Protocolo de VPL

Validación de limpieza de Documento N°: PT-3.2.P.3.5.
2-
la Emblistadora 01
UHLMANN I Pág: 0 de 28
Reemplaza: Nuevo
PROTOCOLO DE VALIDACIÓN DE PROCESOS DE LIMPIEZA
TRABAJO APLICATIVO
TESINA: Validación de procesos de limpieza en

una línea de líquidos de forma farmacéutica:
Suspensiones
GRUPO No. 2
Integrantes:
 Bendezu Ramos, Johnanthony
 Feliz Ciprian,Theany
 González Serrano, Delmy
 López de la Vega, Paulina
 Olortegui Quiroz, Jhonny
Protocolo N°: PT-VL-001 Pág:1 de 28
Validación del Proceso de Limpieza Línea de Líquidos: Suspensiones
Preparado por:
Analista de Validaciones
Revisado por
Jefe de Validaciones
Revisado por
Jefe de Fabricación
Revisado por
Gerente de Producción
Aprobado por
Gerente de Aseguramiento de Calidad
Protocolo N°: PT-VL-001
Validación del Proceso de Limpieza
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Línea de Líquidos: Suspensiones
Contenido
1 Objetivo 4
2 Alcance 4
3 Responsabilidades 4
4 Definiciones 5
5 Descripción del Equipo 5
6 Descripción del Proceso de Limpieza 11
7 Tipo y concentración del detergente 12
8 Selección del producto Trazador 12
8.1 FACTORES USADOS PARA LA SELECCIÓN DEL PRODUCTO TRAZADOR 14
8.1.1 Grupo terapéutico 14
8.1.2 Tamaño de lote 14
8.1.3 Dificultad de Limpieza 14
8.1.4 Potencia terapéutica 15
8.1.5 Frecuencia de fabricación 15
8.1.6 Toxicidad del activo (PDE) 15
8.1.7 Solubilidad del activo en agua 16
8.1.8 Vía de administración 16
8.2 PRINCIPIO ACTIVO SELECCIONADO 16
8.2.1 Principio activo: Paracetamol 16
8.2.2 Producto: Analgésico 1 16
8.2.3 Familia terapéutica: Analgésico 16
8.2.4 Concentración: 325mg 16
8.2.5 Solubilidad: Moderadamente soluble 16
8.2.6 PDE: 0.4 mg/día 16
8.3 PRODUCTOS B: 16
8.3.1 Principio Activo: Diclofenaco Sódico 16
8.3.2 Principio Activo: Naproxeno Sódico 17
9 Metodología de Validación 17
10 Estrategia de Validación 17
11 Criterios de Aceptación 18
11.1 Criterio de Aceptación para el análisis de residuos de API 18
11.1.1 Determinación Visual 18
11.1.2 Cálculos para la determinación del Máximo Residuo Permitido, criterios de los 10 ppm
y Máximo arrastre permitido (Criterio de PDE). 18
11.2 Criterios de Aceptación para el análisis de detergente 20
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Selección del límite de aceptación de trazas del principio activo ¡Error! Marcador no definido.
11.3 Criterios de Aceptación para API, detergente y microorganismos 22
12 Proceso de Validación 23
12.1 Muestreo de superficies para determinación de residuos de API 23
12.2 Muestreo para determinación de residuos de Detergentes 23
12.3 Muestreo microbiológico 23
13 Muestreo 24
13 EQUIPOS, MATERIALES Y REACTIVOS 26
14 Monitoreo del Proceso de Limpieza 27
15 Acciones para Valores Fuera de Límites y/o desviaciones 27
16 Control de Cambios 27
17 Mantenimiento del Estado Validado 27
18 Historial de Cambios 28
19 Referencias 28
20 Anexos 28
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1 Objetivo
Demostrar que el proceso de limpieza utilizado para los equipos de la línea de Líquidos: Suspensiones, es
adecuado para reducir trazas de productos, detergentes y contaminantes microbianos a un nivel aceptable
previniendo posible contaminación cruzada y microbiológica.
2 Alcance
Este protocolo aplica al proceso de limpieza realizado a los equipos de la línea de Líquidos: Suspensiones.
3 Responsabilidades
 Analista de Validación de procesos:

o Diseñar el proceso de validación de limpieza.
o Revisar y recopilar la información relacionada con la validación.
o Establecer el plan de muestreo y evaluar los resultados analíticos.
o Elaborar el protocolo y enviarlo para su revisión y aprobación.
o Elaborar el Reporte de Validación.
 Jefe de Validación:
o Revisar el Protocolo de Validación de Limpieza.
o Evaluar los resultados y revisar el Reporte de Validación.
 Jefe de Fabricación:
o Proveer los documentos relacionados con la Validación de Limpieza.
o Proveer los recursos para la realización de la validación.
o Revisar el Protocolo de Validación de limpieza.
 Gerente de Producción:
o Revisar el protocolo de Validación de limpieza.
 Gerente de Aseguramiento de la Calidad:

o Aprobar el Protocolo de Validación de Limpieza.
o Proveer los recursos necesarios para la realización de la validación.
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4 Definiciones
Término / Abreviación Definición / Explicación
API* Principio activo farmacéutico

LDD* Largest Daily Dose. Máxima dosis diaria
Maximum Allowance Carryover
MACO* Transferencia máxima permitida: cantidad transferida aceptable del producto
anterior al siguiente producto.
MAR* Máximo Residuo Aceptable
PDE* Exposición Diaria Permitida
* Siglas en ingles.
5 Descripción del tren de equipos
Etapa Código Descripción

BL-02-01 Balanza de 30 Kg
BL-05-01 Balanza de 300 Kg
BL-01-01 Balanza de 300 g
DISPENSACIÓN
C-01-03 Cucharon de 2kg de capacidad
C-01-02 Cucharon de 1kg de capacidad
C-01-01 Cucharon de 500g de capacidad
T-01-01 Tanque de Fabricación 1200 L N°1
H-01-02 Homogeneizador Ultraturra
T-02-01 Tanque de Almacenamiento 1200 L
MEZCLA A-02-02 Agitador Neumático CAM N°1
B-02-02 Bomba Neumática N°2
R-05-02 Recipiente de Acero Inoxidable de 50 L
R-04-02 Recipiente de Acero de 2 L
Llenadora y Cerradora de Líquidos y
EN-01-02
ENVASADO Suspensión N°2
B-01-01 Bomba de Lóbulos N°1
determinación de los Puntos de muestreo en los equipos

