

La infección por el VHB es dinámica con fases replicativas y no replicativas basadas en la

interacción entre el virus y el huésped.

Determinar la fase en que se encuentra un paciente es fundamental para la toma de decisiones

terapéuticas, pues, salvo en situaciones particulares, sólo se plantea el tratamiento en el caso de
encontrarse con una hepatitis crónica replicativa. Esto es así porque en los adultos, la mayor parte
de las hepatitis agudas por el VHB se curan sin necesidad de tratamiento. Por otro lado, los
fármacos disponibles actuán sobre la replicación viral, por lo que en casos de no estar replicando
el virus, no se lograría ningún beneficio pautándolos.

En la evolución de una hepatitis crónica, es posible encontrarse con diferentes fases.

Para referirse a éstas se utiliza distinta terminología, como se describe a continuación:

• Infección crónica por el VHB. Se refiere a aquellas fases en las que el VHB, a pesar de estar
presente, no está produciendo daño hepático (es decir, no hay necroinflamación, por lo que las
transaminasas están normales, ni fibrosis).
• Hepatitis crónica por el VHB. Fases en las que el virus está replicando y produciendo a su vez
daño hepático (transaminasas elevadas, con necroinflamación en las biopsias y progresión de la
fibrosis).

A su vez, cada una de éstas se diferencian según el estado del AgHBe.

• Infección = no daño hepático → transaminasas normales.

• Hepatitis crónica = necroinflamación → transaminasas altas.

Durante la evolución, se pueden desarrollar diferentes fases de la hepatitis, aunque no

necesariamente consecutivas:

1. Infección crónica AgHBe positivo (fase de inmunotolerancia). Se trata de pacientes

generalmente jóvenes que han adquirido la infección en el periodo perinatal. Se caracterizan por
una viremia muy elevada, a pesar de lo cual tienen escasa o nula necroinflamación en la biopsia
hepática y, por tanto, transaminasas normales.

2. Hepatitis crónica AgHBe positivo (por la cepa salvaje). Cuando se inicia la respuesta
inmunológica en un intento de control de la infección. La viremia sigue siendo elevada, pero
también se elevan las transaminasas (denotando presencia de necroinflamación), por el ataque
inmunológico, en el intento de eliminar la infección.

En este intento puede lograrse la negativización de AgHBe y aparición de anti-HBe, conocido

como seroconversión anti-e. De este fenómeno pueden surgir cualquiera de las dos siguientes
situaciones:

- Infección crónica AgHBe negativo (portador inactivo). En la que se ha logrado inhibir la

replicación viral. Se define por tener AgHBs, AgHBe negativo con AcHBe positivo; la viremia no es
detectable o lo es en pequeña cantidad (< 2.000 UI/ml) y tienen transaminasas normales. No
presentan necroinflamación.

- Hepatitis crónica AgHBe negativo (mutación a la variante precore). Se diagnostica si persiste la

viremia elevada (ADN positivo) a pesar de tener AgHBe negativo. En este caso se mantiene el
daño hepático con riesgo de progresión a cirrosis.

3. Infección por el VHB resuelta. Después de una infección aguda que se resuelve, o más
raramente en la evolución a largo plazo de un portador inactivo del VHB, los pacientes pierden el
AgHBs y desarrollan AcHBs que confiere la inmunidad.

Las fases descritas en el curso de la infección por el VHB tienen una clara implicación terapéutica.
La indicación de tratamiento es similar en los pacientes AgHBe positivo y AgHBe negativo
(mutante precore), y debe basarse en la combinación de tres criterios:

• Valores de ALT.
• Niveles de ADN-VHB.
• Lesión hepática valorada por biopsia hepática y/o elastografía.

El tratamiento está indicado si la carga viral está elevada (ADN-VHB superior a 2.000 UI/ml) y ésta
se acompaña de valores elevados de ALT, y/o existe al menos actividad necroinflamatoria y/o
fibrosis moderada (por biopsia o elastografía).

Los tratamientos de los que se dispone actualmente han demostrado su eficacia en las fases de
hepatitis crónica AgHBe positiva y negativa, cuando el hígado está sufriendo necroinflamación.
Sin embargo, no está indicado en las fases de infección crónica AgHBe negativa (ya que los
fármacos actúan sobre la replicación, y en esta fase no hay replicación), ni AgHBe positiva
(aunque tienen ADN elevado no presentan daño hepático, tratándose por consenso a los mayores
de 30 años, por su mayor riesgo de progresar a fase de hepatitis crónica con la edad).
Existen dos tipos de fármacos aprobados para el tratamiento de la hepatitis crónica B: los
interferones pegilados (interferón pegilado α-2a), y los análogos de nucleósidos (lamivudina,
telbivudina y entecavir) y los análogos de nucleótidos (adefovir y tenofovir).

