La epigenética de la eterna juventud

ENVEJECIMIENTO. La
vida media en los países occidentales se
duplicó en el siglo XX de los 40 años a los ochenta, pero la vida
máxima de nuestra especie es 122 años y no se ha movido de ahí

Un hombre jubilado pasea por el

parque de la Alameda de Santiago de Compostela, Galicia.ÓSCAR CORRAL

JAVIER SAMPEDRO, Madrid - 13 JUN 2024 - 23:00 GMT-4

[Esta pieza es una versión de uno de los envíos de la newsletter semanal de Tendencias de EL
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La mayor inversión que se ha hecho nunca en la investigación del envejecimiento se llama Altos
Labs, cuenta con una financiación privada de 3.000 millones de dólares, tiene sedes en California
y Cambridge y ha reclutado a buena parte del talento científico especializado en la cuestión.

Su objetivo final es rejuvenecer las células humanas: no ya retrasar o ralentizar el envejecimiento

celular, sino revertirlo. Puesto que muchas enfermedades comunes se deben al deterioro natural
que las células sufren con la edad, los científicos de Altos persiguen la forma moderna del elixir
de la juventud, que es permitir a la gente una vida larga y sana, e incluso revertir las patologías a
medida que vayan surgiendo.

Los científicos fichados por Altos, entre ellos los españoles Juan Carlos Izpisúa y Manuel
Serrano, han firmado unos compromisos de confidencialidad con ciertas complejidades, pero
están publicando parte de sus resultados de la manera convencional, en revistas científicas
revisadas por pares. El último trabajo está recién salido del laboratorio de Steve Horvath, ahora a
caballo entre Altos y la Universidad de California en Los Ángeles (UCLA), y se refiere a una
cuestión cada vez más importante en el estudio del envejecimiento: la epigenética, de la que
mucha gente ha oído hablar sin entender muy bien en qué consiste.

Pese a estar rodeada de cierta aura romántica o fantasiosa, la epigenética no tiene nada de
místico. La palabra significa “encima de los genes”, y en efecto se refiere a una serie de grupos
químicos y proteínas que se pegan encima de los genes de modo que alteran su nivel de actividad
sin cambiar su secuencia (gatacca…).

Cuando cambia la secuencia de un gen, hablamos de mutaciones, pero aquí el gen (el texto)
permanece intacto. Es solo que se inactiva o se activa por esas otras moléculas que se le pegan
encima o se le despegan de encima. La más simple de estas moléculas que se pegan encima de
los genes es el grupo metilo (–CH), y por eso en epigenética se habla siempre de los patrones de
metilación de un gen o cualquier otro tramo de ADN.

Horvath y los suyos han examinado los patrones de metilación en 348 especies de mamíferos,
incluida la del lector, y han hallado una fuerte asociación entre esos patrones y la vida máxima
de cada especie. No hablamos de la vida media (o esperanza media de vida), sino de la máxima,
que es una característica propia de cada especie. Por ejemplo, la vida media en los países
occidentales se duplicó en el siglo XX de los 40 años a los ochenta, en números redondos,
debido sobre todo al saneamiento de las aguas, las vacunas y los antibióticos, es decir, a la lucha
contra la enfermedad infecciosa. Pero la vida máxima de nuestra especie es 122 años y no se
mueve de ahí.

La vida máxima es una constante biológica propia de cada especie, aunque varía de manera
brutal de una especie a otra. En los mamíferos abarca desde los 1,9 años de la musaraña común
hasta los 211 de la ballena de Groenlandia. Este simple dato revela que, en biología, el
envejecimiento no es una mera consecuencia del paso del tiempo y el deterioro natural que ello
conlleva, puesto que las musarañas y las ballenas están hechas de los mismos materiales (ADN,
ARN, proteínas, grasas y azúcares). La velocidad del envejecimiento, y, por tanto, la vida
máxima, son consecuencia de un programa genético prefijado para cada especie. Y la metilación
epigenética es un proceso esencial en su mismo centro lógico.

El grupo de Horvath en Altos ha encontrado 17 especies de mamíferos en que las hembras tienen
una epigenética (unas pautas de metilación en los genes) que les confiere una vida máxima
mayor que la de los machos. La especie humana es una de ellas. Recordemos que no estamos
hablando de que las mujeres tengan una esperanza media de vida mayor que los hombres, sino de
su vida máxima, esa constante biológica inamovible.