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Los puntos de muestreo en el equipo se determinan mediante una evaluación del riesgo ante una posible
contaminación:
Esquema de trabajo.
a) Se hace un listado de las partes del equipo y de utensilios empleados.

b) Se elabora una matriz de riesgo de las partes del equipo utilizando como
componentes de riesgo contacto con el producto, tipo de superficie y puntos críticos
de limpieza.
c) Luego se selecciona las partes del equipo y utensilios cuando el nivel de riesgo
encontrado es NPR ≥ 27.
d) A cada parte seleccionada se esquematizará el punto de muestreo en la zona que
puede ser un foco de contaminación cruzada.
Componentes Características Factor A
del riesgo
No contacto 1
Contacto con Contacto parcial o indirecto 2
el producto Contacto directo o inmerso 3
Componente Características Factor B

del riesgo
Lisa y de fácil acceso 1
Tipo de
Tiene ángulos, pero de fácil 2
superficie
acceso
Irregular con ángulos y de 3
difícil acceso
Componente Características Factor C

del riesgo
Fácilmente accesible 1
Puntos críticos Moderadamente accesible 2
de limpieza Difícilmente accesible 3
Se considera crítico efectuar un correcto muestreo y análisis respectivo según los procedimientos y técnicas
analíticas establecidas.
Factor B
Nivel Bajo (1) Nivel Medio (2) Nivel Alto (3)
Nivel Bajo (1) 1 2 3 Alto (1)

Factor A
Factor C
Nivel Medio (2) 4 8 12 medio (2)
Nivel Alto (3) 9 18 27 Bajo (3)

Bajo: 1-2
Medio: 3- 9
Alto: 12- 27
Puntos de muestreo
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¿Se
considera
EQUIPO/ PUNTO DE
ETAPA Factor A Factor B Factor C NPR como punto
ACCESORIO MUESTREO
de muestreo
(PM)?
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Sala Manija de la puerta 2 2 1 4 No

Sala Puerta 2 2 1 4 No
Pared de vidrio
Sala 2 2 1 4 No
templado
Sala Ventana 2 2 1 4 No
Sala Mesa de trabajo 2 2 1 4 No
Sala Inyector de aire 2 2 1 4 No
Sala Extractor de aire 2 2 1 4 No
DISPENSACIÓN
Cucharon de Mango 3 2 1 6 Si
acero inoxidable 2
kg Fondo 3 2 1 6 Si
acero inoxidable 1
kg Fondo 3 2 1 6 Si
acero inoxidable
500 g Fondo 3 2 1 6 Si
Balanza de 300g Platillo de balanza 2 2 1 4 No
Balanza de 30 kg Platillo de balanza 2 2 1 4 No
Balanza de 300 kg Platillo de balanza 2 2 1 4 No
MANUFACTURA
Puerta_ manija 2 2 1 4 No
Ventana 2 2 1 4 No
Sala Mesa de trabajo 2 2 1 4 No
Inyector de aire 2 2 1 4 No
Extractor de aire 2 2 1 4 No
Tapa 3 2 1 6 Si
Pared lateral interna 3 2 1 6 Si
Fondo 3 2 1 6 Si
Tanque de Zona de descarga 3 2 2 12 Si
Fabricación de
Hélice_cara anterior 3 2 1 6 Si
1200 L N°1 (T-
01-01) Tapa_cara interna 3 2 1 6 Si
Zona de descarga 3 2 2 12 Si
Motor 1 1 1 1 No
Eje central 3 2 1 6 Si
Homogenizador Eje lateral izquierdo 3 2 1 6 Si
ultraturra H-01- Eje lateral derecho 3 2 1 6 Si
02 Hélice de mezclado 3 2 1 6 Si
Motor 1 1 1 1 No
Tapa 3 2 1 6 Si
Tanque de Fondo 3 2 1 6 Si
Almacenamiento
Zona de descarga 3 2 2 12 Si
1200 L (T-02-
Eje central 3 2 1 6 Si
01)
Hélice 3 2 1 6 Si
Motor 1 1 1 1 No
Agitador
neumático CAM Eje central 3 2 1 6 Si
N°1 (A-02-02) Hélice 3 2 1 6 Si
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Motor 1 1 1 1 No
Zona de entrada de
3 2 2 12 Si
del producto
Bomba neumática
N°2 (B-02-02) Zona de salida del
3 2 2 12 Si
producto
Motor 1 1 1 1 No
Recipiente de
acero inoxidable Pared lateral interna 3 2 1 6 Si
de 50L
(R-05-02) Fondo 3 2 1 6 Si
Recipiente de Pared lateral interna 3 2 1 6 Si
acero inoxidable
de 2 L Fondo 3 2 1 6 Si
(R-04-02)
Manija de la puerta
2 2 1 4 No
de ingreso
Mesa de trabajo 2 2 1 4 No
SALA Inyector de aire 2 2 1 4 No
Extractor de aire 2 2 1 4 No
Pared 2 2 1 4 No
Ventana 2 2 1 4 No
Llenadora y
cerradora de Compuerta de
líquidos y 3 1 1 3 No
vidrio N°1
suspensiones N°2
EN-01-02
Compuerta de
3 1 1 3 No
vidrio N°2
Estrella
acumuladora de 3 2 1 6 Si
frascos
Pistón N°1 3 2 2 12 Si
ENVASADO
Émbolo N°1 3 2 2 12 Si
Cilindro N°1 3 2 2 12 Si
Pistón N°2 3 2 2 12 Si
Émbolo N°2 3 2 2 12 Si
Cilindro N°2 3 2 2 12 Si
Aguja N°1 3 2 2 12 Si
Aguja N°2 3 2 2 12 Si
Aguja N°3 3 2 2 12 Si
Aguja N°4 3 2 2 12 Si
Zona de torque 2 2 1 6 Si
Faja transportadora 2 2 1 4 No
Acumulador de
2 2 1 4 No
frascos
Superficie angular 2 2 1 4 No
Motor 1 1 1 1 No
Manguera de
3 3 3 27 Si
conexión 1
Manguera de
3 3 3 27 Si
conexión 2
Manguera de 3 3 3 27 Si
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conexión 3
Manguera de
3 3 3 27 Si
conexión 4
Zona de ingreso del
3 2 1 6 Si
producto
Paleta de impulsión 2 2 1 4 No
Bomba de lóbulos Cámara de
N°1 B-01-01 2 2 1 4 No
impulsión
Zona de salida del
3 2 1 6 Si
producto
Motor 1 1 1 1 No
6.3 Cálculo de superficie del equipo y utensilios.

