Nefropatía diabética ND

Afección renal en el paciente diabético

Termino genérico que en principio incluye todas las manifestaciones renales
secundarias a la diabetes, si bien en la practica esta reservado para la afectación
glomerular y arteriolar de la diabetes.
 Enfermedad renal crónica
diabética ERCD

Afección renal en el paciente diabético con:

 Proteinuria igual o superior a 300 mg/día en ausencia de otra enfermedad
renal.
 Se acompañara muy frecuentemente de HTA y disminución de la función
renal.
 La presencia de retinopatía diabética es un criterio diagnóstico de ERCD,
pero ausencia no excluye la existencia de nefropatía diabética.
 Epidemiología de la ERCD
Prevalencia global en la población de diabéticos tipo 1
y 2 es del
25-45%
El riesgo de desarrollar afectación renal depende del tiempo de evolución
de la enfermedad

Incidencia máx. Incidencia en la

en la DM1 DM2
10-15 Ha aumentado en los últimos
años
Años después del
dx 3% tienen nefropatía para el
momento del dx.
LA ERCD
ES LA PRIMERA
CAUSA DE IRCT
CON REQUERIMIENTO DE TSR

La DM es la primera
causa de ERC estadio 5
 Patogenia Alteraciones Factores
MULTIFACTORIAL metabólicas genéticos

En el glomérulo se altera la estructura y la funcionalidad de

todos los elementos celulares, que conducen inicialmente a
hipertrofia glomerular.

Tanto el endotelio glomerular como las células mesangiales,

los podocitos y las células epiteliales tubulares son dianas del
daño mediado por la hiperglucemia, que desencadena:
Alteraciones
Citocinas
hemodinámicas
• Aumento en la síntesis de MEC
• Engrosamiento de la MBG
• Vasoconstricción arteriolar
• Progresión a la glomeruloesclerosis
• Fibrosis tubulointersticial
PATOGENIA > Factores genéticos

Factores genéticos
 Mayor incidencia familiar
 Variaciones raciales: Mas incidencia en afroamericanos,
nativos americanos, mexicanos, polinesios vs. caucásicos
Poligenétic
 Genes de susceptibilidad para la nefropatía diabética: a
 ACE
 FABP2
 GLUT1
 ENPP1
 En individuos de raza blanca genes:
 FRMD3
 CARS

La identificación precoz de estas alteraciones genéticas podría facilitar una

intervención también precoz, para retrasar y reducir el impacto social y
económico de la ERCD.
PATOGENIA > Alteraciones metabólicas

Alteraciones metabólicas
La hiperglucemia es el principal determinante en el inicio y en la progresión de las
complicaciones micro vasculares de la diabetes.
El control glucémico intensivo se asocial a una menor incidencia de albuminuria, de su
progresión y de otras complicaciones micro vasculares.
Alteraciones metabólicas por ERO
Hiperglucemia • Acumulación de productos de
glucosilación avanzada (AGE)
• Activación de proteína cinasa C
Células • Activación de la vía de los polioles
Células Células
epiteliales (deposito de sorbitol)
mesangiales glomerulares
glomerulares • Activación de la vía de las
hexosaminas

ERO Favorecerán la expansión glomerular

mesangial y la fibrosis intersticial
Estrés oxidativo
 PATOGENIA > Alteraciones metabólicas > Productos de glucosilación avanzada

Productos de glucosilación avanzada

Angiotensina II

Hipofunción de glioxilasa Estimula la expresión de AGE-R en podocitos

Aumento de Metilglioxal Activación de diversas señales de transducción

Induce generación de EROS y factores de transcripción (NFκB)

Neuropatía y toxicidad
Transcripción de genes involucrados en inflamación y fibrosis
 PATOGENIA > Alteraciones metabólicas > Vía de los polioles

Vía de los polioles

Acumulación de
sorbitol

OSM
Mioinosito
Inhibidores de la AR: l
Sorbinil, Tolerast, Ponalrestat
• Prevención de cataratas por DM
• Mejorar o estabilizar ND
• Disminuyen Hiperfiltación Perdida de la integridad funcional celular
• Efecto moderado en la reducción de
albuminuria Daño a las células endoteliales, glomerulares y tubulares renales
PATOGENIA > Alteraciones metabólicas > Vía de la Hexosamina

Vía glucolítica
Vía de la Hexosamina

6 6
Glucosa Fructosa 6-P
p p
Glucosa 6-P
Modificación de la
6 Glucosamina 6- enzima Akt/PKB por
glutamina p P glucosamina:
• Reducción de
glutamato
expresión de NOS
UDP-N-acetil • Promueve apoptosis
glucosamina

OGT Sp1 PA-1 Resistencia

TGF-β a la insulina
O-Glc-NAcase
PATOGENIA > Alteraciones hemodinámicas

Alteraciones hemodinámicas
La lesión renal en DN es causada no sólo por trastornos hemodinámicos (por ejemplo,
Hiperfiltación, hiperperfusión), sino también por alteración de la homeostasis de la
glucosa y
la interacción de ambas vías

Estrés por Liberación de

Cambios Tensión
rozamient citoquinas y
hemo mecánica
dinámicos
o factores de
crecimiento en el
glomérulo.