Los objetivos a alcanzar durante el tratamiento son:

• El objetivo ideal es la pérdida persistente de AgHBs, con o sin aparición de anti-HBs. Ello
comporta la remisión de la actividad de la enfermedad y mejora el pronóstico a largo plazo.

• En pacientes AgHBe positivo la seroconversión persistente a anti-HBe es un objetivo

satisfactorio.

• En pacientes AgHBe positivo en los que no se consigue la seroconversión, y en los AgHBe

negativo, el objetivo es mantener niveles indetectables de ADN-VHB. A. Normas clínicas para
decidir quién debe tratarse con antivirales

La edad del paciente, la gravedad de la lesión hepática, la posibilidad de respuesta terapéutica y

la gravedad de los efectos secundarios deben considerarse antes de iniciar el tratamiento. B.

Opciones de tratamiento en hepatitis B AgHBe (+)

Existen dos opciones de tratamiento en estos pacientes:

1. Con buen perfil de respuesta a interferón: peg-IFN 48 semanas.

2. Con mal perfil de respuesta a interferón: tenofovir o entecavir hasta seroconversión anti-e, más
un periodo de 12 meses de consolidación.

Predictores de buena respuesta al IFN

• Niveles bajos de ADN-VHB
• Niveles elevados de ALT
• VIH negativo
• Mujeres
• Corta duración de la enfermedad.

Predictores de buena respuesta al interferón en la hepatitis crónica B

C. Opciones de tratamiento en hepatitis B AgHBe (-)

Existen dos opciones de tratamiento en estos pacientes:

1. Con buen perfil de respuesta a interferón: peg-IFN 48 semanas.
2. Con mal perfil de respuesta a interferón: tenofovir o entecavir de forma indefinida.

D. Peculiaridades de cada fármaco

Interferón pegilado

Tiene las ventajas de la duración finita de su administración, la ausencia de resistencias y mayor

posibilidad de pérdida de AgHBs.

Inconvenientes: su utilización por vía subcutánea y los frecuentes efectos secundarios. Está
contraindicado en pacientes con enfermedades neurológicas o psiquiátricas graves,
enfermedades autoinmunitarias o citopenias. También lo está en pacientes con cirrosis hepática
descompensada.
Aparición Frecuentes (dosis-dependiente) Precoz (1.ª semana) Fiebre, mialgias, cefalea, astenia,
anorexia, náuseas Tardío (> 1.ª semana) Adelgazamiento, alopecia, irritabilidad, depresión
medular, depresión, enfermedad tiroidea autoinmunitaria Tabla 4. Efectos secundarios del
interferón

Entecavir
El entecavir (ETV) es un análogo de nucleósido que produce una inhibición selectiva de la
replicación del VHB. Actualmente se considera uno de los tratamientos de primera línea por sus
bajas resistencias.

Tenofovir
El tenofovir es un análogo de nucleótido con actividad contra VHB y VIH. Presenta alta eficacia y
bajas resistencias, por lo que se considera tratamiento de primera línea en la actualidad.

Lamivudina
La lamivudina es un análogo de nucleósido. Dada su limitada eficacia y las altas resistencias, no
se considera a día de hoy tratamiento de primera línea.

Adefovir dipivoxilo
Análogo de los nucleótidos. Tampoco se considera, en la actualidad, tratamiento de primera línea.

Telbivudina
La telbivudina es un análogo de nucleósido. Superado por otros antivirales, no se considera
tratamiento de primera línea (MIR 15-16, 108).

E. Situaciones especiales

• Cirrosis hepática. Descompensada: se trata siempre. Compensada: se trata si tiene carga viral
detectable. Los fármacos de elección a día de hoy son entecavir y tenofovir.

• Pacientes VIH. Los pacientes VIH positivos coinfectados por el VHB poseen un mayor riesgo de
evolución a cirrosis y de desarrollar hepatocarcinoma. Se recomienda que la mayoría de los
pacientes coinfectados se traten al mismo tiempo para el VIH y el VHB. Tenofovir combinado con
emtricitabina o lamivudina, asociados a un tercer agente activo contra el VIH, son los fármacos
más indicados.

• Coinfección por el VHD. IFN es el único fármaco que se ha mostrado efectivo en suprimir la
replicación del VHD.

• Hepatitis aguda VHB fulminante. Con entecavir o tenofovir