A continuación, se detalla las dimensiones de la superficie del equipo y utensilios que se encuentran en contacto con
el producto:
Etapa Código Descripción Superficie

C-01-03 Cucharon de 2kg de capacidad 1.549
Dispensación C-01-02 Cucharon de 1kg de capacidad 1.213
C-01-01 Cucharon de 500g de capacidad 0.842
Tanque de Fabricación 1200 L
T-01-01
N°1 6.417
H-01-02 Homogeneizador Ultraturra 0.614
Tanque de Almacenamiento
T-02-01
1200 L 6.417
MEZCLA
A-02-02 Agitador Neumático CAM N°1 0.050
B-02-02 Bomba Neumática N°2 0.3512
Recipiente de Acero Inoxidable
R-05-02
de 50 L 6.892
R-04-02 Recipiente de Acero de 2 L 0.767
Llenadora y Cerradora de
EN-01-02
ENVASADO Líquidos y Suspensión N°2 0.221
B-01-01 Bomba de Lóbulos N°1 0.0485
6 Descripción del Proceso de Limpieza
El proceso de limpieza de los equipos se realizará de acuerdo a los siguientes instructivos:
Código Instructivos de manejo y limpieza Etapa

Dispensación/
I/LIQ-002 Limpieza de áreas de Producción – Planta III Manufactura/
Envasado
Dispensación/
Limpieza de recipientes y accesorios de planta
I/LIQ-003 Manufactura/
III
Envasado
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Limpieza y manejo de Tanques para la

I/LIQ-008 manufactura en el área de Líquidos y Manufactura
Semisólidos
Limpieza y sanitización del Homogeneizador
I/LIQ-027 Manufactura
de Alta Velocidad Ultraturra.
Limpieza y Sanitización del Tanque Reactor
de Manufactura 220 L
Limpieza y Sanitización del Tanque de
Almacenamiento 400 L
Limpieza y Sanitización de la Máquina
I/LIQ-002 Envasado
Envasadora
Lavado y Sanitización de Mangueras de uso en
I/LIQ-007 la Sección de Fabricación y Envase del área de Envasado
Líquidos
7 Tipo y concentración del detergente
Datos Características
Fisicoquimicas
Nombre EMAL 270D
Característica Detergente surfactante

alcalino
Ingrediente activo Laurilsulfato de Sodio
pH 7.0-9.0
Solubilidad Soluble en agua
8 Selección del producto trazador
Para la selección del peor caso se elabora un listado de los productos que se procesan con la Línea
de Líquidos: Suspensiones.
TAMAÑO DE N°
PRODUCTO
LOTE LOTES/AÑO
Prednisona 20 mg/5 mL suspensión 1200 L 20
Ibuprofeno 100mg/5 mL suspensión 1000 L 10
Subsalicilato de Bismuto suspensión 800 L 30
Hidroxido de aluminio y magnesio suspensión 800 L 15
Luego se elabora una matriz de riesgo con los factores directos: solubilidad, toxicidad del
API (DL50), grupo terapéutico; y factores indirectos: dificultad de limpieza, frecuencia de
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fabricación y tamaño de lote
El puntaje para cada componente se obtendrá de la multiplicación entre el grado de riesgo y

el factor seleccionado de acuerdo a sus características; el puntaje de cada principio activo
de la lista se obtiene de la suma de todos los componentes.
El principio activo peor caso, utilizado como trazador en la validación de limpieza, será el
mayor valor obtenido.
8.1 FACTORES USADOS PARA LA SELECCIÓN DEL PRODUCTO TRAZADOR

Factores directos
8.1.1 Solubilidad
COMPONENTE GRADO DE
CARACTERÍSTICAS FACTOR
DEL RIESGO RIESGO
MUY SOLUBLE 1
FACILMENTE SOLUBLE 3
SOLUBLE 5
MODERADAMENTE SOLUBLE 7
Solubilidad 5
POCO SOLUBLE 9
MUY POCO SOLUBLE 11
PRACTICAMENTE INSOLUBLE O
15
INSOLUBLE
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8.1.2 Toxicidad
COMPONENTE GRADO DE
DEL RIESGO RIESGO
> 15 000 mg/Kg 1
5 001 mg/Kg – 15 000 mg/Kg 2
501 mg/Kg – 5 000 mg/Kg 3
TOXICIDAD 5
51 mg/Kg – 500 mg/Kg 4
5 mg/Kg – 50 mg/Kg 5
< 5 mg/Kg 6
8.1.3 Grupo terapéutico
Factores indirectos
8.1.4 Dificultad de limpieza
COMPONENTE GRADO DE
DEL RIESGO RIESGO
Fácil de limpiar 1
DIFICULTAD DE
3 Con ligera dificultad 2
LIMPIEZA
Difícil de limpiar 3
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8.1.5 FRECUENCIA DE FABRICACION
COMPONENTE GRADO DE
DEL RIESGO RIESGO
1a2 1
3a6 2
FRECUENCIA DE
3 7 a 10 3
FABRICACIÓN
11 a 20 4
Mayor a 20 5
8.1.1 TAMAÑO DE LOTE
COMPONENTE GRADO DE
DEL RIESGO RIESGO
Menor a 50 L 1
50 L – 100 L 2
TAMAÑO DE LOTE 1 101 L - 500 L 3
500 L - 1000 L 4
> 1000 L 5
Ver Anexo 1 con Matriz de Riesgo de selección del principio activo peor caso
8.2 PRINCIPIO ACTIVO SELECCIONADO

