Calidad

ICH Q12: innovadora

y controvertida (parte 1)
Análisis del contenido de la guideline y su próxima aplicación

Laura Monsonís Centelles y Encarna García Montoya (*)

Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica y Química Física, Facultad de Farmacia y Ciencias de la Alimentación
Universidad de Barcelona
(*) Vocal de universidades de las Sección Catalana de AEFI

Este trabajo se presenta en dos partes: la primera donde se revisa el marco conceptual de las ICH y más
concretamente de la ICHQ12 y, la segunda (próximo número septiembre-octubre 2021), donde se revisarán
las herramientas reguladoras y habilitadoras de la ICH Q12, que se complementa con una parte práctica o
“sondeo” realizado a algunos profesionales de la industria farmacéutica. Aunque la muestra es muy pequeña
y no se puede generalizar, es importante vislumbrar que, en estos momentos, es necesaria más información y
formación sobre la misma para su aplicación efectiva.

Palabras clave: Calidad farmacéutica, Mejora continua, Seguridad

This work is presented in two parts: the first where the conceptual framework of the ICH and more specifically
the ICHQ12 is reviewed, and the second (next issue September-October 2021), where the regulatory and enabling
tools of the ICH Q12 will be reviewed. , which is complemented by a practical part or "survey" carried out with
some professionals in the pharmaceutical industry.Although the sample is very small and cannot be generalized, it is
important to realize that, at this time, more information and training on it is necessary for its effective application.

Keywords: Pharmaceutical quality, Continuous improvement, Safety

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INTRODUCCIÓN
La ICH Q12, la novedad en guidelines La ICH nace de la necesidad de una iniciativa
de calidad, propone un innovador
enfoque basado en el riesgo, junto
armonizada internacional de requerimientos técnicos y
con la necesidad de conocer el pro- científicos para el registro de productos farmacéuticos
ducto y el proceso para una mayor
comprensión de este, concediendo
una flexibilidad regulatoria bajo unas tíficos para el registro de productos Internacional, se debatió las implica-
condiciones establecidas de cambios farmacéuticos de uso humano que ciones y términos de referencia de la
a nivel de la química, de fabricación reúne la industria farmacéutica y las ICH y se acordó que los asuntos im-
y de los controles (CMC) post-auto- autoridades reguladoras. Sin em- plicados en la armonización se clasifi-
rización relacionados con la calidad bargo, esta toma de consciencia fue carían en seguridad, calidad y eficacia;
farmacéutica. Recalca la importancia mayormente impulsada debido a tra- criterios base para poder autorizar y
de un eficiente Sistema de Calidad gedias tales como la talidomida en registrar nuevos medicamentos. Más
Farmacéutica para la gestión de cam- Europa en la década de los 60. Así adelante se incorporó la temática mul-
bios a lo largo del ciclo de vida de un pues, a raíz de la globalización y la tidisciplinar, en la cual forman parte el
producto. No obstante, existe dispa- búsqueda de nuevos mercados, se MedDRA y el Documento Técnico Co-
ridad conceptual entre la ICH Q12 y evidenció la divergencia en cuanto a mún (CTD) [1].
el marco legal de la Unión Europea, los requisitos técnicos en función de Anteriormente denominada como
cuyo impacto influirá en la comple- cada país, dando lugar a la necesidad International Conference on Har-
ta implementación de la flexibilidad de evitar duplicar procedimientos que monisation, fue reformada el 23 de
operativa y regulatoria establecida de suponían una gran pérdida de tiempo octubre del 2015 como entidad o
la ICH Q12. Todo indica que, ya que y, consecuentemente, de capital para asociación legal sin ánimo de lucro
el marco legal tiene prioridad sobre la industria. Asimismo, la urgencia de bajo la Ley Suiza, siendo la principal
las guidelines técnicas y científicas, conciliación en cuanto a la regulación plataforma para la armonización re-
podrían existir partes conceptuales de y racionalización se vio propulsada guladora farmacéutica mundial. Los
la ICH Q12 que no podrán ser aplica- por el considerable aumento de los principios básicos que la rigen per-
das en las regiones de la UE. Así pues, costes en asistencia sanitaria e I+D y manecen intactos, no obstante, hubo
se abre debate ante la posibilidad de la necesidad de que el retraso fuera cambios en el procedimiento y or-
reconsiderar y revisar estos conceptos mínimo para la disponibilidad de los ganización que eran necesarios para
incompatibles del marco legal euro- nuevos tratamientos seguros y efica- adaptarse al desarrollo y la regulación
peo con la novedad y flexibilidad que ces para los pacientes [1]. de los medicamentos actual [1].
trae consigo la ICH Q12. Aun así, se Fue fundada en el 1990 y ha segui- En esencia, las directrices/guías
cree que, con la entrada en vigor de do evolucionado para responder a la descritas en la ICH tienen el afán de
esta nueva guideline, se verá fortale- internacionalización con relación al recomendar y servir de guía, por lo
cida la relación y transparencia entre desarrollo de medicamentos [2]. tanto, no son de obligado cumpli-
la industria farmacéutica y las autori- La armonización de los requisitos re- miento para la industria farmacéu-
dades reguladoras. De esta manera, guladores fue inicialmente promovida tica. No obstante, las autoridades
apostando por la mejora continua, por la Comisión Europea en la década reguladoras regionales pueden con-
fortaleciendo la gestión de calidad de los 80, pero no fue hasta la Confe- siderar oportuno transformar estas
y perfeccionando el suministro de rencia de Autoridades Reguladoras de recomendaciones en normativas y
medicamentos se verán beneficiados Medicamentos (ICDRA), en 1989, que estar bajo el paraguas del marco legal
tanto los pacientes, como la industria se comenzaron a trazar los planes de regional y, por ende, ser de obligado
farmacéutica y, asimismo, las autori- acción. Las autoridades reguladoras cumplimiento. Así pues, el MAH del
dades reguladoras. tomaron contacto con la Federación medicamento debe tener en consi-
Internacional de Asociaciones de Fa- deración el marco legal regional para
International Council bricantes de Productos Farmacéuticos entrar en el mercado de una región
for Harmonization of (IFPMA) para debatir la iniciativa. Así determinada.
Technical Requirements pues, en abril de 1990 se concibió la En la Tabla 1 se muestra un tabula-
for Pharmaceuticals iniciativa, organizada por EFPIA, y se do de todos los miembros y observa-
for Human Use (ICH) reunieron representantes de las agen- dores de la ICH.
La ICH nace de la necesidad de una cias reguladoras y asociaciones de la
iniciativa armonizada internacional industria de Europa, Japón y Estados Productos de la ICH – Guidelines
de requerimientos técnicos y cien- Unidos. Se planificó una Conferencia Los productos fruto del trabajo de la

