El presente trabajo es una guía de ordenamiento, estudio y discusión, que el alumno deberá

completar con la bibliografía de base dispuesta en la guía de cursado.

INJURIA
Contenidos de UABP 1.
Aspectos teóricos de la disciplina

Prof. Med. Gabriel E. Jeanney

INFLAMACIÓN Y REPARACIÓN DE TEJIDOS.

Cuando hablamos del proceso inflamatorio en sí, incluimos varios sistemas del organismo:
Neuronal, endocrino, inmunitario y hasta el psicológico mismo. Podemos decir entonces que, el
proceso inflamatorio es la interacción de múltiples sistemas para la defensa del organismo ante
una agresión exógena o endógena que da como respuesta señales que estimulan estos sistemas y
que finalmente activan al sistema inmunitario.

En la activación del sistema inmunitario, interactúan una serie de mediadores de la inflamación:

Derivados del Ácido araquidónico (prostaglandinas (PG), leucotrienos (LT), tromboxanos (Tx),
Aminoácidos (AA), o pequeñas proteínas (citocinas pro-inflamatorias), que desencadenan una
serie de reacciones cuya intención es claramente neutralizar la agresión (Injuria).

La inflamación se define como la acción defensiva local caracterizada por una serie de cambios
celulares y vasculares que generan cambios macro y microscópicos de los tejidos ante la injuria
exógena o endógena, extrínseca o intrínseca, física o química, biológica. Más allá de la afección
local y de una defensa local, cuando esta reacción alcanza una afección sistémica y compromete
los órganos vitales del individuo se puede generar la muerte del mismo.

Decía, que los cambios generados en los tejidos por el proceso inflamatorio, muestran
alteraciones macroscópicas que son la manifestación de cambios microscópicos, celulares y
vasculares, en los tejidos. Estos cambios o manifestaciones, son mediadas por una miríada de
moléculas para su iniciación, regulación y resolución.
Figura 1

La tétrada de Celso, (siglo I d. de C.) define signos y síntomas (fig.1) que, claramente se encuentran
enmarcados en el proceso inflamatorio (rubor, dolor, calor y tumor). Rudolf Virchow fue el
primero en describir a la inflamación, como una reacción a una lesión tisular previa. Y agregó el
quinto componente: functio laesa (pérdida de la función).

Finalmente, hay que comprender al proceso inflamatorio como una serie de cambios dinámicos
cuya finalidad es:

- Destruir, atenuar o mantener localizado a los agentes patógenos.

- Iniciar una serie de reacciones necesarias para la reconstrucción del tejido lesionado.

- Limitar la extensión de la lesión.

El resultado final es la eliminación del agente patógeno y la reparación del tejido lesionado.

Bien, hablemos de la iniciación del proceso inflamatorio. Ante el agresor (injuria en particular), se
produce la activación de mediadores solubles y el reclutamiento de células inflamatorias hacia el
área lesionada. Los mediadores pueden provenir del agente lesivo, las células dañadas y de la
matriz extracelular (MEC), generando vasodilatación, estasis del flujo a dicho nivel, y aumento de
la permeabilidad de los vasos sanguíneos adyacentes. Esta respuesta compleja, conlleva a la
extravasación de líquidos a la MEC, primero, de baja densidad celular (trasudado) y luego de alta
densidad celular incluyendo factores de la coagulación, citosinas, quimiocinas, plaquetas y células
inflamatorias (neutrófilos), generando un proceso inflamatorio agudo (exudado) (fig. 2).

La amplificación del proceso inflamatorio, dependerá de la extensión de la lesión.

Concomitantemente comienzan a migrar leucocitos y macrófagos que buscan destruir al agente
lesivo mediante la fagocitosis y digestión enzimática del agresor. Los neutrófilos, de corta vida,
activados (pequeños micrófagos), liberan además a la MEC enzimas que dañan a su vez el tejido
afectado y adyacente al mismo. Los macrófagos tienden a limpiar el terreno dañado, dando inicio
al proceso de reparación.