8.2.1 Principio activo: Prednisona
8.2.2 Producto: Prednisona 20 mg/5 mL suspensión
8.2.3 Familia terapéutica: Corticosteroides
8.2.4 Concentración: 20mg/5 mL
8.2.5 Solubilidad: xxxxxxx
8.2.6 DL50: 0.4 mg/día
8.3 PRODUCTOS B:
8.3.1 Principio Activo: Ibuprofeno
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8.3.2 Principio Activo: Naproxeno Sódico
9 Metodología de Validación
El proceso de validación será realizado durante la producción normal, es decir de manera concurrente,
verificando que el proceso de limpieza estandarizado en el Procedimiento de Limpieza de la Línea de Líquidos:
Suspensiones.
10 Estrategia de Validación
El presente estudio de validación de limpieza se basa en la evaluación de tres aspectos principales:

- La condición física: mediante evaluación a través del sentido de la vista
- La condición fisicoquímica: mediante análisis fisicoquímico de trazas de agente de
limpieza y del principio activo en las superficies de los equipos y materiales
evaluados.
- La condición microbiológica: mediante análisis de carga microbiana y
detección de microorganismos específicos
La condición física, es un control organoléptico que debe realizarse después del proceso de cada
limpieza y sanitización de los equipos. Los equipos deben estar visiblemente limpios y se debe tener
en cuenta lo siguiente:
Control organoléptico y visual de los equipos

- Las superficies no deben ser untuosas al tacto.
- Las superficies deben ser inodoras.
Control del agua del último enjuague
- El agua del último enjuague no debe de mostrar turbidez ni espuma.
- No debe de apreciarse la presencia de partículas en el agua de último enjuague.
La condición fisicoquímica, se analizan las muestras tomadas durante la validación del proceso de
limpieza por los siguientes métodos:
Método cuantitativo inespecífico: son métodos que no determinan un analito específico, pero son
ampliamente permitidos y utilizados.
Conductividad: Este método permite evaluar la presencia de residuos de sustancias iónicas en
muestras de agua de último enjuague (agente de limpieza).
Método cuantitativo específico: son métodos específicos para la determinación de un analito.
HPLC: Es un método especifico que será utilizado para el análisis de las muestras de hisopado de las
superficies de los equipos.
La condición microbiológica, podrá ser evaluada independientemente del principio activo trabajado
basándose en los requerimientos microbiológicos de acuerdo al tipo de Producto elaborado
(producto no estéril de administración oral).
Para lo cual se evaluará la carga microbiana en el equipo sujeto de estudio.
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11 Criterios de Aceptación
11.1 Criterio de Aceptación para el análisis de residuos de API

A. Dosis Terapéutica
2
DT ( mg ) x FS x TL ( g ) x 25 c m ug
LA= x 1000
DDM ( g ) x SE ( c m ) x V (mL) mg
2
Donde:
LA = Límite de Aceptación de Limpieza.
DT= Dosis terapéutica Mínima del producto A
FS= Factor de seguridad
TL = Tamaño de Lote del producto B
25= Superficie de muestreo del Hisopado (cm2)
DDM= Dosis diaria máxima (g) del producto B
SE = Superficie del equipo en contacto con el producto (cm2)
V = Volumen del solvente empleado en el hisopado (mL)
B. Método Toxicológico
NOEL = DL50 x 0,0005 X 70
NOE
= x
ADI L FS
MAC
=
O ADI x TL
DDM
2
MACO 25 c m ug
LA= x x 1000
SE V (mL) mg
Donde:
LA = Límite de aceptación
DL50 = Límite Toxicológico (mg/kg) del producto A
70 = Peso promedio del adulto
NOEL = Nivel de efecto no observable
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ADI = Toma diaria aceptable (mg)

MACO = Máxima taza permitida
25 = Superficie de muestreo del hisopo (cm2)
SE = Superficie de equipo en contacto con el producto ((cm2)
TL = Tamaño de lote en g
DDM = Dosis diaria máxima en gramos del producto B
C. Método de las 10 ppm
LA=
10 ( mgkg ) x TL ( kg) x 25(c m )
2
SE ( c m2 ) x V (mL )
Donde:
TL = Tamaño de lote B en kg
25 = Superficie de muestreo
SE = Superficie del equipo en contacto con el producto en cm2
D. Método Visual
2
μg 25 c m
L . A=4 2
x =20 ppm
cm 5 mL
Límite de aceptación: 0,1 mg/Hisopo (ó 0,1 mg/25 cm2): 20 ppm
1.1.1. Límite de aceptación para productos tópicos

Se realiza un estudio de 02 metodologías de trabajo los que se detallan a continuación:
A. Método de las 10 ppm
LA=
10 ( mgkg ) x TL ( kg) x 25(c m )
2
SE ( c m2 ) x V (mL )
Donde:
TL = Tamaño de Lote B en kg
25 = Superficie de muestreo
SE = Superficie del equipo en contacto con el producto en cm2
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B. Método Visual
Límite de aceptación: 0,1 mg/Hisopo (ó 4 ug/ cm2) : 20 ppm
2
μg cm
LA=4 2
x 25 =20 ppm
cm 5 mL
Para cualquiera de los casos se elegirá el límite de aceptación más riguroso
11.1.1 Cálculos para la determinación del Máximo Residuo Permitido, criterios de los 10 ppm y Máximo
arrastre permitido (Criterio de PDE).
Para establecer los límites de aceptación se considerarán tres criterios, MAR, criterio de los 10 ppm y MACO, de
éstos se tomará en cuenta el valor más bajo obtenido.
11.1.2.1 Cálculo Máximo Residuo Aceptable
El cálculo del Máximo Residuo Aceptable (MAR) está definido por la siguiente expresión:
a × SF × c × d
MAR
= b× e×v
Donde:
a Dosis diaria más alta formulada del producto peor caso