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ICH Q12: innovadora y controvertida (parte 1). Análisis del contenido de la guideline y su próxima aplicación

ICH se pueden clasificar como se mues- un formato unificado y armonizado, 3, 4 y 5) están pensados para ser co-
tra en la Tabla 2. aceptado por los reguladores de todas munes en todas las regiones ICH [2, 3].
Uno de los grandes éxitos de la ICH las regiones de la ICH [2]. Toda esta in- Otros productos del trabajo de la
es la creación del Documento Técnico formación se construye en una forma ICH son las guidelines o guías. Se en-
Común (CTD). En este se reúne toda triangular organizada en 5 módulos cuentran cerca de 70 de ellas sobre
la información necesaria con relación (Figura 1). El módulo 1 es específico de requisitos técnicos. Las temáticas de
a la calidad, seguridad y eficacia en cada región y los módulos restantes (2, la ICH se dividen en 4 categorías y los

TablA 1.
miembros y observadores de la ICH – extraída de [1]
Asamblea
Miembros Observadores
EC, Europa
IFPMA
Autoridad reguladora fundadora FDA, Estados Unidos Observadores permanentes
WHO/OMS
MHLW/PMDA, Japón
ANMAT, Argentina
CDSCO, India
CECMED, Cuba
COFEPRIS, México
CPED, Israel
INVIMA, Colombia
EFPIA JFDA, Jordania
Autoridades legislativas o
Industria fundadora JPMA MMDA, Moldavia
administrativas
PhRMA MOPH, Líbano National Center, Kazajistán
NPRA, Malasia
NRA, Irán Roszdravnadzor, Rusia SAHPRA,
Sud África
SCDMTE, Armenia
SFDA, Arabia Saudita
TGA, Australia
APEC
ASEAN
Autoridad reguladora Health Canada, Canada Swissmedic, Iniciativas regionales EAC
permanente Suiza armonizadas GHC
PANDRH
SADC
ANVISA, Brasil
HSA, Singapur
Organizaciones
MFDS, República de Corea
Autoridad reguladora Internacionales de la APIC
NMPA, China
Industria Farmacéutica
TFDA, China Taipéi
TITCK, Turquía
Bill & Melinda Gates Foundation
Organizaciones CIOMS
BIO Global Self-Care Federation Internacional reguladas o EDQM
Industria
IGBA afectadas por IPEC
directrices de la ICH PIC/S
USP

TablA 2.
Productos de la ICH – adaptada de [1]
Guidelines Normas ICH Otros productos de trabajo
Calidad MedDRA
Documentos de reflexión
Eficacia CTD o eCTD
Seguridad
Normas electrónicas para la transferencia de información reguladora (ESTRI) Documentos de consideración
Multidisciplinarias

