PATRONES DE HERENCIA MONOGÉNICA

Los rasgos monogenicos se conocen también como rasgos - Familiares de primer grado: son los que están relacionados a
mendelianos. Un trastorno monogénico está determinado nivel progenitos-hijo.
principalmente por los alelos de un único locus y se caracteriza - Familiares de segundo grado: son aquellos que están
por el patrón de transmisión a familias. Para establecer dichos separados por una generación (abuelos, nietos, tios,
patrones el primer paso es la obtención de la información relativa sobrinos).
a la historia familiar del px. - Familiares de tercer grado: incluyen primos hermanos y
bisnietos.
La genealogía es uno de los instrumentos que más se utiliza en
genética médica. Ilustra las relaciones entre los miembros de la
familia y revela quienes están afectados o no por una enfermedad
genética. La confección adecuada de un árbol genealógico resulta
un procedimiento crítico para el asesoramiento genético.

Introducción

Una anomalía o defecto congénito es todo defecto presente al

momento del nacimiento pero que puede manifestarse en etapas
posteriores. Podemos tener manifestaciones clínicas desde el
momento del nacimiento y otras que pueden aparecer durante el
desarrollo de la vida, en distintas edades del individuo. Dentro de
las anomalías congénitas es que se encuentran las anomalías
monogénicas.
Es importante tener presente siempre la etiología de los defectos
congénitos, esta puede ser:

- Anomalías en un único gen (monogénicas).

- Anomalías cromosómicas
- Exposición a uno o varios agentes ambientales (teratógenos).
- Mecanismos complejos multifactoriales (interviene una
combinatoria entre genes y exposiciones ambientales).
- Mecanismos no clásicos.
- Desconocidos aun.
Aquí se abordaran las anomalías monogénicas…

Genealogía
Otra herramienta utilizada para el estudio de patrones de
El objeto de estudio de la GM es el individuo y su familia, por lo herencia mono génica es el diagrama de Punnet, el cual consiste
que es de interés tener el registro tanto de los individuos en un gráfico en el que colocaremos el genotipo de sus
afectados como los santos, vivos o muertos. Esto nos permitirá progenitores en las columnas y filas. Como sabemos que cada
reconocer datos esenciales de su historia natural, las variaciones individuo recibe un alelo del padre y otro de la madre, con este
de expresión y el patrón de herencia del desorden que se diagrama podremos observar las diferentes combinaciones
presente. alélicas posibles que tendrá cada uno de los descendientes de
Una de las herramientas más utilizadas para el análisis de la estos progenitores.
historia familiar es el familigrama o árbol genealógico. Este es un
diagrama que se confecciona con la información de los miembros
de una familia (almenos 3 generaciones). Cuando se habla de
familiares es importante establecer los grados de relación:
 3) Similar proporción de varones y mujeres afectadas.
Enfermedades Monogénicas 4) 50% de riesgo de transmitir la enfermedad a la descendencia
para ambos sexos.
Muchas enfermedades génicas importantes son consecuencias de 5) El fenotipo se manifiesta en heterocigota. La homocigosis es
una mutación (cambios a nivel del ADN) en un único gen menos frecuente ya que es más severa y posiblemente letal.