b Dosis diaria más alta formulada del producto carry over
c Tamaño en g del lote más pequeño manufacturado
d Tamaño de área de muestreo en cm2 (Hisopado: 25 o 100 cm2 y Enjuague área de la pieza más
pequeña) e Área total del equipo en cm2
v Volumen en ml de la fase extractora (Hisopado: 5 ml y Enjuague: 1000 ml)
SF Factor de seguridad, la guía para SF es:
1/1000 de una dosis para Productos vía oral formulados
1/100 de una dosis de productos orales no – ingeribles y productos OTC tópicos
 Muestreo por Hisopado:
g
2,4 × 0,001 × 50 000 g × 25 cm2
día g
MAR
1,375 × 45 348,96 cm2 × 5 ml
= día
g
MAR = 0,009622
ml
𝐦𝐠
𝐌𝐀𝐑 = 𝟗. 𝟔𝟐
𝐦𝐥
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 Muestreo por Enjuague:
g
2,4 × 0,001 × 50 000 g × 14,9 cm2
día g
MAR =
1,375 × 45 348,96 cm2 × 1000 ml
día
g
MAR = 0,00002867
ml
𝐦𝐠
𝐌𝐀𝐑 = 𝟎, 𝟎𝟐𝟗
𝐦𝐥
11.1.2.2 Cálculo Criterio de los 10 ppm
mg
El cálculo del Criterio de los 10 ppm está definido por la siguiente expresión:
10 ×A× B
Kg
C10 ppm(máx. residuo
C×V
permitido/ml) =
Donde:
A Tamaño del lote más pequeño producido en el equipo

B Superficie del área frotada o muestreada (Hisopado: 25 o 100 cm2 y Enjuague área de la pieza
más pequeña)
C Área de superficie del equipo
V Volumen en ml de la fase extractora (Hisopado: 5 ml y Enjuague: 1000 ml)
10 mg/Kg Constante
mg
10 × 50 Kg × 25
cm2 Kg
C10 ppm(máx. residuo
permitido/ml) = 45 348,96 cm2 × 5 ml
𝐦𝐠
𝐂𝟏𝟎 𝐩𝐩𝐦(𝐦á𝐱. 𝐫𝐞𝐬𝐢𝐝𝐮𝐨
𝐦𝐥
𝐩𝐞𝐫𝐦𝐢𝐭𝐢𝐝𝐨⁄𝐦𝐥) = 𝟎, 𝟎𝟓𝟓𝟏
mg
10
× 50 Kg × 14,9 cm2
Kg
C10 ppm(máx. residuo permitido/ml) =
45 348,96 cm2 × 1000 ml
𝐦𝐠
𝐂𝟏𝟎 𝐩𝐩𝐦(𝐦á𝐱. 𝐫𝐞𝐬𝐢𝐝𝐮𝐨 𝐩𝐞𝐫𝐦𝐢𝐭𝐢𝐝𝐨⁄𝐦𝐥)
𝐦𝐥
= 𝟎, 𝟎𝟎𝟎𝟏𝟔𝟒
Pág: 20 de 28
11.1.2.3 Cálculo Criterio PDE
PDEpeor caso × MSBcarry over ×

MACO
= 1000 × A LDDcarry over ×
Donde: B×V
MACO Transferencia máxima permitida: cantidad transferida aceptable del producto anterior al
siguiente producto(mg)
PDE Exposición Diaria Permitida del peor caso (mg/día)
MBS Tamaño del lote más pequeño de siguiente producto (carry over) (Kg)
LDD Máxima dosis diaria del siguiente producto (mg/día)
1000 Factor de conversión a gramos
A Superficie del área frotada o muestreada (Hisopado: 25 o 100 cm2 y Enjuague área de la pieza
más pequeña)
B Área de superficie del equipo (cm2)
V Volumen de fase extractora (Hisopado: 5,0 ml y Enjuague: 1000,0 ml)

mg
0,4 × × 50 Kg × 1000 × 25 cm2
MACO = día
mg
1375 × 45 348,96 cm2 ×
5 ml día
MACO = 0.001603
g/ml
𝐌𝐀𝐂𝐎 = 𝟏, 𝟔𝟎𝟑
𝐦𝐠/𝐦𝐥

mg
0,4 × × 50 Kg × 1000 × 14,9 cm2
MACO = día
mg
1375 × 45 348,96 cm2 ×
1000día
ml
MACO = 4,77 × 10−5 g/ml
𝐌𝐀𝐂𝐎 = 𝟎, 𝟎𝟎𝟎𝟎𝟒𝟕𝟕 𝐦𝐠/𝐦𝐥
Conclusión: Para la determinación del límite de aceptación para residuos de API se realiza una comparación de
los resultados, escogiendo el menor valor en cada caso. A continuación, se detallan los límites: muestreo por
hisopado 0.055 mg/ml, de acuerdo con el criterio de los 10 ppm, y para enjuague 0,0000477 mg/ml, definido
por criterio PDE.
Pág: 21 de 28
11.2 Criterios de Aceptación para el análisis de detergente
11.2.1.1 Cálculo Máximo Residuo Aceptable
El cálculo del Máximo Residuo Aceptable (MAR) está definido por la siguiente expresión:
mg
NO ) x 70 Kg × SF × c × d
MAR Kg
= b × e×v
Donde:
70 Kg: Peso normal para un adulto típico

NOEL: LD50 (mg/Kg)/2000, del componente más tóxico de los compuestos
2000: Constante empírica derivada de modelos animales desarrollados por Layton
b Dosis diaria más alta formulada del producto carry over (Analgésico 2 Naproxeno Sódico)
c Tamaño en g del lote más pequeño manufacturado (Analgésico 2 Naproxeno Sódico)
d Tamaño de área de muestreo en cm2 (área de la pieza con menor superficie)
e Área total del equipo en cm2
v Volumen en ml de la fase extractora
SF Factor de seguridad, la guía para SF es:
1/1000 de una dosis para Productos vía oral formulados
1/100 de una dosis de productos orales no – ingeribles y productos OTC tópicos
 Muestreo por enjuague:
mg
1944Kg
× 70 Kg × 0,001 × 50 000 g × 14,9 cm2
MAR = 200 mg
0
550 × 45 348,96 cm2 × 1000 ml
dosis
𝐠
𝐌𝐀𝐑 = 𝟐𝟎, 𝟑 𝐱 𝟏𝟎−𝟖
𝐦𝐥
𝐦𝐠
𝐌𝐀𝐑 = 𝟐𝟎, 𝟑 × 𝟏𝟎−𝟓
𝐦𝐥
𝐦
𝐌𝐀𝐑 = 𝟐, 𝟎𝟑 𝐠
𝒍
Conclusión: El criterio de aceptación para residuos de detergentes para muestreo por enjuague es 2,03 mg/l,
está definido de acuerdo con el componente del equipo con menor área.
Pág: 22 de 28
11.3 Criterios de Aceptación para API, detergente y microorganismos
Valor máximo aceptable