La respuesta inflamatoria finaliza mediante mecanismos antiinflamatorios intrínsecos que limitan

el daño hístico (tisular) permitiendo la reparación y regreso de la función fisiológica normal.

Figura 2

FISIOPATOLOGÍA

La respuesta inflamatoria aguda, comienza con el daño directo (lesión de la membrana celular) o la
estimulación de los componentes celulares o estructurales de los tejidos:

- Células parenquimatosas
- Células mesenquimales.
- Macrófagos hísticos.
- Microvasculatura.
- MEC

La lesión de la membrana celular provoca la liberación de fosfolípidos produciendo la formación

de ácido araquidónico que será sustrato para la ciclooxigenasa (COX) formando Prostaglandinas
(PG) y tromboxanos (Tx) o para la lipooxigenasa para formación de leucotrienos (LT) y lipoxinas.
(fig. 3)

Los fosfolípidos de la membrana también servirán de sustrato a la fosfolipasa A2, para la formación
de factor activador plaquetario (PAF) y el ácido araquidónico. Estas sustancias formadas a partir
de la membrana celular dañada serán las iniciadoras del proceso inflamatorio, causando
vasodilatación de las arteriolas precapilares y vasoconstricción de las vénulas poscapilares. Esta
cambios dinámicos y simultáneos, provocan un enlentecimiento del flujo laminar capilar
generando estasis y turbulencia, aumentando la presión hidrostática capilar y generando salida de
líquido hacia el medio tisular generando edema. El edema, sólo durará en tanto no haya
amplificación de la respuesta inflamatoria, ya que será drenado por el sistema linfático.

Las PG, Tx y LT, activan a macrófagos residentes tisulares, los cuales generaran citosinas como la
interleucina 1 (IL-1) e IL-6 factor de necrosis tumoral α (TNF- α) y quimiocinas como las proteínas
quimiotáticas de monocitos 1.

Figura 3
Los monocitos circulantes pasan al tejido extravascular y se transforman en macrófagos tisulares y
de esta manera se van a constituir como amplificadores y moduladores de la respuesta
inflamatoria.

El PAF, activa las plaquetas de los capilares congestionados al igual que la turbulencia del flujo,
previamente mencionado. Las plaquetas activadas liberarán histamina, serotonina y Tx
aumentando la permeabilidad capilar por contracción del citoesqueleto endotelial generando
espacios por donde escaparán pequeñas proteínas a la MEC aumentando con ello la presión
coloidosmótica tisular, provocando mayor salida de líquido desde el espacio vascular.

Concomitantemente se activa el Factor Hageman plasmático, inciando la cascada de la coagulación

así como la formación de plasmina, que a su vez activará más Hageman y la cascada del
complemento generando anafilatoxinas C3a y C5a, que actuarán como potentes quimiotácticos de
células inflamatorias, principalmente polimorfonucleares (PMN). (fig.4)

Figura 4

Se generará también la activación de calicreina para generar cininas y péptidos relacionados

(potentes agentes inflamatorios) regulando así, la contracción y relajación del músculo liso, la
extravasación de plasma, activación de células inflamatorias y la respuesta al dolor.

Otra forma de iniciar el proceso inflamatorio es mediante la presencia de microrganismos (MO) en

la MEC. La presencia de lipopolisacáridos presentes en la pared de estos microorganismos
activarán a los macrófagos tisulares iniciando la fagocitosis de los MO, generando la producción de
citosinas, TNF- α e IL-1, que darán origen a los eventos vasculares previamente descriptos.