Características de las enfermedades monogénicas

- Se heredan siguiendo diferentes patrones (AD, AR, Ligada al A a
sexo, etc). a Aa aa
- Implican un alto riesgo de repetición. a Aa aa
- En conjunto afectan al 1-2% de los NV.
- Provocan una disminución del 60% en el pronóstico de vida.
- Afectan la capacidad reproductiva en un 70% Codominancia
- El 25% son detectables al nacimiento.
Es un mecanismo de interacción entre los alelos en la que el
La mayor parte de estas enfermedades comienzan a manifestarse fenotipo del heterocigota incluye el fenotipo de ambos
en la edad pediátrica, menos del 10% en la pubertad y alrededor progenitores heterocigotos. Por lo tanto, en un heterocigota se
del 1% aparecen al final del periodo reproductivo. produce la expresión fenotípica de ambos locus.
Si hablamos de herencia monogénica vamos a tener diferentes Dicho de otra manera seria… la situación en la que dos alelos
categorías o patrones en las cuales agrupar las distintas diferentes están presentes en el genotipo y ambos son expresados
enfermedades. Es importante conocer este patrón de en el fenotipo.
comportamiento para poder realizar un correcto asesoramiento.
Además con este podemos obtener información y determinar el Ej. Grupos sanguíneos:
riesgo de recurrencia que tendrá para futuras descendencias. - Para que un individuo sea 0, sus 2 alelos deben ser recesivos.
El riesgo de recurrencia refiere a la probabilidad de que la Es decir, tiene que ser homocigota para estar presente este
descendencia de una pareja se vea afectada por alguna grupo sanguíneo. El + o – esta determinado por otro fenotipo.
enfermedad. - Para que un individuo sea A, puede tener genotipo A0 o AA, de
igual manera para el B (B0 o BB). De igual manera se
Importante!! Cada nacimiento es un suceso independiente. expresara ya que es dominante.
Criterios de herencia monogénica o mendeliana - En el caso de AB se presentan los dos geno y fenotipos ya que
los dos alelos son dominantes.
Como ya mencionamos, las enfermedades monogénicas presentan
patrones familiares característicos que permiten definirlos en 4 Ejemplos de patrones AD
patrones de herencia clásicos, llamados también mendelianos. ENFERMEDAD DE HUNTINGTON
Estos son:
En una etapa avanzada de la enfermedad el pc presenta
- Patrón autosómico dominante (AD) movimientos descoordinados (simulando un baile). Esta enf. Se
- Patrón autosómico recesivo (AR) caracteriza por una demencia progresiva y movimientos
- Patrón ligado al X dominante incontrolables. Tiene penetrantica incompleta o reducida
- Patrón ligado al X recesivo dependiente de la edad, esto quiere decir que de 100 individuos
Entonces, conociendo estos patrones y observando su que presentan el genotipo, solo 80 manifiestan el fenotipo.
comportamiento en la familia, se pueden estimar los riesgos de Por lo general antes de los 30 años ningún individuo manifiesta la
afectación de cada uno de los miembros y su descendencia. enfermedad.

Se ha visto que esta enfermedad parece desarrollarse cada vez

Patrón autosómico dominante más a temprana edad cuando se transmite a lo largo del árbol
genealógico. Este fenómeno se denomina anticipación y se
1) El gen mutado se encuentra en los cromosomas autosómicos. observa cuando el alelo mutado es transmitido por el padre y no
2) Presenta uno o más individuos afectados en la familia y en por la madre. A esto último se le denomina sesgo de transmisión
varias generaciones. Un individuo afectado tiene un parenteral.
progenitor afectado. Se observa verticalidad en la línea de
afectados. Excepciones: mutaciones de Novo y penetrantica
incompleta.
La mutación se produce en una repetición expandida de CAG: el colesterol seguirá circulando en sangre y generara los efectos
negativos en el organismo.
- 10 a 26 repeticiones: normal.
- 27 a 35 repeticiones: normal, pero se habla de una pre- Las 4 proteínas relacionadas a esta enfermedad son:
mutación.
- Receptor LDL maduro.
- 36 o más repeticiones: enfermo. (darán gametos que darán
- Apoproteina B-100 (Transporte de colesterol): una mutación
individuos que pueden tener la enfermedad ya que por
en el gen que codifica esta proteína puede manifestar una
gametogénesis se pueden producir más).
hipercolesterolemia familiar.
HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR - ARH proteína adaptadora, es requerida para el agrupamiento
de los receptores.
- Este se caracteriza por presentar xantomas (depósitos de
- PCSK9: es una proteasa que marca al receptor LDL para la
lípidos en piel y articulaciones).
degradación lisosomal. Cuando este está muy activo marca a
- Está relacionada al 5% de infartos en menores de 60 años.
muchos receptores para la degradación y lo normal sería que
- Es una de las enfermedades AD más frecuentes (1/500)
sean pocos los que se degraden y el resto se recicle.
- Es heterocigota.
- Presenta un colesterol plasmático de 300-400 mg/dL. Dato: cuando queremos tratar un px con esta afeccion, por lo
- Hay una diferencia entre varones y mujeres: general se utilizan estatinas, la cuales inhiben la HMG-CoA, que es
a) Varones: 75% desarrollan enfermedad cardiaca y 50% la enzima que participa en la síntesis de colesterol. Esto reducirá
sufren infartos miocárdicos antes de los 60 años. los niveles del mismo en sangre.
b) Mujeres: 45% y 15% respectivamente (al anterior).
ENFERMEDAD DE ALZHEIMER (EA)
- En el caso de los homocigotos se da 1/1000000 y hay un
efecto de dosis génica. - Es una enfermedad multifactorial.
- 10% de los px con EA muestran un patrón de herencia AD.
Esta enfermedad se asocia a los receptores de LDL, es decir,
- La confirmación de EA se hace por dx por imágenes o
cuando hay alteraciones de estos receptores es que se produce la
autopsias.
enfermedad.
- La mitad de los casos de inicio temprano (menor a 65 años)
Existen aprox. unas 1100 mutaciones, de las cuales 2/3 son de se debe a mutaciones en los genes:
cambio de sentido y finalizadoras (stop), y el resto suelen ser a) Preselina 1 (PS1)
inserciones y deleciones por entrecruzamientos desiguales entre b) Preselina 2 (PS2)
las repeticiones en el gen. c) Proteína precursora B-amiloidea (APP)