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códigos de estas temáticas se asignan Figura 1. CTD y sus módulos – extraída de [3]
según las categorías que se muestran
en la Figura 2.
Haciendo hincapié a las guidelines Q,
las referentes a la calidad, establecen
un conjunto de características para te-
ner en cuenta que se adaptan a los re-
querimientos de un producto, sistema
o servicio. Por consiguiente, la calidad
de los productos farmacéuticos se va
construyendo a lo largo del desarrollo,
fabricación y, en definitiva, del ciclo de
vida de estos. Dando mayor énfasis a
su definición, las guidelines de calidad
se basan en lograr alcanzar unos atri-
butos determinados que garanticen la
seguridad, estabilidad y eficacia de los
productos farmacéuticos en desarro-
llo, incluso basándose en el análisis de
riesgo de las buenas prácticas de fabri-
cación, dando un enfoque más flexible
de la calidad farmacéutica.
Existen 14 temáticas de calidad, las
dos últimas de las cuales aún se en-
cuentran en proceso de elaboración
(*). Se listan en la Tabla 3.
TablA 3.
Entre ellas se encuentra la ICH que Guidelines de Calidad tabuladas – adaptada de [1]
se analiza en este trabajo: la ICH Q12, Guideline Q Denominación
basada en la gestión del ciclo de vida
Q1A-Q1F Stability
de los productos farmacéuticos, que
Q2 Analytical Validation
aborda la fase comercial de estos tras
su aprobación. Más adelante se deta- Q3A-Q3E Impurities

llan las nuevas aportaciones que ofrece Q4A-Q4B Pharmacopoeias

esta guideline. Q5A-Q5E Quality of Biotechnological Products
Q6A-Q6B Specifications
Gestión del ciclo de vida de Q7 Good Manufacturing Practice (GMP)
productos farmacéuticos
Q8 Pharmaceutical Development
Se entiende el ciclo de vida de un
Q9 Quality Risk Management
producto farmacéutico como una
estrategia, planteada en etapas, de Q10 Pharmaceutical Quality System (PQS)

optimización del rendimiento durante Q11 Development and Manufacture of Drug Substances
la vida útil de un producto farmacéu- Q12 Lifecycle Management
tico. Es decir, desde su concepción, *Q13 Continuous Manufacturing of Drug Substances and Drug Products
creación, desarrollo, registro y comer- *Q14 Analytical Procedure Development
cialización hasta su retirada definitiva
del mercado.

Figura 2. Guidelines: productos de la ICH – extraída de [1]

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ICH Q12: innovadora y controvertida (parte 1). Análisis del contenido de la guideline y su próxima aplicación

Disponer de un elevado conoci- actual de su inminente implementa- puesta a cuestiones relacionadas so-
miento del producto y del proceso ción, en un sistema de fabricación in- bre la posibilidad de implementar la
facilita la comprensión de este y, por dustrial de medicamentos, desde un nueva ICH Q12 en sus laboratorios a
ende, su gestión. Así pues, la gestión punto de vista teórico. corto o largo plazo, si procede.
del conocimiento, identificado en - Determinar si es preciso desplegar
la ICH Q10 y factor clave en el PQS, más documentación para el Sistema RESULTADOS Y DISCUSIÓN
puede que sea una disciplina inmadu- de Garantía de Calidad estándar para ICH Q12
ra y diferentes estudios referentes a la un laboratorio fabricante. La ICH Q12 corresponde a una nove-
mejoría y flujo de conocimiento po- - Establecer una posible predicción dad en las guías referentes a la cali-
dían focalizarse en la transferencia de teórica en torno la implementación dad. Permite flexibilizar y gestionar
estos conocimientos en los proyectos de la ICH Q12 en la Industria Farma- los cambios químicos, de fabricación
de transferencia tecnológica. céutica a nivel europeo. y de controles posteriores a la comer-
De la gestión del ciclo de vida de cialización. Las siglas que conforman
productos farmacéuticos pueden re- MATERIALES Y MÉTODOS su denominación describen: el pro-
sultar beneficiadas todas las partes Para diseñar y desarrollar este traba- yecto/asociación creadora (ICH), códi-
interesadas: la industria farmacéutica, jo, dando respuesta a los objetivos go según la categoría de la guía (Q =
las autoridades competentes y, por planteados anteriormente, se llevó a Quality) y el número 12 corresponde
último, pero no menos importante, cabo una búsqueda exhaustiva en di- a la posición en la que se encuentra
los pacientes. La industria puede sa- ferentes portales web de organismos según orden de concepción del resto
car provecho de la aplicación de la oficiales con el fin estudiar, analizar y de guías de calidad.
gestión del ciclo de vida ya que per- reportar todo su contenido para su Con esta guía se pretende, ade-
mite la exclusividad en la extensión uso teórico. más, demostrar que, cuanto más
de la vida útil de sus patentes, am- Se ha hecho uso de fuentes prima- conocimiento del producto y del pro-
pliación de los beneficios clínicos, la rias para recopilar todos estos datos ceso se disponga, existirá una com-
mejoría en las estrategias de precios, como artículos científicos y webs de prensión mucho más precisa y exacta
un aumento de ingresos y un veloz organismos oficiales tales como: de los cambios a nivel de la quími-
lanzamiento al mercado. Por otro ca, de fabricación y de los controles
lado, el impacto que esta estrategia - ICH: se ha hecho uso de la página (CMC) post-aprobación que precisa
puede tener en los pacientes es una web del organismo oficial del que se una solicitud de registro. Asimismo,
mejora en la disponibilidad y cumpli- ha extraído información actualizada esta guía propone la definición del
miento terapéutico. sobre el estado de la ICH Q12, sus nivel de categorías de notificación de
Para que este sistema sea exitoso aportaciones y el contexto organiza- dichos cambios y, por tanto, obtener
hay que tener en cuenta ciertas ca- tivo de este. una mayor comprensión en términos
racterísticas, tales como, por ejemplo: - EMA: organismo oficial en el que de riesgo en torno a la calidad del
inicio anticipado, una planificación se han consultado los datos del Paso producto [7].
estratégica, disponer de conocimien- 5 de la ICH Q12 y su nota adicional Con la llegada de esta nueva guía
tos de apoyo y una visión prospectiva asociada referente a su implementa- se pretende proporcionar un marco
para posibles cambios en las reglas ción en el marco europeo. más flexible para facilitar la gestión
gubernamentales o de organismos - Mendeley: gestor de la bibliogra- de cambios a nivel de la química, de
oficiales, entre muchas otras [5, 6]. fía y buscador de artículos asociados fabricación y de los controles (CMC)
a la Q12. posteriores a la aprobación comer-
OBJETIVOS - PubMed: motor de búsqueda pre- cial. Esto se consigue gracias a que
El objetivo principal es describir las sentado por el NCBI (National Center su aplicación deriva en una mayor
nuevas aportaciones de la reciente ICH for Biotechnology Information) con predictibilidad y eficiencia de esta
Q12 y, al mismo tiempo, poder prede- acceso a bases de datos MedLine y gestión a lo largo del ciclo de vida del
cir su posible alcance e impacto en la gran variedad de revistas científicas. producto. Con la aplicación efectiva
industria farmacéutica, desglosado en - Scopus: base de datos biblio- de las herramientas y los facilitadores
los siguientes objetivos específicos: gráficos que contiene resúmenes y que se describen en la ICH Q12 se
citaciones para artículos de revistas podrá gestionar eficazmente los cam-
- Estudiar y analizar las nuevas apor- académicas. bios CMC dentro del Sistema de Ca-
taciones de esta guideline ICH Q12. lidad Farmacéutica, sin necesidad de
- Valorar la importancia de estas Además, se plantea una entrevis- una supervisión reguladora exhausti-
guías en la industria farmacéutica. ta enfocada a los profesionales de la va antes de su aplicación. Así pues,
- Examinar y analizar la situación industria Farmacéutica para dar res- podría suponer una disminución de