La activación de la cascada de la coagulación formará una malla de fibrina con eritrocitos en la

vénula impidiendo que la noxa se disemine por el torrente circulatorio. Habrá mayor estasis
sanguíneo y mayor presión hidrostática, generando mayor salida de líquido al intersticio(edema).
Este líquido intersticial generado será removido parcialmente por el drenaje linfático arrastrando
al agente lesivo (antígeno) y macrófagos hacia los ganglios linfáticos, donde el antígeno será
presentado a los linfocitos activándolos. Estos cambios representan la fase vascular inicial de la
respuesta inflamatoria. El aumento del flujo sanguíneo aumenta la temperatura de la zona (calor)
y la coloración de la lesión (rubor). El edema (tumor), la tumefacción y las citocinas como la
bradicinina generando dolor, nos presentan la tétrada de Celso.

La generación continua de mediadores como PG, complemento C3a y C5a, LTB4, quimiocinas,
etc, provoca el reclutamiento de mayor cantidad de células en el sitio lesionado,
incrementando la respuesta inflamatoria. Los PMN y los macrófagos generan mayor
producción de mediadores amplificando la respuesta inflamatoria.
Si la causa de la lesión (noxa) es eliminada, quedan detritus celulares resultantes a partir
del daño ocacionado por la destrucción de células mesenquimales, parenquimatosas e
inflamatorias participantes en el proceso inflamatorio descripto, y se inicia la fase de
reparación.
Muchos de los mediadores que participan en el proceso inflamatorio, no solamente lo
hacen en la iniciación y amplificación sino también en la finalización del mismo. Decíamos
que el proceso es dinámico, simultaneo enmuchos pasos y secuenciado en otros. De esta
manera los mediadores descriptos, originados en las células y en el plasma, actúan en
sintonía activando más células, reclutándolas en el sitio afectado favoreciendo la
liberación de más mediadores.
Todos los mediadores tienen vida media corta, por su propia autolimitación, por la acción
de enzimas proteolíticas, o por la acción de sustancias solubles.
El plasma tiene tres cascadas enzimáticas, cada una de ellas compuestas por proteasas
cuya activación es secuencial y produce la liberación de mediadores. La cascada de la
coagulación, las cascadas de cininas y la cascada del complemento.
El factor de Hageman, ya mencionado, se activa cuando se pone en contacto con superficies con
cargas negativas (membranas basales, colágeno, elastina, etc.), contacto con lipopolisacáridos o
enzimas proteolíticas. De esta manera se desencadena la conversión del plasminógeno en
plasmina causando la fibrinólisis, es decir, la degradación de la fibrina. Los productos resultantes
aumentan la permeabilidad vascular y activan los componentes del complemento originando
anafilatoxinas C3a y C5a.

La conversión de precalicreina en calicreina da origen a péptidos vasoactivos que en conjunto se

denominan cininas.
Se activa la vía alterna del complemento y por último se activa la cascada de la coagulación.

Las cininas, son potentes agentes pro-inflamatorios, destacándose la bradicinina. Ésta tiene
múltiples efectos biológicos como ser: elevación de la presión arterial, contracción y/o relajación
del músculo liso, aumento de la permeabilidad vascular, quimiotaxis, activación de células
inflamatorias y generación de dolor de origen inflamatorio.

El dolor se produce a partir de la activación de las terminales nerviosas libres (nociceptores).

Las cininas son rápidamente inactivadas por las cinasas.

El sistema de complemento (fig.5 ) es una serie de proteínas plasmáticas cuya principal función es
la defensa contra el MO. Se sintetizan en el hígado y se activan de manera secuencial. Sus
funciones son:

- defensa contra infecciones mediante la opsonización de MO, quimiotáxis y activación de

PMN, lisis de MO y de células dañadas.
- Relacionar a la inmunidad innata con la adaptativa aumentando la respuesta con
formación de anticuerpos y favoreciendo la memoria inmunitaria.
- Eliminación de productos de degradación por la respuesta inflamatoria, tanto del MO,
como de células apoptóticas y detritus celulares.