A las mutaciones del receptor se los puede clasificar en 6 clases: Esta última tiene que ver con la señalización cerebral, funciones
tróficas, ayuda al mantenimiento de la estructura del cerebro, etc.
- Clase 1: está afectada la síntesis del receptor (no se
sintetiza). Cuando este péptido es segmentado por una enzima denominada
- Clase 2: hay un defecto en el transporte del receptor (debe secretasa, ese péptido se secreta y luego cumple su función. Pero
transportarse del RE a Golgi y este transporte se ve hay un problema cuando intervienen otras secretasas, ya que se
afectado). pueden producir péptidos que generan unas placas seniles
- Clase 3: hay un problema en la unión de las LDL al receptor (extracelulares) formadas por una polimerización del péptido de
(el ligando no puede unirse al receptor y viceversa) 40 a 43 a.a (péptido amiloideo). También puede estar rodeada por
- Clase 4: los receptores deben agruparse en vesículas células de la glia reactiva y neuritas distroficas. Por lo que
recubiertas por clatrina para formar el endosoma y que este observamos neuronas con anillos neuro fibilares intracelulares.
llegue al lisosoma para ser procesado. En esta clase este
En el caso de la EA, las proteinas secretasas que cortan al péptido
agrupamiento de los receptores no se da.
amiloideo no son las alfa (normales) sino que son las beta y las
- Clase 5: falla la descarga de las LDL en el endosoma (defecto
gamma, por lo que se producirá (mutación) un peptido que tiene
de reciclaje). No sigue el proces normal de degradación a
menos a.a que va a formar placas toxicas.
colesterol, por lo que los receprores no se reciclan y por lo
tanto disminuye la cantidad de los mismos en la membrana.
- Clase 6: hay una alteración del direccionamiento de la
membrana baso lateral, es decir, el receptor se recicla pero
se recicla mal.

Entonces… en gral. Podemos decir que se producirá una

disminucion en la cantidad de receptores de membrana, por lo que
 - Gralmente. se manifiesta en consanguinidad. Raro el
Patrón autosómico recesivo
emparentamiento entre individuos afectados.