Como solo conocemos una persona que haya llegado a los 122 años, la única forma de saber eso
es analizar la epigenética de hombres y mujeres. Así que ahora sabemos que las mujeres están
programadas epigenéticamente para vivir más que los hombres, cosa que ignorábamos por
completo.

Otro resultado inesperado de los científicos de Altos y la UCLA es que la restricción calórica —
comer un 30% menos de lo que te aconsejaría un nutricionista, con un cuidado exquisito para no
incurrir en deficiencias alimentarias— no tiene ningún efecto medible en los patrones de
metilación de los genes. Aunque la restricción calórica alarga la vida en especies tan dispares
como las levaduras, los gusanos, las moscas y las ratas, los marcadores epigenéticos que
predicen la vida máxima no se alteran con esa dieta tan radical. Es posible que la restricción
calórica retrase el envejecimiento, pero no alargue la vida máxima en la especie humana.
En cualquier caso, es obvio que merece la pena seguirlo investigando, y 3.000 millones de
dólares son un buen incentivo. Seguiremos oyendo hablar de Altos Labs durante muchos años.
ONCOLOGÍA

Arkaitz Carracedo, investigador: “Si el

cáncer no fuera una enfermedad, sería el
mejor sistema para estudiar la evolución”
El experto dirige un grupo de investigación en el instituto CIC
bioGUNE de Bizkaia, centrado en el estudio del metabolismo de
los tumores y en por qué las células cancerosas se comportan
como lo hacen

Arkaitz Carracedo, investigador

del cáncer en el País Vasco, en unas fotografías cedidas por él mismo.

BEATRIZ OLAIZOLA
Madrid - 13 JUN 2024 - 23:00 GMT-4
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Arkatiz Carracedo (Bilbao, 44 años) no ha parado de hacerse preguntas desde que decidió
dedicarse a investigar el cáncer. Estudió biología sanitaria en Madrid, donde un profesor le
animó a seguir el camino de la investigación y, en concreto, a intentar etender por qué las células
tumorales actúan como lo hacen. Esa y otras preguntas le llevaron, primero, al
Hospital Memorial Sloan-Kettering Cancer Center de Nueva York y, después, a liderar su propio
equipo en el instituto CIC BioGune, el centro de biotecnología situado en el Parque Tecnológico
de Bizkaia (País Vasco). El grupo centra su estudio en el metabolismo del cáncer, en cómo
operan las células cancerosas, qué rutas siguen dentro del organismo y cómo indetificarlas para
desarrollar terapias.

Esta investigación le ha llevado a ganar el premio nacional de investigación para jóvenes en

Biología en 2022, el premio Jóvenes Investigadores de Astra Zeneca en la categoría de
Oncología el año pasado, una beca Starting Grant y luego una Consolidator Grant del Consejo
Europeo de Investigación (ERC) o el premio Ramiro Carregal a Talentos Emergentes en
Investigación Oncológica 2024, entre otros reconomientos. Carracedo atiende a EL PAÍS por
videollamada y dice que los investigadores deben ser creativos y estar abiertos a responder una
misma pregunta desde diferentes perspectivas. “Eso da lugar a investigaciones realmente
innovadoras”.

P: ¿Qué es el metabolismo del cáncer?

R: Una célula normal del organismo, ya desarrollada, desempeña una función como lo hace un
trabajador en una fábrica. El hígado se encarga de detoxificar, las células de la piel nos protegen,
las del intestino filtran alimentos. Cuando las células, a través de los fallos que cometen al
dividirse o por la acción de agentes externos que puedan aumentar la tasa de error y las
mutaciones, se transforman en células cancerosas, cambian también su objetivo. Este empieza a
ser dividirse, crecer y sobrevivir.

P: ¿Y esto qué implica?

R: Pensemos en cómo nos alimentamos en las diferentes fases de nuestra vida. Por ejemplo, una
mujer de 30 años se puede alimentar según si hace deporte o no hace deporte, o de cuánto se
mueva y la actividad física que tenga, para estar equilibrada. Sin embargo, una mujer
embarazada probablemente esté comiendo lo mismo, quizá un poquito más en cantidad, pero su
cuerpo está dirigiendo los alimentos a unas funciones totalmente distintas, que son generar
biomasa, un nuevo organismo. Las células de cáncer también cambian su programa. Utilizan el
alimento para, entre otras cosas, generar biomasa, lípidos, membrana, material genético,
proteínas. Todo esto requiere que cambien las rutas por las que los alimentos se metabolizan.