Aumenta el transporte de
glucosa a las cel. mesangiales
PATOGENIA > Alteraciones hemodinámicas > Aumento en la reabsorción de sodio

Alteraciones hemodinámicas
Aumento en la reabsorción de sodio

Aumento de la presión
osmótica coloidea en Reabsorción de sodio
Hiperfiltración
los capilares en el túbulo proximal
postglomerulares

Aumento de la
Reabsorción de
actividad del
Hiperglucemia sodio en el túbulo
cotransportador de
proximal
glucosa/Na
 PATOGENIA > Alteraciones hemodinámicas >SRAA

Angiotensina II Aldosterona
Nefropatía
No solo tiene efectos diabética
hemodinámicos:
 Media la proliferación celular
 La hipertrofia
Estimula producción
 La expansión de la ECM de aldosterona
 La síntesis de citoquinas (tgf-β,
VEGF).
Bloqueadores de receptor de angiotensina 1 e IECAS

Estimula síntesis de citocinas

Actúan en los efectos hemodinámicos proinflamatorias y
y no hemodinámicos profibrogenicas
PATOGENIA > Alteraciones hemodinámicas >Otros factores

Alteraciones hemodinámicas

Otros factores implicados en la Hiperfiltación son:

• Incremento en el reflejo tubuloglomerular de la macula densa

que vasodilata la arteriola aferente glomerular

• Diversos agentes vasoactivas como la endotelina, NO, Sistema

cininca-calicreina y los péptidos natriuréticos
PATOGENIA > Alteraciones hemodinámicas >SRAA
PATOGENIA > Citocinas

Citocinas
Aumento de permeabilidad
endotelial

Alteración de
hemodinámica
intraglomerular
Fases iniciales de
daño renal
Reclutamiento de cel.
Inflamatorias

IL-1, IL-6, IL-8, TNF-α,

TGF-β, CTGF, VEGF Proliferación de cel.
mesangiales

Aumento de la MEC
Estimulación de síntesis y
Insuficiencia renal liberación de factores de
crecimiento y fibronectina
Fibrosis tub-
intersticial
 Factores de riesgo
Hiperfiltración Albuminuria
Hiperglicemia
glomerular elevada

Tiempo de
HTA Dislipidemias
evolución

Tabaquismo Obesidad Genes

Proteinuria Hipertrofi Fibrosis
tubulointerstici
franca a al

Albuminuri Hiperfiltració Atrofia

a n tubular
 Hiperfiltración glomerular
HIPERGLUCEMIA

Vasodilatación de la arteriola
aferente
Aumento del flujo sanguíneo renal

PA sistémica repercute en el capilar

HIPERTENSION GLOMERULAR
+ hipertrofia glomerular + incremento tamaño
renal
Hiperfiltración glomerular
Albuminuria
Hipertensión Alteraciones de la
glomerular permeabilidad
Citocinas Fibrosis renal
glomerular Fx
inflamación
 Fibrosis tubulointersticial y atrofia
tubular
Citocinas y factores de crecimiento Efectos de la proteinuria
(TGF-β)
AGE
Glucosa
FENOTIPO
FIBROBLASTICO
Se convierte en
TGF-β fructosa por la
vía de los
Ang II polioles

Genes pro
apoptoticos en Estrés oxidativo
células tubulares
Célula tubular
 Fibrosis tubulointersticial y atrofia
tubular
Células implicadas en el deposito de Transición epitelial
MEC mesenquimatosa
• Celulas glomerulares
• Celulas tubulares epiteliales 1. Perdida de adhesión epitelial celular
• Macrofagos/ linfocitos 2. Expresión de novo de actina de
• Fibroblastos/ miofibroblastos musculo liso-α y reorganización de actina
3. Interrupción de la membrana basal tubular
4. Reforzamiento de la migración celular e
36% de ellos provienen de invasión del intersticio
fibroblastos derivados de células
epiteliales tubulares
“transición epitelial-
mesenquimatosa”
 Evolución natural
Cambios
estructurales Nefropatía Nefropatía
↑grosor de la MB capilar temprana
Elevación de la avanzada
↑Niveles
Expansión mesangial PA 11-23 años plasmáticos de 20-30 años
2 años 5 años
Hiperfiltación creatinina
Micro ↑ proteinuria ↓FG
albuminuria*PERIODO CLÍNICO
INSUFICIENCIA
INICIO PRECLÍNICO RENAL
CRÓNICA TOTAL