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solicitudes posteriores a la aproba- Figura 3. Contexto de la nueva ICH Q12 basada en las guidelines ICH Q8-Q11
ción de la Solicitud de Autorización (elaboración propia) – datos extraídos de [8]
de Comercialización (MAA), supo-
niendo una menor carga de trabajo
para las autoridades reguladoras sin ir
en detrimento de la calidad y eficacia
del medicamento [8].
Adoptando esta guideline se pre-
tende seguir promoviendo la mejo-
ra continua del sector farmacéutico,
fortaleciendo su Sistema de Garantía
de Calidad y ofreciendo un suministro
fiable del producto a los pacientes que
lo requieran. Asimismo, también pre-
tende permitir a los reguladores, tanto
los evaluadores como los inspectores,
una mayor comprensión del Sistema de los conceptos, describe los princi- En lo que concierne a la guía de cali-
de Calidad Farmacéutica (PQS) de las pios de la calidad por diseño (QbD) [1]. dad Q11, se abordan aspectos del de-
empresas de la industria farmacéutica La ICH Q9 describe la gestión del sarrollo y fabricación relacionados con
relacionado con la gestión de los cam- riesgo de la calidad, ofreciendo de- sustancias farmacológicas (definidos en
bios CMC post-aprobación. talles limitados sobre las expectativas las secciones de aplicación de la Q6A
Esta nueva guía tiene el propósito de la gestión del conocimiento. Esta- y Q6B, aunque también para otro ti-
de complementar las guías existentes blece un proceso formado por una po de productos previa consulta con
de la Q8 a la Q11, y está conforma- secuencia de pasos que ayudan a la las autoridades), así como orientación
da por la propia guideline principal toma de decisiones y a una mayor en relación a la información que se
junto unos anexos. De modo que, comprensión de los posibles riesgos debe proporcionar en el módulo 3 del
partiendo de otras guías de calidad y sus impactos, donde se incluyen CTD, secciones 3.2.S.2.2-3.2.S.2.6 (ICH
anteriores a esta, como son la ICH elementos como la identificación, la M4Q). Así pues, la ICH Q12 preten-
Q8(R2), Q9, Q10 y Q11, se consiguen evaluación, la mitigación y la comuni- de alentar a los fabricantes a adoptar
datos valiosos para la evaluación de cación de los riesgos [9]. enfoques prospectivos para la mejora
los cambios CMC a lo largo del ci- Uno de los componentes funda- continua e innovación, progresando
clo de vida del producto. Así pues, mentales del Sistema de Calidad de en la estrategia de control del produc-
la ICH Q8(R2) y la Q11 se centran en los productos es la gestión del cam- to y los procedimientos analíticos y
las fases iniciales del ciclo de vida del bio, tal y como se describe en la guía empleando protocolos de gestión del
producto (desarrollo, registro y lan- ICH Q10, que funciona a lo largo del cambio. Asimismo, también apoya la
zamiento del producto) y la ICH Q12 ciclo de vida del producto. En esta aplicación de tecnologías innovadoras,
aborda la fase comercial, tal y como guía, pues, se promociona la mejora como la tecnología analítica de proce-
se describe en la ICH Q10, proporcio- continua en la fabricación y controles sos (PAT) y la fabricación continua.
nando enfoques flexibles en la ges- y, además, se permite una evaluación Por último, se difiere en la interpre-
tión de los cambios CMC posteriores reguladora más eficiente, tanto por lo tación de los “compromisos regulado-
a la aprobación que previamente se que respecta a la revisión como la ins- res” entre regiones, como podrían ser:
han descrito en la ICH Q8(R2) y en la pección. Se introducen los conceptos el proceso de fabricación y controles y
Q10 (Figura 3) [7]. de gestión del riesgo para la calidad la forma en que los datos se relacionan
Por lo que respecta a la ICH Q8, y la gestión del conocimiento como con la notificación de cambios. Diferen-
pretende servir de orientación sobre elemento que permite: lograr la rea- ciar entre los compromisos reguladores
el contenido de la sección 3.2.P.2 (de- lización del producto, mantener un del dossier de los datos de desarrollo,
sarrollo farmacéutico) para los pro- estado de control y facilitar la mejora de los lotes e información de las BPF o
ductos farmacéuticos definidos en el continua, proporcionando los medios NCF, etc., evidencia la transparencia del
ámbito de aplicación del módulo 3 del para la toma de decisiones basadas intercambio de información por parte
CTD (tema M4 de la ICH). No es apli- en la ciencia y el riesgo en relación de la industria y permite a los evaluado-
cable durante las etapas de investiga- con la calidad del producto. No obs- res hacer una revisión inicial. Eso puede
ción clínica del proceso de desarrollo tante, proporciona datos limitados suponer una mayor aclaración de los
farmacéutico. El anexo de esta guía, sobre la gestión de cambios del Siste- requisitos de solicitud reguladora du-
que proporciona una mayor aclaración ma de Calidad Farmacéutico [10]. rante la fase de fabricación comercial