FENILCETONURIA (PKU)
1) Los individuos afectados aparecen en los hermanos del
propósito y, por lo general, no hay otros antecedentes - Mas frecuente.
familiares. Hay horizontalidad en la línea de afectados. Los - Descripta en 1934.
padres son portadores obligados. - Fue la 1º demostración de un defecto genetico como causa de
2) Ambos sexos pueden estar igualmente afectados. discapacidad intelectual.
3) La consanguinidad predispone a su aparición, especialmente - Esta dentro de las enzimopatias (enfermedades asociadas a
cuando la enfermedad es rara en la población. Además, el deficiencias de una enzima).
aislamiento geográfico de una población y la pertenencia a - Px no tratados: el 95% desarrolla discapacidad intelectual de
un grupo poblacional cerrado por motivos culturales, moderada a grave.
religiosos, etc. aumentan los factores de riesgo en este tipo - Difícil de dx clínicamente durante el 1 año de vida.
de entidades. - Sin dx: 1 o 2 puntos del CI por semana en el 1º año
4) El fenotipo se manifiesta en el homocigota, es decir, son - Restricción en la dieta FA antes de las 4 semanas de edad,
necesarias dos copias del gen para presentar la enfermedad. alteran el proceso de la enfermedad inhibiendo o bloqueando
5) Las copias del gen alterado deben estar presentes tanto en la el avance de la misma.
madre como en el padre - Se encuentra mutada la fenilalaninahidroxilasa por lo que no
6) El riesgo de recurrencia es del 25% (1 en 4). puede producir la transformación de fenilalanina a tirosina.
- Además puede estar mutado el cofactor BH4 que se necesita
para que la enzima mencionada funcione correctamente.
A a - Si se encuentra mutada la enzima se produce fenilcetonuria
A Aa Aa clásica. En donde habrá una elevada concentración del ácido
a Aa aa
fenil-piruvico.
- En el 1-3% de los px se encuentra afectado el cofactor BH4 el
cual es además cofactor de otros enzimas y por lo tanto
Consanguinidad
afecta otros procesos. Ej. 1) afecta al cofactor de la
Se produce por el apareamiento entre parientes. Dos individuos fenilalaninahidroxilasa y no se pasa de fenilalanina a
son parientes cuando tienen uno o más ancestros comunes. La tirosina; 2) afecta al cofactor de la tirosina hidroxilasa, no se
principal consecuencia de la consanguinidad es un aumento de la puede pasar de tirosina a dopamina; 3) afecta a la
homocigosis. El aumento de la misma se produce porque hay una triptofanohidroxilasa, no se puede pasar de triptófano a
mayor probabilidad de que un individuo reciba de ambos padres serotonina.
un gen idéntico por descendencia.
Algunas conclusiones sobre enzimopatias…
Mientras más cercano sea el parentesco entre 2 individuos, mayor
- Los patrones de herencia por lo general son recesivos ligados
será el riesgo de homocigosidad.
al X.
En los familigramas una doble línea demuestra consanguinidad. - Puede haber una acumulación del sustrato o una deficiencia
del producto.
Exogamia: es una característica que ayuda a la variabilidad - El daño producido depende del tamaño de las moléculas.
genética. - Tay-Sachs: modificaciones patológicas limitadas a los
Endogamia: grupos cerrados, con poca población, debido a lugares donde se acumula el sustrato.
aislamiento geográfico o por cuestiones culturales o religiosas, - Perdida de multiples actividades enzimáticas.
que disminuyen la probabilidad de apareamiento con la población FIBROSIS QUISTICA
en general.
- Fue descubierta en 1938 como fibrosis quística de páncreas)
Ejemplos de patrones AR - Tiene que ver con un problema a nivel de los receptores de
ALBINISMO OCULOCUTANEO un canal que hace la transferencia de iones, que lleva a la
acumulacion de iones Na.
- Se da en ambos sexos por igual, tanto en transmisión como - El 85% presenta insuficiencia renal (mala absorcion).
expresión. - Una de las pruebas que se realiza es la prueba del sudor
- Se puede dar en uno o ambos hijos pero no en generaciones (mucho cloruro).
anteriores.
- El 95% de los varones son esteriles ya que ocurre una MOSAICISMO DE LINEA GERMINAL
alteración en el desarrollo embrionario a nivel del conducto
Durante el desarrollo embrionario de uno de los progenitores, se
deferente.
pudo haber producido una mutación que afecto la totalidad o parte
- Produce una deshidratación y menor aclaramiento de la
de las células de la línea germinal, pero a pocas o ninguna de sus
superficie de las vías respiratorias. La mayoría de los casos
células somáticas. Como consecuencia, el progenitor no expresa
son de tipo respiratorio.
la enfermedad (la mutación está ausente en las células de su
- Afecta otro tipo de glándulas
cuerpo), pero puede transmitir la mutación a sus hijos.
- Genera obstrucción, inflamación e infección en enfermedad
pulmnar. Mosaico: presencia de 2 o más líneas celulares en un individuo.
- Mediana supervivencia: 40 años.
- Expresión variable cuando las mutaciones se dan en el PENETRANCIA
receptor CFTR. Se expresa como el porcentaje de individuos con un genotipo dado
- El gen CFTR codifica canales ionicos cloruros regulados por que exhiben el fenotipo asociado correspondiente. Este es un
AMP en células epiteliales especializadas (mucosas y fenómenos de a todo o nada. La penetrancia puede ser:
glandulas)- páncreas, conducto deferente, pulmón.
- Los receptores están clasificados según que funciones tienen: - Incompleta (o reducida): cuando hay individuos que portando
a) Clase 1: el canal no se sintetiza un genotipo patológico no expresan el fenotipo (son sanos),
b) Clase 2: problemas en el transporte. pero tienen la capacidad de transmitirlo a su descendencia.
c) Clase 3: no llega a la membrana. En una genealogía aparecen como saltos generacionales.
d) Clase 4: llega a la membrana pero no es funcional. - Completa: la presencia es un genotipo manifiesta un fenotipo.
e) Clase 5: hay una alteración que reduce el número de Las tasas de penetrancia se calculan examinando un gran número
receptores sintetizados (se sintetizan en menor de familias y determinado porcentaje de los portadores obligados
cantidad). que desarrollan el fenotipo de la enfermedad. Ejemplos:
f) Clase 6: hay un recambio muy acelerado. polidactilia postaxial y otosclerosis.
Entonces… ya que en esta afeccion interviene la regulación del PENETRANCIA DEPENDIENTE DE LA EDAD
transporte de sodio, se genera un desequilibrio salino.
Se da cuando algunas enfermedades genéticas se expresan
entrando a la etapa adulta del individuo. Ej: Enfermedad de
Factores que afectan a la expresión de los genes causantes Huntington, Hemocromatosis, Alzheimer familiar y muchos
de la enfermedad canceres heredados.