Figura 5
Otros mediadores importantes en la respuesta inflamatoria son los ERO (especies reactivas de
oxígeno) y el óxido Nítrico (NO)(Fig.6)

Figura 6

Las ERO son moléculas muy reactivas derivadas del oxígeno que se eliminan rápidamente pero que
cuando de acumulan son muy tóxicas para las células. Las ERO activan vías de transducción de
señales, se combinan con lípidos, proteínas y ADN llevando a la pérdida de la función celular y la
muerte celular. Las ERO que se producen en los PMNN son bactericidas y sew diponen dentro de
los fagosomas.

La especificidad e intensidad de los mediadores inflamatorios, tanto celulares como humorales

afecta la respuesta del huésped frente a la noxa. Si no existieran mecanismos reguladores a la
respuesta inflamatoria, las lesiones tisulares serían tan serias que podrían causar la muerte.

Existe un proceso natural por el cuál al eliminar el estímulo inicial injuriante, se limita el proceso
de inflamación aguda a través de la apoptosis de las células inflamatorias. De igual manera la
producción de mediadores pro-inflamatorios en combinación con la expresión de mediadores
antiinflamatorios sirve para detener el proceso.

Hay una represión génica del TNF- α, IL-1 y otros genes pro-inflamatorios que junto a la acción de
citocinas como la IL-6, IL-10, IL-11, IL-12 e IL-13 que limita la inflamación, ayuda a detener el
proceso.

Inhibidores de proteasas reducen las respuestas de los macrófagos disminuyendo el daño del
tejido conectivo.

Las lipoxinas son mediadores antiinflamatorios que limitan la síntesis de LT.

La estimulación del sistema hipotálamo/hipofisario/suprarrenal, liberan glucocorticoides

inmunodepresores.

Las cininasas degradan a la bradicinina, y las células apoptóticas liberan TGF-β (factor de
crecimiento transformante beta que inhiben las citosinas y quimiocinas inflamatorias.

Esta regulación junto a la corta vida de los PMNN autolimitan el proceso inflamatorio que
finalmente termina cediendo con la eliminación de la causa injuriante llevando a la resolución.
Sin embargo, si la INFLAMACIÓN AGUDA no resuelve el problema, el mismo evoluciona a la
INFLAMACIÓN CRÓNICA.

Los actores cambian, y poco a poco los PMNN van siendo reemplazados por las células
mononucleares mediante la acción del INF-α y la IL-6. De esta manera los linfocitos que son
activados por células presentadoras de antígenos en los órganos linfoides, migran al sitio de la
lesión como linfocitos activados específicos de antígeno. Los LT regulan y modulan la producción
de anticuerpos, la citotoxicidad mediada por células y mantienen la memoria inmunitaria.

Bajo ciertas y determinadas circunstancias, no siempre el proceso inflamatorio puede eliminar al

agente causal. Y si el MO no puede ser controlado localmente, puede pasar a la circulación
sanguínea generando que la respuesta inmunitaria se produzca dentro de los vasos sanguíneos.
Por lo tanto, la producción de mediadores, se producirán dentro del torrente sanguíneo
provocando los efectos sistémicos de la inflamación como fiebre, mialgias, artralgias, anorexia. La
IL-1 y el TNF- α y el llamado SIRS (síndrome de respuesta inflamatoria sistémica) activará el eje
hipotálamo/ hipofisario/suprarrenal provocando leucocitosis, fiebre y estado de shock por acción
de los glucocorticoides.

La médula ósea acciona produciendo mayor cantidad de PMNN y muchos de ellos no alcanzan a
madurar (neutrófilos en banda). La persistencia de SIRS “agota” la producción de la médula ósea
generando leucopenia.