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y el nivel de información y detalle ade- aprobación para mitigar la escasez de rrador consensuado del documento
cuado para dar a las autoridades [10]. medicamentos. técnico, basado en los objetivos que
Los beneficios para la industria, auto- se establecen en el documento con-
ridades reguladoras y pacientes que se Cronología en el proceso de ceptual. Cuando se alcanza el con-
prevé con el desarrollo e implementa- desarrollo de una guideline senso sobre el borrador se firma una
ción de la ICH Q12 son: El proceso de concepción y redacción hoja de aprobación de expertos y se
de una guideline supone tiempo y solicita a la asamblea su adopción en
- Armonización en relación con la recursos, tanto materiales como hu- la etapa 2.
gestión de los cambios CMC más efi- manos. Para ello se siguen las acti- - Paso 2: los miembros de la asam-
ciente, previsible y transparente a lo lar- vidades de armonización de la ICH, blea aprueban el documento técnico
go del ciclo de vida del producto. que se clasifican en 4 categorías en consensuado, basado en el informe
- Facilitar la supervisión reguladora función de la actividad (Figura 4). del EWG, en el que existe un consen-
basada en el riesgo y optimización de Cada actividad de armonización so científico suficiente para pasar a la
recursos. se inicia con un documento concep- siguiente etapa.
- Guía con herramientas y recursos tual, un breve resumen de la pro- El paso 2 finaliza con la aproba-
armonizados útiles para la industria puesta. Dependiendo de la categoría ción del proyecto de Guideline por
para garantizar la actualización y con- de la actividad puede ser necesario parte de los miembros reguladores,
formidad del dossier, así como para la un plan de negocio, que describe los basándose en el documento técnico
gestión de cambios prospectivos. costes y beneficios de la armoniza- y tomando medidas que consideren
- Enfatizar el uso de la estrategia de ción del tema propuesto en el docu- oportunas para su desarrollo.
control como punto clave del com- mento conceptual. - Paso 3: esta etapa se desarrolla
promiso regulador en el dossier, que A continuación, se detalla particu- en tres fases distintas (consulta re-
se vincula con posibles futuros cam- larmente cada actividad armonizada guladora, debate y finalización del
bios y la mejora continua que puede de la ICH [1, 2]: proyecto de guideline). Se amplían a
influir en la disminución de la variabi- continuación:
lidad del producto y un aumento de a) Procedimiento formal de la ICH
la eficacia de fabricación. Para la armonización de los nuevos • Consulta reguladora regional: el
- Garantizar la fiabilidad y dis- temas de la ICH se sigue un procedi- consenso científico de la guideline
ponibilidad del suministro con una miento quese ilustra en la Figura 5. anteriormente descrito es objeto de
gestión estratégica de cambios post- - Paso 1: el EWG prepara un bo- consulta reguladora en las regiones

Figura 4. Diagrama de flujo de las actividades de armonización de la ICH – adaptada de [1]