La mayoría de las enfermedades genéticas varían en el grado de EXPRESIVIDAD VARIABLE

expresión y a veces una persona con un genotipo causante de una Es el grado o intensidad con el que se manifiesta un fenotipo en un
enfermedad nunca lo manifiesta en su fenotipo. También se individuo. En una misma familia puede haber diferentes grados de
observan enfermedades genéticas sin antecedentes familiares compromiso en los afectados: leve, moderado, severo.
previos.
Ej.: polidactilia. Es un ejemplo de penetrancia incompleta (no todos
MUTACIÓN DE NOVO los individuos con la mutación presentan un dedo extra) y de
Cuando un niño nace con una enfermedad que no ha aparecido expresividad variable (no siempre es un dedo extra y funcional, en
previamente en la familia se refiere a que ha ocurrido una ocasiones puede ser un muñón).
mutación nueva (o de Novo). Esto se debe a que el gen transmitido La expresión variable puede tener su origen en diferentes alelos
por uno de sus progenitores sufrió una alteración de su secuencia en el mismo locus. Así, distintos tipos de mutaciones en un mismo
provocando la mutación de un alelo normal y transformándose en gen pueden dar lugar a diferentes grados de expresión de la
un alelo causante de enfermedad. El riesgo de recurrencia de los enfermedad, este fenómeno se conoce como heterogeneidad
hijos posteriores de esos mismos padres no sería superior al de la alélica.
población general. Pero los hijos del niño afectado podrían tener
un riesgo sustancialmente elevado. Otro término que explica la variabilidad de expresión es la
pleiotropia. Esto es un rasgo habitual en los genes humanos. Los
Un ejemplo común es la acondroplastia (la mutación surge en el genes que ejercen sus efectos en múltiples aspectos de la
cigoto). fisiología o anatomía son pleiotropicos. Un ejemplo de esto es el
síndrome de Marfan (mutación en el gen de la fibrilina, compuesto
del RC que está presente en la mayoría de los tejidos afectados),
que afecta al ojo, esqueleto, sistema cardiovascular; o la fibrosis
quística en la cual pueden estar afectadas las glándulas
sudoríparas, pulmones y páncreas.
Patrón ligado al X dominante