Finalmente, el hígado, ante el exceso de citocinas pro-inflamatorias circulantes produce proteínas

de fase aguda (PCR), macroglobulina 1, fibrinógeno y cerurosplamina. Por lo tanto, el laboratorio
mostrará una elevación de la PCR y una elevación la velocidad de sedimentación eritrocitaria.
La inflamación crónica es una respuesta de duración prolongada (semanas o meses) en la que la
inflamación, la lesión de los tejidos y los intentos de reparación coexisten.

Infecciones persistentes a partir de microorganismos de difícil erradicación como el bacilo de la

tuberculosis, patologías vinculadas con la autoinmunidad en las cuales el sistema inmunológico
ataca lo propio como si fuera no propio o la exposición a agentes potencialmente tóxicos,
exógenos o endógenos (partículas de sílice, ateroesclerosis), son un ejemplo de procesos
inflamatorios que se extienden en el tiempo.

La inflamación crónica requiere de cambios en los actores, participando y reemplazando a los

PMNN. Estos son las células mononucleares (macrófagos, linfocitos y células plasmáticas). Así
como en la inflamación aguda nos encontramos con daño tisular ocasionado por la misma
reacción inflamatoria (mencionada más arriba), en la inflamación crónica ocurre algo similar a
partir de acción microbicida de los macrófagos. El daño tisular se reestructura a partir de la
angiogénesis, que es necesaria en la arquitectura estromal, junto a la proliferación de fibroblastos
activados por los factores de crecimiento.

DESTRUCTORES, BARRENDEROS Y TÉCNICOS CONSTRUCTORES

Los macrófagos tienen dos funciones específicas según la vía por la cual serán activados.
Destructores o barrenderos por la acción bactericida al ser activados por productos bacterianos y
por citocinas producidas por los linfocitos como ser INF-γ. Los macrófagos activados producen NO
y ERO y aumentan las enzimas lisosómicas, secretando además citocinas estimuladoras de la
inflamación.

Los linfocitos, tienden a participar en procesos en los cuales se necesita una reacción inflamatoria
mas intensa .

Los linfocitos T en Th1, Th2 y Th17 secretando diferentes tipos de citosinas. El LT activado por la
presentación del antígeno por parte de las células presentadoras de Antígeno (CPA) según el
agente etiológico presentado, se diferenciará en algunos de los subtipos mencionados. Si el agente
etiológico es bacteriano los LT se diferencian en Th1 y Th17 activados, que a partir de la secreción
IL-17 y FNT reclutarán leucocitos favoreciendo la inflamación. De igual manera, secretaran
simultáneamente INF-γ que activara al macrófago por la vía clásica potenciando su acción
microbicida (destructor). Los macrófagos activados secretaran IL necesarias para reclutar más
linfocitos y como CPA que también lo es, a través de los complejos mayores de
histocompatibilidad, en este caso tipo II (CMH) mostrarán péptidos bactericidas a los LT en circuito
de potenciación. Y por otro lado reclutarán más leucocitos a través de citosinas favoreciendo
inflamación.
Los LB activados y células plasmáticas productoras de Anticuerpos (Ac), suelen estar presentes en
los procesos inflamatorios crónicos, siendo los Ac específicos de Antígenos (Ag) o de
autoantígenos. Sin embargo, no es muy clara la participación de los Ac en los procesos
inflamatorios crónicos.

Los eosinófilos junto a los mastocitos, participan en reacciones de hipersensibilidad como cuadros
alérgicos o frente a parásitos (helmintos) en el caso de los eosinófilos.

Los macrófagos, desempeñan un importante papel como bactericidas (destructores) pero también
son barrenderos y técnicos constructores ya que no sólo limpian el terreno tisular dañado, sino
que aportan factores de crecimiento para la proliferación de las distintas células a través de
citosinas que estimulan la proliferación de fibroblastos y la síntesis y depósito de tejido conjuntivo.
Estos son los macrófagos activados por la vía alternativa (M2).

Recordamos que teníamos 2 vías de activación de macrófagos: M1 (eliminación del agente lesivo y
del tejido muerto) y M2 (Reparación) Cómo unos reemplazan a los otros, finalizando la inflamación
y dando inicio a la reparación, no está muy claro.