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de la ICH. Además, las autoridades Figura 5. Pasos de la ICH en el proceso de desarrollo de una nueva guideline –
reguladoras y las asociaciones de la adaptada de [2]
industria de otras regiones pueden
comentar los proyectos de documen-
tos de consulta enviando sus obser-
vaciones/comentarios a la Secretaría
de la ICH.
• Discusión de los comentarios de
la consulta regional: una vez se ob-
tienen y recogen los comentarios del
proceso de consulta, el EWG los abor-
da y llega a un consenso denominado
Proyecto de Guideline de Expertos de
la Etapa 3.
• Finalización del proyecto de Gui-
deline de Expertos de la Etapa 3: si documento conceptual, da comien- documento conceptual, da comienzo
se alcanza un consenso entre exper- zo este procedimiento. En caso de este procedimiento. En este caso no
tos, tras los resultados de la consulta, actividades de implementación signi- es necesario acompañar el documen-
sobre una versión revisada del pro- ficativas, se puede considerar la ne- to conceptual con un plan de nego-
yecto de Guideline de la etapa 2b, cesidad de acompañar el Documento cio. Asimismo, se establece un EWG.
el proyecto de Guideline de la etapa Conceptual con un Plan de Negocio. La primera revisión de la guideline
3, firmado por los expertos, es envia- Además, se establece un IWG cuyo es designada con la denominación
do a los miembros reguladores de la objetivo es alcanzar un consenso so- habitual de ésta junto con el código
ICH. Finalmente, se hace llegar a los bre un proyecto de preguntas y res- R1. Si precisa de más de una revisión,
miembros reguladores de la asamblea puestas y recomendar a la Asamblea, el documento se denomina R2, R3,
la solicitud para iniciar la etapa 4 del basándose en el nivel de información R4, etc., respectivamente en función
proceso. extraída de las respuestas, sobre si de cada nueva revisión. En la etapa 4,
el documento debe ser considerado aquellas guidelines en las que se ha
- Paso 4: los miembros reguladores como proyecto de documento de la añadido información adicional ane-
de la asamblea, tras confirmar sufi- etapa 2b publicado para su consulta xada, estos anexos se mantendrán en
ciente consenso sobre el proyecto de o bien un documento definitivo de la guideline existente, dando lugar a
Guideline, adoptan la guía armoni- la etapa 4, sin requerir consulta. En una guideline revisada.
zada como documento final de esta base a esta última decisión, el docu-
etapa. mento sigue el recorrido habitual de d) Procedimiento de mantenimiento
- Paso 5: implementación/apli- un documento de etapa 2/etapa 4, Es necesario realizar un manteni-
cación, por parte de los miembros tal y como se describe en el procedi- miento en caso de que el contenido
reguladores de la ICH, según los pro- miento formal de la ICH. científico-técnico esté obsoleto o ya
cedimientos regionales/nacionales no sea válido, incluso si es necesario
que se aplican al resto de guidelines y c) Procedimiento de revisión incorporar datos nuevos.
requisitos regulatorios regionales. Esta actividad es aplicada cuando el Para conocer los procedimientos de
b) Procedimiento de preguntas y contenido tanto técnico como cientí- mantenimiento disponibles se pue-
respuestas fico de una guideline de la ICH ya no den consultar en los Procedimientos
Se valora este procedimiento en ca- es válida, no se encuentra actualizada Operativos Estándar (SOP) para gru-
so de requerir de orientación com- o es necesario incorporar nuevos da- pos de trabajo de la ICH.
plementaria o clarificaciones para la tos sin ser necesario la modificación Actualmente se aplica el proce-
interpretación de guidelines y poder de la existente. En este último caso, dimiento de mantenimiento en los
asegurar una aplicación adecuada la información adicional puede ser en cambios de las guidelines Q3C, Q3D,
de estas. Para ello, estas orientacio- forma de anexo o adenda. M7, Q4B (anexos), S5 (anexos 1 y 2) y
nes se ejecutan en formato pregun- Este procedimiento es prácticamen- las recomendaciones M2.
tas y respuestas. Las cuestiones son te análogo al procedimiento formal
planteadas por las partes interesadas de la ICH anteriormente descrito pero Cronología particular de
desarrollando preguntas modelo con su resultado es una versión revisada implantación de la ICH Q12
sus respuestas estándares. de la guía existente. Como tema de la ICH innovador para
Una vez la asamblea aprueba el Una vez la asamblea aprueba el su armonización se ha seguido el pro-