Tipo de inspección Especificación
Hisopado Enjuague
Libre de restos
de producto,
Inspección Visual ----- ----- partículas
extrañas y
manchas
Residuos de API 0,055 mg/mL 0,0000477 mg/mL -----
Trazas de Detergente ----- 2,03 mg/L -----
Max. 50
Microorganismos: hongos y levaduras ----- -----
UFC/placa
Pág: 23 de 28
Proceso de Validación
11.4 Muestreo de superficies para determinación de residuos de API
 Muestreo por enjuague
El muestreo será realizado sobre la superficie de los puntos definidos mediante la técnica de enjuague. El
volumen de muestra es un litro.
 Muestreo por Hisopado

El muestreo será realizado mediante la técnica de hisopado, en los puntos establecidos; la superficie de
muestreo será de 25 cm2. El análisis de residuos de API se realizará con el método establecido en la Validación
del Método Analítico del documento.
Procedimiento:
1) Colocar 5,0 ml de fase extractora (Metanol) en un tubo de ensayo, colocar un hisopo y taparlo, previo
al muestreo.
2) Fijar la superficie a muestrear, frotar totalmente la superficie con el hisopo (debe estar humedecido,
pero sin exceso de fase extractora), como se muestra en la figura a continuación:
3) Devolver el hisopo al tubo de ensayo y taparlo.

4) Ultrasonar los hisopos contenidos en el tubo de ensayo durante 5 minutos y enfriar.
5) Colocar en viales e inyectar por HPLC según el método analítico.
11.5 Muestreo para determinación de residuos de Detergentes
Las muestras para el análisis de residuos de detergentes serán tomadas del agua del último enjuague de cada
punto de muestreo establecido, en recipientes de un litro y el análisis será realizado mediante
espectrofotometría. El blanco será el agua purificada que normalmente se utiliza para la limpieza de los
equipos.
11.6 Muestreo microbiológico
Realizar el muestreo por la técnica de hisopado en los puntos establecidos, sobre una superficie de 25 cm 2, de
acuerdo con el Procedimiento microbiológico de Limpieza.
Pág: 24 de 28
12 Muestreo
13.1. SECUENCIA DE MUESTREO

Será realizado después del proceso de limpieza del equipo y se hará de la siguiente manera:
a. Se hará inspección visual.
b. Se muestreará agua del último enjuague.
c. Se muestreará por contacto directo de las superficies con los hisopos. Todas las muestras serán recolectadas
por el personal de la sección de Microbiología y Validación de Procesos, siguiendo el orden indicado
anteriormente; toda la documentación generada, será incluida en el reporte de la validación respectiva.
13.2 PUNTOS DE MUESTREO
Los puntos fueron definidos en el Análisis de riesgo y se detallan a continuación.

Detergente Microbiológic
Químico
s o
EQUIPO/ PUNTO DE
ETAPA Hisopado Enjuague Enjuague Hisopado
ACCESORIO MUESTREO
Mango x x x
Cucharon de acero
inoxidable 2 kg
DISPENSACIÓN
Fondo x x x x
Mango x x x
Cucharon de acero
inoxidable 1 kg Fondo x x x x
Cucharon de acero Mango x x x

inoxidable 500 g Fondo x x x x
Tapa x x x
Pared lateral interna x x x

Tanque de Fondo x x x x
Fabricación de
Zona de descarga x x x x
1200 L N°1 (T-01-
01) Hélice_cara anterior x x x x
Tapa_cara interna x x x x
Pared lateral interna x x x x
MANUFACTURA
Fondo x x x x
Eje central x x x x
Homogenizador
Eje lateral izquierdo x x x x
ultraturra H-01-02
Eje lateral derecho x x x x
Hélice de mezclado x x x x
Tapa x x x x
Pared lateral interna x x x x
Tanque de Fondo x x x x
Almacenamiento
Zona de descarga x x x x
1200 L (T-02-01)
Eje central x x x x
Hélice x x x x
Pág: 25 de 28
Agitador Eje central x x x x

neumático CAM
N°1 (A-02-02) Hélice x x x x
Zona de entrada de del
x x x x
Bomba neumática producto
N°2 (B-02-02) Zona de salida del
x x x x
producto
Recipiente de acero Pared lateral interna x x x x

inoxidable de 50L
(R-05-02)
Fondo x x x x
Recipiente de acero Pared lateral interna x x x x
inoxidable de 2 L
(R-04-02) Fondo x x x x
Estrella acumuladora
x
de frascos
Pistón N°1 x x x
Émbolo N°1 x x x
Cilindro N°1 x x x
Pistón N°2 x x x
Émbolo N°2 x x x
Cilindro N°2 x x x
Aguja N°1 x x x
Aguja N°2 x x x
ENVASADO
Aguja N°3 x x x
Aguja N°4 x x x
Zona de torque x x
Manguera de conexión
x x x
1
x x x
2
x x x
3
x x x
4
Zona de ingreso del
x x x x
Bomba de lóbulos producto
N°1 B-01-01 Zona de salida del
x x x x
producto
13 EQUIPOS, MATERIALES Y REACTIVOS
13.1 EQUIPOS:
- Incubadora
- Balanza analítica
- HPLC
- Ultrasonido
- Cabina de bioseguridad
Pág: 26 de 28
13.2 MATERIALES:
- Frasco de plástico estéril
- Membrana de micro fibra de vidrio
- Filtro de membrana PVDF 0,45 µm
- Hisopos estériles
- Tubos de ensayo ériles.
- Placas Petri est
- Sistema de filtración estéril.
- Matraz volumétrico de 50 mL
- Pipeta volumétrica de 10 mL
- Plantilla plástica de 25 cm2 de área interna
- Gradilla
- Guantes descartables
- Mascarillas
13.3 REACTIVOS Y MEDIOS DE CULTIVO:

- Agua estéril.
- Agar Neutralizante.
- Agar de Digerido de Caseina y Soja.
- Caldo Mac Conkey.
- Agar Mac Conkey.
14 Monitoreo del Proceso de Limpieza
Se debe realizar un seguimiento de cada uno de los pasos del proceso de limpieza, los cuales serán registrados
en el Anexo 3 adjunto a este documento.
15 Acciones para Valores Fuera de Límites y/o desviaciones
Si los resultados se encuentran fuera de los límites predefinidos, se informará inmediatamente al área
respectiva y en coordinación con Aseguramiento de Calidad se realizarán las siguientes acciones:
-En caso de ser necesario se levantará un OOS o desvío al proceso de validación, según corresponda, en donde
se investigarán las posibles causas y se evaluarán de acuerdo con el grado de criticidad.
-Puede existir el caso en el que el desvío sea crítico, la acción a tomar es invalidar el proceso de validación, se
deberá arrancar con una nueva validación.
16 Control de Cambios
Si hubiese cambios importantes en el proceso de validación de limpieza debe informarse a Aseguramiento de la

calidad y se gestionará siguiendo los Líneamientos del Procedimiento de control de cambios, sometiéndose a la
evaluación correspondiente del comité técnico y definiéndose las acciones correctivas a realizar o si existe la
necesidad de una revalidación (Ej. Si los cambios que producen modificaciones en los límites de aceptación de
trazas de principio activo “peor caso” o si se incorpora un nuevo producto).
Pág: 27 de 28
17 Mantenimiento del Estado Validado
Es importante demostrar que la validación de limpieza de los equipos de sólidos mantiene su estado validado
en el tiempo; para lo cual se ha establecido realizar muestreos periódicos a los puntos críticos de la siguiente
manera:  Después de haberse emitido el dictamen de validación de limpieza del equipo la frecuencia del
muestreo del mantenimiento del estado validado se realizará a 1 lote del principio activo “peor caso”
anualmente.  Estos muestreos periódicos del mantenimiento del estado validado se desarrollarán siguiendo
los Líneamientos del presente protocolo (forma de muestreo, criterios de aceptación, método analítico etc.). 
La finalidad es que todos los puntos críticos establecidos en el protocolo sean examinados durante el periodo
de vigencia de la validación
18 Historial de Cambios
No. Fecha Cambio Realizado
01 16 AGO 2021 Documento nuevo
19 Referencias
 Procedimiento de Limpieza de Línea de Líquidos: Suspensiones
20 Anexos
No. Título Número de páginas
1 Matriz de Riesgo de selección del principio activo peor caso 1
2 Procedimiento de Preparación del Agente desinfectante 4
3 Registro de Monitoreo del Proceso de limpieza 1

ANEXO No. 1
Matriz de Riesgo de selección del principio activo peor caso
Equipo: Línea de Líquidos: Suspensiones
PDE Potencia Solubilidad Dificultad de remoción Técnica de Limpieza Vía de Administración

Estado
TOTAL
Ponderación
Ponderación
Ponderación
Ponderación
Ponderación
Ponderación
Principio
Producto
activo
mg/dia mg/dosis g/ml Dificultad Técnica Tipo
Moderadamente
Analgésico 1 Paracetamol Sólido 0,4 3 325 2 2 Media 2 Manual 5 Oral 2 16
soluble
Naproxeno
Analgésico 2 Sólido 0,375 4 550 1 Fácilmente soluble 1 Media 2 Manual 5 Oral 2 15
sódico
Diclofenaco Moderadamente
Analgésico 3 Sólido 1,071 1 50 3 2 Media 2 Manual 5 Oral 2 14
Sódico soluble
ANEXO No. 2
PROCEDIMIENTO DE PREPARACIÓN DEL AGENTE DESINFECTANTE
Preparación de Detergente EMAL®270D al 20%
Durante todo el proceso de fabricación, el o los operadores deberán utilizar guantes y

mascarilla.
1. Equipo Necesario
 Tanque de polietileno de alta densidad de capacidad adecuada de preferencia
mantenerlo como exclusivo para colocar detergente.
 Detergente EMAL®270D
 Agua Purificada (Temperatura : mínima 65°C.)
 Agitador móvil.
2. Procedimiento
a) En el tanque plástico totalmente limpio colocar 20 litros de agua purificada a una
temperatura mínima de 65°C y con una conductividad de máximo 2mS/cm.
b) Añadir sobre el agua purificada 153,234 gr de detergente EMAL®270D
c) Agitar por 30 minutos con el agitador móvil.
d) Dejar reposar por 5 minutos.
e) Identificar el tanque indicando el nombre y fecha de preparación y fecha de caducidad.
Vida útil: 20 días después de la fecha de preparación.
ANEXO 1
Ficha técnica del detergente EMAL®270D

7.
ANEXO 2. Certificado Analítico del Detergente.
REGISTRO DE SUPERFICIES EN CONTACTO CON EL PRODUCTO DE ACCESORIOS DE PRODUCCIÓN
CUCHARÓN DE 2 KG
Dimensiones Representación gráfica
r2 r1
h2 r1 r2
1 2
h2
AREA INTERNA h1 DEL CILINDRO 1

h1 2
2. π . r 1interno . h 1interno +2. π . r 1interno
2. π . ( 7 , 1 ) . ( 24 ,1 ) +2. π . ( 7 , 1 )2= 1391,851 cm2
h1: Cuenco (largo) r1: Radio de cuenco* AREA EXTERNA DEL CILINDRO 1
2
Interno: 24,1 Radio interno: 7,1 cm 2. π . r 1externo .h 1externo +2. π .r 1externo
Externo: 24,3 Radio externo: 7,3 cm 2. π . ( 7 , 3 ) . (24 , 3 )+2. π . ( 7 , 3 )2=1449,405 cm2
h2: Mango (largo): 13,3 cm r2: Radio de mango: 1,4 cm AREA DEL CILINDRO 2
2
2. π . r 2. h 2+ 2. π .(r 2)
2. π . ( 1 , 4 ) . ( 13 , 3 )+2. π .(1, 4 )2=129,307 cm2
Área interna del cilindro 1 Áreaexterna del cilindro 1

AREA TOTAL= + + Áreadel cilindro 2
2 2
2 2
1391.851 c m 1449.405 c m 2 2 2
AREA TOTAL= + + 129.307 c m =1549,935 c m =1,549 m
2 2
* Cuenco: Parte cóncava de una superficie.