1) Existe una mayor proporción de mujeres afectadas que de

Patrón ligado al X recesivo
varones.
2) Los varones afectados transmiten el carácter a todas sus
1) Si es recesivo tiene que ser homocigota.
hijas, pero a ninguno de sus hijos.
2) Hay exlusivamente varones afectados en la familia y estos se
3) La descendencia de una mujer afectada heterocigota tiene un
encuentran unidos por madres portadoras. No se ve
riesgo del 50% de ser afectada en ambos sexos.
transmisión directa varon-varon.
4) Las mujeres expresan el fenotipo en forma mas leve. En
3) Las hijas de un varon afectado son todas portadoras. Los
varones la expresión es mas graves y, a veces, es letal.
hijos de las mujeres portadoras tienen un 50% de riesgo de
5) El fenotipo se manifiesta tanto en el hemicigota heterocigota,
ser afectados.
como en el homocigota.
4) Las mujeres usualente no están afectadas (heterocigotas),
pero algunas pueden expresar formas muy leves de la Hemicigosis: un hombre al tener un solo cromosoma X, no puede
afeccion. ser ni homocigota ni heterocigota para un determinado alelo.
5) Las hijas de mujeres portadoras tienen 50% de riesgo de ser
también portadoras.
6) El fenotipo se manifiesta en hemicigota y en el homocigota.
7) Excepcionalmente se puede dar la afectación de mujeres que
nacen de la unión entre un afectado y una portadora. Es mas
probable en uniones consanguíneas.

X Y X Y
X XX XY X XX XY
X XX XY X XX XY

Ejemplos de patrones ligados al X dominante

RAQUITISMO HIPOFOSFATEMICO
X Y X Y Causa una perdida renal de fosfatos, originando un retardo en el
X XX XY X XX XY crecimiento, raquitismo y osteomalacia.
X XX XY X XX XY

X Y Patrón parcialmente ligado o pseudoautosomico

X XX XY
X XX XY Este tipo de herencia hace referencia a mutaciones que se
encuentran en genes ubicados en las regiones homologas de los
Ejemplos de patrones ligados al X recesivo cromosomas sexuales (X e Y). En este caso tanto mujeres como
hombres tendrán 2 copias del gen.
DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENE
Las mutaciones se encuentran en las regiones
Es una enfermedad degenerativa progresiva del musculo que
pseudoautosomicas, ubicadas en los cromosomas sexuales.
causa la pérdida de su función.

HEMOFILIA Herencia Mitocondrial

Enfermedad debida principalmente a una deficiencia de uno de los
principales factores de coagulación, factor VIII y factor IX.
La herencia del genoma mitocondrial proviene siempre de la
madre. Se deben a alteraciones en el material genético
mitocondrial. Como durante el desarrollo del cigoto, las
mitocondrias proceden del ovulo, esta enfermedad solo se
transmite de madres a hijos.
si tenemos alguna patología asociada al genoma mitocondrial
sabremos que la descendencia y herencia proviene de la madre.

Ejemplos de Enfermedades Monogénicas

- Acondroplasia (AD)
- Neurofibriomatosis (AD)
- Huntington (AD)
- Fibrosis Quística (AR)
- Albinismo Oculocutáneo (AR)
- Fenilcetonuria (AR)
- Hemofilia (XR)
- Daltonismo (XR)
- Distrofia Muscular de Duchenne (XR)
- Raquitismo Hipofosfatémico (XD)
- Incontinencia Pigmenti (XD)

Glosario

- Genotipo: Constitución genética de un individuo en un locus.

- Fenotipo: es el rasgo que se observa física o clínicamente. Es
el resultado de la interacción del genotipo y los factores
ambientales.
- Alelo: Formas alternativas de un gen.
- Alelo Dominante: alelo que se expresa tanto en Homocigotas
como en Heterocigotos.
- Alelo Recesivo: alelo que se expresa sólo en Homocigotas.
Quedan enmascarados en el fenotipo de un individuo
heterocigoto.
- Heterocigoto: cuando los alelos de un gen son diferentes.
- Homocigoto: cuando los dos alelos de un gen son idénticos.
- Hemicigosis: condición de un gen que está presente en una
sola copia en un individuo diploide (ej: Locus localizados en el
cromosoma X cuando el individuo es masculino).
- Heterocigoto compuesto: individuo que tiene dos alelos
anormales y diferentes en un locus determinado, uno en cada
cromosoma de un par.
- Autosómico: el locus del gen involucrado se encuentra
posicionado en un par de cromosomas autosómicos
(cromosomas del 1 al 22)
- Heterogeneidad alélica: alelos diferentes en el mismo locus
pueden producir expresión variable de una enfermedad.
- Heterogeneidad de locus: mutaciones en diferentes locus
pueden producir el mismo fenotipo (enfermedad).