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cedimiento formal de la ICH, derivan- Los esfuerzos han sido centrados en Aspectos del sistema de calidad
do a un documento conceptual y un las primeras etapas de vida de un farmacéutica (ICH Q10)
plan de negocio. producto, desde su desarrollo hasta - Establecer criterios para un sis-
La adopción del tema, mediante la su lanzamiento. De estas lagunas tema armonizado de gestión del
aprobación del comité directivo de la detectadas en fase de fabricación cambio basado en el riesgo y el cono-
ICH para el desarrollo del documento comercial nace la necesidad de ser cimiento (del producto, del proceso
conceptual, fue en junio del 2014. El llenadas con un enfoque similar pa- y/o de la clínica), de manera que se
documento conceptual final y el plan ra sacar partido de las aportaciones evalúe el impacto del cambio respec-
de negocio final datan del 31 de julio de las guías de calidad de la Q8 a la to la calidad y, en su caso, en la segu-
del 2014. La Q12 fue aprobada por el Q11. Estas lagunas pueden ser debi- ridad y eficacia del producto.
comité directivo como nuevo tema de das a: una falta de alineamiento que - Reforzar la necesidad de un siste-
la ICH el 9 de septiembre de 2014 [10]. puede derivar a una confusión sobre ma de gestión del conocimiento que
El 16 de noviembre del 2017 fue qué información y nivel de detalle proporcione continuamente datos so-
aprobada por la asamblea en el paso 2 del dossier se requiere y el impacto bre el producto y el proceso a lo largo
y se puso a disposición para su consulta que tiene en la gestión de cambios de su ciclo vida.
pública (paso 3). En diciembre del 2018 y la presentación de una solicitud
se finaliza la consulta y debate (fecha lí- de regulación, así como una falta de Planes y protocolos de gestión de
mite para los comentarios de las partes armonización de los enfoques que cambios post-aprobación
interesadas, obteniendo un proyecto conciernen a aspectos técnicos y re- - Introducir el concepto de un plan
de guideline) [8, 11]. guladores de la gestión del ciclo de de gestión posterior a la aprobación
Los miembros reguladores de la vida pueden impedir la mejora con- que sirva para la identificación proac-
asamblea adoptaron la ICH Q12 en el tinua e innovación dentro del sector, tiva de cambios post-aprobación y el
paso 4, documento datado del 20 de la garantía de calidad continua y el mecanismo a seguir para la presen-
noviembre del 2019 [7]. suministro de productos de alta ca- tación y evaluación de estos cambios
No ha sido hasta el 4 de marzo de lidad. Además, si se suma la falta por parte de las autoridades regula-
2020 que esta guía ha sido aprobada de gestión prospectiva de cambios doras (evaluadores e inspectores).
para iniciarse en el paso 5, la etapa post-aprobación, y más si existe un - Establecer criterios, basados en un
final, trabajando para su implementa- conocimiento mayor del producto y enfoque proactivo armonizado, para
ción tanto en regiones ICH como las de los procesos, supone la pérdida los protocolos de gestión de cam-
que no lo son [8]. del potencial de esta estrategia. bios post-aprobación que puedan ser
• Cuestiones pendientes de resol- adoptados por las regiones de la ICH,
Documento conceptual final ver. Como pieza fundamental de un relacionados con el ciclo de vida de
Este documento, aprobado por el co- sistema de calidad, como se describe un producto.
mité directivo de la ICH, está formado en la ICH Q10, la gestión del cambio - Fomentar e implementar el desa-
por distintos apartados [5,10]: permite una evaluación reguladora rrollo de productos y estrategias de
eficiente, tanto en la revisión como control (QbD) que supongan oportu-
• Tipo de acción de armonización en la inspección, a lo largo de la vida nidades científicas basadas en el ries-
propuesta: se describe el propósito del producto: go destinados a los planes de gestión
de aplicación de la ICH Q12 y su al- de cambios post-aprobación.
cance, anteriormente descritos. Dossier normativo
• Exposición del problema perci- - Estudiar un enfoque armonizado • Antecedentes de la propuesta: en
bido: se ha detectado una carencia de compromisos reguladores para ser el año 2003, durante la reunión en
de un enfoque armonizado con re- incluidos en la guía, para dar vía libre Bruselas de la ICH, todas las partes
ferencia a la gestión del ciclo de vida a cambios posteriores a la aprobación interesadas, junto con los observado-
de un producto. Aunque se adopte facilitando la mejora continua y fo- res de la ICH, elaboraron una decla-
un enfoque científico basado en el mentando el uso de tecnologías más ración de visión consensuada sobre
riesgo con el fin de evaluar los cam- punteras. la calidad. Esta visión de calidad co-
bios a lo largo del ciclo de vida, con- - Establecer y delimitar el nivel de rresponde a “Desarrollar un sistema
cepto descrito en las ICH Q8, Q9, detalle e información que se requiere armonizado de calidad farmacéutica
Q10 y Q11, se evidencian lagunas para la evaluación e inspección regu- aplicable a lo largo del ciclo de vida
que limitan la plena realización de ladora en el dossier con el propósito del producto haciendo énfasis a un
los beneficios de estas guías, ya que de proporcionar un sistema de ges- enfoque integrado de la gestión de
no se ha logrado la flexibilidad ope- tión de cambios post-aprobación más riesgos y la ciencia” [9].
rativa prevista tras su aprobación. habilitante. Para lograr esta visión, garantizar