Cambios Aparición de Proteinuria** Insuficiencia renal

funcionales micro albuminuria establecida
↑GFR Inicio de disfunción Agravamiento de la HT
Albuminuria endotelial
reversible
↑tamaño renal
*30-299 mg/24hr
** >300 mg/24hr
 Historia natural de la nefropatía diabética en la
DM1
1. HIPERTROFIA
RENAL-HIPERFUNCION 2. LESION RENAL SIN SIGNOS CLINICOS 3. NEFROPATIA INCIPIENTE

Microalbuminuria
↑ Espesor MB
↑ Tamaño renal y FG Perdida de SH
↑ vol. Mesangial (deposito
↑ volumen glomerular de proteínas)
Esclerosis del mesangio
↑ superficie capilar gl. ↓nefronas = HTA
Cicatrización (esclerosis)
Proteinuria 20 a 300 µg/min

4. NEFROPATIA DIABETICA ESTABLECIDA

5. INSUFICIENCIA RENAL TERMINAL

Proteinuria persistente Proteinuria en rango

nefrotico
(albuminuria
Inicio de sintomatología
>200µg/min) urémica, anemia,
↓progresiva de FG hiperparatiroidismo
(10ml/m/año) secundario y desnutrición
 Historia natural de la nefropatía diabética en la
DM2 3. NEFROPATIA DIABETICA
1. - - - - - 2. LESION RENAL SIN SIGNOS CLINICOS ESTABLECIDA

Menos severa que para

Irregularidad en forma
la DM1 ↑Excreción de albumina
de presentación
Patrones lesionales de (micro albuminuria)
Secuencia según Adler
Ruggeneti y Bertani

4. NEFROPATIA MANIFIESTA 5. INSUFICIENCIA RENAL

↓fracción de filtración Esclerosis glomerular

Esclerosis (nodular/difusa) Fibrosis intersticial
Proteinuria ≥300mg/ día Atrofia tubular
Fibrosis o deposito de ↓ FG
colágeno IV
 Evolución clínica
Estudio RENAAL: “La intensidad de la proteinuria influye sobre la evolución
de la ERCD
Los pacientes con proteinuria basal de ≥ 3g/ día tienen 5.2
≥3 veces mas probabilidad de alcanzar el objetivo de duplicación de la
creatinina plasmática y 8.1 veces mas probabilidad de llegar a la
IRCT que los pacientes con proteinuria inicial inferior a 3g/ dia.

La creatinina o el aclaramiento de
creatinina pueden subestimar el grado de • Cockroft
deterioro de la función renal. Debe calcularse • MDRD-4
el FG por medios isotópicos o, mas fácilmente, • MDRD-6
estimarse aplicando formulas adecuadas: • CKD-EPI
 Diagnóstico
El diagnóstico de DN se basa en la detección de proteinuria.
Además, la mayoría de los pacientes también tienen hipertensión y
retinopatía.

Los principales procedimientos diagnósticos para el paciente con

sospecha de ND incluyen:
• Medición de la albúmina o proteína urinaria
• Medición de la concentración de creatinina sérica y estimación
de la TFG
• Medición de la presión arterial
• Examen oftalmológico
 Biopsia
Indicaciones

• Si la retinopatía no está presente en la DM1con

proteinuria o IR moderada
• Si el inicio de la proteinuria ha sido repentino y rápido,
especialmente en DM1, y si la duración de la DM1 ha
sido <5 años.
• Si está presente hematuria macroscópica o se
encuentra sedimento urinario nefrítico activo que
sugiere GN, como acantocitos y glóbulos rojos.
• Si la disminución de la función renal es
excepcionalmente rápida o si se detecta disfunción
renal sin proteinuria significativa
 Prevención
PREVENCION PRIMARIA
El objetivo del Tx de la ERCD seria inicialmente evitar la aparición de
albuminuria elevada.