CUCHARÓN DE 1 KG
r1
h2 r1 2 r2
1
h2
r2
AREA INTERNA h1 DEL CILINDRO 1
h1 2
2. π . ( 6 , 5 ) . (20 ,3 )+2. π . ( 6 , 5 )2=1094.531 cm2
Interno: 20,3 cm Radio interno: 6,5 cm 2
2. π . r 1externo .h 1externo +2. π .r 1externo
Externo: 20,5 cm Radio externo: 6,6 cm
2. π . ( 6 , 6 ) . ( 20 ,5 )+2. π . ( 6 , 6 )2=1123.811 cm2
h2: Mango (largo): 14 cm r2: Radio de mango: 1,1 cm
AREA DEL CILINDRO 2
2
2. π . r 2. h 2+ 2. π .(r 2)
2. π . ( 1 ,1 ) . ( 14 )+2. π .(1, 1)2=104.364 cm2
2 2
2 2
1094,531 c m 1123,811 c m 2 2 2
AREA TOTAL= + +104,364 c m =1213,535 c m =1,213 m
2 2
* Cuenco: Parte cóncava de una superficie.

CUCHARÓN DE 500 G
h2 r1
r2
AREA INTERNA DEL CILINDRO 1
h1 2
2. π . ( 5 , 6 ) . (17 ,5 )+2. π . ( 5 , 6 )2=812,791 cm2
Interno: 17,5 cm Radio interno: 5,6 cm 2
2. π . r 1externo .h 1externo +2. π .r 1externo
Externo: 17,6 cm Radio externo: 5,8 cm
2. π . ( 5 , 8 ) . ( 17 ,6 )+2. π . ( 5 , 8 )2=852,754 cm2
h2: Mango (largo): 13,3 cm r2: Radio de mango: 1,1 cm
AREA DEL CILINDRO 2
2
2. π . r 2. h 2+ 2. π .(r 2)
2. π . ( 1 ,1 ) . ( 13 ,3 )+2. π .(1, 1)2=99,526 cm2
2 2
2 2
812,791 c m 852,754 c m 2 2 2
AREA TOTAL= + + 99,526 c m =842.299 c m =0.842 m
2 2
* Cuenco: Parte cóncava de una superficie

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Validación de limpieza de Documento N°: PT-3.2.P.3.5.

PROTOCOLO DE VALIDACIÓN DE PROCESOS DE LIMPIEZA

TESINA: Validación de procesos de limpieza en

 Analista de Validación de procesos:

 Gerente de Aseguramiento de la Calidad:

Término / Abreviación Definición / Explicación

API* Principio activo farmacéutico

5 Descripción del tren de equipos

Etapa Código Descripción

determinación de los Puntos de muestreo en los equipos

a) Se hace un listado de las partes del equipo y de utensilios empleados.

Componente Características Factor B

Componente Características Factor C

Nivel Bajo (1) Nivel Medio (2) Nivel Alto (3)

Nivel Bajo (1) 1 2 3 Alto (1)

Nivel Medio (2) 4 8 12 medio (2)

Nivel Alto (3) 9 18 27 Bajo (3)

Sala Manija de la puerta 2 2 1 4 No

6.3 Cálculo de superficie del equipo y utensilios.

Etapa Código Descripción Superficie

6 Descripción del Proceso de Limpieza

El proceso de limpieza de los equipos se realizará de acuerdo a los siguientes instructivos:

Código Instructivos de manejo y limpieza Etapa

Limpieza y manejo de Tanques para la

7 Tipo y concentración del detergente

Nombre EMAL 270D

Característica Detergente surfactante

Ingrediente activo Laurilsulfato de Sodio

Solubilidad Soluble en agua

8 Selección del producto trazador

fabricación y tamaño de lote

El puntaje para cada componente se obtendrá de la multiplicación entre el grado de riesgo y

8.1 FACTORES USADOS PARA LA SELECCIÓN DEL PRODUCTO TRAZADOR

8.1.3 Grupo terapéutico

8.1.5 FRECUENCIA DE FABRICACION

8.1.1 TAMAÑO DE LOTE

8.2 PRINCIPIO ACTIVO SELECCIONADO

8.2.2 Producto: Prednisona 20 mg/5 mL suspensión

8.2.3 Familia terapéutica: Corticosteroides

8.2.4 Concentración: 20mg/5 mL

8.2.5 Solubilidad: xxxxxxx

8.2.6 DL50: 0.4 mg/día

8.3.2 Principio Activo: Naproxeno Sódico

El presente estudio de validación de limpieza se basa en la evaluación de tres aspectos principales:

Control organoléptico y visual de los equipos

11.1 Criterio de Aceptación para el análisis de residuos de API

NOEL = DL50 x 0,0005 X 70

ADI = Toma diaria aceptable (mg)

C. Método de las 10 ppm

1.1.1. Límite de aceptación para productos tópicos

A. Método de las 10 ppm

Para cualquiera de los casos se elegirá el límite de aceptación más riguroso

11.1.2.1 Cálculo Máximo Residuo Aceptable

a Dosis diaria más alta formulada del producto peor caso

 Muestreo por Hisopado:

 Muestreo por Enjuague:

11.1.2.2 Cálculo Criterio de los 10 ppm

A Tamaño del lote más pequeño producido en el equipo

11.1.2.3 Cálculo Criterio PDE

PDEpeor caso × MSBcarry over ×