Los metabolitos, que son las pequeñas moléculas [que surgen de las rutas metabólicas], sirven
para muchas cosas más. Para remodelar el microambiente tumoral, por ejemplo. Como si
nosotros usásemos el hormigón que tenemos para nuestras paredes en casa para asfaltar las
calles. Van más allá de lo que necesitan para crecer, y lo utilizan para remodelar el entorno y que
esto les ayude a sobrevivir mejor.

P: ¿Entender cómo funciona el metabolismo tumoral puede ser clave para desarrollar
tratamientos?

R: Lo podemos ver en retrospectiva. Hace 100 años, un investigador llamado Otto

Warburg descubrió que las células de cáncer utilizan mucho más azúcar que las normales. Esta
es una observación original que, si la cuento, probablemente alguien dirá: ‘Muy bien, ¿y esto
para qué sirve?’ Es lo que se llama investigación fundamental y la crítica suele ser que sí es
conocimiento, pero ¿cuál es su aplicación? Gracias a esa observación, hoy tenemos una técnica
de imagen que se utiliza en la clínica: inyectan azúcar marcado específicamente y ven cómo se
distribuye en el cuerpo. Las células cancerosas, como tienen mucha más debilidad por el azúcar,
brillan por encima de los tejidos normales y podemos ver dónde está el cáncer. Esto es muy
importante para ver lesiones de metástasis, por ejemplo.

Todo lo que entendamos de cómo se alimentan las células tumorales nos puede servir para la
detección del cáncer y de la misma manera, si sabemos qué carreteras usan las células de cáncer
para llevar su mercancía y que contiene su alimento, podemos usar fármacos para bloquearlo y
tener terapias más eficaces contra el tratamiento de la enfermedad.

P: ¿Y para prevenirlo?

R: Para prevenirlo tenemos que dar otro salto. Pensamos, bueno, el cáncer crece y va
desarrollando unas herramientas, pero como crece en nuestro cuerpo está expuesto a todo lo que
nuestro cuerpo está expuesto y nuestro contacto más estrecho con el entorno es la alimentación.
Si la alimentación cambia, si tenemos una alimentación desequilibrada, una dieta muy alta en
grasas que puede dar lugar a obesidad, diabetes, etcétera, todo esto hace que el cáncer viva en un
entorno muy diferente. Se ha demostrado que estos cambios de hábitos de vida pueden influir
sobre la agresividad que desarrolla la enfermedad.

Tenemos que entender cómo las células de cáncer se alimentan o cómo utilizan el metabolismo
de una manera más general para mejorar la gestión de la enfermedad, diagnóstico, tratamiento,
pronóstico y, además, cómo nuestros hábitos de vida influyen sobre el desarrollo y la agresividad
del cáncer y la respuesta a tratamientos para hacer políticas de prevención.

P: Los factores externos influyen en el metabolismo del cáncer, en esas rutas que utiliza dentro
del cuerpo para crecer.

R: No solo en el metabolismo del cáncer, sino en todo lo que le rodea. Los factores los
conocemos bien, asociados al desarrollo de la enfermedad, como el tabaco o el alcohol, y
cambian, por ejemplo, cómo nuestro sistema inmune es capaz de defenderse de un cáncer. El
sistema inmune reconoce las células cancerosas y las ataca y las elimina. Por eso, las personas
que tienen una inmunosupresión, ya sea por un fármaco o por un virus, como el virus del VIH,
tienen más propensión a tener cáncer. Están más expuestos, tienen menos defensas. Todos los
factores del entorno que hagan que nuestro sistema inmune sea más torpe, dan una ventaja al
cáncer.

P: ¿Se ha avanzado en descifrar cómo funcionan las células cancerosas o siguen siendo grandes
desconocidas?

R: Hemos avanzado mucho. Si estuviéramos hablando del antiguo Egipto, podemos decir que
estamos empezando a tener un buen catálogo del idioma y de la cultura, pero todavía no sabemos
exactamente los detalles de cómo se unen todas las líneas. Tenemos un catálogo de alteraciones
que existen en cáncer a través del abaratamiento y de la implementación de las tecnologías más
avanzadas, como la secuenciación. Pero no sabemos exactamente cómo anticiparnos a la
enfermedad, cómo hacer el diagnóstico temprano, cómo personalizar el tratamiento para asegurar
que los fármacos seean los que mejor le van a funcionar [a un paciente]. Lo estamos aprendiendo
y cada paso que se da en esta dirección es un salto cualitativo.

P: ¿En qué punto estamos?