PREVENCION SECUNDARIA
Evitar su progresión a nefropatía diabética establecida
TRATAMIENTO > Tx. Para pacientes diabéticos con ND incipiente o establecida

Tratamiento
Tx. Para pacientes diabéticos con ND incipiente o
establecida
1. Manejo agresivo de HT con énfasis en
bloqueadores RAS
2. Dieta y ejercicio
3. Manejo de albuminuria
4. Dejar de fumar
5. Manejo de hiperglucemia
6. Manejo de dislipidemia
TRATAMIENTO > Tx. Para pacientes diabéticos con ND incipiente o establecida

Objetivos
de la terapia para ERCD
TRATAMIENTO > Tx. Para pacientes diabéticos con ND incipiente o establecida > Manejo de HT

Manejo de Hipertensión
 ND manifiesta + ausencia de HT → sospecha
problemas cardiacos subyacentes
 La hipertensión no controlada se asocia con una
progresión más rápida de DN
 El límite inferior óptimo para el control de la PA en
ND sigue sin estar claro
 La PA diastólica baja es mal tolerada
 Es razonable esforzarse por un objetivo de BP de
130/80 mm hg o menos* para todos los pacientes
diabéticos
TRATAMIENTO > Tx. Para pacientes diabéticos con ND incipiente o establecida > Manejo de HT

Manejo de HT

Pacientes con DM1 Pacientes con DM2

 DM1 + microalbuminuria: los IECA • DM1 + macroalbuminuria + ↓TFG:

reducen el riesgo de progresión los inhibidores del RAS son
a nefropatía manifiesta efectivos disminuyendo la
proteinuria, el riesgo de diálisis, de
muerte, y los niveles de creatinina
sérica.
 DM1 + macroalbuminuria/
nefropatía manifiesta: Los IECA
disminuyen albuminuria y • Los IECAS presentan un mayor
disminuyen la progresión a IR. efecto en la disminucion de
albuminuria:
✓ Enalapril: Nefroprotección
TRATAMIENTO > Tx. Para pacientes diabéticos con ND incipiente o establecida > Manejo de HT

Manejo de HT
¿Terapia combinada IECA + BRA?

En los pacientes con DM1 y DM2 con nefropatía, los resultados de varios
ensayos pequeños anteriores sugirieron que la combinación de un inhibidor
de la ECA y un BRA es más eficaz en la reducción de la PA y la proteinuria
que el fármaco solo.
• ONTARGET: no hay mejoras CV + aumento
del deterioro de la función renal + posible
incremento en la mortalidad

• VA NEPHRON-D: no hubo diferencias en el

punto final primario de la progresión o
muerte de la ERCD + hipercalemia + lesiones
renales agudas x2
TRATAMIENTO > Tx. Para pacientes diabéticos con ND incipiente o establecida > Control glucémico

Control glucémico

Cambios en el estilo de vida

De acuerdo a las guías clínicas
Sugerir la adición de:
actuales se recomienda objetivos HbA1c
Insulina basal (más eficaz),
de: aún > 6.5%
Sulfonilurea (menos costoso) o
 HbA1c <6.5%: en general Tiazolidinedionas (sin
hipoglucemia)
TRATAMIENTO > Tx. Para pacientes diabéticos con ND incipiente o establecida > Control hiperlipidemia

Manejo de Hiperlipidemia

La Guía de Práctica Clínica para el Manejo de Lípidos en la ERCD recomienda:

 Tratamiento con estatina en pacientes diabéticos adultos con ERC que no son
tratados con diálisis crónica.
 Además, la evidencia existente no apoya un objetivo específico de colesterol
LDL en el tratamiento (LDL <100 mg/dl Avendaño 2009).
 Una vez que un paciente se coloca en una dosis máxima tolerada de
estatina, la medición de seguimiento de los niveles de lípidos es usualmente
innecesaria.
 Por el contrario, la terapia con estatinas en la ERT puede llegar
demasiado tarde para traducirse en mejores resultados CV
TRATAMIENTO > Tx. Para pacientes diabéticos con ND incipiente o establecida > Dieta

Dieta
La restricción de la proteína dietética puede aliviar los síntomas
urémicos en los pacientes que se aproximan a la ERT.

Sin embargo, es de beneficio incierto en el tratamiento de DN;

Pequeños ensayos han demostrado que la dieta baja en proteínas (0,8 g /
kg / día) reduce la proteinuria de forma significativa con el aumento de la
albúmina plasmática en los pacientes diabéticos de tipo
macroalbuminúrica2.
Todos los pacientes con DN deben recibir
asesoramiento sobre la sal, el potasio y la
restricción de fosfatos, así como la elección de
carbohidratos y grasas