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    Farmacoterapia Antineoplásicos e Inmunosupresores HLCM

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    Farmacoterapia antineoplásicos e inmunosupresores HLCM

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    Farmacología del tratamiento

    antineoplásico e inmunosupresor

    QF. Manuel Azócar M.


    Farmacia Clínica
    BASES FARMACOLÓGICAS
    Bases celulares del tratamiento

    • Estado de mayor temporalidad (~ 90%).


    • Se divide en 3 fases: G1 (crecimiento celular, proteínas, RNA), S
    Interfase (síntesis de DNA, cromosoma → 2 cromátidas hermanas), G2 (síntesis
    de proteínas y RNA previo a la división celular).

    • Fase de división celular, en la que se originan 2 células hijas.


    • Etapas: profase (condensación DNA), metafase (aparición de
    Fase M microtúbulos del huso mitotico), anafase (separación de cromátidas
    hermanas), telofase (reformación de membranas nucleares en polos
    opuestos de la célula) y citokinesis (división celular).
    Bases moleculares del tratamiento
    La mayoría de antineoplásicos actúan
    inespecíficamente. Sin embargo, existen excepciones,
    como alcaloides de la vinca (fase M) que inhiben
    generación del huso mitótico.
    Dosificación de antineoplásicos
    Uno de los mayores desafíos en terapia
    antineoplásica es lograr la máxima efectividad con
    la menor toxicidad posible.

    Existe amplia variabilidad interindividuos, tanto del


    grado de avance de su enfermedad, sensibilidad
    propia al agente, como de la función depuradora de
    fármacos (renal y hepática).

    El método más aceptado es haciéndolo en base a la


    superficie corporal (mg/m²).

    Goodman & Gilman. Bases farmacológicas de la terapéutica. (2012): McGraw-Hill Interamericana.


    Mosteller RD. N Engl J Med 1987;317:1098.
    Dosificación en lactantes
    La relación entre SC y peso es mayor que en niños y
    adolescentes.
    Desarrollo de órganos depuradores aumenta con la edad.

    Si se dosifica por m2 ↑ riesgo toxicidad (en especial en < 10 kg)


    “Regla de los 30” para menores de 10 kg.

    Vincristina 1,5 mg/m2 EV


    Lactante de 6 meses 7,5 kg - SC 0,40 m2

    Por SC: 1,5*0,40 = 0,6 mg


    Por kg: 1,5*7,5/30 = 0,38 mg Controversial
    Aun materia de estudio
    DOSIS > 50% mayor si por m2

    Balis F, et al. Pediatr Blood Cancer. 2017; 64(11).


    CLASIFICACIÓN Y MEC. DE ACCIÓN
    Clasificaciones
    •Mostazas nitrogenadas (CFM, IFO, melfalan)
    1. Agentes •Etileniminas (tiotepa)
    •Alquilsulfonatos (busulfan)
    alquilantes •Nitrosoureas (carmustina, lomustina)
    •Triazenos (dacarbazina, temozolomida)

    2. Complejos •Cisplatino
    •Carboplatino
    de Pt •Oxaliplatino

    Goodman & Gilman. Bases farmacológicas de la terapéutica. (2012): McGraw-Hill Interamericana.


    1. Agentes alquilantes
    Se unen en forma covalente a los sitios de gran
    densidad de electrones como fosfatos, aminas, y
    grupos sulfhidrilo e hidroxilo.

    Goodman & Gilman. Bases farmacológicas de la terapéutica. (2012): McGraw-Hill Interamericana.


    Mecanismo de acción
    Clasificaciones

    •Análogos de ácido fólico (MTX, pemetrexed)


    3. Antimetabolitos •Análogos de pirimidina (ARAC, azacitidina)
    •Análogos de purina (6MP, fludarabina, clofarabina)

    •Alcaloides de la vinca (vincristina, vinblastina)


    •Taxanos (docetaxel, paclitaxel)
    •Análogos de camptotecina (topotecan, irinotecan)
    4. Productos •Antibióticos (doxorrubicina, dactinomicina, bleomicina)
    naturales •Epipodofilotoxinas (etopósido)
    •Enzimas (asparaginasa)
    •Agentes diferenciadores (ATRA, ATO)

    Goodman & Gilman. Bases farmacológicas de la terapéutica. (2012): McGraw-Hill Interamericana.