R: Hace 50 años, uno de cada cuatro pacientes diagnosticados con cáncer no vivía más de cinco
años y hoy la supervivencia a cinco años está en torno a más del 50%. Ese paso a paso ha tenido
un impacto en la supervivencia del cáncer tremenda, con el avance de las tecnologías, por
ejemplo, que permiten detectar trazas del cáncer en la sangre [lo que se llama biopsia líquida] o
de educar nuestro sistema inmune para que sea capaz de encontrar el cáncer como un perro
sabueso. Todo esto hace que los cánceres sean más curables, pero seguimos teniendo grandes
retos. Hay cánceres de los que sabemos poco, que se diagnostican tarde o que no son fácilmente
operables: el de pulmón, de páncreas o del cerebro. Por una razón o por otra, no tenemos todas
las herramientas para dar un avance significativo todavía.

Arkaitz Carracedo, investigador

del cáncer en Euskadi en unas fotografías cedidas por él mismo.

P: ¿Cuál cree que es el siguiente gran hito en la investigación contra el cáncer?

R: Hay diferentes direccines en las que se está avanzando de un modo muy significativo. Un
ejemplo, los tratamientos de precisión, el que las tecnologías más punteras de secuenciación
estén cada vez más al alcance de los sistemas de salud para que se implementen. Esto nos va a
permitir que la personalización que se hace de los tratamientos vaya más allá de análisis
superficiales o puntuales y que en vez de ver sólo la portada del libro podamos leer todos los
capítulos.

P: ¿Es posible, estudiando las rutas metabólicas del cáncer, entrenar al sistema inmune para que
identifique las células tumorales?
R: Primero, debemos estratificar mejor, esto es, separar mejor a los pacientes. Luego, entrenar
mucho mejor al sistema inmune para que ataque el tumor. Y esto se está haciendo de diferentes
maneras. El cáncer desarrolla herramientas para hacerse invisible frente al sistema inmune. Los
tratamientos de inmunoterapia lo que hacen es despertar al sistema inmune para que ataque al
tumor. Esto es algo que ya está en la clínica y que está haciendo que cánceres que eran
intratables, que habían fracasado a todos los regímenes de tratamiento, estén respondiendo. Pero
todavía no sabemos tan bien quién va a responder y quién no. Sabemos que un tercio de los
pacientes tratados con estos fármacos responden.

Lo que también se está haciendo es sacar células de la sangre del paciente y, sabiendo qué
características tiene un tumor, alterar esas células para que sean capaces de identificar el cáncer.
Es como darles un GPS de cómo y dónde está el tumor y volver a inyectarlas en el paciente. Esto
es muy personalizado, pero está teniendo buenos resultados. La última pata es la biopsia líquida,
definir en la sangre marcadores más tempranos del cáncer, de manera que se pueda hacer este
diagnóstico precoz.

P: ¿Considera que es un buen momento para la investigación del cáncer en España?

R: Es un buen momento porque tenemos una generación con un talento tremendo. Tenemos una
gente súper bien formada, gente joven que viene con ideas innovadoras y que, a pesar de la pobre
financiación que todavía hay con respecto a otros países, está consiguiendo establecer unas líneas
de investigación muy competitivas. Lo que va a marcar la diferencia es si esta gente se puede
desarrollar en toda su capacidad.

P: ¿Qué hace falta para ello?

R: Una inversión estratégica a largo plazo, sólida, que piense en generar conocimiento y que el
conocimiento genere innovación. No es generar innovación directamente. Hay que nutrir la
carrera investigadora, que ahora mismo está sobresimplificada. Es como si tú trabajas para un
periódico y el objetivo de todos tus compañeros fuera ser director del periódico. Tenemos que
tener gente formada y excelente en todos los desarrollos profesionales. Esto en ciencia todavía
no está suficientemente reforzado.

P: ¿Cuál es la principal pregunta que está intentando responder con su investigación?

R: Si tuviera que aglomerar todas las preguntas que hacemos en una sola, sería: ¿cómo consigue
la célula del cáncer las herramientas de nuestro organismo para avanzar a lo largo de la
enfermedad? Es como si pensamos que a cada uno de nosotros nos dieran una herramienta
diferente y el cáncer fuera capaz de entrar en el taller y hacer uso de todas ellas. Utiliza
programas de células embrionarias, de células de la placenta, de células inmunes. Va pirateando
todo el sistema para poder hacerse paso. Una de las cosas más fascinantes es que si el cáncer no
fuera una enfermedad, sería el mejor sistema experimental para estudiar la evolución, porque es
un ejemplo de cómo la selección natural se va abriendo paso.