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 Calidad

la calidad y el suministro fiable a los beneficios que trae consigo la ICH Q12 Q12 se hizo uso de las herramientas
pacientes de los productos se desa- anteriormente descritos, serían nece- del paso 3, realizado por las partes
rrollaron las guías de calidad de la Q8 sarios recursos, tanto humanos como interesadas. Estas, ya bien sean orga-
a la Q11. No obstante, siguen exis- financieros, para su total y correcta nizaciones o particulares, comparten
tiendo desafíos que son necesarios implementación. Se previó que el pla- un feedback de los datos descritos de
mejorar: ejecución y comunicación de zo de elaboración de la guía hasta el la guía, abriendo debates en distintos
evaluaciones científicas y basadas en paso 2 sería de 18 meses. La realidad apartados y añadiendo comentarios
el riesgo que permiten la gestión del fue que hasta el segundo trimestre de complementarios, sugerencias gene-
ciclo de vida del producto, sobre todo 2016 no se llegó a este punto. rales o específicas e, incluso, anexos.
en lo que respecta la fase de fabrica- 3) Impactos del proyecto: los bene- En el final de esta etapa se obtiene un
ción comercial del ciclo de vida. ficios probables (sociales, sanitarios y proyecto de guía, que debe seguir los
• Tipo de grupo de trabajo de ex- financieros) se detallan en el apartado siguientes pasos 4 y 5 [13].
pertos y recursos: se requiere un de la ICH Q12 de este trabajo. Desde Los resultados de la consulta públi-
EWG, formado por un máximo de 3 el punto de vista normativo esta guía ca se pueden resumir en los siguien-
personas, con experiencia en sistemas no pretende introducir nuevos requisi- tes puntos [14]:
de calidad, desarrollo farmacéutico y tos que precisen cambios en la norma-
fabricación de productos químicos, tiva de las regiones, aunque la realidad a) Eliminación de términos: “implí-
biológicos y biotecnológicos. Este normativa europea contempla una re- cito” y “explícito” en torno a las EC y
grupo de expertos son nombrados visión. En las tres regiones de la ICH “parámetro clave del proceso o KPP”.
por los miembros y observadores de existen diferencias en los mecanismos b) Revisión textual para una mejor
la ICH y deben figurar evaluadores e para la revisión reguladora de cambios explicación de los conceptos “pará-
inspectores. y la relación entre la información del metro crítico del proceso” y la iden-
• Calendario: resumido en el apar- dossier con los requisitos de notifica- tificación de las EC para los procesos
tado de cronología particular de la ción. Sin embargo, la guía pretende de fabricación.
ICH Q12. ofrecer el uso de las herramientas re- c) Revisión de la descripción de la
guladoras pertinentes descritas en ella identificación de las EC para métodos
Plan de negocio final en cada una de las regiones. analíticos y proporcionar ejemplos
El impacto financiero predominante 4) Evaluación Post-Hoc: la aplicación ilustrativos.
de esta guía, tanto para la industria de esta guía para la industria farma- d) Revisión del contenido del docu-
como para las autoridades regulado- céutica supondrá una mejora en tor- mento PLCM y consenso sobre la loca-
ras, es la reducción de costes. Esta no la calidad, aunque la evaluación lización recomendada dentro del CTD.
reducción podría variar entre las di- cuantitativa del impacto potencial es e) Revisiones y aclaraciones para el
ferentes autoridades competentes y complicada debido a la gran variedad uso de herramientas descritas para
entre empresas. de enfoques que pueden adoptar las master files.
Este documento está formado por partes interesadas. En un estudio rea-
distintos apartados [12]: lizado en todo el sector se reflejó que Dada la extensa participación y
la mejora continua supone uno de los comentarios recibidos por el EWG
1) La temática y sus costes: los re- principales factores que impulsan la durante el período de comentarios
cursos o costes de aplicación, de excelencia en términos de calidad. públicos, como más adelante se deta-
cambios post-aprobación, sociales/ En particular, la UE prevé que su llará, se observó una elevada deman-
sanitarios y financieros para las partes aplicación podría aumentar el uso de da para el desarrollo de materiales de
interesadas asociadas a la “no acción” los PACMP. Por lo tanto, se daría lu- formación para abordar los desafíos
o sin el desarrollo de estas guías se gar a más variaciones/modificaciones que lleva consigo la adecuada imple-
prevé que se mantengan en los niveles de tipo IA o IB que de tipo II, que se mentación de la ICH Q12.
actuales e, incluso, aumenten. Esto es detallarán más adelante en este tra-
fruto de que los procesos sigan siendo bajo. Asimismo, aunque su medición Notas
menos eficientes y los problemas re- sea complicada, se podría reducir la Este artículo corresponde a un resumen del Tra-
bajo Fin de Grado curso 2020/21 presentado
lacionados, en torno la calidad, no se escasez de medicamentos y aumen- por Laura Monsonís en julio de 2021 y tutoriza-
resuelvan adecuadamente, llegando a tar la eficacia de fabricación. do por Encarna García Montoya.
afectar al suministro y disponibilidad
del producto, produciendo cierto ries- Consulta reguladora, debate y finalización Agradecimientos
go de escasez de medicamentos, en del proyecto de guía ICH Q12 Las autoras agradecen la colaboración a los téc-
nicos entrevistados sobre la aplicación de la ICH
algunos casos. Como parte del procedimiento for- Q12, respetando su deseo de confidencialidad
2) Planificación: a parte de todos los mal de la ICH sobre la nueva ICH al respecto.

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