    3. Antimetabolitos
    Fármacos similares a metabolitos fisiológicos
    implicados en la síntesis de DNA, pero lo
    suficientemente diferentes para que alteren el
    metabolismo de este, interfiriendo en su
    ensamblaje enzimático.
    Metotrexato
    Inhibe la dihidrofolato reductasa, enzima
    que transforma el DHF en THF, que es el
    donante de grupos metilo necesarios
    para la conversión de uracilo a timina y
    homocisteína a metionina durante la
    síntesis de proteínas.

    Howard S, et al. Oncologist. 2016;21(12):1471-1482.


    4. Productos naturales
    Asparaginasa: Enzima que degrada la asparagina plasmática a amonio
    y aspartato. Los linfoblastos no pueden sintetizar asparagina, por lo que,
    al no contar con este aminoácido para ingresarlo desde el extracelular,
    su metabolismo es impedido, induciendo apoptosis.

    Egler RA, Ahuja SP, Matloub Y. J Pharmacol Pharmacother 2016;7(2):62-71


    EFECTOS ADVERSOS DE QMT
    Efectos adversos QMT

    Sistema hematopoyético Alopecia Malestar general


    Dolor

    Náuseas y vómitos Mucositis Específicos según


    Fragilidad piel antineoplásico

    M.J.Lind. Principles of cytotoxic chemotherapy. Medicine, 2008, 36(1), 19–23.


    Efectos adversos MTX

    Nefrotoxicidad Hepatotoxicidad
    Neurotoxicidad*

    Mucositis TGI*
    Mielosupresión*

    *Rescatables con leucovorina


    Howard S, et al. Oncologist. 2016;21(12):1471-1482.
    Hiperhidratación alcalinizante
    pH 6 → pH 7 solubilidad ↑ 8 veces Esencial hiperhidratación y Fundamental el control de
    Ideal mantener pH 7-8 en orina adecuado manejo de BH y DU NP MTX al utilizar dosis altas

    Howard S, et al. Oncologist. 2016;21(12):1471-1482.


    Efectos adversos VCR

    Neurotoxicidad SIADH

    Nunca > 2 mg/dosis Evitar uso concomitante con AF azólicos


    (inh. CYP450 → neurotoxicidad)
    Nunca administrar vía IT
    (convulsiones irreversibles y muerte)
    Mielosupresión
    (VBL >> VCR)

    Madsen ML, et al. Cancer Chemother Pharmacol. 2019; 84(3):471-485.


    Efectos adversos VP16

    Hipotensión Hepatotoxicidad
    (relacionado a infusión) (dosis altas)

    Prolongar tiempo infusión


    Mielosupresión
    (leucopenia >trombocitopenia)
    Efectos adversos ASP

    RHS Hiperglicemia
    (20-60% incidencia)
    Pancreatitis

    Coagulopatías
    Hepatotoxicidad

    Maese L, Rau R. Front Pediatr. 2022; 10:902117.


    Ovalle P, Azócar M, et al. Andes Pediatr. 2021; 92(2):182-192.
    Efectos adversos IFO y CFM

    SIADH
    Cistitis hemorrágica

    Prevención:
    Hiperhidratación
    Diuréticos según BH
    MESNA
    (80-120% dosis agente alquilante)
    Neurotoxicidad
    Mielosupresión (Ifosfamida → cloroacetaldehido)
    Efectos adversos platinos

    Ototoxicidad, tinitus
    Nefrotoxicidad Hiperemesis
    (audiometrías períodicas)

    Desbalance electrolítico Neurotoxicidad


    Terapia de soporte

    Hidratación Antieméticos

    Profilaxis antimicrobiana Premedicación

    Manejo del dolor Uso de G-CSF

    Quimioprotectores Tx de hemoderivados

    LeAnn B. Norris. Oncology Supportive Care. ACCP Updates in Therapeutics, 2015


    INMUNOSUPRESORES
    Etapas de inmunosupresión

    Inducción Mantención
    • Anticuerpos • Glucocorticoides
    depletores • Inh. Calcineurina
    • Anticuerpos no • Antimetabolitos
    depletores • Antiproliferativos
    Anticuerpos depletores

    • Anticuerpo policlonal (mezcla de Ig)


    Timoglobulina • Inyecciones timocitos humanos a conejos y recuperación de Ig del suero