La reparación comienza en un plazo de 24 hs Con la migración y proliferación de fibroblastos y

células endoteliales. Entre 3 y 5 días el tejido comienza a granular. Comienza a ser evidente en
todas sus características hísticas y de repararación (tejido de granulación) (Fig.7)

La revascularización del área lesionada se da a partir de la angiogenia y esta es consecuencia de la

interacción de varias vías de señalización, interactuando célula con célula, proteínas de la MEC y
enzimas tisulares. Finalmente, la migración y proliferación de fibroblastos junto al depósito de
proteínas de la MEC producidas por estas mismas células, generan la estructura estromal
necesaria, para la reparación final del tejido lesionado.

Figura 7
En la microfotografía (fig.7) podemos observar la proliferación de canales vasculares de diferentes
formas y tamaños rodeados por tejido conectivo y presencia de células inflamatorias.
Cómo ya mencionamos los M2 favorecen la angiogenia, activan los fibroblastos y estimulan la
síntesis de colágeno, a traves de la producción de factores de crecimiento como ser los factores de
crecimiento endotelial vascular (VEGF), factore de crecimiento fibroblásticos (FGF) sobre todo el
FGF-2 que estimula la proliferación de células endoteliales. Así mismo favorecen la migración de
macrófagos y fibroblastos al área lesionada.

Los factores de crecimiento angiopoyetina 1 y 2 ayudan a la maduración estructural de los nuevos

vasos. El PDGF recluta células de músculos liso y el TGF-β finalmente inhibe la proliferación y
migración de células endoteliales favoreciendo además la producción de proteinas de la MEC.

Para que todo esta acción simultanea y dinámica se vaya produciendo, necesita de tu terreno
blando para la incersión y remodelación de nuevas estructuras, por lo que enzimas como la
metaloproteinasa de la matriz (MMP) degradan la MEC para permitir esta nueva construcción y
extensión de vasos.

Finalmente la migración y proliferación de fibroblastos al sitio de lesión junto al depósito de

proteinas de la MEC, le dan al estroma la textura necesaria como tejido de sosten. El TGF-β es la
citocina mas importante en la síntesis y depósito de proteinas del tejido conjuntivo.

El equilibrio entre la síntesis y degradación de proteínas de la matriz tienen una gran influencia en
la remodelación y reparación del tejido lesionado.

BIBLIOGRAFÍA

ROBBINS Y COTRAN- PATOLOGÍA ESTRUCTURAL Y FUNCIONAL. 9na Ed. 2015. ELSEVIER

MOHAN- PATOLOGÍA- 6ta Ed. 2016 Editorial Panamericana

RAÚL URIBE OLIVARES- FISIOPATOLOGÍA. LA CIENCIA DEL PORQUÉ Y EL CÓMO. 2018 1ra Ed.
Editorial ELSEVIER.

A partir de la descripción del proceso inflamatorio y de la reparación tisular:

1- Podría Ud. Mencionar cuales son los componentes vasculares y celulares que participan en la
iniciación del proceso inflamatorio.

2- Entendiendo que es un proceso dinámico, ¿cómo interaccionan secuencialmente ambos

componentes

3- El proceso inflamatorio genera signos y síntomas resumidos en la tétrada de Celso. Cómo

interpreta Ud. a partir de los cambios morfológicos, tanto macro como microscópicos, la
generación de cada uno de ellos.

4- Cuáles son los principales componentes celulares de la inflamación aguda?

5- Cuáles son los principales componentes celulares de la inflamación crónica?

6- Cuáles son las funciones de los macrófagos y cómo interactúan con los demás componentes del
sistema inmune durante el proceso inflamatorio crónico.

7- Mencione las etapas de la reparación y analice cómo interactúan los diferentes componentes
mesenquimales y celulares.