    Dosis • 1-3 mg/kg/día EV por 1-3 días, también esquemas de 7-14 días

    Premedicación • Corticoide + Antagonista H1 + Paracetamol

    • Primera dosis en 6h, si buena tolerancia siguientes en 4h


    Administración • Contar con jeringa cargada con adrenalina en caso de anafilaxis
    Timoglobulina

    • Hipersensibilidad, citopenias, hiperkalemia,


    RAM fiebre, enfermedad del suero (tardía)

    • Vida media: 2-3 días


    PK • Efecto biológico: meses
    Anticuerpos no depletores

    • Anticuerpo monoclonal anti CD25 (receptor IL-2)


    Basiliximab • Obtenido DNA recombinante

    Dosis • 10-20 mg d0 (dentro 2h del trasplante) + d4

    Premedicación • No necesaria

    Administración • 30-60 min


    Basiliximab

    RAM • Bien tolerado, hipersensibilidad rara, HTA

    • Vd 0,1-0,15 L/kg
    PK • Vida media: 7-10 días
    • Efecto biológico: 4-5 semanas
    Inducción

    • Inducción vs no inducción → Menos riesgo de rechazo agudo

    • ATG vs Basiliximab → ATG menos riesgo de rechazo.


    Basiliximab menos riesgo de infecciones y
    reacciones de hipersensibilidad.

    Crowther B. Immunosuppression in Pediatric SOT. PedSAP 2019 Book 2 • Transplantation


    Inh. calcineurina

    Tacrolimus (FK) • Inhibe calcineurina 50-100 más potente CsA

    • 0,1-0,2 mg/kg/día BID VO (no confundir liberación prolongada)


    Dosis • 0,03-0,05 mg/kg/día BIC EV (4-8 mcg/mL)

    • C0 10-15 (< 3 meses), 5-10 ng/mL


    Monitorizar NP • AUC cuando sospecha no correlación clínica
    • Menores tasas rechazo que CsA
    AUC (0-12)

    Paciente con NP basal 13,5 ng/mL pero sospecha de toxicidad, se mide C0-C1-C2-C4

    10+1,4*13,5+0,8*58,2+1,6*51,2+5,5*27

    AUC(0-12) = 306 ng*h/mL

    Rango terapéutico antes de 6 semanas:


    170-250 ng*h/mL
    Tacrolimus

    • Nefrotoxicidad, neurotoxicidad, HTA, hiperkalemia, menores efectos


    RAM/Interacciones lipídicos y cosméticos que CsA
    • Al igual que CsA alta interacción con innhibidores o inductores de CYP450

    Administración • Separado de alimentos (↓20% BD)

    • BD: 10-50%
    • Vd: 0,25-5 L/kg
    PK • Met: CYP3A4 (polimorfismos CYP3A5, expresores *1 metabolismo rápido)
    • Vida media: 20-40 h
    • E: Biliar, heces > 90%
    Efecto polimorfismo

    Galvez C, et al. Front Pharmacol. 2023; 14:1044050


    Antiproliferativos

    Micofenolato • Se metaboliza a ácido micofenólico activo


    • Inhibidor inositol monofosfato deshidrogenasa, esencial para
    Mofetil síntesis guanosina de linfocitos

    • 800 mg/m2/día VO BID (pediatría)


    Dosis • 2-3 g/día (adultos)
    • AMF 70-75% dosis (500 mg MMF : 360 mg AMF)

    • Diarrea, malestar GI, dosis dependiente


    RAM • Leucopenia > anemia, trombocitopenia
    • Baja incidencia hiperglicemia, hiperTG

    •BD: 90%
    •Vd: 4 L/kg
    PK •Met: Enterohepático
    •Vida media: MMF 15-20h, AMF 10-15h
    •E: Biliar
    Comentarios finales
    •La farmacología clínica de quimioterapias e inmunosupresores es un constante desafío, tanto por la
    elevada complejidad de los pacientes, como por variabilidades PKPD.
    •Esencial correcta toma de muestras (cuando se realice TDM) y horarios de administración.

    •Es importante realizar monitorización y seguimiento de toda la terapia del paciente, lo que incluye tanto
    las quimioterapias, IS, como terapia de soporte y tratamientos de base.
    •OJO interacciones, reacciones adversas.

    •Es fundamental el trabajo en equipo interdisciplinario, de manera de brindar un tratamiento con la


    mayor efectividad y menor toxicidad posible.
    Farmacología del tratamiento
    antineoplásico e inmunosupresor

    QF. Manuel Azócar M.


    Farmacia Clínica

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